KR100365572B1 - 서방성조성물및약학조성물의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1 일 단위로 투여하기 적합한 모르핀을 함유한 서방성 약학적 제제를 제공하는 것이다. 상기 제제는 모르핀 또는 이들의 약학적 허용 염을 활성 성분으로서 함유하는 경구 투여용 서방성 투여 단위 제형으로 투여후 1.0-6 시간에서 최고 플라스마 농도를 제공한다. 또한 상기 제제는 유효량의 모르핀 또는 이들의 약학적 허용 염을 함유하며, M-6-G 대사 산물 또는 모르핀에 대한 W50은 4 내지 12 시간이다. 상기 약학적 투여 단위는 35-150℃의 융점을 갖는 소수성의 가용 물질의 매트릭스내의 약학적 활성 물질을 포함하는 다수 미립자를 압착함으로서 수득할 수 있고, 상기 투여 단위는 임의로 종래의 정제화 부형제를 함유한다. 또한 본 발명은 모르핀 또는 이들의 약학적 허용 염을 함유하는 서방성 다수 미립자를 입자상의 모르핀 또는 이들의 약학적 허용 염과 입자상의 소수성 가용 담체 또는 희석제(35-150℃ 의 융점을 가짐)와 수용성의 가용 물질 또는 입자상의 가용성이거나 불용성인 유기 물질 또는 무기 물질을 함유하는 방출성 조절성분을 임의로 함유하는 혼합물을 고속 혼합기에서 담체 또는 희석제가 용융되거나 연화될 수 있는 속도 및 에너지 유입 조건하에서 기계적으로 작업하여 응집물을 형성하고, 응집물을 분류하여 조절된 방출 입자를 제공하는 방법에 의해 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

서방성 조성물 및 약학 조성물의 제조 방법
본 발명은 서방성 조성물 및 이의 개량에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 모르핀 또는 이의 약학적 허용 염을 활성 성분으로 함유하는 경구 투여용 서방성 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반적으로 경구 투여용 제형, 바람직하게는 서방성 과립/다입자(multiparticulate) 및 압착된 다입자 제형의 제조 방법에 관한 것인데, 상기 다입자의 직경은 0.1 내지 3.0 mm이고, 본 발명의 방법은 의외의 고수율로 다입자를 제공한다.
모르핀은 통증을 치료하는데 사용되는 아편양 진통제로서, 특히 심한 통증을 경감시키는데 사용된다. 서방성 제형의 모르핀을 함유한 조성물은 소위 "1일 2회 투여(twice-a-day)"라 불리는 제제, 즉 제제의 활성이 12 시간 이상 지속되어 하루에 두번 투여할 필요가 있는 제제로 시판되고 있다.
본 발명의 제1 목적은 활성이 24 시간 이상 효과적으로 지속되어 하루에 한번 투여하기에 적합한 모르핀 함유 경구 투여용 단위 제형의 서방성 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 24 시간 이상 지속되는 치료학적 유효 활성이 본 발명에 따른 모르핀을 함유한 서방성 제제로부터 얻어진다는 놀라운 사실을 발견하였는데, 상기 제제는 생체내에 투여된 후 비교적 초기, 즉 투여된지 1.0 내지 6 시간 후, 바람직하게는 1 내지 4 시간 후, 특히 1 내지 3.5 시간 후에 최고 혈장 농도를 제공한다.
따라서, 본 발명의 일 구체예는 제제를 투여한지 1 내지 6 시간 후, 바람직하게는 1 내지 4 시간 후, 특히 1 내지 3.5 시간 후에 최고 혈장 농도를 제공하는 모르핀, 또는 이의 약학적 허용 염을 활성 성분으로서 함유하는 경구 투여용 단위 제형의 서방성 약학 조성물을 제공한다.
상기 제형의 단일 투여량을 단식 상태의 건강한 피험자 군(예, n=5)에 투여하는 경우에, 1 내지 4.25 시간 범위에서 중앙 t 최대값을 얻었다.
모르핀을 모르핀 설페이트로 투여하고, 혈장 분석 방법이 고성능 액체 크로마토그래피인 경우, 모르핀의 최고 혈장 농도(혈장 1 ml 당)는 경구로 투여된 모르핀 설페이트의 0.5×10-7내지 7.5×10-7배인 것이 바람직하다. 모르핀 염기 또는 설페이트 이외의 염을 투여하는 경우, 투여된 약물 : 최고 플라스마 농도의 바람직한 비율은 상기 염기 또는 염의 분자량에 따라 조절되어야 한다.
본 발명에 따른 단위 제형은 치료학적 활성이 24 시간 이상 지속되기에 충분한 모르핀, 또는 이의 염을 함유해야 한다. 임의의 특정 제형에 있어서 모르핀 또는 이의 염의 실제량은 (i) 임의의 특정 시간에 투여하고자 의도한 투여형의 수와 (ii) 임의의 특정 환자용으로 의도된 투여량을 비롯한 수많은 변수에 좌우된다. 그러나, 통상 본 발명에 따른 단위 제형은 10 내지 500 mg의 모르핀(모르핀 설페이트로 계산됨)을 함유하며, 따라서 본 발명에 따른 전형적인 단위 제형은 20, 30, 60, 90, 120, 150 및 200 mg의 모르핀(전술한 바와 같이 계산됨)을 함유한다.
