BR112021016480A2

BR112021016480A2 - Formulações palatáveis

Info

Publication number: BR112021016480A2
Application number: BR112021016480-4A
Authority: BR
Inventors: Paramjit Singh; Debendra Kumar Panda; Jeffrey Ellis Price; Atul Chhagan Badhan; Nicholas Finn Cunningham
Original assignee: Zoetis Services Llc
Priority date: 2019-02-20
Filing date: 2020-02-19
Publication date: 2021-10-13
Also published as: NZ779157A; JP7442540B2; AU2020224102A1; CL2021002192A1; JP2022521245A; CA3127621C; US20220062287A1; UA126843C2; CN113438941A; WO2020172232A1; MX2021010066A; CA3127621A1; ECSP21059181A; AU2020224102C1; AU2020224102B2; IL285078A; CO2021010698A2; KR20210114978A; MA55027A; EP3927315A1

Abstract

formulações palatáveis. a presente invenção é dirigida a uma composição mastigável suave compreendendo ou contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente veterinário ativo, preferencialmente um inibidor de jak; um palatante de base animal, um palatante de base não animal, um modificador de sabor e pelo menos um excipiente veterinário aceitável que é selecionado de pelo menos um de cada um de um desintegrante, aglutinante, lubrificante, umectante e deslizante; e em que o comprimido mastigável suave é comprimido com uma prensa rotativa para comprimidos; e métodos para tratar ou prevenir câncer, asma, dermatite atópica, distúrbios autoimunes, prurido associado à dermatite alérgica, alergias e doença respiratória crônica em um animal.

Description

“FORMULAÇÕES PALATÁVEIS” Campo da Invenção

[001] Esta invenção descreve uma composição mastigável suave palatável e estável que compreende pelo menos um ingrediente ativo veterinário aceitável, pelo menos um palatante de base animal, pelo menos um palatante de base não animal e pelo menos um excipiente veterinário aceitável adicional; e métodos de uso para tratar e / ou prevenir muitas doenças, incluindo, mas não se limitando a câncer, doenças cardiovasculares, alergias, asma e outras doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas e outros distúrbios metabólicos.

Os comprimidos de mastigação suave são preparados sem extrusão e são comprimidos com uma prensa rotativa para comprimidos.

Fundamentos da Invenção

[002] As proteínas cinases são famílias de enzimas que catalisam a fosforilação de resíduos específicos em proteínas, amplamente classificadas em tirosina e serina / treonina cinases. A atividade de cinase inadequada, decorrente de mutação, superexpressão ou regulação inadequada ou desregulação, bem como super ou subprodução de fatores de crescimento ou citocinas tem sido implicada em muitas doenças, incluindo, mas não se limitando a câncer, alergias, asma e outras doenças respiratórias, doenças autoimunes e doenças inflamatórias. A atividade de cinase inadequada desencadeia uma variedade de respostas celulares biológicas relacionadas ao crescimento celular, diferenciação celular, sobrevivência, apoptose, mitogênese, controle do ciclo celular e mobilidade celular.

[003] Assim, as proteínas cinases surgiram como uma importante classe de enzimas como alvos para intervenções terapêuticas. Em particular, a família JAK de tirosina cinases de proteína celular (JAK-1, JAK-2, JAK-3 e Tyk-2) desempenham um papel central na sinalização de citocinas (Kisseleva et al, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)). Após a ligação aos seus receptores,

as citocinas ativam JAK que, em seguida, fosforilam o receptor de citocinas, criando locais de ancoragem para moléculas de sinalização, notadamente, membros da família do transdutor de sinal e do ativador da transcrição (STAT) que, em última instância, levam à expressão do gene. Numerosas citocinas são conhecidas por ativar a família JAK.

[004] A formulação de uma droga (isto é, agente ativo) em um medicamento comestível, como uma forma de dosagem mastigável e palatável, pode aumentar a aceitação do medicamento pelo sujeito, especialmente animais que tendem a resistir a engolir comprimidos ou cápsulas e mastigar formas de dosagem amargas e / ou granulares. Aromatizantes e revestimentos poliméricos têm sido comumente usados para fornecer algum grau de palatabilidade à forma de dosagem. As composições mastigáveis podem ser preparadas por granulação do ingrediente veterinário ativo com óleos, gorduras, ceras e água para preparar uma composição tipo massa para processos de extrusão. Essas composições, no entanto, tendem a ser oleosas e pegajosas. Outras composições mastigáveis podem ser preparadas de maneira semelhante, mas a massa é enrolada em uma folha de diferentes espessuras e então cortada em tamanhos apropriados. A presente invenção obtém uma composição de mastigação suave palatável que pode ser comprimida em comprimidos por meio de compressão rotativa.

[005] Mastigações suaves foram descritas anteriormente. No entanto, os comprimidos palatáveis anteriores foram preparados usando palatantes não baseados em animais (WO2004 / 016252), uso de amido parcialmente pré- gelatinizado (WO2005 / 013714); formulações com 5-30% em peso de gorduras, ceras e óleos (WO2014 / 033230) que tendem a conferir uma sensação “gordurosa” ao comprimido; mistura de API (com ou sem óleo) com excipientes secos sob condições de baixo cisalhamento e em que cada etapa do processo é conduzida sem a introdução de calor (WO2007 / 067582) para ativos lábeis ao calor; formação de composições do tipo massa para compressão com uma máquina de moldagem rotativa (WO2014 / 079825); uso de açúcar (5-75%) como enchimento doce (WO2004 / 014143); e fabricação de um comprimido suave (<2 kp) compreendendo 5-20% de óleo e 5-20% de glicerol (WO2017 / 106812). A composição da invenção não incorpora gorduras, óleos, amidos pré-gelatinizados, açúcar(es) e semelhantes; em vez disso, prepara um granulado comum misturado e moído que pode ser facilmente comprimido em comprimidos usando uma prensa de comprimidos rotativa.

Sumário da Invenção

[006] De acordo com esta invenção, foi descoberto que as composições orais da invenção são estáveis, palatáveis, seguras e eficazes. O aumento da estabilidade se correlaciona com o aumento da vida útil e, de forma ideal, da eficácia, enquanto a palatabilidade aumenta a adesão do paciente. Além disso, a granulação pode ser comprimida com uma prensa rotativa para comprimidos.

[007] Em um aspecto, a invenção descreve composições veterinárias de mastigação suave compreendendo ou contendo um ingrediente ativo veterinário; pelo menos um palatante de base animal, pelo menos um palatante de base não animal; e pelo menos um excipiente veterinário aceitável. Em outro aspecto, o pelo menos um excipiente veterinário aceitável inclui pelo menos um de cada um de um desintegrante, aglutinante, umectante, deslizante e lubrificante; e em que a composição é comprimida com uma prensa rotativa para comprimidos.

[008] Em um aspecto, a invenção descreve composições veterinárias de mastigação suave compreendendo ou contendo um ingrediente ativo veterinário, em que o referido ingrediente ativo é um inibidor de JAK, pelo menos um palatante de base animal, pelo menos um palatante de base não animal e pelo menos um exicpiente veterinário aceitável compreendendo pelo menos um de cada um de um desintegrante, aglutinante, umectante, deslizante e lubrificante; e em que a composição é comprimida com uma prensa rotativa para comprimidos.

[009] Em um aspecto, a invenção descreve composições veterinárias de mastigação suave compreendendo ou contendo um ingrediente ativo veterinário, em que o referido ingrediente ativo é o inibidor de JAK, oclacitinibe, N-metil-1-{trans-4- [metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclo-hexil}-metanossulfonamida, ou um sal veterinário aceitável do mesmo; pelo menos um palatante de base animal, pelo menos um palatante de base não animal e pelo menos um excipiente veterinário aceitável.

