SK280534B6 - Prostriedok s udržiavaným uvoľňovaním a spôsob jeh - Google Patents

Prostriedok s udržiavaným uvoľňovaním a spôsob jeh Download PDF

Info

Publication number
SK280534B6
SK280534B6 SK763-94A SK76394A SK280534B6 SK 280534 B6 SK280534 B6 SK 280534B6 SK 76394 A SK76394 A SK 76394A SK 280534 B6 SK280534 B6 SK 280534B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
morphine
hours
diluent
particles
multiparticulates
Prior art date
Application number
SK763-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK76394A3 (en
Inventor
Joanne Heafield
Trevor J. Knott
Stewart T. Leslie
Sandra T. A. Malkowska
Ronald B. Miller
Derek A. Prater
Kevin J. Smith
Mark Chasin
Paul Goldenheim
Benjamin Oshlack
Frank Pedi Jr.
Richard Sackler
Robert Kaiko
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27547204&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK280534(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB9315467A external-priority patent/GB2281204A/en
Priority claimed from GB9324045A external-priority patent/GB2284760B/en
Priority claimed from GB9403922A external-priority patent/GB2288117A/en
Priority claimed from GB9404928A external-priority patent/GB2287880A/en
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Publication of SK76394A3 publication Critical patent/SK76394A3/sk
Publication of SK280534B6 publication Critical patent/SK280534B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Description

Vynález sa týka prostriedku s udržiavaným uvoľňovaním vo forme dávkových jednotiek na orálne podanie, ktorý obsahuje morfin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ ako účinnú zložku.
Predložený vynález opisuje tiež spôsob prípravy prostriedku s udržiavaným uvoľňovaním, ktorý poskytuje multičastice v nečakane vysokých výťažkoch.
Prostriedok je vo forme orálne podávaných granúl/multičastíc a komprimovaných multičastíc s rozmermi 0,1 až 0,3 mm.
Doterajší stav techniky
Morfin jc opiátové analgetikum určené na používanie pri tlmení bolesti, najmä na miemenie silných bolestí. Prostriedky obsahujúce morfin vo forme s udržiavaným uvoľňovaním sú v súčasnosti komerčne dostupné ako tzv. poldenné prostriedky, čo predstavujú prostriedky s aktivitou trvajúcou 12 hodín alebo dlhšou, ktorá zodpovedá požadovanej dávke dvakrát denne.
Prípravky určené na podávanie dvakrát denne, akým je prípravok MS CONTIN a Roxanol SR sú opísané Kaiko a kol., v Current Therapeutic Rescarch, zv. 47, č. 5, máj 1990. Článok opisuje štúdium efektu jednoduchej dávky potravinového a časového dávkovania na farmakokinetickom profile 30 mg tabliet postupne uvoľňujúcich morfínsulfát.
Roxanol SR tablety sú dvakrát denne používaným morfinovým prípravkom. Podľa údajov je jasné, že prípravok nie je schopný zmierniť bolesť v čase dlhšom ako 24 hodín a v skutočnosti neobsahuje informácie o dávkovaní v 24 hodinových intervaloch.
Takéto opísané prípravky sú komerčne dostupné a ich výhoda je v tom, že majú iba obmedzené trvanie účinnosti a je potrebné ich dávkovať dvakrát denne. Je to nevyhovujúce hlavne pre tých, ktorí sa starajú o pacientov.
Podstata vynálezu
Jedným z cieľov predkladaného vynálezu je poskytovať prostriedky obsahujúce morfin s udržiavaným uvoľňovaním vo forme orálne podávaných dávkových jednotiek, ktoré majú efektívne trvanie aktivity 24 hodín alebo dlhšie, a preto sú vhodné na podanie raz denne.
V zhode s predkladaným vynálezom bolo s prekvapením zistené, že efektívnu terapeutickú aktivitu počas 24 hodín alebo dlhšie je možné dosiahnuť pomocou prostriedkov s udržiavaným uvoľňovaním obsahujúcich morfin, ktoré majú in vivo vrchol koncentrácie v plazme relatívne blízko po podaní, čo je od 1,0 do 6 hodín, výhodne od 1 do 4 hodín, napr. od 1 do 3,5 hodín.
Preto včlenenie jedného prostriedku podľa predloženého vynálezu poskytuje orálne podávané formy dávkových jednotiek s postupným uvoľňovaním obsahujúcich morfin alebo ich farmaceutický prijateľné soli ako aktívnu ingredienciu, ktoré poskytujú vrchol koncentrácie v plazme od 1 do 6 hodín, výhodne od 1 do 4 hodín, napr. od 1 do 3,5 hodín po podaní. Bolo zistené, že v skupine napr. s n = 5 zdravých darcov takéto dávkové jednotky podávané v jednotlivých dávkach na lačno poskytujú medián tmax hodnoty od 1 do 4,25 hodín.
Ak je morfin podávaný vo forme morfínsulfátu a spôsob analýzy plazmy spočíva vo vysokoúčinnej kvapalnej chromatografii, vrchol koncentrácie v plazme morfínu (na ml plazmy) jc výhodne od 0,5 x 10 '7 do 7,5 x 10 7 násobku množstva morfínsulfátu podávaného orálne. Ak je podávaná báza morfínu alebo iná soľ ako sulfát, výhodný pomer podávaného liečiva a vrcholu koncentrácie v plazme by mal byť adjustovaný vzhľadom na molekulovú hmotnosť bázy alebo soli.
Forma dávkových jednotiek v zhode s vynálezom by mala obsahovať dostatok morfínu alebo jeho soli kvôli poskytnutiu terapeutickej aktivity počas najmenej 24 hodín. Aktuálne množstvo morfínu alebo jeho soli v iných zvláštnych dávkových formách bude samozrejme závisieť od počtu premenných, zahrnujúcich a) počet dávkových foriem určených na podávanie pri každom podávaní, b) predpokladanú dávku pre určitého pacienta. Forma dávkových jednotiek podľa predloženého vynálezu obsahuje od 10 do 500 mg morfínu (počítané ako morfínsulfát), ale napr. typické formy dávkových jednotiek podľa predloženého vynálezu obsahujú 20, 30, 60, 90, 120, 150 a 200 mg morfínu (počítané ako pozri vyššie).
