FI114285B - Menetelmä hitaasti vapauttavan farmaseuttisen annosyksikkömuodon valmistamiseksi - Google Patents

Description

114285

Menetelmä hitaasti vapauttavan farmaseuttisen annosyksikkömuodon valmistamiseksi Förfarande för ffamställning av farmaceutisk dosenhetsform med fördröjd fiigöming 5 Tämä keksintö koskee menetelmää hitaasti vapauttavien koostumusten, joihin liittyy parannuksia, valmistamiseksi ja erityisemmin se koskee menetelmää hitaasti vapauttavien suun kautta annosteltavien annosyksikkömuotojen valmistamiseksi, jotka an-nosyksikkömuodot sisältävät morfiinia tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suo-10 laa aktiivisena ainesosana.

Morfiini on analgeettinen opioidi, joka on hyvin tunnettu käytettynä kivun käsittelyyn, varsinkin kovan kivun lieventämiseksi. Morfiinia sisältävät koostumukset hitaasti vapauttavassa muodossa ovat tällä hetkellä kaupallisesti saatavissa niin kutsut-15 tuina "kaksi kertaa päivässä" formulointeina, eli formulointeina, joiden vaikutuskesto on 12 tuntia tai enemmän, ja siten niitä pitää annostella kaksi kertaa päivässä.

Patenttijulkaisussa EP-A 377518 kuvataan hallitusti vapauttava farmaseuttinen pelle-·;· : teistä muodostuva koostumus, joka soveltuu kipuun liittyvien tilojen hoitamiseen : 20 potilaissa ja joka käsittää ydinelementin sekä vähintään yhden erittäin liukoisen ak- tiivisen ainesosan; ja ytimen pinnoitteen ydinelementille, joka pinnoite on osittain • '.: liukoinen korkeassa pH:ssa, mikä saa aikaan aktiivisen ainesosan, kuten morfiiniyh- .. * * * disteen, hitaan vapautumisnopeuden, ja jossa aktiivinen ainesosa voi absorboitua *.* ’ suhteellisen tasaisella nopeudella, nopeammin suolistossa, pidennetyn ajanjakson 25 ajan, siten että aktiivisen ainesosan tasot veressä pysyvät terapeuttisella alueella pi- • · · dennetyn ajanjakson ajan. Kuten 13. lokakuuta 1994 julkaistussa patenttijulkaisussa ‘ ‘ PCT/WO 94/22431 kerrottiin, julkaisun EP-A 377518 mukaisten valmisteiden bio- ,:.: loginen hyötyosuus on rajallinen, mikä rajoittaa antamisen vähintään kahteen kertaan * » * „, · päivässä. EP-A 377518, ja myös muu tekniikan taso, mainitaan 17. helmikuuta 1994 ··· 30 julkaistussa patenttijulkaisussa PCT/WO 94/03161.

114285 2 Tämän keksinnön kohteena on saada aikaiseksi menetelmä morfiinia sisältävän, hitaasti vapauttavan annosyksikkömuodon valmistamiseksi, jonka annosyksikkömuo-don tehollinen vaikutuskesto on 24 tuntia tai enemmän ja siten on käyttökelpoinen annosteltavaksi kerran päivässä.

5

On yllättäen havaittu, tämän keksinnön mukaisesti, että voidaan saada 24 tunnin tai pidempi tehokas terapeuttinen vaikutus alla kuvatulla morfiinia sisältävällä, hitaasti vapauttavalla annosyksikkömuodolla, jolla saadaan in vivo -huipputaso plasmassa suhteellisen aikaisin annostelun jälkeen, eli 1,0-6 tuntia annostelun jälkeen, edulli-10 sesti 1 - 4 tuntia, esim. 1 - 3,5 tuntia.

Siksi tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan aikaan suun kautta annosteltava hitaasti vapauttava annosyksikkömuoto, joka sisältää morfiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa aktiivisena ainesosana patenttivaatimuksessa 1 15 esitetyllä tavalla.

On havaittu, että ryhmässä, jossa esim. n = 5, vapaaehtoisia tällaiset annosyksiköt, annosteltuna yhtenä ainoana annoksena paastonneessa tilassa, antavat tmax-' ’ mediaanin alueella 1 - 4,25 tuntia.

20

Kun morfiini annostellaan morfiinisulfaattina ja plasman analyysimenetelmä on kor- • · · • ;* kean suorituskyvyn nestekromatografia, morfiinin huipputaso plasmassa (per ml 4 I « * 0j mj plasmaa) on edullisesti 0,5 x 10 - 7,5 x 10' kertaa suun kautta annostellun mor- • · » fiinisulfaatin määrä. Kun annostellaan morfiinin emästä tai muuta suolaa kuin sul-. > 25 faattia, edullinen määrä annosteltua lääkettä plasman huipputasoon nähden tulisi · ·, säätää emäksen tai suolan molekyylipainon mukaan.

> I

I * » ;;; Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu annosyksikkömuoto sisältää riittävästi morfiinia tai sen suolaa, jotta saadaan ainakin 24 tunnin terapeuttinen vai-* ·: 30 kutusaika. Morfiinin tai suolan kyseenomainen määrä missä vain erityisessä annos- ' · "* muodossa riippuu tietenkin muuttujien lukumäärästä, joihin kuuluvat (i) tiettynä 3 11428ε ajankohtana annosteltavaksi tarkoitettujen annosmuotojen lukumäärä ja (ii) tietylle potilaalle tarkoitettu annos. Yleensä kuitenkin tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadut annosyksikkömuodot sisältävät 10 - 500 mg morfiinia (morfiinisul-faattina laskettuna) ja siten esim. tämän keksinnön mukaiset tyypilliset annosyksik-5 kömuodot sisältävät 20, 30, 60, 90, 120, 150 ja 200 mg morfiinia (laskettuna kuten edellä).

Morfiini-6-glukuronidi (tästä lähtien M-6-G) on tunnettu morfiinin aineenvaihdunta-tuote ja sillä on itsellä voimakkaat analgeettiset ominaisuudet, jotka ovat ainakin 10 verrattavissa morfiinin ominaisuuksiin.

