BG99078A - Preparation having controllable release - Google Patents
Preparation having controllable release Download PDFInfo
- Publication number
- BG99078A BG99078A BG99078A BG9907894A BG99078A BG 99078 A BG99078 A BG 99078A BG 99078 A BG99078 A BG 99078A BG 9907894 A BG9907894 A BG 9907894A BG 99078 A BG99078 A BG 99078A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- tramadol
- salts
- weight
- dosage form
- controlled release
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Настоящото изо6ретение се отнася до препарат с кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, МЕТОД ЗА ИЗГОТВЯНЕТО MY И НЕГОВОТО МЕДИЦИНСкО ИЗПОЛЗВАНЕ. В ЧАСТНОСТ ИЗОбРЕТЕНИЕТО СЕ ОТНАСЯ ДО ПРЕПАРАТ С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, ВкЛЮЧВАЩ ТРАМАДОЛ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЛОЖИМА НЕГОВА СОЛ.The present invention relates to a controlled release formulation, a method for the manufacture of MY and its medical use. In particular, the invention relates to a controlled release formulation comprising tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ТРЕМАДОЛЪТ, който ИМА ХИМИЧЕСкО НАИМЕНОВАНИЕ (1)-тРАнс-2-/(димЕтилАмино)мЕтил/-1-(3-мЕтоксиФЕнил) циклоХЕкСАНОЛ, Е ОРАЛНО АкТИВЕН ОПИОИДЕН АНАЛГЕТИк. От МНОГО ГОДИНИ В ТЪРГОВСкАТА МРЕЖА СЕ ПРОДАВАТ ПРЕПАРАТИ С кОНВЕНЦИОННО ОСВОбоЖДАВАНЕ ПОД ФОРМАТА НА кАПСУЛИ, кАПкИ И СВЕЩИЧкИ, СЪДЪРЖАЩИ ТРАМАДОЛ И ПО-СПЕЦИАЛНО НЕГОВА ХИДРОХЛОРИДНА СОЛ, ИЗПОЛЗВАНИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА УМЕРЕНИ И СИЛНИ бОЛкй. ТЕЗИ ПРЕПАРАТИ ОбАЧЕ НЕ ОСИГУРЯВАТ кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ НА ТРАМАДОЛА. НЕЩО ПОВЕЧЕ, НЕЗАВИСИМО ОТ ДЪЛГОТО ИЗПОЛЗВАНЕ НА ТРАМАДОЛА ДОСЕГА НИкЪДЕ В ЛИТЕРАТУРАТА НЕ СА ОПИСАНИ ПРЕПАРАТИ С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ ЗА ОРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ, СЪДЪРЖАЩИ ТРАМАДОЛ кдто АкТИВЕН ИНТРАДИЕНТ.Tremadol, Which Has the Chemical Name (1) -trans-2 - / (dimethylamino) methyl / -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, is an orally active opioid analogue. For many years commercial preparations are for sale Conventional release form of capsules, drops and suppositories containing tramadol and in particular its hydrochloride salt used for treatment of moderate to severe pain. However, these drugs do not provide for the controlled release of tramadol. THERE IS ANYTHING FEAT, NO MORE THAN ANY OVERALLY ENVIRGED, WHAT, WHEN, LONGER, USE, NO, NO, NO, NO, NO, NO, NO, NO, IN THE LITERATED, NO.
Предмет на настоящото изо6ретение е да се осигури ТРАМАДОЛЕН ПРЕПАРАТ С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ ЗА ОРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ, ПОДХОДЯЩ ЗА НАЙ-МАЛкО ДВАНАДЕСЕТ ЧАСОВ (НАПРИМЕР ДО 24 ЧАСОВ) ПРИЕМ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА бОЛкИ.It is an object of the present invention to provide a TRAMADOLE CONTROLLED EXPOSURE FOR ORAL APPLICATION SUITABLE FOR AT LEAST TWELVE HOURS (EXAMPLE UP TO 24 HOURS).
Настоящото изо6ретение осигурява препарат с контроЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, СЪДЪРЖАЩ ТРАМАДОЛ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧНА ПРИЛОЖИМА НЕГОВА СОЛ ЗА ОРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ.The present invention provides a controlled-release preparation containing tramadol or a pharmaceutically acceptable oral salt thereof.
2.2.
ПОДХОДЯЩИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЛОЖИМИ СОЛИ НА ТРАМАДОЛА ЗА ИЗПОЛЗВАНЕ СЪГЛАСНО НАСТОЯЩОТО ИЗОбРЕТЕНИЕ СА ТЕЗИ, ИЗВЕСТНИ ОТ НИВОТО НА ТЕХНИкАТА кАТО ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЛОЖИМИ СОЛИ С кИСЕЛИННИ ПРИМЕСИ. В ЧАСТНОСТ СЕ ПРЕДПОЧИТА ХИДРОХЛОРИДНАТА СОЛ.PHARMACALLY APPLICABLE PHARMACEUTICALLY APPLICABLE APPLICABLE SALVATED Salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, borons, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, salts, valves, PRIMARY HYDROCHLORIDE SALT is preferred.
Препарат с контролирдно осво6оЖдаване в съответствие С ИЗОбРЕТЕНИЕТО Е ТОЗИ ПРЕПАРАТ, кОЙТО ПОЗВОЛЯВА бАВНО ОСВОбоЖДАВАНЕ НА ЛЕкАРСТВОТО ЗА ЕДИН ПРОДЪЛЖИТЕЛЕН ПЕРИОД ОТ ВРЕМЕ, кАТО ПО ТОЗИ НАЧИН УВЕЛИЧАВА ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТТА НА ДЕЙСТВИЕ НА ЛЕкАРСТВОТО В СРАВНЕНИЕ С ТАЗИ, ПОСТИГАНА ПРИ ОбИЧАЙНОТО ОСВОбоЖДАВАНЕ. ПРЕДПОЧИТАНО ПРЕПАРАТ ОТ ТОЗИ ВИД ПОДДЪРЖА кОНЦЕНТРАЦИЯТА НА ЛЕкАРСТВОТО В кРЪВТА В ДИАПАЗОНА НА ТЕРАПЕВТИЧЕН ЕфЕкТ ЗА 12 ИЛИ ПОВЕЧЕ ЧАСА.Kontrolirdno osvo6oZhdavane preparation according to the invention is this preparation that allows slow release of the drug over an extended period of time, thus increasing the duration of the drug as compared to that achieved in the usual release. A PREPARED PREPARATION OF THESE KINDS SUPPORTS THE CONCENTRATION OF THE MEDICINE IN THE BLOOD IN THE THERAPEUTIC EFFECT FOR 12 OR MORE HOURS.
За НАСТОЯЩОТО ИЗОбРЕТЕНИЕ Е УСТАНОВЕНО, че за даThe present invention has been found to be yes
СЕ ПОЛУЧИ кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ НА ТРАМАДОЛА В ПРОДЪЛЖЕНИЕ НАЙ-МАЛкО НА 12 ЧАСА СЛЕД ОРАЛЕН ПРИЕМ НА ПРЕПАРАТА, Е НЕОбХОДИМО СТЕПЕНТА НА ОСВОбоЖДАВАНЕТО MY IN VITRO ДА СЪОТВЕТСТВА НА СЛЕДНАТА % СТОЙНОСТ НА ОСВОбОДЕН ТРАМАДОЛ:NOW, NOW, NO
·»**'· »** '
3.3.
Друг предпочитан препарат, особЕно подходящ заAnother preferred preparation especially suitable for
ДОЗИРОВкА ДВА ПЪТИ ДНЕВНО, ИМА СТЕПЕН НА ОСВОбоЖДАВАНЕ съответстваща НА СЛЕДНАТА 7о СТОЙНОСТ НА ОСВОбОДЕН ТРАМАДОЛ:DOSAGE TWO TIMES A DAY, IT IS A RELEASE OF RELEASE IN ACCORDANCE WITH THE FOLLOWING 7o VALID OF TRAMADOL:
Друг предпочитан препарат, особЕно подходящ заAnother preferred preparation especially suitable for
ДОЗИРОВкА ЕДИН ПРИЕМ ДНЕВНО, ИМА СТЕПЕН НА ОСВОбоЖДАВАНЕDOSAGE ONE ADMINISTRATION DAILY, RELEASE RELEASE
IN VITRO , СЪОТВЕТСТВАЩА НА СЛЕДНАТА % СТОЙНОСТ НА ОСВОбОДЕН ТРАМАДОЛ:IN VITRO MEETING THE FOLLOWING% TRAMADOL LEVEL VALUE:
4.4.
Още един предпочитан препарат в съответствие сAnother preferred preparation according to
ИЗОбРЕТЕНИЕТО СЪЩО ОСОбЕНО ПОДХОДЯЩ ЗА ДОЗИРОВкА ЕДИН ПРИЕМTHE INVENTION IS ALSO A PARTICULARLY FITTING DOSAGE
НА ДЕН, ИМА СТЕПЕН НА ОСВОбоЖДАВАНЕ IN VITRO , СЪОТВЕТСТВАЩАON DAY, HAS A RELEASE OF RELEASE IN VITRO COMPLIANT
НА СЛЕДНАТА % СТОЙНОСТ НА ОСВОбОДЕН ТРАМАДОЛ:THE FOLLOWING% TRAMADOL LEVEL VALUE:
Πθ-ПРЕДПОЧИТАНО Е ПРЕПАРАТЪТ С ДОЗИРОВкА ЕДИН ПРИЕМΠθ-PREFERRED DOSAGE PREPARATION ONE ADMINISTRATION
ДНЕВНО ДА ИМА СТЕПЕН НА ОСВОбоЖДАВАНЕ IN VITRO ПО СЪЩЕСТВО кдкто СЛЕДВА:DAILY TO HAVE A LEVEL OF RELEASE IN VITRO IN EFFECT:
5.5.
Друга предпочитана степен на разтваряне in vitro СЛЕДСТВИЕ НА ОСВОбоЖДАВАНЕ НА ПРЕПАРАТА С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, НАЗНАЧАВАН ДВА ПЪТИ ДНЕВНО, В СЪОТВЕТСТВИЕ С ИЗОбРЕТЕНИЕТО Е МЕЖДУ 5 И 50% (ТЕГЛОВНИ) ОСВОбОДЕН ТРАМАДОЛ СЛЕД 1 ЧАС, МЕЖДУ 10 И 75% (ТЕГЛОВНИ) ОСВОбОДЕН ТРАМАДОЛ СЛЕД 2 ЧАСА МЕЖДУ 20 И 95 (ТЕГЛОВНИ) ОСВОбОДЕН ТРАМАДОЛ СЛЕД 4 ЧАСА, МЕЖДУ 40 и 100% (ТЕГЛОВНИ) ОСВОбОДЕН ТРАМАДОЛ СЛЕД 8 ЧАСА, ПОВЕЧЕ ОТ 50% (ТЕГЛОВНИ) ОСВОбОДЕН ТРАМАДОЛ СЛЕД 12 ЧАСА, ПОВЕЧЕ ОТ 70% (ТЕГЛОВНИ) ОСВОбОДЕН ТРАМАДОЛ СЛЕД 18 ЧАСА И ПОВЕЧЕ ОТ 80% (ТЕГЛОВНИ) ОСВОбОДЕН ТРАМАДОЛ СЛЕД 24 ЧАСА.Another preferred dissolution rate in vitro RESULT release controlled release formulation, appointment twice a day, according to the invention is between 5 and 50% (by weight) released TRAMADOL after 1 hour, between 10 and 75% (by weight) released TRAMADOL AFTER 2 HOURS BETWEEN 20 AND 95 (WEIGHTED) Tramadol is released AFTER 4 HOURS, BETWEEN 40 and 100% (WEIGHTY) is released TRAMADOLE AFTER 8 HOURS, OVER 8% Tramadol released after 18 hours and more than 80% (by weight) Tramadol released after 24 O'CLOCK.