Em outro aspecto, o ingrediente ativo é maleato de oclacitinibe (Apoquel®; N-metil-1- {trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclo-hexil}-metanossulfonamida (2Z)-2-butenodioato (maleato)) e a composição compreende pelo menos um palatante de base animal, pelo menos um palatante de base não animal e pelo menos um excipiente veterinário aceitável selecionado de pelo menos um de cada um de um desintegrante, aglutinante, umectante, deslizante e lubrificante. Em um aspecto, a quantidade de maleato de oclacitinibe está na quantidade de cerca de 4% p/p a 5% p/p do peso total do comprimido. Em um aspecto, a quantidade de maleato de oclacitinibe está na quantidade de cerca de 4% p/p (4,03% p/p) do peso total do comprimido.

[010] Em outro aspecto da invenção, a composição compreende ou contém pelo menos dois palatantes na quantidade de cerca de 55% p/p a cerca de 70% p/p, incluindo um palatante de base animal e um palatante de base não animal. Em outro aspecto da invenção, o palatante de base animal está na quantidade de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p do peso total do comprimido. Em outro aspecto, o palatante de base animal está na quantidade de cerca de 46% p/p a cerca de 52% p/p do peso total do comprimido. A quantidade preferida do palatante de base animal é de cerca de 48% p/p a cerca de 50% p/p do peso total do comprimido. O palatante de base animal preferido é derivado de suíno (porco). O palatante de base animal mais preferido é derivado de fígado de porco. O palatante de base animal mais preferido é fígado de porco em pó. Em outro aspecto da invenção, o palatante de base não animal está na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p do peso total do comprimido. Em outro aspecto, a quantidade preferida do palatante de base não animal está na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p do peso total do comprimido. O palatante de base não animal preferido é a levedura. A levedura preferida é a levedura de cerveja. Em outro aspecto da invenção, a composição compreende cerca de 46% p/p a cerca de 52% p/p de um palatante de base animal e cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p de um palatante de base não animal, ambos responsáveis pela % p/p do peso total do comprimido.

[011] Em outro aspecto da invenção, a composição compreende ou contém cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p do peso total do comprimido de um modificador de sabor. O modificador de sabor preferido é o cloreto de sódio ou cloreto de potássio.

O modificador de sabor preferido é o cloreto de sódio.

[012] Em outro aspecto da invenção, a composição compreende ainda ou contém pelo menos um excipiente veterinário aceitável selecionado de pelo menos um de cada um de um desintegrante, aglutinante, umectante, lubrificante e deslizante.

[013] Em um aspecto da invenção, o pelo menos um desintegrante está na quantidade de cerca de 8% p/p a cerca de 18% p/p do peso total do comprimido. Em ainda outro aspecto, o pelo menos um desintegrante está na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p do peso total do comprimido. Em um aspecto, o desintegrante é selecionado do grupo que consiste em crospovidona, glicolato de amido de sódio ou uma mistura dos mesmos. Em outro aspecto, o desintegrante é uma mistura de estearato de magnésio e monoestearato de gliceril.

[014] Em ainda outro aspecto da invenção, o pelo menos um aglutinante está na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p do peso total do comprimido.

Em outro aspecto, o aglutinante está na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 6,5% p/p do peso total do comprimido. Em um aspecto, o pelo menos um aglutinante é selecionado do grupo que consiste em polietileno glicol, uma goma ou uma mistura dos mesmos. O polietileno glicol preferido é o polietileno glicol 3350; e a goma preferida é a goma xantana. Em um aspecto, a composição compreende ou contém uma mistura de polietileno glicol 3350 e goma xantana. Em um aspecto, a quantidade de polietileno glicol 3350 está na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 6% p/p do peso total do comprimido.

[015] Em outro aspecto da invenção, o pelo menos um umectante está na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p do peso total do comprimido. Em outro aspecto, o umectante está na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p do peso total do comprimido. Em um aspecto, o umectante é glicerol.

[016] Em outro aspecto da invenção, o pelo menos um lubrificante é cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p do peso total do comprimido. Em outro aspecto, o lubrificante é selecionado do grupo que consiste em estearato de magnésio, monoestearato de glicerol ou uma mistura dos mesmos. Em outro aspecto, o lubrificante é uma mistura de estearato de magnésio e monoestearato de gliceril.

[017] Em outro aspecto da invenção, o pelo menos um deslizante está na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p do peso total do comprimido. A quantidade preferida de deslizante é de cerca de 1,5% p / p a cerca de 2,5% p / p do peso total do comprimido. Em um aspecto, o deslizante é dióxido de silício coloidal.

[018] Em ainda outro aspecto da invenção, está uma composição veterinária de comprimido mastigável suave palatável compreendendo ou contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de oclacitinibe na quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 5% p/p; um palatante de base animal na quantidade de cerca de 46% p/p a cerca de 52% p/p; um palatante de base não animal na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um modificador de sabor na quantidade de cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p; pelo menos um desintegrante na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p; pelo menos um aglutinante na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p; pelo menos um umectante na quantidade de

11% p/p a cerca de 14% p/p, pelo menos um deslizante na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p, e pelo menos um lubrificante na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p; e em que cada uma das % p/p é baseada no peso total do comprimido. Em ainda outro aspecto da invenção, está uma composição veterinária de comprimido mastigável suave palatável contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de oclacitinibe na quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 5% p/p; um palatante de base animal na quantidade de cerca de 46% p/p a cerca de 52% p/p; um palatante de base não animal na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um modificador de sabor na quantidade de cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p; pelo menos um desintegrante na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p; pelo menos um aglutinante na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p; pelo menos um umectante na quantidade de 11% p/p a cerca de 14% p/p, pelo menos um deslizante na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p, e pelo menos um lubrificante na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p; e em que cada uma das % p/p é baseada no peso total do comprimido; e em que o comprimido é comprimido com uma prensa rotativa para comprimidos.

[019] Em ainda outro aspecto da invenção, está uma composição veterinária de comprimido mastigável suave palatável compreendendo ou contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de oclacitinibe na quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 5% p/p; um palatante de base animal que é fígado de porco em pó na quantidade de cerca de 46% p/p a cerca de 52% p/p; um palatante de base não animal que é levedura de cerveja na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um modificador de sabor que é o cloreto de sódio na quantidade de cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p; pelo menos um desintegrante que é uma mistura de crospovidona e glicolato de amido de sódio na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p; pelo menos um aglutinante que é uma mistura de polietileno glicol 3350 e goma xantana na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p; um umectante que é glicerol na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um deslizante que é dióxido de silício coloidal na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p; e pelo menos um lubrificante que é uma mistura de monoestearato de glicerol e estearato de magnésio na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p; e em que cada uma das % p/p é baseada no peso total do comprimido. Em ainda outro aspecto da invenção, está uma composição veterinária de comprimido mastigável suave palatável contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de oclacitinibe na quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 5% p/p; um palatante de base animal que é fígado de porco em pó na quantidade de cerca de 46% p/p a cerca de 52% p/p; um palatante de base não animal que é levedura de cerveja na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um modificador de sabor que é o cloreto de sódio na quantidade de cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p; pelo menos um desintegrante que é uma mistura de crospovidona e glicolato de amido de sódio na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p; pelo menos um aglutinante que é uma mistura de polietileno glicol 3350 e goma xantana na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p; um umectante que é glicerol na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um deslizante que é dióxido de silício coloidal na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p; e pelo menos um lubrificante que é uma mistura de monoestearato de glicerol e estearato de magnésio na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p; e em que cada uma das % p/p é baseada no peso total do comprimido.

