UA126843C2 - Лікарські форми з приємним смаком - Google Patents

Abstract

Винахід стосується ветеринарної композиція м'якої жувальної таблетки з приємним смаком, що містить: терапевтично ефективну кількість активного ветеринарного агента, де активним ветеринарним агентом є малеат оклацитинібу; принаймні один палатант на тваринній основі, що являє собою свинячу печінку, масова частка якого складає від приблизно 45 % до приблизно 55 % від загальної маси таблетки; принаймні один палатант не на тваринній основі, що являє собою дріжджі, масова частка якого складає від приблизно 10 %до приблизно 15 % від загальної маси таблетки; принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії, вибрану з принаймні одного з: розпушувача, зв'язувальної речовини, зволожувача, змащувальної речовини, ковзного агента і модифікатора смаку; та причому м'яку жувальну таблетку пресують на роторному таблетковому пресі. 1

Description

Галузь техніки

В цьому винаході описана стабільна, приємна на смак м'яка жувальна композиція, яка містить принаймні один прийнятний для ветеринарії активний інгредієнт, принаймні один палатант на тваринній основі, принаймні один палатант не на тваринній основі та принаймні одна додаткова прийнятна для ветеринарії допоміжна речовина; і способи застосування для лікування та/або запобігання багатьох захворювань, включаючи, але не обмежуючись ними, рак, серцево-судинні захворювання, алергії астму та інші респіраторні захворювання, аутоїмунні захворювання, запальні захворювання, хвороби кісток та інші метаболічні порушення. Запропоновані м'які жувальні таблетки одержують без екструзії та пресують на ротаційному таблетковому пресі.

Рівень техніки

Протеїнкінази є сімейством ферментів, які каталізують фосфорилювання певних залишків в білках, які широко класифікують на тирозин- і серин/гтреонінкінази. Неправильна активність кінази, що виникає внаслідок мутації, надекспресії або неналежної регуляції, дисрегуляції або дерегуляції, а також надлишкового продукування або недостатнього продукування факторів росту або цитокінів, залучена до багатьох захворювань, включаючи, але не обмежуючись ними, рак, алергію, астму та інші респіраторні захворювання, аутоїмунні захворювання та запальні захворювання. Неправильна активність кінази запускає різні біологічні клітинні відповіді, що стосуються клітинного росту, клітинного диференціювання, виживання, апоптозу, мітогенезу, регулювання клітинного циклу і клітинної рухливості.

Таким чином, протеїнкінази є важливим класом ферментів як мішеней для терапевтичного втручання. Зокрема, сімейство клітинних протеїнтирозинкіназ ЧАК (ФШАК-1, ЧАК-2, УАК-3 і Тук-2) відіграє центральну роль у передачі цитокінових сигналів (КіхзеЇема еї аІ, Сепе, 2002, 285, 1;

Уатаока еї а. Сепоте Віоїоду 2004, 5, 253)). При зв'язуванні з їх рецепторами, цитокіни активують УАК, які потім фосфорилюють цитокіновий рецептор, створюючи докінг-сайти для сигнальних молекул, зокрема, членів сімейства передавачів сигналів і активаторів транскрипції (ЗТАТ), що, в кінцевому результаті, призводить до експресії гена. Відомими є багато цитокінів, що активують сімейство АК.

Складання лікарської сполуки (тобто активного агента) в їстівний медичний препарат, такий

Зо як приємна на смак жувальна лікарська форма, може покращувати сприйняття медичного препарату суб'єктом, особливо тваринами, які зазвичай демонструють супротив проковтуванню таблеток або капсул і жуванню гірких та/або гранульованих лікарських форм. Для забезпечення деякого рівня приємного смаку лікарської форми широко використовують ароматизатори та полімерні покриття. Жувальні композиції можуть бути одержані гранулюванням активного ветеринарного інгредієнта з маслами, жирами, воском і водою з одержанням пастоподібної композиції для процесів екструзії. Однак такі композиції зазвичай є маслянистими та в'язкими.

Інші жувальні композиції можуть бути одержані таким же чином, але пасту розкачують в листи різної товщини та потім нарізають пуансонами до відповідних розмірів. В цьому винаході одержана приємна на смак м'яка жувальна композиція, яку можна пресувати в таблетки за допомогою ротаційного пресування.

М'які жувальні композиції були описані раніше. Однак відомі таблетки з приємним смаком одержують із застосуванням палатантів не на тваринній основі (М/02004/016252), із застосуванням частково попередньо желатинізованого крохмалю (ММО2005/013714); композиції з вмістом 5-30 95 по масі жирів, восків і олій (М/О2014/033230), які зазвичай обумовлюють відчуття "жирності" таблетки; за допомогою змішування АФІ (з олією або без олії) з сухими допоміжними речовинами в умовах низького зусилля зсуву, і при цьому кожну технологічну стадію проводять без нагрівання (М/02007/067582) термолабільних активних сполук; за допомогою формування пастоподібних композицій для пресування на ротаційній формувальній машині (М/О02014/079825); із застосуванням цукру (5-75595) як солодкого наповнювача (М/О2004/014143); і за допомогою одержання м'якої («2 кПа) таблетки, що містить 5-20 95 олії і 5-20 950 гліцерину (М/О2017/106812). Композиція за цим винаходом не містить жири, олії, попередньо желатинізовані крохмалі, цукор(и) і т.п.; навпаки, одержують звичайний змішаний і подрібнений гранулят, який можна легко пресувати в таблетки на роторному таблетковому пребі.

Суть винаходу

Відповідно до цього винаходу, виявлено, що пероральні композиції за цим винаходом є стабільними, приємними на смак, безпечними та ефективними. Покращена стабільність корелює зі подовженим терміном зберігання та оптимальною ефективністю, а приємний смак покращує дотримання пацієнтом схеми лікування. Крім того, гранулят можна пресувати на 60 роторному таблетковому пресі.

В одному аспекті цього винаходу описані м'які жувальні ветеринарні композиції, що містять або включають активний ветеринарний інгредієнт; і принаймні один палатант на тваринній основі, принаймні один палатант не на тваринній основі; та, принаймні, одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії. В іншому аспекті принаймні одна допоміжна речовина, прийнятна для ветеринарії, включає принаймні по одному з розпушувача, зв'язувальної речовини, зволожувача, ковзної добавки та змащувального агента; і при цьому композицію пресують на роторному таблетковому пресі.

В одному аспекті цього винаходу описані м'які жувальні ветеринарні композиції, що містять або включають активний ветеринарний інгредієнт; причому зазначений активний інгредієнт є інгібітором УАК, принаймні один палатант на тваринній основі, принаймні один палатант не на тваринній основі та принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії, що включає принаймні по одному з розпушувача, зв'язувальної речовини, зволожувача, ковзної добавки та змащувального агента; і при цьому композицію пресують на роторному таблетковому пресі.

В одному аспекті цього винаходу описані м'які жувальні ветеринарні композиції, що містять або включають активний ветеринарний інгредієнт, причому зазначений активний інгредієнт є інгібітором УАК, оклацитиніб, М-метил-1-'транс-4-Іметил(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)аміно|Їциклогексилу-метансульфонамід або його сіль, прийнятну для ветеринарії; принаймні один палатант на тваринній основі, принаймні один палатант не на тваринній основі та принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії. В іншому аспекті активний інгредієнт є малеатом оклацитинібу (Ароднеїе; (27)-2-бутендіоат (малеат) М-метил-1-/транс-4-

Іметил(7Н-піроло|2,3-«|Іпіримідин-4іл)яаміно| циклогексилу-метансульфонаміда), і зазначена композиція містить принаймні один палатант на тваринній основі, принаймні один палатант не на тваринній основі та принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії, вибрану з принаймні одного з кожного з розпушувача, зв'язувальної речовини, зволожувача, ковзної добавки і змащувальної речовини. В одному аспекті кількість малеата оклацитинібу є кількістю від близько 4 95 мас./мас. до 5 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. В одному аспекті кількість малеата оклацитинібу є кількістю від близько 4 95 мас./мас. (4,03 95 мас./мас.) від загальної маси таблетки.

Зо В іншому аспекті цього винаходу композиція містить або включає принаймні два палатанта в кількості від близько 55 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас., включаючи один палатант на тваринній основі та один палатант не на тваринній основі. В іншому аспекті цього винаходу палатант на тваринній основі присутній в кількості від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. В іншому аспекті цього винаходу палатант на тваринній основі присутній в кількості від близько 46 95 мас./мас. до близько 52 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. В іншому аспекті цього винаходу кількість палатанту на тваринній основі складає від близько 48 95 мас./мас. до близько 50 95 мас./мас. від загальної маси таблетки.

