JP2020059660A - マンニトール造粒物 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬品、食品錠剤の賦形剤成分として有用なマンニトールを、高速打錠機等の使用に、より適した流動性を持ちつつ、従来と同様かそれ以上の硬度、崩壊性となる錠剤を得ることができる造粒物として提供するものである。【解決手段】平均粒径が８０μｍ以上１４０μｍ以下であり、基本流動性エネルギーが１８００ｍＪ未満であり、安息角が４０°より大きいマンニトール造粒物。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品や健康食品等の錠剤原料として適した、製造時における流動性のよいマンニトール造粒物に関する。

マンニトールは適度な甘味と冷涼感を有する糖アルコールであり、その安定性の良さ及び他の物質との反応しづらい性質等から、錠剤を製造する際の賦形剤成分として、多く利用されている。
しかし、マンニトールの結晶形状は、水溶液から晶出した場合には微細な針状結晶となり、流動性も悪く、そのままの状態で直接打錠した場合には、得られる錠剤の硬度が低いことや、打錠の際にキャッピング、スティッキング等の現象が発生して、連続的な打錠が困難である等の問題点があった。

この問題点を解決するため、例えば、体積平均粒子径が３５μｍ以下であるマンニトール粉末を流動層造粒装置で造粒し、粒子径が８０μｍ以下、かつ安息角が４０°未満のマンニトール造粒物が知られている（特許文献１参照）。このマンニトール造粒物を用いることにより、活性成分との混合均一性に優れ、かつ、流動性が良好であり、成形性が高く、さらには、錠剤として求められる硬度及び崩壊性を得ることができる。

また、噴霧マンニトール及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムからなる安息角３０〜３８°の共混合物が知られている（特許文献２参照）。この共混合物を用いることで、水分の存在下で迅速に崩壊する錠剤を製造するための直接圧縮性マトリックスが得られる。

さらに、マンニトール、エリスリトール等の糖アルコールを９５％以上含有し、安息角が４０°以下である糖アルコール造粒物集合体が知られている（特許文献３参照）。この糖アルコール造粒物集合体を用いることで、直接圧縮加工が可能となることから、この技術は口腔内速崩壊性錠剤型の医薬や食品に応用できる。

一方、錠剤の製造においては、一秒で数百〜数千もの錠剤を製造する高速打錠機が用いられており、打錠機内で、原料粉末が臼孔（上下貫通の成形用金型）に充填され、該臼孔と対となった上杵及び下杵により上下から圧縮成型されることで、錠剤が製造される。この際、臼孔に充填される原料粉末は、原料供給装置から臼孔へ充填されるが、この供給が設定重量や設定速度で正確に行われないと、製造された錠剤の重量不良等の不良発生、錠剤同士の重量ばらつきが生じる問題や、打錠速度を高速化できない等の製造非効率が発生する。

このため、打錠機内の原料供給装置では、原料粉末の流動性が重要な要因となっており、装置内に撹拌羽等を設け、原料粉末を流動しやすい状態としている装置もある。

また、錠剤の原料粉末についても、流動性の良さが重要となり、錠剤の原料粉末の大部分を占める賦形剤成分であるマンニトールも同様である。従来、このような流動性の良いマンニトールについて、多数検討されているが、より流動性の良いマンニトールがなお求められている。

特開２０１４−１５６４３５号公報 特表２０１１−５２４３８６号公報 特開２００１−０１０９７９号公報

従来技術では、流動性についての指標を、静止状態の粉体に上部から粉体を落下させた場合の粉体が形成する山の角度である安息角で表しており、実際に錠剤を製造している際の打錠機内の原料供給装置のような流動状態の粉末の流動性について改善された粉末を開示したものはなかった。
本発明の課題は、医薬品、食品等の錠剤の賦形剤成分として有用なマンニトールを、高速打錠機等の使用に、より適した流動性をもつ、つまり打錠適正の高い造粒物として提供するものである。