[020] Em ainda outro aspecto da invenção, está uma composição veterinária de comprimido mastigável suave palatável compreendendo ou contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de oclacitinibe na quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 5% p/p; um palatante de base animal que é fígado de porco em pó na quantidade de cerca de 48% p/p a cerca de 50% p/p; um palatante de base não animal que é levedura de cerveja na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14%

p/p; um modificador de sabor que é o cloreto de sódio na quantidade de cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p; pelo menos um desintegrante que é uma mistura de crospovidona e glicolato de amido de sódio na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p; pelo menos um aglutinante que é uma mistura de polietileno glicol 3350 e goma xantana na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p; um umectante que é glicerol na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um deslizante que é dióxido de silício coloidal na quantidade de cerca de 1,5% p/p a cerca de 2,5% p/p; e pelo menos um lubrificante que é uma mistura de monoestearato de glicerol e estearato de magnésio na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p; e em que cada uma das % p/p é baseada no peso total do comprimido. Em ainda outro aspecto da invenção, está uma composição veterinária de comprimido mastigável suave palatável contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de oclacitinibe na quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 5% p/p; um palatante de base animal que é fígado de porco em pó na quantidade de cerca de 48% p/p a cerca de 50% p/p; um palatante de base não animal que é levedura de cerveja na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um modificador de sabor que é o cloreto de sódio na quantidade de cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p; pelo menos um desintegrante que é uma mistura de crospovidona e glicolato de amido de sódio na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p; pelo menos um aglutinante que é uma mistura de polietileno glicol 3350 e goma xantana na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p; um umectante que é glicerol na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um deslizante que é dióxido de silício coloidal na quantidade de cerca de 1,5% p/p a cerca de 2,5% p/p; e pelo menos um lubrificante que é uma mistura de monoestearato de glicerol e estearato de magnésio na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p; e em que cada uma das % p/p é baseada no peso total do comprimido.

[021] Em ainda outro aspecto da invenção, é um método de tratamento ou prevenção de câncer, asma, dermatite atópica, distúrbios autoimunes, prurido associado à dermatite alérgica, alergias e doença respiratória crônica em um animal de companhia; por administração oral da composição de comprimido mastigável suave compreendendo ou contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de oclacitinibe na quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 5% p/p; um palatante de base animal na quantidade de cerca de 46% p/p a cerca de 52% p/p; um palatante de base não animal na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um modificador de sabor na quantidade de cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p; pelo menos um desintegrante na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p; pelo menos um aglutinante na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p; um umectante na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; pelo menos um deslizante na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p; e pelo menos um lubrificante na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p; e em que cada uma das % p/p é baseada no peso total do comprimido; e em que o comprimido é comprimido com uma prensa rotativa para comprimidos.

[022] De preferência, a composição é para o tratamento e prevenção de dermatite atópica, prurido associado a dermatite alérgica e alergias em um animal de companhia. De preferência, o animal de companhia é um cão ou cavalo.

[023] Em ainda outro aspecto da invenção, é um uso da composição de comprimido mastigável suave compreendendo ou contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de oclacitinibe na quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 5% p/p; um palatante de base animal na quantidade de cerca de 46% p/p a cerca de 52% p/p; um palatante de base não animal na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um modificador de sabor na quantidade de cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p; pelo menos um desintegrante na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p; pelo menos um aglutinante na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p; um umectante na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14%

p/p; um deslizante na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p; pelo menos um lubrificante na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p; e em que cada um das % p/p é baseada no peso total do comprimido; e em que o comprimido é comprimido com uma prensa rotativa para comprimidos; para o tratamento ou prevenção de câncer, asma, dermatite atópica, distúrbios autoimunes, prurido associado à dermatite alérgica, alergias e doença respiratória crônica em um animal de companhia; por administração oral da composição de comprimido mastigável suave ao animal de companhia em necessidade do mesmo. De preferência, o uso é para o tratamento e prevenção de dermatite atópica, prurido associado à dermatite alérgica e alergias em um animal de companhia. O animal de companhia preferido é um cachorro ou cavalo.

[024] Em ainda outro aspecto da invenção, é o uso da composição mastigável suave compreendendo ou contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de oclacitinibe na quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 5% p/p; um palatante de base animal na quantidade de cerca de 46% p/p a cerca de 52% p/p; um palatante de base não animal na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um modificador de sabor na quantidade de cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p; pelo menos um desintegrante na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p; pelo menos um aglutinante na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p; um umectante na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p; um deslizante na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p; pelo menos um lubrificante na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p; e em que cada um das % p/p é baseada no peso total do comprimido; e em que o comprimido é comprimido com uma prensa rotativa para comprimidos; para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer, asma, dermatite atópica, distúrbios autoimunes, prurido associado à dermatite alérgica, alergias e doença respiratória crônica em um animal de companhia. De preferência, para o tratamento e prevenção de dermatite atópica, prurido associado à dermatite alérgica e alergias em um animal de companhia. O animal de companhia preferido é um cachorro ou cavalo.

[025] Em ainda outro aspecto da invenção, está uma composição mastigável suave compreendendo ou contendo um palatante de base animal na quantidade de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p; um palatante de base não animal na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p; um modificador de sabor na quantidade de cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p; pelo menos um desintegrante na quantidade de cerca de 8% p/p a cerca de 18% p/p; pelo menos um aglutinante na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p; um umectante na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p; um deslizante na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p; pelo menos um lubrificante na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p; e em que cada uma das % p/p é baseado no peso total do comprimido; para preparar uma guloseima suave para um animal de companhia; e em que a referida guloseima é comprimida com uma prensa rotativa para comprimidos.

Definições

[026] Para os fins da presente invenção, conforme descrito e reivindicado neste documento, os seguintes termos e frases são definidos como segue:

[027] "Animal", como utilizado neste documento, a menos que indicado de outra forma, refere-se a um animal vertebrado que não é humano, que são membros da classe taxonômica Animalia. Exemplos não exclusivos de animais incluem animais de companhia e gado. Exemplos não exclusivos de um animal de companhia incluem: cachorro (canino), gato (felino) e cavalo (equino). Animais de companhia preferidos são cães e gatos. Mais preferido é o cão. Exemplos não exclusivos de gado incluem: porco, cabra, ovelha e gado. O termo também se refere a outros animais, por exemplo, veado, furão, porquinho-da-índia, coelho, animais de zoológico (por exemplo, urso, gatos grandes, camelo, canguru e semelhantes).

[028] "Pelo menos um", conforme usado neste documento, a menos que indicado de outra forma, refere-se a um ou mais agentes, por exemplo, pelo menos um excipiente veterinário aceitável significa um excipiente; também se refere a 2 excipientes, 3 excipientes, 4 excipientes e semelhantes.

[029] "Composição da invenção", ou "composição", como utilizado neste documento, a menos que indicado de outra forma, refere-se a uma composição mastigável suave, palatável e estável destinada à administração oral a um animal, de preferência um animal canino, um animal felino ou um animal equino.

[030] "Quantidade terapeuticamente eficaz", como utilizado neste documento, a menos que indicado de outra forma, refere-se a uma quantidade de um agente ativo ou combinação de agentes ativos que trata, previne, atenua, melhora, atrasa ou elimina um ou mais sintomas no animal a ser tratado.

[031] "Tratamento", "tratar" e semelhantes, como utilizado neste documento, a menos que indicado de outra forma, refere-se a reverter, aliviar ou inibir, por exemplo, prurido, asma, dermatite alérgica e semelhantes. Como utilizado neste documento, estes termos também abrangem, dependendo da condição do animal, a prevenção do início de um distúrbio ou condição, ou dos sintomas associados a um distúrbio ou condição, incluindo a redução da gravidade de um distúrbio ou condição ou sintomas associados a ele anteriores a aflição de tal condição. Assim, o tratamento pode referir-se à administração da composição com pelo menos um agente veterinário ao animal que não está no momento da administração afligido com a referida condição. O tratamento também abrange a prevenção da recorrência dos sintomas associados.

