DE102016014603A1 - Synthetisches Ayahuasca - Google Patents

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Abstract

Gemäß der Erfindung werden zwei oder mehrere der in Ayahuasca (Auszug aus Teilen der Pflanzen Banisteriopsis caapi und Psychotria viridis und/oder Diplopterys cabrerana) enthaltenen Wirkstoffe auch unabhängig von der Herstellung aus Banisteriopsis caapi und Psychotria viridis und/oder Diplopterys cabrerana als Kombination, Komposition, Mischung und pharmazeutische Zubereitung als hiermit so bezeichnetes „synthetisches Ayahuasca” bereit gestellt, welches eine definierte, erwünschte Konzentration der Wirkstoffe besitzt. Der Begriff „Wirkstoff im Sinne der Erfindung umfasst dabei alle Haupt- und Nebenbestandteile der in Banisteriopsis caapi und Psychotria viridis und/oder Diplopterys cabrerana enthaltenen pharmakologisch aktiven Substanzen, welche aus Auszügen dieser Pflanzen isoliert und welche synthetisch dargestellt werden können sowie deren Stereoisomeren und Racemate, soweit sie existieren sowie deren natürlichen und synthetischen Salze. Aufgezeigt werden unterschiedliche Ausführungsformen synthetischen Ayahuascas, deren zur Verabreichung an Mensch oder Tier und zur Therapie, zum Verzehr geeigneten, dem Genuss und/oder der Ernährung dienenden Zubereitungen, deren Herstellung, mögliche und bevorzugte Kompositionen, wie sie zur Forschung und Therapie angewendet werden können, Verfahren, um die zur Herstellung von synthetischem Ayahuasca benötigten Wirkstoffe zu extrahieren bzw. herzustellen und mögliche Indikationen und Anwendungen von synthetischem Ayahuasca.

Description

  • Technisches Gebiet:
  • Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Pharmakologie, insbesondere der Psychopharmakologie mit natürlich vorkommenden Stoffen, welche in gereinigter und synthetischer Form, auch unabhängig von ihrer Verfügbarkeit aus Pflanzen, in definierter Zusammensetzung für Forschung und medizinische Anwendung zur Verfügung gestellt werden, sowie den daraus sich ergebenden neuen Zubereitungen und therapeutischen Anwendungen an Mensch und Tier.
  • Hintergrund der Erfindung:
  • Unter dem Namen Ayahuasca ist ein alkaloidhaltiger, psychoaktiver Trank bekannt, der seit vorkolumbianischer Zeit bei der indigenen Bevölkerung der Regenwälder des tropischen Südamerikas zu schamanistischen und Heilzwecken rituell in Gebrauch ist:
    [Callaway, J. C., McKenna, D. J., Grob, C. S., Brito, G. S., Raymon, L. P., Poland, R. E., Andrade, E. N., Andrade, E. O., and Mash, D. C., J. Ethnopharmacol., 65, 243–256 (1999)].
  • Im 20. Jahrhundert bildeten sich in Brasilien synkretistische Glaubensgemeinschaften heraus, wie die Santo Daime, die Uniao do Vegetal und die Barquinha, welche Elemente der Spiritualität der Indios mit christlichen Elementen vermischten und den Gebrauch von Ayahuasca aus seinem ursprünglichen Enstehungsraum in die Städte Brasiliens brachten.
  • Heutzutage ist der rituelle Gebrauch von Ayahuasca in religiösem Kontext ein legalisierter Bestandteil der brasilianischen Gesellschaft.
  • Das Ayahuasca, das von den Mitgliedern der Ayahuasca-Kirchen Brasiliens verwendet wird, stellt einen Auszug aus den Teilen zweier Pflanzen dar, den Strünken und der Rinde der Liane Banisteriopsis caapi (Spruce. ex Grisebach) Morton (Malpighiaceae) sowie den Blättern von Psychotria viridis Ruíz et Pavón (Rubiaceae).
  • Während erstere hauptsächlich die β-Carboline Harmin, in geringerem Maße Harmalin, sowie wechselnde Mengen an d-Tetrahydroharmin zum Produkt beisteuert, enthalten die Blätter von Psychotria viridis als Hauptwirkstoff N,N-Dimethyltryptamin (DMT):
    [Rivier L., Lindgren J. E., „Ayahuasca", the South American hallucinogenic drink: an ethnobotanical and chemical investigation. Econ. Bot. 26: 101–129 (1972)];
    [McKenna D. J., Towers G. H. N., Abbott F., Monoamino oxidase inhibitors in South American hallucinogenic plants: tryptamine and β-carboline constituents of ayahuasca. J. Ethnopharmacol. 10: 195–223 (1984)].
  • Daneben wurden in geringem Maße noch Nebenalkaloide der erwähnten Pflanzen wie Mono-N-methyltryptamin, 5-Methoxy-N,N,-dimethyltryptamin, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin, Harmol, Harmalol, Harmin-N-oxid und weitere gefunden.
  • N,N-Dimethyltryptamin (DMT) wurde auch als Hauptalkaloid in Diplopterys cabrerana, früher als Banisteriopsis rusbyana bekannt, gefunden, einer Liane, die in manchen Teilen des Amazoniens anstelle von Psychotria viridis verwendet wird:
    [Agurell S., Holmstedt B., Lindgren J. E., Alkaloid content of Banisteriopsis rusbyana. Am J. Pharm. Sci. Support Public Health 140: 148–151 (1968)].
  • Aus dieser Pflanze konnten daneben auch Spuren von Mono-N-methyltryptamin, 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin, 5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamin isoliert werden.
  • Die durch Einwirken von kaltem oder heißem Wasser auf Banisteriopsis caapi und Psychotria viridis bzw. Diplopterys cabrerana nach traditionellen Verfahren erhaltenen wirkstoffhaltigen Auszüge sollen hiermit als „natürliches Ayahuasca” bezeichnet werden.
  • Die Stoffe N,N-Dimethyltryptamin (DMT), Mono-N-methyltryptamin, 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin, 5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamin, Harmin, Harmalin, Tetrahydroharmin, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin, Harmol, Harmalol, Tetrahydroharmol, soweit zutreffend deren Stereoisomeren und Racemate, ihre natürlichen und synthetischen Salze sowie, soweit zutreffend, ihre N-Oxide, sollen hiermit für die Zwecke dieser Anmeldung als „Wirkstoffe von Ayahuasca” oder kurz „Wirkstoffe” bezeichnet werden, unabhängig davon, ob sie synthetisch hergestellt sind oder aus natürlichen Vorkommen extrahiert wurden.
  • Die β-Carboline Harmin oder Harmalin sind natürlich vorkommende, selektive und reversible Hemmer des Enzyms Monoaminooxydase A (MAO-A), während Tetrahydroharmin pharmakologisch als schwacher Wiederaufnahmehemmer von Serotonin fungiert und ein schwacher MAO-Hemmer ist.
  • N,N-Dimethyltryptamin ruft intramuskulär oder intravenös verabreicht beim Menschen wenige Minuten dauernde, intensive Visionen hervor und einen Zustand, der im allgemeinen als „psychedelisch” klassifiziert wird.
  • Im Gegensatz zu den klassischen Halluzinogenen Lysergsäurediethylamid (LSD), 1-(2,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropan (DOM) oder Psilocybin führt DMT nicht zur Toleranz und bewirkt keine Desensibilisierung der 5-HT2A Rezeptoren:
    [Smith, R. L., Canton, H., Barret, R. J., and Sanders-Bush, E., Pharmacol. Biochem. Behav., 61, 323 (1998)];
    [Strassman, R. J., Qualls, C. R., and Berg, L. M., Biol. Psychiatry, 39, 784 (1996)];
    [Strassman R. J., The Human psychopharmacology of N,N-dimethyltryptamine, Behav. Brain Res. 73: 121–124 (1996)].
  • Als alleiniger Wirkstoff ist DMT bei oraler Verabreichung unwirksam:
    [The Ethnopharmacology of Ayahuasca, (2011): 75–85 ISBN: 978-81-7895-526-1; Editor: Rafael Guimarães dos Santos].
  • Der Grund für die orale Unwirksamkeit von DMT beim Menschen liegt in dem äußerst raschen und vollständigen Abbau im Verdauungstrakt durch das Enzym Monoaminooxidase (MAO).
  • Ohne dass der Erfinder an die Hypothese gebunden sein will, gilt als anerkanntes Wirkprinzip von Ayahuasca die Aktivierung oral verabreichten N,N-Dimethyltryptamins durch Hemmung des Enzyms Monoaminooxidase mittels der in Ayahuasca enthalten β-Carboline Harmin und Harmalin.
  • Entsprechend beruht das Wirkprinzip von Ayahuasca nicht auf einen einzelnen Wirkstoff sondern auf die Kombination mindestens zweier Wirkstoffe.
  • Mindestens einer davon gehört der Gruppe der β-Carboline bestehend aus Harmin und Harmalin an, natürlich vorkommenden, selektiven und reversiblen Hemmstoffen des Enzyms Monoaminooxydase A (MAO-A), wozu noch Tetrahydroharmin als schwacher Wiederaufnahmehemmer von Serotonin und MAO-Hemmer treten kann.
  • Dazu gehört in der Kombination mindestens einer der anderen Wirkstoffe der Gruppe der am terminalen N substituierten Tryptamine bestehend aus N,N-Dimethyltryptamin (DMT), Mono-N-methyltryptamin, 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin, 5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamin an.
  • In letzter Zeit zog Ayahuasca vermehrt die Aufmerksamkeit von Psychiatern und Neurowissenschaftlern auf sich, welche mit modernen Methoden die Wirkung am menschlichen Gehirn und die menschliche Psyche erforschen.
  • Dabei konnten sie eine erstaunliche antidepressive Wirkung feststellen, welche wesentlicher rascher einsetzt als bei einer Behandlung mit herkömmlichen Antidepressiva und nach einer Einzeldosis von Ayahuasca mehrere Wochen nachweisbar war:
    [Osório, F. de L. et al., Antidepressant effects of a single dose of ayahuasca in patients with recurrent Depression: a preliminary report. Revista Brasileira de Psiquiatria 37: 13–20 (2015)].