本発明者らは、上述の課題を解決するため鋭意検討を行った結果、マンニトール造粒物の流動性を改善することに至り、既知の流動性指標である安息角のみならず、動状態にある粉末の流動性を示す動的流動性の指数として基本流動エネルギー（Basic Flowability Energy、以下ＢＦＥという。）についても検討することで、高速打錠機の原料粉末供給装置内で、より改善された流動性の造粒物となることを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の事項により特定される次のとおりのものである。
（１）平均粒径が８０μｍ以上１４０μｍ以下であり、基本流動性エネルギーが１８００ｍＪ未満であり、安息角が４０°より大きいマンニトール造粒物。
（２）ゆるみカサ密度が０．３０ｇ／ｍｌ以上０．６０ｇ／ｍｌ未満である（１）に記載のマンニトール造粒物。
（３）粒子径４５μｍ以下の粒子が１０質量％以下であることを特徴とする（１）又は（２）に記載のマンニトール造粒物。
（４）（１）から（３）のいずれかに記載のマンニトール造粒物を含む打錠用賦形剤。
（５）（４）に記載の打錠用賦形剤を含む口腔内崩壊錠。
（６）マンニトール造粒物の平均粒径を８０μｍ以上１４０μｍ以下、基本流動性エネルギーが１８００ｍＪ未満、安息角が４０°より大きいものとすることによる錠剤製造時の打錠適性向上方法。
（７）（１）から（３）のいずれかに記載のマンニトール造粒物を含むことによる口腔内崩壊錠の崩壊性向上方法。

本発明のマンニトール造粒物を医薬品、補助食品等の錠剤の賦形剤に用いることで、打錠用原料末の流動性が従来品と比して改善されることにより、打錠装置の臼孔への原料供給が円滑となることから生産効率があがり、錠剤の硬度、崩壊性についても従来品と遜色のないか、またはそれ以上の高い崩壊性の錠剤を得ることができる。

本発明のマンニトール造粒物は、平均粒径が８０μｍ以上１４０μｍ以下であり、ＢＦＥが１８００ｍＪ未満であり、及び安息角が４０°より大きいマンニトール造粒物である。
本発明におけるマンニトール造粒物は、本発明の効果を奏する範囲内において、マンニトールのみならず、有効成分と相互作用がなく、医薬の原料として使用できると同時に、メイラード反応がない食品用原料としても使用できるものを含んでいてもよく、そのようなものとして、例えば、エリスリトール、マルチトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、還元イソマルツロース、ラクチトール、各種オリゴ糖アルコール、それらの混合物等が挙げられる。その他、造粒工程において、マンニトール粒子の造粒液に含まれるバインダーとして使用される、ゼラチン、カゼイン等の動物系水溶性高分子、アルギン酸、カラギーナン、ヘミセルロース、ゼイン等の植物系水溶性高分子、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系水溶性高分子、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコール等の合成系水溶性高分子、プルラン等のグルコース系水溶性高分子などを含んでいてもよい。本発明におけるマンニトール造粒物中、マンニトールは、９５質量％以上含有するのが好ましく、マンニトールのみからなるのがさらに好ましい。マンニトールのみからなる造粒物は、他の成分を含むものよりも、安定性が高い点で好ましい。なお、マンニトール造粒物としてマンニトールのみからなるということは、造粒時の造粒液として、水又はエタノールといった揮発性溶媒か、マンニトール溶液を用いるということである。好ましくは原料粉末の結着の観点からはマンニトール溶液を用いることがよい。

また、本発明のマンニトール造粒物の平均粒径は、粉末として得られる造粒物のメジアン径を表し、パウダテスタ（登録商標）ＰＴ−Ｘ（ホソカワミクロン株式会社製）を用いた篩分け法で測定した値を表す。測定には、目開き３５０μｍ、２５０μｍ、２１２μｍ、１５０μｍ、１０６μｍ、７５μｍ、４５μｍの篩を用い、試料約５ｇを振幅幅１ｍｍ、振動時間５分間で測定する。

平均粒径が８０μｍ以上１４０μｍ以下であれば、舞い立ち等もなく取扱いが容易であり、錠剤の賦形剤に適している。平均粒径が８０μｍ以上１２０μｍ以下であると、他の錠剤原料との混合性や、錠剤製造時の成形性に一層優れるものとなり、さらに好ましい。

また、平均粒径の測定時に、４５μｍ篩を通過した粒子の質量を測定することができる。粒子径４５μｍ以下の粒子の質量が造粒物全体の質量の１０％以下であると、錠剤製造時の打錠障害が発生しづらく好ましいものとなる。