Moríín-6-glukuronid (ďalej len M-6-G) je známym metabolitom morfínu a vyznačuje sa silnými analgetickými vlastnosťami, najmenej takými ako morfin.
V súlade s inými aspektmi podľa predloženého vynálezu sme zistili, že farmaceutický prostriedok obsahujúci efektivne množstvo morfínu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, s účinkom počas najmenej 24 hodinového dávkovania, je charakterizovaný hodnotou W50 pre M-6-G metabolit medzi 4 až 12 hodinami a výhodne má tmax M-6-G v rozsahu od 1 do 6,5 hodiny, výhodnejšie od 3 do 6,5 hodiny a najvýhodnejšie od 3,5 do 6,5 hodiny
Hodnota W5o definuje šírku profilu plazmy pri 50 % Cmax, t. j., v čase, v ktorom sú koncentrácie v plazme porovnateľné alebo vyššie ako 50 %. Hodnota je určená lineárnou interpoláciou získaných údajov a predstavuje diferenciu v čase medzi prvým (alebo jediným) priesečníkom vzostupnej časti vrcholu a posledným (alebo jediným) priesečníkom zostupnej časti vrcholu v profile plazmy.
Zistili sme s prekvapením, žc prostriedky podľa predloženého vynálezu, ktoré sú charakterizované hodnotou W50 pre M-6-G v špecifikovanom rozsahu, sú zvyčajne tiež charakterizované hodnotou W50 pre morfin v podobnom rozsaht. Preto je v súlade s inými, výhodnými aspektmi vynálezu, farmaceutický prostriedok obsahujúci účinné množstvo morfínu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli s účinnosťou najmenej 24 hodinového dávkovania, charakterizovaný hodnotou W50 pre morfin medzi 4 a 12 hodinami a výhodne má tmax v rozsahu od 1 do 6,5 hodiny, výhodnejšie od 1 do 4 hodín, napr. od 1 do 3,5 hodiny po podávaní.
Výhodný prostriedok v súlade s týmto aspektom podľa predloženého vynálezu je charakterizovaný nasledujúcimi hodnotami po aplikácii dávky pacientom na lačno.
Výhodné hodnoty W50 pre M-6-G a morfin sa pohybujú v rozsahu od 5,5 do 12 hodín alebo od 5,5 do 11 alebo i cd6 do 10 hodín.
Cmax prostriedkov podľa predloženého vynálezu sú závislé od dávky, napr. výhodný prostriedok obsahujúci 60 mg morfínsulfátu, ak je podávaný ako jednotlivá dávka, je charakterizovaný Cmax pre M-6-G v rozsahu od 65 ng/ml do 150 ng/ml. Iný takýto výhodný prostriedok je charakterizovaný Cmax pre morfin v rozsahu od 7,5 do 20 ng/ml.
Jeden z výhodných opísaných prostriedkov mal po jednotlivej dávke 5 dobrovoľníkom na lačno hodnoty W50 pre morfin a M-6-G v rozsahu od 5,5 do 12 hodín. Bolo zistené. že v skupine napr. n = 5 zdravých dobrovoľníkov, dáva prostriedok s takýmito dávkovanými jednotkami podávanými po jednotlivej dávke na lačno mediány tmax pre M-6
-G v rozsahu od 3,5 do 6 hodín, napr. od 4 do 6 hodín a pre morfín v rozsahu od 2,5 do 5 hodín.
Ďalej bolo v súlade s predloženým vynálezom zistené, že na dosiahnutie požadovaného času vrcholu koncentrácie v plazme morfínu a M-6-G a na získanie účinnej aktivity počas najmenej 24 hodín, sú výhodné tieto in vitro charakteristiky uvoľňovania prostriedku (merané modifikovanou metódou Ph. Eur. Basketpri 100 ot/min. v 900 ml vodného pufra s pH 6,5 obsahujúceho 0,05 % (hmotnostných na objem) Polysorbátu 80 pri 37 °C, ako je to uvedené.
Počet hodín í morfínutsoli 1 uvolňované
od začiatku
testu vhodne výhodne
2 5-30 5-20
4 15 - 50 15 - 35
6 20 - 60 20 - 45
12 35 - 75 40 - 70
18 45 - 100 50 - 80
24 55 - 100 60 - 100
Obrázky
Obr. 1 až 5 znázorňujú profily plazmy morfínu a M-6-G každého z piatich dobrovoľníkov po podaní prostriedku podľa predloženého vynálezu.
Obr. 6 znázorňuje hlavné profily plazmy morfínu a M-6-G odvodené z výsledkov znázornených na obr. 1 až 5.
Obr. 7 znázorňuje hlavné profily plazmy morfínu a M-6-G získané použitím známych hodnôt kontrolovaného uvoľňovania morfínového prostriedku u deviatich dobrovoľníkov.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú v rôznych formách, napr. ako tabletky alebo kapsuly obsahujúce granuly, sféroidy alebo pilulky. Zvyčajne prostriedok obsahuje aktívnu ingredienciu (morfín alebo jeho soľ) spolu s diluentom, ktoiý slúži na modifikáciu uvoľňovania aktívnej ingrediencie. Výhodnou formou predloženého vynálezu sú kapsuly plnené multičasticami, ktoré zásadne obsahujú aktívnu ingredienciu, hydrofóbny taviteľný nosič alebo diluent a vhodný hydrofilný modifikátor uvoľňovania. Zvlášť multičastice sú výhodne pripravované spôsobom, ktorý zásadne zahŕňa tvorbu zmesi suchej aktívnej ingrediencie a taviteľných materiálov s riadeným uvoľňovaním a následne mechanické spracovanie zmesi vo vysokootáčkovom mixéri pri pomere a energii vloženej tak, že dostatočná energia je dodaná do taviteľného materiálu kvôli jeho roztaveniu alebo zmäknutiu, zatiaľ čo nastáva tvorba multičastíc s aktívnou ingredienciou. Výsledné multičastice sú vhodne preosiate a ochladené za vzniku multičastíc s veľkosťou v rozsahu od 0,1 do 3,0 mm, výhodne od 0,25 do 2,0 mm. Tento výhodný a nový spôsob je opísaný a je vhodný na komerčnú produkciu dávkových jednotiek, obsahujúcich morfín alebo ďalšie aktívne substancie.