Кращий палатант на тваринній основі одержують зі свиней. Ще кращий палатант на тваринній основі одержують зі свиної печінки. Найкращий палатант на тваринній основі є порошком свиної печінки. В іншому аспекті цього винаходу палатант не на тваринній основі присутній в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. В іншому аспекті цього винаходу палатант не на тваринній основі являє собою кількість від близько 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Кращий палатант не на тваринній основі являє собою дріжджі. Кращі дріжджі являють собою пивні дріжджі. В іншому аспекті цього винаходу композиція містить від близько 46 95 мас./мас. до близько 52 95 мас./мас. палатанта на тваринній основі і від близько 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас. палатанта не на тваринній основі, в кожному випадку 9о мас./мас. розрахований щодо загальної маси таблетки.

В іншому аспекті цього винаходу композиція містить або включає від близько 0,4 95 мас./мас. до близько 0,6 95 мас./мас. модифікатора смаку від загальної маси таблетки. Кращим модифікатором смаку є хлорид натрію або хлорид калію. Кращим модифікатором смаку є хлорид натрію.

В іншому аспекті композиція додатково містить принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії, вибрану з принаймні одного з кожного з розпушувача, зв'язувальної речовини, зволожувача, ковзної добавки та змащувального агента.

В одному аспекті цього винаходу принаймні один розпушувач присутній в кількості від близько 8 95 мас./мас. до близько 18 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. В іншому аспекті цього винаходу принаймні один розпушувач присутній в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. В одному аспекті розпушувач вибраний з групи, що складається з кросповідону, крохмальгліколята натрію або їх суміші. В іншому аспекті розпушувач є сумішшю стеарату магнію і гліцерилмоностеарату.

В іншому аспекті цього винаходу принаймні одна зв'язувальна речовина присутня в кількості від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. В іншому аспекті зв'язувальна речовина присутня в кількості від близько 5 95 мас./мас. до близько 6,5 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. В одному аспекті зв'язувальна речовина вибрана з групи, що складається з поліетиленгліколю, камеді або їх суміші. Кращий поліеєтиленгліколь є поліетиленгліколь 3350; і краща камедь є ксантановою камеддю. В одному аспекті композиція містить або включає суміш поліетиленгліколю 3350 і ксантанової камеді. В одному аспекті кількість поліетиленгліколю 3350 є кількістю від близько 5 95 мас./мас. до близько 6 95 мас./мас. від загальної маси таблетки.

В іншому аспекті цього винаходу принаймні один зволожувач присутній в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. В іншому аспекті цього винаходу зволожувач присутній в кількості від близько 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. В одному аспекті зволожувач є гліцерином.

В іншому аспекті цього винаходу принаймні одна змащувальна речовина присутня в кількості від близько 1 906 мас./мас. до близько 2 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. В іншому аспекті змащувальна речовина вибрана з групи, що складається зі стеарата магнію, моностеарату гліцерину або їх суміші. В іншому аспекті змащувальна речовина є сумішшю стеарату магнію і гліцерилмоностеарату.

В іншому аспекті цього винаходу принаймні один ковзний агент присутній в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Краща кількість ковзного агента становить від близько 1,5 95 мас./мас. до близько 2,5 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. В одному аспекті ковзний агент є колоїдним діоксидом кремнію.

В іншому аспекті цього винаходу запропонована приємна на смак ветеринарна композиція у формі м'якої жувальної таблетки, що містить або включає терапевтично ефективну кількість малеата оклацитинібу в кількості від близько 4 95 мас./мас. до близько 5 95 мас./мас.; палатант на тваринній основі в кількості від близько 46 95 мас./мас. до близько 52 95 мабс./мас.; палатант не на тваринній основі в кількості від близько від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мабс.; модифікатор смаку в кількості від близько 0,4 95 мас./мас. до близько 0,6 95 мас./мас.; принаймні один розпушувач в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас.; принаймні одну зв'язувальну речовину в кількості від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мабс.; принаймні один зволожувач в кількості від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас., принаймні один ковзний агент в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас., і принаймні одну змащувальну речовину в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько 2 95 мас./маб.; і причому кожне значення 95 мас./мас. виражене від загальної маси таблетки. В іншому аспекті цього винаходу запропонована приємна на смак ветеринарна композиція у формі м'якої жувальної таблетки, що містить або включає терапевтично ефективну кількість малеата оклацитинібу в кількості від близько 4 95 мас./мас. до близько 5 95 мабс./мас.; палатант на тваринній основі в кількості від близько 46 95 мас./мас. до близько 52 95 мабс./мас.; палатант не на тваринній основі в кількості від близько від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мабс.; модифікатор смаку в кількості від близько 0,4 95 мас./мас. до близько 0,6 95 мас./мас.; принаймні один розпушувач в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас.; принаймні одну зв'язувальну речовину в кількості від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мабс./мабс.; принаймні один зволожувач в кількості від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас., принаймні один ковзний агент в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас., і принаймні одну змащувальну речовину в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько 2 95 мас./мабс.; і причому таблетку пресують на роторному таблетковому пресбі.

В іншому аспекті цього винаходу запропонована приємна на смак ветеринарна композиція у формі м'якої жувальної таблетки, що містить або включає терапевтично ефективну кількість малеата оклацитинібу в кількості від близько 4 95 мас./мас. до близько 5 95 мас./мас.; палатант який є порошком свиної печінки, в кількості від близько 46 95 мас./мас. до близько 52 95 мас./мас.; палатант не на тваринній основі, який являє собою пивні дріжджі в кількості від близько від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас.; модифікатор смаку, який є хроридом натрію, в кількості від близько 0,4 95 мас./мас. до близько 0,6 95 мас./мас.; принаймні один розпушувач, який є сумішшю кросповідону і крохмальгліколяту натрію, в кількості від близько 1095 мас./мас. до близько 1595 мас./мас.; принаймні одну зв'язувальну речовину, яка є сумішшю поліетиленгліколю 3350 і ксантанової камеді, в кількості від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мас.; принаймні один зволожувач, який являє собою гліцерин, в кількості від 60 близько 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас.; принаймні один ковзний агент, який є колоїдним діоксидом кремнію, в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас.; і принаймні одну змащувальну речовину, яка є сумішшю моностеарату гліцерину і стеарату магнію, в кількості від близько 1 9о мас./мас. до близько 2 95 мас./мас.; і причому кожне значення 95 мас./мас. виражене від загальної маси таблетки. В іншому аспекті цього винаходу запропонована приємна на смак ветеринарна композиція у формі м'якої жувальної таблетки, що містить або включає терапевтично ефективну кількість малеата оклацитинібу в кількості від близько 4 95 мас./мас. до близько 5 95 мас./мас.; палатант який є порошком свиної печінки, в кількості від близько 46 95 мас./мас. до близько 52 95 мас./мас.; палатант не на тваринній основі, який являє собою пивні дріжджі в кількості від близько від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас.; модифікатор смаку, який є хроридом натрію, в кількості від близько 0,4 95 мас./мас. до близько 0,695 мас./мас.; принаймні один розпушувач, який є сумішшю кросповідону і крохмальгліколяту натрію, в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мабс.; принаймні одну зв'язувальну речовину, яка є сумішшю поліетиленгліколю 3350 і ксантанової камеді, в кількості від близько 595 мас./мас. до близько 7 905 мабс./мас.; принаймні один зволожувач, який являє собою гліцерин, в кількості від близько 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас.; принаймні один ковзний агент, який є колоїдним діоксидом кремнію, в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас.; і принаймні одну змащувальну речовину, яка є сумішшю моностеарату гліцерину і стеарату магнію, в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько 2 95 мас./мас.; і причому таблетку пресують на роторному таблетковому пресі.