Olemme havainneet, tämän keksinnön erään suoritusmuodon mukaisesti, että farmaseuttinen formulointi, joka sisältää tehokkaan määrän morfiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, joka on tehokas annosteltuna joka 24:s tunti, on tunnet-15 tu siitä, että M-6-G-metaboliitin W50 on 4 - 12 tuntia ja edullisesti M-6-G:n tmax on 1 - 6,5 tuntia, edullisemmin 3 - 6,5 tuntia ja vielä edullisemmin 3,5 - 6 tuntia.

W5o-parametri määrittää plasmaprofiilin leveyden 50 % Cmax kohdalla, s.o. aika, jonka aikana plasman konsentraatiot ovat yhtä kuin tai suuremmat kuin 50 % huip-...: 20 pukonsentraatiosta piikin kohdalla. Parametri määritetään havaittujen tietojen lineaa risella interpoloinnilla ja edustaa aikaeroa ensimmäisen (tai ainoan) ylöspäin viettä-: · ’ vän poikkiviivan ja viimeisen (tai ainoan) alaspäin viettävän poikkiviivan välillä *;;; plasmaprofiilissa.

* * * , 25 Olemme yllättäen havainneet, että tämän keksinnön mukaisella menetelmällä val- '!!! mistetut formuloinnit, joille on tunnusomaista M-6-G:n W50 tietyllä alueella, on ta- I f ’. ’ vallisesti myös tunnusomaista, että morfiinin W50 on samanlaisella alueella. Siksi, ' ·: ‘ tämän keksinnön erään toisen, edullisen, suoritusmuodon mukaisesti, farmaseuttinen ’ ‘ formulointi, joka sisältää tehokkaan määrän morfiinia tai sen farmaseuttisesti hyväk- ,, 1;' 30 syttävää suolaa, joka on tehokas annosteltavaksi ainakin 24 tumiin väliajoin, on tun- 4 114285 nettu siitä, että morfiinin W50 on 4 - 12 tuntia, ja edullisesti tmax alueella 1 - 6,5 tuntia, edullisemmin 1 - 4 tuntia, esim. 1 - 3,5 tuntia annostelun jälkeen.

Edullinen koostumus keksinnön tämän suoritusmuodon mukaisesti on tunnettu edel-5 lisistä parametreista annosteltuna potilaille, jotka ovat paastonneet.

Edulliset M-6-G:n Wso-arvot ovat alueella noin 5,5 - 12 tai 5,5-11 tai jopa 6-10 tuntia.

10 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen formulointien Cmax-arvot riippuvat annoksesta. Eräs edullinen suoritusmuoto sisältää esimerkiksi 60 mg mor-fiinisulfaattia annosteltuna yhtenä ainoana annoksena ja on tunnettu siitä, että M-6-G:n Cmax on alueella 65 ng/ml - 150 ng/ml. Eräs toinen edullinen suoritusmuoto on tunnettu siitä, että morfiinin Cmax on alueella 7,5 - 20 ng/ml.

15

Eräällä tässä kuvatulla edullisella suoritusmuodolla, sen jälkeen kun on annettu yksi ainoa annos viidelle paastonneelle vapaaehtoiselle, havaittiin olevan morfiinin ja M-6-G:n \V50-arvo alueella 5,5 - 12 tuntia.

* ·' * t 20 Lisäksi on havaittu, tämän keksinnön erään suoritusmuodon mukaisesti, että halutun

« « * · I

,, , ajan saamiseksi morfiinin ja M-6-G:n huipputasolle plasmassa ja ainakin 24 tunnin • · · I tehokkaan vaikutuksen saamiseksi, formuloinnin in vitro -vapauttamisominaisuudet t ‘ ‘_ (mitattuna muunnetulla Ph. Eur. Basket -menetelmällä 100 rpm:ssä 900 mkssa vesi pitoista puskuria (pH 6,5), joka sisältää 0,05 % p/t Polysorbaattia lämpötilassa 37 ;, 25 °C) ovat edullisesti seuraavat: * : ! I 1 » 5

11428E

Tuntia testin alkamisesta % vapautunutta morfiinia (suolaa) sopiva edullinen 2 5 -30 5-20 4 15-50 15-35 6 20-60 20 - 45 12 35 -75 40-70 18 45- 100 50-80 24 55- 100 60- 100

Piirustuksissa: 5

Kuviot 1-5 ovat morfiinin ja M-6-G:n plasmaprofiileja kussakin viidessä vapaaehtoisessa sen jälkeen kun, niille oli annosteltu keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua formulointia; 10 Kuvio 6 esittää morfiinin ja M-6-G:n keskimääräisiä plasmaprofiileja, jotka on joh- ; : dettu kuvion 1-5 tuloksista; « ! » t • 1 Kuvio 7 esittää morfiinin ja M-6-G:n keskimääräisiä plasmaprofiileja, jotka on saatu • 4 · : . ’ käyttämällä tunnettua säädetysti vapauttavaa morfiinivalmistetta yhdeksässä vapaa- · ·’ 15 ehtoisessa.

f I t I

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset voivat olla erilaisissa ‘;;; muodoissa, esimerkiksi tabletteina tai kapseleina, jotka sisältävät jyviä, sferoideja tai ; pellettejä. Koostumus käsittää aktiivista ainesosaa (morfiinia tai sen suolaa) yhdessä ’.: ' 20 laimentimen kanssa, joka voi vaikuttaa aktiivisen ainesosan vapautumiseen. Edulli- nen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu annosyksikkömuoto käsittää t j' kapselin, joka on täytetty monihiukkasilla, jotka olennaisesti käsittävät aktiivista ' '1 ainesosaa, hydrofobista yhteensulautuvaa kantajaa tai laimenninta ja valinnaisesti 114285 6 hydrofiilistä vapautumisen muokkaajaa. Erityisesti monihiukkaset valmistetaan edullisesti menetelmällä, joka olennaisesti käsittää sen, että muodostetaan seos, joka sisältää kuivaa aktiivista ainesosaa ja yhteensulautuvia vapautumista säätäviä aineita, ja sen jälkeen työstetään seosta mekaanisesti tehosekoittimella sellaisella nopeudella 5 ja energialla, jotka saavat aikaan yhteensulautuvan aineen sulamisen tai pehmenemisen, jolloin muodostuu monihiukkasia, joissa on aktiivista ainesosaa. Tuloksena saadut monihiukkaset seulotaan sopivasti ja jäähdytetään, jolloin saadaan monihiukkasia, joiden hiukkaskoko on 0,1 - 3,0 mm, edullisesti 0,25 - 2,0 mm.