Pri použití tejto výrobnej techniky bolo zistené, že na ľahké dosiahnutie požadovaných charakteristík uvoľňovania (obe in vivo a in vitro, ako je to opísané), by mali prostriedky určené na spracovanie obsahovať dve esenciálne ingrediencie:
a) aktívnu ingredienciu (morfín alebo jeho soľ) a
b) hydrofóbny taviteľný nosič alebo diluent, prípadne spolu s
c) látkou s riadeným uvoľňovaním, obsahujúcu vodorozpustný taviteľný materiál alebo časť rozpustného alebo nerozpustného organického alebo anorganického materiálu.
Bolo zistené, že celkové množstvo aktívnej ingrediencie v prostriedku sa môže líšiť v medziach možností, napr. od 10 do 60 % jeho hmotnosti.
Hydrofóbnou taviteľnou zložkou (b) by mal byť hydrofóbny materiál, akým je prírodný alebo syntetický vosk alebo olej, napríklad hydrogenovaný rastlinný olej alebo hydrogenovaný ricínový olej a jeho vhodná teplota topenia je od 35 do 100 °C, výhodne od 45 do 90 °C.
V prípade vodorozpustného taviteľného materiálu je látkou modifikujúcou uvoľňovanie (c) vhodný polyetylénglykol a v prípade časti je vhodný farmaceutický prijateľný materiál, akým je fosfát vápenatý alebo laktóza.
Inkorporácia nižších hladín morfínu, napríklad medzi 10 a 30 % hmotn., nutne vedie k inklúzii nízkych hladín látky modifikujúcej uvoľňovanie, napr. od 5 do 15 % hmotn. polyetylénglykolu 6000, aby bola dosiahnutá dostatočná rýchlosť uvoľňovania in vitro. Pri vyššom dávkovaní látok, napríklad od 40 do 60 % hmotn., je zvlášť prekvapujúce, že na modifikáciu rýchlosti uvoľňovania in vitro je vyžadovaná len inkorporácia veľmi malých množstiev polyetylénglykolu, napríklad od 0,01 do 1 % hmotn.
Alternatívne je možné morfín (alebo jeho soľ) pripraviť (napríklad suchou alebo mokrou granuláciou alebo miešaním) v zmesi s riadeným uvoľňovaním, tvorenej inými látkami ako taviteľnými. Vhodné materiály na inklúziu v matrici s riadeným uvoľňovaním obsahujú napríklad:
a) hydrofilné alebo hydrofóbne polyméry, akými sú gumy, celulózové étery, materiály na báze bielkovín, nylon, akrylové živice, kyselina polymliečna, polyvinylchlorid, škroby, polyvinylpyrrolidóny, acetátftalát celulózy. Výhodné sú také polyméry, kde celulózové étery nahradzujú najmä také celulózové étery, ako sú alkylcelulózy (etylcelulóza), C] až C6 hydroxyalkylcelulózy (ako je hydroxypropylcelulóza a najmä hydroxyetylcelulóza) a akrylové živice (napríklad metakryláty, ako sú kopolyméry kyseliny metakrylovej). Matrica s riadeným uvoľňovaním obsahuje od 1 do 80 g hmotn. hydrofílného alebo hydrofóbneho polyméru,
b) stráviteľný substituovaný alebo nesubstituovaný uhľovodík s dlhým reťazcom (C8 až C5()> zvlášť C8 až C40), ako sú mastné kyseliny, hydrogenované rastlinné oleje, ako je Cutina (Trade Marky, mastné alkoholy (ako je lauryl, myristyl, stearyl, cetyl alebo výhodne cetostearylalkohol), glycerylestery mastných kyselín, napríklad glycerylmonostearáty minerálnych olejov a voskov (ako je včelí vosk, glykowax, ricínový vosk alebo kamaubový vosk). Výhodné sú uhľovodíky s teplotou topenia od 25 do 90 °C, výhodné sú mastné (alifatické) alkoholy týchto uhľovodíkových materiálov s dlhými reťazcami. Matrica obsahuje až do 60 % hmotn. najmenej jeden stráviteľný uhľovodík s dlhým reťazcom,
c) polyalkylénglykoly ; matrica obsahuje až do 60 % hmotn. najmenej jeden polyalkylénglykol.
Vhodné matrice obsahujú jeden alebo viac celulózových éterov alebo akrylových živíc, jeden alebo viac Cl2 až C36, výhodne C14 až C22 alifatických alkoholov a/alebo jeden alebo viac hydrogenovaných rastlinných olejov.
Jednotlivá vhodná matrica obsahuje jednu alebo viac alkylcelulóz, jeden alebo viac C]2 až C36 (výhodne C14 až C22) alifatických alkoholov a prípadne jeden alebo viac polyalkylénglykolov.
Matrica výhodne obsahuje od 0,5 do 60 % hmotn., výhodnejšie od 1 do 50 % hmotn. celulózového éteru.
Akrylová živica je výhodne metakrylát, ako je kopolymér kyseliny metakrylovej USNF Typ A (Eudragit L., Trade Marky, Typ B (Eudragit S, Trade Marky, Typ C (Eudragit L 100-55, Trade Marky, Eudragit Ne 30D, Eudragit E,
SK 280534 Β6
Eudragit RL a Eudragit RS. Matrica obsahuje výhodne od 0,5 do 60 % hmotn., výhodnejšie od 10 do 50 % hmotn. akrylovej živice.
V neprítomnosti polyalkylénglykolu matrica výhodne obsahuje od 1 do 40 % hmotn., výhodnejšie od 2 do 36 % hmotn. alifatického alkoholu. Ak je polyalkylénglykol prítomný v orálnej dávkovej forme, tvorí kombinácia hmotnosti alifatického alkoholu a polyalkylénglykolu výhodne 2 až 40 % hmotnosti, výhodnejšie 2 až 3 % hmotnosti matrice.
Polyalkylénglykol je napríklad polypropylénglykol alebo výhodne polyetylénglykol. Priemerná molekulová hmotnosť najmenej jedného polyalkylénglykolu je výhodne od 200 do 15 000, výhodnejšie od 400 do 12 000. Morfín obsahujúci matricu s riadeným uvoľňovaním je možné ľahko pripraviť dispergovaním aktívnej ingrediencie v systéme s riadeným uvoľňovaním použitím bežných farmaceutických techník, akou je taviaca granulácia, mokrá granulácia, suché miešanie, suchá granulácia alebo koprecipitácia.