[032] "Veterinário aceitável", como utilizado neste documento, a menos que indicado de outra forma, indica que a substância ou composição é compatível quimicamente e / ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação, composição e / ou o animal a ser tratado com ela.

[033] Como utilizado neste documento, a porcentagem dos componentes da composição refere-se a porcentagens do peso total do comprimido mastigável e é referida como "% p/p" ou "% em peso" que define a fração de massa do componente de composição expressa como uma porcentagem, determinada de acordo com a fórmula mi / mtot x 100, em que mi é a massa da substância de interesse presente na composição, e mtot é a massa total da composição. A % p/p também define a quantidade de um ingrediente ativo ou outro componente de composição em uma mistura de granulação, por exemplo, a quantidade de palatante na granulação mastigável.

Descrição Detalhada

[034] A presente invenção fornece uma composição mastigável suave, palatável e estável para administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo veterinário aceitável, e em que o referido comprimido mastigável é comprimido em uma prensa de compressão rotativa para comprimidos.

[035] Uma prensa de comprimidos é um dispositivo mecânico que comprime o pó (ou seja, granulações e / ou misturas) em comprimidos de tamanho e peso uniformes. Para formar um comprimido, o material granulado deve ser dosado em uma cavidade formada por dois punções e uma matriz, e então os punções devem ser pressionados juntos com grande força para fundir o material. Um comprimido é formado pela ação de prensagem combinada de dois punções e uma matriz. Na primeira etapa de uma operação típica, o punção de fundo é abaixado na matriz criando uma cavidade na qual a matéria-prima granulada é alimentada. A profundidade exata do punção inferior pode ser controlada com precisão para medir a quantidade de pó que preenche a cavidade. O excesso é raspado da parte superior da matriz e o punção inferior é puxado para baixo e coberto temporariamente para evitar derramamento. Em seguida, o punção superior é colocado em contato com o pó quando a tampa é removida. A força de compressão é fornecida por rolos de compressão de alta pressão que fundem o material granulado em um comprimido endurecido. Após a compressão, o punção inferior é levantado para ejetar o tablet.

[036] Existem 2 tipos de prensas para comprimidos: prensas para comprimidos de punção única e rotativas. A maioria das prensas de comprimidos de alta velocidade tem a forma de uma torre giratória que contém qualquer número de punções. Conforme eles giram em torno da torre, os punções entram em contato com cames que controlam a posição vertical do punção. Punções e matrizes são geralmente feitos sob medida para cada aplicação e podem ser feitos em uma ampla variedade de tamanhos, formas e podem ser personalizados com os códigos do fabricante e linhas de pontuação. Dependendo do tamanho, formato, material e configuração da impressora, uma impressora moderna típica pode produzir de

250.000 a mais de 1.000.000 de comprimidos por hora. Os fabricantes comuns de prensas de comprimidos incluem Natoli, Stokes, Fette Compacting, Korsch, Kikusui, Manesty, B&D, PTK, IMA e Courtoy.

[037] Os comprimidos mastigáveis suaves têm sido tipicamente fabricados por mistura e extrusão, mistura e knock-out e uso de moldes de injeção, usando massas cerosas e oleosas. Para a extrusão, os ingredientes pré-misturados são introduzidos em um barril de extrusão com um parafuso único ou duplo nele, depois misturados, coagulados, expandidos e cortados em uma mistura combinada, seguido pela aplicação de calor adicional ou água para extrusão adequada. A mistura combinada e extrudada é então formada em uma forma desejada em uma placa de matriz e cortada em unidades individuais. A textura, a forma e os pesos das mastigações de lote a lote de material extrudado podem ser inconsistentes e tendem a não ter eficiência.

[038] As máquinas de moldagem rotativa (por exemplo, Formax F6TM da Formax Corporation) trabalham deslocando a massa entre um rolo de molde rotativo e removendo do molde sem um mecanismo de punção. A moldagem por injeção consiste em alta pressão e, potencialmente, alta temperatura, injeção da matéria- prima em um molde que molda o material em qualquer forma desejada. É mais comumente usado em processos de produção em massa, onde a mesma peça é criada milhares ou até milhões de vezes em sucessão. Os moldes podem ser de uma única cavidade ou de múltiplas cavidades. Em moldes de múltiplas cavidades, cada cavidade pode ser idêntica e formar as mesmas peças ou pode ser única e formar múltiplas geometrias diferentes durante um único ciclo. Geralmente, o produto final deve ser deslocado do molde. O uso de extrusoras, máquinas de conformação e máquinas de moldagem rotativa apresenta problemas

[039] associados ao peso e às formas físicas de uma forma de dosagem final.

Além disso, o uso de tais tecnologias pode exigir condicionamento da forma de dosagem final (por exemplo, secagem ou cura da estrutura final formada) para consolidação da forma e estrutura da estrutura formada. O uso de tais tecnologias, equipamentos e processos é complexo, complicado e algo que não é tradicionalmente usado em uma configuração de fabricação de forma de dosagem sólida oral típica.

[040] Conforme descrito neste documento, o comprimido de mastigação suave, palatável e estável é comprimido com uma máquina de compressão de comprimido rotativa padrão.

[041] De acordo com a invenção, um agente ativo veterinário aceitável preferido é oclacitinibe, ou um sal veterinário aceitável. Oclacitinibe é o composto de Fórmula 1,

O S N O H

N CO2H N (maleate) Maleato N CO2H

N H (1) e tem o nome químico: N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il)amino]ciclo-hexil}metanossulfonamida. O composto de Fórmula (1) e seu sal comercial, maleato, são aqui referidos como Apoquel®; descrito acima.

[042] Sais veterinários aceitáveis adicionais de oclacitinibe incluem, mas não estão limitados a: sais de acetato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato / carbonato, bissulfato / sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, etoglutarato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glicerofosfato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato / cloreto, bromidrato / brometo, iodidrato / iodeto, isetionato, lactato, malato, malonato, mesilato, metilsulfato, naphthylate, 2-napsylate, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / hidrogenofosfato / di-hidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.

[043] Apoquel é um inibidor Janus Kinase (JAK-i) com eficácia contra Janus Kinase-1 (JAK-1), Janus Kinase-2 (JAK-2) e Janus Kinase-3 (JAK-3), e particularmente, JAK-1. Consequentemente, é útil como um agente terapêutico para câncer, asma, dermatite atópica, distúrbios autoimunes, controle de prurido, alergias, doença respiratória crônica e outras indicações onde a imunossupressão e / ou imunomodulação seriam desejáveis. Um uso preferido é para o controle do prurido associado à dermatite alérgica e controle da dermatite atópica em animais de companhia, particularmente cães.