В іншому аспекті цього винаходу запропонована приємна на смак ветеринарна композиція у формі м'якої жувальної таблетки, що містить або включає терапевтично ефективну кількість малеата оклацитинібу в кількості від близько 4 95 мас./мас. до близько 5 95 мас./мас.; палатант який є порошком свиної печінки, в кількості від близько 48 95 мас./мас. до близько 50 95 мас./мас.; палатант не на тваринній основі, який являє собою пивні дріжджі в кількості від близько від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас.; модифікатор смаку, який є хроридом натрію, в кількості від близько 0,4 95 мас./мас. до близько 0,6 95 мас./мас.; принаймні один розпушувач, який є сумішшю кросповідону і крохмальгліколяту натрію, в кількості від близько 1095 мас./мас. до близько 1595 мас./мас.; принаймні одну зв'язувальну речовину, яка є сумішшю поліетиленгліколю 3350 і ксантанової камеді, в кількості від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мас.; принаймні один зволожувач, який являє собою гліцерин, в кількості від близько 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас.; принаймні один ковзний агент, який є колоїдним діоксидом кремнію, в кількості від близько 1,5 95 мас./мас. до близько 2,5 95 мас./мабс.; і принаймні одну змащувальну речовину, яка є сумішшю моностеарату гліцерину і стеарату магнію, в кількості від близько 1 9о мас./мас. до близько 2 95 мас./мас.; і причому кожне значення 95 мас./мас. виражене від загальної маси таблетки. В іншому аспекті цього винаходу запропонована приємна на смак ветеринарна композиція у формі м'якої жувальної таблетки, що містить або включає терапевтично ефективну кількість малеата оклацитинібу в кількості від близько 4 95 мас./мас. до близько 5 95 мас./мас.; палатант який є порошком свиної печінки, в кількості від близько 48 95 мас./мас. до близько 50 95 мас./мас.; палатант не на тваринній основі, який являє собою пивні дріжджі в кількості від близько від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас.; модифікатор смаку, який є хроридом натрію, в кількості від близько 0,4 95 мас./мас. до близько 0,695 мас./мас.; принаймні один розпушувач, який є сумішшю кросповідону і крохмальгліколяту натрію, в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мабс.; принаймні одну зв'язувальну речовину, яка є сумішшю поліетиленгліколю 3350 і ксантанової камеді, в кількості від близько 595 мас./мас. до близько 7 905 мабс./мас.; принаймні один зволожувач, який являє собою гліцерин, в кількості від близько 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас.; принаймні один ковзний агент, який є колоїдним діоксидом кремнію, в кількості від близько 1,5 95 мас./мас. до близько 2,5 95 мас./мас.; і принаймні одну змащувальну речовину, яка є сумішшю моностеарату гліцерину і стеарату магнію, в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько 2 95 мас./мас.; і причому таблетку пресують на роторному таблетковому пресі.

В іншому аспекті цього винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання раку, астми, атопічного дерматиту, аутоїмунних порушень, свербіння, пов'язаного з алергічним дерматитом, алергії та хронічного респіраторного захворювання у домашньої тварини за допомогою перорального введення композиції в формі м'якої жувальної таблетки, що містить або включає терапевтично ефективну кількість малеата оклацитинібу в кількості від близько 4 95 мас./мас. до близько 5 95 мас./мас.; палатант на тваринній основі в кількості від близько 46 95 мас./мас. до близько 52 95 мас./мас.; палатант не на тваринній основі в кількості від близько від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас.; модифікатор смаку в кількості від близько 0,4 95 мас./мас. до близько 0,6 95 мас./мас.; принаймні один розпушувач в кількості від близько 10 95 бо мас./мас. до близько 15 95 мас./мас.; принаймні одну зв'язувальну речовину в кількості від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мас.; принаймні один зволожувач в кількості від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас.; ковзний агент в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас.; і принаймні одну змащувальну речовину в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько 2 95 мас./мас.; і причому кожне значення 95 мас./мас. виражене від

Б загальної маси таблетки; і причому таблетку пресують на роторному таблетковому пресі.

Краще, композиція призначена для лікування і запобігання атопічного дерматиту, свербіння, пов'язаного з алергічним дерматитом, і алергії у домашньої тварини. Краще, домашня тварина є собакою або конем.

В іншому аспекті цього винаходу запропоновано застосування композиції в формі м'якої 10 жувальної таблетки, що містить або включає терапевтично ефективну кількість малеата оклацитинібу в кількості від близько 4 95 мас./мас. до близько 5 95 мабс./мас.; палатант на тваринній основі в кількості від близько 46 95 мас./мас. до близько 52 95 мабс./мас.; палатант не на тваринній основі в кількості від близько від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мабс.; модифікатор смаку в кількості від близько 0,4 95 мас./мас. до близько 0,6 95 мас./мас.; принаймні 15 один розпушувач в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас.; принаймні одну зв'язувальну речовину в кількості від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мабс.; принаймні один зволожувач в кількості від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас.; ковзний агент в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько 395 мабс./мас.; і принаймні одну змащувальну речовину в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько 2 95 мас./мас.; і причому 20 кожне значення 95 мас./мас. виражене від загальної маси таблетки; і причому таблетку пресують на роторному таблетковому пресі; для лікування або запобігання раку, астми, атопічного дерматиту, аутоїмунних порушень, свербіння, пов'язаного з алергічним дерматитом, алергії та хронічного респіраторного захворювання у домашньої тварини за допомогою перорального введення композиції в формі м'якої жувальної таблетки домашній тварині, що 25 цього потребує. Краще, таке застосування призначене для лікування і запобігання атопічного дерматиту, свербіння, пов'язаного з алергічним дерматитом, і алергії у домашньої тварини.

Краща домашня тварина є собакою або конем.

В іншому аспекті цього винаходу запропоновано застосування композиції в формі м'якої жувальної композиції, що містить або включає терапевтично ефективну кількість малеата

Зо оклацитинібу в кількості від близько 4 95 мас./мас. до близько 5 95 мабс./мас.; палатант на тваринній основі в кількості від близько 46 95 мас./мас. до близько 52 95 мабс./мас.; палатант не на тваринній основі в кількості від близько від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мабс.; модифікатор смаку в кількості від близько 0,4 95 мас./мас. до близько 0,6 95 мас./мас.; принаймні один розпушувач в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас.; принаймні 35 одну зв'язувальну речовину в кількості від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мабс./маб.; принаймні один зволожувач в кількості від 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас.; ковзний агент в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько 395 мабс./мас.; і принаймні одну змащувальну речовину в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько 2 95 мас./мас.; і причому кожне значення 9о мас./мас. виражене від загальної маси таблетки; і причому таблетку 40 пресують на роторному таблетковому пресі; для одержання лікарського засобу для лікування або запобігання раку, астми, атопічного дерматиту, аутоїмунних порушень, свербіння, пов'язаного з алергічним дерматитом, алергії та хронічного респіраторного захворювання у домашньої тварини. Краще, для лікування і запобігання атопічного дерматиту, свербіння, пов'язаного з алергічним дерматитом, і алергії у домашньої тварини. Краща домашня тварина є 45 собакою або конем.

В іншому аспекті цього винаходу запропонована м'яка жувальна композиція, що містить або включає палатант на тваринній основі в кількості від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас.; палатант не на тваринній основі в кількості від близько від 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас.; модифікатор смаку в кількості від близько 0,4 956 мас./мас. до близько 0,6 95 50 мас./мас.; принаймні один розпушувач в кількості від близько 8 95 мас./мас. до близько 18 95 мас./мас.; принаймні одну зв'язувальну речовину в кількості від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мас.; принаймні один зволожувач в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас.; ковзну добавку в кількості від близько 1 90 мас./мас. до близько 3 95 мас./мас.; і принаймні одну змащувальну речовину в кількості від близько 1 95 мас./мас. до 55 близько 2 95 мас./мас.; і причому кожне значення 95 мас./мас. виражене від загальної маси таблетки; для одержання м'якої жувальної лікарської форми для домашньої тварини; і причому таблетку пресують на роторному таблетковому пресі.

Визначення

Для цілей цього винаходу, описаного і заявленого в цьому документі, використані наступні бо визначення термінів і виразів:

"Тварина" в цьому контексті, якщо не вказано інше, стосується хребетної тварини, яка не є людиною і є належить до таксономічного класу "тварини". Необмежувальні приклади тварин включають домашніх тварин і сільськогосподарських тварин. Необмежувальні приклади домашніх тварин включають: собак (Собачі), кішок (котячі) і коней (кінні). Кращими домашніми

Б тваринами є собаки та кішки. Ще кращими є собаки. Обмежувальні приклади сільськогосподарських тварин включають: свиней, кіз, овець і велику рогату худобу. Цей термін стосується також інших тварин, наприклад, оленів, тхорів, морських свинок, кроликів, тварин із зоопарку (наприклад, ведмедів, великих кішок, так само верблюдів, кенгуру і т.п.). "Принаймні один" в цьому контексті, якщо не вказано інше, стосується одного або більше агентів, наприклад принаймні однієї допоміжної речовини, прийнятної для ветеринарії, позначає одну допоміжну речовину; такий опис також стосується 2 допоміжних речовин, З допоміжних речовин, 4 допоміжних речовин і т.п. "Композиція за цим винаходом" або "композиція" в цьому контексті, якщо не вказано інше, стосується стабільної, приємною на смак, м'якої жувальної композиції, призначеної для перорального введення тварині, переважно тварині сімейства собачих, тварині сімейства котячих або тварині сімейства конячих. "Терапевтично ефективна кількість" в цьому контексті, якщо не вказано інше, стосується кількості активного агента або комбінації активних агентів, яка забезпечує лікування, запобігання, ослаблення, полегшення, відстрочку виникнення або виключення одного або більше симптомів у тварини, що підлягає лікуванню. "Лікування", "лікувати" і т.п. в цьому контексті якщо не вказано інше, стосується реверсування, полегшення або пригнічення, наприклад, свербіння, астми, алергічного дерматиту і т.п. В цьому контексті зазначені терміни також включають, в залежності від стану тварини, запобігання виникненню розладу або патологічного стану, або симптомів, пов'язаних з розладом або патологічним станом, включаючи зниження тяжкості розладу або патологічного стану, або симптомів, пов'язаних з ним, до порушення виникнення зазначеного стану. Таким чином, лікування може стосуватися введення композиції з принаймні одним ветеринарним агентом тварині, яка в момент введення не страждає від зазначеного стану. Лікування також включає запобігання рецидиву симптомів, пов'язаних з ним.