10 Käytettäessä tällaista valmistustekniikkaa on havaittu, että helpoimmin halutut vapa-uttamisominaisuudet on saatavissa (sekä in vivo että in vitro, kuten edellä on keskusteltu) siten, että käsiteltävä koostumus käsittää kolmea olennaista ainesosaa, nimittäin: 15 (a) aktiivista ainesosaa (morfiinia tai sen suolaa); ja (b) hydrofobista yhteensulautuvaa kantajaa tai laimenninta; sekä ’ (c) vapautumista muokkaavaa komponenttia, joka käsittää veteen liukenevaa 20 yhteensulautuvaa ainetta tai farmaseuttisesti hyväksyttävää hiukkasmaista ainetta.

• · t • * • ·

Olemme havainneet, että aktiivisen ainesosan kokonaismäärä koostumuksessa saat- > · · taa vaihdella alueella 10 - 60 % koostumuksen painosta.

25 , Hydrofobinen yhteensulautuva komponentti (b) on hydrofobinen aine, kuten luon nollinen tai synteettinen vaha tai öljy, esimerkiksi hydrattu kasviöljy tai hydrattu I:; risiiniöljy, mehiläisvaha, kamaubavaha, mikrokiteinen vaha tai glyserolimonostea- raatti, jonka komponentin sulamispiste on 35- 100 °C, edullisesti 45 - 90 °C.

;:i! 30 114285 7

Vapautumista muokkaava komponentti (c), silloin kun se on veteen liukeneva yh-teensulautuva aine, on tavallisesti polyetyleeniglykoli, ja kun se on hiukkasmainen aine, se on tavallisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä aine, kuten dikalsiumfosfaatti tai laktoosi.

5

Pienempien morfiinimäärien sisällyttäminen, esimerkiksi 10-30 paino-%, vaatii vapautumista muokkaavan komponentin pienen määrän sisällyttämisen, esimerkiksi 5-15 paino-% polyetyleeniglykolia 6000, tyydyttävän in vitro vapauttamisen saavuttamiseksi. Kun lääkemäärät ovat suuria, esimerkiksi 40 - 60 paino-%, on erityi-10 sen yllättävää, että tarvitaan ainoastaan hyvin pienten polyetyleeniglykolimäärien sisällyttämistä, esimerkiksi 0,01 - 1 paino-% in vitro -vapauttamisen muokkaamiseksi.

15 Polyalkyleeniglykoli voi olla esimerkiksi polypropyleeniglykoli tai edullisesti polyetyleeniglykoli. Ainakin yhden polyalkyleeniglykolin keskimääräinen numerollinen molekyylipaino on edullisesti 200 - 15000, varsinkin 400 - 12000. Morfiinia sisäl-, tävä säädetysti vapauttava matriisi voidaan helposti valmistaa dispergoimalla aktii vinen ainesosa säädetysti vapauttavaan jäijestelmään käyttämällä tavanomaisia far-‘. 20 maseuttisia tekniikoita, kuten sularakeistusta, märkärakeistusta, kuivasekoitusta, kui- : ·, *, varakeistusta tai yhteissaostusta.

Eräs toinen hitaasti vapauttavan formuloinnin muoto käsittää sferoideja, jotka on saatu sferonisoimalla morfiini (tai sen suola) sferonisointiaineella, kuten mikrokitei-• ’. 25 sellä selluloosalla.

, ’ ·, Menetelmä hitaasti vapauttavien, morfiinia tai sen suolaa sisältävien monihiukkasten , · . valmistamiseksi käsittää sen, että ';". 30 (a) työstetään mekaanisesti tehosekoittimessa seosta, joka sisältää morfiinia tai sen suolaa hiukkasmuodossa ja hiukkasmaista, hydrofobista yhteensulautu- 114285 8 vaa kantajaa tai laimenninta, kuten vaatimuksessa 1 on määritelty, ja vapautumista säätävää komponenttia, kuten vaatimuksessa 1 on määritelty, nopeudella ja energialla, jotka saavat aikaan kantajan tai laimentimen sulamisen tai pehmenemisen, jolloin se muodostaa agglomeraatteja; 5 (b) hajotetaan suuremmat agglomeraatit, jolloin saadaan säädetysti vapauttavia jyviä; ja (c) jatketaan mekaanista työstämistä lisäämällä edelleen pieni prosenttiosuus 10 kantajaa tai laimenninta; ja (d) valinnaisesti toistetaan vaihe (c) ja mahdollisesti (b) yhden tai useamman kerran, esim. jopa viisi kertaa.

15 Tämä menetelmä kykenee antamaan korkean saannon (yli 80 %) monihiukkasia, jotka ovat halutun kokoisia ja joilla on haluttu in vitro -vapauttamisnopeus, yhtenäinen vapauttaminen, ja edullisessa muodossaan niillä on yllättäen aikainen plasman huipputaso tuotteella, jonka vaikutuskesto on 24 tuntia.

1 ♦ ...: 20 Tuloksena saadut monihiukkaset voidaan seuloa liian suuren tai liian pienen materi aalin poistamiseksi ja sitten muodostaa halutuiksi annosyksiköiksi esimerkiksi kap- • ;' seloimalla koviin gelatiinikapseleihin, jotka sisältävät vaaditun annoksen aktiivista ·;;; ainetta.

• · ·

« t I

. 25 Edullisesti morfiinisulfaattia käytetään määrässä, joka johtaa monihiukkasiin, jotka _ sisältävät 10 % - 60 %, erityisesti noin 45 % - noin 60 % p/p aktiivista ainesosaa, * 1 ( ·, kun kyseessä on suuren annoksen tuote, ja 10-45 %, kun kyseessä on pienen an-

> » I

; l! noksen tuote.

I : 30 Tässä menetelmässä koko lääke lisätään vaiheessa (a) yhdessä suurimman osan käy- ’1 · tettävän hydrofobisen yhteensulautuvan vapautumista säätävän aineen kanssa. E- 114285 9 dullisesti yhdistettävän vapautumista säätävän aineen määrä, joka lisätään vaiheessa (a), on 25 % - 45 % p/p lisättyjen ainesosien kokonaismäärästä koko valmistusmenetelmässä, edullisemmin 30 % - 40 %.