[044] Por conseguinte, o composto de Fórmula 1 ou seus sais veterinários aceitáveis e composições veterinárias podem ser usados para tratar uma variedade de condições ou doenças, tais como: - asma e outras doenças obstrutivas das vias aéreas, incluindo asma crônica ou inveterada, asma tardia, hiper-responsividade das vias aéreas, bronquite, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por poeira, obstrução recorrente das vias aéreas e obstrução crônica da doença pulmonar; - doenças ou distúrbios autoimunes, incluindo aqueles designados como distúrbios autoimunes de um único órgão ou tipo de célula única, por exemplo, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa,

encefalomielite autoimune, orquite autoimune, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, colite ulcerosa e glomerulopatia membranosa, aquelas designadas como envolvendo distúrbio autoimune sistêmico, por exemplo lúpus eritematoso sistêmico,

esclerose sistêmica e penfigoide bolhoso, osteoartrite (ou seja, doença articular degenerativa), poliartrite imunomediada não erosiva, artrite traumática e doenças autoimunes adicionais, que pode ser baseado em células O (humoral) ou baseado em células T, incluindo alopecia autoimune e tireoidite;

- cânceres ou tumores, incluindo câncer do trato alimentar / gastrointestinal,

câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de pele incluindo tumor de mastócitos e carcinoma de células escamosas, câncer de mama e mamário, câncer de ovário,

câncer de próstata, linfoma, leucemia, incluindo leucemia mieloide aguda e leucemia mieloide crônica, câncer de rim, câncer de pulmão, câncer de músculo, câncer de osso, câncer de bexiga, câncer de cérebro, melanoma incluindo melanoma oral e metastático, sarcoma de Kaposi, mielomas incluindo mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, retinopatia diabética proliferativa e distúrbios associados a angiogênicos, incluindo tumores sólidos;

- doenças dos olhos, distúrbios ou condições incluindo doenças autoimunes do olho, ceratoconjuntivite e ceratoconjuntivite seca (olho seco);

- inflamações intestinais, alergias ou condições incluindo colite ulcerativa,

doença inflamatória do intestino, doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofílica e mastocitose;

- doenças da pele, condições ou distúrbios incluindo dermatite atópica,

eczema, psoríase, esclerodermia, prurido e outras condições pruriginosas;

- reações alérgicas, incluindo dermatite alérgica em um animal, incluindo doenças alérgicas a cavalos, como hipersensibilidade a mordidas, eczema de verão e coceira doce.

[045] O composto de Fórmula 1 pode ser administrado em uma forma veterinária aceitável (por exemplo, comprimido de mastigação suave) sozinho ou em combinação com um ou mais agentes adicionais que modulam o sistema imunológico de um animal ou com agentes anti-inflamatórios. Esses agentes podem incluir, mas não estão limitados a ciclosporina A, rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxispergualina, micofenolato, azatioprina, daclizumabe, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam e esteroides anti-inflamatórios (por exemplo, prednisolona ou dexametasona). Estes agentes podem ser administrados como parte da mesma forma de dosagem ou formas de dosagem separadas, através da mesma ou diferentes vias de administração, e no mesmo ou em diferentes esquemas de administração de acordo com a prática veterinária padrão conhecida por um versado na técnica.

[046] De acordo com a invenção, outros agentes inibidores de JAK veterinários ativos que podem ser formulados na composição de mastigação suave palatável além de Apoquel®, incluem: 3-(3-((2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila e 1-((3R,4S)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3- il)-3-((2-fluoro-6-metoxipiridina-4-il)amino)-1H-pirazol-4-carboxamida. Além dos agentes inibidores de JAK, os seguintes agentes ativos veterinários não limitativos podem ser formulados com a composição de mastigação suave palatável da invenção e incluem: antimicrobianos / antibacterianos (por exemplo, quinolonas, fluoroquinolonas, cefalosporinas (1ª, 2ª, 3ª, e 4ª geração), tetraciclinas, penicilinas, ß- lactamas, macrolídeos, fenicóis, pamoato de pirantel (embonato), carbapenemos e semelhantes); antiparasitários incluindo análogos de isoxazol (por exemplo, (S)-1-(5'- (5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H- espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona (sarolaner); 4-(5- (3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-

((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-1-naftamida (afoxolaner); 4-(5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-2-metil-N-(2-oxo-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)etil)-benzamida (fluralaner); e 3-metil-N-{2-oxo-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil}-5-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-1,2- oxazol-3-il]tiofeno-2-carboxamida (lotilaner)); lactonas macrocíclicas e milbemicinas (por exemplo, doramectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, milbemicina oxima e semelhantes); antiprotozoários (por exemplo, metronidazol, doxiciclina, amprólio, atovaquona, benznidazol e semelhantes); antifúngicos (por exemplo, cetoconazol, fluconazol e semelhantes); inotrópicos (por exemplo, pimobendano); agentes neurológicos (por exemplo, gabapentina, pregabalina, diazepam, fenobarbital e semelhantes); agentes cardiovasculares (por exemplo, inibidores de ACE (por exemplo, benazepril, lisinopril, accupril, ramipril e semelhantes), beta-bloqueadores (por exemplo, nadalol, metoprolol, atenolol, propranolol e semelhantes) e inibidores 5HT2B); NSAIDs e outros analgésicos (carprofeno, cetoprofeno, deracoxibe, flunixina, nimesulida, firocoxibe, mavacoxibe, robenacoxibe, meloxicam, tramadol, amantadina, dexametasona e semelhantes); agentes da tiroide (por exemplo, levotiroxina, metimazol e semelhantes); esteroides (por exemplo, prednisona, prednisolona, dexametasona e semelhantes); e agentes modificadores de comportamento e sedativos (por exemplo, diazepam, xilazina, alprazolam, acepromazina, detomidina, amitriptilina, clomipramina, midazolam e semelhantes).

[047] Em um aspecto preferido da invenção, a composição compreende ou contém o agente veterinário ativo: maleato de oclacitinibe (Apoquel®) em uma quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 5% p/p do peso total do comprimido. A quantidade preferida do agente ativo, maleato de oclacitinibe, é de cerca de 4% p/p (por exemplo, 4,03% p/p).

[048] A composição da invenção compreende ou contém pelo menos um palatante de base animal e um palatante de base não animal. Os palatantes estão em uma quantidade de cerca de 55% p/p a cerca de 70% p/p do peso total do comprimido.

Palatantes são usados para alterar ou intensificar o(s) sabor(es) de produtos alimentícios naturais, como carnes e vegetais, ou para criar sabor adicional para produtos alimentícios que não possuem os sabores desejados, como lanches e medicamentos orais. A maioria dos tipos de palatantes concentra-se no aroma e no sabor. Palatantes artificiais são compostos quimicamente sintetizados que são usados para dar sabor a alimentos e geralmente são formulados com os mesmos compostos químicos encontrados em palatantes naturais. A maioria dos sabores artificiais são misturas específicas e frequentemente complexas de compostos de sabor naturais singulares para imitar ou intensificar um sabor natural. Essas misturas são formuladas por aromatizantes para dar a um produto alimentício um sabor único e para manter a consistência do sabor entre os diferentes lotes do produto ou após mudanças na receita. A lista de agentes aromatizantes conhecidos inclui milhares de compostos moleculares e podem ser combinados para obter sabores como frango, peru, vaca, porco, cordeiro, peixe, ovo, queijo, frutos do mar, defumado e muitos outros. Um palatante natural é definido como o óleo essencial, oleorresina, essência ou extrato, hidrolisado de proteína, destilado ou qualquer produto de torra, aquecimento ou enzimólise, que contém os constituintes aromatizantes derivados de uma especiaria, fruta ou suco de fruta, suco de vegetal ou vegetal , fermento comestível (ativo e inativo), erva, casca, broto, raiz, folha ou qualquer outra porção comestível de uma planta, carne, frutos do mar, aves, ovos, laticínios ou produtos de fermentação dos mesmos; e pode incluir adoçantes como sacarose; cuja função principal nos alimentos é aromatizar em vez de nutritiva. Os palatantes naturais incluem frango, peru, vaca, porco, cordeiro, peixe, ovo, queijo, frutos do mar, vegetais e matéria vegetal, fermento (por exemplo, fermento de cerveja) e misturas dos mesmos. Extratos de levedura também estão incluídos nos sabores naturais. Modificadores de sabor (gosto), por exemplo cloreto de sódio, cloreto de potássio, também são aqui interpretados como um palatante. Palatantes de carne naturais podem ser obtidos a partir de carne, produtos cárneos, carne de órgãos, extratos de levedura, matéria vegetal e misturas dos mesmos. Por exemplo, um medicamento de composição veterinária oral pode incluir aromatizantes à base de produtos de origem animal, como carne seca ou em pó e partes de carne, como boi, porco, frango, peru, peixe e cordeiro; carnes de órgãos, como fígado e rim; farinhas de carne, farinhas de osso e osso moído; e alimentos derivados de animais, como caseína, leite (que pode incluir formas secas e formas de gordura reduzida, como leite desnatado seco), iogurte, gelatina, queijo e ovo (coletivamente, "aromatizantes de origem animal") podem ser utilizados. Os produtos naturais podem ou não ser esterilizados por calor ou outros tipos de radiação, por exemplo, radiação gama. O palatante preferido para a composição mastigável, palatável e estável é um palatante de base animal natural. A composição da invenção compreende ou contém pelo menos dois palatantes na quantidade de cerca de 55% p/p a cerca de 70% p/p do peso total do comprimido mastigável. A composição compreende ou contém pelo menos um palatante de base animal na quantidade de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p do peso total do comprimido. O palatante de base animal preferido está na quantidade de cerca de 46% p/p a cerca de 52% p/p do peso total do comprimido. O palatante de base animal preferido está na quantidade de cerca de 48% p/p a 50% p/p do peso total do comprimido. O palatante de base animal preferido é derivado de carne de órgão. A carne de órgão preferida é derivada de fígado de porco. O palatante de base animal preferido é fígado de porco em pó. A composição compreende ou contém cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p do peso total do comprimido de um palatante que não seja de origem animal; e de preferência cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p do peso total do comprimido. De preferência, o palatante de base não animal é levedura. A levedura preferida é a levedura de cerveja.