Зо "Прийнятний для ветеринарії" в цьому контексті, якщо не вказано інше, означає, що дана речовина або композиція сумісна хімічно та/або токсикологічно з іншими інгредієнтами, що входять до складу лікарської форми, композиції, тал"або з організмом тварини, що підлягає лікуванню.

В цьому контексті відсоток компонентів композиції стосується відсотка від загальної маси жувальної таблетки та описаний як "95 мас./мас.» або "мас./мас. 90», і зазначений термін позначає масову частку композиційного компонента, виражену у відсотках, яку визначають за формулою титекх100, де т; є масою даної речовини, присутньої в композиції, і тю є загальною масою композиції. Значення 95 мас./мас. також визначає кількість активного інгредієнта або іншого композиційного компонента в гранульованій суміші, наприклад, кількість палатанта в жувальному грануляті.

Детальний опис винаходу

В цьому винаході запропонована стабільна, приємна на смак, м'яка жувальна композиція для перорального введення терапевтично ефективної кількості активного агента, прийнятного для ветеринарії, і причому зазначену жувальну таблетку пресують на роторному компресійному таблетковому пресі.

Таблетковий прес є механічним пристроєм, в якому пресують порошок (тобто грануляти та/або суміші) в таблетки однакового розміру і маси. Для формування таблетки гранулят необхідно дозувати в порожнину, утворену двома пуансонами та матрицею, а потім пуансони необхідно притискати один до одного з великою силою для спікання матеріалу в єдине ціле.

Таблетку формують за допомогою спільного пресувальної дії двох пуансонів і матриці. На першому етапі типової експлуатації нижній пуансон опускають в матриці з утворенням порожнини, в яку подають гранульовану сировину. Можна чітко регулювати точну глибину нижнього пуансона для дозування певної кількості порошку, який заповнює порожнину. З верхньої частини матриці зішкрібають надлишок, а нижній пуансон опускають вниз і тимчасово закривають, щоб запобігти просипу. Потім опускають верхній пуансон і приводять його в контакт з порошком після зняття кришки. Силу пресування передають через притискні валки високого тиску, що забезпечує спікання гранульованого матеріалу в тверду таблетку. Після пресування підіймають нижній пуансон для виштовхування таблетки.

Існує 2 типи таблеткових пресів: однопуансонні та роторні таблеткові преси. Більшість 60 високошвидкісних таблеткових пресів мають форму обертового барабана, який містить будь-яку кількість пуансонів. При обертанні навколо барабана, пуансони приходять в контакт з кулачками, які контролюють вертикальне положення пуансона. Пуансони та матриці зазвичай виготовляють за індивідуальним замовленням для кожного застосування, і вони можуть бути виготовлені різних розмірів, форм і можуть бути спеціалізовані відповідно до кодів і ліній підрахунків виробника. Залежно від розміру, форми, матеріалу таблетки та конфігурації преса, звичайний сучасний прес може виготовляти від 250000 до понад 1000000 таблеток на годину.

Відомі виробники таблеткових пресів включають Маїйоїї, 5іоКе5, Бейе Сотрасііпд, Коге5сп,

Кікизиі, Мапехіу, ВО, РТК, ІМА і Соипіоу.

М'які жувальні таблетки зазвичай виробляють за допомогою змішування та екструзії, змішування і вибивання з форми, а також із застосуванням ливарних форм, з використанням воскоподібних, маслянистих, пастоподібних сумішей. Для екструзії попередньо змішані інгредієнти завантажують в циліндр екструдера, що містить одинарний або подвійний шнек, потім змішують, коагулюють, валькують і розминають з одержанням перемішаної суміші, з наступним додатковим нагріванням або використанням води для належної екструзії. Потім змішаній та екструдованій суміші надають бажану форму на фільєрі та розрізають на окремі частини. Текстура, форма і маса жувальних композицій від партії до партії екструдованого матеріалу можуть бути непостійними, і вони можуть мати тенденцію до зниження ефективності.

Ротаційні формувальні машини (наприклад, Богтах ЕЄТМ виробництва компанії Еоптах

Согрогайоп) працюють, переміщуючи пастоподібну суміш між обертовими валками форми і видаляючи її з форми без пробивного механізму. Лиття під тиском складається з вприскування сировини під високим тиском і потенційно при високій температурі в форму, яка надає матеріалу будь-яку необхідну форму. Найчастіше такий спосіб використовують в процесах масового виробництва, коли одну і ту ж деталь створюють тисячі або навіть мільйони разів поспіль. Форми можуть мати одну або кілька порожнин. У пресформах з декількома порожнинами всі порожнини можуть бути однаковими та забезпечувати одержання однакових деталей, або вони можуть бути унікальними та забезпечувати одержання кількох різних геометричних форм за один цикл. Зазвичай готовий продукт необхідно виймати з форми.

Використання екструдерів, формувальних машин і ротаційних формувальних машин викликає проблеми, пов'язані з масою і фізичними формами кінцевої лікарської форми. Більш того,

Зо використання таких технологій може вимагати кондиціонування кінцевої лікарської форми (наприклад, сушіння або затвердіння остаточно сформованої структури) для закріплення форми та структури сформованої структури. Використання таких технологій, обладнання і процесів є складним, обтяжливим, і зазвичай їх не використовують в типових виробничих установках для одержання фармацевтичних пероральних твердих лікарських форм.

Як описано в цьому документі, стабільну, приємну на смак, м'яку жувальну таблетку пресують на стандартній роторній машині для пресування таблеток.

Відповідно до цього винаходу, кращий активний агент, прийнятний для ветеринарії, являє собою оклацитиніб або його сіль, прийнятна для ветеринарії. Оклацитиніб є сполукою формули 1, м /

ДІ ге тм сон

ЇЇ тя М Ї (малеат) ан

М М сон (0) і має хімічну назву: М-метил-1-транс-4-Іметил(7Н-пірроло|2,3-4|піримідин-4- ил)аміно|циклогексилі'метансульфонамід. Сполука формули (1) і його комерційна сіль, малеат, в цьому контексті згадані як АродиеїЇє; зображення якого представлено вище.

Додаткові солі оклацитинібу, прийнятні для ветеринарії, включають, але не обмежуючись ними: ацетатні, аскорбатні, аспартатні, бензоатні, безилатні, бікарбонатні/карбонатні, бісульфатні/сульфатні, боратні, камзилатні, цитратні, едизилатні, етоглутаратні, езилатні, форміатні, фумаратні, глюцептаті, глюконатні, глюкуронатні, гліцерофосфатні, гексафторфосфатні, гібензатні, гідрохлоридні/хлоридні, гідробромідні/бромідні, гідройодидні/йодидні, ізотіонатні, лактатні, малатні, малонатні, мезилатні, метилсульфатні,

нафтилатні, 2-напзилтні, нікотинатні, нітратні, оротатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфатні/гідрофосфатні/дигідрофосфатні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, тартратні і трифторацетатні солі.

Ародциеї! є інгібітором Янус-кінази (АК-ї) з ефективністю проти Янус-кінази-ї (ШАК-1), Янус- кінази-2 (ЧАК-2) ії Янус-кінази-3 (ЧАК-3) ії, зокрема, УАК-1. Відповідно, він застосовний як терапевтичний агент для лікування раку, астми, атопічного дерматиту, аутоїмунних порушень, стримування свербіння, алергії, хронічного респіраторного захворювання та інших показань, за яких бажаною є імуносупресія та/або імуномодуляція. Кращим застосуванням є стримування свербіння, пов'язаного з алергічним дерматитом, та стримування атопічного дерматиту у домашніх тварин, зокрема, собак.