Освен това при препарат с контролирлно осво6оЖдаване, НАЗНАЧАВАН ДВА ПЪТИ ДНЕВНО, Е ПРЕДПОЧИТАНО СЛЕД 8 ЧАСА ОТ ОРАЛНОТО ПРИЕМАНЕ ДА СЕ АбСОРбИРА IN VITRO меЖду 70 И 95%(ТЕГЛОВНИ) ТРАМАДОЛ, СЛЕД 10 ЧАСА - МЕЖДУ 77 И 97% (ТЕГЛОВНИ) ТРАМАДОЛ И СЛЕД 12 ЧАСА - МЕЖДУ 80 И 100% (ТЕГЛОВНИ) ТРАМАДОЛ.In addition, in the case of a controlled release preparation of two times a day, it is preferable after 8 hours of oral administration to be absorbed in VITRO between 70 and 95% (weights), 77% AFTER 12 HOURS - BETWEEN 80 AND 100% (WEIGHTED) Tramadol.
Препарат в съответствие с изо6ретението, подходящ ЗА дозиране два пъти дневно моЖе да има τμδυ 1,5 до 8 ЧАСА, #*--·. МАлA preparation according to the invention suitable for twice daily dosing may have τ μδυ 1.5 to 8 HOURS, # * - ·. FIG
ПРЕДПОЧИТАНО 2 ДО 7 ЧАСА И СТОЙНОСТ W5Q в ДИАПАЗОНА 10 до2 TO 7 HOURS AND W 5 Q VALUE IN DISTANCE 10 TO
ЧАСА.O'CLOCK.
Параметърът W5q определя ширината нл плазмения ПРОФИЛ ПРИ 50% СМАХ , Т.Е. ВРЕМЕТО, ПРЕЗ кОЕТО кОНЦЕНТРАЦИИТЕ НА ПЛАЗМАТА СА РАВНИ ΗΛ ИЛИ ПО-ГОЛЕМИ ОТ 50% ОТ ВЪРХОВАТА концЕнтрлция. Параметърът е определен чрез линейна интерполация ΗΛ НЛбЛЮДАВАНИТЕ ДАННИ И ОТРАЗЯВА РЛЗЛИкЛТЛ ВЪВ ВРЕМЕТО МЕЖДУ ПЪРВИЯ ( ИЛИ ЕДИНСТВЕНИЯ) НЛРАСТЪк И ПОСЛЕДНИЯ ( ИЛИ ЕДИНСТВЕНИЯ) СПАД НА ПЛАЗМЕНИЯ ПРОфИЛ.The parameter W 5 q determines the width of the nl plasma PROFILE at 50% with MAX , TE. THE TIME AT WHICH Plasma CONCENTRATIONS ARE EQUAL OR MORE THAN 50% OF THE HIGHER CONCENTRATION. The parameter is determined by linear interpolation ΗΛ LABORATED DATA and reflects RLLLLTL during the time between the FIRST (OR ONLY) NLRSTAK and the LATEST (OR EASY).
Споменатите стойности на осво6оЖдаване in vitroSaid in vitro release values
СА ТЕЗИ,ПОЛУЧЕНИ ЧРЕЗ ИЗМЕРВАНИЯ НА PH .ЕиR.РADDLЕTHESE ARE RECEIVED THROUGH PH PHASE MEASUREMENTS.
6.6.
(ОСВЕН Ако НЕ Е УПОМЕНАТО НЕЩО ДРУГО) ПРИ ЮОоб/МИНВ 900 ML(EXCEPT THERE IS NOTHING MENTIONED OTHERWISE) ON SUN / MINW 900 ML
0,1 N ХИДРОХЛОРНА кИСЕЛИНА ПРИ37°С С ИЗПОЛЗВАНЕ НА UV ДЕТЕкЦИЯ при 2700.1 N HYDROCHLORIC ACID AT 37 ° C USING UV DETECTION AT 270
Препаратът с контролирАно осво6оЖдаване съгласно ИЗОбРЕТЕНИЕТО ПРЕДПОЧИТАНО СЪДЪРЖА АНАЛГЕТИЧНО ЕфЕкТИВНО кОЛИЧЕСТВО ТРАМАДОЛ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЛОЖИМА НЕГОВА СОЛ, ОбикНОВЕНО В ДИАПАЗОНА ОТ 50 ДО 800 MG ПО-СПЕЦИАЛНО 100,200,300, 400 ДО 600 MG (ПРЕСМЕТНАТО кАТО ТРАМАДОЛ хидрохло-рид) на единичΗΛ ДОЗА.Controlled preparation osvo6oZhdavane according to the invention preferably contains an analgesically effective amount of tramadol or pharmaceutically acceptable salt thereof, usually in the range of 50 to 800 MG IN PARTICULAR 100,200,300, 400 TO 600 MG (glyphosate TRAMADOL hydrochloride Rid) of edinichΗΛ DOSE.
Препаратът с контролирлно осво6оЖдаване съгласно ИЗОбРЕТЕНИЕТО МОЖЕ ДА бЪДЕ ИЗГОТВЕН НАПРИМЕР кАТО ГРАНУЛИ, СфЕроиди, тлблЕтки, микрокАПСУЛовАни Форми, клпсули, суспензии С кОНТРОЛИРАНО' ОСВОбоЖДАВАНЕ или във всякд ДРУГА ПОДХОДЯЩА дозираща Форма, включвлщА тлкивА гранули, сФероиди, тлблЕтки и т.н.The preparation of kontrolirlno osvo6oZhdavane invention can be prepared for example as granules, spheroids, tlblEtki, microencapsulated forms, klpsuli, suspensions with controlled "release or in vsyakd Other suitable dosage form, vklyuchvlshtA tlkivA granules, spheroids, tlblEtki etc.
ДкТИВНАТА СЪСТАВкА в ПРЕПАРАТА СЪГЛАСНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО ЗА удобство МОЖЕ ДА бЪДЕ ВГРАДЕНА В МАТРИЦА. ТОВА МОЖЕ ДА бЪДЕ ВСЯкА МАТРИЦА, ПОЗВОЛЯВАЩА кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ НА ТРАМАДОЛА НАЙ-МАЛкО ЗА ДВАНАДЕСЕТЧАСОВ ПЕРИОД,кАТО ЗА ПРЕДПОЧИТАНЕ ТЯ ТРЯбВА ДА ПОЗВОЛЯВА СТЕПЕН НА РАЗТВАРЯНЕ И АбСОРбИРАНЕ НА ТРАМАДОЛА IN VITRO В ДИАПАЗОНИТЕ, ОПРЕДЕЛЕНИ ПО-ГОРЕ.ПРЕДПОЧИТА СЕ МАТРИЦАТА ДА Е С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ. ПРИ АЛТЕРНАТИВНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОбРЕТЕНИЕТО МОЖЕ ДА бЪДАТ ИЗПОЛЗВАНИ МАТРИЦИ С НОРМАЛНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, НО С ПОкРИВЕН СЛОЙ, ОСИГУРЯВАЩ кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ НА АкТИВНИЯ ИНГРАДИЕНТ.DICTIVE INGREDIENT IN THE PREPARATION ACCORDING TO THE INVENTION FOR CONVENIENCE MAY BE INSTALLED IN THE MATRIX. This can be any matrix, allowing controlled release of tramadol for at least twelve hours period, preferably This should permit the rate of dissolution and absorption of tramadol IN VITRO within the range defined GORE.PREDPOCHITA matrix BE CONTROLLED RELEASE. IN THE ALTERNATIVE IMPLEMENTATION OF THE INVENTION MAY BE USED NORMAL RELEASE MATRIX BUT WITH A COVERED LAYER PROVIDING CONTROLLING
Подходящи материали за включвлнЕ в матрици е конТРОЛИРЛНО ОСВОбоЖДАВАНЕ СА:Suitable materials for inclusion in dies are CONTROLLED RELEASE:
л/ ХИДРОфИЛНИ или хидрофобни ПОЛИМЕРИ кАТО ГУМИ, целулозни етери, дкрилни смоли и протеинови деривати. От всички ТЕЗИ ПОЛИМЕРИ СА ПРЕДПОЧИТАНИ ЦЕЛУЛОЗНИТЕ ЕТЕРИ И ПО-СПЕЦИАЛНО АлкилцЕЛУЛозитЕ. Препаратът обикновЕно включвл МЕЖДУ 1 И 8% (ТЕГЛОВНИ) ОТ ЕДИН ИЛИ ПОВЕЧЕ ХИДРОфИЛНИ ИЛИ ХИДРОфобНИ ПОЛИМЕРИ.l / hydrophilic or hydrophobic POLYMERS such as TIRES, cellulose ethers, dcryl resins and protein derivatives. Of all these polymers, cellulose ethers and more particularly alkyl cellulose are preferred. The preparation is usually comprised between 1% and 8% (by weight) of one or more hydrophilic or hydrophobic polymers.
б/СМИЛАЕМИ, ДЪЛГОЗВЕННИ (Cg- С,ПО-СПЕЦИАЛНО ^12С40 ЗАМЕСТЕНИ ИЛИ НЕЗАМЕСТЕНИ ВЪГЛЕВОДОРОДИ кАТО МАСНИ кИСЕЛИНИ, МАСНИ АЛкОХОЛИ, ГЛИЦЕРИНОВИ ЕСТЕРИ НА МАСНИ кИСЕЛИНИ, МИНЕРАЛНИ И РАСТИТЕЛНИ МАСЛА И ВОСЪк. ВЪГЛЕВОДОРОДИ, ИМАЩИ ТОЧкд НА ТОПЕНЕ МЕЖДУ 25 И 90°С СА ПРЕДПОЧИТАНИ. От тези дългоЗВЕННИ ВЪГЛЕВОДОРОДНИ МАТЕРИАЛИ СЕ ПРЕДПОЧИТАТ МАСНИТЕ АЛкОХОЛИ. Препаратът обикновЕно включвл до 60% (тегловни) ндй-мдлко от ЕДИН СМИЛАЕМ ДЪЛГОЗВЕНЕН ВЪГЛЕВОДОРОД.b / digestible, DALGOZVENNI (Cg- C, especially-12 C 40 substituted or unsubstituted hydrocarbons such as fatty acids, fatty alcohols, glyceryl esters of fatty acids, mineral and vegetable oils and waxes. HYDROCARBONS HAVING TOChkd MELTING between 25 and 90 ° C ARE PREFERRED OUT OF THESE LONG-TERM HYDROCARBON MATERIALS OIL ALCOHOLS ARE PREVIOUSLY PREPARED.
