CZ287918B6

CZ287918B6 - Orálně podávaná jednotková dávková forma s řízeným uvolňováním a způsob její výroby

Info

Publication number: CZ287918B6
Application number: CZ19941550A
Authority: CZ
Inventors: Ronald Brown Miller; Derek Allan Prater; Kevin John Smith; Mark Chasin; Paul Goldenheim; Benjamin Oshlack; Frank Pedi Jr.; Richard Sackler; Joanne Heafield; Trevor John Knott; Stewart Thomas Leslie; Sandra Therese Antoinette Malkowska; Robert Kaiko
Original assignee: Euro-Celtique S. A.
Priority date: 1993-07-01
Filing date: 1994-06-23
Publication date: 2001-03-14
Also published as: DK0636370T4; CA2127166A1; DK0636370T3; NO306449B1; DE69414046T2; AU5299598A; NO942470D0; ES2124372T3; PL304062A1; FI114285B; EP0636370B2; KR950002762A; EP0636370B1; FI943141A7; AU6610594A; KR100365572B1; DE69414046D1; DE69414046T3; ES2124372T5; PL179282B1

Abstract

Orálně podávaná jednotková dávková forma s řízeným uvolňováním obsahující jako aktivní složku morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, tvořená tabletou nebo kapsli obsahující multičástice a obsahující materiál pro řízení uvolňování a 10 mg až 500 mg morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, počítáno jako síran morfinu, a dávající vrchol plazmové hladiny morfinu 1,0 až 6 hodin po podání a udržující plazmovou hladinu na výši, která poskytuje uklidnění bolesti nejméně po dobu 24 hodin, ve které tablety nebo multičástice obsahují 10 % až 60 % hmotnostních morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, přičemž tablety obsahují slisované multičástice nebo kapsle jsou naplněné multičásticemi, přičemž v obou případech multičástice obsahují částice morfinu nebo morfinové soli v rozmezí velikostí 0,1 mm až 3,0 mm, hydrofobní tavitelný nosič nebo ředidlo vybrané z hydrogenovaného rostlinného oleje, hydrogenovaného ricinového oleje, včelího vosku, karnaubského vosku, mikrokrystalicŕ

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká zlepšených prostředků s řízeným uvolňováním a zvláště orálně podávaných forem dávkových jednotek s řízeným uvolňováním, obsahujících morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako aktivní ingredienci.

Předkládaný vynález také popisuje obecný způsob výroby orálně podávaných dávkových forem, výhodně granulí/multičástic a komprimovaných multičástic s řízeným uvolňováním, které mají rozměry v rozsahu od 0,1 do 3,0 mm; tento způsob vynálezu poskytuje multičástice v nečekaně vysokých výtěžcích.

Dosavadní stav techniky

Morfin je opiátové analgetikum určené k používání při tišení bolesti zvláště k mírnění silných bolestí. Prostředky obsahující morfin ve formě s řízeným uvolňováním jsou v současné době komerčně dostupné jako tzv. „půldenní“ prostředky, což jsou prostředky s aktivitou trvající 12 hodin nebo dále, která odpovídá požadovanému podávání dvakrát denně.

Podstata vynálezu

Vynález se týká orálně podávané jednotkové dávkové formy s řízeným uvolňováním obsahující jako aktivní složku morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a způsobu výroby této orálně podávané jednotkové dávkové formy s řízeným uvolňováním.

Vynález se týká orálně podávané jednotkové dávkové formy s řízeným uvolňováním obsahující jako aktivní složku morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, tvořené tabletou nebo kapslí obsahující multičástice a obsahující materiál pro řízení uvolňování a 10 mg až 500 mg morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, počítáno jako síran morfinu, dávající vrchol plazmové hladiny morfinu 1,0 až 6 hodin po podání a udržující plazmovou hladinu na výši, která poskytuje uklidnění bolesti nejméně po dobu 24 hodin, přičemž tablety obsahují slisované multičástice a kapsle jsou naplněné multičásticemi, přičemž v kapsli a multičástice, ze kteiých je slisovaná tableta obsahují 10% až 60% hmotnostních morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vztaženo na hmotnost multičástic, multičástice mají rozmezí velikosti 0,1 mm až 3,0 mm a obsahují morfin nebo morfinové soli jako aktivní složku a hydrofobní taveniny nosič nebo ředidlo vybrané z hydrogenového rostlinného oleje, hydrogenovaného ricinového oleje, včelího vosku, kamaubského vosku, mikrokrystalického vosku nebo glycerinmonostearátu.

Jedním cílem předkládaného vynálezu je poskytovat prostředky obsahující morfin s řízeným uvolňováním ve formě orálně podávaných dávkových jednotek, které vykazují efektivní trvání aktivity 24 hodin nebo déle, a proto jsou vhodné k podávání jednou denně.

Ve shodě s předkládaným vynálezem bylo překvapivě zjištěno, že efektivní terapeutickou aktivitou během periody 24 hodin nebo déle lze dosáhnout pomocí prostředků s řízeným uvolňováním obsahujícím morfin, které poskytují in vivo vrchol plazmové hladiny morfinu relativně blízko po podání, což je od 1,0 do 6 hodin po podání, výhodně od 1 do 4 hodin, např. od 1 do 3,5 hodin.