Відповідно, сполука формули 1 або її сіль, прийнятні для ветеринарії, та ветеринарні композиції можуть бути використані для лікування різних патологічних станів або захворювань, таких як: - астма та інші обструктивні захворювання дихальних шляхів, що включають хронічну або застарілу астму, пізню астму, гіперчутливість дихальних шляхів, бронхіт, бронхіальну астму, алергічну астму, спадкову астму, надбану астму, астму від пилу, рецидивну обструкцію дихальних шляхів і хронічну обструктивну хворобу легень; - аутоїмунні захворювання або розлади, включаючи ті, які визначені як аутоімунні розлади одного органу або одного типу клітин, наприклад, аутоїмунна гемолітична анемія, аутоїмунний атрофічний гастрит або злоякісна анемія, аутоїмунний енцефаломієліт, аутоїмунний орхіт, аутоїмунна тромбоцитопенія, симпатична офтальмія, виразковий коліт і мембранозна гломерулопатія, ті, які визначені як такі, що зачіпають системне аутоїмунне порушення, наприклад, системний червоний вовчак, системний склероз і бульозний пемфігоїд, остеоартрит (тобто дегенеративне захворювання суглобів), неерозивний іммуноопосредкований поліартрит, травматичний артрит та додаткові аутоїмунні захворювання, в основі яких можуть бути О- клітини (гуморальні) або Т-клітини, включаючи аутоімунну алопецію і тиреоїдит; - ракові захворювання або пухлини, включаючи рак травної системи/шлунково-кишкового тракту, рак товстої кишки, рак печінки, рак шкіри, включаючи мастоцити та плоскоклітинну карциному, рак молочної залози та маммарний рак, рак яєчника, рак передміхурової залози,

Зо лімфому, лейкоз, включаючи гострий мієлогенний лейкоз і хронічний мієлогенний лейкоз, рак нирок, рак легенів, рак м'язів, рак кістки, рак сечового міхура, рак головного мозку, меланому, включаючи меланому порожнини рота та метастатичну меланому, саркому Капоші, мієлому, включаючи множинну мієлому, мієлопроліферативні розлади, проліферативну діабетичну ретинопатію та ангіогенні порушення, включаючи солідні пухлини; - захворювання, порушення або патологічні стани очей, включаючи аутоімунні захворювання очей, кератокон'юнктивіт і сухий кератокон'юнктивіт (сухість очей); - запалення, алергія або патологічні стани кишківника, включаючи виразковий коліт, запальну хвороба кишківника, целіакія, проктит, еозинофільний гастроентерит і мастоцитоз; - захворювання, патологічні стани або порушення шкіри, включаючи атопічний дерматит, екзему, псоріаз, склеродермію, свербіж та інші свербіжні стани; - алергічні реакції включаючи алергічний дерматит у тварин, в тому числі алергічні захворювання коней, такі як гіперчутливість до укусів, літня екзема і солодкий свербіж.

Сполуку формули 1 можна вводити в формі, прийнятній для ветеринарії (наприклад, м'якої жувальної таблетки), окремо або в комбінації з одним або більше додатковими агентами, які модулюють імунну систему тварини, або з протизапальними агентами. Зазначені агенти можуть включати, але не обмежуючись ними, циклоспорин А, рапаміцин, ЕК-506 (такролімус), лефлуномід, дезоксиспергуалін, мікофенолят, азатіоприн, даклізумаб, аспірин, ацетамінофен, ібупрофен, напроксен, піроксикам і протизапальні стероїди (наприклад, преднізолон або дексаметазон). Зазначені агенти можна вводити в складі однієї або різних лікарських форм, одним і тим же різними способами введення і за однією і тією ж або за різними схемами введення, відповідно до стандартної ветеринарної практики, відомої фахівцям в цій галузі техніки.

Відповідно до цього винаходу, інші активні ветеринарні агенти-інгібітори ЗАК, які можна складати в м'яку жувальну композицію з приємним смаком, крім Ароднеї", включають: 3-(3-((2- метил-7Н-пірролої|2,3-4|Іпіримідин-4-ил)аміно)піперидин-1-ил)-3-оксопропаннітрил і 1-(38,45)-4- ціанотетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3-(2-фтор-6б-метоксипіридин-4-іл)аміно)-1 Н-піразол-4- карбоксамід. Крім агентів-інгібіторів "АК, в м'яку жувальну композицію з приємним смаком за цим винаходом можна складати такі необмежувальні активні ветеринарні агенти, які включають: протимікробні/(антибактеріальні агенти (наприклад, хінолони, фторхінолони, цефалоспорини (1- 60 го, 2-го, 3-го і 4-го покоління), тетрациклін, пеніциліни, бБ-лактами, макроліди, феніколи,

пірантелпамоат (ембонат), карбапенеми та т.п.); антипаразитарні агенти, включаючи аналоги ізоксазола (наприклад, (5)-1-(5'-(5-(3,5-дихлор-4-фторфеніл)-5-(трифторметил)-4,5- дигідроіїзоксазол-З3-іл)-3'Н-спиро(азетидин-3,1"-ізобензофурані-1-іл)-2-(метилсульфоніл)етан-1- он (сароланер); 4-(5-(З-хлор-5-«трифторметил)феніл)-5-(трифторметил)-4,5-дигідроїзоксазол-3- 500 іл)-М-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)етил)-1-нафтамід (афоксоланер); 4-(5-(3,5- дихлорфеніл)-5-(трифторметил)-4,5-дигідроїзоксазол-3-іл)-2-метил-М-(2-оксо-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)етил)бензамід (флураланер); та З-метил-М-(2-оксо-2-((2,2,2- трифторетил)аміно|зтил)-5-((55)-5-(3,4,5-трихлорфеніл)-5-(трифторметил)-4,5-дигідро-1,2- оксазол-З-іл|ігіофен-2-карбоксамід (лотиланер)); макроциклічні лактони та мільбеміціни (наприклад, дорамектін, епріномектін, івермектин, моксідектин, мільбеміциноксім і т.п.); антипротозойні агенти (наприклад, метронідазол, доксициклін, ампроліум, атоваквон, бензнідазол і т.п.); протигрибкові агенти (наприклад, кетоконазол, флуконазол і т.п.); інотропи (наприклад, пімобендан); неврологічні агенти (наприклад, габапентин, прегабалін, діазепам, фенобарбітал і т.п); серцево-судинні агенти (наприклад, інгібітори АСЕ (наприклад, беназеприл, лізиноприл, АККУПРО, раміприл і т.п.), бета-блокатори (наприклад, надалол, метопролол, атенолол, пропранолол і т.п.) і інгібітори 5НТ2В); М5АЇЮ і інші анальгетики (карпрофен, кетопрофен, деракоксиб, флунікситин, німесулід, фірококсіб, мавакоксіб, робенакоксіб, мелоксикам, трамадол, амантадин, дексаметазон і т.п.); агенти щитоподібної залози (наприклад, левотироксин, метимазол і т.п.) стероїди (наприклад, преднізон, преднізолон, дексаметазон і т.п.); і агенти, що модифікують поведінку, а також седативні агенти (наприклад, діазепам, ксілазін, алпразолам, ацепромазін, детомідін, амітриптилін, кломіпрамін, мідазолам і т.п.).

В кращому аспекті цього винаходу композиція містить або включає ветеринарний активний агент: малеат оклацитинібу (Ародиеї!?) в кількості від близько 4 95 мас./мас. до близько 5 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Краща кількість активного агента, малеата оклацитинібу, становить близько 4 95 мас./мас. (наприклад, 4,03 95 мас./мабс.).

Композиція за цим винаходом містить або включає принаймні один палатант на тваринній основі та один палатант не на тваринній основі. Паталанти присутні в кількості від близько 55 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Палатанти використовують

Зо для зміни або посилення смаку(ів) природних харчових продуктів, таких як м'ясо та овочі, або для створення додаткового смаку харчових продуктів, які не мають бажаного смаку, таких як снеки та пероральні лікарські засоби. Більшість типів палатантів орієнтовані на аромат і смак.