次に、本発明のマンニトール造粒物のＢＦＥは１８００ｍＪ未満であることが特徴である。ここでＢＦＥは粉体層を流動化させるために必要な仕事量を表し、粉末の動的流動性を示す指標である。従来用いられてきた流動性指標である安息角は、静的状態を評価するものであるのに対し、ＢＦＥは、粉体を一定の動きで実際に流動させて測定することで実際の粉体の使用状態に近い状態で評価するものである。

本発明で用いられるマンニトール造粒物のＢＦＥは、パウダーレオメーター（登録商標）ＦＴ４（スペクトリス株式会社製）によって測定された値である。測定時には、容積１６０ｍｌのスプリット測定容器を用い、事前にコンディショニングを行い、マンニトール造粒組成の均一な充填状態を作りだす。そして、粉体が充填された容器に専用の測定用ブレードを１００ｍｍ／秒の翼先端速度で粉体に対して反時計回りの５度の角度でらせん状に進入させていき、装置によって測定された垂直応力と回転トルクの計測値からブレードが粉体中を移動する際に要したエネルギーを算出する。測定は７回行い、７回目の値をＢＦＥとする。この値が小さいほど、動的流動性に優れることを示し、一般的に、粒子の平均粒径が小さいほどＢＦＥが小さくなることが知られているものの、平均粒子径が１００μｍ前後の粒子でＢＦＥが１８００ｍＪ未満となることは驚くべきことであった。なお、高速打錠機への適用として、より錠剤製造の高速化・効率化を鑑みるとＢＦＥが１６００ｍＪ未満であるのが特に好ましい。また、好ましいＢＦＥの範囲としては１２００ｍＪ以上１６００ｍＪ未満である。
ＢＦＥが、１８００ｍＪ以上では、マンニトール造粒物の流動性が悪くなる。また、１２００ｍＪ未満では原料供給装置にマンニトール造粒物を充填した際、流動性が良好すぎるために原料供給機の下部隙間からマンニトール造粒物がこぼれる場合があり、適度な流動性という観点からは１２００ｍＪ以上がよい。

本発明における安息角は、特開平６−２０５９５９号公報に記載されている方法で測定される。一般に、安息角は４０°未満で流動性良好と言われるが、驚くべきことに、安息角４０°以上の粒子であってもＢＦＥが一定以下の粒子であれば、錠剤の製造において打錠機の原料供給装置内で優れた流動性を発揮することが示された。安息角は、粒子の形状や表面状態の凹凸なども影響することから、その安息角が大きいということは、粒子同士の引っかかりが大きいという側面をもつ。つまり、本発明のようにＢＦＥが一定以下であれば、錠剤製造時における流動性に問題はないばかりでなく、錠剤の賦形剤として用いる際に、薬物や生理活性物質などの有効成分が賦形剤に適度に引っかかり、偏析の防止になることも期待できる。

本発明におけるゆるみカサ密度は、粉体を所定の容器内に自然落下させた状態の充填密度であり、日局法３．０１「かさ密度」に準拠してパウダテスタＰＴ−Ｘ（ホソカワミクロン社製）を用い、測定容器に試料を充填する際は試料の凝集塊が含まれないよう、試料を振幅幅１ｍｍの設定で振動させた目開き１．７ｍｍの篩を通過させながら充填した上で測定した。本発明のマンニトール造粒物は、ゆるみカサ密度が０．３０ｇ／ｍｌ以上０．６０ｇ／ｍｌ未満であると、錠剤の賦形剤に用いた際、成形性等の面で好ましいものとなる。

本発明のマンニトール造粒物は、例えば、流動層造粒機を使用して製造することができる。一般的に、流動層造粒機は、造粒機内に仕込んだマンニトール粉末に、下部から連続的に気体を導入し、粉体を流動化させ、流動化粉体に上部から造粒液を噴霧することで、粒子同士を結着させ、造粒を進める。造粒前の粉末の仕込み量は、流動層造粒機の大きさに合わせ適宜決定すればよい。