Podle toho, jedno provedení prostředku podle předkládaného vynálezu poskytuje orálně podávatelné formy dávkových jednotek s řízeným uvolňováním obsahující morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako aktivní ingredienci, které poskytují vrchol plazmové hladiny morfinu od 1 do 6 hodin, výhodně od 1 do 4 hodin, např. od 1 do 3,5 hodin po podání.

-1CZ 287918 B6

Bylo zjištěno, že ve skupině např. o n=5 zdravých dobrovolníků takové dávkové jednotky podávané v jednotlivých dávkách na lačno poskytují medián tmax hodnoty v rozsahu od 1 do 4,25 hodin.

Je-li morfin podáván ve formě morfmsulfátu a způsob analýzy plazmy je vysokoúčinná kapalinová chromatografíe, vrchol plazmové hladiny morfínu (na ml plazmy) je výhodně od 0,5 x 10'⁷do 7,5 x 10’⁷ násobku množství morfmsulfátu podávaného orálně. Je-li podávána báze morfínu nebo jiná sůl než sulfát, výhodný poměr podávaného léčiva a vrcholu plazmové hladiny morfínu by měl být adjustován vzhledem k molekulové hmotnosti báze nebo soli.

Forma dávkových jednotek se shodě s vynálezem by měla obsahovat dostatek morfínu nebo jeho soli za účelem poskytnutí terapeutické aktivity během periody nejméně 24 hodin. Aktuální množství morfínu nebo jeho soli v jiných zvláštních dávkových formách bude, samozřejmě, záviset na počtu proměnných zahrnujících a) počet dávkových forem určených k podávání při každé administraci b) zamýšlenou dávku pro určitého pacienta. Forma dávkových jednotek podle předkládaného vynálezu obsahuje od 10 do 500 mg morfínu (počítáno jako morfinsulfát), ale např. typické formy dávkových jednotek podle předkládaného vynálezu obsahují 20, 30, 60, 90, 120,150 a 200 mg morfínu (počítáno jako viz výše).

Morfín-6-glukuronid (dále jen M-6-G) je známý metabolit morfínu a vyznačuje se silnými analgetickými vlastnostmi nejméně takovými jako morfin.

V souhlasu s jinými aspekty podle předkládaného vynálezu jsme zjistili, že farmaceutický přípravek obsahující efektivní množství morfínu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s efektivitou po dobu nejméně 24 hodinového dávkování je charakterizován hodnotou W50 pro M-6-G metabolit mezi 4 a 12 hodinami a výhodně má t_max M-6-G v rozsahu do 1 do 6,5 hodiny, výhodněji od 3 do 6,5 hodiny a nejvýhodněji od 3,5 do 6,5 hodiny.

Hodnota W₅₀ definuje šířku profilu plazmy při 50% C_max, tj. trvání doby, po kterou jsou koncentrace plazmové hladiny srovnatelné nebo vyšší než 50 %. Hodnota je určena lineární interpolací získaných dat a reprezentuje diferenci v čase mezi prvním (nebo jediným) průsečíkem vzestupné části vrcholu a posledním (nebo jediným) průsečíkem sestupné části vrcholu v profilu plazmy.

Překvapivě bylo zjištěno, že prostředky podle předkládaného vynálezu, které jsou charakterizované hodnotou W₅₀ pro M-6-G ve specifikovaném rozsahu, jsou obvykle také charakterizovány hodnotou W50 pro morfin v podobném rozsahu. Proto je v souladu s jinými, výhodnými aspekty vynálezu farmaceutický prostředek obsahující efektivní množství morfínu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s efektivitou po dobu nejméně 24 hodinového dávkování charakterizován hodnotou W₅o pro morfin mezi 4 a 12 hodinami a výhodně má t_max v rozsahu od 1 do 6,5 hodiny, výhodněji od 1 do 4 hodiny, např. od 1 do 3,5 hodiny po podání.

Výhodný prostředek v souladu s tímto aspektem podle předkládaného vynálezu je charakterizován následujícími hodnotami po aplikaci dávky pacientům na lačno.

Výhodné hodnoty W50 pro M-6-G a morfin se pohybují v rozsahu od 5,5 do 12 nebo od 5,5 do 11 nebo i od 6 do 10 hodin.

Cmax prostředků podle předkládaného vynálezu jsou závislé na dávce. Např. výhodný prostředek obsahující 60 mg morfmsulfátu, je-li podáván jako jednotlivá dávka, je charakterizován Cmax pro M-6-G v rozsahu od 65 ng/ml do 150 ng/ml. Jiný takový výhodný prostředek je charakterizován Cmax pro morfin v rozsahu od 7,5 do 20 ng/ml.

-2CZ 287918 B6

Jeden z výhodných prostředků zde popsaných vykazoval po jednotlivé dávce 5 dobrovolníkům na lačno hodnoty W₅₀ pro morfin a M-6-G v rozsahu od 5,5 do 12 hodin. Bylo zjištěno, že ve skupině např. n=5 zdravých dobrovolníků poskytuje prostředek o takových dávkových jednotkách podávaných po jednotlivé dávce na lačno mediány t_max pro M-6-G v rozsahu od 3,5 do 6 hodin, např. od 4 do 6 hodin, a pro morfin v rozsahu od 2,5 do 5 hodin.