Штучні палатанти є хімічно синтезованими сполуками, які використовують для ароматизації харчових продуктів і часто містять такі ж хімічні сполуки, які зустрічаються в природних палатантах. Більшість штучних ароматизаторів є специфічними та часто складними сумішами окремих природних ароматичних сполук для імітації або посилення природного аромату. Такі суміші складають фахівці з ароматизації для одержання харчового продукту з унікальним запахом і для збереження однаковості запаху між різними партіями продукту або після зміни рецептури. Перелік відомих ароматизаторів включає тисячі молекулярних сполук, і їх можна комбінувати для одержання таких запахів як курка, індичка, яловичина, свинина, баранина, риба, яйця, сир, морепродукти, дим і багато інших. Натуральний палатант визначають як ефірну олію, олеорезин, есенцію або екстракт, гідролізат білка, дистилят або будь-який продукт обсмаження, нагрівання або ферментолізу, який містить ароматизаторні компоненти, одержані зі спецій, фруктів або фруктових соків, овочів або овочевих соків, харчових дріжджів (активних і неактивних), трав, кори, бруньок, коренів, листя або будь-яких інших їстівних частин рослин, м'яса, морепродуктів, птиці, яєць, молочних продуктів або продуктів їх ферментації; і може містити підсолоджувачі, такі як сахароза; основна функція яких полягає в ароматизації їжі, а не в забезпеченні поживними речовинами. Натуральні палатанти включають курку, індичку, яловичину, свинину, баранину, рибу, яйця, сир, морепродукти, рослини та рослинні матеріали, дріжджі (наприклад, пивні дріжджі) та їх суміші. Екстракти дріжджів також включені в природні ароматизатори. Модифікатори запаху (смаку), наприклад, хлорид натрію, хлорид калію, в цьому документі також вважають палатантами. Натуральні м'ясні палатанти можуть бути одержані з м'яса, м'ясних продуктів, м'яса окремих органів, дріжджових екстрактів, рослинних матеріалів та їх сумішей. Наприклад, пероральна композиція ветеринарного лікарського засобу може містити ароматизатори на основі тваринних продуктів, такі як висушене або порошкоподібне м'ясо та м'ясні частини, наприклад, яловичину, свинину, курку, індичку, рибу та баранину; можна використовувати м'ясо окремих органів, наприклад, печінки та нирок; м'ясне борошно, кісткове борошно та подрібнені кістки; і продукти тваринного походження, такі як казеїн, молоко (яке може включати сухі форми та форми зі зниженим вмістом жиру, такі як сухе знежирене молоко), бо йогурт, желатин, сир і яйця (загалом "ароматизатори тваринного походження"). Натуральні продукти можуть бути чи не бути стерилізовані нагріванням або іншими типами опромінення, наприклад, гамма-опроміненням. Кращим палатантом для стабільної жувальної композиції з приємним смаком є натуральний палатант на тваринній основі. Композиція за цим винаходом містить або включає принаймні два паталанти в кількості від близько 55 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. від загальної маси жувальної таблетки. Композиція за цим винаходом містить або включає принаймні один палатант на тваринній основі в кількості від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Кращий палатант на тваринній основі присутній в кількості від близько 46 95 мас./мас. до близько 52 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Кращий палатант на тваринній основі присутній в кількості від близько 48 95 мас./мас. до близько 50 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Кращий палатант на тваринній основі одержують з м'яса певного органу. Краще м'ясо з певного органу одержують зі свиної печінки.

Кращий палатант на тваринній основі є порошком свиної печінки. Запропонована композиція містить від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас. палатанта не на тваринній основі від загальної маси таблетки; і краще від близько 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Краще, палатант не на тваринній основі являє собою дріжджі. Кращі дріжджі являють собою пивні дріжджі. Запропонована композиція також містить або включає від близько 0,4 95 мас./мас. до близько 0,6 95 мас./мас. модифікатора смаку від загальної маси таблетки. Кращим модифікатором смаку є хлорид натрію. Запропонована композиція містить від близько 48 95 мас./мас. до близько 50 95 мас./мас. палатанта на тваринній основі від загальної маси таблетки; і краще від близько 1195 мас./мас. до близько 14 95 мабс./мас. паталанта не на тваринній основі; і причому кожне значення 95 мас./мас. виражене від загальної маси таблетки.

Стабільна, приємна на смак жувальна композиція містить або включає принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії. Допоміжна речовина, прийнятна для ветеринарії, включає допоміжні речовини, які розглядають як розпушувачі, зв'язувальні речовини, зволожувачі, змащувальні речовини, ковзні агенти; антиоксиданти та фарбувальні речовини. М'яка жувальна таблетка містить або включає активний агент, малеат оклацитинібу, палатант на тваринній основі, палатант не на тваринній основі, модифікатор смаку і принаймні по одному зі зв'язувального агента, розпушувача, зволожувача, змащувальної речовини та

Зо ковзного агента; та її пресують на роторному таблетковому пресі.

Зв'язувальні речовини використовують для підвищення когезійної здатності композиції, забезпечуючи необхідне зв'язування з одержанням когезивної маси, та для забезпечення відповідної форми пресованої таблетки. Зазначені зв'язувальні агенти традиційно використовують для прямого пресування таблеток, і вони описані в І іебегптап еї.а!., Меїегіпагу

Бозаде Богіт5, 2 вид., том 1, (1990). Необмежувальні приклади зв'язувальних речовин, прийнятних для ветеринарії, включають, але не обмежуються ними: мікрокристалічну целюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрію, гідроксипропілцелюлозу, полівінілпіролідон (наприклад, повідон (КоПідоп 25, 30 і 90) і коповідон (КоПідоп МА 64), поліетиленгліколь (ПЕГ), гуміарабік, твердий кукурудзяний сироп, трагакантову камедь, ксантанову камедь, желатин, карнаубський віск, альгінат та їх суміші. Поліетиленгліколь (ПЕГ) є простою поліефірною сполукою, що має безліч застосувань, від промислового виробництва до медицини. ПЕГ також відомий як поліетиленоксид (ПЕО) або поліоксиетилен (ПВЕ), в залежності від його молекулярної маси. Структуру ПЕГ зазвичай записують як НОСНгСНОІОН, де п є цілим числом 23. ПЕГ одержують полімеризацією етиленоксиду, і вони доступні у продажу в широкому діапазоні молекулярних мас від 300 г/моль до 10000000 г/моль. ПЕГ доступні у продажу. ПЕГ з п, рівним 9, має середню масу близько 400 дальтон (г/моль) і зазвичай позначається ПЕГ 400. Аналогічно, ПЕГ з п, рівним 45, має середню масу близько 2000 дальтон (г/моль) і зазвичай позначається ПЕГ 2000. ПЕГ 3350 являє собою ПЕГ з молекулярною масою 3350 г/моль. Його зазвичай використовують у фармацевтичній та ветеринарній промисловості. Композиція за цим винаходом містить або включає принаймні від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мас. принаймні однієї зв'язувальної речовини від загальної маси таблетки. Переважний зв'язувальний агент для композиції за цим винаходом є

ПЕГ 3350. Композиція додатково містить або включає принаймні одну зв'язувальну речовину, що являє собою камедь, вибрану з групи, що складається з трагакантової камеді, ксантанової камеді, гумиарабіки, целюлозної камеді, гуарової камеді, камеді бобів ріжкового дерева або їх суміші; ії краще ксантанову камедь в кількості від близько 0,3 95 мас./мас. до близько 0,7 95 мас./мас. від загальної маси таблетки, переважно від близько 0,4 95 мас./мас. до близько 0,6 95 мас./мас. від загальної маси таблетки, і ще краще, близько 0,5 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Композиція також містить або включає принаймні від близько 5 95 мас./мас. до 60 близько 6 95 мас./мас. ПЕГ 3350 від загальної маси таблетки.

Запропонована стабільна, приємна на смак композиція містить або включає принаймні одну допоміжну речовину, прийнятне для ветеринарії, яка являє собою розпушувач, що забезпечує можливість швидшого набухання і розчинення лікарської форми при змочуванні та/або руйнуванні в процесі жування. Розпушувачі традиційно використовують для прямого пресування таблеток, і вони описані в І іерегтап еї.аі., Мегегіпагу Юозаде Рогіт5, 2 вид., том 1, (1990).

Необмежувальнії приклади розпушувачів, прийнятних для ветеринарії, включають: крохмаль, що включає попередньо желатинізовані та модифіковані крохмалі, мікрокристалічну целюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрію, кросповідон, алюмосилікат магнію, гуарову камедь, альгінову кислоту, альгінат натрію, альгінат кальцію, хітозан, кроскармелозу натрію (наприклад, Ас-0і-501Іг), натрію крохмальгліколят і т.п., а також їх суміші. Кращий розпушувач() вибраний з групи, що складається з крохмалю, карбоксиметилцелюлози натрію, кросповідону, кроскармелози натрію і крохмальгліколята натрію, а також їх сумішей. Ще кращими розпушувачами є крохмальгліколят натрію і кросповідон або їх суміші. Найкращий розпушувач є сумішшю кросповідону і крохмальгліколята натрію. Кількість розпушувачі(ів) в композиції складає від близько 8 95 мас./мас. до близько 18 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Краща кількість розпушувачі(ів) в композиції складає від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Композиція містить від близько 4 95 мас./мас. до близько 9 95 мас./мас. кросповідону від загальної маси таблетки, і від близько 4 95 мас./мас. до близько 9 95 мас./мас. крохмальгліколяту натрію від загальної маси таблетки.

Запропонована стабільна, приємна на смак жувальна композиція містить або включає принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії, яка являє собою зволожувач.

Зволожувачі є гігроскопічними стосовно того, що вони зволожують в композицію.