모르핀-6-글루쿠로나이드(이하 M-6-G로 약칭함)은 공지의 모르핀 대사산물이고, 그 자체는 모르핀의 진통 성능에 필적하는 강력한 진통 성능을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 적어도 24 시간마다 투여하기에 효과적인 모르핀 또는 이들의 약학적 허용 염을 유효량으로 함유하는 약학 제제는 M-6-G 대사 산물에 대한 W50이 4 내지 12 시간이고, 바람직하게는 M-6-G의 t 최대값이 1 내지 6.5 시간이며, 더욱 바람직하게는 3 내지 6.5 시간, 가장 바람직하게는 3.5 내지 6 시간이라는 사실을 발견하였다.
W50 변수는 50% C 최대값에서의 혈장 농도 프로필의 폭, 즉 혈장 농도가 최고 농도의 50% 이상이 될때까지 경과된 시간으로 정의하였다. 상기 변수는 관측된데이타를 선형 보간(補間)하여 측정하였고, 이는 혈장 농도 프로필에서 제1(또는 단독) 상부 기울기 교차점과 마지막(또는 단독) 하부 기울기 교차점 사이의 시간차를 나타낸다.
M-6-G에 대한 W50가 특정 범위에 존재하는 본 발명에 따른 제제는 일반적으로 모르핀에 대한 W50가 유사한 범위내에 속한다는 놀라운 사실이 밝혀졌다. 따라서, 유효량의 모르핀 또는 이들의 약학적 허용 염을 함유하고, 24 시간 이상의 투여 효과가 지속되는 본 발명의 바람직한 다른 측면에 의한 약학 제제는 모르핀에 대한 W50이 4 내지 12 시간이고, 바람직하게는 투여 후의 t, 최대값이 1 내지 6.5 시간이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 시간, 특히 1 내지 3.5 시간이다.
본 발명에 따른 바람직한 제제는 단식 상태의 환자에게 투여할 때 전술한 변수들에 의해 특징지워진다.
M-6-G와 모르핀에 대한 W50의 바람직한 수치는 약 5.5 내지 12 시간이거나 또는 5.5 내지 11 시간 또는 6 내지 10 시간이다.
본 발명에 의한 제제의 C 최대값은 투여량에 의존적이다. 예를 들면, 60 mg의 모르핀 설페이트를 함유하는 바람직한 구체예에 있어서, 단일 투여량으로서 투여되는 경우에 M-6-G에 대한 C 최대값은 65 ng/ml 내지 150 ng/ml이다. 또다른 바람직한 구체예에서는 모르핀에 대한 C 최대값이 7.5 내지 20 ng/ml이다.
본 명세서에 기재된, 한 바람직한 구체예는, 단식시킨 5명의 피험자에게 단일 투여량을 복용시킨 후의 모르핀과 M-6-G에 대한 W50S이 5.5 내지 12 시간이었다.
단식 상태의 건강한 피험자 군(예컨대, n=5)에게 상기 단위 제형의 일 구체예를 단일 투여량으로 투여하는 경우에, M-6-G의 중앙 t최대값은 3.5 내지 6 시간, 특히 4 내지 6.0 시간이고, 모르핀에 대해서는 2.5 내지 5 시간임이 밝혀졌다.
본 발명에 있어서, 모르핀과 M-6-G의 최고 혈장 농도의 소정 시간을 달성하고 유효 활성이 24 시간 이상 지속되도록 하기 위하여, 제제의 생체외 방출 특성[37℃에서 0.05% w/v 폴리소르베이트 80을 함유하는 완충 수용액(pH 6.5) 900 ml에서 수정된 유럽 약전의 바스켓(Basket) 방법에 따라 100 rpm으로 측정함]은 이하에 나타낸 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 각종 제형, 예컨대 과립, 스페로이드(spheroid) 또는 펠렛을 함유한 캡슐제, 또는 정제로 제공될 수 있다. 일반적으로 조성물은 활성 성분(모르핀 또는 이의 염)과 함께 활성 성분의 방출을 조절할 수 있는 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 단위 제형의 바람직한 형태는 활성 성분, 소수성 가융성 담체 또는 부형제를 주성분으로 포함하고, 임의로 친수성 방출 조절제를 포함하는 다입자로 충전된 캡슐제로 이루어진다. 특히, 다입자의 바람직한 제조 방법은 무수 활성 성분과 가융성 방출제어 물질의 혼합물을 형성한 다음, 충분한 에너지가 가융성 물질에 공급되어 용융시키거나 연화시키도록 에너지를 가하여 고속 혼합기에서 기계적으로 혼합 조작을 함으로써 활성 성분을 지닌 다입자가 형성되는 방법이다. 산출된 다입자를 적당히 사분(篩分)하고 냉각시켜 입도가 0.1∼3.0 mm, 바람직하게는 0.25∼2.0 mm인 다입자를 수득하였다. 모르핀 또는 그밖의 활성 물질을 함유하는 제형의 상업적 규모의 제조에 적합한, 바람직하고 신규한 방법을 하기에 설명하고자 한다.