Iná forma prostriedku s udržiavaným uvoľňovaním obsahuje steroidy získané sferonizáciou morfínu (alebo jeho soli) so sfcronizujúcim činidlom, akým je mikrokryštalická celulóza.
Vynález tiež zahŕňa spôsob výroby multičastíc s udržiavaným uvoľňovaním obsahujúcich morfín alebo jeho soľ, ktorý zahrnuje:
a) mechanicky pracujúci vysokootáčkový mixér, zmes morfínu alebo jeho soli vo forme častíc a častice hydrofóbneho taviteľného nosiča alebo diluent s teplotou topenia od 35 do 150 °C, napr. do 100° C a prípadne látku s riadeným uvoľňovaním obsahujúcu vodorozpustný taviteľný materiál alebo častice rozpustného alebo nerozpustného organického alebo anorganického materiálu pri vložených otáčkach a energii, ktoré umožnia nosiča alebo diluentu topiť sa alebo mäknúť, zatiaľ čo sa tvoria aglomeráty,
b) odvedenie väčších aglomerátov za vzniku jadier s riadeným uvoľňovaním a
c) kontinuitu mechanickej práce s ďalším prídavkom nízkeho percenta nosiča alebo diluenta a
d) prípadne opakovanie kroku c) a možno i b) raz alebo viackrát, napríklad až päťkrát.
Tento spôsob je schopný vysokých výťažkov (cez 80 %) multičastíc v požadovanej veľkosti, s požadovanou rýchlosťou uvoľňovania in vitro, uniformite rýchlosti uvoľňovania a v jej výhodnej forme prekvapivo skorého vrcholu koncentrácie v plazme pre produkt s aktivitou trvania 24 hodín.
Výsledné multičastice je možné preosiať, aby sa eliminoval materiál s inou veľkosťou častíc a potom sa spracováva na požadované dávkové jednotky, napríklad enkapsuláciou do tvrdých želatínových kapúst obsahujúcich požadovanú dávku aktívnej substancie.
Výhodne na prípravu multičastíc je možné použiť multičastice obsahujúce od 10 do 60 % morfinsulfátu, výhodnejšie od 45 do 60 % hmotn. aktívnej ingrediencie v prípade prostriedku s vysokou dávkou a od 10 do 40 % v prípade prostriedku s nízkou dávkou.
V spôsobe podľa predloženého vynálezu je látka pridávaná v kroku a) spolu s hlavnou dávkou použitého hydrofóbneho taviteľného materiálu s riadeným uvoľňovaním. Výhodne sa množstvo pridávaného hydrofóbneho taviteľného materiálu s riadeným uvoľňovaním v kroku a) pohybuje od 25 do 45 % hmotn. celkového množstva ingrediencií pridávaných počas celého výrobného procesu, výhodnejšie od 30 do 40 % hmotn.
Ďalšie množstva hydrofóbneho taviteľného materiálu s riadeným uvoľňovaním pridávaného v kroku c) sa pohy buje od 5 do 20 % hmotn. celkového množstva pridávaných ingrediencií, výhodnejšie od 8 do 17 % hmotn.
Krok a) spôsobu podľa predloženého vynálezu je možné uskutočniť v bežnom vysokootáčkovom mixéri so štandardným vnútrom z nehrdzavejúcej ocele, napríklad Colleite Vactron 75 alebo jeho ekvivalentom. Zmes je spracovaná, pokiaľ teplota kúpeľa nedosiahne 45° C a vzniknutá zmes získava kohéznu granulámu textúru s veľkosťou častú od 1 až 3 mm do jemného prášku v prípade neagregovaneho pôvodného materiálu. Takýto materiál, ako je to opísané, má vzhľad aglomerátov, ktoré sa po ochladení pod 40 °C vyznačujú štruktúrnou integritou a odolnosťou na rozotretie medzi prstami. V tomto kroku majú aglomeráty nepravidelnú veľkosť, tvar a vzhľad.
Aglomeráty sú výhodne vychladnuté na teplotu, ktorá nie je kritická a pohybuje sa od teploty miestnosti do 45 °C, napr. je možné výhodne použiť teplotu 37 °C.
Aglomeráty sú rozdrvené použitím vhodných prostriedkov, ktoré rozdrvia aglomeráty s väčšou veľkosťou za vzniku prášku a malých častíc výhodne s priemerom menším ako 2 mm. Je výhodné uskutočniť triedenie použitím granulátora (Jackson Crockatt) so sitami s vhodnou veľkosťou alebo Comilu s vhodnou veľkosťou sita.
Triedený materiál sa vracia do vysokootáčkového mixéra a proces pokračuje. To vedie k stmeleniu práškových častíc do multičastíc s jednotnou veľkosťou daného rozsahu.
Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu pokračuje spracovanie triedeného materiálu, dokiaľ použitý hydrofóbny taviteľný materiál nezačne mäknúť alebo topiť sa a potom je pridaný prídavný hydrofóbny taviteľný materiál. Zmes je ďalej miešaná, pokiaľ nie je premenená na multičastice s požadovanou veľkosťou v určenom rozsahu.
Na zabezpečenie rovnomernosti energie vloženej do ingrediencií vo vysokootáčkovom mixéri je výhodné dodávať aspoň časť tejto energie pomocou mikrovlnovej energie. Energiu je možné dodávať tiež ináč, napríklad zahrievaním plašťa alebo mixérovým rýchlobežným miešadlom a lopatkami sekačky.
Po vytvorení sú častice ochladené alebo ponechané vychladnúť a je možné ich preosiať za odstránenia materiálu s väčšou alebo menšou veľkosťou. Výsledné častice je možné použiť na prípravu dávkových jednotiek vo forme tabliet alebo kapsúl spôsobom známym pod označením per se.
V spôsobe podľa predloženého vynálezu je teplota miešacej nádoby na mechanické spracovanie volená tak, aby ne nastala prílišná adhézia materiálu na steny nádoby. Zistili sme, že táto teplota by nemala byť príliš vysoká alebo príliš nízka vzhľadom na teplotu topenia materiálu a môže byť ľahko optimalizovaná tak, aby nenastali uvedené problémy. Na spôsob mechanického spracovania zmesi látky s hydrofóbnym taviteľným nosičom vo forme častíc vo vysokootáčkovom mixéri platia rovnaké požiadavky, ako to už bolo uvedené. Napríklad v spôsoboch opísaných v príkladoch uskutočnenia bola vhodná teplota nádoby asi 60 °C na dosiahnutie a vyvaľovanie sa adhézie na nádobu.