A composição também compreende ou contém cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p do peso total do comprimido de um modificador de sabor. O modificador de sabor preferido é o cloreto de sódio. A composição compreende ou contém cerca de 48% p/p a cerca de 50% p/p do peso total do comprimido de um palatante de base animal; cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p de um palatante de base não animal, e em que as % p/p são baseadas no peso total do comprimido.

[049] A composição mastigável palatável e estável compreende ou contém pelo menos um excipiente veterinário aceitável. O excipiente veterinário aceitável inclui excipientes que são interpretados como aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, umectantes, antioxidantes e corantes. O comprimido de mastigação suave compreende ou contém o agente ativo, maleato de oclacitinibe, um palatante de base animal, um palatante de base não animal, um modificador de sabor e pelo menos um de cada um de um aglutinante, desintegrante, umectante, lubrificante e deslizante; e é comprimido usando uma prensa rotativa para comprimidos.

[050] Os aglutinantes são usados para adicionar coesividade à composição, proporcionando assim a ligação necessária para formar uma massa coesiva e para assegurar uma forma de comprimido compactado adequada. Estes agentes de ligação são convencionalmente usados em comprimidos de compressão direta e são descritos em Lieberman et.al., Veterinary Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, (1990).

Exemplos não limitativos de aglutinantes veterinários aceitáveis incluem, mas não estão limitados a: celulose microcristalina, carboximetil celulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona (por exemplo, povidona (Kollidon 25, 30 e 90) e copovidona (Kollidon VA 64), polietileno glicol (PEG), acácia, sólidos de xarope de milho, goma tragacanta, goma xantana, gelatina, cera de carnaúba, alginato e misturas dos mesmos. O polietileno glicol (PEG) é um composto de poliéter com diversas aplicações, desde a fabricação industrial até a medicina. O PEG também é conhecido como óxido de polietileno (PEO) ou polioxietileno (POE), dependendo de seu peso molecular. A estrutura do PEG é comumente expressa como

H(OCH2CH2)nOH, onde n é um número inteiro ≥3. Os PEGs são preparados por polimerização de óxido de etileno e estão comercialmente disponíveis em uma ampla faixa de pesos moleculares de 300 g / mol a 10.000.000 g / mol. Os PEGs estão disponíveis comercialmente. Um PEG com um n de 9 tem um peso médio de cerca de 400 daltons (g / mol) e é convenientemente rotulado como PEG 400. Da mesma forma, um PEG com um n de 45 tem um peso médio de cerca de 2.000 daltons e é convenientemente rotulado como PEG 2.000. PEG 3350 é um PEG com peso molecular de 3.350 g / mol. É comumente usado na indústria farmacêutica e veterinária. A composição da invenção compreende ou contém cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p do peso total do comprimido de pelo menos um aglutinante. O agente de ligação preferido para a composição da invenção é PEG 3350. A composição compreende ainda ou contém pelo menos um aglutinante que é uma goma selecionada do grupo que consiste em goma tragacanta, goma xantana, goma arábica, goma de celulose, goma guar, goma de alfarroba ou uma mistura dos mesmos; e de preferência goma xantana, na quantidade de cerca de 0,3% p/p a cerca de 0,7% p/p do peso total do comprimido, de preferência, cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p do peso total do comprimido e, mais preferencialmente, cerca de 0,5% p/p do peso total do comprimido. A composição compreende ou contém cerca de 5% p/p a cerca de 6% p/p do peso total do comprimido de PEG 3350.

[051] A composição estável e palatável compreende ou contém pelo menos um excipiente veterinário aceitável que é um desintegrante, proporcionando assim um meio para a forma de dosagem se expandir e dissolver mais prontamente quando úmida e / ou quebrar enquanto é mastigada. Desintegrantes são convencionalmente usados em comprimidos de compressão direta e são descritos em Lieberman et al., Veterinary Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, (1990). Exemplos não exclusivos de desintegrantes veterinários aceitáveis incluem: amido incluindo amidos pré- gelatinizados e modificados, celulose microcristalina, metil celulose, carboximetil celulose, carboximetil celulose de sódio, crospovidona, silicato de alumínio e magnésio, goma guar, ácido algínico, alginato de sódio, alginato de cálcio, quitosana, croscarmelose de sódio (por exemplo, Ac-Di-Sol®), glicolato de amido de sódio e semelhantes, e misturas dos mesmos. Os desintegrantes preferidos são selecionados do grupo que consiste em amido, carboximetil celulose de sódio, crospovidona, croscarmelose de sódio e glicolato de amido de sódio e misturas dos mesmos. Os desintegrantes mais preferidos são glicolato de amido de sódio e crospovidona, ou uma mistura dos mesmos. O desintegrante mais preferido é uma mistura de crospovidona e glicolato de amido de sódio. A quantidade de desintegrante(s) na composição é de cerca de 8% p/p a cerca de 18% p/p do peso total do comprimido. A quantidade preferida de desintegrante(s) na composição é de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p do peso total do comprimido. A composição compreende ou contém cerca de 4% p/p a cerca de 9% p/p do peso total do comprimido de crospovidona e cerca de 4% p/p a cerca de 9% p/p do peso total do comprimido de amidoglicolato de sódio.

[052] A composição estável e palatável compreende ou contém pelo menos um excipiente veterinário aceitável que é um umectante. Os umectantes são considerados higroscópicos porque transmitem umidade à composição. Exemplos não limitativos de umectantes para a composição incluem, mas não estão limitados a: glicerina (glicerol), ácido hialurônico, sorbitol, ureia, alfa-hidroxiácidos, açúcares, ácido láctico, propileno glicol, triacetato de gliceril, cloreto de lítio, polióis como sorbitol, xilitol e maltitol, polióis poliméricos como polidextrose, extratos naturais como quillaia, hexadecil, miristil, isodecil e ésteres de isopropil de adípico, lático, oleico, esteárico, isoestárico, mirístico e linoleico, bem como muitos de seus ésteres de álcool correspondentes (por exemplo isoestearoil-2-lactilato de sódio, capril lactilato de sódio). O umectante preferido é o glicerol e está na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p do peso total do comprimido. A quantidade preferida de umectante é de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p do peso total do comprimido.

