JPH07149648A - 徐放性単位剤形及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構造】 ピーク血漿量を投与後１〜６時間に得ること
を特徴とするモルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を
有効成分として含有する経口投与用の徐放性単位剤形；
モルヒネ又はＭ−６−Ｇに対するＷ50が４〜１２時間で
あることを特徴とする、有効量のモルヒネ又はその製薬
的に許容し得る塩を含有し、２４時間活性を維持する徐
放性医薬製剤形；有効成分と疎水性放出制御物質を必須
に含む多粒子を含有するカプセルを含むことを特徴とす
る医薬単位剤形；有効成分、疎水性の可融性キャリアー
又は稀釈剤及び放出制御剤を有する混合物を、可融性物
質を溶融又は軟化させるのに充分な速度及びエネルギー
で、高速混合機を用いて、機械的に処理し、所望の大き
さの範囲内の粒子を分離して多粒子を得ることを特徴と
する製造方法。 【効果】 １日１回の投与に適するモルヒネ含有徐放性
の経口投与単位剤形を得ることができる。
を特徴とするモルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を
有効成分として含有する経口投与用の徐放性単位剤形；
モルヒネ又はＭ−６−Ｇに対するＷ50が４〜１２時間で
あることを特徴とする、有効量のモルヒネ又はその製薬
的に許容し得る塩を含有し、２４時間活性を維持する徐
放性医薬製剤形；有効成分と疎水性放出制御物質を必須
に含む多粒子を含有するカプセルを含むことを特徴とす
る医薬単位剤形；有効成分、疎水性の可融性キャリアー
又は稀釈剤及び放出制御剤を有する混合物を、可融性物
質を溶融又は軟化させるのに充分な速度及びエネルギー
で、高速混合機を用いて、機械的に処理し、所望の大き
さの範囲内の粒子を分離して多粒子を得ることを特徴と
する製造方法。 【効果】 １日１回の投与に適するモルヒネ含有徐放性
の経口投与単位剤形を得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は徐放性組成物及びその改
良に関し、より詳しくは、有効成分としてモルヒネ又は
その製薬的に許容し得る塩を含有する徐放性の経口投与
単位剤形に関する。
良に関し、より詳しくは、有効成分としてモルヒネ又は
その製薬的に許容し得る塩を含有する徐放性の経口投与
単位剤形に関する。
【０００２】また、本発明は一般に、経口投与単位剤
形、好ましくは徐放性の顆粒／多粒子及び圧縮多粒子、
例えば０．１〜３．０ｍｍの範囲の直径を有する多粒子
の製造方法に関する；本発明の方法によると、極めて高
収率で多粒子を製造することができる。
形、好ましくは徐放性の顆粒／多粒子及び圧縮多粒子、
例えば０．１〜３．０ｍｍの範囲の直径を有する多粒子
の製造方法に関する；本発明の方法によると、極めて高
収率で多粒子を製造することができる。
【０００３】
【従来の技術】モルヒネは痛み、特に軽症から重症にわ
たる痛みに対する治療用としてよく知られているオピオ
イド鎮痛剤である。徐放性型のモルヒネ含有組成物は、
現在「１日２回」製剤、即ち活性の有効期間が１２時間
又はそれ以上であり、１日あたり２回投与する製剤とし
て市販されている。
たる痛みに対する治療用としてよく知られているオピオ
イド鎮痛剤である。徐放性型のモルヒネ含有組成物は、
現在「１日２回」製剤、即ち活性の有効期間が１２時間
又はそれ以上であり、１日あたり２回投与する製剤とし
て市販されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的の一つ
は、活性の有効期間が２４時間又はそれ以上であるの
で、１日１回の投与に適するモルヒネ含有徐放性の経口
投与単位剤形を製造することである。
は、活性の有効期間が２４時間又はそれ以上であるの
で、１日１回の投与に適するモルヒネ含有徐放性の経口
投与単位剤形を製造することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明において、２４時
間又はそれ以上に渡り有効な治療学的な活性が、投与後
比較的早く、即ち投与後１〜６時間、好ましくは１〜４
時間、例えば１〜３．５時間で、生体内でピーク血漿量
を表すモルヒネ含有徐放性製剤により得られることが見
い出された。
間又はそれ以上に渡り有効な治療学的な活性が、投与後
比較的早く、即ち投与後１〜６時間、好ましくは１〜４
時間、例えば１〜３．５時間で、生体内でピーク血漿量
を表すモルヒネ含有徐放性製剤により得られることが見
い出された。
【０００６】従って、本発明の組成物の一例によると、
有効成分としてモルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩
を含有し、製剤のピーク血漿量を投与後１〜６時間、好
ましくは１〜４時間、例えば１〜３．５時間に示す経口
投与徐放性の投与単位剤形を製造することができる。
有効成分としてモルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩
を含有し、製剤のピーク血漿量を投与後１〜６時間、好
ましくは１〜４時間、例えば１〜３．５時間に示す経口
投与徐放性の投与単位剤形を製造することができる。
【０００７】例えば５名の健康な試験支援者のグループ
に空腹状態で１回投与した場合、かかる剤形のｔ最大中
央値は１〜４．２５時間であることを確認した。
に空腹状態で１回投与した場合、かかる剤形のｔ最大中
央値は１〜４．２５時間であることを確認した。
【０００８】モルヒネをモルヒネ スルフェートとして
投与し、血漿分析法が高速液体クロマトグラフィーであ
る場合、モルヒネのピーク血漿量（ｍｌの血漿あたり）
は、好ましくは、経口投与したモルヒネ スルフェート
量の０．５×１０-7〜７．５×１０-7倍である。モルヒ
ネ塩基又はスルフェート以外の塩を投与する場合、ピー
ク血漿量までに投与する薬剤の好適な比率は塩基又は塩
の分子量により制御されるべきである。
投与し、血漿分析法が高速液体クロマトグラフィーであ
る場合、モルヒネのピーク血漿量（ｍｌの血漿あたり）
は、好ましくは、経口投与したモルヒネ スルフェート
量の０．５×１０-7〜７．５×１０-7倍である。モルヒ
ネ塩基又はスルフェート以外の塩を投与する場合、ピー
ク血漿量までに投与する薬剤の好適な比率は塩基又は塩
の分子量により制御されるべきである。
【０００９】本発明による単位剤形は、少なくとも２４
時間に渡り治療的な活性を持続するのに十分なモルヒネ
又はその塩を含有すべきである。任意の特定剤形による
モルヒネ又はその塩の有効量は、勿論（ｉ）同時に投与
しようとする剤形数、及び（ｉｉ）ある特定の患者に対
する意図された投与量を含む多くの変数に依存する。し
かし、本発明による単位剤形は、１０〜５００ｍｇ（モ
ルヒネ スルフェートとして換算）のモルヒネを含有す
るのが好ましくて、従って、例えば、本発明による代表
的な単位剤形はモルヒネを２０，３０，６０，９０，１
２０，１５０及び２００ｍｇ（上記のように換算）含有
する。
時間に渡り治療的な活性を持続するのに十分なモルヒネ
又はその塩を含有すべきである。任意の特定剤形による
モルヒネ又はその塩の有効量は、勿論（ｉ）同時に投与
しようとする剤形数、及び（ｉｉ）ある特定の患者に対
する意図された投与量を含む多くの変数に依存する。し
かし、本発明による単位剤形は、１０〜５００ｍｇ（モ
ルヒネ スルフェートとして換算）のモルヒネを含有す
るのが好ましくて、従って、例えば、本発明による代表
的な単位剤形はモルヒネを２０，３０，６０，９０，１
２０，１５０及び２００ｍｇ（上記のように換算）含有
する。
【００１０】モルヒネー６ーグルクロニド（以下、Ｍ−
６−Ｇと称す）はモルヒネの既知の代謝物であり、その
ままで、少なくともモルヒネの鎮痛特性に比較し得るほ
どの強い鎮痛特性を有する。
６−Ｇと称す）はモルヒネの既知の代謝物であり、その
ままで、少なくともモルヒネの鎮痛特性に比較し得るほ
どの強い鎮痛特性を有する。
【００１１】本発明者らは、本発明の他の特質におい
て、有効量のモルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を
含有して少なくとも２４時間毎に投与するのに有効な医