Obvykle sú na formovanie tabliet spôsobom podľa tohto vynálezu pripravované multičastice podľa uvedeného op su, sú zmiešané s požadovanými excipientami s použitím bežných procedúr, napríklad použitím Y-Cone alebo mixéra so zásobníkom a výsledná zmes je komprimovaná bežným spôsobom s použitím vhodnej veľkosti tabletovačky. Tablety je možné pripraviť použitím bežných tabletovaciek, v uvedených postupoch boli pripravené štandardným jednoduchým razidlom F3 Manesty alebo Kilian RI E15 rotačnou tabletovačkou.
Na dobré pochopenie predloženého vynálezu a ilustráciu slúžia nasledujúce príklady.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 až 5 znázorňujú profily plazmy morfínu a M-6-G každého z piatich dobrovoľníkov po podaní prostriedku podľa predloženého vynálezu.
Obr. 6 znázorňuje hlavné profily plazmy morfínu a M-6-G odvodené od výsledkov znázornených na obr. 1 až 5.
Obr. 7 znázorňuje hlavné profily plazmy morfínu a M-6-G získané použitím známych hodnôt kontrolovaného uvoľňovania morfmového prostriedku u deviatich dobrovoľníkov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 8
Tabletky so zložením uvedenom v tabuľke 1 boli pripravené týmito krokmi:
i) vloženie ingrediencie s celkovou hmotnosťou 10 kg do nádoby mixéra Collette Vactron s kapacitou 75 1 (alebo ekvivalentného) s premennou rýchlosťou a s granulovacími lopatkami;
ii) miešanie ingrediencie zahrievaním, pokiaľ bol obsah nádoby peletizovaný;
iii) vybratie peletizovaného materiálu z mixéra, jeho preosiatie a odobratie v požadovanom rozsahu s určeným rozsahom veľkosti ôk sít 0,5 až 2 mm.
Rýchlosti uvoľňovania in vitro produktov z príkladov 1,2, 3 a 5 boli vyhodnotené modifikovanou Ph. Eur. Basket metódou pri 100 ot/min. v 900 ml vodného pufra (pH = = 6,5) pri 37 °C. Pre každý produkt bolo testovaných 6 vzoriek peletizovaného materiálu, každý s obsahom 30 mg morfmsulfátu. Výsledky testov uvedené v tabuľke 2 (pozri ďalej) ukazujú priemerné hodnoty pre každú zo šiestich testovaných vzoriek
Farmakokinetické štúdie zdravých ľudských dobrovoľníkov indikovali vrcholy koncentrácie v plazme v rozmedzí od 2,2 do 21,6 ng/ml morfínu pri mediánoch časov medzi 1,0 až 3,5 hodiny po podaní jednej kapsuly obsahujúcej peletizovaný materiál podľa príkladu 1,2,3 alebo 5 v množstve poskytujúcom morfínsulfát v dávke 30 mg.
Príklady 9 až 12
Častice o zložení, pozri tabuľka 3, boli pripravené nasledujúcimi krokmi:
i) vloženie ingrediencií (a) až (c) s celkovou hmotnosťou 20 kg do nádoby mixéra Collette Vactron s kapacitou 75 1 (alebo ekvivalentného) s premennou rýchlosťou a s granulovacími lopatkami;
ii) miešanie ingrediencií pri 150 až 350 ot/min. za zahrievania, pokiaľ obsah nádoby nezaglomerizoval;
iii) triedenie aglomerovaného materiálu cez Comill a/alebo Jackson Crockatt za vzniku jadier s riadeným uvoľňovaním, iv) zahrievanie a miešanie triedeného materiálu v nádobe mixéra Collette Vactron s kapacitou 75 1 s prídavkom ingrediencie (d), pokiaľ nevzniknú požadované uniformné častice s vopred určenou veľkosťou s výťažkom väčším ako 80 %, čo trvá približne 15 minút,
v) vybratie častíc z mixéra, ich preosiatie a odobratie materiálu v požadovanom rozsahu danom veľkosťou ôk sít 0,5 až 2 mm.
Tabulka 3
Príklad 9 10 11
a) morfínsulfát (1 hmotn.)B.P. 55 52,19 53,48
b) hydrogenovaný rastlinný ole-j USNF (1 hmotn.) 34,95 33,17 33,98
e) polyetylénglykol 6000 USNF !l hmotn.) C,05 0,047 0,049
d) hydrogenovaný rastlinný olej USNF (t hmotn.) 10 14,6 12,49
Výtažok 90,5 83,4 90,1
Rýchlosti uvoľňovania in vitro produktov z príkladov 9, 10, 11 a 12 boli vyhodnotené modifikovanou Ph. Eur. Basket metódou pri 100 ot/min. v 900 ml vodného pufra (pH = = 6,5) obsahujúcom 0,05 % hmotn. polysorbátu 80 pri 37 °C. Pre každý produkt bolo testovaných 6 vzoriek častíc, každá s obsahom 60 mg morfínsulfátu. Výsledky testov uvedené v tabuľke 4, pozri ďalej, ukazujú priemerné hodnoty pre každú zo šiestich testovaných vzoriek.
Tabulka 4 Produkt pódia príkladu
Hodiny od začiatku 9 10 11
testu 1 uvoíneného morfínu
2 21 15 20
4 33 25 36
6 43 35 49
8 52 43 59
12 62 57 72
18 74 71 82
24 82 81 ' 86
30 83 85 89
Spôsob podľa príkladu 11 bol opakovaný s tým rozdielom, že triedené častice boli po pridaní do studenej nádoby Collette Vactron mixéra po následnom pridaní ingrediencie (d) miešané, plášť mixéra bol zahrievaný a zmes bola počas miešania podrobená pôsobeniu mikrovlnového žiarenia. Rýchlosť uvoľňovania in vitro je uvedená v tabuľke 4 a ukazuje, že hoci je zloženie produktov z príkladov 11 a 12 rovnaké, rôzny spôsob jeho prípravy modifikuje rýchlosti uvoľňovania.