5 Vaiheessa (c) ylimääräisen yhdistettävän vapautumista säätävän aineen määrä, joka lisätään, on edullisesti 5 % - 20 % p/p lisättyjen ainesosien kokonaismäärästä, edullisemmin 8 - 17 % p/p.

Menetelmän (a)-vaihe voidaan suorittaa tavanomaisilla tehosekoittimilla ruostuma-10 tonta standarditerästä olevassa ympäristössä, esim. Collette Vactron 75 -sekoittimella, tai vastaavassa. Seosta käsitellään, kunnes saavutetaan yli 40 °C oleva petilämpötila ja tuloksena saatu seos saa kohesiivisen raemaisen luonteen, hiukkas-koon ollessa noin 1 - 3 mm.. .hienoa pulveria, kun kyseessä on aggregoimaton alkuperäinen aine. Kun kyseessä on seuraavassa kuvatut suoritusmuodot, tämä aine on 15 agglomeraattien muodossa, joiden rakenne on yhtenäinen kun ne jäähdytetään alle 40 °C olevaan lämpötilaan eivätkä ne murene sormien välissä. Tässä vaiheessa agg-lomeraatit ovat epäsäännöllisen kokoisia, muotoisia ja myös ulkonäöltään.

.;. Agglomeraattien annetaan edullisesti jäähtyä. Lämpötila, johon ne jäähtyvät, ei ole ....: 20 kriittinen ja tavallisesti voidaan käyttää lämpötiloja välillä huoneenlämpötila - 45 • ‘ · ’: °C, esim. noin 37 °C.

: i': Agglomeraatit hajotetaan millä vain sopivalla tavalla, joka jauhoaa ylisuuret agglo- meraatit ja tuottaa pulverin ja pienten hiukkasten seoksen, joiden hiukkasten hal-.;j* 25 kaisija edullisesti on alle 2 mm. Tällä hetkellä on edullista suorittaa luokittelu käyt- ,.. tämällä Jackson Crockatt -rakeistajaa käyttämällä sopivaa seulaa tai Comikia, jossa : ; ‘; on sopiva seula. Olemme havainneet, että jos käytetään liian pientä seulamittaa edel- ; ": lä mainitussa laitteessa, agglomeraatit, jotka sulavat vasaran tai siipipyörän vaiku- ,;, tuksesta, tukkivat seulan ja estävät seoksen läpimenon, jolloin saanto huononee.

10

11428E

Kahdentoista tai suuremman seulamitan tai 94 G Comill -seulan on havaittu olevan sopiva.

Luokiteltu materiaali palautetaan tehosekoittimeen ja käsittely jatkuu. Uskotaan, että 5 tämä johtaa hienompien hiukkasten sementointiin monihiukkasiksi, joiden koko on yhtenäinen.

Menetelmän edullisessa muodossa luokiteltujen aineiden käsittely jatkuu, kunnes käytetyt hydrofobiset yhteensulautuvat aineet alkavat pehmentyä/sulaa ja lisää hyd-10 rofobista yhteensulautuvaa ainetta lisätään sitten. Sekoittamista jatketaan kunnes seos on muutettu monihiukkasiksi, joilla on haluttu ennalta määrätty koko.

Ainesosiin saatetun energian tasaisuuden varmentamiseksi tehosekoittimessa on edullista syöttää ainakin osa energiasta mikroaaltoenergian avulla.

15

Energia voidaan myös jakaa muilla keinoilla, kuten lämpövaipalla tai sekoittimen siipipyörällä ja hakkuriterillä.

’ * Kun pelletit on muodostettu, ne voidaan sitten seuloa mahdollisen yli- tai alikokoi- t « · 20 sen aineen poistamiseksi ja annetaan jäähtyä tai jäähdytetään.

• · · ’ ; Tuloksena saatuja pellettejä voidaan käyttää annosyksikköjen, kuten tablettien tai • · · ’!;; kapseleiden valmistamiseksi sinänsä tunnetuilla tavoilla.

* · » , _ 25 Tässä menetelmässä sekoitusastian lämpötila koko mekaanisen työstön aikana väli- ; , · * < t taan niin, että vältytään ylimääräisen materiaalin tarttumiselta astian seinille. Sama • · · pätee, kun mekaanisesti työstetään seosta, joka sisältää lääkettä ja hiukkasmaista ;;; hydrofobista yhdistettävää kantajaa edellä mainitunlaisessa tehosekoittimessa. Esi merkiksi esimerkeissä kuvatuissa menetelmissä on havaittu, että noin 60 °C oleva • ·: 30 astialämpötila on tyydyttävä ja taittumiselta astiaan vältytään.

u 114285

Tablettien tuottamiseksi keksinnön mukaisesti edellä kuvatulla tavalla valmistetut monihiukkaset voidaan sekoittaa haluttujen täyteaineiden kanssa, jos niitä käytetään, käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esim. käyttämällä Y-Cone- tai siilosekoitti-mia, ja tuloksena saatu seos voidaan puristaa tavanomaisen tabletointimenetelmän 5 mukaisesti käyttämällä sopivan kokoista tabletointivarustusta. Tabletteja voidaan tuottaa käyttämällä tavanomaisia tabletointikoneita, ja seuraavassa kuvatuissa suoritusmuodoissa ne tuotettiin yhden iskun F3 Manesty -koneella tai Kilian RLE 15 pyörivällä tabletointikoneella.

10 Jotta keksintö ymmärrettäisiin hyvin seuraavat esimerkit esitetään ainoastaan keksinnön valaisemiseksi.

ESIMERKIT 1 - 8 15 Valmistettiin pellettejä, joilla on seuraavassa taulukossa I annetut formuloinnit, seu-raavilla vaiheilla: (i) asetetaan ainesosat, joiden kokonaispaino on 10 kg, 75 litran astiaan Collette ' * Vactron -sekoittimessa (tai vastaavassa), joka on varustettu nopeudensäätö- « « * • · · · 20 elimillä ja rakeistusterillä; * · * * ; (ii) sekoitetaan ainesosat samalla kuumentaen, kunnes astian sisältö on pelleti- • I · 4 ';;; soitunut; 4 4 4 . § 25 (iii) erotetaan pelletit sekoittimesta ja seulotaan ne sellaisten pellettien erottami- , * ·, seksi, jotka on kerätty 0,5 - 2 mm:n aukon seuloista.