Dále bylo v souladu s předkládaným vynálezem zjištěno, že k dosažení požadované doby vrcholu plazmové hladiny morfmu a M-6-G a k získání efektivní aktivity během periody nejméně 24 hodin jsou výhodně tyto in vitro charakteristiky uvolňování prostředku (měřeno modifikovanou metodou Ph. Eur. Basket při 100 ot/min v 900 ml vodného pufru o pH 6,5 obsahujícího 0,05 % (hmotnostních na objem) Polysorbátu 80 až 37 °C), jak je uvedeno níže:

Počet hodin od začátku testu	% morfinu (so	i) uvolňovaná
vhodně	výhodně
2	5-30	5-20
4	15-50	15-35
6	20-60	20-45
12	35-75	40-70
18	45-100	50-80
24	55-100	60-100

Obrázky:

Obr. 1 až 5 ukazuje profily plazmy morfinu a M-6-G u každého z pěti dobrovolníků po podání prostředku podle předkládaného vynálezu.

Obr. 6 ukazuje hlavní profily plazmy morfinu a M-6-G odvozené z výsledků ilustrovaných na obr. 1 až 5.

Obr. 7 ukazuje hlavní profily plazmy morfinu a M-6-G získané použitím známých hodnot kontrolovaného uvolňování morfmového prostředku u devíti dobrovolníků.

Prostředky podle předkládaného vynálezu lze poskytnout v různých formách, např. jako tablety nebo kapsle obsahující granule, sféroidy nebo pilulky. Obvykle prostředek zahrnuje aktivní složku (morfin nebo jeho sůl) spolu s diluentem, který slouží k modifikaci uvolňování aktivní ingredience. Výhodná forma podle předkládaného vynálezu zahrnuje kapsle plněné multičásticemi, které zásadně obsahují aktivní ingredienci, hydrofobní tavitelný nosič nebo diluent a vhodný hydrofilní modifikátor uvolňování. Zvláště multičástice jsou výhodně připravovány způsobem zásadně zahrnujícím tvorbu směsi suché aktivní složky a tavitelných materiálů s řízeným uvolňováním a následné mechanické zpracování směsi ve vysokootáčkovém mixéru při poměru a energii vložené tak, že dostatečná energie je dodána do tavitelného materiálu za účelem jeho roztavení nebo změknutí, zatímco dochází k tvorbě multičástic s aktivní složkou. Výsledné multičástice jsou vhodně prosety a ochlazeny za vzniku multičástic o velikosti částic v rozsahu od 0,1 do 3,0 mm, výhodně od 0,25 do 2,0 mm. Tento výhodný a nový způsob je popsán níže a je vhodný ke komerční produkci dávkových jednotek obsahujících morfin nebo další aktivní složky.

Při použití takovéto výrobní techniky bylo zjištěno, že k snadnému dosažení požadovaných charakteristik uvolňování (obě in vivo a in vitro jak je diskutováno dále) by měly prostředky určené ke zpracování obsahovat dvě esenciální ingredience, jmenovitě:

a) aktivní složku (morfin nebo jeho sůl) a

b) hydrofobní tavitelný nosič nebo diluent; popřípadě

-3CZ 287918 B6

c) látku s řízeným uvolňováním obsahující vodorozpustný tavitelný materiál nebo partikulát rozpustného nebo nerozpustného organického nebo anorganického materiálu.

Bylo zjištěno, že celkové množství aktivní složky v prostředku se může lišit v mezích možností, např. od 10 do 60 % jeho hmotnosti.

Hydrofobní tavitelná složka (b) by měl být hydrofobní materiál jako je přírodní nebo syntetický vosk nebo olej, např. hydrogenovaný rostlinný olej nebo hydrogenovaný ricinový olej, a jeho vhodná teplota tání je od 35 do 100 °C, výhodně od 45 do 90 °C.

V případě vodorozpustného tavitelného materiálu je látkou modifikující uvolňování (c) vhodný polyetylenglykol a v případě částic je vhodný farmaceuticky přijatelný materiál jako fosfát vápenatý nebo laktóza.

Inkorporace nižších hladin morfinu, např. mezi 10 a 30 % hmotnostními, nutně vede k inkluzi nízkých hladin látky modifikující uvolňování, např. od 5 do 15 % hmotnostních polyetylenglykolu 6000, aby bylo dosaženo dostatečné rychlosti uvolňování in vitro. Při vyšším dávkování látek, např. od 40 do 60% hmotnostních, je obzvláště překvapující, že k modifikaci rychlosti uvolňování in vitro je vyžadována jen inkorporace velmi malých množství polyetylenglykolu, např. od 0,01 do 1 % hmotnostních.

Alternativně lze morfin (nebo jeho sůl) připravit (např. suchou nebo vlhkou granulací nebo míšením) ve směsi s řízeným uvolňováním tvořené jinými látkami než tavitelnými. Vhodné materiály pro inkluzi v matrici s řízeným uvolňováním obsahují např.