Tabulka 4a Produkt podlá príkladu 12
Hodiny od začiatku testu % uvoíneného morfínu
2 15
4 24
6 30
8 36
12 46
18 57
24 65
30 71
Častice pripravené podľa príkladov 9 až 12 boli zmiešané s purifikovaným talkom a stearátom horečnatým a použité na plnenie pevných želatínových kapsúl tak, aby každá kapsula obsahovala 60 mg morfínsulfátu. Takto pripravené kapsuly boli použité na otvorené, randomizované krížové farmakokinetické štúdiá. Ako súčasť týchto štúdií bol uskutočnený experiment, pri ktorom pacienti dostali po celonočnom pôste jednu kapsulu podľa predloženého vynálezu alebo jednu MST CONTINUSR tabletku s 30 mg poldňový prostriedok). Príjem kvapalín bol neobmedzený počas 4 hodín po dávkovaní. Obed s nízkym obsahom tuku bol podávaný 4 hodiny po dávkovaní, večera 10 hodín po dávkovaní prostriedku a malé občerstvenie 13,5 hodiny po podaní prostriedku. Nebolo povolené podávanie ďalšieho jedla, pokiaľ neboli odobraté vzorky krvi, a to po 24 hodinách od podania prostriedku. Vzorky krvi boli odoberané v nasledujúcich časoch, t.j. po 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3, 5,4, 5, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 a 72 hodinách od podania prostriedku.
Farmakokinetické štúdie týchto kapsúl poskytovali vrchol koncentrácie v plazme (boli odoberané vzorky krvi podľa uvedeného protokolu) zodpovedajúce od 3,2 do 29,2 ng/ml inorfinu pri mediánoch časov medzi 2 až 6 hodín po podaní.
Kapsuly obsahujúce častice pripravené podľa príkladu 10 a najmä 12, poskytovali priemernú hodnotu Cmax 11,9 ng/ml pri mediáne tmax 4 hodiny a priemernú hodnotu Cmax 9,2 ng/ml pri mediáne tmax 2,5 hodiny (tieto hodnoty predstavujú priemery individuálnych hodnôt Cmax, tmax). Na rozdiel od toho u pacientov, ktorým boli podávané tabletky MST CONTINUSR, sa hodnoty pohybovali nasledovne: Cmax od 10,6 do 11,4 ng/ml a tmax od 2,0 do 2,5 hodiny. Bolo teda zistené, že koncentrácia morflnu v krvnej plazme pacientov, ktorým boli podávané kapsuly podľa vynálezu, po 24 hodinách bola vyššia ako pri pacientoch, ktorým boli podávané uvedené tabletky po 12 hodinách.
Výsledky farmakokinetických skúšok založené na použití častíc podľa príkladu 9 a zamerané na morfln a morfín6-glukuronid následne po podaní kapsuly obsahujúcej 60 mg morfínsulfátu u piatich dobrovoľníkov na lačno, sú uvedené v tabuľke 5 a na obrázkoch 1 až 6.
Tabulka 5
Oobrovolník M-6-G Cmax(ng/ml) M-6‘G tmax(h) W50(h) M-6-G »59<h) Morrín
1 147,7 5 7.54 8,18
2 83,8 3,5 5,69 4,24
3 73,4 6 11,97 8,45
4 72,8 5 7,02 5,99
5 82,5 3,S 6,75 6,67
Priemer 92 - 7,79 6,71
ad 31,5 - 2,43 1,72
Medián - 5 - -
Minimum 72,8 3,5 5,69 4,24
Maximum 147,7 6 11,97 8,45
Obrázok 7 oproti tomu ukazuje priemerné hodnoty koncentrácie v plazme po podaní známeho morflnsulfát obsahujúceho prostriedku MST CONTINUSR za podobných testovacích podmienok u 9 zdravých dobrovoľníkov a po analýze krvných vzoriek podobnou analytickou procedúrou, ktorá bola použitá na testovanie prostriedkov podľa predloženého vynálezu a ktorá dala výsledky uvedené v tabuľke 5 a na obrázkoch 1 až 6. Je vidieť, že MST CONTINUSr má za následok po 12 hodinách dosiahnutie priemerných koncentrácií M-6-G a morfmu v plazme od 14 ng/ml a 2 ng/ml priemerné hodnoty koncentrácií v plazme po 24 hodinách získané použitím prostriedku, ako je to uvedené na obr. 6, boli 17,5 ng/ml pre M-6-G a 2,5 ng/ml pre morfiu.
Príklad 13
Častice boli pripravené analogicky podľa príkladu 9 a 12 z nasledujúcich ingrediencií.
Morflnsulfát 55,0% hmotn.
Hydrogenovaný rastlinný olej 44,7 % hmotn. Polyetylénglykol 6000 0,3% hmotn.
Vzorky častíc boli zmiešané so stearátom horečnatým a per i Ukovaným talkom v dvoch podieloch (1 a 2) použitím mixéra Y-Cone so zásobníkom. Každá zo zmiešaných zmesí bola komprimovaná použitím normálnych konkávnych lisovacích foriem na jednoduchom razidle tabletovačky Manesty F3.
Tabulka 6
Ingrediencia tabletky mg/tabletka
1 2
Morflnsulfát 60 60
Hydroqenovaný rastlinný olej 48,77 48,77
Polyetylénqlykol 0,33 0,33
Subsúčet 109,1 109,1
Stearát horečnatý 1,42 2
Purifikovaný talok 2,18 3
Rozpúšťanie vzoriek nekomprimovaných častíc (každá vzorka obsahovala 60 mg morfínsulfátu) bolo vyhodnotené modifikovanou metódou Ph. Eur. Basket, pozri vyššie. Výsledky sú uvedené v tabuľke 7.
Tabulka 7
Hodiny od za- Častice Tabletka 1 Tabletka 2
čiatku testu S uvlneného morfínsulfátu
1 27 13 11
2 43 20 17
4 63 29 26
8 82 42 37
12 88 50 44
16 91 57 NR
24 93 65 NR
30 94 70 NR
36 95 74 NR
NR = nebolo zaznamenané
Výsledky uvedené v tabuľke 7 ukazujú, že tabletovanie spôsobuje významnú redukciu rýchlosti uvoľňovania aktívnej ingrediencie.