상기 공정 기술을 사용하는 경우에, 소정의 방출 특성(전술한 바와 같이 생체내 및 생체외 둘다에서)을 얻기 위하여 제조하고자 하는 조성물은 두가지 주성분을 포함해야 한다. 즉,
(a) 활성 성분(모르핀 또는 이의 염); 및,
(b) 소수성 가용성 담체 또는 부형제; 임의로 함께 사용될 수 있는
(c) 수용성 가융성 물질 또는 입자상의 가용성 또는 불용성 유기 물질 또는 무기물질을 함유하는 방출제어 성분.
상기 조성물 중 활성 성분의 총량은 넓은 범위, 예컨대 이들 중량의 10∼60 중량%일 수 있다.
소수성 가융성 성분(b)은 천연 왁스 또는 유류(油類; oils)이거나 인공 왁스 또는 유류, 예컨대 가수소화 식물성유 또는 가수소화 피마자유와 같은 소수성 물질이어야 하고, 35∼100℃, 바람직하게는 45∼90℃의 융점을 갖는 것이 적합하다.
수용성 가융성 물질인 경우, 방출제어 성분(c)은 통상 폴리에틸렌 글리콜이고, 입자상 물질인 경우에는 통상 인산이칼슘 또는 락토오스 등의 약학적 허용 물질이다.
저농도의 방출제어 성분(예, 5∼15 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000)을 혼입할 필요가 있을 때 저농도(예컨대, 10∼30 중량%)의 모르핀을 혼입하여 만족스런 생체외 방출 속도를 얻을 수 있다. 높은 약물 적재량(예컨대, 40∼60 중량%)에서, 극소량의 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 0.01∼1 중량%)의 혼입만으로도 생체외 방출 속도가 조절된다는 놀라운 사실을 발견하였다.
별법으로, 모르핀(또는 이의 염)은 가용성 성분 이외의 성분으로 이루어진 방출제어 혼합물로 제제화[예컨대, 건조 또는 습식 과립화하거나 또는 혼합(blending)에 의함]할 수 있다. 방출제어 매트릭스에 포함되기에 적합한 물질의 예를 들면 다음과 같다.
(a) 검(gum), 셀룰로오스 에테르, 단백질 유도 물질, 나일론, 아크릴 수지, 폴리락트산, 폴리염화비닐, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오tm 아세테이트프탈레이트 등의 친수성 중합체 또는 소수성 중합체, 이들 중합체들 중에서, 셀룰로오스 에테르, 특히 치환된 셀룰로오스 에테르, 예컨대 알킬셀룰로오스(예, 에틸 셀룰로오스), C1-C6히드록시알킬셀룰로오스(예, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 특히, 히드록시에틸 셀룰로오스) 및 아크릴 수지(예, 메타크릴산 공중합체 등의 메타크릴레이트)가 바람직하다. 방출제어 매트릭스는 통상 1 중량%∼80 중량%의 친수성 중합체 또는 소수성 중합체를 함유할 수 있다.
(b) 지방산, 가수소화 식물성유[예, 쿠티나(상품명)], 지방 알콜(예, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는 바람직하게는 세토스테아릴 알콜), 지방산의 글리세릴 에스테르[예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 광물유 및 왁스(예, 밀랍, 글리코 왁스, 캐스터 왁스 또는 카르나우바 왁스)등의 가소화(digestible) 장쇄(C8-C50, 특히 C8-C40)로 치환 또는 비치환된 탄화수소, 융점이 25∼90℃인 탄화수소가 바람직하다. 장쇄 탄화수소 물질 중에서, 지방(지방족) 알콜이 바람직하다. 매트릭스는 최대 60 중량%의 가소화 장쇄 탄화수소를 하나 이상 함유할 수 있다.
(c) 폴리알킬렌 글리콜 매트릭스는 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 최대 60 중량%로 함유할 수 있다.
적합한 매트릭스는 1종 이상의 셀룰로오스 에테르 또는 아크릴 수지, 1종 이상의 C12-C36, 바람직하게는 C14-C22의 지방족 알콜 및/또는 1종 이상의 가수소화 식물성유를 함유한다.
특히 적합한 매트릭스는 1종 이상의 알킬셀룰로오스, 1종 이상의 C12-C36(바람직하게는 C14-C22) 지방족 알콜 및 임의로 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다.
바람직하게는, 매트릭스는 셀룰로오스 에테르를 0.5∼60 중량%, 특히 1∼50 중량% 함유한다.