[053] A composição estável e palatável compreende ou contém pelo menos um excipiente veterinário aceitável que é um lubrificante. Os lubrificantes são usados para intensificar o fluxo do produto reduzindo o atrito entre as partículas e para evitar que os ingredientes da composição se aglutinem e grudem nos punções dos comprimidos. Os lubrificantes também garantem que a formação e ejeção do comprimido possa ocorrer com baixo atrito entre o comprimido e a parede do molde.

Exemplos não limitativos de lubrificantes incluem: talco, estearato de magnésio, monoestearato de gliceril, ácido bórico, benzoato de sódio, olete de sódio, acetato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio e misturas dos mesmos.

Lubrificantes preferidos incluem talco, estearato de magnésio e monoestearato de gliceril. Os lubrificantes mais preferidos são estearato de magnésio, monoestearato de glicerol e misturas dos mesmos. A composição compreende monoestearato de glicerol e estearato de magnésio como lubrificantes na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p do peso total do comprimido.

[054] A composição estável e palatável compreende ou contém pelo menos um excipiente veterinário aceitável que é um deslizante. Os deslizantes são usados para promover o fluxo do pó, reduzindo o atrito e a coesão entre as partículas. Eles são usados em combinação com lubrificantes, pois não têm a capacidade de reduzir o atrito da parede da matriz. Os exemplos incluem sílica pirogênica, dióxido de silício coloidal, talco e carbonato de magnésio. O deslizante preferido é o dióxido de silício coloidal e está na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p do peso total do comprimido. A quantidade preferida de deslizante na composição é de cerca de 1,5% p/p a cerca de 2,5% p/p do peso total do comprimido.

[055] A composição estável e palatável pode ainda compreender ou conter pelo menos um excipiente veterinário aceitável que é um antioxidante. Exemplos não exclusivos de antioxidantes incluem: ácido ascórbico, vitamina E (tocoferol), derivados da vitamina E, metabissulfato de sódio, palmitato de ascrobil, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido málico, ascorbato de sódio, hidroxanisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT), propil galato, tioglicerol e semelhantes, e misturas dos mesmos. Os antioxidantes preferidos incluem BHA, BHT, ácido cítrico e galato de propil e misturas dos mesmos. A quantidade de antioxidante(s) na composição pode variar de cerca de 0% p/p a cerca de 0,05% p/p do peso total do comprimido.

[056] A composição estável e palatável também pode compreender ou conter pelo menos um excipiente veterinário aceitável que é um corante. Os corantes podem ser adicionados à composição para melhorar sua aparência física e podem ser na quantidade de cerca de 1% p/p (ou menos) do peso total do comprimido.

[057] A composição estável e palatável é preparada como uma mistura comum que pode ser comprimida em diferentes tamanhos de comprimido com os mesmos valores de % p/p de agente ativo, palatantes e excipientes que podem ser fabricados por granulação geral, mistura, moagem, peneiramento, compressão e procedimentos de embalagem.

[058] A composição da invenção pode ser preparada por procedimentos conhecidos para a fabricação de misturas comuns e formação de comprimidos por meio de compressão rotativa.

[059] Uma solução aglutinante é preparada por fusão e mistura do aglutinante, PEG 3350, com um lubrificante (monoestearato de gliceril) e glicerol a uma temperatura de cerca de 90-100°C para preparar a solução aglutinante (A).

Alternativamente, uma segunda solução de aglutinante pode ser preparada contendo goma xantana solubilizada em glicerol para preparar a solução de aglutinante (B). A granulação combinada a seco com sabor ativo é preparada pela mistura (combinação) e granulação do agente ativo (por exemplo, maleato de oclacitinibe) com um palatante, desintegrantes, um aglutinante (goma xantana), modificador de sabor e deslizante em um granulador de alto cisalhamento. A mistura seca é moída e depois misturada com solução aglutinante (A) para preparar uma granulação úmida. Alternativamente, a granulação combinada a seco com sabor ativo é primeiro misturada com uma porção de glicerol antes da adição e posteriormente misturada com solução aglutinante (A) para preparar a granulação úmida. Além disso, a granulação misturada a seco com sabor ativo (sem aglutinante) pode ser misturada com soluções aglutinantes (A) e (B) para preparar a granulação úmida. A granulação úmida é moída e depois curada durante cerca de 1 a 3 horas a cerca de 45°C a 65°C num secador de leito fluido. Uma composição extragranular compreendendo um deslizante, um palatante e um desintegrante foi preparada pela mistura dos componentes e, em seguida, moída. A granulação curada com sabor ativo e a composição extragranular foram misturadas em um misturador do tipo recipiente de baixo cisalhamento e um lubrificante é peneirado na mistura. A mistura final é então comprimida usando uma prensa rotativa para comprimidos. Os comprimidos finais foram embalados em frascos e / ou blisters de HDPE.

[060] Os comprimidos acabados compreendem cerca de 4,03% p/p do peso total do comprimido de maleato de oclacitinibe. Dependendo do tamanho do comprimido, as dosagens preferidas do comprimido são 3,6 mg, 5,4 mg e 16,0 mg de oclacitinibe por comprimido. Além disso, os comprimidos podem ser preparados para ter entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 7, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 mg e semelhantes de oclacitinibe, incluindo quantidades fracionárias adicionais, por exemplo, 2,5, 7. 7, 12,3, 16,6, 22,3 e semelhantes, alterando o tamanho da matriz do comprimido durante a compressão, uma vez que esta composição é uma mistura comum.

[061] A dose terapeuticamente eficaz de oclacitinibe em cães é de 0,4 a 0,6 mg / kg de peso corporal, administrada por via oral, duas vezes ao dia por até 14 dias e, em seguida, administrada uma vez ao dia para terapia de manutenção.

Dependendo do peso do cão, podem ser administrados comprimidos mastigáveis únicos ou podem ser administrados comprimidos múltiplos para garantir que a quantidade de dose eficaz em mg / kg é administrada a cães de raças maiores. Além disso, as doses adequadas podem ser administradas a gatos, cavalos e outros animais; essas doses podem ser diferentes e podem variar de 0,1 a 1 mg / kg de peso corporal, dependendo da farmacocinética do animal e da meia-vida do oclacitinibe em animais não caninos.

[062] Os resultados médios do comprimido em processo da composição mastigável de apoquel de mistura comum são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados do comprimido em processo da Mistura Comum Apoquel Parâmetro de processo Potência do comprimido 3,6mg 5,4mg 16mg Uniformidade de peso 119 182 534 (mg) Espessura do comprimido 3,78 4,40 5,87 (mm) Dureza do comprimido 2,0 3,3 5,8 (kp) Tempo de desintegração 150 190 252 (s) Friabilidade^ 0,237 0,014 0,013 ^(%p/p a 100 de rotação) Exemplos de composição

[063] A invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos que ilustram ainda mais a invenção, e não se destina, nem deve ser interpretado como, limitar o escopo da invenção.