薬製剤は、Ｍ−６−Ｇ代謝物に対するＷ50が４〜１２時
間であり、かつ、Ｍ−６−Ｇのｔ最大値が好ましくは１
〜６．５時間、更に好ましくは３〜６．５時間、そして
更に好ましくは３．５〜６時間であることを特徴とする
ことを見出した。
て、有効量のモルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を
含有して少なくとも２４時間毎に投与するのに有効な医
薬製剤は、Ｍ−６−Ｇ代謝物に対するＷ50が４〜１２時
間であり、かつ、Ｍ−６−Ｇのｔ最大値が好ましくは１
〜６．５時間、更に好ましくは３〜６．５時間、そして
更に好ましくは３．５〜６時間であることを特徴とする
ことを見出した。
【００１２】Ｗ50パイメータは５０％Ｃ最大値での血漿
分布の幅、即ち血漿濃度が最大濃度の５０％と同じか又
はそれ以上多くなる持続期間を意味する。このパイメー
タは観察データの直線内挿により決定され、血漿分布で
最初（又はただ一つ）の肩上がり交差と最後（又はただ
一つ）の肩下がり交差の間の時間差を示す。
分布の幅、即ち血漿濃度が最大濃度の５０％と同じか又
はそれ以上多くなる持続期間を意味する。このパイメー
タは観察データの直線内挿により決定され、血漿分布で
最初（又はただ一つ）の肩上がり交差と最後（又はただ
一つ）の肩下がり交差の間の時間差を示す。
【００１３】本発明者らは、驚くべきことに、Ｍ−６−
Ｇに対するＷ50が特定範囲であることを特徴とする本発
明の製剤は、通常、モルヒネに対するＷ50が同様の範囲
内にあることでも特徴づけられることを確かめた。従っ
て、本発明の他の好ましい特質において、有効量のモル
ヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を含有し、少なくと
も２４時間有効な医薬製剤は、投与後、モルヒネに対す
るＷ50が４〜１２時間であり、ｔ最大値が好ましくは１
〜６．５時間、更に好ましくは１〜４時間、例えば１〜
３．５時間の範囲であることを特徴とすることを見出し
た。
Ｇに対するＷ50が特定範囲であることを特徴とする本発
明の製剤は、通常、モルヒネに対するＷ50が同様の範囲
内にあることでも特徴づけられることを確かめた。従っ
て、本発明の他の好ましい特質において、有効量のモル
ヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を含有し、少なくと
も２４時間有効な医薬製剤は、投与後、モルヒネに対す
るＷ50が４〜１２時間であり、ｔ最大値が好ましくは１
〜６．５時間、更に好ましくは１〜４時間、例えば１〜
３．５時間の範囲であることを特徴とすることを見出し
た。
【００１４】本発明のこの特質において、好適な製剤は
空腹状態の患者に投与する場合前記のパラメータにより
特徴づけられる。
空腹状態の患者に投与する場合前記のパラメータにより
特徴づけられる。
【００１５】Ｍ−６−Ｇ及びモルヒネに対するＷ50の好
適値は、約５．５〜１２又は５．５〜１１又は更に６〜
１０時間の範囲内である。
適値は、約５．５〜１２又は５．５〜１１又は更に６〜
１０時間の範囲内である。
【００１６】本発明による製剤のＣ最大値は投与量に依
存する。例えば、単独投与時、６０ｍｇのモルヒネを含
む好適な製剤は、Ｍ−６−Ｇに対するＣ最大値が６５ｎ
ｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする。
他のかかる好適な製剤は、モルヒネに対するＣ最大値が
７．５〜２０ｎｇ／ｍｌの範囲内であることを特徴とす
る。
存する。例えば、単独投与時、６０ｍｇのモルヒネを含
む好適な製剤は、Ｍ−６−Ｇに対するＣ最大値が６５ｎ
ｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする。
他のかかる好適な製剤は、モルヒネに対するＣ最大値が
７．５〜２０ｎｇ／ｍｌの範囲内であることを特徴とす
る。
【００１７】本明細書に記載した好適な製剤の一例で
は、５名の空腹状態の試験志願者に単独投与後、モルヒ
ネに対するＷ50及びＭ−６−Ｇに対するＷ50がそれぞれ
５．５〜１２時間であることが確かめられた。
は、５名の空腹状態の試験志願者に単独投与後、モルヒ
ネに対するＷ50及びＭ−６−Ｇに対するＷ50がそれぞれ
５．５〜１２時間であることが確かめられた。
【００１８】健康な試験志願者５名から成るグループ
に、空腹状態で単独投与した場合、かかる剤形の一例の
製剤は、Ｍ−６−Ｇに対するｔ最大中央値が３．５〜６
時間、例えば４〜６．０時間であり、かつ、モルヒネに
対するｔ最大中央値は２．５〜５時間であることが確か
められた。
に、空腹状態で単独投与した場合、かかる剤形の一例の
製剤は、Ｍ−６−Ｇに対するｔ最大中央値が３．５〜６
時間、例えば４〜６．０時間であり、かつ、モルヒネに
対するｔ最大中央値は２．５〜５時間であることが確か
められた。
【００１９】本発明において、モルヒネ及びＭ−６−Ｇ
のピーク血漿量の所望する時間を達成して少なくとも２
４時間に渡り有効な活性を持続するために、製剤の生体
内放出特徴［３７℃で、０．０５％ｗ／ｖポリソルベー
ト８０を含む９００ｍｌの水性緩衝液中、１００ｒｐｍ
で、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂａｓｋｅｔ変形法により測定する
場合］は、好ましくは次の表１の通りである。
のピーク血漿量の所望する時間を達成して少なくとも２
４時間に渡り有効な活性を持続するために、製剤の生体
内放出特徴［３７℃で、０．０５％ｗ／ｖポリソルベー
ト８０を含む９００ｍｌの水性緩衝液中、１００ｒｐｍ
で、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂａｓｋｅｔ変形法により測定する
場合］は、好ましくは次の表１の通りである。
【００２０】
【表１】
【００２１】本発明の組成物は、多様な形態、例えば錠
剤又は顆粒を含有するカプセル、扁平球体又はペレット
の形態で製造することができる。通常、組成物は、有効
成分（モルヒネ又はその塩）と共に、有効成分の放出を
制御するのに役立つ稀釈剤を有する。本発明による単位
剤形の好適な形態としては、有効成分、疎水性の可融性
キャリアー又は稀釈剤を必須に含有し、かつ、親水性の
放出制御剤を任意に含有する多粒子により充鎮されてい
るカプセルがある。特に、乾燥有効成分と可融性の放出
制御物質との混合物を形成し、次いで高速混合機で、可
融性の物質を溶融又は軟化するのに十分なエネルギーが
提供できる速度及びエネルギー投入量で、上記の混合物
を機械的に処理し、それにより有効成分を含有する多粒
子を形成する工程を必須に有する方法により、多粒子を
製造することが好ましい。得られた多粒子を適当に篩別
し、冷却して、粒子の大きさの範囲が０．１〜３．０ｍ
ｍ、好ましくは０．２５〜２．０ｍｍである多粒子を得
る。この種の好適かつ新規な方法を下記に記載する。こ
の方法はモルヒネ又は他の有効物質を含有する単位剤形
の商業的な生産に適当である。
剤又は顆粒を含有するカプセル、扁平球体又はペレット
の形態で製造することができる。通常、組成物は、有効
成分（モルヒネ又はその塩）と共に、有効成分の放出を
制御するのに役立つ稀釈剤を有する。本発明による単位
剤形の好適な形態としては、有効成分、疎水性の可融性
キャリアー又は稀釈剤を必須に含有し、かつ、親水性の
放出制御剤を任意に含有する多粒子により充鎮されてい
るカプセルがある。特に、乾燥有効成分と可融性の放出
制御物質との混合物を形成し、次いで高速混合機で、可
融性の物質を溶融又は軟化するのに十分なエネルギーが
提供できる速度及びエネルギー投入量で、上記の混合物
を機械的に処理し、それにより有効成分を含有する多粒
子を形成する工程を必須に有する方法により、多粒子を
製造することが好ましい。得られた多粒子を適当に篩別
し、冷却して、粒子の大きさの範囲が０．１〜３．０ｍ
ｍ、好ましくは０．２５〜２．０ｍｍである多粒子を得
る。この種の好適かつ新規な方法を下記に記載する。こ
の方法はモルヒネ又は他の有効物質を含有する単位剤形
の商業的な生産に適当である。
【００２２】このような製造技術を用いた場合、望まし
い放出特性（前記したように、試験管内と生体内の両方
共に）を極めて容易に達成するためには、製造すべき組
成物は二つの必須成分を含有すべきであることを見い出