아크릴 수지는 메타크릴산 공중합체 USNF A형(Eudragit L, 상표명), B형(Eudragit S, 상표명), C형(Eudragit L 100-55, 상표명), Eudragit NE 30D,Eudragit E, Eudragit RL 및 Eudragit RS 등의 메타크릴레이트가 바람직하다. 매트릭스가 0.5∼60 중량%, 바람직하게는 1∼50 중량%의 아크릴 수지를 함유하는 것이 바람직하다.
폴리알킬렌 글리콜의 부재하에서, 매트릭스는 1∼40 중량%, 특히 2∼36 중량%의 지방족 알콜을 함유하는 것이 바람직하다. 폴리알킬렌 글리콜이 경구 투여용 제형에 존재하는 경우에, 지방족 알콜과 폴리알킬렌 글리콜의 배합량은 매트릭스 중량을 기준으로 2∼40%, 특히 2∼36%인 것이 바람직하다.
폴리알킬렌 글리콜은 예컨대, 폴리프로필렌 글리콜일 수 있으며 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 수 평균 분자량은 200∼15000, 특히 400∼12000인 것이 바람직하다. 모르핀을 함유하는 방출 제어 매트릭스는 용융 과립화, 습식 과립화, 건식 혼합, 건식 과립화 또는 동시 석출과 같은 종래의 제약 기술을 사용하여 방출제어 시스템에서 활성 성분을 분산시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다.
서방성 제제의 다른 제형은 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스 같은 구상제와 함께 모르핀(또는 이의 염)을 구상화시켜 수득된 스페로이드를 함유한다.
또한, 본 발명은 모르핀 또는 이의 염을 함유하는 서방성 다입자를 제조하는 하기 (a) 내지 (d) 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
(a) 모르핀 또는 이의 염과 입자상의 소수성 가융성 담체 또는 부형제(융점은 35 ∼150℃, 예컨대 35∼100℃임)와 수용성 가용성 물질 또는 입자상의 가용성이거나 불용성인 유기 물질 또는 무기 물질을 함유하는 방출제어 성분을 임의로 함유하는 혼합물을 고속 혼합기에서 담체 또는 부형제가 용융되거나 연화될 수 있는 속도 및 에너지 유입 조건하에서 기계적으로 작동시켜 응집물을 형성하는 단계,
(b) 큰 응집물을 분쇄시켜 방출제어 시드(seed)를 제공하는 단계,
(c) 저함량의 담체 또는 부형제를 더 첨가하여 기계적 작업을 지속하는 단계, 및
(d) 임의로, 단계(c) 및 임의의 단계(b)를 1회 이상, 예컨대 최대 5회 반복하는 단계.
상기 공정에 의해 소정 크기를 지니고, 소정의 생체외 방출 속도를 가지며, 방출 속도가 균일하고 24 시간 동안 활성이 유지되는 제품에 대하여 바람직한 제형은 놀라운 초기 최고 혈장 농도를 나타내는 다입자를 고수율(80% 이상)로 얻을 수 있게 해준다.
산출된 다입자를 사분하여 임의의 바람직하지 못한 물질을 제거하여 소정의 단위 제형, 예컨대 요구량의 활성 물질을 함유하는 경질의 젤라틴 캡슐제로 캡슐화할 수 있다.
모르핀 설페이트의 사용량은 고용량 제품용의 경우 활성 성분을 10%∼60%, 특히 약 45%∼60% w/w로, 저용량 제품용의 경우에는 활성 성분을 10∼45% 함유하는 다입자를 생성할 수 있는 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 방법에서 모든 약물은 주성분으로 사용된 소수성 가융성 방출 조절 물질과 함께 단계(a)에 첨가된다. 단계(a)에 첨가된 가용성 방출 조절 물질의 양은 전체 제조 공정 중에 첨가된 성분들의 총량의 25%∼45% w/w인 것이 바람직하고, 보다 바람직한 양은 30%∼40%이다.
단계(c)에서 첨가된 임의의 가용성 방출 조절 물질의 양은 첨가된 성분들의 총량의 5%∼20% w/w인 것이 바람직하고, 더욱 바람직한 양은 8∼17% w/w이다.
공정 중의 단계(a)는 표준 스텐레스 강철 내부를 지닌 종래의 고속 혼합기(예를 들면, 콜레트 박트론 75 또는 균등한 혼합기)에서 수행할 수 있다. 혼합물을 층온도가 40℃ 이상이 될때까지 진행시키고, 산출된 혼합물은 비-응집된 원료의 경우에 약 1∼3 mm의 미세 분말 입자를 갖는 점착성 과립 조직을 수득하였다. 하기에 기재된 구체예에 있어서, 상기 물질은 응집물의 외관을 지니고, 40℃ 이하로 냉각시켰을 때 응집물은 구조 보존성을 가지며 손가락으로 분쇄시 저항성을 지녔다. 상기 단계에서 응집물은 불규칙한 크기, 형태 및 외관을 지닌다.