Exemplo 1. Composição do Comprimido 1 % p/p do comprimido Excipiente / Ativo total Maleato de oclacitinibe 4,03 Palatante de base animal 48,64 Palatante de base não animal 13,13 Desintegrantes 11,40 Deslizante 2,11 Lubrificantes 1,34 Aglutinantes 6,07

Umectante 12,72 Modificador de sabor 0,56 Total 100

Exemplo 2. Composição do comprimido 2 % p/p do comprimido Excipiente / Ativo total Maleato de oclacitinibe 4,03 Palatante de base animal 48,64 Palatante de base não animal 11,63 Desintegrantes 12,90 Deslizante 2,11 Lubrificantes 1,34 Aglutinantes 6,07 Umectante 12,72 Modificador de sabor 0,56 Total 100

Exemplo 3. Composição do comprimido 3 % p/p do comprimido Excipiente / Ativo total Maleato de oclacitinibe 4,03 Palatante de base animal 48,64 Palatante de base não animal 13,63 Desintegrantes 11,4 Deslizante 1,61 Lubrificantes 1,34 Aglutinantes 6,07 Umectante 12,72 Modificador de sabor 0,56 Total 100

Exemplo 4. Composição do comprimido 4 % p/p do comprimido Excipiente / Ativo total Maleato de oclacitinibe 4,03 Palatante de base animal 46,2 Palatante de base não animal 12,5 Desintegrantes 13,4 Deslizante 1,85 Lubrificantes 1,70 Aglutinantes 6,4 Umectante 13,5 Modificador de sabor 0,42 Total 100

Exemplo 5. Composição do comprimido 5 % p/p do comprimido Excipiente / Ativo total Maleato de oclacitinibe 4,03 Palatante de base animal 48,1 Palatante de base não animal 13,8 Desintegrantes 13,9 Deslizante 1,55 Lubrificantes 1,04 Aglutinantes 5,2 Umectante 11,8 Modificador de sabor 0,58 Total 100 Biológico

[064] As composições de mastigação suaves palatáveis contendo maleato de oclacitinibe foram preparadas e avaliadas quanto à palatabilidade e estabilidade.

Palatabilidade

[065] Para avaliar a palatabilidade, cães beagle maduros de 3-9 anos de idade (N = 48) foram atribuídos aleatoriamente a um estudo de desenho cruzado de 2 sequências e 2 períodos. Os animais receberam um comprimido de mastigação suave de placebo (T01) ou um comprimido de mastigação suave de teste contendo 5,4 mg de Apoquel® (T02-composição 1). Um comprimido foi oferecido para consumo oral gratuito diariamente durante três dias consecutivos para cada grupo de cães (N = 24 / grupo). A aceitabilidade para o placebo (T01) e os comprimidos mastigáveis suaves Apoquel® (T02) foi de 79,9% e 78,5%, respectivamente.

[066] Em outro estudo de palatabilidade, cães de raça mista (N = 96) com > 1 ano de idade foram aleatoriamente designados para um estudo de desenho cruzado de 4 períodos. Os animais receberam um comprimido de mastigação suave de placebo (T01) ou um comprimido de mastigação suave de teste contendo 5,4 mg de Apoquel® [T02-composição 1; T03-composição 2; e T04-composição 3]. Um comprimido foi oferecido para consumo oral gratuito diariamente durante três dias consecutivos para cada grupo de cães (N = 24 / grupo). A aceitabilidade para o placebo e os comprimidos de mastigação suave Apoquel® foi de 85% (T01), 84% (T02), 83% (T03) e 83% (T04). No geral, as composições contendo oclacitinibe eram palatáveis.

Estabilidade

[067] Os comprimidos de mastigação suave mostraram-se estáveis em 1 e 2 meses a 40°C / 75% de umidade relativa em frascos de HDPE para os comprimidos de 3,6 mg, 5,4 mg e 16 mg de mastigação suave com resultados de ensaio (% da declaração do rótulo) variando de 98,3 a 101,5%.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição veterinária de comprimido mastigável suave palatável, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a. quantidade terapeuticamente eficaz de um agente veterinário ativo; b. pelo menos um palatante de base animal na quantidade de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p do peso total do comprimido; c. pelo menos um palatante de base não animal na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p do peso total do comprimido; d. pelo menos um excipiente veterinário aceitável; e em que o comprimido mastigável suave é comprimido com uma prensa rotativa para comprimidos.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente ativo veterinário aceitável é oclacitinibe e o palatante de base animal é fígado de porco em pó.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos um excipiente veterinário aceitável é selecionado de pelo menos um de cada um de um desintegrante, aglutinante, umectante, lubrificante, deslizante e modificador de sabor; e em que o palatante de base não animal é levedura.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o desintegrante veterinário aceitável é crospovidona, glicolato de amido de sódio ou uma mistura dos mesmos.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o desintegrante é uma mistura de crospovidona e glicolato de amido de sódio e combinados estão na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p do peso total do comprimido.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o aglutinante veterinário aceitável compreende polietileno glicol, uma goma ou uma mistura dos mesmos.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o polietileno glicol é polietileno glicol 3350 e a goma é goma xantana e em que a mistura de polietileno glicol e a goma compreende cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p do peso total do comprimido.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o umectante veterinário aceitável é glicerol na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p do peso total do comprimido.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o lubrificante veterinário aceitável é uma mistura de estearato de magnésio e monoestearato de glicerol e em que a composição compreende cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p de um deslizante e cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p de um modificador de sabor.

10. Composição veterinária de comprimido mastigável suave palatável, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de oclacitinibe que está na quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 5% p/p do peso total do comprimido; b. pelo menos um palatante de base animal que é derivado de fígado de porco; c. pelo menos um palatante de base não animal que é levedura de cerveja; d. pelo menos um excipiente veterinário aceitável, um de cada um de um desintegrante, aglutinante, umectante, lubrificante, deslizante e modificador de sabor; e em que o comprimido mastigável mole é comprimido com uma prensa rotativa para comprimidos.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o fígado de porco é em pó e está na quantidade de cerca de 46% p/p a cerca de 52% p/p do peso total do comprimido e a levedura de cerveja está na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p do peso total do comprimido.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o pelo menos um desintegrante é selecionado do grupo que consiste em crospovidona, glicolato de amido de sódio ou mistura dos mesmos e está na quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p do peso total do comprimido; o pelo menos um aglutinante é selecionado do grupo que consiste em polietileno glicol 3350, goma xantana ou mistura dos mesmos e está na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p do peso total do comprimido; o pelo menos um umectante é glicerol e está na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p do peso total do comprimido; o lubrificante é selecionado do grupo que consiste em estearato de magnésio, monoestearato de glicerol ou mistura dos mesmos e está na quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2% p/p do peso total do comprimido; o pelo menos um deslizante é dióxido de silício coloidal em uma quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p do peso total do comprimido; e o modificador de sabor é o cloreto de sódio na quantidade de cerca de 0,4% p/p a 0,6% p/p do peso total do comprimido

13. Composição veterinária de comprimido mastigável suave palatável, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de oclacitinibe na quantidade de cerca de 4% p/p do peso total do comprimido; b. uma mistura de palatantes na quantidade de cerca de 55% p/p a cerca de 70% p/p do peso total do comprimido compreendendo um palatante de base animal e um palatante de base não animal; c. uma mistura de aglutinantes na quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p do peso total do comprimido selecionado de polietileno glicol 3350 e goma xantana; d. uma mistura de desintegrantes na quantidade de cerca de 8% p/p a cerca de 18% p/p do peso total do comprimido compreendendo crospovidona e glicolato de amido de sódio; e. o glicerol umectante na quantidade de cerca de 11% p/p a cerca de 14% p/p do peso total do comprimido; f. um modificador de sabor na quantidade de cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p do peso total do comprimido; g. o dióxido de silício coloidal deslizante em uma quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p do peso total do comprimido; e em que o comprimido mastigável suave é comprimido numa prensa rotativa para comprimidos.

14. Uso de uma composição veterinária de comprimido mastigável suave palatável, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de oclacitinibe; b. um palatante de base animal, um palatante de base não animal e um modificador de sabor; c. e pelo menos um de cada um de um desintegrante, aglutinante, umectante, lubrificante e deslizante; para o tratamento ou prevenção de câncer, asma, dermatite atópica, distúrbios autoimunes, prurido associado à dermatite alérgica, alergias e doença respiratória crônica em um animal de companhia; e em que o comprimido mastigável suave é comprimido numa prensa rotativa para comprimidos.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento ou prevenção de prurido associado a dermatite alérgica e dermatite atópica em um animal de companhia que é um cão.