  • Schon früher gab es Hinweise auf positive Langzeitwirkungen von Ayahuasca unter Mitgliedern der Ayahuasca gebrauchenden rituellen Gemeinschaften.
  • Deshalb kam in letzter Zeit unter Forschern und Ärzten der Wunsch auf, ein Ayahuascapräparat zur Verfügung zu haben, welches die Wirkstoffe in definiertem Verhältnis zueinander und in definierter Konzentration ohne unbekannte oder wechselnde Nebeninhaltsstoffe enthält.
  • Sämtliche bisher bekannten Verfahren der Herstellung von Ayahuasca sind mit dem Makel behaftet, einen relativ gering konzentrierten Extrakt mit einem nicht vorher festlegbaren Verhältnis der Wirkstoffe zu gewinnen, der als Naturstoff viele weitere, darunter unbekannte Stoffe in nicht definierter Konzentration enthält.
  • Stand der Technik dabei ist ein gefriergetrockneter Extrakt, wie ihn J. Riba in seinen Studien verwendet hat:
    [Riba, J. et al., Human Pharmacology of Ayahuasca: Subjective and Cardiovascular Effects, Monoamine Metabolite Excretion, and Pharmacokinetics; J. Pharmacol. Exp. Ther. (2003) 306: 73–83];
    [Riba J., et al., Subjective effects and tolerability of the South American psychoactive beverage Ayahuasca in healthy volunteers; Psychopharmacology (2001) 154: 85–95].
  • Den nämlichen Extrakt verwendeten auch Osório et al. In ihrer Studie zur antidepressiven Wirkung Ayahuascas:
    [Osorio, F. de L. et al., Antidepressant effects of a single dose of ayahuasca in patients with recurrent Depression: a preliminary report. Revista Brasileira de Psiquiatría 37: 13–20 (2015)].
  • Dieser löst allerdings nicht das Problem der chargenabhängigen Variabilität eines Naturproduktes wie Ayahuasca mit wechselnden Mengen an Wirkstoffen und einem nicht konstanten Verhältnis der Wirkstoffe zueinander.
  • Außerdem enthält ein gefriergetrockneter Extrakt von natürlichem Ayahuasca alle gelösten Inhaltsstoffe des Extrakts, worunter auch unbekannte und in ihrer Wirkung nicht beschriebene sein können.
  • Erfinderische Lösung:
  • Gemäß der Erfindung werden zwei oder mehrere der in „natürlichem Ayahuasca” (Auszug von Teilen der Pflanzen Banisteriopsis caapi und Psychotria viridis und/oder Diplopterys cabrerana) enthaltenen Wirkstoffe auch unabhängig von der Herstellung aus Banisteriopsis caapi und Psychotria viridis und/oder Diplopterys cabrerana als Kombination, Komposition, Mischung und/oder pharmazeutische Zubereitung als hiermit so bezeichnetes „synthetisches Ayahuasca” bereit gestellt.
  • 1. Synthetisches Ayahuasca:
  • Synthetisches Ayahuasca ist eine Kombination, Komposition, Mischung und/oder Zubereitung,
    welche mindestens zwei der Gruppe der in Banisteriopsis caapi, Psychotria viridis und Diplopterys cabrerana natürlich vorkommenden und daraus isolierbaren Wirkstoffe bestehend aus
    Harmin, Harmalin, Tetrahydroharmin, Harmol, Harmalol, Tetrahydroharmol, 2-Methyl-1,2,3,4-tetra-hydro-β-carbolin, N,N-Dimethyltryptamin, Mono-N-methyltryptamin, 5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamin, 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin,
    in fester, flüssiger und/oder halbfester Form bereit stellt,
    wobei mindestens einer der enthaltenen Wirkstoffe der Gruppe der β-Carboline bestehend aus Harmin, Harmalin und Tetrahydroharmin angehört und mindestens ein weiterer der enthaltenen Wirkstoffe der Gruppe der am terminalen N substituierten Tryptamine bestehend aus N,N-Dimethyltryptamin (DMT), Mono-N-methyltryptamin, 5-Hydroxy-N,N-dimethyl-tryptamin, 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin angehört,
    • – wobei jeder der Wirkstoffe sowohl einzeln in einer separaten pharmazeutischen Zubereitung wie auch in Mischung mit weiteren Wirkstoffen synthetischen Ayahuascas und in Mischung mit anderen Stoffen vorliegen kann und wobei einer oder mehrere Wirkstoffe
    • – synthetisch dargestellt sein können und
    • – aus beliebigem, natürlichen Material, sei es pflanzlichen, tierischen oder menschlichen Ursprungs, durch Extraktion gewonnen sein können und
    • – die Summe der Konzentrationen der Wirkstoffe in ihren Darreichungsformen mindestens 0,0001% beträgt.
  • Als Wirkstoffe im Sinne der Erfindung gelten die genannten Wirkstoffe von Banisteriopsis caapi, Psychotria viridis und Diplopterys cabrerana und, soweit zutreffend, deren Stereoisomeren und Racemate, auch wenn diese nicht natürlich vorkommen.
  • In erfindungsgemäßer Kombination, Komposition, Mischung und Zubereitung können die Wirkstoffe unabhängig voneinander ganz oder teilweise als Basen, natürliche und synthetische Salze, soweit zutreffend als N-Oxide, gebunden an Ionenaustauscher und andere Matrix, komplexiert und als Einschlussverbindungen vorliegen.
  • Der Begriff Kombination umfasst dabei alle Kombinationen definitionsgemäßer Wirkstoffe unabhängig davon, ob die Wirkstoffe einzeln oder zusammen, getrennt und/oder in Mischung vorliegen und vor, während oder durch zeitnah aufeinanderfolgende Verabreichung kombiniert werden.
  • Der Begriff Komposition umfasst alle Zusammenstellungen definitionsgemäßer Wirkstoffe, unabhängig davon, ob die Wirkstoffe einzeln und als Teilmischung räumlich getrennt z. B. als separate Dosierungseinheiten und -formen, Zubereitungen und Verpackungseinheiten oder in fixer Kombination zur Verfügung gestellt werden.
  • Auch Kombinationen und Kompositionen unterschiedlicher Ausführungsformen von synthetischem Ayahuasca sind möglich.
  • Die Wirkstoffe können einzeln und in Mischung frei abmessbar und in abgemessenen Dosierungseinheiten und Zubereitungen vorliegen.
  • Dies umfasst alle pharmazeutischen Mischungen und Zubereitungen definitionsgemäßer Wirkstoffe aber auch alle zum Verzehr geeigneten, der Ernährung, dem Genuss und der Therapie dienenden Zubereitungen.
  • Darüber hinaus kann synthetisches Ayahuasca jeden weiteren in Banisteriopsis caapi, Psychotria viridis und Diplopterys cabrerana enthaltenen und daraus extrahierbaren Stoff enthalten, unabhängig davon, ob dieser Stoff aus natürlichen Vorkommen extrahiert oder durch Synthese gewonnen wird.
  • Soweit die zur Herstellung synthetischen Ayahuascas verwendeten Wirkstoffe natürlichen Ursprungs sind, können auch andere Pflanzen als Banisteriopsis caapi, Psychotria viridis und Diplopterys cabrerana zur Extraktion herangezogen werden.
  • Ferner kann synthetisches Ayahuasca weitere Stoffe enthalten, welche aus natürlichem Ayahausca nicht bekannt sind.
  • Dies beinhaltet die in Ayahuasca nicht natürlich vorkommenden Stereoisomeren und Racemate der Wirkstoffe wie z. B. 1-Tetrahydroharmin, racemisches Tetrahydroharmin, sowie deren Salze in den genannten Formen.
  • Ferner kann synthetisches Ayahuasca Stoffe enthalten, welche dem fachkundigen Pharmazeuten zur Bereitstellung pharmazeutischer Wirkstoffe und deren Zubereitungen bekannt und akzeptabel sind.
  • Dies sind insbesondere Stoffe wie Cyclodextrine (alpha-, beta- oder gamma-Cyclodextrin), Derivate von Cyclodextrinen wie Hydroxyethylcyclodextrine, Hydroxypropylcyclodextrine, vorzugsweise (2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, Sulfobutylether-β-cyclodextrin [SBE(7)-β-CD, Captisol®] und andere zur Bildung von Einschlussverbindung fähige Stoffe, z. B.
    • – um die Stabilität der Mischung zu verbessern,
    • – um die Löslichkeit der Wirkstoffe zu verbessern,
    • – um die Pharmakokinetik und -dynamik eines oder mehrerer Wirkstoffe zu verändern
    • – um die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe zu verbessern,
    • – um bei oraler Verabreichung den Geschmack der Wirkstoffe ganz oder teilweise zu maskieren,
    • – um die Gewebeverträglichkeit der Mischung zu verbessern,
    • – um bei parenteraler Verabreichung die Fällung der Wirkstoffbasen zu verhindern.
  • Weitere in erfindungsgemäßem Ayahuasca enthaltene Stoffe können sein alle bekannten und geeigneten physiologisch akzeptablen Arzneistoffträger, Vehikel und Hilfsstoffe wie z. B. Alkohole, Aromen, Ascorbinsäure und weitere organische Säuren sowie deren Salze, anorganische Säuren und deren Salze, Basen, Bindemittel, Emulgatoren, Ester, Füllstoffe, Gase wie z. B. Kohlendioxid, Ionenaustauscher, Komplexone, Lösungsmittel, Netzmittel, Polymere, Proteine wie Albumin, Zeine, Puffer, Stabilisatoren, Stärke und modifizierte Stärke, Talkum, Zucker, Zuckeralkohole, funktionell mit Hydroxyethyl-/Hydroxypropylgruppen derivatisierte Kohlenhydrate, funktionell mit Säuren derivatisierte Kohlenhydrate und andere pharmazeutische Wirkstoffe.
  • Die Wirkstoffe synthetischen Ayahuascas können zusammen in Mischung wie auch getrennt voneinander als Zubereitungen einzelner Wirkstoffe zur Verfügung gestellt werden und entweder vor oder während der Einnahme gemischt werden oder zeitnah aufeinander folgend verabreicht werden.