した：即ち、（ａ）有効成分（モルヒネ又はその塩）；
及び（ｂ）疎水性の可融性キャリアー又は稀釈剤；随意
に、（ｃ）水溶性の可融性物質又は粒状の可溶若しくは
不溶性の有機若しくは無機物質を含有する放出制御成分
である。
い放出特性（前記したように、試験管内と生体内の両方
共に）を極めて容易に達成するためには、製造すべき組
成物は二つの必須成分を含有すべきであることを見い出
した：即ち、（ａ）有効成分（モルヒネ又はその塩）；
及び（ｂ）疎水性の可融性キャリアー又は稀釈剤；随意
に、（ｃ）水溶性の可融性物質又は粒状の可溶若しくは
不溶性の有機若しくは無機物質を含有する放出制御成分
である。
【００２３】本発明者らは、組成物中の有効成分の全体
量が広い範囲内、例えば１０〜６０重量％の範囲内で変
化し得ることを見出した。
量が広い範囲内、例えば１０〜６０重量％の範囲内で変
化し得ることを見出した。
【００２４】疎水性の可融性成分（ｂ）は、天然又は合
成ワックス若しくは油、例えば水素添加植物油若しくは
水素添加ヒマシ油のような疎水性物質とすべきであり、
３５〜１００℃、好ましく４５〜９０℃の融点を適当に
有する。
成ワックス若しくは油、例えば水素添加植物油若しくは
水素添加ヒマシ油のような疎水性物質とすべきであり、
３５〜１００℃、好ましく４５〜９０℃の融点を適当に
有する。
【００２５】放出制御成分（Ｃ）は、水溶性の可融性物
質の場合には、好ましくはポリエチレングリコールであ
り、粒状物質の場合には、好ましくはジカルシウム ホ
スフェート又は乳糖のような製薬的に許容し得る物質で
ある。
質の場合には、好ましくはポリエチレングリコールであ
り、粒状物質の場合には、好ましくはジカルシウム ホ
スフェート又は乳糖のような製薬的に許容し得る物質で
ある。
【００２６】例えば１０〜３０重量％のような比較的に
少ない量のモルヒネを混和する場合、満足する試験管内
の放出速度を得る為には、少量の放出制御成分、例えば
５〜１５重量％のポリエチレン グリコール６０００を
混入することが必要である。比較的多い量、例えば４０
〜６０重量％の薬剤を配合する場合には、極めて少量、
例えば０．０１〜１重量％のみのポリエチレン グリコ
ールの混入が、試験管内の放出速度を制御するために必
要とされることは、特に注目すべきことである。
少ない量のモルヒネを混和する場合、満足する試験管内
の放出速度を得る為には、少量の放出制御成分、例えば
５〜１５重量％のポリエチレン グリコール６０００を
混入することが必要である。比較的多い量、例えば４０
〜６０重量％の薬剤を配合する場合には、極めて少量、
例えば０．０１〜１重量％のみのポリエチレン グリコ
ールの混入が、試験管内の放出速度を制御するために必
要とされることは、特に注目すべきことである。
【００２７】他に、可融性の成分以外の成分から形成し
た制御放出混合物に、モルヒネ（又はその塩）を配合
（乾式又は湿式粒状化により、又は混合により）するこ
とができる。制御放出基剤に混入する適当な物質には、
例えば次のようなものがある： （ａ）ガム、セルロース エーテル、蛋白質誘導物質、
ナイロン、アクリル樹脂、ポリ乳酸、ポリビニルクロリ
ド、澱粉、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテー
ト フタレートのような親水性又は疎水性の重合体。こ
れらの重合体には、セルロース エーテル、特にアルキ
ル セルロース（例えば、エチル セルロース）のよう
な置換セルロース エーテル、Ｃ1 〜Ｃ6 ヒドロキシア
ルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロ
ース及び特にヒドロキシエチルセルロース）、及びアク
リル樹脂（例えば、メタクリル酸共重合体のようなメタ
クリレート）が好ましい。制御放出基剤は、好ましくは
１〜８０重量％の親水性又は疎水性重合体を含むことが
できる。 （ｂ）蒸解性の長鎖（Ｃ8 〜Ｃ50、特にＣ8 〜Ｃ40）の
置換又は非置換炭化水素、例えば、脂肪酸、クティナ
（Ｃｕｔｉｎａ）（商標）のような水素添加植物油、脂
肪アルコール（例えば、ラウリル、ミリスチル、ステア
リル、セチル又は好ましくはセトステアリル アルコー
ル）、脂肪酸のグリセリルエステル、例えばグリセリル
モノステアレート鉱油及びワックス（例えば、蜜蝋、
グリコワックス、ヒマシワックス又はカルバナ蝋）。融
点が２５〜９０℃である炭化水素が好ましい。これらの
長鎖炭化水素の中では、脂肪（脂肪族）アルコールが好
ましい。基剤は、少なくとも１つの蒸解性の長鎖炭化水
素を最大６０重量％含むことができる。 （ｃ）ポリアルキレン グリコール。基剤は少なくとも
１つのポリアルキレングリコールを６０重量％含むこと
ができる。
た制御放出混合物に、モルヒネ（又はその塩）を配合
（乾式又は湿式粒状化により、又は混合により）するこ
とができる。制御放出基剤に混入する適当な物質には、
例えば次のようなものがある： （ａ）ガム、セルロース エーテル、蛋白質誘導物質、
ナイロン、アクリル樹脂、ポリ乳酸、ポリビニルクロリ
ド、澱粉、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテー
ト フタレートのような親水性又は疎水性の重合体。こ
れらの重合体には、セルロース エーテル、特にアルキ
ル セルロース（例えば、エチル セルロース）のよう
な置換セルロース エーテル、Ｃ1 〜Ｃ6 ヒドロキシア
ルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロ
ース及び特にヒドロキシエチルセルロース）、及びアク
リル樹脂（例えば、メタクリル酸共重合体のようなメタ
クリレート）が好ましい。制御放出基剤は、好ましくは
１〜８０重量％の親水性又は疎水性重合体を含むことが
できる。 （ｂ）蒸解性の長鎖（Ｃ8 〜Ｃ50、特にＣ8 〜Ｃ40）の
置換又は非置換炭化水素、例えば、脂肪酸、クティナ
（Ｃｕｔｉｎａ）（商標）のような水素添加植物油、脂
肪アルコール（例えば、ラウリル、ミリスチル、ステア
リル、セチル又は好ましくはセトステアリル アルコー
ル）、脂肪酸のグリセリルエステル、例えばグリセリル
モノステアレート鉱油及びワックス（例えば、蜜蝋、
グリコワックス、ヒマシワックス又はカルバナ蝋）。融
点が２５〜９０℃である炭化水素が好ましい。これらの
長鎖炭化水素の中では、脂肪（脂肪族）アルコールが好
ましい。基剤は、少なくとも１つの蒸解性の長鎖炭化水
素を最大６０重量％含むことができる。 （ｃ）ポリアルキレン グリコール。基剤は少なくとも
１つのポリアルキレングリコールを６０重量％含むこと
ができる。
【００２８】適当な基剤には、１つ以上のセルロース
エーテル又はアクリル樹脂、１つ以上のＣ12〜Ｃ36、好
ましくはＣ14〜Ｃ22の脂肪族アルコール及び／又は１つ
以上の水素添加植物油が含まれる。
エーテル又はアクリル樹脂、１つ以上のＣ12〜Ｃ36、好
ましくはＣ14〜Ｃ22の脂肪族アルコール及び／又は１つ
以上の水素添加植物油が含まれる。
【００２９】特に適切な基剤には、１つ以上のアルキル
セルロース、１つ以上のＣ12〜Ｃ36（好ましくはＣ14〜
Ｃ22）の脂肪族アルコール及び随意に１つ以上のポリア
キレン グリコールが含まれる。
セルロース、１つ以上のＣ12〜Ｃ36（好ましくはＣ14〜
Ｃ22）の脂肪族アルコール及び随意に１つ以上のポリア
キレン グリコールが含まれる。
【００３０】好ましくは、基剤は、０．５〜６０重量
％、更に好ましくは１〜５０重量％のセルロース エー
テルを含む。
％、更に好ましくは１〜５０重量％のセルロース エー
テルを含む。
【００３１】アクリル樹脂は、好ましくはメタクリレー
ト、例えばメタクリル酸共重合体ＵＳＮＦ型Ａ（Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ Ｌ，商標）、型Ｂ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｓ，商標）、型Ｃ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５
５、商標）、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ ３０Ｄ，Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ Ｅ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ及びＥｕｄｒａ