a) hydrofílní nebo hydrofobní polymery jako jsou gumy, celulózové étery, materiály na bázi proteinů, nylon, akrylové pryskyřice, kyselinu polymléčnou, polyvinylchlorid, škroby, polyvinylpyrrolidony, acetátftalát celulózy. Výhodné jsou takové polymery, kde celulózové étery nahrazují zvláště takové celulózové étery jako jsou alkylcelulózy (jako je etylcelulóza), C] až C₆hydroxyalkylcelulózy (jako je hydroxypropylcelulóza a zvláště hydroxyetylcelulóza) a akrylové pryskyřice (např. metakryláty jako jsou kopolymery metakrylové kyseliny). Matrice s řízeným uvolňováním obsahuje od 1 do 80 % hmotnostních hydrofilního nebo hydrofobního polymeru;

b) stravitelný substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodík s dlouhým řetězcem (C₈ až C₅₀, zvláště C_g až C₄₀), jako jsou mastné kyseliny, hydrogenované rostlinné oleje jako je Cutina (Trade Mark), mastné alkoholy (jako je lauryl, myristyl, stearyl, cetyl nebo výhodně cetostearylalkohol), glycerylestery mastných kyselin, např. glycerylmonostearáty minerálních olejů a vosků (jako je včelí vosk, glycowax, ricinový vosk nebo kamaubový vosk). Výhodné jsou uhlovodíky o teplotě tání od 25 do 90 °C. Výhodné jsou mastné (alifatické) alkoholy těchto uhlovodíkových materiálů o dlouhých řetězcích. Matrice obsahuje až do 60 % hmotnostních nejméně jednoho stravitelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem;

c) polyalkylenglykoly; matrice obsahuje až do 60 % hmotnostních nejméně jednoho polyalkylenglykolu.

Vhodné matrice obsahují jeden nebo více celulózových éterů nebo akrylových pryskyřic, jeden nebo více Ci₂ až C₃₆, výhodně C₃₄ až C22, alifatických alkoholů a/nebo jeden nebo více hydrogenovaných rostlinných olejů.

Jednotlivá vhodná matrice obsahuje jednu nebo více alkylcelulóz, jeden nebo více C]₂ až C₃6 (výhodně C_!4 až C₂₂) alifatických alkoholů a popř. jeden nebo více polyalkylenglykolů.

Výhodně obsahuje matrice od 0,5 do 60 %, výhodně od 1 do 50 % hmotnostních celulózového éteru.

-4CZ 287918 B6

Akrylová pryskyřice je výhodně metakrylát jako je kopolymer metakrylové kyseliny USNF Typ A (Eudragit L, Trade Mark), Typ B (Eudragit S, Trade Mark), Typ C (Eudragit L 100-55, Trade Mark), Eudragit Ne 30D, Eudragit E, Eudragit RL a Eudragit RS. Výhodně obsahuje matrice od 0,5 do 60 % hmotnostních, výhodněji od 10 do 50 % hmotnostních akrylové pryskyřice.

V nepřítomnosti polyalkylenglykolu matrice výhodně obsahuje od 1 do 40 %, výhodněji od 2 do 36 % hmotnostních alifatického alkoholu. Je-li polyalkylenglykol přítomen v orální dávkové formě, tvoří kombinace hmotnosti alifatického alkoholu a polyalkylenglykolu výhodně 2 až 40 %, výhodněji 2 až 3 % hmotnosti matrice.

Polyalkylenglykol je např. polypropylenglykol nebo výhodně polyetylenglykol. Průměrná molekulová hmotnost nejméně jednoho polyalkylenglykolu je výhodně od 200 do 15 000, výhodněji od 400 do 12 000. Morfín obsahující matrici s řízeným uvolňováním lze snadno připravit dispergováním aktivní složky v systému s řízeným uvolňováním použitím běžných farmaceutických technik jako je tavící granulace, vlhká granulace, suché míšení, suchá granulace nebo koprecipitace.

Jiná forma prostředku s řízeným uvolňováním obsahuje steroidy získané sferonizací morfinu (nebo jeho soli) se sferonizujícím agens jako je mikrokrystalická celulóza.

Předkládaný vynález také zahrnuje způsob výroby multičástic s řízeným uvolňováním obsahujících morfín nebo jeho sůl, který zahrnuje

a) zpracování v mechanicky pracujícím vysokootáčkovém mixéru, směsi morfinu nebo jeho soli ve formě částic a částice hydrofobního tavitelného nosiče nebo diluent o teplotě tání od 35 do 150 °C, např. do 100 °C a popř. látku s řízeným uvolňováním obsahující vodorozpustný tavitelný materiál, nebo částice rozpustného nebo nerozpustného organického nebo anorganického materiálu za vložených otáček a energie, které umožní nosiči nebo diluetu tát nebo měknout, zatímco se tvoří aglomeráty;

b) odvedení větších aglomerátů za vzniku jader s řízeným uvolňováním; a

c) kontinuitu mechanické práce s dalším přídavkem nízkého procenta nosiče nebo diluentu; a

d) popř. opakování kroku c) a lze i b) jednou nebo vícekrát, např. až pětkrát.

Tento způsob je schopný poskytnout vysoké výtěžky (přes 80 %) multičástic v požadovaném velikostním rozsahu, o požadované rychlosti uvolňování in vitro, uniformitě rychlosti uvolňování a v její výhodné formě překvapivě raného vrcholu koncentrace plazmové hladiny pro produkt o aktivitě s trváním 24 hodin.

Výsledné multičástice lze přesít, aby se eliminoval materiál o jiné velikosti částic, a pak se zpracovává na požadované dávkové jednotky, např. enkapsulací do tvrdých želatinových kapslí obsahujících požadovanou dávku aktivní složky.

Výhodně lze použít pro přípravu multičástic obsahujících od 10 do 60 % morfinsulfátu, výhodně od 45 do 60 % hmotnostních aktivní složky v případě prostředku s vysokou dávkou a od 10 do 40 % v případě prostředku s nízkou dávkou.