  • Auch Kombinationen und Kompositionen mit getrennt von einander vorliegenden Zubereitungen und Mischungen der Wirkstoffe sind synthetisches Ayahuasca im Sinne der Erfindung.
  • Die Wirkstoffe können dabei eventuell erst im Körper der aufnehmenden Person/des aufnehmenden Organismus zur wirksamen Kombination und Mischung zusammenkommen.
  • Überraschend zeigte sich, dass synthetisches Ayahuasca über die gleichen interessanten und therapeutisch potentiell wertvollen Wirkungen verfügt wie der in Südamerika aus Pflanzen hergestellte Extrakt.
  • Synthetisches Ayahuasca ist geeignet die Wirkungen natürlichen Ayahuascas zu reproduzieren.
  • Somit wird es möglich Ayahuasca mit vorherbestimmter, medizinisch als sinnvoll erachteter Konzentration der Wirkstoffe herzustellen, welches erlaubt, die gegenseitige Beeinflussung der Wirkstoffe wissenschaftlich zu untersuchen und eine dem jeweiligen Behandlungsziel angepasste Formulierung zu entwickeln.
  • Die Herstellung von getrennt vorliegenden Mischungen und Zubereitungen mit gewünschten Wirkstoffen ermöglicht auch, Zubereitungen der β-Carboline Harmin und Harmalin als Initialdosis zur „Vordosierung” mit MAO-Hemmern zu verabreichen und die Gabe von DMT-haltigen Zubereitungen zeitverzögert um ca. eine Stunde erst nach erfolgter Hemmung der MAO zu beginnen.
  • Auf diese Weise wird vermieden, dass der DMT-Gehalt einer Initialdosis von Ayahuasca eine erratische, schwer vorhersagbare Wirkung entfaltet, wie dies bei natürlichem Ayahuasca oft der Fall ist, wenn DMT und β-Carboline in fixem Verhältnis vorliegen und das DMT der Initialdosis ganz oder teilweise noch dem Abbau durch MAO unterliegt.
  • Erfinderisch an synthetischem Ayahuasca ist auch die Verwendung der Wirkstoffe in Form von Salzen, Komplexen und nach Bindung an eine Matrix, wie diese aus natürlichem Ayahuasca nicht bekannt sind.
  • Z. B. werden durch die Verwendung der äußerst gut löslichen Acetatsalze der Wirkstoffe Konzentrationen von über 50% (w/v) der Wirkstoffe in Lösung möglich.
  • Dies ermöglicht die Herstellung flüssiger Konzentrate, welche platzsparend in Tropfflaschen abgefüllt werden können und vor Gebrauch zu Trinklösungen verdünnbar sind.
  • Ebenso sind mit Hilfe synthetischen Ayahuascas herstellbare parenteral zu verabreichende Zubereitungsformen von Ayahuasca wie z. B. Injektions- und Infusionslösungen Bestandteil der Erfindung.
  • Durch entsprechende Komplexierung z. B. mit Cyclodextrinen ist es möglich neutrale oder fast neutrale Lösungen herzustellen, welche sich besonders für die parenterale Verabreichung eignen, da diese weniger gewebereizend sind als saure Lösungen.
  • Ebenso lässt sich die geringe orale Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe in natürlichem Ayahuasca durch Komplexierung mit Cyclodextrinen verbessern und deren unterschiedliche Pharmakodynamik und -kinetik ausgleichen.
  • Letzteres kann auch durch Einsatz von Wirkstoffen in Form von Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung erreicht werden.
  • Die Erfindung beinhaltet unterschiedliche Ausführungsformen synthetischen Ayahuascas, deren zur Verabreichung an Mensch oder Tier und zur Therapie, zum Verzehr geeignete, dem Genuss und/oder der Ernährung dienenden Zubereitungen und deren Herstellung, mögliche und bevorzugte Kombinationen, Kompositionen, Mischungen und Zubereitungen, wie sie zur Forschung und Therapie angewendet werden können, Verfahren zur Herstellung von synthetischem Ayahuasca und der Herstellung der dafür benötigten Wirkstoffe mittels Extraktion und chemischer Synthese und mögliche Indikationen und Anwendungen von synthetischem Ayahuasca.
  • Erfindungsgemäßes, synthetisches Ayahuasca kann in verschiedenen Ausführungsformen bereitgestellt werden:
    • 1. 1. als festes synthetisches Ayahuasca;
    • 1. 2. als flüssiges synthetisches Ayahuasca;
    • 1. 3. als halbfestes synthetisches Ayahuasca.
  • Von diesen Ausführungsformen können
    z. B. spezifische Kombinationen, Kompositionen, Mischungen und Zubereitungen mit einem bevorzugten Verhältnis von Wirkstoffen und spezifischem, der jeweiligen Anwendung angepasstem Gehalt an Wirkstoffen und Hilfsstoffen hergestellt werden (Punkt 2.).
  • Die Herstellung synthetischen Ayahuascas umfasst auch die Herstellung der Wirkstoffe, insbesondere die Herstellung der Wirkstoffe mittels Synthese und Extraktion aus natürlichen Vorkommen (Punkt 3.).
  • 1. 1. Festes synthetisches Ayahuasca
  • Festes Ayahuasca im Sinne der Erfindung sind alle festen Ausführungsformen und Zubereitungen von synthetischem Ayahuasca.
  • Festes synthetisches Ayahuasca ist eine feste, monolithische oder aus frei gegen einander verschiebbaren, festen Partikeln oder Gemengteilen bestehende Zubereitung defintionsgemäßer Bestandteile synthetischen Ayahuascas in kristalliner und amorpher Form, wobei die Summe der Anteile der Wirkstoffe mindestens 0,0001% (w/w) beträgt.
  • Die Bestandteile synthetischen Ayahuascas können dabei unabhängig voneinander als Einzelsubstanzen, als Mischungen und feste Lösung in Kombination, Komposition, Mischung und Zubereitung vorliegen.
  • Festes synthetisches Ayahuasca kann z. B. in der Form von Dragees, Granulaten, Kapseln, Pulvern, Suppositorien, Tabletten, Triturationen und Vaginalzäpfchen unabhängig von deren geometrischen Form sein und zur oralen, nasalen, rektalen, topischen oder vaginalen Verabreichung, zur Anwendung als Aerosol z. B. als feiner Staub oder mittels Verdampfen/Verräuchern oder zur Herstellung oral oder parenteral zu verabreichender Zubereitungen dienen.
  • Auch flüssiges und halbfestes Ayahuasca kann durch Lösungsmittelentzug, Einschluss in eine feste Hülle, entsprechende Verkapselung und Adsorption an eine geeignete Matrix in festes Ayahuasca überführt werden.
  • Durch räumliche Trennung, Ummantelung, Verkapselung der Einzelwirkstoffe bzw. Einbettung in eine geeignete Matrix mit entsprechenden Zusatzstoffen vor dem Mischen kann erreicht werden, dass die Einzelwirkstoffe in ihren jeweiligen Formen nicht miteinander reagieren können.
  • Durch verschiedenartige Matrix bzw. Ummantelung oder Verkapselung der unterschiedlichen Einzelwirkstoffe von Ayahuasca kann die unterschiedliche Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der verschiedenen Wirkstoffe von Ayahuasca vorteilhaft verändert werden, indem z. B. Wirkstoffe mit einer schnelleren Aufnahme oder einer kürzeren Halbwertszeit im Körper wie z. B. N,N-Dimethyltryptamin in Form einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung der Mischung zugesetzt werden.
  • Die entsprechenden Hilfsstoffe, Techniken und Formulierungen, mit denen die Wirkstoffe von synthetischem Ayahuasca in Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung überführt werden können, sind die nämlichen, wie sie sich bereits für andere pharmazeutische Wirkstoffe bewährt haben und sind dem in der Kunst Bewanderten bekannt.
  • Beispielhaft sei hier verwiesen auf die US 5672360 A , die EP 0636370 A1 , die EP 0476205 A und die EP 0094157 A1 und die darin aufgeführte Literatur.
  • Festes synthetisches Ayahuasca kann hergestellt werden durch
    • a) Zubereitung, Zusammenfügen und Mischen der Wirkstoffe als Basen, Salze oder N-Oxide und deren Komplexe und Einschlussverbindungen, als Reinstoffe oder Mischungen, verteilt in oder adsorbiert an einer erwünschten Matrix, eventuell ummantelt oder verkapselt und eventuellem Mischen mit weiteren Stoffen
    • b) Lösungsmittelentzug aus flüssigen und halbfesten Mischungen und Zubereitungen (Lösungen, Emulsionen und Suspensionen) synthetischen Ayahuascas.
  • 1. 1. 1. Herstellung festen synthetischen Ayahuascas
    • a) Die Herstellung durch Zubereitung, Kombinieren, Zusammenfügen und Mischen der Wirkstoffe in Form ihrer Basen, Salze, N-Oxide, komplexierten Einschlussverbindungen entweder in Reinform oder nach Bindung an eine Matrix und Mischen mit weiteren Substanzen erfolgt gemäß den Verfahren für pharmazeutische Wirkstoffe, welche dem in der Kunst Bewanderten bekannt sind.
  • Es ist dabei darauf zu achten, dass die Wirkstoffe von Ayahuasca, wenn sie in unterschiedlicher Form, z. B. teils als Basen, teils Salze vorliegen, miteinander reagieren können, was die Stabilität der Mischung beeinträchtigen kann.
  • So sind z. B. die Wirkstoffe unterschiedlich starke Basen.
  • N,N-Dimethyltryptamin, Mono-N-methyltryptamin, 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin, Tetrahydroharmin sind stärkere Basen als Harmin und Harmalin; Harmalin ist eine stärkere Base als Harmin.
  • Beim Mischen von stärker basischen Wirkstoffen in Form ihrer Basen mit schwächer basischen Wirkstoffen in Form ihrer Salze können die stärker basischen Stoffe die letzteren deprotonieren.
  • Derartige Reaktionen können die Stabilität der Mischungen beeinträchtigen, da z. B. aus N,N-Dimethyltryptaminbase und Harminhydrochlorid dabei Harminbase und N,N-Dimethyltryptaminhydrochlorid entsteht, welches hygroskopisch ist.