Príklad 14
Spôsob podľa príkladu 13 bol opakovaný s nasledujúcimi zmenami. Častice boli pripravené z nasledujúcich ingrediencií:
Morflnsulfát 55 % hmotn.
Hydrogenovaný rastlinný olej 44,4 % hmotn.
Polyetylénglykol 6000 0,6 % hmotn.
Dva podiely tabliet (3 a 4) boli pripravené komprimáciou použitím normálnych konkávnych lisovacích foriem. Ingrediencie v prepočte na dávkovú jednotku sú nasledovné
Tabulka 8
Ingrediencie tabletky mg/tabletka
3 4
Morfínsulfát 60 60
Hydrogenovaný rastlinný olej 48,44 48,44
Polyetylénqlykol 6000 0,655 0,655
Subsúčet 109,1 109,1
Poloxamer 188 - 5
Stearát horečnatý 2 2
Purifikovaný talok 1 3
Rozpúšťanie vzoriek nekomprimovaných častíc (každá vzorka obsahovala 60 mg morflnsulfátu) bolo vyhodnotené uvedenými metódami. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 9.
Tabulka $
Hodiny od za- častice Tabletka 3 Tabletka 4
čiatku testu % UVoíneného morf ίηκιιΐ fát.u
1 56 16 19
2 75 24 28
4 90 34 38
8 95 46 52
12 97 54 60
16 NR NR 67
24 NR NR 77
Tieto výsledky opäť ukazujú dramatickú redukciu rýchlosti uvoľňovania morflnsulfátu z tabliet komprimovaných častíc. Porovnanie rýchlosti uvoľňovania z tabuliek 3 a 4 ukazuje, že rýchlosť uvoľňovania je možné upravovať použitím povrchovo aktívnych látok (v tomto prípade je to Poloxamer 188) ako tabletovacieho excipientu, pretože rýchlosť uvoľňovania tabletky 4, ktorá obsahuje povrchovo aktívnu látku, bola zistená ako v tabletke 3, ktorá povrchovo aktívnu látku neobsahovala.
Priemyselná využiteľnosť
Predložený vynález opisuje prostriedok s postupným uvoľňovaním obsahujúci morím alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ktorý sa používa na orálne podávanie s efektivnou terapeutickou aktivitou.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prostriedok s udržiavaným uvoľňovaním vo forme dávkových jednotiek na orálne podanie obsahujúci morfln alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ ako účinnú zložku, dávková jednotka je vo forme tablety alebo kapsuly obsahujúcej multičastice a obsahujúca materiál s kontrolovaným uvoľňovaním a 10 až 500 mg morfinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli počítaného ako morfínsulfát, ktorého vrchol koncentrácie v plazme je 1 až 6 hodín od podania a s udržaním hladiny v plazme na hladinu poskytujúcu úľavu bolesti najmenej 24 hodín, vyznačujúci sa t ý m , že forma dávkovej jednotky obsahuje 10 až 60 % hmotn. morfinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, hydrofóbny taviteľný nosič alebo riedidlo a výhodne 0,01 až 20 hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť hydrofílný modifikátor uvoľňovania a že multičastice zahrnujú častice s veľkosťou 0,1 až 3,0 mm pripravené z morfinu alebo morfínovej soli.
  2. 2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že hydrofóbnym taviteľným nosičom alebo riedidlom je hydrogenovaný rastlinný olej, hydrogenovaný ricínový olej, včelí vosk, karnaubský vosk, mikrokryštalický vosk a glycerolmonostearát.
  3. 3. Prostriedok podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že hydrofilným modifikátorom uvoľňovania je vodorozpustný taviteľný materiál alebo čiastočne rozpustný alebo nerozpustný organický alebo anorganický materiál.
  4. 4. Prostriedok podľa nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa t ý m , že je vyrobený zo stlačených multičastíc.
  5. 5. Prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že multičastice obsahujú morfin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ v matrici hydrofóbneho taviteľného materiálu s teplotou topenia 35 až 150 °C a dávková forma výhodne obsahuje bežné kapsulačné vehikulá.
  6. 6. Prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že multičastice obsahujú hydrofílný modifikátor uvoľňovania alebo vodorozpustný alebo čiastočne nerozpustný organický alebo anorganický materiál.
  7. 7. Spôsob prípravy prostriedku podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 6 vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje:
    a) mechanické spracovanie vo vysokootáčkovom mixéri zmesi častíc morfinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a častíc hydrofóbneho taviteľného nosiča alebo riedidla s teplotou topenia 35 až 150 °C, výhodne do 20 hmotn. % finálnej hmotnosti z celkovej hmotnosti výsledných multičastíc hydrofilného modifikátora uvoľňovania obsahujúceho vodorozpustný taviteľný materiál alebo čiastočne rozpustný alebo nerozpustný organický alebo anorganický materiál, morfln alebo morfínovú soľ v množstve 10 až 60 hmotn. % z celkovej hmotnosti účinnej zložky, zmes je mechanicky spracovaná rýchlosťou a energiou umožňujúcou topenie alebo mäknutie nosiča alebo riedidla pri teplote miestnosti nad 40 °C, pričom je vo forme aglomerátov a kde počas mechanického spracovania je zahrievanie nahradené mikrovlnovou radiáciou,
    b) rozdrvenie aglomerátov za vzniku častíc s kontrolovaným uvoľňovaním, a pripadne
    c) kontinuálne mechanické spracovanie s prídavkom malého percenta nosiča alebo riedidla, a to v množstve 5 až 20 % hmotn. z celkového množstva prísad, a prípadne
    d) jedno- alebo viacnásobné opakovanie krokov c) alebo b) a následné plnenie multičastíc do kapsúl alebo ich stlačenie do tabliet poskytujúcich jednotkovú dávkovú formu.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že len časť zahrievania je nahradená mikrovlnovou radiáciou.
  9. 9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 alebo 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že hydrofóbnym taviteľným nosičom alebo riedidlom je hydrogenovaný rastlinný olej, hydrogenovaný ricínový olej, včelí vosk, mikrokryštalický vosk a glycerol monostearát.