ここで、原料となるマンニトール結晶粉末は、例えば、平均粒子径５０μｍ以下でカサ密度が０．６ｇ／ｍＬ以下のマンニトール結晶粉末等を用いることができる。マンニトール結晶粉末はこのような物性を持つ市販のマンニトールを用いてもよいし、平均粒子径が大きい市販のマンニトールを粉砕して平均粒子径５０μｍ以下でカサ密度が０．６ｇ／ｍＬ以下となるように調整して用いてもよい。例えば、マンニットＰ（三菱商事フードテック社製）、マンニットＣ（三菱商事フードテック社製）、マンニットＱ（三菱商事フードテック社製）、Ｐｅｒｌｉｔｏｌ（登録商標）５０C（ロケットフレール社製）、Ｐｅｒｌｉｔｏｌ２５C（ロケットフレール社製）等を挙げることができる。このような粒子径が小さく、粉体全体としてカサ密度の低いマンニトール結晶粉末を原料に用いることで、得られるマンニトール造粒物は、ゆるみカサ密度が低いものとなり、錠剤の賦形剤としたときに、錠剤硬度が高く優れた錠剤となりやすい。

なお、原料に用いるマンニトール結晶粉末は、粒子が細かく正確な測定が難しいことから、その平均粒径を、パウダテスタＰＴ−Ｘ（ホソカワミクロン株式会社製）で測定するより、レーザー回折式の粒度分布計を用いて、溶媒としてイソプロパノールを用いて湿式分散させた状態で測定する方が好ましく、そのような測定装置として、例えば、粒度分布計マイクロトラックＭＴ３０００（マイクロトラック・ベル社製）が好ましく挙げられる。

また、平均粒子径５０μｍ以下でカサ密度が０．６ｇ／ｍＬ以下の原料となるマンニトール結晶粉末を1回の造粒でマンニトール造粒物を得る製造法としてもよいし、原料となるマンニトール結晶粉末を先に造粒して一次造粒物とし（一次造粒工程）、該一次造粒物と粒径が細かいマンニトール結晶粉末を混合して再度造粒する工程（二次造粒工程）を含む二段造粒方式として製造してもよい。二段造粒方式とする場合は、一次造粒物の平均粒径が８０μｍ以下となるようにして一次造粒を終えるのが好ましい。一次造粒物が大きくなりすぎないようにすることで、本発明品であるマンニトール造粒物は平均粒径が８０μｍ以上１４０μｍ以下とすることができる。なお、二次造粒工程で用いる粒径の細かいマンニトールは、平均粒径５０μｍ以下で、カサ密度が０．６ｇ／ｍＬ以下のものが好ましく、一次造粒物作製に使用した原料と同じものでも違うものでも構わない。

造粒工程で用いる造粒液としては、本発明の効果を奏する限り、水；マンニトール、エリスリトール、マルチトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、還元イソマルツロース、ラクチトール、各種オリゴ糖アルコール、それらの混合物等を含む溶液；ゼラチン、カゼイン等の動物系水溶性高分子；アルギン酸、カラギーナン、ヘミセルロース、ゼイン等の植物系水溶性高分子；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系水溶性高分子；ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコール等の合成系水溶性高分子；プルラン等のグルコース系水溶性高分子などを含む溶液が使用できるが、中でも水又はマンニトール溶液が、好適に用いられる。水又はマンニトール溶液であるとマンニトール造粒物を崩壊性錠剤に用いた際に崩壊性に優れ、さらにマンニトール溶液であると粉末同士の結着が進みやすくなる。マンニトール溶液としては、マンニトール水溶液が好ましく、その濃度は、１０質量％以上が好ましく、２０質量％以上が、原料粉末同士の結着が促進される点でさらに好ましい。

本発明のマンニトール造粒物は、打錠用賦形剤として好適に用いることができる。本発明のマンニトール造粒物を打錠用賦形剤として用いた場合、その打錠方法は、本発明の効果を奏する限り特に限定されず、例えば、該造粒物と有効成分その他の成分を混合した原料末をそのまま打錠する直接打錠法、該造粒物を該その他の成分と造粒した後に打錠する間接打錠法等が挙げられるが、本発明のマンニトール造粒物は、直接打錠法に好適に用いることができる。

本発明の打錠用賦形剤を用いて錠剤を製造する際、通常打錠用に使用する成分であれば制限なく本発明の打錠用賦形剤と併せて使用することができ、そのような成分として、例えば、崩壊剤、滑沢剤、結合剤等が挙げられる。