응집물은 냉각시키는 것이 바람직하다. 냉각 온도는 중요하지 아니며, 온도범위는 실온 내지 45℃, 예를 들면 실온 내지 37℃가 통상 사용된다.
응집물을 임의의 수단으로 분쇄시켜서, 큰 응집물을 작은 입자 크기, 바람직하게는 2 mm 미만의 직경을 지닌 입자와 분말의 혼합물로 만들었다. 최근에는 적당한 크기의 메쉬를 사용하는 잭슨 크로카트(Jackson Crockatt) 과립기, 또는 적당한 크기의 스크린을 지닌 코밀(Comil)을 사용하여 분류하는 것이 바람직하다. 전술한 장치에 너무 작은 크기의 메쉬를 사용하는 경우에 비터 또는 임펠러의 작동하에서 응집물의 용융물이 메쉬에 들러 붙게되어 혼합물이 통과되는 것을 방해하여, 수율이 감소된다는 것을 확인하였다. 12 이상의 메쉬 크기 또는 94G 코밀 스크린이 적합하다.
분류된 물질을 고속 혼합기에 복귀시키고 공정을 계속하였다. 이러한 조작에 의해 미세 입자는 균일한 크기를 지닌 다입자로 결합된다고 여겨진다.
본 발명의 바람직한 제조 방법에 있어서, 분류된 물질은 사용된 소수성 가융성 물질이 연화/용융될 때까지 가공을 계속하였고, 그 후 부가의 소수성 가융성 물질을 첨가하였다. 혼합물이 소정의 규정 크기 범위의 다입자로 전환될때까지 혼합을 계속하였다.
고속 혼합기에 담긴 성분들에 균일한 에너지 유입을 보장하기 위하여 적어도 일부의 에너지가 마이크로파 에너지 수단을 통해 공급되는 것이 바람직하다.
또한 에너지는 가열 자켓(heating jacket) 등의 기타 수단을 통해 전달되거나 또는 혼합기 임펠러(mixer impeller) 및 절단기 블레이드(chopper blade)를 통해 전달될 수 있다.
펠렛이 형성된 후, 사분하여 임의의 비바람직한 물질을 제거하였고 냉각시켰다.
산출된 펠렛을 사용하여 당업계에 공지된 방식으로 정제 또는 캡슐제 등의 적당한 제형을 제조할 수 있다.
본 발명의 공정에 있어서, 기계적 작업 전반에 걸쳐 혼합 용기의 온도는 용기의 벽에 물질이 과도하게 접착하는 것을 피할 수 있는 온도로 선택한다. 일반적으로 용기 온도는 물질의 융점에 비해 너무 높거나 너무 낮으면 안되고 앞서 언급한 문제점들을 회피하기에 만족스런 온도이어야 한다. 이는 전술한 고속 혼합기에서 약물과 소수성 가융성 담체의 혼합물을 기계적으로 조작하는 과정에서도 마찬가지로 적용된다. 예를 들면, 이하 실시예에서 기재한 공정에서는 약 60℃의 용기 온도가 만족스럽고 용기에 접착되는 일을 회피할 수 있음이 확인되었다.
본 발명에 따른 정제를 제조하기 위하여, 전술한 바와 같이 제조된 가입자를 소정 부형제(들)가 존재하는 경우에 통상의 공정, 예컨대 Y-콘 또는 빈(bin)-블렌드기를 사용하여 혼합하거나 또는 섞을 수 있고, 산출된 혼합물은 적절한 크기의 정제화 기계를 사용하는 종래의 정제화 공정에 따라 압착시켰다. 정제는 종래의 정제화 기계를 사용하여 제조할 수 있고, 하기에 기재된 구체예에서는 표준 단일 펀치 F3 마네스티(Manesty) 기계 또는 킬리안(Kilian) RLE15 회전식 정제 기계로 제조하였다.
본 발명의 이해를 돕고자 단지 예시 목적으로 하기의 실시예들을 제시하였다.
실시예 1 내지 8
하기 표 I에 나타낸 조성을 지닌 펠렛을 하기 (i) 내지 (iii) 단계에 따라 제조하였다.
(i) 속도가 가변하는 혼합 블레이드 및 과립화 블레이드가 장착된 75 ℓ 용량의 콜레트 박트론(Collette Vactron) 혼합기(또는 균등물)의 용기 내에 총 10 kg 중량의 성분들을 넣는 단계,
(ii) 용기의 내용물이 펠렛화될 때까지 열을 공급하면서 성분들을 혼합하는 단계
(iii) 혼합기에서 펠렛을 꺼내고, 이들을 사분하여 구멍의 크기가 0.5∼2 mm인 체에 수집된 펠렛을 분리하는 단계
실시예 1, 2, 3 및 5의 생성물의 생체외 방출 속도를 37℃에서 900 ml 완충 수용액(pH 6.5)에서 수정된 유럽 약전의 바스켓 방법을 사용하여 100 rpm으로 평가하였다. 이 생성물 각각에 있어서, 총 30 mg의 모르핀 설페이트를 함유하는 6개의 펠렛 시료를 시험하였다. 시험한 6개의 시료 각각에 대한 평균치를 하기 표 II에나타내었다.