  10. 10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 až 9, v y značujúci sa tým, že vodorozpustným taviteľným materiálom prípadne začleneným v zmesi v kroku a) je PEG s molekulovou hmotnosťou 1000 až 20 000 alebo poloxamér.
SK763-94A 1993-07-01 1994-06-23 Prostriedok s udržiavaným uvoľňovaním a spôsob jeh SK280534B6 (sk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8624893A 1993-07-01 1993-07-01
GB9315467A GB2281204A (en) 1993-07-27 1993-07-27 Sustained release morphine compositions
US13350393A 1993-10-07 1993-10-07
GB9324045A GB2284760B (en) 1993-11-23 1993-11-23 A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
GB9403922A GB2288117A (en) 1994-03-01 1994-03-01 Sustained release morphine
GB9404928A GB2287880A (en) 1994-03-14 1994-03-14 Production of sustained release compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK76394A3 SK76394A3 (en) 1995-08-09
SK280534B6 true SK280534B6 (sk) 2000-03-13

Family

ID=27547204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK763-94A SK280534B6 (sk) 1993-07-01 1994-06-23 Prostriedok s udržiavaným uvoľňovaním a spôsob jeh

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0636370B2 (sk)
JP (1) JP3647897B2 (sk)
KR (1) KR100365572B1 (sk)
AT (1) ATE172376T1 (sk)
AU (2) AU6610594A (sk)
CA (1) CA2127166C (sk)
CZ (1) CZ287918B6 (sk)
DE (1) DE69414046T3 (sk)
DK (1) DK0636370T4 (sk)
ES (1) ES2124372T5 (sk)
FI (1) FI114285B (sk)
HU (1) HU220075B (sk)
IL (1) IL109944A (sk)
NO (1) NO306449B1 (sk)
PL (1) PL179282B1 (sk)
SG (1) SG50706A1 (sk)
SK (1) SK280534B6 (sk)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
AU735113C (en) * 1991-12-24 2007-06-14 Mundipharma Medical Gmbh Opioid formulations for treating pain
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
GB2284760B (en) * 1993-11-23 1998-06-24 Euro Celtique Sa A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
GB9519363D0 (en) * 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
PL193273B1 (pl) * 1997-12-22 2007-01-31 Euro Celtique Sa Postać dawkowania doustnego
US8524277B2 (en) 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
KR101476574B1 (ko) 1999-10-29 2014-12-24 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
MXPA03003895A (es) 2000-10-30 2003-07-28 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
CA2499994C (en) * 2002-09-23 2012-07-10 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
WO2007048219A2 (en) 2005-09-09 2007-05-03 Labopharm Inc. Sustained drug release composition
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
TWI454288B (zh) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie 藥物劑型
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
SI2273983T1 (sl) 2008-05-09 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Postopek za pripravo intermediatne praškaste formulacije in končne trdne odmerne oblike z uporabo stopnje strjevanja z razprševanjem
AU2009298139B2 (en) 2008-10-03 2015-02-19 Dr. Falk Pharma Gmbh Compositions and methods for the treatment of bowel diseases with granulated mesalamine
JP2012533585A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
NZ605887A (en) 2010-08-04 2014-08-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form comprising 6’-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4’,9’-dihydro-3’h-spiro[cyclohexane-1,1’-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine for the treatment of neuropathic pain
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
ES2692944T3 (es) 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
CN105682643B (zh) 2013-07-12 2019-12-13 格吕伦塔尔有限公司 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型
CA2931553C (en) 2013-11-26 2022-01-18 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
DE102016014603A1 (de) 2016-06-30 2018-01-04 Thomas Herkenroth Synthetisches Ayahuasca
KR102316588B1 (ko) * 2021-06-24 2021-10-21 이채훈 화장료 조성물의 제조 방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
EP0249347B1 (en) † 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) † 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
WO1992001446A1 (en) * 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
SE9003296L (sv) † 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
SE9200858L (sv) * 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
SE9202250D0 (sv) † 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
SE9301057L (sv) † 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning

Also Published As

Publication number Publication date
CA2127166C (en) 2006-03-14
PL304062A1 (en) 1995-01-09
IL109944A0 (en) 1994-10-07
AU6610594A (en) 1995-01-12
EP0636370A1 (en) 1995-02-01
HUT70938A (en) 1995-11-28
JP3647897B2 (ja) 2005-05-18
DE69414046D1 (de) 1998-11-26
ATE172376T1 (de) 1998-11-15
EP0636370B1 (en) 1998-10-21
DE69414046T3 (de) 2004-08-26
PL179282B1 (pl) 2000-08-31
FI943141A0 (fi) 1994-06-30
CZ155094A3 (en) 1995-01-18
FI114285B (fi) 2004-09-30
FI943141A (fi) 1995-01-02
IL109944A (en) 1998-12-06
JPH07149648A (ja) 1995-06-13
EP0636370B2 (en) 2004-01-02
HU9402007D0 (en) 1994-09-28
NO942470L (no) 1995-01-02
ES2124372T3 (es) 1999-02-01
KR950002762A (ko) 1995-02-16
DK0636370T4 (da) 2004-04-19
AU722358B2 (en) 2000-07-27
CA2127166A1 (en) 1995-01-02
NO306449B1 (no) 1999-11-08
AU5299598A (en) 1998-03-26
DK0636370T3 (da) 1999-06-28
HU220075B (hu) 2001-10-28
NO942470D0 (no) 1994-06-30
ES2124372T5 (es) 2004-07-16
SK76394A3 (en) 1995-08-09
DE69414046T2 (de) 1999-04-22
CZ287918B6 (cs) 2001-03-14
KR100365572B1 (ko) 2003-07-02
SG50706A1 (en) 1998-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280534B6 (sk) Prostriedok s udržiavaným uvoľňovaním a spôsob jeh
US5879705A (en) Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
JP3045924B2 (ja) 放出が調整された経口薬剤調合物
GB2284760A (en) Sustained release morphine compositions
NZ260883A (en) Oral sustained-release medicaments containing morphine
CN1102323A (zh) 缓释组合物及制备药用组合物的方法
BG62316B1 (bg) фармацевтични форми с постоянно освобождаване и метод за получаването им
AU2002300863B2 (en) Controlled Release Formulation
GB2288117A (en) Sustained release morphine
PL177332B1 (pl) Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu
BG99078A (en) Preparation having controllable release

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20140623