Ve způsobu podle předkládaného vynálezu je látka přidávána v kroku a) spolu s hlavní dávkou použitého hydrofobního tavitelného materiálu s řízeným uvolňováním. Výhodně se množství přidávaného hydrofobního tavitelného materiálu s řízeným uvolňováním v kroku a) pohybuje od 25 do 45 % hmotnostních celkového množství složek přidávaných po celý výrobní proces, výhodně od 30 do 40 %.

-5CZ 287918 B6

Další množství hydrofobního tavitelného materiálu s řízeným uvolňováním přidávaného v kroku c) se pohybuje od 5 do 20 % hmotnostních celkového množství přidávaných složek, výhodněji od 8 do 17 % hmotnostních.

Krok a) způsobu podle předkládaného vynálezu lze provést v běžném vysokootáčkovém mixéru se standardním vnitřkem z nerezavějící oceli např. Collette Vactron 75 nebo jeho ekvivalentu. Směs je zpracovávána, dokud teplota lázně nedosáhne 45 °C a vzniklá směs získává kohezivní granulámí textura o velikosti částic v rozmezí od 1 až 3 mm do jemného prášku v případě neagregovaného původního materiálu. Takový materiál, jako je popsáno v případech viz níže, má vzhled aglomerátů, které se po ochlazení pod 40 °C vyznačují strukturní integritou a odolností k rozemnutí mezi prsty. V tomto kroku mají aglomeráty nepravidelnou velikost, tvar a vzhled.

Aglomeráty jsou výhodně ponechány vychladnout na teplotu, která není kritická a pohybuje se od teploty místnosti do 45 °C, např. lze s výhodou použít teplotu 37 °C.

Aglomeráty jsou rozdrceny za použití vhodných prostředků, které rozdrtí aglomeráty o větší velikosti za vzniku směsi prášku a malých částic výhodně o průměru menším než dva milimetry. Výhodně lze provést třídění použitím Jackson Crockatt granulátu za použití síta o vhodné velikosti nebo Comilu s vhodnou velikostí síta.

Tříděný materiál se vrací do vysokootáčkového mixéru a proces pokračuje. To vede ke stmelení práškových částic do multičástic o jednotné velikosti daného rozsahu.

Ve výhodné formě způsobu podle předkládaného vynálezu pokračuje zpracování tříděného materiálu, dokud použitý hydrofobní tavitelný materiál nezačne měknout/tát, a pak je přidán přídavný hydrofobní tavitelný materiál. Směs je dále míchána, dokud není přeměněna na multičástice o požadované velikosti v určeném rozsahu.

K zajištění stejnoměrnosti energie vložené do ingrediencí ve vysokootáčkovém mixéru je výhodné dodávat alespoň část této energie pomocí mikrovlnné energie.

Energie lze dodávat také jinak, např. zahříváním pláště nebo mixérovým rychloběžným míchadlem lopatkami míchadla.

Po vytvoření jsou částice ochlazeny nebo ponechány vychladnout a lze je prosít za odstranění materiálu s větší či menší velikostí.

Výsledné částice lze použít pro přípravu dávkových jednotek ve formě tablet nebo kapslí způsobem známým pod označením per se.

V tomto způsobu podle předkládaného vynálezu je teplota mísící nádoby pro mechanické zpracování vybírána tak, aby nedošlo k přílišné adhezi materiálu na stěny nádoby. Zjistili jsme, že tato teplota by neměla být příliš vysoká nebo příliš nízká vzhledem k teplotě tání materiálu a může být snadno optimalizována tak, aby nedošlo k problémům zmíněným výše. Pro způsob mechanického zpracování směsi látky a hydrofobního tavitelného nosiče ve formě partikulátu ve vysokootáčkovém mixéru platí stejné požadavky jako již míněné výše. Např. ve způsobem popsaných níže v příkladech byla vhodná teplota nádoby přibližně 60 °C k dosažení a vyvarování se adheze na nádobu.

Obvykle jsou pro formování tablet způsobem podle předkládaného vynálezu připravovány multičástice podle popisu viz výše, jsou smíchány s požadovanými excipienty za použití běžných procedur, např. použitím Y-Cone nebo mixéru se zásobníkem a výsledná směs je komprimována podle běžné tabletovací procedury za použití vhodné velikosti tabletovačky. Tablety lze připravit použitím běžných tabletovaček a v postupech popsaných níže byly připraveny standardním jednoduchým razidlem F3 Manesty nebo Kilián RLE15 rotační tabletovačkou.

-6CZ 287918 B6

K dobrému pochopení předkládaného vynálezu a ilustraci slouží následující příklady.

Příklad 1 až 8

Tablety o složení uvedeném v tabulce 1 byly připraveny v těchto krocích:

i) vložení složek o celkové hmotnosti 10 kg do nádoby mixéru Collette Vactron o kapacitě 75 1 (nebo ekvivalentního) s proměnnou rychlostí a granulovacími lopatkami;

ii) míšení složek za zahřívání, dokud byl obsah nádoby peletován;

iii) vyjmutí peletovaného materiálu z mixéru, jeho prosetí a odebrání peletovaného materiálu v požadovaném rozsahu daném velikostí ok sít 0,5 až 2 mm.