건강한 피험자들의 약물동력학적 연구 결과, 30 mg의 모르핀 설페이트를 제공하기에 충분한 양으로 실시예 1, 2, 3 또는 5의 펠렛을 함유하는 1개의 캡슐을 투여한 후 평균 1.0 내지 3.5 시간의 중앙 시간에서 모르핀의 최고 혈장 농도는 2.2ng/ml 내지 21.6 ng/ml를 나타내었다.
실시예 9 내지 12
하기 표 III에 나타낸 조성을 지닌 입자들을 하기 i) 내지 v) 단계에 따라 제조하였다.
i) 속도가 가변하는 혼합 블레이드와 과립화 블레이드가 장착된 75 ℓ 용량의 콜레트 박트론 혼합기(또는 균등물)의 용기 내에 (a) 내지 (c) 성분들[총 배치(batch) 중량은 20 kg 임]을 넣는 단계,
ii) 용기의 내용물이 응집될 때까지 열을 공급하면서 약 150∼350 rpm으로 성분들을 혼합하는 단계,
iii) 코밀 및/또는 잭슨 크록카트에 통과시켜 응집된 물질을 분류하여 방출제어 시드를 수득하는 단계,
iv) 소정의 규정된 크기를 지닌 균일한 입자가 80% 이상의 수율로 만들어질 때까지 75 ℓ의 콜레트 박트론 용기에서 전단계에서 분류된 물질과 부가의 성분(d)을 약 15분간 가온 및 혼합하는 단계,
v) 혼합기에서 입자들을 꺼내고, 사분하여 구멍의 크기가 0.5∼2 mm인 체에 수집된 입자들을 분리하는 단계.
실시예 9, 10, 11 및 12의 생체외 방출 속도를 37℃에서 0.05% w/v 폴리소르베이트 80를 함유한 완충 수용액(pH 6.5) 900 ml에서 수정된 유럽 약전의 바스켓 방법에 따라 100 rpm으로 평가하였다. 생성물 각각에 대하여 총 60 mg의 모르핀 설페이트를 함유하는 6개의 입자 시료들을 시험하였다. 그 결과를 시험한 6개의 시료각각에 대한 평균치로 나타내어 하기 표 IV에 나타내었다.
콜레트 박트론의 냉각 용기에 분류된 입자들을 첨가한 다음 성분(d)를 첨가하고 혼합한 후, 가열 자켓 및 혼합 중에 적용되는 마이크로파로 가열시킴으로써 작업을 변경한 것을 제외하고는 실시예 11의 절차를 반복하였다. 생체내 방출 속도를 표 IVa에 나타내었고, 실시예 11 및 12의 생성물의 조성이 동일함에도 불구하고 상이한 공정으로 인해 방출 속도가 변경될 수 있음이 입증되었다.
실시예 9 내지 12에 따라 제조된 입자들을 각각 정제된 활석 및 스테아린산 마그네슘과 함께 혼합하였고, 캡슐 각각에 60 mg의 모르핀 설페이트가 내장되도록 경질의 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 제조된 캡슐을 개봉하여 무작위의 교차 약물동력학적 시험에 사용하였다. 상기 시험의 일부로서 환자를 하룻밤 단식시킨 후 본 발명에 따른 캡슐 한 개 또는 하나의 MST CONTINUSR정제 30 mg(1일 2회 제제)중 하나를 투여하였다. 투여한지 4 시간 후부터는 유체 유입을 제한하지 않았다. 투여한지 4 시간 후 저지방식 점심을 제공하고, 투여한지 10 시간 후에 저녁을, 투여한지 13.5 시간 후에는 스낵을 제공하였다. 그 이외의 음식은 투여한지 24 시간후 혈액 시료를 채혈할 때까지 허락하지 않았다. 혈액 시료는 투여한지 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 및 72 시간 경과 후 채취하였다.
상기 캡슐을 사용하는 약물동력학적 시험은 약물을 투여한지 평균 2 내지 6 시간 후에 모르핀의 최고 혈장 농도는 3.2 ng/ml 내지 29.2 ng/ml를 나타내었고, 혈액 시료 체혈은 상기 프로토콜에 따라 수행하였다.
특히, 실시예 10 및 12에 따라 제조된 입자들을 함유하는 캡슐은 각각 중앙 t 최대값 4 시간에서 평균 C 최대값이 11.9 ng/ml이었고, 중앙 t 최대값 2.5 시간에서 평균 C 최대값이 9.2 ng/ml이었다(이들 수치는 C 최대값 및 t 최대값 각각의 평균을 나타냄). 이와는 대조적으로, MST CONTINUSR정제를 복용한 환자에 대한 C 최대값과 t 최대값은 각각 10.6∼11.4 ng/ml 및 2.0∼2.5 시간이었다. 그러나, 본 발명의 캡슐을 복용한 환자의 24 시에서의 혈액 중 모르핀의 혈장 농도는 MSTCONTINUS?정제를 복용한 환자의 12 시에서의 농도보다 높았다.