114285 12

TAULUKKOI

Esimerkki nro 123456 7 8

Morfiinisulfinaatti (p-%) 15 15 15 23 55 55 55 55

Hydrattu risiiniöljy 77 76 75 70 - U.S.N.F. (p-%)

Hydrattu kasviöljy - ... 42,8 45 44,95 42,0 U.S.N.F. (p-%)

Polyeteeniglykoli 6000 8 9 10 7 0,2 - 0,05 U.S.N.F. (p-%)

Dikalsiumfosfaatti ...-2- - 3 vedetön USP (p-%)

Esimerkkien 1, 2, 3 ja 5 tuotteiden in vitro vapauttamiset analysoitiin muunnetulla Ph. Eur. Basket -menetelmällä olosuhteissa 100 rpm 900 mlrssa vesipitoista pusku-5 ria (pH 6,5) lämpötilassa 37 °C. Jokaisesta tuotteesta testattiin kuusi pellettinäytettä, joista jokainen sisälsi yhteensä 30 mg morfiinisulfaattia. Seuraavassa taulukossa Π esitetyt tulokset antavat keskimääräiset arvot kullekin testatulle kuudelle näytteelle.

TAULUKKO II

' " , Tuntia testin 12 3 5 ... (% vapautunutta morfiinia) : 2 19 25 33 44 • · · 4 27 36 49 57 6 34 45 62 66 8 41 52 72 72 .···. 12 53 64 86 81 \ 18 66 77 96 89 24 76 86 101 92 10 Farmakokineettisissä tutkimuksissa terveissä vapaaehtoisissa ihmisissä on havaittu plasman huipputasoja alueella 2,3 - 21,6 ng/ml morfiinia keskimäärin 1,0 - 3,5 tun- 13 114285 tia yhden kapselin annostelun jälkeen, joka sisältää esimerkkien 1, 2, 3 tai 5 pellettejä määrän, joka riittää saamaan aikaiseksi 30 mg:n morfrinisulfaattiannoksen.

ESIMERKIT 9-12 5

Hiukkasia, joilla oli seuraavassa taulukossa ΠΙ annetut formuloinnit, valmistettiin seuraavilla vaiheilla: i) Asetettiin ainesosat (a) - (c) (erän kokonaispaino 20 kg) 75 litran Collette 10 Vactron -sekoittimen astiaan (tai vastaavaan), jolla on säädettävä nopeus ja rakeistusterät; ii) Sekoitettiin ainesosat noin 150 - 350 rpmrssä samalla kuumentaen, kunnes astian sisältö oli agglomeroitunut.

15 iii) Luokiteltiin agglomeroitunut aine antamalla sen kulkea Comilkin ja/tai Jackson Crockattin läpi säädetysti vapauttavien jyvien saamiseksi.

, iv) Lämmitettiin ja sekoitettiin luokiteltu aine 75 litran Collette Vactron -astias- 20 sa lisäämällä ainesosaa (d), kunnes muodostui yhtenäisiä hiukkasia, joilla oli .. . haluttu ennalta määrätty koko, suuremmalla saannolla kuin 80 %. Tämä kesti • noin 15 minuuttia.

» I

* · 114285 14 _TAULUKKO III_ ESIMERKKI 9 10__Π a) Morfiinisulfaatti (p-%) B.P. 55 52,19 53,48 b) Hydrattu kasviöljy 34,95 33,17 33,98 USNF (p-%)__ c) Polyetyleeniglykoli 6000 0,05 0,047 0,049 USNF (p-%)__ d) Hydrattu kasviöljy 10,0 14,60 12,49 USNF (p-%)___

Saanto % 90,5 83,4__90,1

Esimerkkien 9, 10 ja 11 kuten myös esimerkin 12 in vitro -vapauttamiset analysoitiin muunnetulla Ph. Eur. Basket -menetelmällä olosuhteissa 100 rpm 900 mkssa 5 vesipitoista puskuria (pH 6,5), joka sisälsi 0,05 % p/t polysorbaattia 80, lämpötilassa 37 °C. Jokaisesta tuotteesta testattiin kuusi hiukkasten näytettä, kunkin näytteen sisältäessä yhteensä 60 mg morfiinisulfaattia. Tulokset, jotka on esitetty seuraavassa taulukossa IV, esittävät kunkin testatun kuuden näytteen keskiarvot.

t »*·*· __

TAULUKKO IV

• «1 ESIMERKKIEN TUOTE

• _________ , TUNTIA TESTIN 9 10 11

: ALKAMISESTA % VAPAUTUNUTTA MORFIINISUOLAA

2 21 15 20 4 33 25 36 6 43 35 49 8 52 43 59 : 12 62 57 72 18 74 71 82 24 82 81 86 30 83 85 89 i 10 114285

Esimerkin 11 menetelmä toistettiin, paitsi että lisättiin luokiteltuja hiukkasia Collette Vactron:in kylmään astiaan, jonka jälkeen lisättiin ainesosaa (d) ja sekoitettiin, kuumennettiin lämpövaipalla ja syötettiin mikroaaltoja sekoituksen aikana. Taulukossa IVa on annettu in vivo -vapautuminen, joka osoittaa, että vaikka esimerkkien 11 ja 5 12 tuotteiden koostumukset ovat samat, erilainen käsittely johtaa toisenlaisiin vapau- tumisnopeuksiin.

TAULUKKO IVa ESIMERKIN 12 TUOTE

TUNTIA TESTIN % VAPAUTUNUTTA ALKAMISESTA MORFIINIA

2 15 4 24 6 30 8 36 12 46 18 57 24 65 30 1 71 ~ i i i t »

IIM

Kunkin esimerkin 9-12 mukaisesti valmistetut hiukkaset sekoitettiin puhdistetun I » t'.', 10 talkin ja magnesiumstearaatin kanssa ja niitä käytettiin kovien gelatiinikapseleiden * * •;. täyttämiseksi niin, että jokainen kapseli sisälsi 60 mg morfiinisulfaattia. Tuotettuja kapseleita käytettiin avoimissa satunnaistetuissa farmakokineettisissa poikkitutki-muksissa. Osana näitä tutkimuksia potilaat saivat yhden yön paastoamisen jälkeen joko yhden keksinnön mukaisen kapselin tai yhden MST CONTINUS® tabletin 30 15 mg (kaksi kertaa päivässä annettava valmiste). Nesteen nauttimista ei rajoitettu 4.