Tabulka 1

2	1	2	3	4	5	6	7	8
Morfinsulfát (% hmotnost.)	15	15	15	23	55	55	55	55
Hydrogenovaný ricinový olej U.S.N.F. (% hmotnost.)	77	76	75	70	—	—	—	—
Hydrogenovaný rostlinný olej U.S.N.F (% hmotnost.)	—	—	—	—	42,8	45	44,95	42
Polyetylenglykol 6000 U.S.N.F. (% hmotnost.)	8	9	10	7	0,2	—	0,05	—
Bezvodý fosforečnan vápenatý USP (% hmotnost.)	—	—	—	—	2	—	—	3

Rychlosti uvolňování in vitro produktů z příkladu 1, 2, 3 a 5 byly vyhodnoceny modifikovanou Ph. Eur. Basket metodou při 100 ot/min v 900 ml vodného pufru (pH=6,5) při 37 °C. Pro každý produkt bylo testováno 6 vzorků peletovaného materiálu každý o obsahu 30 mg morfinsulfátu. Výsledky testů uvedené v tabulce 2 viz níže ukazují průměrné hodnoty pro každé ze šesti testovaných vzorků.

Tabulka 2

Hodiny od začátku testu	Produkt podle příkladu
1	2	3	5
% uvolněného morfinu
2	19	25	33	44
4	27	36	49	57
6	34	45	62	66
8	41	52	72	72
12	53	64	86	81
18	66	77	96	89
24	76	86	101	92

Farmakokinetické studie na zdravých lidských dobrovolnících indikovaly vrcholy koncentrace v plazmě v rozmezí od 2,2 do 21,6 ng/ml morfinu při mediánech časů mezi 1,0 až 3,5 hodiny po podání jedné kapsle obsahující peletovaný materiál podle příkladu 1, 2, 3 nebo 5 v množství poskytujícím morfinsulfát v dávce 30 mg.

Příklady 9 až 12

Částice o složení viz tabulka 3 byly připraveny v následujících krocích:

i) vložení složek (a) až (c) o celkové hmotnosti 20 kg do nádoby mixéru Colette Vactron o kapacitě 75 1 (nebo ekvivalentního) s proměnnou rychlostí a granulovacími lopatkami;

ii) míšení složek při 150 až 350 ot/min za zahřívání, dokud obsah nádoby nezaglomeroval;

iii) třídění aglomerovaného materiálu průchodem přes Comil a/nebo Jackson Crockatt za vzniku jader s řízeným uvolňováním;

iv) zahřívání a míchání tříděného materiálu v nádobě mixéru Collete Vactron o kapacitě 75 1 s přídavkem ingredience (d), dokud nevzniknou požadované uniformní částice předem zvolené velikosti ve výtěžku větším než 80 %, což trvá zhruba 15 minut;

v) vyjmutí částic z mixéru, jeho prosetí a odebrání materiálu v požadovaném rozsahu daném velikostí ok sít 0,5 až 2 mm.

Tabulka 3

Příklad	9	10	11
a) morfmsulfát (% hmotnost.) B.P.	55	52,19	53,48
b) hydrogenovaný rostlinný olej USNF (% hmotnost.)	34,95	33,17	33,98
c) polyetylenglykol 6000 USNF (% hmotnost.)	0,05	0,047	0,049
d) hydrogenovaný rostlinný olej USNF (% hmotnost.)	10	14,6	12,49
Výtěžek	90,5	83,4	90,1

Rychlosti uvolňování in vitro produktů z příkladu 9, 10, 11 a 12 byly vyhodnoceny modifikovanou Ph. Eur. Basket metodou při 100 ot/min ve 900 ml vodného pufřu (pH=6,5) obsahujícím 0,05 % hmotnost./obj. polysorbátu 80 při 37 °C. Pro každý produkt bylo testováno 6 vzorků částic, každý o obsahu 60 mg morfinsulfátu. Výsledky testů uvedené v tabulce 4 viz níže ukazují průměrné hodnoty pro každý ze šesti testovaných vzorků.

Tabulka 4

Hodiny od začátku testu	Produkt podle příkladu
9	10	11
		% uvolněného morfinu
2	21		15	20
4	33		25	36
6	43		35	49
8	52		43	59
12	62		57	72
18	74		71	82
24	82		81	86
30	83		85	89

Způsob podle příkladu 11 byl opakován s tím rozdílem, že tříděné částice byly po přidání do chladné nádoby Collette Vactron mixéru po následném přidání složky (d) míchány, plášť mixéru

-8CZ 287918 B6 byl zahříván a směs byla během míchání podrobena působení mikrovlnného záření. Rychlost uvolňování in vitro je uvedena v tabulce 4a a ukazuje, že ačkoli je složení produktů z příkladu 11 a 12 stejné, různý způsob jeho přípravy modifikuje rychlosti uvolňování.