  • Um die Probleme der möglichen Reaktion von Mischungsbestandteilen untereinander zu vermeiden, bieten sich z. B. folgende Möglichkeiten an:
    • i) Die entsprechenden Wirkstoffe und Mischungsbestandteile bleiben bis zur Verabreichung räumlich getrennt z. B. als separate Dosierungsformen.
    • ii) Ausschluss von reaktionsbegünstigenden Fluiden und Feuchtigkeit z. B. durch Hinzufügen von Trockenmitteln unterbindet die Reaktion der Mischungsbestandteile.
    • iii) Die einzelnen Wirkstoffe bzw. deren Salze, N-Oxide und Einschlussverbindungen werden so verkapselt oder ummantelt, dass auch nach dem Mischen kein direkter Kontakt und damit keine Reaktion der unterschiedlichen Wirkstoffe in der fertigen Mischung miteinander möglich ist.
    • iv) Die Wirkstoffe werden an eine Matrix wie z. B. saure Ionenaustauscher gebunden und die mit den Wirkstoffen beladenen Ionenaustauscher als Pulver oder Granulat gemischt.
    • v) Es werden die Salze der stärker basischen Wirkstoffe mit den Basen der schwächer basischen Wirkstoffe gemischt.
    • vi) Man stellt Mischungen her, welche die Wirkstoffe einheitlich entweder in der Form ihrer Basen, N-Oxide oder ihrer Salze enthalten, wobei im letzteren Fall vorzugsweise alle Wirkstoffsalze Salze derselben Säure sind.
  • Die Herstellung von Salzen und N-Oxiden der Wirkstoffe verläuft nach allgemeinen Verfahren, welche dem in der Kunst Erfahrenen bekannt und der Literatur zu entnehmen sind.
  • Als Salze der Wirkstoffe sind geeignet alle physiologisch akzeptablen Salze der Wirkstoffe mit den entsprechenden Säuren.
  • Vorzugsweise werden die Salze der Wirkstoffe durch Umsetzen der Wirkstoffbasen mit Säuren oder Lösungen von Säuren in niederen C1 bis C6 Alkoholen, C2 bis C8 Estern und Ethern, C3 bis C8 Ketonen und C2 bis C6 Nitrilen und Wasser oder Mischungen der genannten Lösungsmittel hergestellt.
  • Besonders geeignet erwiesen sich die Salze der Wirkstoffe mit organischen Di-, Tri- und Polycarbonsäuren, besonders bevorzugt die hydrogensauren Salze mit niederen organischen Di- und Tricarbonäuren wie z. B. Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure.
  • Diese bilden sowohl mit den β-Carbolinen, wie auch mit N,N,-Dimethyltryptamin hervorragend kristallisierende, rieselfähige Salze, welche sich zu Dragees, Granulaten, Kapseln, Pulvern, Suppositorien, Tabletten, Triturationen und Vaginalzäpfchen verarbeiten lassen.
  • Beispiel:
  • Herstellung kristallinen N,N–Dimethyltryptamin-hydrogenfumarats und Bereitung einer Mischung synthetischen Ayahuascas in Kapseln:
  • In einer Rückflussapparatur werden 10,5 mmol Fumarsäure in 50 ml Isopropanol unter Erwärmen und Rühren gelöst und eine erwärmte Lösung von 10,0 mmol Wirkstoffbase N,N-Dimethyltryptamin gelöst in 20 ml Isopropanol unter Rühren so dosiert dazugegeben, dass die entstehende Neutralisationswärme gut unter Kontrolle gehalten werden kann.
  • Nach Abkühlen auf 0°C wird der entstandene Niederschlag des ausgefallenen monobasischen Salzes abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet.
  • Analog lassen sich die Salze der anderen Wirkstoffbasen herstellen.
  • Herstellung von Hartgelatinekapseln mit einem Wirkstoffgemisch:
  • Hartgelatine-Steckkapselhüllen der Größe 1 werden jeweils befüllt mit nacheinander:
    32 mg N,N-Dimethyltryptamin-hydrogenfumarat (entsprechend 20 mg Base)
    46 mg Harmin-hydrogenfumarat (entsprechend 30 mg Base)
    15 mg d-Tetrahydroharmin-hydrogenfumarat (entsprechend 10 mg Base)
  • Die Wirkstoffe können auch vor dem Abfüllen in Kapseln, optional mit einem Füllstoff wie z. B. Silica miteinander verrieben und homogenisiert und danach als Gemisch abgefüllt werden.
  • Durch Mikronisierung bzw. durch Herstellung besonders kleiner Gemengteile lassen sich Zubereitungen, Mischungen und Kombinationen mit einer spezifischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik herstellen.
  • Bioverfügbarkeit, Pharmakokinetik und -dynamik der Wirkstoffe lassen sich auch durch den Einsatz der Wirkstoffe in Form von Einschlussverbindungen und Komplexen optimieren.
  • Die Herstellung von Komplexen und Einschlussverbindungen der Wirkstoffe erfolgt nach den dem Fachmann bekannten nassen und trockenen Verfahren, z. B. durch gemeinsames Lösen, wie beispielhaft unter b) ausgeführt oder Vermahlen, Walken, Kneten, Extrudieren wie sie z. B. in der WO 2000054751 A1 oder der EP 0476205 A1 und der darin aufgeführten Literatur beschrieben sind, auf die hier vollumfänglich verwiesen wird.
    • b) Die Herstellung durch Lösungsmittelentzug aus Lösungen der Wirkstoffe, flüssigem und halbfestem Ayahuasca (siehe 1. 2. und 1. 3.) erfolgt durch Abdestillieren, Verdampfen und Sublimieren der darin enthaltenen Lösungsmittel.
  • Vorzugsweise kommen die Verfahren der Sprühtrocknung und der Gefriertrocknung zur Anwendung.
  • Das erhaltene Produkt ist ein amorphes, je nach Zusammensetzung auch teilkristallines oder kristallines Pulver, welches z. B. zur Verarbeitung zu Kapseln, Tabletten oder Dragees geeignet ist.
  • Beispiel:
  • In eine Lösung von 8,64 g Sulfobutyl Ether(7)-β-cyclodextrin [SBE(7)-β-CD, Captisol®, mittleres Molekulargewicht 2163 und Substitutionsgrad 7] in 100 ml 50%igem (v/v) Ethanol-Wasser werden unter Rühren 214 mg (1 mmol Harmalin) und 188 mg (1 mmol) N,N-Dimethyltryptamin eingetragen und 72 Stunden bei 50°C gerührt.
  • Während des Rührens wird das pH durch langsames Eintropfen von Essigsäure q. s. auf 6,0 gehalten.
  • Anschließend wird eine Lösung von 1,0 g Lactose (Füllstoff) in 50 ml gereinigtem Wasser zugesetzt, von Schwebstoffen abfiltriert (0,45 Mikrometer Filtermembran).
  • Danach wird das Filtrat der Sprühtrocknung unterworfen.
  • Das pulverförmige Produkt wird trocken gelagert und kann zur Zubereitung fester, flüssiger und halbfester Zubereitungen dienen.
  • 1. 2. Flüssiges synthetisches Ayahuasca
  • Flüssiges synthetisches Ayahuasca im Sinne der Erfindung sind alle flüssigen Ausführungsformen und Zubereitungen von synthetischem Ayahuasca.
  • Flüssiges synthetisches Ayahuasca besteht aus einer Kombination, Komposition, Mischung und Zubereitung der Bestandteile synthetischen Ayahuasca in flüssiger Form in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei die Summe der Konzentrationen der Wirkstoffe mindestens 0,0001% (w/v) der Darreichungsform(en) ausmacht.
  • Dies können z. B. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen sein und z. B. in Form von Ampullen, Infusionslösungen, Injektionslösungen, Klistieren, Lotionen, Trinklösungen, Tropfen zur nasalen, oralen, subcutanen, intramuskulären, intravenösen, rektalen, topischen Anwendung oder zur Anwendung als Aerosol dienen.
  • Die Wirkstoffe können in Form ihrer Basen, ihrer natürlichen und synthetischen Salze und N-Oxide in freier Form, komplexiert als Einschlussverbindung und gebunden an eine Matrix wie z. B. Ionenaustauscher, einzeln in Form separater, kombinierbarer Zubereitungen wie auch in Mischung vorliegen.
  • Weiterhin kann in flüssigem synthetischem Ayahuasca enthalten sein jeder geeignete der unter synthetischem Ayahuasca genannten Bestandteile
  • Geeignete Lösungsmittel sind alle für pharmazeutische Zubereitungen akzeptablen und physiologisch verträglichen Lösungsmittel wie z. B. Wasser, Dimethylsulfoxid, Ethanol, Glycerin, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und dessen Copolymeren, Propylenglykol, alleine oder in Mischung, vorzugsweise unter Zusatz von Stoffen, die die Löslichkeit der Wirkstoffe erhöhen, wie Säuren, Emulgatoren, Netzmitteln (z. B. Tween 80), Cyclodextrinen, derivatisierten Cyclodextrinen.
  • Ferner sind geeignet als Lösungsmittel Säuren, vorzugsweise niedere C1 bis C8 Carbonsäuren, vorzugsweise physiologisch verträgliche Monocarbonsäuren wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Milchsäure, Gluconsäure, alleine, in Mischung und in Mischung mit weiteren Lösungsmitteln wie z. B. Wasser, Dimethylsulfoxid, Ethanol, Glycerin, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und dessen Copolymeren, Propylencarbonat, Propylenglykol.
  • Bevorzugte Lösungen in Wasser enthalten die Wirkstoffe gelöst durch Zusatz von Säure(n), vorzugsweise organischen C1 bis C8 Monocarbonsäure(n) und/oder anderer die Löslichkeit verbessernder Stoffe wie z. B. Hydroxyethylcyclodextrinen, Hydroxypropylcyclodextrinen, vorzugsweise (2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, Sulfobutylether-β-Cyclodextrin (SBE7-β-CD, Captisol®) und anderen zur Bildung von Einschlussverbindung fähigen Stoffe.
  • Durch das Lösen der Wirkstoffe mittels C1 bis C8 Monocarbonsäuren, vorzugsweise in Mischung mit Wasser, können bislang in Lösung nicht erreichbare Konzentrationen der Wirkstoffe mit über 50% (w/v) an Einzelwirkstoff und deutlich über 50% (w/v) an Gesamtwirkstoffen erreicht werden.