с/ ПолидлкилЕнови гликози. Препаратът е подходящо да СЪДЪРЖА до 60% (тегловни) от ЕДНА или ПОВЕЧЕ гликози.c. The preparation is suitable to contain up to 60% (by weight) of ONE or MORE glycosides.
Една особЕно подходяща матрица с контролирдно освобоЖДДВАНЕ ВкЛЮЧВД ЕДНА ИЛИ ПОВЕЧЕ ДЛкИЛЦЕЛУЛОЗИ И ЕДИН ИЛИ ПОВЕЧЕ АЛИфАТЕН Алкохол. АЛкИЛЦЕЛУЛОЗАТА Е ПРЕДПОЧИТАНОA particularly suitable control-release matrix including one or more dcyclic celluloses and one or more aliphatic alcohols. ALKYCELLULOSE IS PREFERRED
Cj-Οβ АЛкИЛЦЕЛУЛОЗА И ПО-СПЕЦИАЛНИ ЕТИЛ ЦЕЛУЛОЗА. ПРЕПАРАТЪТ С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбОЖДАВАНЕ СЪГЛАСНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО Е ПОДХОДЯЩО ДА СЪДЪРЖА ОТ 5 ДО 30% (ТЕГЛОВНИ) АЛИфАТЕН АЛкОХОЛ, ПО-СПЕЦИАЛНО ОТ 10 ДО 25% (ТЕГЛОВНИ) АЛИфАТЕН Алкохол.Cj-Οβ ALKYLCELLULOSE AND MORE SPECIAL ETHYL CELLULOSE. CONTROLLED-RELEASE PREPARATION According to the invention, it is suitable to contain from 5 to 30% (by weight) aliphatic alcohol, more than 10% by weight.
По избор МАТРИЦАТА С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбОЖДАВАНЕ МОЖЕ ДА СЪДЪРЖА И ДРУГИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПОДХОДЯЩИ ИНГРАДИЕНТИ, които СА ОбИЧАЙНИ ЗА ФАРМАЦИЯТА кАТО РАЗРЕДИТЕЛИ,бдЛСАМИ, СВЪРЗВАЩИ ВЕЩЕСТВА, ГРАНУЛИРАЩИ ВЕЩЕСТВА, ОЦВЕТИТЕЛИ, ЕСЕНЦИИ, ПОВЪРХНОСТНО АкТИВНИ ВЕЩЕСТВА, РЕГУЛАТОРИ , ПРОТИВО8.Optionally, a controlled release matrix may also contain other pharmaceutical SUITABLE ingredients that are common for pharmacy as diluent, bdLSAMI, binders, granulating aids, colorants, flavorings, surfactants, regulators, PROTIVO8.
СЛЕПВАЩИ ВЕЩЕСТВА И ХЛЪЗГАЩИ ВЕЩЕСТВА, НАПРИМЕР ДИбУТИЛНИ МАСТИ, АМОНИЕВ ХИДРОкСИД, ОЛЕИНОВА кИСЕЛИНА И кОЛОИДЕН СИЛИЦИЕВ двуокис.Adhesives and glidants, for example dibutyl ointments, ammonium hydroxide, oleic acid and colloidal silica.
Препаратът с контролирлно освобожддвднЕ съгласно ИЗОбРЕТЕНИЕТО МОЖЕ ДА бЪДЕ ПОкРИТ С ОбИЧАЙНИТЕ МАТЕРИАЛИ ЗА1 ФИЛМОВО покривАНЕ, използвани във Фармацията. За предпочитане е ДА СЕ ИЗПОЛЗВА ВОДНО ФИЛМОВО ПОкРИТИЕ.The control release preparation according to the invention can be coated with the usual 1 film coating materials used in Pharmacy. It is preferable to use a water film coating.
В ЕДНО АЛТЕРНАТИВНО ИЗПЪЛНЕНИЕ ПРЕПАРАТЪТ С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ СЪГЛАСНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО МОЖЕ ДА ВкЛЮЧВА МАТРИЦА С НОРМАЛНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, ИМАЩА ПОкРИТИЕ С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ. ПРЕДПОЧИТАНО ПРЕПАРАТЪТ ВкЛЮЧВА МАТРИЦА С НОРМАЛНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, ИМАЩА ПОкРИТИЕ С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ. Предпочитано препаратът включвд сФероиди с Филмово покРИТИЕ, СЪДЪРЖАЩИ Активния ИНГРАДИЕНТ и вещество за получаване на сФероидната Форма ( сФеронизиращ агент ),IN AN ALTERNATIVE EMBODIMENT, THE CONTROLLED-RELEASE PREPARATION ACCORDING TO THE INVENTION MAY INCLUDE A NORMALLY RELEASE MATERIAL PREFERREDLY THE PREPARATION INCLUDES A NORMAL RELEASE MATRIX WITH A CONTROLLED RELEASE COVER. Preferably, the formulation includes film-coated Feroids containing the Active Ingredient and a substance for the preparation of the Feroid Form (Feronizing Agent),
СфЕРОНИЗИРАЩ АГЕНТ МОЖЕ ДА бЪДЕ ВСЕкИ ФАРМАЦЕВТИЧНОSPHERONIZING AGENT CAN BE ANY PHARMACEUTICAL
ПРИГОДЕН МАТЕРИАЛ, кОЙТО МОЖЕ ДА бЪДЕ ОФОРМЕН СфЕРОИДНО ЗАЕДНО с Активния инградиент. Предпочитан сФеронизиращ агент е микрокРИСТАЛНДТА ЦЕЛУЛОЗА. НАПРИМЕР ПОДХОДЯЩА ЗА ИЗПОЛЗВАНЕ Е МИкРОкРИСТАЛНАТА ЦЕЛУЛОЗА AVICEL PH 101 ИЛИ AVICEL РН-102 (ТЪРГОВски млрки ha PMC Corporation.SUITABLE MATERIAL THAT MAY BE SHAPED SPEROIDLY TOGETHER WITH THE ACTIVE INGREDIENT. A preferred ferronising agent is microcrystalline cellulose. For example, the microcrystalline cellulose AVICEL PH 101 or AVICEL PH-102 is suitable for use.
По избор сФероидите моглт да съдърЖат и други Фармацевтично ПРИЛОЖИМИ ИНГРАДИЕНТИ, ОбИЧАЙНО ИЗПОЛЗВАНИ В ОбЛАСТТА ΗΛ ФАРМАЦИЯТА, А ИМЕННО СВЪРЗВАЩИ ВЕЩЕСТВА, НАбУХВАТЕЛИ И ОЦВЕТИТЕЛИ. ПОДХОДЯЩИ СВЪРЗВАЩИ ВЕЩЕСТВА СА ВОДОРАЗТВОРИМИ ПОЛИМЕРИ, ВОЗОРАЗТВОРИМИ ХИДРОкСИАЛкИЛНИ ЦЕЛУЛОЗИ (НАПРИМЕР ХИДРОХСИПРОПИЛЦЕЛУЛОЗА) ИЛИ ВОДОНЕРАЗТВОРИМИ ПОЛИМЕРИ ( които СЪЩО тлкд МОГАТ ДА ДОПРИНЕСАТ ЗА ОСИГУРЯВАНЕ НА СВОЙСТВАТА,Optionally, spheroids may also contain other Pharmaceutically Applicable Ingredients commonly used in the Pharmaceutical Field, and NON-BINDING SUBSTANCES. Suitable binders include water soluble polymers VOZORAZTVORIMI hydroxyalkylcellulose (EG HIDROHSIPROPILTSELULOZA) OR water-insoluble polymers (also tlkd CAN CONTRIBUTE TO DELIVER THE PROPERTIES
9.9.
СВЪРЗАНИ С кОНТРОЛИРАНОТО ОСВОбоЖДАВАНЕ) кАТО АкРИЛПОЛИМЕРИ ИЛИ кОПОЛИМЕРИ НАПРИМЕР ЕТИЛ-ЦЕЛУЛОЗА. ПОДХОДЯЩИ ВЕЩЕСТВА ЗА ПРИДАВАНЕ НА ОбЕМ СА ТЕЗИ, кОИТО ВкЛЮЧВАТ ЛАкТОЗА.CONTROLLED RELEASE RELATED TO ACRYLPOLYMERS OR COPOLYMERS, FOR example ETHYL CELLULOSE. SUITABLE VOLUME SUBSTANCES ARE LOSSES THAT INCLUDE.
СФЕРОИДИТЕ СА ПОкРИТИ С МАТЕРИАЛ. кОЙТО ПОЗВОЛЯВА ОСВОбоЖДАВАНЕ НА АкТИВНИЯ ИНГРАДИЕНТ С кОНТРОЛИРАНА скорост ВЪВ ВОДНА СРЕДА. Подходящи покривни МАТЕРИАЛИ с конТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ СА ТЕЗИ, кОИТО ВкЛЮЧВАТ ВОДОНЕРАЗТВОрими восъци и полимери кАТО полимЕТАЛкрилАти ( например Eudragit ПОЛИМЕРИ ,ТЪРГОВСкА МАРкА) ИЛИ ВОДОНЕРАЗТВОРИМЙ ВЕЩЕСТВА кАТО ПОЛИСОРбАТ 80.THE SPEROIDS ARE COVERED WITH MATERIAL. WHICH ALLOWS THE RELEASE OF THE ACTIVE INGREDIENT WITH CONTROLLED SPEED IN THE WATER ENVIRONMENT. Suitable roofing materials with controlled release are those that include water-insoluble waxes and polymers such as polymethacrylates (eg Eudragit POLYMERS, MARKETS)
При друго алтернативно изпълнение ЛЕкАРството моЖЕ ДА бЪДЕ НАНЕСЕНО' кАТО ПОкРИВЕН СЛОЙ ВЪРХУ ЕДИНИЧНИ ИНЕРТНИ ЗРЪНЦА И ТАкА ДА бЪДЕ ПОкРИТО С МАТЕРИАЛ, ПОЗВОЛЯВАЩ кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ НА АкТИВНИЯ ИНГРАДИЕНТ ВЪВ ВОДНА СРЕДА.In the case of an alternative embodiment, the PHARMACEUTICAL MAY BE APPLIED 'AS A ROOFING LAYER ON A SINGLE INERT PLEASE AND THEREFORE COATED WITH A MATERIAL, PROVIDING A CIRCUIT.