ｇｉｔ ＲＳである。 好ましくは、基剤は０．５〜６
０重量％、更に好ましくは１〜５０重量％のアクリル樹
脂を含む。
ト、例えばメタクリル酸共重合体ＵＳＮＦ型Ａ（Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ Ｌ，商標）、型Ｂ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｓ，商標）、型Ｃ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５
５、商標）、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ ３０Ｄ，Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ Ｅ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ及びＥｕｄｒａ
ｇｉｔ ＲＳである。 好ましくは、基剤は０．５〜６
０重量％、更に好ましくは１〜５０重量％のアクリル樹
脂を含む。
【００３２】ポリアルキレン グリコールがない場合に
は、基剤は好ましくは１〜４０重量％、更に好ましくは
２〜３６重量％の脂肪族アルコールを含む。ポリアルキ
レングリコールが経口剤形で存在する場合、脂肪族アル
コールとポリアルキレングリコールとの総合量は、好ま
しくは基剤の２〜４０重量％、更に好ましくは２〜３６
重量％を構成する。
は、基剤は好ましくは１〜４０重量％、更に好ましくは
２〜３６重量％の脂肪族アルコールを含む。ポリアルキ
レングリコールが経口剤形で存在する場合、脂肪族アル
コールとポリアルキレングリコールとの総合量は、好ま
しくは基剤の２〜４０重量％、更に好ましくは２〜３６
重量％を構成する。
【００３３】ポリアルキレン グリコールは、例えば、
ポリプロピレン グリコール、好ましくはポリエチレン
グリコールを用いることができる。少なくとも１つの
ポリアルキレン グリコールの数平均分子量は、好まし
くは２００〜１５００、更に好ましくは４００〜１２０
０である。モルヒネを含有する制御放出基剤は、溶融粒
状化、湿式粒状化、乾式混合、乾式粒状化又は共沈のよ
うな従来の製薬技術を用いて、制御放出システムに有効
成分を分散することにより容易に製造することができ
る。
ポリプロピレン グリコール、好ましくはポリエチレン
グリコールを用いることができる。少なくとも１つの
ポリアルキレン グリコールの数平均分子量は、好まし
くは２００〜１５００、更に好ましくは４００〜１２０
０である。モルヒネを含有する制御放出基剤は、溶融粒
状化、湿式粒状化、乾式混合、乾式粒状化又は共沈のよ
うな従来の製薬技術を用いて、制御放出システムに有効
成分を分散することにより容易に製造することができ
る。
【００３４】徐放性製剤の他の形態には、微結晶質のセ
ルロースのような扁平球体化剤を用いてモルヒネ（又
は、その塩）を扁平球体化させることにより得られた扁
平球体が含まれる。
ルロースのような扁平球体化剤を用いてモルヒネ（又
は、その塩）を扁平球体化させることにより得られた扁
平球体が含まれる。
【００３５】本発明は、更に、モルヒネ又はその塩を含
有する徐放性多粒子の次に示す製造方法にも関するもの
である： （ａ）粒状の形態であるモルヒネ又はその塩の混合物及
び融点が３５〜１５０℃、例えば１００℃までの粒状の
親水性可融性キャリアー又は稀釈剤、及び随意に、水溶
性の可融性物質又は粒状の可溶性又は不溶性の有機若し
くは無機物質を含む放出制御成分の混合物を、高速混合
機で、キャリアー又は稀釈剤を溶融又は軟化できる速度
及びエネルギーで、機械的に処理し、それにより凝集物
を形成し； （ｂ）大きい凝集物を破砕して制御放出種を得； （ｃ）少ない比率のキャリアー又は稀釈剤を更に加えて
機械的な処理を続け；次いで （ｄ）随意に、工程（ｃ）及び必要に応じて工程（ｂ）
を１回以上、例えば５回まで繰り返す。
有する徐放性多粒子の次に示す製造方法にも関するもの
である： （ａ）粒状の形態であるモルヒネ又はその塩の混合物及
び融点が３５〜１５０℃、例えば１００℃までの粒状の
親水性可融性キャリアー又は稀釈剤、及び随意に、水溶
性の可融性物質又は粒状の可溶性又は不溶性の有機若し
くは無機物質を含む放出制御成分の混合物を、高速混合
機で、キャリアー又は稀釈剤を溶融又は軟化できる速度
及びエネルギーで、機械的に処理し、それにより凝集物
を形成し； （ｂ）大きい凝集物を破砕して制御放出種を得； （ｃ）少ない比率のキャリアー又は稀釈剤を更に加えて
機械的な処理を続け；次いで （ｄ）随意に、工程（ｃ）及び必要に応じて工程（ｂ）
を１回以上、例えば５回まで繰り返す。
【００３６】本発明の方法により、所望の大きさの範囲
内で、所望の試験管内放出速度及び均一な放出速度を有
し、かつ、好ましい形態で、活性期間が２４時間である
生成物の優れた早期ピーク血漿量を有する多粒子を高収
率（８０％以上）で得ることができる。
内で、所望の試験管内放出速度及び均一な放出速度を有
し、かつ、好ましい形態で、活性期間が２４時間である
生成物の優れた早期ピーク血漿量を有する多粒子を高収
率（８０％以上）で得ることができる。
【００３７】得られた多粒子を篩別して望ましい大きさ
より大粒又は小粒のものを除去してから、例えば、有効
物質の要求投与量を含有する硬質ゼラチン カプセルへ
のカプセル化をすることにより、所望する単位剤形を形
成することができる。
より大粒又は小粒のものを除去してから、例えば、有効
物質の要求投与量を含有する硬質ゼラチン カプセルへ
のカプセル化をすることにより、所望する単位剤形を形
成することができる。
【００３８】好ましくは、多粒子となる有効成分として
のモルヒネ スルフェートの使用量は、１０〜６０重量
％であり、具体的には、高投薬量生成物の場合は４５〜
６０重量％であり、そして低投薬量生成物の場合は１０
〜４５重量％である。
のモルヒネ スルフェートの使用量は、１０〜６０重量
％であり、具体的には、高投薬量生成物の場合は４５〜
６０重量％であり、そして低投薬量生成物の場合は１０
〜４５重量％である。
【００３９】本発明の方法において、すべての薬剤は、
使用する疎水性の可融性放出制御物質の大部分と共に工
程（ａ）で添加される。工程（ａ）で添加される可融性
の放出制御物質の量は、全体の製造過程で添加される成
分の総量に対して、好ましくは２５〜４５重量％、更に
好ましくは３０〜４０重量％である。
使用する疎水性の可融性放出制御物質の大部分と共に工
程（ａ）で添加される。工程（ａ）で添加される可融性
の放出制御物質の量は、全体の製造過程で添加される成
分の総量に対して、好ましくは２５〜４５重量％、更に
好ましくは３０〜４０重量％である。
【００４０】工程（ｃ）において、更に添加する可融性
の放出制御物質の添加量は、添加される成分の総量に対
して、好ましくは５〜２０重量％、更に好ましくは８〜
１７重量％である。
の放出制御物質の添加量は、添加される成分の総量に対
して、好ましくは５〜２０重量％、更に好ましくは８〜
１７重量％である。
【００４１】本発明の方法の工程（ａ）を、内部が標準
ステンレス鋼である通常の高速混合機、例えばコレッテ
バクトロン（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ Ｖａｃｔｒｏｎ）７
５又は同等の混合機で実施することができる。混合物を
４０℃以上の床温度が達成されるまで処理し、得られた
混合物を、最初の物質が凝集していない場合には、粒径
が約１〜３ｍｍのものから微分の凝集性の粒状構造とす
る。このような物質は、後述する実施例の場合、４０℃
未満に冷却しても、構造上の結合性及び指の力を用いる
破砕に対する抵抗力を持つ凝集物の外観を有する。この
工程において、凝集物は不規則な大きさ、形状及び外観
を有する。
ステンレス鋼である通常の高速混合機、例えばコレッテ
バクトロン（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ Ｖａｃｔｒｏｎ）７
５又は同等の混合機で実施することができる。混合物を
４０℃以上の床温度が達成されるまで処理し、得られた