  • 1. 2. 1. Herstellung flüssigen synthetischen Ayahuascas
  • Flüssiges synthetisches Ayahuasca lässt sich durch Auflösen, Emulgieren und Suspendieren der Mischungsbestandteile oder eines geeigneten festen Ayahuascas in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen.
  • Die Herstellung erfolgt üblicherweise durch Eintragen der Wirkstoffe in Form ihrer Basen, Salze, N-Oxide und Einschlussverbindungen/Komplexe in das vorgelegte Lösungsmittel und eventuellem Zusatz weiterer Mischungsbestandteile synthetischen Ayahuascas, z. B. Cosolventien, Netzmittel, Säuren und anderen die Löslichkeit verbessernder Zusätze wie z. B. Cyclodextrinen.
  • Soll die Löslichkeit der Wirkstoffe in neutralen Lösungsmitteln durch Zusatz von Säuren verbessert werden, werden letztere vorzugsweise im Anschluss an die Wirkstoffe unter Rühren oder Schwenken zugefügt.
  • Wirkstoffe in der Form ihrer Basen werden in Wasser vorzugsweise durch Zusatz der berechneten (äquivalenten) Menge oder eines Überschusses von Säure(n), vorzugsweise organischen C1 bis C8 Monocarbonsäure(n) und anderen die Löslichlichkeit verbessernden Stoffe gelöst, wie z. B. Hydroxyethylcyclodextrinen, Hydroxypropylcyclodextrinen, vorzugsweise (2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, Sulfobutylether-β-Cyclodextrin [SBE(7)-β-CD, Captisol®] und anderen zur Bildung von Einschlussverbindungen fähigen Stoffen.
  • Liegen die Wirkstoffe in Form ihrer Salze, N-Oxide oder wasserlöslicher Komplexe vor, können auch ohne Zusatz von Saure(n) oder mit subäquivalenten Mengen an Säure hohe Wirkstoffkonzentrationen in Lösung erreicht werden.
  • Der Zusatz alternativer Solventien oder Cosolventien wie z. B. Dimethlylsulfoxid, Ethanol, Glycerin, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und seinen Copolymeren, Propylencarbonat, Propylenglykol, Netzmitteln wie Tween 80 und zur Bildung von Einschlussverbindungen fähigen Stoffen wie Cyclodextrinen und deren Derivaten kann den Zusatz von Säuren überflüssig machen bzw. verringern, abhängig von der gewünschten erreichbaren Endkonzentration der Wirkstoffe in der Lösung bzw. vom gewünschten pH-Wert der Formulierung.
  • Lösen der Wirkstoffe kann beschleunigt werden durch Schütteln, Rühren, Beschallen mit Ultraschall und Erwärmen.
  • Durch Abdestillieren eines Teils der Lösungsmittel, vorzugsweise unter Vakuum, können mit den Ausgangsstoffen eingetragene, unerwünschte Restlösemittel entfernt werden, z. B. Toluol mittels azeotroper Codestillation aus einer wässrig-essigsauren Lösung der Wirkstoffe.
  • Anschließend kann die Lösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt, filtriert und in Vorratsbehälter abgefüllt werden.
  • Durch Sterilfiltration und/oder Erhitzen kann flüssiges, synthetisches Ayahuasca keimfrei gemacht werden, um es zur Herstellung von Injektionslösungen oder Infusionslösungen zu verwenden.
  • Durch Zusatz von Gasen wie Kohlendioxid zur Mischung kann ein Sprudeleffekt erzielt werden.
  • Beispiele:
    • a) Herstellung eines flüssigen Konzentrats von synthetischem Ayahuasca mit den Wirkstoffen Harmin, Harmalin und N,N-Dimethyltryptamin: In einem 10 ml volumetrischen Kolben werden 1,80 g (8,481 mmol) Harmin 0,20 g (0,093 mmol) Harmalin und 1,00 g (0,531 mmol) N,N-Dimethyltryptamin (DMT) (zusammen 8,579 mmol an Basen) in 5 ml gereinigtem Wasser suspendiert und es werden unter Schwenken tropfenweise 0,60 g (9,99 mmol, 16% Überschuss) Essigsäure zugefügt.
  • Nach weiterem Schwenken des Kolbens für 2 Stunden ist Lösung eingetreten, es wird mit gereinigtem Wasser verdünnt und bis zur Eichmarke aufgefüllt.
  • Die entstandene klare Lösung enthält eine Massenkonzentration von 18% (w/v) Harmin, 2% (w/v) Harmalin und 10% (w/v) DMT.
  • Sie kann zur Abtrennung von Schwebstoffe und Keimen durch ein 0,22 Mikrometer Sterilfilter gepresst werden und ist dann ein fertiges, verwendungsfähiges Konzentrat zur Anwendung in Tropfenform oder zur Herstellung weiterer Lösungen.
  • Das Konzentrat hat eine theoretische Osmolarität von ca. 1,86 osmol/l und kann durch Verdünnen auf das sechsfache Volumen mit reinem Wasser annähernd isotonisch gemacht werden.
    • b) Herstellung einer trinkfertigen Lösung von synthetischem Ayahuasca aus einem Konzentrat gemäß Beispiel a: 1,00 ml Konzentrat werden in einem volumetrischen Kolben mit gereinigtem Wasser zu 500 ml gelöst. Nach Homogenisieren enthält die fertige Lösung in je 100 ml 36 mg Harmin, 4 mg Harmalin und 20 mg N,N-Dimethyltryptamin;
    • c) Herstellung einer Lösung, welche die Wirkstoffe als Einschlussverbindungen von Sulfobutylether-β-Cyclodextrin [SBE(7)-β-CD, Captisol®] enthält: Zu 95 ml einer 22%igen Lösung (w/v; ca. 0,1 molar) von Sulfobutylether-β-Cyclodextrin [SBE(7)-β-CD, Captisol®, mittleres Molekulargewicht 2163] in gereinigtem Wasser in einem 100 ml volumetrischen Kolben werden 2,00 ml eines Konzentrats gemäß Beispiel a gegeben und durch Schwenken gelöst. Nach Auffüllen bis zur Eichmarke mit gereinigtem Wasser und Homogenisieren enthält die fertige Lösung je ml 3,6 mg Harmin, 0,4 mg Harmalin und 2,0 mg N,N-Dimethyltryptamin, gebunden als Einschlussverbindungen von Sulfobutylether-β-Cyclodextrin.
  • Die Lösung kann nach Filtration als Trinklösung zur oralen Verwendung dienen.
  • Durch Vermischen mit einem geeigneten physiologischen Puffer (z. B. Kochsalz-Phosphatpuffer) und Einstellen von auf pH 7.4 und Isotonie mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Salzen wie Natriumchlorid, Natriumacetat, Natriumhydrogencarbonat und anschließendes Filtrieren und Sterilisieren können daraus pH-neutrale und isotonische Injektions- und Infusionslösungen hergestellt werden.
  • 1. 3. Halbfestes synthetisches Ayahuasca
  • Halbfestes synthetisches Ayahuasca ist eine plastische Zubereitung zweier oder mehrerer der Bestandteile synthetischen Ayahuascas in kristalliner und amorpher Form, in Lösung oder ungelöst, wobei die Summe der Anteile der Wirkstoffe mindestens 0,0001% (w/w) der Darreichungsform(en) ausmacht.
  • Halbfestes synthetisches Ayahuasca kann vorliegen z. B. in Form von Cremes, Gelen, Pasten, Salben und wirkstoffhaltigen Pflastern.
  • Die unterschiedlichen Ausführungsformen der genannten halbfesten Arzneimittelzubereitungen sind dem in der Kunst Erfahrenen bekannt.
  • Vorzugsweise dient halbfestes, synthetisches Ayahuasca der topischen und parenteralen Anwendung.
  • Durch entsprechende Umhüllung oder Adsorption an eine feste Matrix kann es auch zur Herstellung festen synthetischen Ayahascas dienen und wie dieses verwendet werden.
  • 1. 3. 1. Herstellung halbfesten synthetischen Ayahuascas
  • Die Herstellung erfolgt nach den Verfahren und mit den Hilfstoffen, welche dem in der Kunst Erfahrenen zur Herstellung halbfester Arzneimittelzubereitungen bekannt sind.
  • Die zur Herstellung halbfesten synthetischen Ayahuascas eingesetzten Wirkstoffe können dabei in Reinform und als Mischungen in Form ihrer Basen, ihrer natürlichen und synthetischen Salze und N-Oxide in freier Form, komplexiert als Einschlussverbindung und gebunden an eine Matrix vorliegen.
  • Ebenfalls eingesetzt werden können die Wirkstoffe in Form von festem und flüssigem Ayahuasca.
  • Zur Reaktivität der Wirkstoffe untereinander gilt das bereits unter Punkt 1. 1. 1. Gesagte.
  • Beispiel:
  • Herstellung von Ayahuasca-Gel (Hydrophiles Gel mit 0,8% Gesamtwirkstoffen):
  • In 40 ml einer 22%igen (w/v, ca. 0,1 molar) Lösung von Sulfobutylether-β-cyclodextrin [SBE(7)-β-CD, Captisol®] in gereinigtem Wasser werden 212 mg (1 mmol) Harmin und 188 mg (1 mmol) N,N-Dimethyltryptamin gegeben und durch 72 ständiges Rühren bei 30°C unter Zusatz von Essigsäure q. s. auf pH 5,5 gehalten. Anschließend wird die gebildete Lösung der Harmin- und N,N-Dimethyltryptamin-Sulfobutylether-β-Cyclodextrin Komplexe durch ein Membranfilter (0,45 Mikrometer) filtriert und das Filtrat verwendet.
  • In einer Fantaschale werden, 0,05 g Natriumedetat, 0,125 g Trometamol, 0,25 g Carbomer 50.000 und 0,05 g Kaliumsorbat als Feststoffe grob gemischt und die Pulvermischung wird mit 2,5 g Propylenglycol angerieben.