В ЕДИН ДРУГ АСПЕкТ НАСТОЯЩОТО ИЗОбРЕТЕНИЕ ОСИГУРЯВА МЕТОД ЗА ИЗГОТВЯНЕ НА ПРЕПАРАТ С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ СЪГЛАСНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО, СЪСТОЯЩ СЕ ВЪВ ВГРАЖДАНЕ НА ТРАМАДОЛА ИЛИ НА ФАРМАЦЕВТИЧНО ПОДХОДЯЩА НЕГОВА СОЛ В МАТРИЦА С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, НАПРИМЕР ЧРЕЗ:In another aspect the present invention provides a method for preparing a controlled release formulation of the invention held in INCORPORATION OF TRAMADOL OR pharmaceutically acceptable salt thereof in a controlled release matrix, for example by:
А/ ГРАНУЛИРАНЕ НА СМЕС, СЪДЪРЖАЩА ТРАМАДОЛ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЛОЖИМА НЕГОВА СОЛ И ЕДНА ИЛИ ПОВЕЧЕ АЛкИЛЦЕЛУЛОЗИ;A / GRANULATION OF A MIXTURE CONTAINING TRAMADOL OR PHARMACEUTICALALLY APPLICABLE TO ITS SALT AND ONE OR MORE ALKYCELLULOSE;
б/ СМЕСВАНЕ ΗΛ ДЛкИЛЦЕЛУЛОЗАТА, СЪДЪРЖАЩА ГРАНУЛИb / MIXTURE ΗΛ DLCYCELLULOSE CONTAINING PELLETS
С ЕДИН ИЛИ ПОВЕЧЕ С^-Зб АЛИфАТЕН АЛкОХОЛ; И ПО ИЗбОРWITH ONE OR MORE THAN <RTI ID = 0.0> C3-3 </RTI> ALIPHATE ALCOHOL; AND OPTIONAL
В/ ОФОРМЯНЕ И ПРЕСОВАНЕ НА ГРАНУЛИТЕ И ПОкРИВАНЕТОB / PELLING AND COVERING
ИМ С ФИЛМ ί АкО ТОВА Е ЖЕЛАТЕЛНО) ИЛИIM WITH A FILM ί IF THIS IS WANTED) OR
Г/ ГРАНУЛИРАНЕ НА СМЕСТА, СДЪДЪРЖДЩА ТРАМАДОЛ ИЛИ Фармацевтично приложима негова сол, ЛАктозд и една или повече АЛкИЦЕЛУЛОЗА С ЕДИН ИЛИ ПОВЕЧЕ С12-36 ЛЛИФЛТЕН АЛкОХОЛ И ПОD / granulation of the mixture SDADARZHDSHTA tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, LAktozd and one or more ALkITsELULOZA with one or more C 12 -36 U LLI LTEN alcohol and
10.10.
избор,choice,
Д/ ОФОРМЯНЕ И ПРЕСОВАНЕ НА ГРАНУЛИТЕ И ПОкРИВАНЕТО ИМ С ФИЛМ, Ако ТОВА Е ЖЕЛАТЕЛНО.E / SHAPING AND PRESSING THE PELLETS AND COVERING THEM WITH A FILM, IF SUCH.
Препаратът с контролирлно осво6оЖдаване съгласно ИЗОбРЕТЕНИЕТО МОЖЕ СЪЩО ДА бЪДЕ ПРИГОТВЕН ВЪВ ВИД НА СфЕРОИДИ, покрити С ФИЛМ, ЧРЕЗ:The controlled release preparation according to the INVENTION MAY ALSO BE PREPARED IN THE form of FILM-coated spheroids through:
А/ ГРАНУЛИРАНЕ НА СМЕС, СЪДЪРЖАЩА ТРАМАДОЛ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЛОЖИМА НЕГОВА СОЛ ИСфЕРОНИЗИРАЩ АГЕНТ;A / GRANULATION OF A MIXTURE CONTAINING TRAMADOL OR PHARMACEUTICALALLY APPLICABLE HIS SALF ISPHERONIZING AGENT;
б/ ЕкСТРУДИРАНЕ НА ГРАНУЛИРАНАТА СМЕС ЗА ДА СЕ ПОЛУЧИ ЕкСТРУДИРАН МАТЕРИАЛ;b / Extruded granulated mixture to obtain extruded material;
В/ СфЕРОНИЗИРАНЕ НА ЕкСТРУДИРАНИЯ МАТЕРИАЛ ДО ФОРМИРАНЕ НА СфЕРОИДИ; ИC / SPHERONIZATION OF EXTRUDED MATERIAL BEFORE THE FORMATION OF SPHEROIDS; And
Г/ ПОкРИВАНЕ НА СфЕРОИДИТЕ С ПОкРИВЕН ФИЛМ.D / COVERAGE OF SPHEROIDS WITH A ROOF FILM.
Една предпочитана Форма на единична доза в съответствие С ИЗОбРЕЕТНИЕТО ПРЕДСТАВЛЯВА кАПСУЛА, НАПЪЛНЕНА C ЧАСТИЦИ С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, ПО СЪЩЕСТВО ВкЛЮЧВАЩИ Активния ИНГРАДИЕНТ, ХИДРОфобЕН РАЗТОПИМ НОСИТЕЛ ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛ И ПО .·*· W избор - ХИДРОфИЛЕН ОСВОбоЖДАЕМ МОДИфИкАТОР. В ЧАСТНОСТ ЧАСТИЦИТЕ С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбожДАВАНЕ ЗА ПРЕДПОЧИТАНЕ СЕ ИЗГОТВЯТ ЧРЕЗ ПРОЦЕС, ВкЛЮЧВАЩ ФОРМИРАНЕ НА СМЕС ОТ СУХ АкТИВЕН ИНГРАДИЕНТ И кОНТРОЛИРАЩИ МАТЕРИАЛИ СЪС СТОПЯЕМО ОСВОбоЖДАВАНЕ, СЛЕД кОЕТО СМЕСТА СЕ ОбРАбОТВА МЕХАНИЧНО ВЪВ ВИСОкОСкОРОСТЕН МИкСЕР С ПОДАВАНЕ НА ЕНЕРГИЯ, ДОСТАТЪЧНО ЗА СТОПЯВАНЕ ИЛИ РАЗМЕкВАНЕ НА СТОПИМИЯ МАТЕРИАЛ ДО ОФОРМЯНЕ ΗΛ ЧАСТИЦИ С АкТИВНИЯ ИНГРАДИЕНТ. Получените частици след охлаждането им се пресяват, за ДА се получат частици с размер в диапазона от 0,1 до 3,0 мм, предпочитано 0,25 до 2,0 мм. По-надолу е описан пример съгласно ИЗОбРЕТЕНИЕТО, кОЙТО Е ПОДХОДЯЩ ЗА ПРОМИШЛЕНО ПРОИЗВОДСТВО НА ДОЗИРАЩИ ЕДИНИЦИ.One preferred form of unit dose in accordance with IZObREETNIETO IS-filled capsules C of controlled release particles essentially comprising the active ingredients, a hydrophobic fusible carrier or diluent and IN. · * · W selection - hydrophilic releasable modifier. IN PARTICULAR, controlled release particles is preferably made by a process including the development a mixture of dry active ingredient and controls the material with fusible release, which was then machined in a high speed mixer with input energy sufficient for melting or softening of the fusible MATERIAL BEFORE SHAPING ITS PARTICULARS WITH THE ACTIVE INGREDIENT. After cooling, the resulting particles are screened to produce particles with a size in the range of 0.1 to 3.0 mm, preferably 0.25 to 2.0 mm. The following is an example according to the INVENTION SUITABLE FOR INDUSTRIAL MANUFACTURE OF DOSAGE UNITS.
11.11.
•f*• f *
При ИЗПОЛЗВАНЕТО на тдкдвд ТЕХНОЛОГИЯ бЕШЕ УСТАНОВЕНО, ЧЕ ЗА ДА СЕ ПОСТИГНАТ ПО-бЪРЗО ЖЕЛАНИТЕ ХАРАкТЕРИСТИкИ НА освобоЖдлвАНЕ ( клкто in vivo , тдкд и in vitro клкто бЕШЕ дискутирлно по-горе), сместа, която се подлага на обрлботкл ТРЯбВА ДА СЪДЪРЖА два съществени инградиентл, а ИМЕННО:When using tdkdvd TECHNOLOGY It was found that in order to achieve faster desired characteristics of the osvoboZhdlvANE (substantially as set forth in vivo, tdkd and in vitro substantially as set forth was diskutirlno above), the mixture which is subjected to obrlbotkl must contain two essential ingradientl , namely:
А/ ТРАМАДОЛ ИЛИ НЕГОВА СОЛ; И б/ ХИДРОфОбЕН СТОПИМ НОСИТЕЛ ИЛИ РАЗТВОРИТЕЛ - ПО ИЗбОР ЗАЕДНО СA / Tramadol or its salt; AND b / a hydrophobic melt carrier or solvent - optional with
В/ кОМПОНЕНТ ЗА контрол НА ОСВОбоЖДАВАНЕТО, СЪДЪРЖАЩ ВОДОРАЗТВОРИМ ОРГАНИЧЕН ИЛИ НЕОРГАНИЧЕН МАТЕРИАЛ.C / A release control component containing water soluble ORGANIC OR INORGANIC MATERIAL.
Беше установено, че общото количЕство трамадол или Фармацевтично приложима негова сол в сместа моЖе да варира в широки граници,например от 10 до 90 теглIt has been found that the total amount of tramadol or its pharmaceutically applicable salt in the mixture can vary widely, for example from 10 to 90 wt.
Хидрофобният СТОПИМ кОМПОНЕНТ (б) ТРЯбВА ДА бЪДЕ ХИДРОфОбЕН МАТЕРИАЛ кАТО НАТУРАЛЕН ИЛИ СИНТЕТИЧЕН ВОСЪк ИЛИ МАСЛО,НАПРИМЕР ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО, ХИДРОГЕНИРАНО рициново масло, микРокРистллЕн восък, пчелен восък, Carnauba восък ИЛИ ГЛИЦЕРИН МОНОСТЕАРАТ, и да ИМА ПОДХОДЯЩА ТОЧкА НА топене от 35°С до 140°С, предпочитано от 45 до 110°С.The hydrophobic melt component (b) should be a hydrophobic material such as natural or synthetic wax or oil, for example hydrogenated vegetable oil, hydrogenated castor oil, mikRokRistllEn wax, beeswax, Carnauba wax or glyceryl monostearate, and have an adequate melting point of 35 ° C to 140 ° C, preferably 45 to 110 ° C.
Компонентът, модифициращ осво6оЖдавднето (в),когдтоRelease component (c) when
Е ПРЕДПОЧЕТЕН ВОДОРАЗТВОРИМ СТОПИМ МАТЕРИАЛ, ОбИкНОВЕНО Е полиетилен гликол, А ПРИ избор НА СПЕЦИФИЧНИТЕ МАТЕРИАЛИ ОбИкНОВЕНО Е ФАРМАЦЕВТИЧНО ПОДХОДЯЩ МАТЕРИАЛ кАТО ДВУкАЛЦИЕВ фОСфАТ ИЛИ ЛАкТОЗА.WATER SOLUBLE MATERIAL IS PREFERRED TO BE USED, IT IS USUALLY polyethylene glycol, AND USING A SPECIFIC MATERIAL IS USED PHARMACEUTICALALLY MATERIALS OF LACATAL
Друг предпочитан метод за производство на препарата СЪГЛАСНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО ВкЛЮЧВА:Another preferred method of manufacturing the preparation According to the invention includes:
л/ механична обрлботкл ВЪВ ВИСОкОСкОРОСТЕН МИкСЕРl / mechanical blotter ON HIGH-SPEED MIXER
НА СМЕС ОТ ТРАМАДОЛ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПОДХОДЯЩА НЕГОВА СОЛ ВOF TRAMADOL OR PHARMACEUTICAL APPLICABLE SALT IN IT
12.12.