약물동력학적 시험은 실시예 9에서 제조된 입자를 기초로 하였고, 단식 상태의 5명의 피험자에게 60 mg의 모르핀 설페이트를 함유한 캡슐을 투여한 후, 모르핀과 모프린-6-글루쿠로나이드에 대한 결과를 하기 표 V 및 제1도 내지 제6도에 나타내었다.
이와는 대조적으로, 제7도는 유사한 시험 조건하에서 공지의 비드 모르핀 설페이트가 담긴 제제 MST CONTINUS?를 9명의 건강한 피험자에게 투여한 후 수득한 평균 플라스마 프로필을 나타낸 것이며, 유사한 분석 절차를 이용하여 혈액 시료를 분석하였고, 본 발명에 따른 제제로 수행된 시험 결과를 하기 표 V 및 제1도 내지 제6도에 나타내었다. MST CONTINUS?에서 얻어진 12 시간에서의 M-6-G 및 모르핀의 평균 혈장 농도는 각각 약 14 ng/ml 및 2 ng/ml이었다. 본 발명에 따른 제법을 사용하여 수득한 24 시간에서의 플라스마 농도의 평균치는 제6도에서 도시한 바와 같이 M-6-G 17.5 ng/ml, 모르핀 2.5 ng/ml이었다.
실시예 13
본 실시예의 입자를 실시예 9 내지 12와 유사하게 제조하였으나, 입자의 성분들은 다음과 같다.
상기 입자 시료를 스테아린산마그네슘과 정제된 활석과 함께 Y-콘 또는 빈-블렌드 기계를 사용하여 두개의 로트(1 및 2)로 블렌딩하였다. 블렌딩된 혼합물을 각각 단일 펀치 F3 마네스티 정제화 기계상의 직경이 7.1 mm인 표준 오목 압형기에서 압착하였다. 제형당 성분들의 양은 다음과 같다.
압착시키지 않은 입자 시료(시료들은 각각 60 mg의 모르핀 설페이트를 함유함)의 용해도를 전술한 바와 같은 수정된 유럽 약전 바스켓 방법에 의해 평가하였다. 정제의 용해도에 있어서는 유럽 약전 바스켓 방법을 유럽 약전 패들 방법으로 대체하였다. 그 결과를 하기 표 VII에 나타내었다.
NR = 기록하지 않음
상기 결과를 통해, 정제화 공정을 실시한 결과 활성 성분의 방출 속도가 현저히 감소되었음을 알 수 있다.
실시예 14
하기의 변경 사항을 제외하고는 실시예 13의 공정을 반복하였다.
하기 성분들을 사용하여 입자를 제조하였다.
두개 로트의 정제(3 및 4)를 직경이 7.1 mm인 오목 압형기를 사용하여 입자로 만들었다. 단위 제형당 성분은 다음과 같다.
정제 및 압축되지 않은 입자 시료(시료는 각각 60 mg의 모르핀 설페이트를 함유함)의 용해도를 전술한 방법에 따라 평가하였다. 그 결과를 하기 표 IX에 나타내었다.
상기 결과를 통해, 입자를 압착 정제화시킨 결과 모르핀 설페이트의 방출 속도가 현저히 감소하였음이 다시 한번 입증되었다. 또한, 정제 3 및 정제 4에 대한방출 속도를 비교하면 정제화 부형제로서 표면 활성제(이 경우에서, 플록사머 188?)를 사용한 결과 방출 속도가 조절될 수 있음을 알 수 있고, 표면 활성제를 함유한 정제 4에 대한 방출 속도는 표면 활성제가 없는 정제 3 보다 크다는 것을 알 수 있다.
제1도 내지 제5도는 본 발명의 조성물을 5명의 피험자에 각각 투여한 후의 모르핀 및 모르핀-6-글루쿠로니드(이하, M-6-G라 칭함)의 혈장 농도 프로필이다.
제6도는 제1도 내지 제5도에 도시된 결과로부터 유도된 모르핀 및 M-6-G의 평균 혈장 농도 프로필을 나타낸 것이다.
제7도는 9명의 피험자에 공지의 방출제어형 모르핀 제제를 투여하여 수득한 모르핀 및 M-6-G의 평균 혈장 농도 프로필을 나타낸 것이다.