Tabulka 4a

Produkt podle příkladu 12
Hodiny od začátku testu	% uvolněného morfinu
2	15
4	24
6	30
8	36
12	46
18	57
24	65
30	71

Částice připravené podle příkladu 9 až 12 byly smíchány s purifikovaným talkem a stearátem hořečnatým a použity pro plnění pevných želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 60 mg morfinsulfátu. Takto připravené kapsle byly použity pro otevřené, randomizované křížové farmakokinetické studie. Jako součást této studie byl uskutečněn experiment, kdy pacienti dostali po celoročním půstu jednu kapsli podle předkládaného vynálezu nebo jednu MST CONTINUS^Rtabletu o 30 mg (půldenní prostředek). Příjem kapalin byl neomezený po dobu 4 hodin po dávkování. Oběd s nízkým obsahem tuku byl podáván 4 hodiny po dávkování, večeře 10 hodin po dávkování prostředku a malé občerstvení 13,5 hodin po podání prostředku. Nebylo povoleno podávat další jídlo dokud nebyly odebrány vzorky krve po 24 hodinách od povídání prostředku. Vzorky krve byly odebírány v následujících časech, tj. po 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24,36,48 a 72 hodinách od počátku prostředku.

Farmakokinetické studie za použití těchto kapslí vyskytovaly vrchol koncentrace v plazmě (byly odebírány vzorky krve podle výše uvedeného protokolu) odpovídající od 3,2 do 29,2 ng/ml morfmu při mediánech časů mezi 2 a 6 hodinami po podání.

Kapsle obsahující částice připravené podle příkladů 10 a zvláště 12 poskytovaly průměrnou hodnotu C_max 11,9 ng/ml při mediánu t_max 4 hodiny a průměrnou hodnotu C^x 9,2 ng/ml při mediánu t_max 2,5 hodiny (tyto hodnoty představují průměry individuálních hodnot C_max a t_max). Na rozdíl od toho u pacientů, kterým byly podány tablety MST CONTINUS^R, se pohybovaly hodnoty C_max od 10,6 do 11,4 ng/ml a t_max od 2,0 do -2,5 hodin. Bylo tedy zjištěno, že koncentrace plazmové hladiny morfinu u pacientů, kterým byly podávány kapsle podle předkládaného vynálezu po 24 hodinách, byly větší než u pacientů, kterým byly podávány tablety MTS CONTINUS^R po 12 hodinách.

Výsledky farmakokinetické studie založené na použití částic podle příkladu 9 a zaměřené na morfm a morfin-6-glukuronid následně po podání kapsle obsahující 60 mg morfinsulfátu na pěti dobrovolnících na lačno jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázcích 1 až 6.

-9CZ 287918 B6

Tabulka 5

Dobrovolník	M-6-G Cmax (ng/ml)	M-6-G ^max (h)	W₅₀(h) M-6-G	W₅₀(h) Morfin
1	147,7	5	7,54	8,18
2	83,8	3,5	5,69	4,24
3	73,4	6	11,97	8,45
4	72,8	5	7,02	5,99
5	82,5	3,5	6,75	6,67
Průměr	92	—	7,79	6,71
sd	31,5	—	2,43	1,72
Medián	—	5	—	—
Minimum	72,8	3,5	5,69	4,24
Maximum	147,7	6	11,97	8,45

Obrázek 7 naproti tomu ukazuje průměrné hodnoty koncentrací v plazmě po podání známého morfinsulfát obsahujícího prostředku MST CONTINUS^R za podobných testovacích podmínek 9 zdravým dobrovolníkům a po analýze krevních vzorků podobnou analytickou procedurou, která byla použita pro testování prostředků podle předkládaného vynálezu a která poskytla výsledky uvedené v tabulce 5 a na obrázcích 1 až 6. Je vidět, že MST CONTINUS^R má za následek po 12 hodin dosažení průměrných koncentrací M-6-G a morfínu v plazmě od 14 ng/ml a 2 ng/ml: průměrné hodnoty koncentrací v plazmě po 24 hodinách získané použitím prostředku jak je uvedeno na obrázku 6 byly 17,5 ng/ml pro M-6-G a 2,5 ng/ml pro morfin.

Příklad 13

Částice byly připraveny analogicky příkladu 9 a 12 z následujících ingrediencí.

Morfinsulfát 55,0 % hmotnostních

Hydrogenovaný rostlinný olej 44,7 % hmotnostních

Polyetylenglykol 6000 0,3 % hmotnostních

Vzorky částic byly smíseny se stearátem hořečnatým a purifikovaným talkem ve dvou podílech (1 a 2) za použití mixéru Y-Cone se zásobníkem. Každá ze smíšených směsí byla komprimována za použití normálních konkávních lisovacích forem na jednoduchém razidle tabletovačky Manesty F3.

Tabulka 6

Ingredience tablety	mg/tableta
1	2
Morfinsulfát	60	60
Hydrogenovaný rostlinný olej	48,77	48,77
Polyetylenglykol	0,33	0,33
Subsoučet	109,1	109,1
Stearát hořečnatý	1,42	2
Purifikovaný talek	2,18	3

Rozpouštění vzorků nekomprimovaných částic (každý vzorek obsahoval 60 mg morfinsulfátu) bylo vyhodnoceno modifikovanou metodou Ph. Eur. Basket viz výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7 viz níže:

-10CZ 287918 B6

Tabulka 7

Hodiny od začátku testu	Částice	Tableta 1	Tableta 2
	% uvolněného morfinsulfátu
1	27	13	11
2	43	20	17
4	63	29	26
8	82	42	37
12	88	50	44
16	91	57	NR
24	93	65	NR
30	94	70	NR
36	95	74	NR

NR=nebylo zaznamenáváno

Výsledky uvedené výše ukazují, že tabletování způsobuje významnou redukci rychlosti uvolňování aktivní ingredience.

Příklad 14

Způsob podle příkladu 13 byl opakován s následujícími změnami.