  • Das Filtrat des Harmin- und N,N-Dimethyltryptamin-Sulfobutylether-β-cyolodextrin Komplex wird eingearbeitet, mit gereinigtem Wasser q. s. auf 50 g ergänzt und das Gel bis zur abgeschlossenen Quellung stehen gelassen.
  • Verdunstungsverluste werden mit gereinigtem Wasser ausgeglichen und der Ansatz wird nochmals umgerührt.
  • Weitere Gele sowie Cremes, Pasten, Salben und wirkstoffhaltige Pflaster können gemäß den Verfahren hergestellt werden, welche dem in der Kunst Erfahrenen bekannt sind, wobei sowohl Öl-in-Wasser-Dispersionen wie auch Wasser-in-Öl-Dispersionen Anwendung finden können und die Wirkstoffe sowohl in gelöster Form wie auch fein verteilt als Emulsionen oder Suspensionen vorliegen können.
  • 2. Bevorzugte spezifische Ausführungsformen synthetischen Ayahuascas
  • Bevorzugte Ausführungsformen synthetischen Ayahuascas sind spezifische Kombinationen, Kompositionen, Mischungen und Zubereitungen, welche im Verhältnis und Gehalt der Wirkstoffe zueinander einem natürlichen oder pharmakologisch bereits untersuchten Ayahuasca nahe kommen und solche, die für eine bestimmte Anwendungsweise und ein bestimmtes therapeutisches Ziel besonders geeignet sind.
  • Bevorzugte spezifische Ausführungsformen synthetischen Ayahuascas enthalten Wirkstoffe in spezifischen Verhältnissen zueinander und in spezifischen Konzentrationen.
  • Bezogen bzw. berechnet auf Gewichtsanteile der Wirkstoffe in Form ihrer freien Basen sind folgende spezifische Kombinationen, Kompositionen, Mischungen und Zubereitungen bevorzugt:
    • i) Bevorzugt beträgt in synthetischem Ayahuasca das Verhältnis der Summe der β-Carboline Harmin und Harmalin zu DMT 0,1 zu 1 bis 10 zu 1, besonders bevorzugt 0,5 zu 1 bis 3 zu 1.
  • Eine spezifische Mischung gemäß i) ist z. B. die unter 1.2.1. in Beispiel a hergestellte Lösung.
    • ii) Bevorzugt sind spezifische Kombinationen, Kompositionen, Mischungen und Zubereitungen mit einem Verhältnis von Tetrahydroharmin zur Summe der β-Carboline Harmin und Harmalin von 0 zu 1 bis 10 zu 1, besonders bevorzugt mit einem Verhältnis von 0 zu 1 bis 1 zu 1.
  • Z. B. enthält eine spezifische Mischung gemäß ii):
    32 mg N,N-Dimethyltryptamin-hydrogenfumarat (entsprechend 20 mg Base)
    46 mg Harmin-hydrogenfumarat (entsprechend 30 mg Base)
    3 mg Harmalin-hydrogenfumarat (entsprechend 2 mg Base)
    15 mg d-Tetrahydroharmin-hydrogenfumarat (entsprechend 10 mg Base);
    • iii) In anderen bevorzugten spezifischen Kombinationen, Kompositionen, Mischungen und Zubereitungen beträgt das Verhältnis der Summe der β-Carboline Harmin und Harmalin zu Tetrahydroharmin 0 zu 1 bis 10 zu 1.
    • iv) Bevorzugt sind spezifische Kombinationen, Kompositionen, Mischungen und Zubereitungen mit einem Verhältnis der β-Carboline Harmalin zu Harmin von 0 zu 1 bis 3 zu 1, besonders bevorzugt von 0 zu 1 bis 1 zu 1.
    • v) In anderen bevorzugten spezifischen Kombinationen, Kompositionen, Mischungen und Zubereitungen beträgt das Verhältnis der β-Carboline Harmin zu Harmalin 0 zu 1 bis 3 zu 1.
    • vi) Besonders bevorzugt sind spezifische Kombinationen, Kompositionen, Mischungen und Zubereitungen, welche mindestens zwei der Bedingungen i) bis v) erfüllen.
    • vii) Bevorzugte flüssige Ausführungsformen synthetischen Ayahuascas sind spezifische Lösungen und enthalten Wirkstoffe in einem Verhältnis wie unter i) bis vi) angegeben und als Lösungsmittel Wasser mit einer Säure, bevorzugt einer niedrigen Carbonsäure wie z. B. Essigsäure oder Propionsäure, eventuell unter Zusatz weiterer die Löslichkeit verbessernder Zusätze, wobei die gesamte Äquivalentmenge an Säure(n) sich zur Summe der Äquivalentmengen der basischen Stoffe wie 0,5 zu 1 bis 2 zu 1 verhält.
    • viii) Besonders bevorzugte spezifische Kombinationen, Kompositionen, Mischungen und Zubereitungen enthalten Wirkstoffe in einem Verhältnis wie unter i) bis vii) angegeben und mindestens einen davon als Einschlussverbindung mit Cyclodextrinen, derivatisierten Cyclodextrinen wie z. B. (2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, Sulfobutyl-ether-β-cyclodextrin [SBE(7)-β-CD, Captisol®] und/oder gebunden an saure(n) Ionenaustauscher.
    • ix) Für spezifische Mischungen und Zubereitungen gemäß i) bis viii), die flüssige Lösungen sind, gilt:
    • – In Infusionslösungen beträgt die Summe der Konzentrationen der Wirkstoffe bevorzugt 2 mg/l bis 20000 mg/l.
    • – In Injektionslösungen beträgt die Summe der Konzentrationen der Wirkstoffe bevorzugt 0,1 mg/ml bis 500 mg/ml.
    • – In oral zu verabreichenden Trinklösungen beträgt die Summe der Konzentrationen der Wirkstoffe bevorzugt 10 mg/l bis 10000 mg/l.
    • – In flüssigen Zubereitungen zur Bereitung von Aerosolen beträgt die Summe der Konzentrationen der Wirkstoffe bevorzugt 5 mg/ml bis 600 mg/ml.
    • – In Tropfen zur oralen Einnahme oder Verdünnung beträgt die Summe der Konzentrationen der Wirkstoffe bevorzugt 1 mg/ml bis 600 mg/ml.
    • – In Konzentraten zur Verdünnung beträgt beträgt die Summe der Konzentrationen der Wirkstoffe bevorzugt 100 mg/l bis 600000 mg/l.
  • 3. Herstellung der Wirkstoffe
  • Die zur Herstellung von synthetischem Ayahuasca verwendeten Wirkstoffe können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden oder nach bekannten Verfahren aus diversen Pflanzen extrahiert werden.
  • Geeignete Pflanzen zur Extraktion von Harmin, Harmalin und Tetrahydroharmin durch Extraktion sind z. B. Steppenraute (Peganum harmala), bevorzugt deren Samen und Banisteriopsis caapi.
  • Geeignete Pflanzen zur Herstellung von DMT durch Extraktion sind z. B. Mimosa hostilis, Acacia Madenii, Acacia phlebophylla und Psychotria viridis.
  • Die Extraktion und Isolierung der Wirkstoffe kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden.
  • Lösungen, welche die Wirkstoffe in ausreichender Reinheit enthalten, lassen sich auch durch chromatographische Reinigung (Flüssigkeitschromatographie) der Pflanzenauszüge an einer geeigneten stationären Phase herstellen.
  • Für Extrakte in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, welche die Wirkstoffe in Form ihrer freien Basen enthalten, bietet sich die Chromatographie an Aluminiumoxid oder Kieselgel an.
  • Eluiert wird in diesem Fall mit einem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Estern und Ethern, alleine oder in Mischung.
  • Für Extrakte in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, welche die Wirkstoffe in Form ihrer Salze enthalten, bietet sich die Chromatographie an sauren Ionenaustauschern an.
  • Eluiert wird in diesem Fall mit einer verdünnten Säure oder der Lösung eines Salzes, einer Säure in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie niederen C1–C4 Alkoholen, Acetonitril, Aceton und deren Mischungen.
  • Durch Fraktionenschneiden lassen sich die gewünschten Wirkstoffe in gewünschter Reinheit abtrennen und entweder nach Isolierung der Wirkstoffe aus den gesammelten Fraktionen oder direkt durch Verwendung der entsprechend reinen Fraktionen daraus ein synthetisches Ayahuasca herstellen.
  • Die Extraktion und Reinigung der β-Carboline Harmin, Harmalin und Tetrahydroharmin, welche als Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure oder als saure Salze mit organischen Di- oder Tricarbonsäuren hervorragend kristallisieren erfolgt bevorzugt nach folgendem Verfahren:
    • – Extraktion der Samen von Steppenraute Peganum harmala oder der Teile von Banisteriopsis caapi mit Wasser oder einer verdünnten Säure, die mit den Wirkstoffen gut lösliche Salze bildet, wie z. B. einer niederen C1 bis C8 Monocarbonsäure, z. B. 1% Essigsäure in Wasser.
    • – Abtrennen des alkaloidhaltigen Extrakts durch Zentrifugation und/oder Filtration; Anschließend können die Wirkstoffe gemäß verschiedenen, nachfolgend erläuterte Verfahrenen a) bis j) und deren Kombinationen gereinigt und isoliert werden:
    • a) Behandlung des alkaloidreichen Materials mit einem lipophilen Lösungsmittel zur Extraktion störender Fette;
    • b) Behandlung des Extrakts mit Aktivkohle zum Binden störender Nebenbestandteile wie in Lösung gegangenen Fetten, emulgierten Bestandteilen und Abfiltrieren der Aktivkohle;
    • c) Isolierung der β-Carboline durch Fällung in Form der schwerlöslichen Salze von Mineralsäuren z. B. als Hydrochloride;
    • – mittels Zusatz geeigneter Mineralsäuren (z. B. Salzsäure) bzw. ihren gut löslischen Salzen (z. B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Ammoniumchlorid) vorzugsweise in Form konzentrierter Lösungen zu einem geeigneten Pflanzenextrakt lassen sich die in der Kälte schwerlöslichen Salze der β-Carboline Harmin, Harmalin und Tetrahydroharmin fällen.