混合物を、最初の物質が凝集していない場合には、粒径
が約１〜３ｍｍのものから微分の凝集性の粒状構造とす
る。このような物質は、後述する実施例の場合、４０℃
未満に冷却しても、構造上の結合性及び指の力を用いる
破砕に対する抵抗力を持つ凝集物の外観を有する。この
工程において、凝集物は不規則な大きさ、形状及び外観
を有する。
【００４２】凝集物を好ましくは冷却することができ
る。冷却の温度は絶対的なものではなく、室温から４５
℃、例えば３７℃までの温度を適当に用いることができ
る。
る。冷却の温度は絶対的なものではなく、室温から４５
℃、例えば３７℃までの温度を適当に用いることができ
る。
【００４３】凝集物を適当な手段を用いて破砕して、大
きすぎる凝集物を細かく粉砕して、粉末と直径が好まし
くは２ｍｍ未満である小さい粒子との混合物を製造す
る。近年、適切な大きさのメッシュを使用するジャクソ
ン クロックカット（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｃｒｏｃｋａｔ
ｔ）粗砕機、又は適当な大きさの篩を使用するコミル
（Ｃｏｍｉｌ）を用いて分級することが好ましい。本発
明者らは、前記の装置に使われているメッシュの大きさ
が極めて小さい場合には、ビーター又は羽根車の作用下
で溶融する凝集物がメッシュを詰まらせて混合物の通過
を妨害するので、収率が減少することを見出した。メッ
シュの大きさが１２若しくはそれ以上か又は９４Ｇコミ
ル（Ｃｏｍｉｌｌ） スクリーンが好ましいことを見出
した。
きすぎる凝集物を細かく粉砕して、粉末と直径が好まし
くは２ｍｍ未満である小さい粒子との混合物を製造す
る。近年、適切な大きさのメッシュを使用するジャクソ
ン クロックカット（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｃｒｏｃｋａｔ
ｔ）粗砕機、又は適当な大きさの篩を使用するコミル
（Ｃｏｍｉｌ）を用いて分級することが好ましい。本発
明者らは、前記の装置に使われているメッシュの大きさ
が極めて小さい場合には、ビーター又は羽根車の作用下
で溶融する凝集物がメッシュを詰まらせて混合物の通過
を妨害するので、収率が減少することを見出した。メッ
シュの大きさが１２若しくはそれ以上か又は９４Ｇコミ
ル（Ｃｏｍｉｌｌ） スクリーンが好ましいことを見出
した。
【００４４】分級した物質を高速混合機に戻して、処理
を続ける。この処理は、比較的に細かい粒子を接合させ
て均一の大きさの範囲内の多粒子にすると考えられてい
る。
を続ける。この処理は、比較的に細かい粒子を接合させ
て均一の大きさの範囲内の多粒子にすると考えられてい
る。
【００４５】本発明の方法の好ましい形態によると、使
用する疎水性の可融性物質が軟化／溶融し始めて、それ
から付加的な疎水性の可融性物質を更に添加するまで、
分級された物質を処理し続ける。混合物が予め決定され
た所望の大きさの範囲内の多粒子となるまで、混合を続
ける。
用する疎水性の可融性物質が軟化／溶融し始めて、それ
から付加的な疎水性の可融性物質を更に添加するまで、
分級された物質を処理し続ける。混合物が予め決定され
た所望の大きさの範囲内の多粒子となるまで、混合を続
ける。
【００４６】高速混合機中の成分に均一のエネルギーを
投入することを確実にするため、少なくとも一部のエネ
ルギーをマイクロ波エネルギーにより供給することが好
ましい。
投入することを確実にするため、少なくとも一部のエネ
ルギーをマイクロ波エネルギーにより供給することが好
ましい。
【００４７】更に、エネルギーを他の手段、例えば、加
熱ジャケットにより又は混合機羽根及び細断機の羽根を
通じて伝達することもできる。
熱ジャケットにより又は混合機羽根及び細断機の羽根を
通じて伝達することもできる。
【００４８】ペレットを形成した後、それを篩別して大
きすぎる物質や小さすぎる物質を除去して、冷却するか
又は冷却に供することができる。
きすぎる物質や小さすぎる物質を除去して、冷却するか
又は冷却に供することができる。
【００４９】得られたペレットを用いて、その自体既知
の方法で、錠剤又はカプセルのような単位剤形を製造す
ることができる。
の方法で、錠剤又はカプセルのような単位剤形を製造す
ることができる。
【００５０】本発明の方法において、機械的な処理を通
じて使用する混合用容器の温度は、容器の壁板に過度に
物質が付着しないように決定される。本発明者らは、一
般的に、温度は物質の融点に対して、高すぎても低すぎ
てもいけなく、上記した問題を回避するために容易に最
適化することができることを見出した。最初に記述した
高速混合機で、薬剤と粒状の疎水性可融性キャリアーと
の混合物を機械的に処理する場合も同様である。例え
ば、下記の実施例で記載した方法において、約６０℃の
容器の温度は十分有効であり、容器への付着を避けられ
ることが確かめられた。
じて使用する混合用容器の温度は、容器の壁板に過度に
物質が付着しないように決定される。本発明者らは、一
般的に、温度は物質の融点に対して、高すぎても低すぎ
てもいけなく、上記した問題を回避するために容易に最
適化することができることを見出した。最初に記述した
高速混合機で、薬剤と粒状の疎水性可融性キャリアーと
の混合物を機械的に処理する場合も同様である。例え
ば、下記の実施例で記載した方法において、約６０℃の
容器の温度は十分有効であり、容器への付着を避けられ
ることが確かめられた。
【００５１】本発明による錠剤は、必要に応じて、例え
ば、Ｙ−コーン（Ｃｏｎｅ）又はビン（ｂｉｎ）ー配合
機を用いる通常の手段により、前記したように製造した
多粒子を所望の賦形剤と混合又は配合し、適当な大きさ
の錠剤化用成形装置を使用する通常の錠剤化手段によ
り、得られた混合物を圧縮錠剤して製造することができ
る。錠剤を通常の錠剤化用機器を使用して製造すること
ができ、下記の実施例では標準単一パンチＦ３マニステ
ィー（Ｍａｎｅｓｔｙ）機器又はキリアン（Ｋｉｌｉａ
ｎ）ＲＬＥ１５ロータリー錠剤化機器を使用した。本発
明を次の実施例により説明するが、これらに限定される
ものではない。
ば、Ｙ−コーン（Ｃｏｎｅ）又はビン（ｂｉｎ）ー配合
機を用いる通常の手段により、前記したように製造した
多粒子を所望の賦形剤と混合又は配合し、適当な大きさ
の錠剤化用成形装置を使用する通常の錠剤化手段によ
り、得られた混合物を圧縮錠剤して製造することができ
る。錠剤を通常の錠剤化用機器を使用して製造すること
ができ、下記の実施例では標準単一パンチＦ３マニステ
ィー（Ｍａｎｅｓｔｙ）機器又はキリアン（Ｋｉｌｉａ
ｎ）ＲＬＥ１５ロータリー錠剤化機器を使用した。本発
明を次の実施例により説明するが、これらに限定される
ものではない。
【００５２】
【実施例１〜８】下記の表２に示す配合を有するペレッ
トを次の工程により製造した： （ｉ）可変速混合及び粒状化ブレードを具えている容量
７５ のコレッテバクトロン 混合機（Ｃｏｌｌｅｔｔ
ｅ Ｖａｃｔｒｏｎ Ｍｉｘｅｒ）の容器（又は、同等
の装置）に、全量で１０Ｋｇ重の成分を入れ； （ｉｉ） 加熱しながら成分を混合して、容器の内容物
をペレット化させ； （ｉｉｉ） ペレットを混合機から取り出して、それを
口径０．５〜２ｍｍの篩で篩別して収集されたペレット
を分離した。
トを次の工程により製造した： （ｉ）可変速混合及び粒状化ブレードを具えている容量
７５ のコレッテバクトロン 混合機（Ｃｏｌｌｅｔｔ
ｅ Ｖａｃｔｒｏｎ Ｍｉｘｅｒ）の容器（又は、同等
の装置）に、全量で１０Ｋｇ重の成分を入れ； （ｉｉ） 加熱しながら成分を混合して、容器の内容物
をペレット化させ； （ｉｉｉ） ペレットを混合機から取り出して、それを
口径０．５〜２ｍｍの篩で篩別して収集されたペレット
を分離した。
【００５３】
【表２】
【００５４】実施例１，２，３及び５による生成物の試
験管内放出速度を３７℃で、９００ｍｌの水性緩衝液
（ｐＨ６）中、１００ｒｐｍで、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂａｓ
ｋｅｔ改良法に従って測定した。上記の生成物各々か
ら、全体で３０ｍｇのモルヒネスルフェートを含有する
ペレット試料を６個ずつ作製して試験した。この結果
を、試験した６個の試料各々による平均値で下記の表３
に示した。
験管内放出速度を３７℃で、９００ｍｌの水性緩衝液