. tunnista lähtien annostelusta. Matalarasvainen lounas annettiin neljä tuntia annoste- ‘; lun jälkeen, päivällinen 10 tuntia annoksen jälkeen ja välipala 13,5 tuntia annoksen jälkeen. Mitään muuta ruokaa ei sallittu ennen kuin verinäyte oli otettu 24 tuntia 16 T14285 annoksen jälkeen. Verinäytteitä otettiin seuraavina ajankohtina annoksen jälkeen: 1, 1,5, 2,2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 9, 12,18, 24, 36, 48 ja 72 tuntia.

Farmakokineettiset tutkimukset käyttämällä näitä kapseleita antoivat plasman huip-5 putasoja alueella 3,2 - 29,2 ng/ml morfiinia keskimäärin alueella 2-6 tuntia annostelun jälkeen ja verinäytteitä edellä olevan protokollan mukaan.

Erityisesti esimerkkien 10 ja 12 mukaisesti tuotettuja hiukkasia sisältävät kapselit antoivat keskimääräisen Cmax-arvon, joka oli 11,9 ng/ml tmax-mediaanin ollessa 4 10 tuntia ja keskimääräisen Cmax-arvon 9,2 ng/ml tmax-mediaanin ollessa 2,5 tuntia (nämä arvot edustavat yksittäisten Cmax- ja tmax-arvojen keskiarvoa). Sitä vastoin niiden potilaiden Cmax- ja tmax-arvot, jotka saivat MST CONTINUS® -tabletteja, olivat 10,6 - 11,4 ng/ml ja vastaavasti 2,0 - 2,5 tuntia. Havaittiin kuitenkin, että niiden potilaiden veressä, jotka saivat keksinnön mukaisia kapseleita 24 tunnin kohdal-15 la, morfiinin plasmakonsentraatiot olivat suuremmat kuin niiden potilaiden konsent-raatiot 12 tunnin kohdalla, joille oli annettu MST CONTINUS® -tabletteja.

Farmakokineettiset tutkimukset perustuivat esimerkissä 9 tuotettuihin hiukkasiin ja kohdistuivat morfiiniin ja morfiini-6-glukuronidiin, sen jälkeen kun oli annosteltu s ' · ‘ _ 20 kapseli, joka sisälsi 60 mg morfiinisulfaattia, viidelle vapaaehtoiselle paastonneessa • » .. . tilassa, ja tulokset on esitetty taulukossa V ja kuvioissa 1-6.

17 11428ε

TAULUKKO V

Vapaaehtoi- M-6-G M-6-G W50 (h) W50 (h) nen Cmax (ng/ml) tmax (h) M-6-G Morfiini 1 147,7 5,0 7,54 8,18 2 83,8 3,5 5,69 4,24 3 73,4 6,0 11,97 8,45 4 72,8 5,0 7,02 5,99 5 82,5 3,5 6,75 6,67

Keskiarvo 92,0 - 7,79 6,71 sd 31,5 - 2,43 1,72

Mediaani - 5,0

Minimi 72,8 3,5 5,69 4,24

Maksimi 147,7 6,0 11,97 8,45

Kuvio 7 esittää taas keskimääräisiä plasmaprofiileja, jotka on saatu annostelemalla yhdeksälle terveelle vapaaehtoiselle tunnettua morfiinisulfaattia sisältävää valmistet-5 ta MST CONTINUS samanlaisissa testiolosuhteissa ja analysoimalla verinäytteitä käyttämällä samanlaista analyysimenetelmää, kuin niissä testeissä, jotka suoritettiin ,' keksinnön mukaisilla formuloinneilla ja jotka antoivat taulukossa V ja kuvioissa 1 - * ' 6 kuvatut tulokset. Voidaan nähdä, että MST CONTINUS® johti 12 tunnin kohdalla : -' M-6-G:n ja morfiinin keskimääräisiin plasma-arvoihin, jotka olivat noin 14 ng/ml ja ; y 10 2 ng/ml; plasma-arvojen keskiarvot 24 tunnin kohdalla, jotka saatiin käyttämällä ‘ ’ ’ tämän keksinnön mukaista valmistetta, kuten on kuvattu kuviossa 6, olivat M-6-G:lle 17,5 ng/ml ja morfiinille 2,5 ng/ml.

ESIMERKKI 13 : 15

Tuotettiin hiukkasia samalla tavalla kuin esimerkeissä 9-12, mutta seuraavilla ainesosilla 18 114288 ρ-%

Morfiinisulfaatti 55,0

Hydrattu kasviöljy 44,7

Polyetyleeniglykoli 0,3 5

Hiukkasten näytteitä sekoitettiin sitten magnesiumstearaatin ja puhdistetun talkin kanssa kahdessa erässä (1 ja 2) käyttämällä Y-Cone- tai siilosekoitinkonetta. Sekoitetut seokset puristettiin sitten kukin 7,1 mm:n halkaisijan koveralla työkalulla yhden lävistimen F3 Manesty -tabletointikoneella. Ainesosien määrät annosyksikköä koh-10 den olivat seuraavat:

TAULUKKO VI

Tabletti Mg/tabletti

Ainesosa 1 2

Morfiinisulfaatti 60,00 60,00

Hydrattu kasviöljy 48,77 48,77

Polyetyleeniglykoli 0,33 0,33 , Välisumma 109,1 109,1

Magnesiumstearaatti 1,42 2,0 , Puhdistettu talkki 2,18 3,0 ’ t Puristamattomien hiukkasten näytteiden liukeneminen (jokaisen näytteen sisältäessä . : *, 60 mg morfiinisulfaattia) analysoitiin muunnetulla Ph. Eur Basket -menetelmällä, 15 joka on kuvattu edellä. Tablettien liuottamiseksi Ph. Eur Basket -menetelmä korvat-• * · tiin Ph. Eur. -lastamenetelmällä. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa VII:

,9 11428 E

TAULUKKO VII

TUNTIA TESTIN HIUKKASIA TABLETTI 1 TABLETTI 2 ALKAMISESTA % VAPAUTUNUTTA MORFIINISULFAATTIA

1 27 13 11 2 43 20 17 4 63 29 26 8 82 42 37 12 88 50 44

16 91 57 NR

24 93 65 NR

30 94 70 NR

36 95 74 NR

NR = ei rekisteröity 5 Edellä olevat tulokset osoittavat, että tabletointimenetelmä johtaa huomattavaan aktiivisen ainesosan vapautumisen vähenemiseen.