    • d) Isolierung der β-Carboline durch Fällung in einem geeigneten Lösungsmittel in Form ihrer schwerlöslichen, hydrogensauren Salze mit niederen C1 bis C8 organischen Di- und Tricarbonsäuren wie z. B. Oxalsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure;
    • – durch eventuellen Wechsel des Lösungsmittels und Zusatz der genannten Säuren und Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert vorzugsweise zwischen 2 und 4 oder durch Zugabe der genannten Säuren in Form ihrer löslischen hydrogensauren Salze, lassen sich die in geeignetem Lösungsmittel schwerlöslichen hydrogensauren Salze der β-Carboline Harmin, Harmalin und Tetrahydroharmin fällen.
    • – Geeignete Lösungsmittel sind z. B. kaltes Wasser, niedere C1 bis C6 Alkohole, Diole und Polyole (z. B. Propylenglykol, Glycerin), niedere C2 bis C8 Ether, niedere C2 bis C8 Ester, niedere C3 bis C8 Ketone, niedere C2 bis C6 Nitrile und deren Mischungen.
    • – Die Fällung c) bis d) der schwerlöslichen Salze lässt sich auch fraktionierend gestalten.
    • e) Reinigung der gefällten Salze nach Abfiltrieren durch Umkristallisation und fraktionierende Kristallisation der gefällten Salze, vorzugsweise aus Wasser, einem niederen C1 bis C4 Alkohol, Acetonitril, Aceton und deren Mischungen;
    • f) Fraktionierende Fällung der Basen durch langsames, portionsweises Einrühren von wässriger Ammoniaklösung oder einer anderen Base wie einem Hydroxid, einem Carbonat oder einem Hydrogencarbonat in eine vorzugsweise erwärmte, wässrige Lösung der Salze der Wirkstoffe Harmin, Harmalin und d-Tetrahydroharmin und fraktionierendes Abtrennen der gefällten Basen durch Filtration oder flüssig-Extraktion;
    • – dabei fällt zuerst das weniger basische Harmin aus wässriger Lösung bevor auch das stärker basische Alkaloid Harmalin aus seinen Salzen freigesetzt wird.
    • – Als letzter Stoff aus der Gruppe der β-Carboline Harmin, Harmalin und d-Tetrahydroharmin wird d-Tetrahydroharmin durch Basenzusatz aus seinen Salzen ausgetrieben und aus wässriger Lösung gefällt.
    • g) Chromatographie der Wirkstoffe entweder in Form ihrer Basen an Aluminiumoxid oder Silicagel mit einem mit Wasser nicht mischbaren Eluenten oder Chromatographie in Form ihrer Salze an sauren Ionenaustauschern vorzugsweise mit polaren Lösungsmitteln;
    • h) Adsorption der Wirkstoffe an saure Ionenaustauscher und Desorption;
    • i) Umkristallisation der freien Basen der β-Carboline Harmin, Harmalin und Tetrahydroharmin nach bekannten Verfahren;
    • – Zur Umkristallisation geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Chlorbenzol, Dichlormethan, Trichlormethan, niedere C1 bis C6 Alkohole, niedere C2 bis C10 Ester, niedere, kettenförmige und cyclische C2 bis C8 Ether wie z. B. 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, niedere kettenförmige und cyclische C1 bis C6 Ketone, niedere C1 bis C6 Nitrile und deren Mischungen;
    • j) Destillation/Sublimation der Wirkstoffe, vorzugsweise bei < 1 mbar Druck;
  • Es versteht sich von selbst, dass die Kombination der unterschiedlichen Verfahren a) bis j) überlegene Resultate erhalten lässt.
  • Verwendet werden die so hergestellten Wirkstoffe zur Herstellung eines synthetischen Ayahuascas wie unter 1. beschrieben.
  • 4. Wirkungen von synthetischem Ayahuasca-Eignung und Verwendung
  • Synthetisches Ayahuasca eignet sich in besonderem Maße dazu die Wirkungen natürlichen Ayahauscas zu reproduzieren.
  • Insbesondere eignet sich synthetisches Ayahuasca auch als aktive oder teilaktive Kontrollsubstanz bei physiologischen und klinischen Studien mit natürlichem Ayahuasca und anderen pharmazeutischen Stoffen.
  • Die dabei erzielten Wirkungen können einzelne Wirkungen oder auch das vollständige Spektrum der Wirkungen natürlichen Ayahuascas umfassen.
  • Für die einzelnen Wirkstoffe sind bereits in der Literatur verschiedene Wirkungen beschrieben und nachgewiesen.
  • Dazu kommen noch aus Berichten Ayahuasca gebrauchender Personen und aus der Folklore der rituellen Gemeinschaften überlieferte und ersichtliche Wirkungen.
  • In der Gesamtheit der Mischung der Wirkstoffe sind dies z. T. weit mehr als für die Wirkung der einzelnen, isolierten Inhaltsstoffe von Ayahuasca beschrieben sind.
  • Ayahuasca, auch synthetisches Ayahuasca, stellt in seiner Gesamtheit der Kombination und Mischung der Komponenten mehr als Summe der Einzelwirkungen seiner Bestandteile dar und ist diesen weitgehend überlegen.
  • Für folgende Indikationen und Wirkungen wird Ayahuasca von südamerikanischen curanderos eingesetzt, z. T. sind diese Wirkungen für Ayahuasca und seine Wirkstoffe durch Berichte von Forschern und Ärzten belegt:
    Appetitregulierung; Gewichtsreduktion; Besserung und Vorbeugung von Adipositas; Besserung bei Essstörungen; Aktivierung des Fettstoffwechsels und der physiologischen Fettverbrennung; Senkung erhöhter Bluffettgehalte; Aktivierung des Kohlenhydratstoffwechsels; Aktivierung der physiologischen Glykogenverbrennung; Besserung und Vorbeugung der Diabetes; Besserung von Insulinresistenz; Besserung von Störungen des Magen-Darmtraktes; ausschwemmende Wirkung; emetische Wirkung; Entgiftung; Besserung bei und Vorbeugen von Suchterkrankungen; Erreichen von Abstinenz bei Alkohol- und Drogenabhängigkeit; Unterstützung der Raucherentwöhnung; Nikotinabstinenz; Steigerung der Konzentration an Neurotransmittern im Zentralnervensystem; Steigerung der Konzentration von Serotonin im Zentralnervensystem; Steigerung der Konzentration von Dopamin im Zentralnervensystem; Besserung bei Parkinsonscher Krankheit; Besserung von Bewegungsstörungen; Besserung von Depressionen; Besserung bei ADHS; Besserung von Angststörungen; Steigerung der Oxytocinausschüttung; Besserung von Gefühlsarmut; Verbesserung der Kontaktfähigkeit; Verbesserung der sozialen Kompetenz; Verbesserung der Kontaktfähigkeit; Besserung bei Autismus; Unterstützung der Psychotherapie und Psychoanalyse; Besserung von Zwangsstörungen; antipsychotische Wirkung; Neuroprotektion; Entzündungshemmung; Steigerung des Lymphabflusses; antibakterielle Wirkungen; antituberkulöse Wirkung; Vorbeugen und Heilung von Tuberkulose; anthelmintische Wirkung; antimykotische Wirkung; antiparasitäre Wirkung; Antiaging; Vorbeugen von Alterserscheinungen; Schutz vor Schädigung durch freie Radikale; Schutz vor und Besserung von Schäden durch ionisierende Strahlung; antineoplastische Wirkung; Bekämpfung und Vorbeugen von Krebs; Steigerung der Immunabwehr; Besserung von Neigung zu aggressivem Verhalten des Patienten gegen sich selbst und gegen andere Personen; Besserung von Verhaltensstörungen und sozialschädlichem Verhalten; Besserung von sexueller Dysfunktion; Besserung von Neurosen; Herbeiführen von Tiefenentspannung; pharmakologische Induktion meditativer Zustände; diagnostisches Hilfsmittel bei Dysfunktionen, psychischen und somatischen Störungen; palliative Wirkung; Stärkung des Zusammenhalts einer Gemeinschaft von Menschen; Abbau von Aggressionen; „social engineering”, Förderung eines gesunden Lebenswandels und Verlängerung des Lebens.