（ｐＨ６）中、１００ｒｐｍで、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂａｓ
ｋｅｔ改良法に従って測定した。上記の生成物各々か
ら、全体で３０ｍｇのモルヒネスルフェートを含有する
ペレット試料を６個ずつ作製して試験した。この結果
を、試験した６個の試料各々による平均値で下記の表３
に示した。
【００５５】
【表３】
【００５６】健康な試験志願者における薬理速度の研究
の結果によると、モルヒネ スルフェートの投与量が３
０ｍｇになるのに充分な量の実施例１，２，３又は５の
ペレットをそれぞれ含有するカプセル１個を投与した
後、１．０〜３．５時間の中央時間値に、モルヒネのピ
ーク血漿量は２．２〜２１．６ｎｇ／ｍｌを示す。
の結果によると、モルヒネ スルフェートの投与量が３
０ｍｇになるのに充分な量の実施例１，２，３又は５の
ペレットをそれぞれ含有するカプセル１個を投与した
後、１．０〜３．５時間の中央時間値に、モルヒネのピ
ーク血漿量は２．２〜２１．６ｎｇ／ｍｌを示す。
【００５７】
【実施例９〜１２】下記の表４に示す配合を有する粒子
を次の工程により製造した： （ｉ） 可変速混合及び粒状化ブレードを具えている容
量７５ のコレッテバクトロン 混合機の容器（又は、
同等の装置）に、成分（ａ）〜（ｃ）（全体バッチ重量
２０Ｋｇ）を入れ； （ｉｉ） 加熱しながら約１５０〜３５０ｒｐｍで成分
を混合して、容器の内容物を凝集させ； （ｉｉｉ） 凝集物質をコミル（Ｃｏｍｉｌｌ）及び／
又はジャクソン クロックカット（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｃ
ｒｏｃｋａｔｔ）に通過させて分級し、調製された放出
種を得； （ｉｖ）コレッテバクトロン７５ の容器で、分級した
物質に成分（ｄ）を加えて、加温しながら混合し、予め
決定された所望の大きさの範囲内の均一の粒子を８０％
以上の収率で形成した。この工程は約１５分かかった。 （ｖ）粒子を混合機から取り出して、それを口径０．５
〜２ｍｍの篩で篩別して収集された粒子を分離した。
を次の工程により製造した： （ｉ） 可変速混合及び粒状化ブレードを具えている容
量７５ のコレッテバクトロン 混合機の容器（又は、
同等の装置）に、成分（ａ）〜（ｃ）（全体バッチ重量
２０Ｋｇ）を入れ； （ｉｉ） 加熱しながら約１５０〜３５０ｒｐｍで成分
を混合して、容器の内容物を凝集させ； （ｉｉｉ） 凝集物質をコミル（Ｃｏｍｉｌｌ）及び／
又はジャクソン クロックカット（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｃ
ｒｏｃｋａｔｔ）に通過させて分級し、調製された放出
種を得； （ｉｖ）コレッテバクトロン７５ の容器で、分級した
物質に成分（ｄ）を加えて、加温しながら混合し、予め
決定された所望の大きさの範囲内の均一の粒子を８０％
以上の収率で形成した。この工程は約１５分かかった。 （ｖ）粒子を混合機から取り出して、それを口径０．５
〜２ｍｍの篩で篩別して収集された粒子を分離した。
【００５８】
【表４】
【００５９】実施例９，１０及び１１並びに実施例１２
による生成物の試験管内放出速度を３７℃で、０．０５
％ｗ／ｖ ポリソルベート８０を含有する９００ｍｌの
水性緩衝液（ｐＨ６．５）中、１００ｒｐｍで、Ｐｈ．
Ｅｕｒ．Ｂａｓｋｅｔ改良法に従って測定した。上記の
生成物各々から、全体で６０ｍｇのモルヒネ スルフェ
ートを含有する粒子試料を６個ずつ作製して試験した。
この結果を、試験した６個の試料各々による平均値で下
記の表５に示した。
による生成物の試験管内放出速度を３７℃で、０．０５
％ｗ／ｖ ポリソルベート８０を含有する９００ｍｌの
水性緩衝液（ｐＨ６．５）中、１００ｒｐｍで、Ｐｈ．
Ｅｕｒ．Ｂａｓｋｅｔ改良法に従って測定した。上記の
生成物各々から、全体で６０ｍｇのモルヒネ スルフェ
ートを含有する粒子試料を６個ずつ作製して試験した。
この結果を、試験した６個の試料各々による平均値で下
記の表５に示した。
【００６０】
【表５】
【００６１】実施例１１の方法を繰り返した。但し、操
作は、コレッテバクトロンの冷却容器に分級した粒子を
添加し、次いで成分（ｄ）を添加及び混合し、混合する
間ジャケット加熱及びマイクロ波加熱を施すことにより
加熱して変化させた。生体内の放出速度を表６に示し
た。これは実施例１１及び１２の各々の生成物の組成は
同様であるが、製法の違いに従って放出速度が変わるこ
とを示したものである。
作は、コレッテバクトロンの冷却容器に分級した粒子を
添加し、次いで成分（ｄ）を添加及び混合し、混合する
間ジャケット加熱及びマイクロ波加熱を施すことにより
加熱して変化させた。生体内の放出速度を表６に示し
た。これは実施例１１及び１２の各々の生成物の組成は
同様であるが、製法の違いに従って放出速度が変わるこ
とを示したものである。
【００６２】
【表６】
【００６３】実施例９〜１２により製造した粒子各々
を、精製タルク及びマグネシウム ステアレートと配合
し、硬質ゼラチン カプセルに充填し、カプセル各々が
６０ｍｇのモルヒネ スルフェートを含有するようにし
た。製造したカプセルに対して開放的、無作為交差薬理
速度研究を行った。この研究の過程中で、一晩絶食した
患者に本発明によるカプセル１個又はＭＳＴ ＣＯＮＴ
ＩＮＵＳ（登録商標）錠剤３０ｍｇ（１日２回投与用調
剤）１個を投与した。投与後４時間過ぎてからは水分摂
取を制限しなかった。投与後４時間後に低脂肪昼食、投
与後１０時間後に夕食、そして投与後１３．５時間後に
軽食を提供した。投与後２４時間まで他の飲食を摂取さ
せないまま、血液試料を採取した。投与後１，１．５，
２，２．５，３，３．５，４，５，６，９，１２，１
８，２４，３６，４８，及び７２時間後に血液採取を行
った。
を、精製タルク及びマグネシウム ステアレートと配合
し、硬質ゼラチン カプセルに充填し、カプセル各々が
６０ｍｇのモルヒネ スルフェートを含有するようにし
た。製造したカプセルに対して開放的、無作為交差薬理
速度研究を行った。この研究の過程中で、一晩絶食した
患者に本発明によるカプセル１個又はＭＳＴ ＣＯＮＴ
ＩＮＵＳ（登録商標）錠剤３０ｍｇ（１日２回投与用調
剤）１個を投与した。投与後４時間過ぎてからは水分摂
取を制限しなかった。投与後４時間後に低脂肪昼食、投
与後１０時間後に夕食、そして投与後１３．５時間後に
軽食を提供した。投与後２４時間まで他の飲食を摂取さ
せないまま、血液試料を採取した。投与後１，１．５，
２，２．５，３，３．５，４，５，６，９，１２，１
８，２４，３６，４８，及び７２時間後に血液採取を行
った。
【００６４】これらのカプセルを用いた薬理速度研究の
結果、上記のプロトコルによる投与及び血液採取後２〜
６時間の中央時間値にモルヒネのピーク血漿量が３．２
〜２９．２ｎｇ／ｍｌを示す。
結果、上記のプロトコルによる投与及び血液採取後２〜
６時間の中央時間値にモルヒネのピーク血漿量が３．２
〜２９．２ｎｇ／ｍｌを示す。
【００６５】実施例１０及び１２により製造した粒子を
それぞれ含有するカプセルは、特に、中央ｔ最大値４時
間に１１．９ｎｇ／ｍｌの平均Ｃ最大値、中央ｔ最大値
２．５時間に９．２ｎｇ／ｍｌの平均Ｃ最大値（これら
の値は個々のＣ最大値及びｔ最大値の平均を示す）をそ
れぞれ示した。対照的に、ＭＳＴ ＣＯＮＴＩＮＵＳ
（登録商標）錠剤を投与した患者においては、Ｃ最大値
及びｔ最大値は、それぞれ１０．６〜１１．４ｎｇ／ｍ
ｌ及び２．０〜２．５時間であった。しかし、本発明に
よるカプセルを投与した患者における２４時間での血中
のモルヒネの血漿濃度は、ＭＳＴ ＣＯＮＴＩＮＵＳ
（登録商標）錠剤を投与した患者における１２時間での
濃度に比較して高いことが見出された。
それぞれ含有するカプセルは、特に、中央ｔ最大値４時
間に１１．９ｎｇ／ｍｌの平均Ｃ最大値、中央ｔ最大値
２．５時間に９．２ｎｇ／ｍｌの平均Ｃ最大値（これら
の値は個々のＣ最大値及びｔ最大値の平均を示す）をそ
れぞれ示した。対照的に、ＭＳＴ ＣＯＮＴＩＮＵＳ
（登録商標）錠剤を投与した患者においては、Ｃ最大値
及びｔ最大値は、それぞれ１０．６〜１１．４ｎｇ／ｍ
ｌ及び２．０〜２．５時間であった。しかし、本発明に
よるカプセルを投与した患者における２４時間での血中
のモルヒネの血漿濃度は、ＭＳＴ ＣＯＮＴＩＮＵＳ
（登録商標）錠剤を投与した患者における１２時間での