рлздробЕнд Форма и раздро6ен хидроФо6ен стопим носител или разтворител, ИМАЩ ТОЧкА НА ТОПЕНЕ от 35 до 140°С и по избор-комПОНЕНТ ЗА кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, ВкЛЮЧВАЩ ВОДОРАЗТВОРИМ СТОПИМ МАТЕРИАЛ ИЛИ НАДРОбЕН РАЗТВОРИМ ИЛИ НЕРАЗТВОРИМ ОРГАНИЧЕН ИЛИ НЕОРГАНИЧЕН МАТЕРИАЛ, ПРИ СкОРОСТ И ПОДАВАНА ЕНЕРГИЯ. ПОЗВОЛЯВАЩИ ДА СЕ СТОПИ ИЛИ РАЗМЕкНЕ НОСИТЕЛЯТ ИЛИ РАЗТВОРИТЕЛЯТ ДОкАТО СЕ ОФОРМЯТ АГЛОМЕРАТИТЕ;rlzdrobEnd Form and razdro6en hidroFo6en Reduce carrier or diluent having a melting point of 35 to 140 ° C and optionally a component controlled release include WATER-melt material or a particulate soluble or insoluble organic or inorganic material at a speed and energy supplied. Allowing the media to be melted or softened, or dissolved until the agglomerates are formed;
б/ НАТРОШАВАНЕ НА ГОЛЕМИТЕ АГЛОМЕРАТИ ЗА ДА СЕ ПОЛУЧАТ ЗЪРНА С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ Иb / crushing of large agglomerates to produce grains with controlled release and
В/ ПРОДЪЛЖАВАНЕ НА МЕХАНИЧНАТА ОбРАбОТкА, кАТО ПОC / CONTINUATION OF MECHANICAL PROCESSING AS BY
ИЗбОР МОЖЕ ДА СЕ ДОбАВЯ МАЛЪк ПРОЦЕНТ НОСИТЕЛ ИЛИ РАЗТВОРИТЕЛ г/ ПО ИЗбОР ПОВТАРЯНЕ НА СТЪПкА (В) , А Е ВЪЗМОЖНОCHOICE MAY BE ADDED A SMALL PERCENTAGE CARRIER OR SOLVENT d / Optional REPEAT STEP (B), IS POSSIBLE
И (б) ЕДИН ИЛИ ПОВЕЧЕ ПЪТИ.And (b) ONE OR MORE WAYS.
По този метод е възмоЖно да се постигне висок добив ( над 80%) от частици с Желания размер, със Желаната ЕднлкВОСТ НА ОСВОбоЖДАВАНЕ НА ТРАМАДОЛА ИЛИ НЕГОВАТА СОЛ.By this method, it is possible to achieve a high yield (over 80%) of particles of the desired size, with the desired release of tramadol or its salt.
Получените частици могат да бъдлт пресяти за елиминиране на тези, които са с по-голям ИЛИ ПО-МАЛЪк размер, след коЕТо се Формоват в Желаните дозиращи единици например чрез Капсуловане в твърди Желатинови капсули, съдържащи нео6ходимата ДОЗА ОТ АкТИВНАТА СУбСТАНЦИЯ ИЛИ ЧРЕЗ ПРЕСОВАНЕТО ИМ В ТАбЛЕТкИ.The resulting particles may be screened to eliminate those of a larger or smaller size after being molded into the desired dosage units, for example, by encapsulation in hard gelatin capsules containing the required DOSE OF ACTIVE SUBSTANCE. TABLETS.
Стъпкл (А) ОТ ПРОЦЕС АМОЖЕ ДА бЪДЕ ИЗПЪЛНЕНА ВЪВ високоскоростни МИкСЕРИ ОТ ОбикНОВЕН ТИП СЪС СТАНДАРТНОТО ВЪТРЕШНО ИЗПЪЛНЕНИЕ ОТ НЕРЪЖДАЕМА СТОМАНА, НАПРИМЕР МИкСЕР COLLETT Vactron или друг подобЕн . Сместа се ο6ρα·6οτβα до достигане на температура около 40°С ИЛИ ПО-ВИСОкА, ПРИ кОЕТО СМЕСТА ПРИДОбИВА кОХЕЗИВНА (СВЪРЗВАЩА) ГРАНУЛАРНА СТРУкТУРА С РАЗМЕРИ НА ЧАСТИЦИТЕ В ДИАПАЗОНА ОТ 1 - 3 ММ ДО ФИНА ПУДРА В СЛУЧАЙ НА НЕАГЛОМЕРИРАН МАТЕРИАЛ. ТАкЪВ МАТЕРИАЛ ПРИ ИЗПЪЛНЕНИЯТА, ОПИСАНИSTAPCLE (A) OF THE PROCESS CAN BE MADE IN HIGH-SPEED MIXERS OF ORDINARY TYPE WITH STANDARD INTERNAL IMPLEMENTATION OF STAINLESS STOMACTL The mixture is blended ο6ρα · 6οτβα to a temperature of about 40 ° C or higher, whilst mixing produces a cohesive (binding) granular structure with the size of a particle size SUCH MATERIAL FOR THE PERFORMANCE DESCRIBED
13.13.
ffkffk
по-долу, изглеЖда кдто съвкупност ОТ АГЛОМЕРАТИ, които ПРИ ОХЛАЖДАНЕ ПОД 40°С ИМАТ СТРУкТУРНА ЕДИННОСТ И УСТОЙЧИВОСТ СРЕЩУ РАЗРУШАВАНЕ МЕЖДУ ПРЪСТИТЕ. В ТАЗИ СТЪПкА НА МЕТОДА АГЛОМЕРАТИТЕ СА С РАЗЛИЧНИ РАЗМЕРИ , ФОРМА И ВЪНШЕН ВИД.Below, it looks like a set of agglomerates that, when cooled below 40 ° C, have structural uniformity and resistance to fracture between the rings. IN THIS STEP OF THE METHOD, THE AGLOMERATES ARE DIFFERENT SIZES, SHAPES AND APPEARANCE.
Предпочитано агломератите се оставят да се охладят. Температурата до която се охлаждат няма голямо значение, кдто моЖе да се оставят при температура в диапазона от стайната температура до 37°С.Preferably, the agglomerates are allowed to cool. The temperature to which they are cooled is of little importance, which can be maintained at a temperature in the range of room temperature to 37 ° C.
Агломератите се разрушават чрез всякдкви подходящи средства за стриване на прах НА ГОЛЕМИТЕ АГЛОМЕРАТИ, тдкд ЧЕ ДА СЕ ПОЛУЧИ СМЕС ОТ ПРАХ И МАЛкИ ЧАСТИЦИ/ ПРЕДПОЧИТАНО С ДИАМЕТЪР под 2 мм. Желателно е нЕПРЕкъсндто да се извършва клдсификдция С ИЗПОЛЗВАНЕ на Jackson Crockatt гранулатор с подходящо оразмерени отвори на ситото или Comil с подходящо оразмерена РЕШЕткд. Беше установено, че дко в тези апарати е използвана РЕШЕТкА C ТВЪРДЕ МАЛкИ размери на ДУПкАТД, агломератите, СТОПЯВАЩИ се ПОД ДЕЙСТВИЕТО на ЛОПДТкАТА ИЛИ на бЪРкАЛкАТА задръстват РЕШЕТкДТА и възпрепятстват преминаването на сместа през нея, кдто по този начин се намалява ДОбИВА от готов продукт. Беше установено, че най-подходящо е сито с размер 12.Agglomerates are destroyed by any suitable means of grinding the dust of the BIG AGGLOMERATES, so as to obtain a mixture of powder and small particles / preferably with a diameter of less than 2 mm. It is advisable to continue with the use of a Jackson Crockatt granulator with appropriately sized mesh openings or Comil with an appropriately sized grid. It has been found that in these devices, the LAMP C is used. The too small dimensions of the DUPkATD, the agglomerates that melt under the action of the LADDER or the BURKKAT are obstructed by the restriction. A size 12 sieve has been found to be most suitable.
Сортираният материал се връща във високоскоростния миксЕР и процесът продължава. Счита се, че това води до слепване на по-Фиинте частици в частици с размер от един и същи диапазон.The sorted material is returned to the high-speed mixer and the process continues. This is thought to result in the adhesion of finer particles into particles of the same size range.
В ЕДИН ПРЕДПОЧИТАН ВАРИАНТ НА МЕТОДА СЪГЛАСНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО ОбРАбОТкАТА НА СОРТИРАНИЯ МАТЕРИАЛ ПРОДЪЛЖАВА ДОкАТО ИЗПОЛЗВАНИТЕ хидрофобни СТОПИМИ МАТЕРИАЛИ ЗАПОЧНАТ ДА СЕ РАЗМЕкВАТ (СТОПЯВАТ), СЛЕД кОЕТО ПО ИЗбОР СЕ ДОбАВЯ ДОПЪЛНИТЕЛЕНIn a preferred embodiment of the inventive method processing of sorting MATERIAL USED continued until the hydrophobic fusible MATERIALS START to soften (melt), and then optionally added ADDITIONAL
14.14.
ХИДРОфОбЕН СТОПИМ МАТЕРИАЛ. РАЗбЪРкВЛНЕТО ПРОДЪЛЖАВА ДОкАТО СМЕСТА СЕ ТРАНСФОРМИРА В ЧАСТИЦИ С ЖЕЛАНИ РАЗМЕРИ В ПРЕДВАРИТЕЛНО ЗАДАДЕН ДИАПАЗОН.HYDROPHOBIC STOPPING MATERIAL. Stirring is continued until the mixture is transformed into particle sizes of the desired size in a predefined range.
За СЕ ОСИГУРИ ЕДНАкВО ПОДАВАНЕ на ИНГРАДИЕНТИТЕ ВЪВ високоскоростния МИкСЕР СЕ предпочита поне част от енергията ДА СЕ ПОДАВА ОТ ИЗТОЧНИЦИ НА МИкРОВЪЛНОВА ЕНЕРГИЯ.TO ENSURE THE EQUIPMENT OF THE INGREDIENTS IN THE HIGH-SPEED MIXER, AT LEAST IT IS PREFERRED TO AT LEAST SOME OF THE ENERGY TO BE SUPPLIED FROM THE MICROWAVE ENERGY SOURCES.
Енергията моЖе да 6ъде подавана и от други източници кАТО НАГРЕВАТЕЛЕН коЖУХ ИЛИ ЧРЕЗ бЪРкАЛкАТА НА МИкСЕРА И НАДРОбЯВАЩИТЕ ОСТРИЕТА.Energy can also be supplied by other sources such as the heating jacket or through the mixer mixer and the blade blades.
След клто частиците се оформят, те се охлаждат или СЕ ОСТАВЯТ ДА ИЗСТИНАТ И СЛЕД ТОВА МОЖЕ ДА СЕ ПРЕСЕЯТ ЗА ДА СЕ ОТСТРАНЯТ ТЕЗИ ОТ ТЯХ, кОИТО СА С ПО-ГОЛЯМ ИЛИ ПО-МАЛЪк РАЗМЕР.Once the particles are formed, they are cooled or left to cool and after that they can be sifted to remove those from them that are larger or smaller.
Получените частици могат да бъдлт използвани за приготвяне НА ДОЗИРАЩИ ЕДИНИЦИ В СЪОТВЕТСТВИЕ С ИЗОбРЕТЕНИЕТО ПОД ФОРМАТА НАПРИМЕР НА ТАбЛЕТкИ ИЛИ кАПСУЛИ ПО НАЧИНИТЕ ИЗВЕСТНИ САМИ ЗА СЕбЕ СИ.The particles obtained can be used for the preparation of dosage units in accordance with the invention, such as tablets or capsules, for the well-known ones.