また、本発明のマンニトール造粒物は、口腔内崩壊錠の賦形剤として好適に用いることができる。したがって、特に好ましい使用態様は口腔内崩壊錠の直接打錠用賦形剤としての使用である。口腔内崩壊錠は、現在、医薬錠剤の主流になり、さらなる製造効率化が求められていることから高速打錠機に適した賦形剤が望まれており、本発明のマンニトール造粒物は、係る用途に好適に使用される。

口腔内崩壊錠とは、唾液で崩壊し、水なしで服用できる錠剤をいい、通常口腔内で唾液に接触して数秒から遅くとも３０秒で崩壊するため、そのまま唾液と共に嚥下することができる。口腔内崩壊錠に含まれる賦形剤以外の成分としては、導水剤、崩壊剤、崩壊助剤、滑沢剤等が挙げられる。

上記崩壊剤とは、口腔内崩壊錠において、吸水によってそれ自体が溶解あるいは膨潤することで賦形剤粒子を引き離し、その結着を解消させるために使用する物質であり、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、アルファ化澱粉等の澱粉類、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸等が挙げられ、これらの崩壊剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いてもよい。

上記崩壊助剤とは、素材が膨潤して錠剤を崩壊させる効果をもつ崩壊剤以外の、錠剤の空隙を保持し、崩壊剤の崩壊性を助けて錠剤の崩壊を助長する成分であり、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、炭酸カルシウム、ミルクカルシウム、卵殻カルシウム、貝殻カルシウム等が挙げられるが、中でも結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを好適に例示することができ、これらの崩壊助剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いてもよい。

用いられる崩壊剤及び崩壊助剤は、製剤分野で一般的に使用できる品質のものであればいずれのものも使用できる。崩壊剤及び崩壊助剤の錠剤全体に対する含有量は、０．３〜４質量％の範囲が好ましく、０．４〜３．５質量％の範囲がより好ましく、１〜３質量％の範囲がさらに好ましい。崩壊剤及び崩壊助剤の含有量が０．３質量％未満のときは得られた錠剤の口腔内崩壊時間が遅延する。また崩壊剤及び崩壊助剤の含有量が４重量％を超える場合は錠剤の経時の保存安定性が低くなる。

上記滑択剤は、粉体を錠剤に成形する際に、臼杵と粉の摩擦や付着を低減して、打錠障害を低減するために用いる物質であり、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられ、これらの滑沢剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いてもよい。

用いられる滑沢剤として、製剤分野で一般的に使用できる品質のものであればいずれのものも使用できる。滑沢剤の添加量は、少なすぎると打錠障害を低減する効果がなく、多すぎると錠剤の溶解性や食感を妨げるため、打錠粉末の性質と各滑沢剤の機能を加味して適した添加量に調整する必要がある。 滑沢剤は通常外割で１．０質量％程度用いられるが、滑沢剤を錠剤用原料に混合することなく、打錠時の杵の表面にのみ添加する外部滑沢法を採用し、滑沢剤の使用量を減ずることもできる。

上記結合剤として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、α化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン等が挙げられ、これらの結合剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いてもよい。

用いられる結合剤として、製剤分野で一般的に使用できる品質のものであればいずれのものも使用できる。結合剤の添加量は、例えば、賦形剤成分１００質量部に対して３〜２０質量部用いることが好ましい。

上記導水剤とは、口腔内崩壊錠を水と接触させた際、賦形剤粒子の間に存在することで、錠剤内部への水の導入を促進するために使用する物質であり、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸等が挙げられ、これらの結合剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いてもよい。

用いられる導水剤の品質は、製剤分野で一般的に使用できるものであればいずれのものも使用できる。導水剤の錠剤全体に対する含有量は、０．５〜１．５質量％の範囲が好ましく、０．７〜１質量％の範囲がさらに好ましい。導水剤の含有量が０．５重量％未満の場合は、錠剤の加湿の際に錠剤表面の平滑な状態が失われる。また導水剤の含有量が１．５重量％を超える場合は、水に対する溶解性が極めて低いため、服用時にざらつきを感じるため錠剤の口当たりが悪くなる。

本発明において、さらに必要があれば他の賦形剤を本発明の賦形剤と併用することも可能である。そのような場合、有機物の賦形剤として、例えば、キシロース、マンノース、グルコース、マルトース、イソマルトース、マルトトリオース、デキストリン、澱粉糖化物等の糖類、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、イソマルチトール、マルトトリイトール、還元デキストリン、還元澱粉糖化物等の糖アルコールなどが挙げられる。その際、硬度、崩壊時間の調整等を目的とし、本発明のマンニトール造粒物以外の晶析、粉砕品のようなマンニトールと本発明のマンニトール造粒物を併用することも可能である。また無機物の賦形剤として、例えば、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。これらの賦形剤は有機物無機物を問わず２種類以上、適宜の割合で混合して用いてもよい。