濃度に比較して高いことが見出された。
【００６６】薬理速度研究を実施例９により製造した粒
子に基づき、５名の空腹状態の試験志願者に６０ｍｇの
モルヒネ スルフェートを含有するカプセルを投与した
後のモルヒネ及びモルヒネー６ーグルクロニドに対して
行って、その結果を表７及び図１〜６に示した。
子に基づき、５名の空腹状態の試験志願者に６０ｍｇの
モルヒネ スルフェートを含有するカプセルを投与した
後のモルヒネ及びモルヒネー６ーグルクロニドに対して
行って、その結果を表７及び図１〜６に示した。
【００６７】
【表７】
【００６８】本発明による製剤を対象にして実施した表
７及び図１〜６に示す結果を呈した試験と同様な試験条
件下に、既知のモルヒネ スルフェート含有製剤ＭＳＴ
ＣＯＮＴＩＮＵＳ（登録商標）を９名の健康な試験志
願者に投与した後、又同様な分析法を利用して血液試料
を分析し、得られた対照的な平均血漿分布を図７に示し
た。ＭＳＴ ＣＯＮＴＩＮＵＳ（登録商標）の場合、１
２時間にＭー６−Ｇ及びモルヒネの平均血漿量はそれぞ
れ約１４ｎｇ／ｍｌ及び２ｎｇ／ｍｌであった：図６に
示したように、本発明による製剤を用いて得た２４時間
での血漿量の平均値はＭ−６−Ｇが１７．５ｎｇ／ｍ
ｌ、及びモルヒネが２．５ｎｇ／ｍｌであった。
７及び図１〜６に示す結果を呈した試験と同様な試験条
件下に、既知のモルヒネ スルフェート含有製剤ＭＳＴ
ＣＯＮＴＩＮＵＳ（登録商標）を９名の健康な試験志
願者に投与した後、又同様な分析法を利用して血液試料
を分析し、得られた対照的な平均血漿分布を図７に示し
た。ＭＳＴ ＣＯＮＴＩＮＵＳ（登録商標）の場合、１
２時間にＭー６−Ｇ及びモルヒネの平均血漿量はそれぞ
れ約１４ｎｇ／ｍｌ及び２ｎｇ／ｍｌであった：図６に
示したように、本発明による製剤を用いて得た２４時間
での血漿量の平均値はＭ−６−Ｇが１７．５ｎｇ／ｍ
ｌ、及びモルヒネが２．５ｎｇ／ｍｌであった。
【００６９】
【実施例１３】下記の成分を有する粒子を実施例９〜１
２と同様に製造した： その後、粒子試料をＹーコーン（Ｃｏｎｅ）又はビン−
配合機を使って２ロット（１及び２）で、マグネシウム
ステアレート及び精製タルクと配合した。配合した混
合物をそれから単一パンチＦ３マニスティ（Ｍａｎｅｓ
ｔｙ） タブレット成形機の７．１直径正規凹状成形型
でそれぞれ圧縮錠剤化した。投与量単位当たりの成分は
次の表８の通りである。
２と同様に製造した： その後、粒子試料をＹーコーン（Ｃｏｎｅ）又はビン−
配合機を使って２ロット（１及び２）で、マグネシウム
ステアレート及び精製タルクと配合した。配合した混
合物をそれから単一パンチＦ３マニスティ（Ｍａｎｅｓ
ｔｙ） タブレット成形機の７．１直径正規凹状成形型
でそれぞれ圧縮錠剤化した。投与量単位当たりの成分は
次の表８の通りである。
【００７０】
【表８】
【００７１】非圧縮粒子の試料（各々の試料は６０ｍｇ
のモルヒネ スルフェートを含む）の溶解物を前記のＰ
ｈ．Ｅｕｒ Ｂａｓｋｅｔ変形法により分析した。錠剤
の溶解物に対しては、Ｐｈ．Ｅｕｒ，Ｂａｓｋｅｔ法の
代わりにＰｈ．Ｅｕｒ，Ｐａｄｄｌｅ法を利用した。こ
れらの結果を下記の表９に示した。
のモルヒネ スルフェートを含む）の溶解物を前記のＰ
ｈ．Ｅｕｒ Ｂａｓｋｅｔ変形法により分析した。錠剤
の溶解物に対しては、Ｐｈ．Ｅｕｒ，Ｂａｓｋｅｔ法の
代わりにＰｈ．Ｅｕｒ，Ｐａｄｄｌｅ法を利用した。こ
れらの結果を下記の表９に示した。
【００７２】
【表９】 ＮＲ＝記録なし 上記の結果は錠剤化法が有効成分の放出速度をかなり減
少させることを示す。
少させることを示す。
【００７３】
【実施例１４】次に示す態様を除いては実施例１３の方
法を繰り返した。粒子の成分は次の通りであった。 ２ロットの錠剤（３及び４）を７．１ｍｍ直径凹状成形
型を使って、粒子から製造した。投与量単位当たりの成
分は次の表１０の通りであった。
法を繰り返した。粒子の成分は次の通りであった。 ２ロットの錠剤（３及び４）を７．１ｍｍ直径凹状成形
型を使って、粒子から製造した。投与量単位当たりの成
分は次の表１０の通りであった。
【００７４】
【表１０】
【００７５】錠剤の溶解物及び非圧縮粒子の試料（各々
の試料は６０ｍｇのモルヒネ スルフェートを含む）の
溶解物を前記の方法により分析した。これらの結果を次
の表１１に示す。
の試料は６０ｍｇのモルヒネ スルフェートを含む）の
溶解物を前記の方法により分析した。これらの結果を次
の表１１に示す。
【００７６】
【表１１】
【００７７】これらの結果は、モルヒネ スルフェート
の放出速度が粒子の圧縮錠剤化に従ってかなり減少する
ことを再び示す；錠剤３及び４の放出速度の比較から、
錠剤化用賦形剤として表面活性剤（この場合はＰｏｌｏ
ｘａｍｅｒ１８８（登録商標）を用いることにより放出
速度を制御できること、表面活性剤を含有する錠剤４の
放出速度が表面活性剤なしの錠剤３の放出速度より比較
的に大きいことを示す。
の放出速度が粒子の圧縮錠剤化に従ってかなり減少する
ことを再び示す；錠剤３及び４の放出速度の比較から、
錠剤化用賦形剤として表面活性剤（この場合はＰｏｌｏ
ｘａｍｅｒ１８８（登録商標）を用いることにより放出
速度を制御できること、表面活性剤を含有する錠剤４の
放出速度が表面活性剤なしの錠剤３の放出速度より比較
的に大きいことを示す。
【図１】本発明による製剤を試験志願者に投与した後、
得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布を示
す線図である。
得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布を示
す線図である。
【図２】本発明による製剤を他の試験志願者に投与した
後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布
を示す線図である。
後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布
を示す線図である。
【図３】本発明による製剤を他の試験志願者に投与した
後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布
を示す線図である。
後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布
を示す線図である。
【図４】本発明による製剤を他の試験志願者に投与した
後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布
を示す線図である。
後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布
を示す線図である。
【図５】本発明による製剤を他の試験志願者に投与した
後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布
を示す線図である。
後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布
を示す線図である。
【図６】図１〜５に示した結果から誘導されたモルヒネ
及びＭ−６−Ｇに対する平均血漿分布を示す線図であ
る。
及びＭ−６−Ｇに対する平均血漿分布を示す線図であ
る。
【図７】従来の調整された放出モルヒネ製剤を９名の試
験志願者それぞれに投与した後得られたモルヒネ又はＭ
−６−Ｇに対する平均血漿分布を示す線図である。
験志願者それぞれに投与した後得られたモルヒネ又はＭ
