DE60212148T2 - Zusammensetzungen zur behandlung von parkinson's krankheit, welche antagonisten der cb1-rezeptoren und aktivierungssubstanzen der dopamin-neurotransmission im gehirn enthalten - Google Patents

Zusammensetzungen zur behandlung von parkinson's krankheit, welche antagonisten der cb1-rezeptoren und aktivierungssubstanzen der dopamin-neurotransmission im gehirn enthalten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Assoziation von einem oder mehreren CB1-Rezeptor-Antagonisten aus der Reihe N-{1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-methylsulfonamid und N-{1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorphenyl)methylsulfonamid sowie einem oder mehreren Produkten, die die dopaminerge Neurotransmission im Gehirn aktivieren, die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung zur Behandlung von Morbus Parkinson.
  • CB1-Rezeptor-Antagonisten sind für die Behandlung der Schizophrenie (D. Kendall, Curr. Opin. Cent. Peripher. Nerv. Syst. Invest. Drugs, 2(1), 112-122, 2000), für ihre Wirkung auf die Nahrungsaufnahme (G. Colombo u. Mitarb., Life Sciences, 63(8), 113-117 (1998); J. Siamand u. Mitarb., Behavioural Pharmacol., 9, 179-181 (1998)), für die Behandlung von Morbus Parkinson, von Epilepsie, von Migräne und von Streß (G. Gerdeman, DM. Lovinger, J. Neurophysiol, 85(1), 468-471, 2001; WO0046209) entwickelt.
  • Morbus Parkinson beruht auf einer chronischen und progressiven Nervenerkrankung. Sie beruht auf einem Dopaminmangel, einem relativen Überschuß an Acetylcholin und ist mit der Zerstörung von den dopaminergen Neuronen, die an der Kontrolle von motorischen Aktivitäten beteiligt sind, assoziiert (H. Lullmann u. Mitarb., Atlas de poche de pharmacologie [Pharmakologie-Taschenatlas], 2. Ausg., Médecine-Sciences, Flammarion, ISBN2-257-12119-8). Die Behandlung von Morbus Parkinson erfolgt in erster Linie auf pharmakologischem Weg, wobei unterschiedliche Arzneimittel verwendet werden, die dazu dienen, die im Gehirn vorhandene Dopaminmenge zu erhöhen.
  • Da Dopamin nicht die Blut-Hirn-Schranke überwindet, wurde in den 60er Jahren Levodopa, eine Dopamin- Vorstufe, die von der Dopa-Decarboxylase in Dopamin umgewandelt wird, entwickelt. Auch heute noch ist Levodopa die Behandlung der Wahl für Morbus Parkinson; obwohl man zu Beginn gute Ergebnisse erzielt, werden bei den meisten Patienten nach mehreren Jahren schwankendes Ansprechen ("On-Off"-Effekt), abnehmende Wirksamkeit mit fortschreitender Krankheit ("Wearing-Off"-Effekt, Verschlechterung des Dosisendes) sowie vor allem motorische Fehlfunktionen (unwillkürliche abnormale Bewegungen) beobachtet. Außerdem kann ein Psychosezustand beobachtet werden.
  • Andere Arzneimittel wie dopaminerge Agonisten, allein oder in Assoziation mit Levodopa, werden ebenfalls empfohlen und zielen in erster Linie auf eine Minimierung der unerwünschten Nebenwirkungen von Levodopa ab. Seit einigen Jahren sind selektive Hemmer der Monoaminoxidase MAO-B, des Enzyms für den Abbau von Dopamin im Gehirn sowie von Hemmern der Catechol-O-Methyltransferase (COMT), des Enzyms, das verhindert, daß Levodopa die Blut-Hirn-Schranke überwindet, entwickelt und gemeinsam mit Levodopa verschrieben worden. Bei diesen Therapien wurden auch beachtliche Nebenwirkungen beobachtet.