本発明のマンニトール造粒物を賦形剤に用いた錠剤の有効成分として、例えば、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬等から選ばれた１種又は２種以上の医薬成分が挙げられ、特に滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、中枢神経作用薬、胃腸薬、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、抗高脂血症剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、骨格筋弛緩薬、鎮うん剤を好ましく挙げることができる。他の有効成分として、アスコルビン酸、葉酸、カルニチン、ヘスペリジン等の各種ビタミン類、グルタミン、オルニチン、５−アミノレブリン酸等の各種アミノ酸類、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン等の各種アミノ糖類、コラーゲン、エラスチン等の各種タンパク質、コンドロイチン等のムコ多糖類、ＤＮＡ等の各種核酸類、ミネラル類、カテキン、ポリフェノール等の各種フラボノイド類、アスタキサンチン、リコピン、リコペン等の各種カロテノイド類、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン等の各種リン脂質類、ＥＰＡ、ＤＨＡ等の各種脂肪酸類、コエンザイムＱ１０等のユビキノン類、各種酵素類、食物繊維類、ハーブ類、果実・植物体及びその抽出物、魚油、乳酸菌等のプロバイオティックス菌類、システインペプチド含有酵母エキス等の酵母エキス類の栄養補助食品等と呼ばれる食品サプリメントの活性成分や、特定保健用食品、栄養機能食品等の保健機能食品の活性成分などの食品活性成分が挙げられる。これらの活性成分は、固形状、粉状、結晶状、油状、溶液状等いずれのものでも使用することができる。

本発明の口腔内崩壊錠の製造過程で実施される成形圧として、例えば、１００ｋｇｆ〜１５００ｋｇｆの範囲が挙げられ、２００ｋｇｆ〜１０００ｋｇｆの範囲が好ましく、３００ｋｇｆ〜９００ｋｇｆの範囲がより好ましいい。１００ｋｇｆ未満では製造工程中の取り扱いに支障ない程度の錠剤硬度を得ることはできない場合があり、１５００ｋｇｆを超える成形圧は実用的でないばかりでなく、錠剤の崩壊性が著しく低下する場合がある。

本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、錠剤硬度計（ＴＨ−３０３ＭＰ型、富山産業株式会社製）を用いて各試料５錠の錠剤硬度を測定し、その平均値として示すことができる。

該錠剤硬度は製造工程中の取り扱いに支障ない程度の錠剤硬度が必要であるため、錠剤成形後、加湿、乾燥工程を経て錠剤が得られるまでの工程を通じて２ｋｇｆ〜２０ｋｇｆの範囲が好ましく、３．５ｋｇｆ〜１５ｋｇｆの範囲がより好ましい。２ｋｇｆ未満の場合は製造工程中で破損が生じ、２０ｋｇｆを超える場合は口腔内崩壊時間が遅延してしまう。

本発明における口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間とは、健康な成人の口腔内に水を含まず錠剤を含ませ錠剤が唾液のみで完全に崩壊し溶解するまでの時間（秒）を測定し、３錠の平均をとったものであり、本発明の口腔内崩壊錠においては、口腔内崩壊錠に要求される崩壊時間は５秒〜６０秒、好ましくは５秒〜４５秒、さらに好ましくは５秒〜３０秒であり、本発明の造粒物を用いると、従来と同様かそれ以上の崩壊性となる錠剤を得ることができる。

錠剤の形状は特に制限されず、例えば、円形錠、平錠、普通Ｒ錠、スミ角錠、スミ丸錠、糖衣錠、二段Ｒ錠等が挙げられる。また錠剤に割線を入れた分割錠とすることもできる。また錠剤重量として、例えば、１００〜５００ｍｇの範囲の錠剤があげられ、円形錠の場合、その大きさとして、例えば、φ５〜１５ｍｍの錠剤が挙げられる。