Беше установено също тлкл, че частици . съдържащи ТРАМАДОЛ ИЛИ НЕГОВА СОЛ, ПРОИЗВЕДЕНИ ПО МЕТОДА НА СТОПЯВАНЕ, клкто Е описано в ЗАЯВкА РСТ /SЕ 93/00225 и метода, описан и ПРЕТЕНДИРАЙ В НАША ПРЕДИШНА НЕПУбЛИкУВАНА WK ЗАЯВкА № 9324045.5, ЗАЯВЕНА НА 23 НОЕМВРИ 1993 Г., А СЪЩО ТАкА И МЕТОДЪТ, ОПИСАН ТУк СА ОСОбЕНО ПОДХОДЯЩИ ЗА обРАбОТкА НА ЧАСТИЦИТЕ ПОД ФОРМАТА НА ТАбЛЕТкИ.It was also found that particles. containing Tramadol or its salt produced by the method of melting, as described in the PCT Application / CE 93/00225 and the method described and pretending to be our previous non-publ THE METHOD DESCRIBED HERE ARE PARTICULARLY SUITABLE FOR THE TREATMENT OF PARTICLES IN THE FORM OF TABLETS.
Беше установено, че чрез подходящо сортиране на материалите, използвани при Формиране на частиците и за изготвянето НА ТАбЛИТкИТЕ,. клкто и пропорциите, в които ТЕ са използвани, дава възможност за постигане на значителна степен на контрол ВЪРХУ МАкСИМАЛНИТЕ СТОЙНОСТИ НА РАЗТВАРЯНЕ И ОСВОбоЖДАВАHE НА ТРАМАДОЛА ИЛИ НЕГОВАТА СОЛ ОТ кОМПРИМИРАНИТЕ ТАбЛЕТкИ.It has been found that by appropriate sorting of the materials used in Particle Formation and the preparation of TABLETS. as well as the proportions in which they are used, it enables a considerable degree of control to be achieved on the maximum solubility values and the release of tramadol or its salt from the compressed oil.
15.15.
ОбИкНОВЕНО ЗА ДА СЕ ОфОРМИ ТАбЛЕТкА В СЪОТВЕТСТВИЕ с изобРЕТЕниЕто, частиците, изготвени клкто 6еше описано погоре СЕ ПРИМЕСВАТ С ТАбЛЕТИРАЩИ ИНЕРТНИ ПЪЛНИТЕЛИ, НАПРИМЕР С ЕДИН ИЛИ ПОВЕЧЕ ОТ СТАНДАРТНИТЕ ИНЕРТНИ ПЪЛНИТЕЛИ кАТО РАЗРЕДИТЕЛИ, МАЗИЛНИ ВЕЩЕСТВА, СВЪРЗВАЩИ АГЕНТИ, ТЕЧЛИВИ ПОМОЩНИ ВЕЩЕСТВА, ДЕЗИНТЕГРИРАЩИ АГЕНТИ, ПОВЪРХНОСТНО АкТИВНИ ВЕЩЕСТВА ИЛИ ВОДОРАЗТВОРИМИ ПОЛИМЕРНИ МАТЕРИАЛИ.Usually to form a tablet in accordance with the invention particles prepared substantially as set forth 6eshe described above impurities tableting excipients for example, one or more of the standard excipients such as diluents, lubricants, binders, flowing excipients, disintegrating agents, SURFACE ACTIVE SUBSTANCES OR WATER-SOLUBLE POLYMER MATERIALS.
ПОДХОДЯЩИ РАЗРЕДИТЕЛИ СА НАПРИМЕР МИкРОкРИСТАЛНА ЦЕЛУЛОЗА, ЛАкТ03;А И ДВУкАЛЦИЕВ фОСфАТ. ПОДХОДЯЩИ МАЗИЛНИ ВЕЩЕСТВА СА НАПРИМЕР МАГНЕЗИЕВ СТЕАРАТ И НАТРИЕВ СТЕАРИЛ ФУМАРАТ. ПОДХОДЯЩИ СВЪРЗВАЩИ АГЕНТИ СА НАПРИМЕР ХИДРОкСИПРОПИЛМЕТИЛ ЦЕЛУЛОЗА, ПОЛИВИДОН И МЕТИЛ ЦЕЛУЛОЗА.Suitable diluents are, for example, microcrystalline cellulose, lacto03; and also two-calcium phosphate. Suitable lubricants are, for example, magnesium stearate and sodium stearyl fumarate. SUITABLE BINDING AGENTS are, for example, HYDROXYPROPYLPYLMETHYL CELLULOSE, POLYVIDONE and METHYL CELLULOSE.
ПОДХОДЯЩИ ДЕЗИНТЕГРИРАЩИ АГЕНТИ СА НИШЕСТЕ, НАТРИЕВОГЛИкОГЕНЕН ГЛИкОЛАТ, НАТРИЕВ кРОСПОВИЯОН И кРОСкАРМАЛОЗ.Suitable disintegrating agents are starch, sodium glycogen glycolate, croscopyodium sodium and croscarmalose.
ПОДХОДЯЩИ ПОВЪРХНОСТНО Активни ВЕЩЕСТВА СА POLOXAMER 188 ,полисор6ат 80 и натриев лаурил сулфат.SUITABLE SURFACES The active ingredients are POLOXAMER 188, polysorbate 80, and sodium lauryl sulfate.
ПОДХОДЯЩИ ТЕЧЛИВИ ПОМОЩНИ СРЕДСТВА СА ТАЛк, колоиДЕН бЕЗВОДЕН кВАРЦ.SUITABLE AUXILIARY ASSISTANTS ARE SOAL, Colloidal Anhydrous Quartz.
ПОДХОДЯЩИ ВОДОРАЗТВОРИМИ ПОЛИМЕРИ СА РЕ6 С МОЛЕкУЛЯРНО ТЕГЛО В ДИАПАЗОНА 1000 ДО 6000.SUITABLE WATER SOLUBLE POLYMERS ARE PE6 WITH MOLECULAR WEIGHT IN A RANGE OF 1000 TO 6000.
За ПРОИЗВЕЖДАНЕ НА ТАбЛЕТкИ СЪГЛАСНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО, ЧАСТИЦИТЕ МОГАТ ДА бЪДАТ РАЗбЪРкАНИ ИЛИ СМЕСЕНИ С ЖЕЛАНИТЕ ИНЕРТНИ ПЪЛНИТЕЛИ ( Ако ИМА ТАкИВА) ИЗПОЛЗВАЙкИ кОНВЕНЦИОНАЛНИ ПРОЦЕДУРИ, НАПРИМЕР ИЗПОЛЗВАЙкИ У-kOHYC НА ТРОШАкА ИЛИ СМЕСИтелен бУнкЕР. Получената смес моЖе да 6ъде Иомпремирана по обиЧАЙНАТА ТАбЛЕТИРАЩА ПРОЦЕДУРА, ИЗПОЛЗВАЙкИ ПОДХОДЯЩА ПО РАЗМЕР ТАбЛЕТИРАЩА ПРЕСфОРМА. ТдбЛЕТкИТЕ МОГАТ ДА бЪДАТ ПРОИЗВЕДЕНИ С ИЗПОЛЗВАНЕ НА кОНВЕНЦИОНАЛНИ ТАбЛЕТИРАЩИ МАШИНИ,кАТО ПРИМЕРИТЕ,To produce tablets of the invention, particles can be stirred or blended with the desired excipient (if any) using conventional procedures as using U-kOHYC OF TROShAkA or mixing bunker. The resulting mixture can be refinished according to the usual tabletting procedure using a size-appropriate tabletting mold. The TABLETS CAN BE MANUFACTURED BY THE USE OF CONVENTIONAL TABLET MACHINES AS EXAMPLES,
16.16.
ОПИСАНИ ПО-ДОЛУ СА ПРОИЗВЕДЕНИ НА СТАНДАРТНА МАШИНА F3 С ЕДИН ПОАСОН ИЛИ НА РОТАЦИОННАТА ТАбЛЕТНА МАШИНА RLE 15 НА КИЛИАН.THE FOLLOWING DESCRIPTIONS ARE PROVIDED ON A STANDARD MACHINE F3 WITH ONE POASON OR A RILL 15 PURPOSE MACHINE FOR KILLIAN.
КАЗАНО ОбЩО,бЕШЕ УСТАНОВЕНО , ЧЕ ДОРИ И С ТАкЪВ СИЛНО ВОДОРАЗТВОРИМ АкТИВЕН АГЕНТ кАТО ТРАМАДОЛА ИЛИ НЕГОВА СОЛ, ТАб~ ЛЕТкИТЕ ФОРМИРАНИ ЧРЕЗ кОМПРЕСИЯ ПО СТАНДАРТНИТЕ МЕТОДИ ДАВАТ много ниски стойности на освобоЖдАвднЕ на Активния ИНГРАДИЕНТ, Т.Е. СЪОТВЕТСТВАЩИ НА ОСВОбоЖДАВАНЕТО ЗА ПЕРИОД ПО-ГОЛЯМ ОТGenerally speaking, it was found that even with such HIGHLY WATER active agent as tramadol or salt tab ~ Letcani formed by compression by standard methods give very low values osvoboZhdAvdnE of active ingredient IE CONSIDERING THE RELEASE FOR THE PERIOD BIGGER THAN
2...... 24 ЧАСА, И ДАЖЕ ПО-ГОЛЯМ ОТ 36 ЧАСА. бЕШЕ УСТАНОВЕНО, ЧЕ ПРОфИЛЪТ НА ОСВОбоЖДАВАНЕТО МОЖЕ ДА СЕ НАГЛАСИ ПО МНОГО НАЧИНИ. НАПРИМЕР ПО-ВИСОкИ СТОЙНОСТИ НА ЛЕкАРСТВЕНОТО СРЕДСТВО СЕ АСОЦИИРА С НАРАСТВАНЕ СТОЙНОСТИТЕ НА ОСВОбОЖДАВАНЕ; ИЗПОЛЗВАНЕТО НА ПО-ГОЛЕМИ ПРОПОРЦИИ ОТ ВОДОРАЗТВОРИМИЯ СТОПИМ МАТЕРИАЛ В ЧАСТИЦИТЕ ИЛИ НА ПОВЪРХНОСТНО АкТИВНИТЕ ВЕЩЕСТВА В ТАбЛЕТИРАН ПРЕПАРАТ СЪЩО СЕ СВЪРЗВА С ПОВИШЕНАТА СкОРОСТ НА ОСВОбОЖДАВАНЕ НА АкТИВНИЯ ИНГРАДИЕНТ. ЧРЕЗ кОНТРОЛИРАНЕ НА ОТНОСИТЕЛНИТЕ СТОЙНОСТИ НА ТЕЗИ ИНГРАДИЕНТИ Е ВЪЗМОЖНО ДА СЕ ПОСТИГНЕ ПРЕДВАРИТЕЛНО ЗАДАДЕН ПРОФИЛ НА ОСВОбОЖДАВАНЕ НА ТРАМАДОЛА ИЛИ НЕГОВАТА 'Ши»*2 ...... 24 HOURS, AND MUCH MORE THAN 36 HOURS. IT WAS ESTABLISHED THAT THE RELEASE PROFILE CAN BE ADJUSTED IN MANY WAYS. For example, higher drug values are associated with increasing release rates; USE OF USE OF USE OF USE THROUGH CONTROL OF THE RELATIVE VALUES OF THESE INGREDIENTS, IT IS POSSIBLE TO ACHIEVE A PRELIMINARY PROFILE OF TRIMADOL OR NIAMA OR NIAMA
СОЛ.SOL.