Необмежувальні приклади зволожувачів для запропонованої композиції включають, але не обмежуються ними: гліцерин, гіалуронову кислоту, сорбіт, сечовину, альфа-гідроксикислоти, цукри, молочну кислоту, пропіленгліколь, гліцерилтриацетат, хлорид літію, поліоли, такі як сорбіт, ксиліт і мальтит, полімерні поліоли, такі як полідекстроза, природні екстракти, такі як квіллайя, гексадецилові, мірістилові, ізодецилові та ізопропілові ефіри адипінової, молочної, олеїнової, стеаринової, ізостеаринової, міристинової і лінолевої кислот, а також багато

Зо відповідних складних ефірів спиртів (наприклад, ізостеароіл-2-лактилат натрію, капріллактилат натрію). Кращий зволожувач являє собою гліцерин, і він присутній в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Краща кількість зволожувача складає від близько 11 95 мас./мас. до близько 14 95 мас./мас. від загальної маси таблетки.

Запропонована стабільна, приємна на смак жувальна композиція містить або включає принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії, яка являє собою змащувальну речовину. Змащувальні речовини використовують для підвищення сипучості продукту за допомогою зниження тертя між частинками та для запобігання грудкування композиційних інгредієнтів один з одним і налипання на таблеткові пуансони. Змащувальні речовини також забезпечують можливість формування та виштовхування таблетки з низьким тертям між таблеткою і стінкою матриці. Необмежувальні приклади змащувальних речовин включають: тальк, стеарат магнію, гліцерилмоностеарат, борну кислоту, бензоат натрію, олеат натрію, ацетат натрію, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію та їх суміші. Кращі змащувальні речовини включають тальк, стеарат магнію і гліцерилмоностеарат. Ще кращі змащувальні речовини являють собою стеарат магнію, моностеарат гліцерину і їх суміші. Запропонована композиція містить моностеарат гліцерину і стеарат магнію як змащувальні агенти в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько 2 95 мас./мас. від загальної маси таблетки.

Запропонована стабільна, приємна на смак жувальна композиція містить або включає принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії, яка являє собою ковзний агент. Ковзні агенти використовують для прискорення потоку порошку за допомогою зниження тертя і когезії між частинками. Їх використовують в комбінації зі змащувальними речовинами, оскільки вони не мають здатності знижувати тертя зі стінкою матриці. Приклади включають пірогенний діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, тальк і карбонат магнію. Кращий ковзний агент являє собою колоїдний діоксид кремнію, і він присутній в кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. від загальної маси таблетки. Краща кількість ковзного агента в композиції становить від близько 1,5 95 мас./мас. до близько 2,5 95 мас./мас. від загальної маси таблетки.

Запропонована стабільна, приємна на смак жувальна композиція може додатково містити або включати принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії, яка являє собою антиоксидант. Необмежувальні приклади антиоксидантів включають: аскорбінову кислоту, бо вітамін Е (токоферол), похідні вітаміну Е, метабісульфат натрію, аскорбілпальмітат, фумарову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, аскорбат натрію, бутилгідроксианізол (ВНА) і бутилгідрокситолуол (ВНТ), пропілгалат, тіогліцерин і т.п., а також їх суміші. Кращі антиоксиданти включають ВНА, ВНТ, лимонну кислоту і пропілгалат, а також їх суміші. Кількість антиоксидантів в композиції може складати від близько 0 95 мас./мас. до близько 0,05 95 мас./мас. від загальної маси таблетки.

Запропонована стабільна, приємна на смак жувальна композиція може також містити або включати принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії, яка являє собою фарбувальний агент. Фарбувальні агенти можна додавати в композицію для поліпшення її зовнішнього вигляду, і вони можуть бути присутніми в кількості близько 1 95 мас./мас. (або менше) від загальної маси таблетки.

Стабільну, приємну на смак композицію одержують як звичайну суміш, яку можна таблетувати з одержанням таблеток різного розміру з однаковими значеннями 95 мас./мас. активного агента, палатантів і допоміжних речовин, які можуть бути виготовлені загальними способами гранулювання, змішування, подрібнення, просіювання, пресування і пакування.

Композиція за цим винаходом може бути одержана відомими способами виробництва звичайних сумішей і таблетування роторним пресуванням.

Розчин зв'язувальної речовини одержують за допомогою плавлення та змішування зв'язувальної речовини, ПЕГ 3350, зі змащувальним агентом (гліцерилмоностеаратом) і гліцерином за температури близько 90-100 "С з одержанням розчину зв'язувальної речовини (А). Альтернативно, може бути одержаний другий розчин зв'язувальної речовини, що містить солюбілізовану ксантанову камедь в гліцерині, з одержанням розчину зв'язувальної речовини (В). Гранулят, одержаний сухим змішуванням та що місить активний ароматизатор, одержують за допомогою змішування (перемішування) і гранулювання активного агента (наприклад, малеата оклацитинібу) з палатантом, розпушувачами, зв'язувальною речовиною (ксантановою камеддю), модифікатором смаку та ковзною добавкою в грануляторі з високим зусиллям зсуву.

Суху суміш подрібнюють і потім змішують з розчином зв'язувальної речовини (А) з одержанням вологого грануляту. Альтернативно, гранулят, одержаний сухим змішуванням та що містить активний ароматизатор, спочатку змішують з частиною гліцерину до додавання і подальшого змішування з розчином зв'язувальної речовини (А) з одержанням вологого грануляту. Крім того,

Зо гранулят, одержаний сухим змішуванням та що містить активний ароматизатор (без зв'язувальної речовини), може бути змішаний з розчинами зв'язувальних речовин (А) і (В) з одержанням вологого грануляту. Вологий гранулят подрібнюють і потім висушують протягом близько 1-3 годин при близько 45"С - 65"С в сушарці з псевдозрідженим шаром.

Екстрагранулярну композицію, що містить ковзний агент, палатант і розпушувач, одержують змішуванням зазначених компонентів один з одним і наступним подрібненням. Висушений гранулят з активним ароматизатором і екстрагранулярну композицію змішують один з одним в змішувачі бункерного типу з низьким зусиллям зсуву і додають в суміш змащувальну речовину через сито. Потім пресують одержану суміш на роторному таблетковому пресі. Готові таблетки упаковують у флакони з ПЕВТ та/або блістери.

Готові таблетки містять близько 4,03 95 мас./мас. малеата оклацитинібу від загальної маси таблетки. Залежно від розміру таблетки, краще дозування таблетки становить 3,6 мг, 5,4 мгі 16,0 мг оклацитинібу на одну таблетку. Крім того, можуть бути одержані таблетки, що містять 1, 2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 7, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 мг і т.п. оклацитинібу, що включає додаткові дробові значення, наприклад, 2,5, 7, 7, 12,3, 16,6, 22,3 і т.п., за допомогою зміни розміру пігулки матриці при пресуванні, оскільки зазначена композиція є загальною сумішшю.

Терапевтично ефективна доза оклацитинібу для собак складає від 0,4 до 0,6 мг/кг маси тіла, яку вводять перорально два рази на добу протягом до 14 днів, а потім вводять один раз на добу як підтримувальну терапію. Залежно від маси собаки, можна вводити одну жувальну таблетку або кілька таблеток для забезпечення ефективного розміру дози в мг/кг, яку вводять собакам більших порід. Крім того, відповідний розмір дози можна вводити кішкам, коням та іншим тваринам; зазначені дози можуть бути різними таї можуть становити від 0,1 до 1 мг/кг маси тіла в залежності від тварини та фармакокінетики напіввиведення оклацитинібу у тварин, що не належать до сімейства собачих.

Середні результати таблеток, одержаних із загальної суміші жувальної композиції з Ародиеї, представлені в Таблиці 1.

Таблиця 1

Результати таблеток, одержаних із загальної суміші з Ародиеї 11111111 Збмуимл | обамумло | їбмумл:щ

Однаковість маси (мг)

Товщина таблетки (мг)

Твердість таблетки (кПа)

Час розпаду (с) 0,237 0,014 0,013 х (95 мас./мас. при обертанні 100)

Композиційні приклади

Цей винахід описано далі в наступних прикладах, які додатково ілюструють цей винахід, але які не призначені для обмеження обсягу цього винаходу і не повинні інтерпретуватися як такі.

Приклад 1 Таблеткова композиція 1 1111 Допоміжнаречовина/активнийагент (95 мас./мас. від загальної маси таблетки

Малеат оклацитинібу 48,64 13,13 11,40

Змащувальні речовини

Змащувальні речовини 12,72

Модифікатор смаку

Приклад 2 Таблеткова композиція 2 11111 Допоміжнаречовина/активнийагент.///////// (95 мас./мас. від загальної маси таблетки

Малеат оклацитинібу 48,64 11,63 12,90

Змащувальні речовини

Змащувальні речовини 12,72

Модифікатор смаку

Приклад З Таблеткова композиція З

Приклад 4 Таблеткова композиція 4

Приклад 5 Таблеткова композиція 5

Біологічний приклад

Одержували м'які жувальні композиції з приємним смаком, що містять малеат оклацитинібу, та оцінювали їх з точки зору приємного смаку та стабільності.