本発明の口腔内崩壊錠は、例えば、錠剤全体１００重量部に対して、（ａ）本発明のマンニトール造粒物を主成分とする賦形剤１０〜９８質量部、（ｂ）崩壊剤及び崩壊助剤０．３〜４質量部、（ｃ）結合剤１〜２０質量部、（ｄ）導水剤０．５〜１．５質量部、（ｅ）活性成分０．０１〜６４質量部、（ｆ）滑沢剤０〜１．０質量部を含む口腔内崩壊錠が挙げられる。

本発明の口腔内崩壊錠として、例えば、錠剤硬度が４．０ｋｇｆ以上で崩壊時間が３０秒以下の錠剤や、錠剤硬度が４．５ｋｇｆ以上で崩壊時間が３０秒以下の錠剤や、錠剤硬度が６．０ｋｇｆ以上で崩壊時間が３０秒以下の錠剤を好適に例示することができる。

以下に本発明について実施例を用いて詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例に限定されるものではない。

＜平均粒径の測定＞
測定機器パウダテスタＰＴ−Ｘ（ホソカワミクロン株式会社製）に、目開き３５０μｍ、２５０μｍ、２１２μｍ、１５０μｍ、１０６μｍ、７５μｍ、４５μｍの篩を用いて、振幅幅を１ｍｍと設定して、試料５ｇを投入し、振動時間５分の条件で測定した。
＜ＢＦＥの測定＞
測定機器パウダーレオメーターＦＴ４（スペクトリス株式会社製）を用いて測定した。容積１６０ｍｌのスプリット測定容器を用い、事前にコンディショニングを行い、マンニトール造粒組成の均一な充填状態を作りだし、粉体が充填された容器に専用の測定用ブレードを１００ｍｍ／秒の翼先端速度で粉体に対して反時計回りの５度の角度でらせん状に進入させていき、装置によって測定された垂直応力と回転トルクの計測値からブレードが粉体中を移動する際に要したエネルギーを算出した。測定は７回行い、７回目の値をＢＦＥとした。
＜安息角の測定＞
特開平６−２０５９５９号公報に記載されている方法で測定した。
＜ゆるみカサ密度の測定＞
測定機器パウダテスタＰＴ−Ｘ（ホソカワミクロン社製）を用いて、試料を振幅幅１ｍｍの設定で振動させた目開き１．７ｍｍの篩を通過させながら充填して測定した。

流動層造粒機はフロイント社のＦＬＯ５型を使用し、原料として、平均粒径４９μｍ、ゆるみカサ密度０．４８ｇ／ｍｌのマンニトール結晶粉末を用いた。造粒液として、濃度３５質量％のマンニトール水溶液を調製した。上記原料マンニトール結晶粉末４．５ｋｇを、上記流動層造粒機にいれ、目皿から温度７５℃の空気を、風量１．７ｍ^３／minで供給しながら、造粒液を６０ｇ／minで３０分間噴霧して、造粒を行い、マンニトールの造粒物を得た。得られたマンニトール造粒物（以下実施例１品という。）の物性値を表１に示す。

流動層造粒機はフロイント社のＦＬＯ５型を使用し、原料として、平均粒径１９μｍ、ゆるみカサ密度０．４７ｇ／ｍｌのマンニトール結晶粉末を用いた。造粒液として濃度３５質量％のマンニトール水溶液を調製した。上記原料マンニトール結晶粉末４．５ｋｇを、上記流動層造粒機にいれ、目皿から温度８８℃の空気を、風量１．８ｍ³／minで供給しながら、造粒液を６０ｇ／minで３０分間噴霧して、造粒を行い、平均粒子径が８０μｍのマンニトールの一次造粒物を得た。一次造粒物は、目開き１ｍｍ篩で大きいダマを除いたのち、一次造粒物６０重量部に対して、４０質量部の原料マンニトール結晶粉末となるように上記流動造粒機に粉末４．５ｋｇをいれ、目皿から温度８８℃の空気を、風量１．８ｍ^３／minで供給しながら、造粒液を６０ｇ／minで１８０分間噴霧して、造粒を行い、二次造粒物を得た。得られたマンニトール造粒物（以下実施例２品という。）の物性値を表１に示す。