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  • Zitierte Patentliteratur
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    • EP 0476205 A [0073]
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Claims (10)

  1. Kombinationen, Kompositionen, Mischungen und Zubereitungen („synthetisches Ayahuasca”), welche mindestens zwei Vertreter der Gruppe der in Banisteriopsis caapi, Psychotria viridis und/oder Diplopterys cabrerana natürlich vorkommenden und daraus isolierbaren Wirkstoffe bestehend aus Harmin, Harmalin, d-Tetrahydroharmin, N,N-Dimethyltryptamin (DMT), Mono-N-methyltryptamin, 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin, 5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamin, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin, Harmol, Harmalol, Tetrahydroharmol, sowie deren natürlichen und unnatürlichen Stereoisomeren und Racematen, in fester, flüssiger oder halbfester Form zur Verfügung stellen, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der enthaltenen Wirkstoffe der Gruppe der β-Carboline bestehend aus Harmin, Harmalin und Tetrahydrohamin sowie dessen Stereoisomeren und Racemat und mindestens einer der enthaltenen Wirkstoffe der Gruppe der am terminalen N substituierten Tryptamine bestehend aus N,N-Dimethyltryptamin (DMT), Mono-N-methyltryptamin, 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin, 5-Hydroxy-N,N-dimethyltryptamin angehört, wobei die enthaltenen Wirkstoffe unabhängig voneinander, ganz oder teilweise – einzeln und in Mischung, zusammen und auf mehrere Darreichungsformen und Dosierungseinheiten verteilt vorliegen können, – in Form der Basen, deren natürlichen und synthetischen Salze, soweit zutreffend, deren N-Oxide, gebunden an Ionenaustauscher oder eine andere Matrix, als Komplexe und Einschlussverbindungen vorliegen können, – synthetisch dargestellt sein können und/oder – aus beliebigem, natürlichen Pflanzenmaterial durch Extraktion gewonnen sein können und – die Summe der Konzentrationen der Wirkstoffe mindestens 0,0001% beträgt;
  2. Eine Kombination, Komposition, Mischung, Zubereitung gemäß Anspruch 1, welche einen oder mehrere weitere Stoffe aus der Gruppe bestehend aus Cyclodextrine, alpha-, beta- oder gamma-Cyclodextrin, Derivate von Cyclodextrinen wie Hydroxyethylcyclodextrine, Hydroxypropylcyclodextrine, vorzugsweise (2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, Sulfobutylether-β-cyclodextrin [SBE(7)-β-CD, Captisol®] und andere zur Bildung von Einschlussverbindung fähige Stoffe, alle bekannten und physiologisch akzeptablen Arzneistoffträger, Vehikel und Hilfsstoffe der Gruppe bestehend aus aber nicht beschränkt auf Alkohole, Aromen, Ascorbinsäure und weitere organische Säuren sowie deren Salze, anorganische Säuren und deren Salze, Basen, Bindemittel, Emulgatoren, Ester, Füllstoffe, Gase (Kohlendioxid und andere Gase), Ionenaustauscher, Komplexone, Lösungsmittel, Netzmittel, Polymere, Proteine wie Albumin, Zeine, Puffer, Stabilisatoren, Stärke und modifizierte Stärke, Talkum, Zucker, Zuckeralkohole, funktionell mit Hydroxyethyl-/Hydroxypropylgruppen derivatisierte Kohlenhydrate, funktionell mit Säuren derivatisierte Kohlenhydrate und andere pharmazeutische Wirkstoffe und/oder jeden beliebigen weiteren in den Pflanzen Banisteriopsis caapi, Psychotria viridis und Diplopterys cabrerana enthaltenen und daraus gewinnbaren Stoff, dessen natürlichen und unnatürlichen Stereoisomeren und Racemate unabhängig von deren Herstellungsweise enthält;
  3. Eine Kombination, Komposition, Mischung, Zubereitung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Wirkstoffe in einer Lösung, Emulsion, Suspension oder Aerosol enthält;
  4. Eine Kombination, Komposition, Mischung, Zubereitung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie Lösungsmittel enthält, wobei vorzugsweise mindestens eines der verwendeten Lösungsmittel der Gruppe bestehend aus, aber nicht beschränkt auf Wasser, Säuren, vorzugsweise niedere C1 bis C8 Carbonsäuren, Dimethylsulfoxid, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und dessen Copolymere und weitere physiologisch akzeptable flüssige Arzneistoffträger angehört;
  5. Ein Verfahren Kombinationen, Kompositionen, Mischungen und/oder Zubereitungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 herzustellen mit einem definierten Verhältnis und Gehalt der Wirkstoffe, gekennzeichnet durch 5.1. Herstellung der darin enthaltenen Wirkstoffe – mittels Synthese und/oder – Extraktion und Reinigung aus geeigneten natürlichen Vorkommen, vorzugsweise – Extraktion der β-Carboline Harmin, Harmalin und d-Tetrahydroharmin aus den Strünken und der Rinde von Banisteriopsis caapi und den Samen von Peganum harmala mit heißem Wasser oder verdünnter wässriger Säure, vorzugsweise verdünnten wässrigen C1 bis C8 Monocarbonsäuren, – Abtrennen des Extrakts durch Filtration und/oder Zentrifugation und weitere Reinigung der Wirkstoffe durch eine Kombination beliebig vieler der folgenden Arbeitsschritte: a) Entfernung fettiger Bestandteile durch Extraktion mit einem lipophilen, mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel; b) Behandlung des Extrakts mit Aktivkohle; c) Fällung/fraktionierende Fällung der β-Carboline Harmin, Harmalin und d-Tetrahydroharmin in Form ihrer schwerlöslichen Salze von Mineralsäuren; d) Fällung/fraktionierende Fällung der β-Carboline Harmin, Harmalin und d-Tetrahydroharmin in Form ihrer schwerlöslichen hydrogensauren Salze niederer C2 bis C8 Di- und Tricarbonsäuren; e) Umkristallisation der gefällten Salze der Wirkstoffe aus Wasser, niederen C1 bis C4 Alkoholen, niederen C2 bis C4 Nitrilen, Aceton und deren Mischungen; f) Fällung/fraktionierende Fällung der Basen Harmin, Harmalin und d-Tetrahydroharmin durch gestaffelte Zugabe einer Base zu einer Lösung ihrer Salze, vorzugsweise in erwärmtem Wasser und fraktionierendes Abfiltrieren/Extraktion der gefällten Basen; g) Reinigung der gelösten β-Carboline Harmin, Harmalin und d-Tetrahydroharmin mittels Chromatographie; h) Adsorption der Wirkstoffe an saure Ionenaustauscher und Desorption bzw. Ionenaustauschchromatographie; i) Umkristallisation der Basen Harmin, Harmalin und d-Tetrahydroharmin; j) Destillation/Sublimation der Wirkstoffe 5.2. Mischen, Kombinieren und Zusammenstellen der Wirkstoffe in abgemessener bzw. abgewogener Menge in einer oder mehrerer der unter Anspruch 1 genannten Formen mit mindestens einem weiteren der unter Anspruch 1 genannten Wirkstoffe und/oder der unter Anspruch 2 genannten Stoffe und/oder der unter Anspruch 4 genannten Lösungsmittel gemeinsam in einer oder verteilt auf mehrere Darreichungsformen und Dosierungseinheiten.
  6. Ein aus Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen von Wirkstoffen gemäß Anspruch 1 sowie aus Mischungen und Zubereitungen gemäß den Ansprüchen 2, 3 und 4 durch Lösungsmittelentzug gewonnenes festes Produkt gemäß Anspruch 1 oder 2 mit einem definierten Gehalt an Wirkstoffen;
  7. Ein Verfahren ein festes Produkt gemäß Anspruch 6 durch Lösungsmittelentzug mittels Eindampfen, Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung herzustellen;
  8. Flüssige pharmazeutische Zubereitungen der Gruppe bestehend aus aber nicht beschränkt auf Ampullen, Tropfen, Spritzen, Klistiere, Trinklösungen, Injektionslösungen und Infusionslösungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und deren Kombinationen und Abpackformen;
  9. Feste pharmazeutische Zubereitungen der Gruppe bestehend aus aber nicht beschränkt auf Dragees, Granulate, Kapseln, Pulver, Suppositorien, Tabletten, Triturationen, Vaginalzäpfchen hergestellt aus einer Mischung und Zubereitung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder aus einem Produkt gemäß Anspruch 6 und deren Kombinationen und Abpackformen;
  10. Eine Kombination, Komposition Mischung und Zubereitung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6, 8, 9 definiert i) zur Verabreichung an Mensch oder Tier in zur Therapie, zum Verzehr geeigneten, dem Genuss und/oder der Ernährung dienenden Zubereitungen, ii) zur Reproduktion einer oder mehrerer der Wirkungen natürlichen Ayahuascas (Extrakt aus Banisteriopsis caapi und Psychotria viridis und/oder Diplopterys cabrerana), iii) zur Verwendung als aktiver und teilaktiver Kontrollsubstanz in Studien mit natürlichem Ayahuasca und anderen physiologisch aktiven Stoffen, iv) als Medikament und zur Anwendung als Arzneimittel, v) zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zum Erreichen einer Wirkung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus – Reproduktion einzelner oder mehrerer der Wirkungen natürlichen Ayahuascas, – jeder therapeutischen Wirkung natürlichen Ayahuascas, – Appetitregulierung, – Besserung bei Essstörungen, – Gewichtsreduktion, – Besserung und Vorbeugen von Adipositas (antiadipöse Wirkung), – Aktivierung des Fettstoffwechsels und der physiologischen Fettverbrennung, – Senkung des Gehalts unerwünscht hoch konzentrierter Blutfette, – Aktivierung des Kohlenhydratstoffwechsels, – Aktivierung der physiologischen Glykogenverwertung im Körper, – Besserung und Vorbeugung der Diabetes, – Besserung von Insulinresistenz, – Besserung von Störungen des Magen- Darmtraktes, – ausschwemmender Wirkung, – emetischer Wirkung, – Entgiftung, – Besserung bei und Vorbeugen von Suchterkrankungen, – Erreichen von Abstinenz bei Alkohol- und Drogenabhängigkeit, – Unterstützung der Raucherentwöhnung, Nikotinabstinenz, – Steigerung der Konzentration an Neurotransmittern im Zentralnervensystem, – Steigerung der Konzentration von Serotonin im Zentralnervensystem, – Steigerung der Konzentration von Dopamin im Zentralnervensystem, – Besserung bei Parkinsonscher Krankheit – Besserung von Bewegungsstörungen, – Besserung von Depressionen, – Besserung bei ADHS, – Besserung von Angststörungen, – Steigerung der Oxytocinausschüttung, – Besserung von Gefühlsarmut, – Verbesserung der Kontaktfähigkeit, – Besserung bei Autismus, – Verbesserung der sozialen Kompetenz, – Unterstützung der Psychoanalyse, – Besserung von Zwangsstörungen, – antipsychotischer Wirkung, – Neuroprotektion, – Entzündungshemmung, – Steigerung des Lymphabflusses, – antibakterieller Wirkung, – antituberkulöser Wirkung, Vorbeugen und Heilung von Tuberkulose, – anthelmintischer Wirkung, – antimykotischer Wirkung, – antiparasitärer Wirkung, – Antiaging, Vorbeugen von Alterserscheinungen, – Schutz vor Schädigung durch freie Radikale, – Schutz vor und Besserung von Schäden durch ionisierende Strahlung, – antineoplastischer Wirkung, – Bekämpfung und Vorbeugen von Krebs, – Steigerung der Immunabwehr, – Besserung von Neigung zu aggressivem Verhalten des Patienten gegen sich selbst und gegen andere Personen, – Besserung von Verhaltensstörungen und sozialschädlichem Verhalten, – Besserung von sexueller Dysfunktion, – Besserung von Neurosen, – Herbeiführen von Tiefenentspannung, – pharmakologischer Induktion meditativer Zustände, – diagnostisches Hilfsmittel bei Dysfunktionen, psychischen und somatischen, Störungen, – palliativer Wirkung, – Abbau von Aggressionen und „social engineering”, – Stärkung des Zusammenhalts einer menschlichen Gesellschaft, – Förderung eines gesunden Lebenswandels und Verlängerung des Lebens.
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