Claims (14)

  1. 다입자(multiparticulates)로부터 압착된 정제 또는 다입자로 충전된 캡슐제로 제제화된 활성 성분으로서 10-500 mg의 모르핀(모르핀 설페이트로서 계산됨) 또는 이의 약학적 허용 염을 함유하는 경구 투여용 단위 용량의 방출제어형 약학 조성물로서, 상기 다입자는 0.1-3.0 mm 범위의 입도를 가지는 입자인, 총 중량을 기준으로 10-60 중량%의 활성 성분, 및 가수소화 식물성유, 가수소화 피마자유, 밀랍, 카르나우바 왁스, 미정질(microcrystaline) 왁스 및 글리세롤 모노스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 총 중량을 기준으로 90-40 중량%의 소수성 가융성 물질을 필수 성분으로 함유하며, 폴리에틸렌 글리콜인 수용성 가융성 물질, 또는 인산이칼슘 또는 락토오스인 수용성 또는 불용성의 유기 또는 무기 미립자 물질을 포함하는, 총 중량을 기준으로 0.01-20 중량%의 친수성 방출제어 물질을 함유하거나 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 단위 용량의 방출제어형 약학 조성물.
  2. 과립, 스페로이드(spheroid) 또는 펠렛 함유 캡슐제 또는 정제로 제제화된 활성 성분으로서 10-500 mg의 모르핀(모르핀 설페이트로서 계산됨) 또는 이의 약학적 허용 염, 및 방출제어 물질을 함유하는 경구 투여용 단위 용량의 방출제어형 약학 조성물로서, 상기 방출제어 물질은 검, 셀룰로오스 에테르, 나일론, 아크릴 수지, 폴리락트산, 폴리염화비닐, 전분, 폴리비닐 피롤리돈 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 신택되는 1-80 중량%(매트릭스 중량에 대해)의 친수성 또는 소수성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 단위 용량의 방출제어형 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 90 mg, 120 mg, 150 mg 또는 200 mg의 모르핀(모르핀 설페이트로서 계산됨) 또는 이의 약학적 허용염을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 단위 용량의 방출제어형 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 0.01 중량% 내지 1 증량%의 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 단위 용량의 방출제어형 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캡슐제로 제제화된 경구 투여용 단위 용량의 방출제어형 약학 조성물로서, 35-100 ℃의 융점을 가지는 천연 또는 합성의 왁스 또는 유류(油類: oils)가 소수성 가융성 물질로서 가해지고, 제제 중에 종래의 캡슐제의 부형제가 첨가되거나 첨가되지 않는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 단위 용량의 방출제어형 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 90 mg, 120 mg, 150 mg 또는 200 mg의 모르핀(모르핀 설페이트로서 계산됨) 또는 이의 약학적 허용 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 단위 용량의 방출제어형 약학 조성물.
  7. 제1항의 경구 투여용 단위 용량의 서방성 약학 조성물을 제조하는 방법으로서,
    i ) 총 중량을 기준으로 10-60 중량%의 양의 미립자 모르핀 또는 이의 약학적 허용 염, 및 융점이 35-100 ℃인 입자 형태의 소수성 가융성 물질을 함유하며, 폴리알킬렌 글리롤과 같은 수용성 가융성 물질, 또는 수용성 또는 불용성의 유기 또는 무기 미립자 물질을 포함하는 방출제어 물질을 함유하거나 함유하지 않는 혼합물을 가열하고, 동시에 40 ℃ 이상의 온도에서 기계적으로 교반하는 단계;
    ii) 용융 또는 연화(냉각을 포함)에 의해 형성된 응집물(agglomerates)을 분쇄시키는 단계; 및
    iii) 입도에 의한 분류를 수행하는 단계;
    iv) 총 중량을 기준으로 5-20 중량%의 소수성 가융성 물질의 첨가와 함께 기계적 교반을 계속하는 단계;
    v) 단계 ii)(가능한 경우) 및 단계 iii)을 반복하는 단계; 및
    vi) 생성된 미립자를 사분(篩分)하고, 냉각시키고, 제제화하여 최종 경구 투여용 단위 용량을 제조하는 단계 (4기서, 상기 단계 iv) 및 단계 v)는 생략 가능함)
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 적어도 일부의 가열은 마이크로파 조사에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 가열은 가열 자켓(heating jacket), 또는 혼합기 임펠러(mixer impeller) 및 절단기 블레이드(chopper blade)에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 소수성 가융성 물질은 가수소화 식물유, 가수소화 캐스터 오일, 밀랍, 카르나우바 왁스, 미정질 왁스 및 글리세롤 모노스테아레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 수용성 가융성 물질로서 분자량 1000-20,000의 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴록사머를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제7항에 있어서, 소수성 가융성 물질을 소량씩 분할하여 단계적으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제2항에 있어서, 상기 방출제어 물질은 지방산, 지방산의 글리세릴 에스테르(글리세릴 모노스테아레이트를 포함), 가수소화 식물성 오일 지방 알콜(라우릴 알콜, 마이리스틸(myristyl) 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜을 포함), 광물유, 및 왁스(밀랍, 글리코 왁스, 캐스터 왁스 또는 카르나우바 왁스를 포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 중량% 초과 60 중량% 이하의 가소화(digestible) 장쇄(C8-C50) 탄화수소를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 단위 용량의 방출제어형 약학 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 상기 방출제어 물질은 0 중량% 초과 60 중량% 이하의 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 단위 용량의 방출제어형 약학 조성물.
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