Смакові якості

Для оцінки смакових якостей статевозрілих собак породи бігль у віці від З до 9 років (М-48) випадковим чином розподіляли для 2-послідовного 2-періодного перехресного дослідження.

Тваринам пропонували м'яку жувальну таблетку з плацебо (ТО1) або експериментальну м'яку жувальну таблетку, яка містить 5,4 мг АродиеІ? (Т02 - композиція 1). Кожній групі собак пропонували одну таблетка для не примусового перорального приймання щодня протягом трьох днів поспіль (М-24/група). Прийнятність м'яких жувальних таблеток плацебо (ТО1) і

Ародие!е (Т02) становила 79,9 95 і 78,5 95, відповідно.

В іншому дослідженні смакових якостей собак змішаних порід (М-96) віком 21 року випадковим чином розподіляли для 4-періодного дослідження з перехресним дизайном.

Тваринам пропонували м'яку жувальну таблетку з плацебо (ТО1) або експериментальну м'яку жувальну таблетку, яка містить 5,4 мг Ародниеї!? (Т02 - композиція 1; ТОЗ - композиція 2; і Т04 - композиція 3). Кожній групі собак пропонували одну таблетка для не примусового перорального приймання щодня протягом трьох днів поспіль (М-24/група). Прийнятність м'яких жувальних таблеток плацебо (ТО1) і Ародие!? (Т02) становила 85 95 (ТО1), 84 95 (Т02), 83 95 (ТО3) ї 83 95 (Т04). В цілому, композиції, що містять оклацитиніб, були приємними на смак.

Стабільність

Було показано, що м'які жувальні таблетки стабільні через 1 і 2 місяці при 40 "С/75 95 відносній вологості у рлаконах з ПЕВТ для м'яких жувальних таблеток по 3,6 мг, 5,4 мг і 16 мг з результатами аналізу (9о заявленого на етикетці) від 98,3 до 101,5 Об.

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Ветеринарна композиція м'якої жувальної таблетки з приємним смаком, що містить: а) терапевтично ефективну кількість активного ветеринарного агента, де активним ветеринарним агентом є малеат оклацитинібу; р) принаймні один палатант на тваринній основі, що являє собою свинячу печінку, масова частка якого складає від приблизно 45 95 до приблизно 55 95 від загальної маси таблетки; с) принаймні один палатант не на тваринній основі, що являє собою дріжджі, масова частка якого складає від приблизно 10 95 до приблизно 15 95 від загальної маси таблетки; а) принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії, вибрану з принаймні одного з: розпушувача, зв'язувальної речовини, зволожувача, змащувальної речовини, ковзного агента і модифікатора смаку; та причому м'яку жувальну таблетку пресують на роторному таблетковому пресі.

2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що палатант на тваринній основі є порошкоподібною свинячою печінкою та містить терапевтично ефективну кількість малеату оклацитинібу, масова частка якого складає від приблизно 4 95 до приблизно 5 95 від загальної маси таблетки.

3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що паталант не на тваринній основі являє собою пивні дріжджі.

4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що розпушувач, прийнятний для ветеринарії, є кросповідоном, крохмальгліколятом натрію або їх сумішшю.

5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що розпушувач є сумішшю кросповідону та Зо крохмальгліколяту натрію в сукупній кількості, масова частка якої становить від приблизно 10 95 до приблизно 15 95 від загальної маси таблетки.

6. Композиція за п. З, яка відрізняється тим, що зв'язувальна речовина, прийнятна для ветеринарії, містить поліетиленгліколь, камедь або їх суміш.

7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що поліеєтиленгліколь є поліетиленгліколем 3350, і камедь є ксантановою камеддю, причому масова частка суміші поліетиленгліколю і камеді становить від приблизно 5 95 до приблизно 7 95 від загальної маси таблетки.

8. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що зволожувачем, прийнятним для ветеринарії, є гліцерин в кількості, масова частка якої складає від приблизно 10 95 до приблизно 15 95 від загальної маси таблетки.

9. Композиція за п. З, яка відрізняється тим, що змащувальна речовина, прийнятна для ветеринарії, є сумішшю стеарату магнію та моностеарату гліцерину у кількості, масова частка якої складає приблизно від 1 95 до приблизно 2 95, і причому в композиції масова частка ковзної речовини складає від приблизно 1 95 до приблизно З 95 та масова частка модифікатора смаку складає від приблизно 0,4 95 до приблизно 0,6 95.

10. Ветеринарна композиція м'якої жувальної таблетки з приємним смаком, що містить: а) терапевтично ефективну кількість малеату оклацитинібу в кількості, масова частка якої складає від приблизно 4 95 до приблизно 5 95 від загальної маси таблетки; Б) принаймні один палатант на тваринній основі, одержаний з порошку свинячої печінки у кількості, масова частка якої складає від приблизно 45 95 до приблизно 55 95 від загальної маси БО таблетки; с) принаймні один палатант не на тваринній основі, який являє собою пивні дріжджі у кількості, масова частка якої складає від приблизно 10 95 до приблизно 15 95 від загальної маси таблетки; а) принаймні одну допоміжну речовину, прийнятну для ветеринарії, вибрану з принаймні одного з розпушувача, зв'язувальної речовини, зволожувача, змащувальної речовини, ковзного агента та модифікатора смаку; і причому м'яку жувальну таблетку пресують на роторному таблетковому пресі.

11. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що свиняча печінка міститься в кількості, масова частка якої складає від приблизно 46 95 до приблизно 52 95 від загальної маси таблетки, та пивні дріжджі містяться в кількості, масова частка якої складає від приблизно 11 95 до 60 приблизно 14 95 від загальної маси таблетки.

12. Композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що принаймні один розпушувач є сумішшю з кросповідону та крохмальгліколяту натрію та міститься в кількості, масова частка якої складає від приблизно 10 95 до приблизно 15 95 від загальної маси таблетки; принаймні одна зв'язувальна речовина є сумішшю з поліетиленгліколю 3350 та ксантанової камеді та міститься в кількості, масова частка якої складає від приблизно 5 95 до приблизно 7 95 від загальної маси таблетки; принаймні один зволожувач являє собою гліцерин і міститься в кількості, масова частка якої складає від приблизно 11 95 до приблизно 14 95 від загальної маси таблетки; змащувальна речовина є сумішшю зі стеарату магнію та моностеарату гліцерину та міститься в кількості, масова частка якої складає від приблизно 1 95 до приблизно 2 95 від загальної маси таблетки; принаймні одна ковзна речовина являє собою колоїдний діоксид кремнію в кількості, масова частка якої складає від приблизно 1 95 до приблизно З 95 від загальної маси таблетки; та модифікатор смаку являє собою хлорид натрію в кількості, масова частка якої складає від приблизно 0,4 95 до приблизно 0,6 95 від загальної маси таблетки.

13. Ветеринарна композиція м'якої жувальної таблетки з приємним смаком, що містить: а) терапевтично ефективну кількість малеату оклацитинібу в кількості, масова частка якої складає приблизно 4 95 від загальної маси таблетки; р) суміш палатантів в кількості, масова частка якої складає від приблизно 55 95 до приблизно 70 Фо від загальної маси таблетки, що містить палатант на тваринній основі, що являє собою порошок свинячої печінки, та палатант не на тваринній основі, що являє собою пивні дріжджі; с) суміш зв'язувальних речовин в кількості, масова частка якої складає від приблизно 5 95 до приблизно 7 95 від загальної маси таблетки, вибраних з поліетиленгліколю 3350 і ксантанової камеді; а) суміш розпушувачів в кількості, масова частка якої складає від приблизно 8 95 до приблизно 18 95 від загальної маси таблетки, що містить кросповідон і натрію крохмальгліколят; е) зволожувач - гліцерин - в кількості, масова частка якої складає від приблизно 11 95 до приблизно 14 95 від загальної маси таблетки; У модифікатор смаку, що являє собою хлорид натрію, в кількості, масова частка якої складає від приблизно 0,4 95 до приблизно 0,6 95 від загальної маси таблетки; 9) ковзну речовину - колоїдний діоксид кремнію - в кількості, масова частка якої складає від Зо приблизно 1 95 до приблизно З 95 від загальної маси таблетки, причому м'яку жувальну таблетку пресують на роторному таблетковому пресі.

14. Застосування ветеринарної композиції м'якої жувальної таблетки з приємним смаком за будь-яким з попередніх пунктів для приготування лікарського засобу для лікування або попередження раку, астми, атопічного дерматиту, аутоїмунних розладів, свербіння, пов'язаного з алергічним дерматитом, алергії та хронічного респіраторного захворювання у домашньої тварини; та причому м'яку жувальну таблетку пресують на роторному таблетковому пресі.

15. Застосування за п. 14 для лікування або запобігання свербінню, пов'язаному з алергічним дерматитом і атопічним дерматитом, у домашньої тварини, яка є собакою.