За ДА бЪДЕ РАЗбРАНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО СА ДАДЕНИ СЛЕДНИТЕ ПРИМЕРИ, които СА САМО ИЛЮСТРАТИВНИ:The following examples are given to understand the invention, which are ONLY illustrative:
ПРИМЕР 1.EXAMPLE 1.
бЯХА ПРИГОТВЕНИ ТАбЛЕТкИ СЪС СЛЕДНИЯ СЪСТАВ: МГ/ТАбЛЕТкАTHE TABLETS WERE PREPARED WITH THE FOLLOWING COMPOSITION: MG / TABLETS
Трамадол хидрохлорид100Tramadol hydrochloride100
ЛдктоЗА Ph.Eur.68,0Ph.Eur.68.0
Етилцелулоза (Surelease R 25% твърди в-ва) 15Ethylcellulose (Surelease R 25% solids) 15
ХимичЕски пречистена вода Ph.Eur13,3*Chemical Purified Water Ph.Eur13,3 *
Цетостеарил Алкохол Ph.Eur.42,00 (ДЕХИДАР ПАРАФИН О)Cetostearyl Alcohol Ph.Eur.42,00 (DEHIDAR Paraffin O)
Магнезиев cteapat Ph.Eur2,00Magnesium cteapat Ph.Eur2,00
Пречистен тдлк Ph.Eur.Purified tdlk Ph.Eur.
у птгтрднгнд пп RPP.MF ил пНрлНптЕлтлat pgtrdngnd PP RPP.MF s il pNrlNpttEltl
230,00230,00
17,17,
ТРАМАДОЛ ХИДРОХЛОРИДЪТ ( 100 МГ) И ЛАкТОЗАТА (68 МГ) бЯХА ГРАНУЛИРАНИ.· СЛЕД кОЕТО бЯХА ПОДАДЕНИ кЪМ ФЛУИДЕН МАСОВ ГРАНУЛАТОР И ПУЛВЕРИЗИРАНИ С ЕТИЛЦЕЛУЛОЗА ( 15 МГ) И вода. Гранулите 6яха изсушени след това при температура 60°С И ПРЕкАРАНИ ПРЕЗ СИТО C РАЗМЕРИ НА ОТВОРИТЕ 1 ММ.TRAMADOL HYDROCHLORIDE (100 MH) AND LACTOSE (68 MH) HAVE BEEN GRANULATED. The granules 6 were then dried at 60 ° C and passed through a sieve with apertures of 1 mm.
Към НАГРЕТИЯ ТРАМАДОЛ, СЪДЪРЖАЩ ГРАНУЛИ бЕШЕ ДОбАВЕН СТОПЕН ЦЕТОСТЕАРИЛ АЛКОХОЛ ( 42 МГ) И ЦЯЛАТА СМЕС бЕШЕ РАЗбЪРкАНА МНОГО ВНИМАТЕЛНО. ГРАНУЛИТЕ бЯХА ОСТАВЕНИ ДА СЕ ОХЛАДЯТ И бЯХА ПРЕСЕТИ ПРЕЗ СИТО С РАЗМЕР НА ОТВОРИТЕ 1,6 ММ. СЛЕД ТОВА бЯХА ДОбАВЕНИ ХИМИЧЕСкИ ПРЕЧИСТЕНА ВОДА И МАГНЕЗИЕВ СТЕАРАТ, кОИТО бЯХА РАЗбЪРкАНИ С ГРАНУЛИТЕ. СЛЕД ТОВА ГРАНУЛИТЕ бЯХА кОМПРИМИРАНИ В ТАбЛЕТкИ.HEATED Tramadol containing pellets was added molten cetostearyl alcohol (42 mg) and the whole mixture was stirred very carefully. The pellets were left to cool and were sieved through a sieve with a mesh size of 1.6 mm. THEN THERE WAS ADDED CHEMICAL PURE WATER AND MAGNESIUM STEARATE, WHICH WAS MIXED WITH THE PELLETS. THEREFORE THE PELLETS WERE COMPRESSED IN THE TABLETS.
ТлбЛЕткитЕ бяхА покрити С ФИЛМОВО ПОкРИТИЕ СЪС СЛЕДНИЯ СЪСТАВ:THE TABLETS WERE COVERED WITH FILM COVER WITH THE FOLLOWING COMPOSITION:
МГ/ТАбЛЕТкАMG / TABLE
ХИДРОПРОПИЛ МЕТИЛ ЦЕЛУЛОЗА0,770HYDROPROPYL METHYL CELLULOSE0,770
Ph.Eur.15.eps.(Methocel Е 15)Ph.Eur.15.eps. (Methocel E 15)
ХИДРОкСИПРИПОЛМЕТИЛ целулоза3,87HYDROXYPRIPOLMETHYL cellulose 3.87
Ph.Eur.5 cps(Methocel Е 5)Ph.Eur.5 cps (Methocel E 5)
Опасирей М-1-7111 В(33% твърди в-ва)2,57Obsiraire M-1-7111 B (33% solids) 2.57
Полиетилен гликол 400 USNF0,520Polyethylene glycol 400 USNF0,520
Пречистен ТАЛк Ph.Eur0,270Purified Talc Ph.Eur0,270
ХимичЕски пречистена вода Ph.Eur 55,52*Chemical water purified Ph.Eur 55,52 *
X ОТСТРАНЕНА ПО ВРЕМЕ НА ОбРАбОТкАТАX REMOVED DURING TREATMENT
18.18.
ПРИМЕР 2.EXAMPLE 2.
БЯХА ИЗГОТВЕНИ ТАбЛЕТкИ СЪС СЛЕДНИЯ СЪСТАВ:THE TABLETS MADE WITH THE FOLLOWING COMPOSITION:
МГ/ТАбЛЕТкАMG / TABLE
Сместа от трамадол хидрохлорид ( 100 мг), лдктозА ( 58 МГ) И ЕТИЛЦЕЛУЛОЗА ( 15 мг) бЕШЕ ГРАНУЛИРАНА, кАТО В СЪЩОТО ВРЕМЕ СЕ ДОбАВЯШЕ СТОПЕН ЦЕТОСТЕАРИЛ АЛкОХОЛ ( 52 МГ) И всичко бЕШЕ РАЗМЕСЕНО МНОГО ВНИМАТЕЛНО. СЛЕД ТОВА ГРАНУЛИТЕ бЯХА ОСТАВЕНИ ДА СЕ ОХЛАДЯТ И бЯХА ПРЕСЯТИ ПРЕЗ СИТО С РАЗМЕР НА ОТВОРИТЕ 1,6 ММ. БЯХА ДОбАВЕНИ ПРЕЧИСТЕН ТАЛк И МАГНЕЗИЕВ СТЕАРАТ, кОИТО бЯХА РАЗбЪРкАНИ С ГРАНУЛИТЕ. СЛЕД ТОВА ГРАНУЛИТЕ бЯХА кОМПРИМИРАНИ В ТАбЛЕТкИ, които бЯХА покрити С ФИЛМОВО ПОкРИТИЕ СЪС СЪСТАВ , АНАЛОГИЧЕН ΗΛ ТОЗИ ОТ ПРИМЕР 1.A mixture of tramadol hydrochloride (100 mg), ldctose (58 mg) and ethyl cellulose (15 mg) were granulated, while at the same time adding a molten ceto-stearyl alcocholomegnocholomegic acid The granules were then left to cool and sieved through a sieve with an opening size of 1.6 mm. Purified talc and magnesium stearate were added, which were mixed with the pellets. THEREFORE THE PELLETS WERE COMPRESSED IN TABLETS WHICH WERE COATED WITH FILM COATING WITH A COMPOSITION ANALOGICALLY TO THOSE OF EXAMPLE 1.
ПРИМЕР 3EXAMPLE 3
Бяха произведени тлблЕтки с Филмово ПОкРИТИЕ поMovie Cover Cards were produced on
МЕТОДА, ОПИСАН В ПРИМЕР 2, кОИТО ИМАТ СЛЕДНИЯ СЪСТАВ:THE METHOD DESCRIBED IN EXAMPLE 2 WHICH HAS THE FOLLOWING COMPOSITION:
МГ/ТАбЛЕТкАMG / TABLE
100.00 70.00100.00 70.00
12.5012.50
Трамадол хидрохлоридTramadol hydrochloride
ЛдктозА Ph.Eur.Ldctose Ph.Eur.
ХидроксиЕтил целулоза Ph.EurHydroxyethyl Cellulose Ph.Eur
19.19.
ИЗСЛЕДВАНИЯ НА РАЗТВАРЯНЕТО IN VITROSOLUTION RESEARCH IN VITRO
Изследвания на разтварянето in vitro 6яха проведени ВЪРХУ ТАбЛЕТкИ, изготвени клкто бЕШЕ ОПИСАНО по-горе.In vitro dissolution studies 6 were performed on TABLES prepared as described above.
Резултатите са дадени в тлблицл 1.The results are given in Tblcl 1.
X ИЗМЕРЕНО в СЪРЦЕВИНАТА НА ТАбЛЕТкАТА.X Measured in the core of the tablet.
В опит, включвдщ 12 ЗДРАВИ доброволци СЕРУМНИТЕIn an experiment involving 12 HEALTHY SERUM volunteers
НИВА НА ТРАМАДОЛ СЛЕД ВЗЕМАНЕ НА ЕДНА ТАбЛЕТкА, ИЗГОТВЕНА СЪГЛАСНО ПРИМЕР 2, бЕ УСТАНОВЕНО, ЧЕ СА кАТО ТЕЗИ. ИЛЮСТРИРАНИ на Фигура 1.TRAMADOL LEVELS AFTER TAKING ONE TABLE MADE IN ACCORDANCE WITH EXAMPLE 2, IT WAS DETERMINED AS THESE. ILLUSTRATED in Figure 1.
20.20.
ПРИМЕРИ 4 И 5EXAMPLES 4 AND 5
Частици, имащи съставите, дадени в таОлица II подолу, бЯХА ПОЛУЧЕНИ ЧРЕЗ СЛЕДНИТЕ ДЕЙСТВИЯ:Particles having the compositions given in Table II below were prepared by the following actions:
ι. Поставяне на инградиентите (а) и (с) ( общо тегло ЗА ПАРТИДА 0,7 кг) В РЕЗЕРВОАРА С ВМЕСТИМОСТ 10 ЛИТРА НА МИкСЕР COLLETE GRAL (ИЛИ ДРУГ ПОДОбЕН МИкСЕР), СНАбДЕНι. Placing Ingredients (a) and (c) (Total Weight for Batch 0.7 kg) IN A TANK WITH A 10 L LABEL OF A COLLETE GRAL MIXER, OR ANOTHER MIXER MIXER
С РАЗМЕСВАЩИ И ГРАНУЛИРАЩИ ЛОПАТкИ С ПРОМЕНЛИВА СкОРОСТ.WITH MIXING AND GRANULATING VARIABLES OF VARIABLE SPEED.