Částice byly připraveny z následujících ingrediencí.

Morfinsulfát 55,0 % hmotnostních

Hydrogenovaný rostlinný olej 44,4 % hmotnostních

Polyetylenglykol 6000 0,6 % hmotnostních

Dva podíly tablet (3 a 4) byly připraveny komprimací za použití normálních konkávních lisovacích forem. Ingredience v přepočtu na dávkovou jednotku jsou viz dále

Tabulka 8

Ingredience tablety	mg/tableta
3	4
Morfinsulfát	60	60
Hydrogenovaný rostlinný olej	48,44	48,44
Polyetylenglykol 6000	0,655	0,655
Subsoučet	109,1	109,1
Poloxamer 188	-	5
Stearát hořečnatý	2	2
Purifíkovaný talek	3	3

Rozpouštění vzorků nekomprimovaných částic (každý vzorek obsahoval 60 mg morfinsulfátu) bylo vyhodnoceno metodami uvedenými výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9 viz níže:

-11CZ 287918 B6

Tabulka 9

Hodiny od začátku testu	Částice Tableta 3 Tableta 4
% uvolněného morfinsulfátu
1	56	16	19
2	75	24	28
4	90	34	38
8	95	46	52
12	97	54	60
16	NR	NR	67
24	NR	NR	77

Tyto výsledky opět ukazují dramatickou redukci rychlosti uvolňování morfinsulfátu z tablet komprimovaných částic; srovnání lychlostí uvolňování z tabulek 3 a 4 ukazuje, že rychlost uvolňování lze adjustovat použitím povrchově aktivních látek (v tomto případě je to Poloxamer 188®) jako tabletovacího excipientu neboť rychlost uvolňování tablety 4, která obsahuje povrchově aktivní látky byla nalezena větší než u tablety 3, která neobsahovala povrchově aktivní látku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orálně podávaná jednotková dávková forma s řízeným uvolňováním obsahující jako aktivní složku morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, tvořená tabletou nebo kapslí obsahující multičástice a obsahující materiál pro řízení uvolňování a 10 mg až 500 mg morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, počítáno jako síran morfinu, dávající vrchol plazmové hladiny morfinu 1,0 až 6 hodin po podání a udržující plazmovou hladinu na výši, která poskytuje uklidnění bolesti nejméně po dobu 24 hodin, vyznačující se tím, že tablety obsahují slisované multičástice a kapsle jsou naplněné multičásticemi, přičemž multičástice v kapsli a multičástice, ze kterých je slisovaná tableta obsahují 10 % až 60 % hmotnostních morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vztaženo na hmotnost multičástic, multičástice mají rozmezí velikostí 0,1 mm až 3,0 mm a obsahují morfin nebo morfinové soli jako aktivní složku a hydrofobní tavitelný nosič nebo ředidlo vybrané z hydrogenovaného rostlinného oleje, hydrogenovaného ricinového oleje, včelího vosku, kamaubského vosku, mikrokrystalického vosku nebo glycerinmonostearátu.
2. Orálně podávaná jednotková dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že multičástice obsahují uvolňovací modifikátor, kterým je ve vodě rozpustný tavitelný materiál nebo rozpustný nebo nerozpustný částicový organický nebo anorganický materiál.
3. Orálně podávaná jednotková dávková forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že multičástice obsahují 0,01 až 20 % hmotnostních modifikující složky obsahující ve vodě rozpustný tavitelný materiál nebo částice rozpustného nebo nerozpustného organického nebo anorganického materiálu, vztaženo na jejich celkovou hmotnost.
4. Orálně podávaná jednotková dávková forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje 40 až 60 % hmotnostních morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a 0,01 až 1 % hmotnostní polyetylenglykolu.

-12CZ 287918 B6
5. Způsob výroby orálně podávané jednotkové dávkové formy s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že

a) se mechanicky zpracuje směs částicového morfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a částicového hydrofobního tavitelného nosiče nebo ředidla s teplotou tavení 35 °C až 150 °C vybraného z hydrogenovaného rostlinného oleje, hydrogenovaného ricinového oleje, včelího vosku, kamaubského vosku, mikrokrystalického vosku nebo glycerinmonostearátu, přičemž morfin nebo sůl morfinu tvoří 10 až 60 % hmotnostních konečné hmotnosti multičástic, přičemž se směs mechanicky zpracuje při rychlosti a přívodu energie dovolující nosiči nebo ředidlu tát nebo měknout při teplotě nad 40 °C, čímž se tvoří aglomeráty, přičemž část tepla pro změknutí směsi se dodá mikrovlnným zářením během mechanického zpracování,

b) se rozdrtí aglomeráty na částice pro řízené uvolňování, a případně

c) se pokračuje v mechanickém zpracovávání případně přídavkem nosiče nebo ředidla v množství 5 % až 20 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost přísad, a případně

d) se jednou nebo vícenásobně opakují kroky c) a případně kroky b),

e) se lisují multičástice do tablet nebo se plní multičástice do kapslí.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jenom část tepla se dodá mikrovlnným zářením.
7. Způsob podle některého z nároků 5 nebo 6, vyznačující se tím, že v kroku a) se použije polyetylenglykol s molekulovou hmotností 1000 až 20 000 nebo poloxamer.
8. Způsob podle některého z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že tavitelný nosič nebo ředidlo se přidá postupně během mechanického zpracovávání.