ESIMERKKI 14 • ; 10 Esimerkin 13 menetelmä toistettiin seuraavilla muutoksilla.

Hiukkaset tehtiin seuraavilla ainesosilla.

p-% 15 Morfiinisulfaatti 55,0 ;;; Hydrattu kasviöljy 44,4

Polyetyleeniglykoli 0,6 114285 20

Kaksi tablettierää (3 ja 4) tehtiin hiukkasista käyttämällä 7,1 mm:n koveraa varustusta. Ainesosat annosyksikköä kohden olivat seuraavat:

TAULUKKO VIII

MG/tabletti AINESOSA 3 4

Morfiinisulfaatti 60,0 60,0

Hydrattu kasviöljy 48,44 48,44

Polyetyleeniglykoli 6000 0,655 0,655 Välisumma 109,1 109,1

Poloxamer 188 - 5,0

Magnesiumstearaatti 2,0 2,0

Puhdistettu talkki 3,0 3,0 5 Puristamattomien hiukkasten tablettien ja näytteiden liuotus (jokaisen näytteen sisältäessä 60 mg morfiinisulfaattia) analysoitiin menetelmillä, jotka on kuvattu edellä.

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa IX: * » ·

TAULUKKO IX

TUNTIA TESTIN HIUKKASIA TABLETTI 3 TABLETTI 4

ALKAMISESTA % VAPAUTUNUTTA MORFIINISULFAATTIA

·;· 1 56 16 19 2 75 24 28 4 90 34 38 8 95 46 52 12 97 54 60 * 1 » ; ;·; 16 NR NR 67 ;···; 24 NR NR 77 10 Nämä tulokset osoittavat taas huomattavaa morfiinisulfaatin vapautumisen hidastumista hiukkasten tabletointipuristuksesta; tablettien 3 ja 4 vapauttamisnopeuksien 2i 114285 vertailu osoittaa myös, että vapauttamisnopeutta voidaan säätää käyttämällä pinta-aktiivista ainetta (tässä tapauksessa Poloxamer 188®) tabletoinnin täyteaineena, tabletin 4, joka sisältää pinta-aktiivisia aineita, vapauttamisnopeuden ollessa suurempi kuin tabletin 3 ilman pinta-aktiivista ainetta.

5 1

Claims (10)

114285 22

1. Menetelmä suunkautta annettavan hitaasti vapauttavan, morfiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa vaikuttavana ainesosana sisältävän annosyk- 5 sikkömuodon valmistamiseksi, joka annosyksikkömuoto käsittää tabletin tai kapselin, joka sisältää jyviä, sferoideja tai pellettejä, ja sisältää 10 - 500 mg morfiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa (laskettuna morfiinisulfaattina), jolloin tabletit tai jyvät, sferoidit tai pelletit käsittävät vapautumista säätävää, yhteen-sulautuvaa kantaja- tai laimenninmateriaalia hydrofobisen materiaalin muodossa, 10 joka hydrofobinen materiaali on valittu sellaisten luonnollisten ja synteettisten vahojen tai öljyjen joukosta, joiden sulamispiste on 35 - 100 °C, ja vapautumista muokkaavaa komponenttia, joka on valittu vesiliukoisten yhteensulautuvien materiaalien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien hiukkasmaisten materiaalien joukosta, ja 10 - 60 paino-% morfiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suo-15 laa, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheet, joissa sekoitetaan morfiinia tai sen suolaa yhteensulautuvaan kantaja- tai laimenninmateriaaliin ja vapautumista muokkaavaan komponenttiin, jolloin seoksesta muodostuu halutun kokoisia monihiukkasia, ja saadut monihiukkaset työstetään haluttuun annosyksikkö-' muotoon joko : 20 (A) kapseloimalla monihiukkaset kapseleihin; tai ' (B) puristamalla monihiukkaset tableteiksi, * * * * * jolloin morfiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan vapautumisnopeus < I · ·;;; on sellainen, että annosyksikkömuodolla saadaan aikaan morfiinin huipputaso * * · t t # ' plasmassa 1,0 - 6,0 tuntia antamisen jälkeen ja kivunlievitys yli 24 tunnin ajaksi. 25 t 4 ·

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että moni- ' hiukkaset muodostetaan menetelmällä, joka käsittää vaiheen, jossa hiukkasmaisen ; *' morfiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hiukkasmaisen hydrofobi- • ’ ’ sen yhteensulautuvan kantajan tai laimentimen, jonka sulamispiste on 35 100 ; 30 °C, ja vapautumista muokkaavan komponentin seosta työstetään mekaanisesti sellaisella nopeudella ja energialla, jotka saavat aikaan kantajan tai laimentimen 23 11428E sulamisen tai pehmenemisen ja halutun kokoisten monihiukkasten muodostumisen.

3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat därav, att med dos-enhetsformen uppnäs en maximal niva av morfin i plasmat 1,0 - 3,5 timmar efter utdelningen. 5 4. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1 - 3, kännetecknat därav, att dosenhetsformens W_so-värde for morfm-6-glukuronid (M-6-G) -metabolit är 4 - 12 timmar, vilket V/50-värde avser tiden ifän och med det da koncentrationen i plasmat först uppnär 50 % av den maximala koncentrationen tills koncentrationen i plasmat slutligen sjunker tili 50 % av den maximala koncentrationen. 10

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että an-5 nosyksikkömuodolla saadaan morfiinin huipputaso plasmassa 1,0 - 3,5 tuntia antamisen jälkeen.