н. РлзбърквАНЕ на инградиентите със скорост 1501000 Об/МИН И ЕДНОВРЕМЕННО ПРИЛАГАНЕ НА НАГРЯВАНЕ ДО АГЛОМЕРИЗИРАНЕ НА СЪДЪРЖАНИЕТО НА РЕЗЕРВОАРА.n. Stirring of ingredients at a speed of 1501000 rpm and simultaneous application of heating to the agglomeration of the contents of the tank.
hi. Сортиране на агломеризирания материал чрез ПРЕкАРВАНЕТО МУ ПРЕЗ COMIL й/ИЛИ JAKSON CROCKATT ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ЗЪРНА С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ.hi. Sort agglomerated material by COMING IT through COMIL / JAKSON CROCKATT TO GET A GRAIN WITH CONTROLLED RELEASE.
iv . Нагряване и рлзбърквлнЕ на сортирания материал в РЕЗЕРВОАРА НА 10 ЛИТРОВ COLLETTE GRAL ДОкАТО СЕ ФОРМИРАТ ЕДНАкВИ кОНГЛОМЕРАТИ С РАЗМЕРИ, ПОПАДАЩИ В ПРЕДВАРИЕТЛНО ЗАДАДЕН ДИАПАЗОН, при добив по-голям от 80%. Това отнема приОлизително 5 минути.iv. Heating and mixing of the sorted material in the 10 liter COLLETTE GRAL TANK until the same conglomerates are formed with dimensions falling in the pre-set 80% by default. It takes about 5 minutes.
ν . Изваждане на конгломЕРлтитЕ от миксЕРА и пресяването ИМ ПРЕЗ СИТА С ОТВОРИ 0,5 И 2 ММ ЗА отделяне на конгломератите със съответния размер.ν. Removing the conglomerlites from the mixer and sieving them through a 0.5 and 2 mm mesh screen to separate the conglomerates of the appropriate size.
21.21.
ПРИМЕР 5EXAMPLE 5
Проби ОТ ЧАСТИЦИТЕ, ПОЛУЧЕНИ В ПРИМЕР 4 бЯХА СМЕСЕНИ С МАГНЕЗИЕВ СТЕАРАТ И ПРЕЧИСТЕН ТАЛк, ИЗПОЛЗВАЙкИ У-кОHYCHA ТРОШАЧкА ИЛИ СМЕСИТЕЛЕН бУНкЕР. СМЕСТА СЛЕД ТОВА бЕШЕ кОМПРИМИРАНА С ИЗПОЛЗВАНЕ НА (1) 14 X 6 ММ, (2) 16 X 7 мм или (3) 18,6 X 7,5 ММ ИНСТРУМЕНТАЛНА ЕкИПИРОВкА, ЗА ОФОРМЯНЕ НА кАПСУЛИ НА ЕДНОМАТРИЧНА ТАбЛЕТИРАЩА МАШИНА F 3 MANESTY С ЦЕЛ ПОЛУЧАВАНЕ НА ТАбЛЕТкИ, СЪДЪРЖАЩИ 200,300 И 400 МГР ТРАМАДОЛ HCL ИНГРАДИЕНТИТЕ ЗА ЕДИНИЧНА ДОЗА СА кАкТО СЛЕДВА:SAMPLES FROM THE PARTICLES OBTAINED IN EXAMPLE 4 WERE MIXED WITH MAGNESIUM STEARATE AND PURE TALK USING A COOKHYCHA CRUSHER OR MIXER BUNK. THE MIXTURE AFTER THIS WAS COMPRESSED WITH THE USE OF (1) 14 X 6 MM, (2) 16 X 7 mm, or (3) 18,6 X 7,5 MM INSTRUMENTAL EQUIPMENT, FOR SHAPING MACHINES 3 OBJECTIVE FOR PREPARATION OF TABLETS CONTAINING 200,300 AND 400 MGR Tramadol HCL SINGLE DOSAGE INGREDIENTS AS FOLLOWS:
ТАбЛЕТкИТЕ бЯХА ОЦЕНЕНИ ОТ ГЛЕДНА ТОЧкА НА РАЗТВАРЯНЕТО ИМ С ИЗПОЛЗВАНЕ НА PH.EUR. ЛОПАТкОВ МЕТОД, 100 Об/МИН 01 N HCl.THE TABLETS WERE ASSESSED FROM THE DEMONSTRATION POINT OF IMMEDIATE USING PH.EUR. BATTLE METHOD, 100 RPM 01 N HCl.
За ОЦЕНЯВАНЕ НА НЕкОМПРИМИРАНИТЕ ЧАСТИЦИ Рн.Eur ЛОПАТкАТА бЕШЕ ЗАМЕНЕНА С PH . EUR. МРЕЖА .FOR EVALUATION OF NON-COMPRESSED PARTICLES PH.Eur Blades have been replaced by PH. EUR. NETWORK.
22.22.
Резултатите са поклзлни на тлблицл IV:The results are slippery on Tblitzl IV:
Тези резултати потвърждават ЕфЕктивносттА на ТАбЛЕТИРАНЕТО ЗА НАМАЛЯВАНЕ ckOPOCTTA НА ОСВОбоЖДАВАНЕ.These results confirm the effectiveness of the release ckOPOCTTA TABLETTING.
ПРИМЕР 7EXAMPLE 7
Проби ОТ ЧАСТИЦИТЕ, ПОЛУЧЕНИ В ПРИМЕР 5 бЯХА ТАбЛЕТИРАНИ ПО ПРОЦЕДУРА, ПОДОбНА НА ТАЗИ ОТ ПРИМЕР 3, кАТО ИНГРАДИЕНТИТЕ ЗА ЕДИНИЧНА ДОЗА бЯХА кАкТО СЛЕДВА:SAMPLES OF THE PARTICLES OBTAINED IN EXAMPLE 5 WERE TABLETED BY A PROCEDURE SIMILAR TO THOSE OF EXAMPLE 3 AS THE DOSAGE INGREDIENTS AS FOLLOWS:
23.23.
ТлбЛЕТкИТЕ И ПРОбИ ОТ НЕкОМПРИМИРЛНИ кОНГЛОМЕРАТИ (всякд ПРОбА СЪДЪРЖА 400 МГР ТРАМАДОЛ ХИДРОХЛОРИД) бЯХА ОЦЕНЕНИ ЧРЕЗ МЕТОДЪТ ЗА РАЗТВАРЯНЕ,ОПИСАН ПО-ГОРЕ. РЕЗУЛТАТИТЕ СА ПОкДЗАНИ В ТАбЛИЦА VI:TABLETS AND SAMPLES OF NON-COMPRESSIONAL CONGLOMERATES (ALWAYS SAMPLES CONTAINING 400 MGR Tramadol HYDROCHLORIDE) WERE ESTIMATED BY THE DISSOLUTION-DISSOLUTION METHOD. THE RESULTS ARE SHOWN IN TABLE VI:
24.24.
Тези резултати покдзвАт, че чрез увеличаване на СЪДЪРЖАНИЕТО НА СИЛНО ВОДОРАЗТВОРИМ НА ТРАМАДОЛ ХИДРОХЛОРИД (75% ТЕГЛ/ТЕГЛ В ТОЗИ ПРИМЕР В СРАВНЕНИЕ С 50% ТЕГЛ/ТЕГЛ В ПРИМЕР 6) МОЖЕ ДА бЪДЕ ПОСТИГНАТА ЗНАЧИТЕЛНО ПО-ГОЛЯМА СкОРОСТ НА ОСВОбоЖДАВАНЕ НА АкТИВНИЯ ИНГРАДИЕНТ.These results pokdzvAt that by increasing the content of HIGHLY WATER OF TRAMADOL HYDROCHLORIDE (75% w / w in this example compared with 50% w / w in Example 6) can be achieved significantly greater rate of release of active ingredient .
ПРИМЕР 8.EXAMPLE 8.
Беше повторен пример 4, но при следния състав:Example 4 was repeated, but with the following composition:
ТРАМАДОЛ HCL 200 МГР/ТАбЛЕТкАTramadol HCL 200 mg / tablet
ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО 163 МГР/ТАбЛЕТкАHYDROGENATED VEGETABLE OIL 163 MGR / TABLE
Получените конгломЕРАТи бяхд смесени кдкто 6еThe conglomerates obtained were mixed as 6e
ОПИСАНО В ПРИМЕР 6 CDESCRIBED IN EXAMPLE 6 C
Пречистен тдлк 11,5 мгр/тдблЕткдPurified tdlk 11.5 mg / tdbl
Магнезиев стеарат 7,66 мгр/тдблЕткдMagnesium stearate 7.66 mg / dbl
Сместа след това 6е компримирднА кдкто в пример 6, но чрез използване на 15 мм х 6,5 мм нормални плоски/плоски Формоващи матрици със вдлъбндтини за кдпсулитЕ.The mixture was then compressed into example 6, but using 15 mm x 6.5 mm normal flat / flat molding dies with recesses for the kdpsulite.
Получените тдбЛЕТки бяхд оценени по метода за разтваряне, описан по-горе.The resultant TLC plates were evaluated by the dissolution method described above.
Резултатите са покдздни в тдблицА VII.The results are in the afternoon in Table VII.
При ЕкспЕРИМЕнт, включвдщ пет здрави доброволци плазменият ПРОФИЛ, ПОЛУЧЕН СЛЕД ЕДИНИЧЕН ПРИЕМ НА ТАбЛЕТкАТА Е покдздн на Фигура 2, кдто е покдзАно и сравнение с приема на намиращи СЕ В ПРОДАЖбА ХАПЧЕТА ТРАМАДОЛ ОТ 100 ΜΓΡ.In an EXPERIMENT involving five healthy volunteers, the plasma PROFILE RECEIVED AFTER SINGLE TABLET ACCEPT is shown in Figure 2, which is also compared with the intake of 100 Pills in sale.
25.25.
ТАБЛИЦА VIITABLE VII
26.26.
Claims (15)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9324045A GB2284760B (en) | 1993-11-23 | 1993-11-23 | A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation |
GB9404544A GB9404544D0 (en) | 1994-03-09 | 1994-03-09 | Controlled release formulation |
GB9404928A GB2287880A (en) | 1994-03-14 | 1994-03-14 | Production of sustained release compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG99078A true BG99078A (en) | 1995-07-28 |
BG62473B1 BG62473B1 (en) | 1999-12-30 |
Family
ID=27266945
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG99078A BG62473B1 (en) | 1993-11-23 | 1994-09-29 | Pharmaceutical preparation with monitored release |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
BG (1) | BG62473B1 (en) |
-
1994
- 1994-09-29 BG BG99078A patent/BG62473B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BG62473B1 (en) | 1999-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7074430B2 (en) | Controlled release tramadol tramadol formulation | |
EP0636370B1 (en) | Sustained release compositions containing morphine | |
US5843480A (en) | Controlled release diamorphine formulation | |
NZ260883A (en) | Oral sustained-release medicaments containing morphine | |
BG99078A (en) | Preparation having controllable release | |
AU2009243527B8 (en) | Controlled release formulation | |
AU2004229058B9 (en) | Controlled release formulation |