流動層造粒機はフロイント社のＦＬＯ５型を使用し、原料として、平均粒径１９μｍ、ゆるみカサ密度０．４７ｇ／ｍｌのマンニトール結晶粉末を用いた。造粒液として、濃度３５質量％のマンニトール水溶液を調製した。上記原料マンニトール結晶粉末４．５ｋｇを、上記流動層造粒機にいれ、目皿から温度８８℃の空気を、風量１．８ｍ^３／minで供給しながら、造粒液を６０ｇ／minで３０分間噴霧して、造粒を行い、平均粒子径が７５μｍのマンニトールの一次造粒物を得た。一次造粒物は、目開き１ｍｍ篩で大きいダマを除いたのち、一次造粒物６０質量部に４０質量部の原料マンニトール結晶粉末となるように上記流動造粒機に粉末４．５ｋｇを入れ、目皿から温度８８℃の空気を、風量１．８ｍ^３／minで供給しながら、造粒液を６０ｇ／minで１８０分間噴霧して、造粒を行い、二次造粒物を得た。得られたマンニトール造粒物（以下実施例３品という。）の物性を表１に示す。

［ＯＤ錠の製造と物性比較］
マンニトール造粒物である実施例１品、実施例２品、及び実施例３品を打錠試験に供し、均一に充填されていることを評価するため、錠剤における薬物の含量均一性を確認した。
実施例１品〜実施例３品それぞれ８８質量部、結合剤（セオラスPH-101、旭化成社製）１０質量部、崩壊剤（コリドンCL-F、BASF社製）１重量部、モデル薬物（ビタミンC、三菱商事フードテック社製）１重量部、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウ、和光純薬社製）1重量部の割合で混合し、小型高速回転式錠剤機VIRGO（菊水製作所製）を用い、１錠の重量が１８０mg、大きさはφ８と設定して、３０rpmの速度で打錠を行い、錠剤１〜３を得た。打錠機の原料供給装置はオープンフィードシューで実施した。各錠剤１〜３につき含量均一性を評価した。その結果を表２にまとめて示す。

なお、含量均一性に関しては、日局法の6.02 製剤均一性試験法に準じて判定した。本法では、無作為抽出した１０錠の錠剤のモデル薬物の含量について平均値と標準偏差を用いて判定値として算出する。一般的に、判定値１５以下で良好とされており、判定値が小さいほど、含量均一性が高いことを示している。

マンニトール造粒物実施例１品〜実施例３品を用いて製造した錠剤１〜３について、硬度と口腔内崩壊時間を評価した。錠剤硬度は、打錠して得られた錠剤から５錠について硬度計（ＴＨ−３０３ＭＰ、富山産業社製）を用いて測定し、平均値を採用した。また、口腔内崩壊時間については、健康な成人により、錠剤１個の溶解にかかる時間を測定し、各錠剤サンプル２回の測定を行ない平均した数値を崩壊時間とした。硬度は一般的に４．５kgf以上で、流通に問題ないと言われており、崩壊時間は３０秒以下で良好であり、１０秒以下で非常に良好である。結果を表３に示す。

以上のことから、本発明で得られるマンニトール造粒物は、高速打錠においても打錠機への充填性に優れ、効率的な錠剤製造が可能となる。また、得られたマンニトール造粒物を口腔内崩壊錠の賦形剤として使用した場合、高い硬度と素早い崩壊性を発揮するので、特に口内崩壊錠用賦形剤として有用性である。

Claims (7)

1. 平均粒径が８０μｍ以上１４０μｍ以下であり、基本流動性エネルギーが１８００ｍＪ未満であり、安息角が４０°より大きいマンニトール造粒物。
2. ゆるみカサ密度が０．３０ｇ／ｍｌ以上０．６０ｇ／ｍｌ未満である請求項１に記載のマンニトール造粒物。
3. 粒子径４５μｍ以下の粒子が１０質量％以下であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のマンニトール造粒物。
4. 請求項１から請求項３のいずれかに記載のマンニトール造粒物を含む打錠用賦形剤。
5. 請求項４に記載の打錠用賦形剤を含む口腔内崩壊錠。
6. マンニトール造粒物の平均粒径を８０μｍ以上１４０μｍ以下かつ、基本流動性エネルギーが１８００ｍＪ未満かつ、安息角が４０°より大きいものとすることによる錠剤製造時の打錠適性向上方法。
7. 請求項１〜３のいずれかに記載のマンニトール造粒物を含むことによる口腔内崩壊錠の崩壊性向上方法。