−６−Ｇに対する平均血漿分布を示す線図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９３２４０４５：５ (32)優先日 1993年11月23日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４０３９２２：９ (32)優先日 1994年３月１日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４０４９２８：５ (32)優先日 1994年３月14日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 スチュアート トーマス リズリー イギリス国 ケンブリッジ バーブラハム ロード４ (72)発明者 サンドラ テレーズ アントワネット マ ルコウスカ イギリス国 ケンブリッジ エリー ウィ ルバートン ブロードウェイ 21 (72)発明者 ローランド ブラウン ミラー スイス国 バーゼル 4059 ブルダーホル ザーレ 191 (72)発明者 デレク アラン プラター イギリス国 ケンブリッジ ミルトン ピ アソン クローズ 28 (72)発明者 ケビン ジョン スミス イギリス国 ケンブリッジ ヒストン ポ プラー ロード 18 (72)発明者 マーク チャシン アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07726マーネラパン ウエイン コート ３ (72)発明者 ポール ゴールデンハイム アメリカ合衆国 コネチカット州 06897 ウィルトン バルド ヒル プレイス ４ (72)発明者 ベンジャミン オシュラック アメリカ合衆国 ニューヨーク州 10028 イースト エイティフォース ストリー ト 351 (72)発明者 フランク ペディ ジュニア アメリカ合衆国 ニューヨーク州 10598 ヨークタウン ハイツ ハイアット ス トリート 2773 (72)発明者 リチャード サックラー アメリカ合衆国 コネチカット州 06830 グリニッチ ウィンドローズ ウェイ 25 (72)発明者 ロバート カイコ アメリカ合衆国 コネチカット州 06883 ウエストン ノアフィールド ウッヅ ロード 10
Claims (19)
- 【請求項１】 モルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩
を有効成分として含有する経口投与用の徐放性単位剤形
において、ピーク血漿量を投与後１〜６時間に得ること
を特徴とする経口投与用の徐放性単位剤形。 - 【請求項２】 ピーク血漿量を投与後１．０〜３．５時
間に得ることを特徴とする請求項１に記載の徐放性単位
剤形。 - 【請求項３】 有効量のモルヒネ又はその製薬的に許容
し得る塩を含有し、２４時間活性を維持する徐放性医薬
製剤において、Ｍ−６−Ｇに対するＷ50が４〜１２時間
であることを特徴とする徐放性医薬製剤。 - 【請求項４】 有効量のモルヒネ又はその製薬的に許容
し得る塩を含有し、少なくとも２４時間活性を維持する
徐放性医薬製剤において、モルヒネに対するＷ50が４〜
１２時間であることを特徴とする徐放性医薬製剤。 - 【請求項５】 １０〜５００ｍｇのモルヒネ（モルヒネ
スルフェートで換算）を含有する請求項１〜４のいず
れか一つの項に記載の医薬単位剤形。 - 【請求項６】 製剤が試験開始後２時間に５〜３０％、
試験開始後４時間に１５〜５０％、試験開始後６時間に
２０〜６０％、試験開始後１２時間に３５〜７５％、試
験開始後１８時間に４５〜１００％及び試験開始後２４
時間に５５〜１００％の有効成分（３７℃で、０．５％
のポリソルベートを含有する水性緩衝液（ｐＨ６．５）
９００ｍｌ中で、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂａｓｋｅｔ変法によ
り測定）を放出する試験官内放出特性を有することを特
徴とする請求項１〜５いずれか一つの項に記載の医薬単
位剤形。 - 【請求項７】 有効成分と疎水性放出制御物質を必須に
含む多粒子を含有するカプセルを含むことを特徴とする
請求項１〜６いずれの一つの項に記載の医薬単位剤形。 - 【請求項８】 多粒子が、更に、水溶性の可融性物質又
は粒状の可溶性若しくは不溶性有機若しくは無機物質を
含む放出制御成分を全量に対して０．０１〜２０重量％
含有することを特徴とする請求項７に記載の医薬単位剤
形。 - 【請求項９】 多粒子が、３５〜１５０℃の融点を有す
る疎水性の可融性物質の基剤中に製薬的な有効成分を有
し、剤形が通常のカプセル化用賦形剤を随意に含有する
ことを特徴とする請求項７又は８記載の医薬単位剤形。 - 【請求項１０】 ３５〜１５０℃の融点を有する疎水性
の可融性物質の基剤中に製薬的な有効成分を含有する多
粒子を圧縮錠剤化して製造し、剤形が通常の錠剤化用賦
形剤を随意に含有することを特徴とする医薬単位剤形。 - 【請求項１１】 キャリアー又は稀釈剤を溶融又は軟化
させて所望の大きさの多粒子を形成するのに充分な速度
及びエネルギーで、粒状の薬剤及び３５〜１５０℃の融
点を有する粒状の疎水性可融性キャリアー又は稀釈剤を
含有する混合物を機械的に処理する工程を含む方法によ
り多粒子が得られることを特徴とする請求項７〜１０い
ずれかの一つの項に記載の医薬単位剤形。 - 【請求項１２】 有効成分、疎水性の可融性キャリアー
又は稀釈剤及び随意の放出制御剤を有する混合物を、可
融性物質を溶融又は軟化させるのに充分な速度及びエネ
ルギーで、高速混合機を用いて、機械的に処理し、それ
により有効成分を持つ粒子を形成してから所望の大きさ
の範囲内である粒子を分離することにより多粒子を得る
ことを特徴とする請求項７〜１１いずれか一つ項の記載
の単位剤形。 - 【請求項１３】 多粒子が疎水性の放出調節剤、又は水
溶性若しくは水不溶性の粒状の有機若しくは無機性物質
である放出制御剤を含有することを特徴とする請求項７
〜１２いずれか一つの項に記載した単位剤形。 - 【請求項１４】 （ａ） 粒状のモルヒネ又はその製薬
的に許容し得る塩、及び３５〜１５０℃の融点を有する
粒状の疎水性可融性キャリアー又は稀釈剤、及び随意に
水溶性の可融性物質又は粒状の可溶性又は不溶性の有機
若しくは無機物質を含有する混合物を、キャリアー又は
稀釈剤を溶融又は軟化させるのに充分な速度及びエネル
ギーで、高速混合機で、機械的に処理し、それにより凝
集物を形成し； （ｂ） 凝集物を破砕して制御放出粒子を得；次いで、
随意に （ｃ） キャリアー又は稀釈剤を低比率に随意に添加し
ながら機械的に処理し続け；次いで、随意に （ｄ） 工程（ｃ）及び必要に応じて工程（ｂ）を１回
以上繰り返す工程から成るモルヒネ又はその製薬的に許
容し得る塩を含有する徐放性多粒子の製造方法。 - 【請求項１５】 機械的な処理の間、マイクロ波照射に
より加熱することを特徴とする請求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 一部の加熱をマイクロ波照射により行
うことを特徴とする請求項１５記載の方法。 - 【請求項１７】 疎水性の可融性キャリアー又は稀釈剤
がワックス、例えば水素添加植物油、水素添加ヒマシ
油、蜜蝋、カロナバワックス、微結晶質ワックス及びグ
リセロル モノステアレートから選定されることを特徴
とする請求項１４記載の方法。 - 【請求項１８】 工程（ａ）での混合物に随意に含まれ
ている可溶性の可融性物質又は稀釈剤が、分子量の１０
００〜２０．０００のＰＥＧ又はポロキサマーであるこ
とを特徴とする請求項１４〜１７いずれか一つの項に記
載の方法。 - 【請求項１９】 可融性キャリアー又は稀釈剤を機械的
な処理中に、段階的に添加することを特徴とする請求項
１４〜１８いずれか一つの項記載の方法。
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8624893A | 1993-07-01 | 1993-07-01 | |
| GB9315467A GB2281204A (en) | 1993-07-27 | 1993-07-27 | Sustained release morphine compositions |
| US13350393A | 1993-10-07 | 1993-10-07 | |
| GB9324045A GB2284760B (en) | 1993-11-23 | 1993-11-23 | A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation |
| GB9324045:5 | 1993-11-23 | ||
| GB9403922A GB2288117A (en) | 1994-03-01 | 1994-03-01 | Sustained release morphine |
| GB9403922:9 | 1994-03-01 | ||
| GB9404928:5 | 1994-03-14 | ||
| GB08/086248 | 1994-03-14 | ||
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