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että annosyksikkömuodon W50-arvo morfiini-6-glukuronidi (M-6-G) -meta- 10 boliitille on 4 - 12 tuntia, joka W50-arvo on kesto siitä, kun konsentraatio plasmassa ensiksi saavuttaa 50 %:a huippukonsentraatiosta, siihen, kun konsentraatio plasmassa lopuksi laskee 50 %:iin huippukonsentraatiosta.

5. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1 - 3, kännetecknat därav, att dosenhetsformens W5o-värde för morfin är 4 - 12 timmar, vilket Wso-värde avser tiden ffän och med det dä koncentrationen i plasmat först uppnär 50 % av den maximala koncentrationen tills koncentrationen i plasmat slutligen sjunker tili 50 % av 15 den maximala koncentrationen.

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 3 mukainen menetelmä, tunnet-15 tu siitä, että annosyksikkömuodon W5o-arvo morfiinille on 4 - 12 tuntia, joka W50-arvo on kesto siitä, kun konsentraatio plasmassa ensiksi saavuttaa 50 %:a huippukonsentraatiosta, siihen, kun konsentraatio plasmassa lopuksi laskee 50 %:iin huippukonsentraatiosta. > > ·

6. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1 -5, kännetecknat därav, att dosenhetsformen innehäller 20, 30, 60, 90, 120, 150 eller 200 mg morfin (räknat : som morfinsulfat). ;· 20

: 7. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkraven, kännetecknat därav, ,: att dosenhetsformen har sädana in vitro ffigömingsegenskaper att preparatet (dä den : ’ analyseras med en modifierad Ph.Eur. -basketmetod under förhällanden av 100 rpm ' i 900 ml vattenhaltigt buffert (pH 6,5), som innehäller 0,5 % polysorbat vid tempera- 25 turen 37 °C) frigör ffän 5 - 30 % aktiv ämnesdel tvä timmar efter att testet böijat, 15 - 50 % 4 timmar efter att testet böijats, 20 - 60 % 6 timmar efter att testet böijat, 35 t - 75 % 12 timmar efter att testet böijat, 45- 100 % 18 timmar efter att testet böijat ’ och 55 - 100 % 24 timmar efter att testet böijat. 27 11*28Ε

6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnet- * tu siitä, että annosyksikkömuoto sisältää 20, 30, 60, 90, 120, 150 tai 200 mg : · ’ morfiinia (laskettuna morfiinisulfaattina). 114285 24

8. Förfarande enligt nägot av de föregäende patentkraven, känneteck-n a t därav, att frigömingsmodifieringskomponenten är ett hydrofilt frigömingsmo-difieringsänme. 5 9. Förfarande enligt nägot av de föregäende patentkraven, känneteck- n a t därav, att multipartiklama av dosenhetsformen innehäller 0,01—20 vikt-%, pä basen av deras totalvikt, av irigömingsmodifieringskomponenten.

8. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vapautumista muokkaava komponentti on hydrofiilinen vapautumisen muokkaaja. 5

9. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että annosyksikkömuodon monihiukkaset sisältävät 0,01 - 20 painoko perustuen niiden kokonaispainoon vapautumista muokkaavaa komponenttia.

10. Missä tahansa edellä olevassa patenttivaatimuksessa kuvattu menetel mä, tunnettu siitä, että hydrofobinen yhteensulautuva kantaja tai laimennin on valittu hydratun kasviöljyn, hydratun risiiniöljyn, mehiläisvahan, kamaubava-han, mikrokiteisen vahan ja glyserolimonosteraatin joukosta. 15 » ' l · * » » < < · » * * * * · * 25 114285 l. Förfarande för framställning av en oralt administrerbar dosenhetsform med för-dröjd frigöming som innehäller moriin eller ett farmaceutiskt acceptabelt sait av 5 denna som aktiv ämnesdel, vilken dosenhetsform innefattar en tablett eller en kapsel som innehäller kom, sfaroider eller pelleter, och innehäller 10 - 500 mg moriin eller ett farmaceutiskt acceptabelt sait av denna (räknat som morfinsulfat), varvid tablet-tema eller komen, sfäroidema eller pelletema innefattar ett frigömingskontrolleran-de, sammansmältbart bärar- eller utspädningsmaterial i form av ett hydrofobt materi-10 ai valt ffän naturliga och syntetiska vax eller oljor med en smältpunkt pä 35-100 °C, och en frigöringsmodifieringskomponent valt ffän vattenlösliga sammansmält-bara material och farmaceutiskt acceptabla partikelformiga material, och 10-60 vikt-% av morfin eller ett farmaceutiskt acceptabelt sait av denna, kännetecknat därav, att förfarandet innefattar blandning av morfin eller 15 sait av denna med bärar- eller utspädningsmaterialet och frigömingsmodifierings-komponenten, varvid multipartiklar av önskad storlek bildas frän blandningen, och de erhällna multipartiklama bearbetas i önskat dosenhetsform antingen genom (A) inkapsling av multipartiklama i kapslar; eller (B) pressning av multipartiklama tili tabletter, i ’ 20 varvid hastigheten med vilken morfin eller dess farmaceutiskt acceptabla sait ffigörs är sädan, att med dosenhetsformen uppnäs en maximal nivä av morfin i plasmat 1,0 : .* - 6,0 timmar efter utdelningen och smärtlindring under en period over 24 timmar. t '*‘ ‘ 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat därav, att multipartiklama 25 bildas genom ett förfarande, som innefattar ett steg, där en blandning av partikelfor-migt morfin eller ett farmaceutiskt acceptabelt sait av denna, en partikelformig hyd- » rofob sammansmältbar bärare eller ett utspädningsmedel med en smältpunkt pä 35 -150 °C, och en frigömingsmodifieringskomponent bearbetas mekaniskt vid en has-tighet och energi som tilläter bäraren eller utspädningsmedlet att smälta eller mjukna 30 och multipartiklar av önskad storlek att bildas. » 26 11428?

10. Förfarande enligt nägot av de föregäende patentkraven, k ä n n e t e c k-10 n a t därav, att den hydrofoba sammansmältbara bäraren eller utspädningsmedlet är valt frän hydrerad växtolja, hydrerad ricinolja, bivax, kamaubavax, mikrokristallint vax och glycerolmonostearat.