  • Um die oben erwähnten Nachteile zu überwinden wurde gefunden, daß die Assoziation von einem oder mehreren CB1-Rezeptor-Antagonisten und von einem oder mehreren Produkten, die die dopaminerge Neurotransmission im Gehirn aktivieren, eine synergistische Wirkung bei der Behandlung von Morbus Parkinson ausüben. Mit dieser Assoziation können nämlich die symptomatischen Wirkungen einer ausschließlich dopaminergen Therapie (mit Levodopa, dopaminergen Agonisten und Enzymhemmern) verstärkt und die Nebenwirkungen, insbesondere die motorischen Fehlfunktionen, verringert werden.
  • Außer Levodopa, der Vorstufe des Dopamins, sind unter den dopaminergen Agonisten die folgenden Produkte zu nennen: Bromocriptin (Novartis), Cabergolin (Pharmacia Corp.), Adrogolid (Abbott Laboratories), BAM-1110 (Maruko Seiyaku Co. Ltd), Duodopa® (Neopharma), L-Dopa, Dopados (Neopharma), CHF1512 (Chiesi), NeuroCell-PD (Diacrin Inc), PNU-95666 (Pharmacia & Upjohn), Ropinirol (GlaxoSmithKline Beecham), Pramipexol (Boehringer Ingelheim), Rotigotin (Discovery Therapeutics, Lohmann Therapie System), Spheramin (Titan Pharmaceuticals), TV1203 (Teva Pharmaceuticals), Uridin (Polifarma).
  • Unter den MAOB-Hemmern sind zu nennen: Rasagilin (Teva Pharmaceutical Ind.), Selegilin (RPScherer Corp/Elan) SL340026 (Sanofi-Synthelabo).
  • Unter den COMT-Hemmern sind zu nennen: Tolcapon (Roche) und Entacapon (Orion Pharma).
  • Die Erfindung betrifft daher die Assoziation von einem oder mehreren Produkten, welche die dopaminergische Neurotransmission im Gehirn aktivieren, und von einem oder mehreren Azetidin-Derivaten, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen:
    N-{1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-methylsulfonamid,
    N-{1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorphenyl)methylsulfonamid, ihren optischen Isomeren und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
  • Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze von Azetidinderivaten sind zu nennen: Benzolsulfonat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Citrat, Ethansulfonat, Fumarat, Gluconat, Iodat, Isethionat, Maleat, Methansulfonat, Methylen-bis-oxynaphthoat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Phosphat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Theophyllinacetat und p-Toluolsulfonat.
  • Die Enantiomere von wie oben definierten Verbindungen können durch racemische Trennung, zum Beispiel mittels Chromatographie an einer chiralen Säule gemäß PIRCKLE W.H. u. Mitarb., Asymmetric Synthesis, Band. 1, Academic Press (1983) oder durch Salzbildung oder durch Synthese mit chiralen Vorstufen erhalten werden. Die Diastereomere können mit bekannten klassischen Methoden (Kristallisation, Chromatographie oder mit chiralen Vorstufen als Ausgangsmaterial) dargestellt werden.
  • Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können die folgenden Salze genannt werden: Benzolsulfonat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Citrat, Ethansulfonat, Fumarat, Gluconat, Iodat, Isethionat, Maleat, Methansulfonat, Methylen-bis-oxynaphthoat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Phosphat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Theophyllinacetat und p-Toluolsulfonat.
  • Beispiel 1:
  • N-{1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-methylsulfonamid kann folgendermaßen dargestellt werden: In einer Lösung von 0,144 g N-{1-(Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-yl}-N-(1-oxid-pyrid-3-yl)methylsulfonamid in 5 cm3 Chloroform werden 0,042 cm3 Phosphortrichlorid einlaufen gelassen und der Ansatz wird anschließend auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nachdem 1 Stunde und 30 Minuten lang gerührt wurde, wird der Ansatz auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und anschließend mit 5 cm3 0,1 N Salzsäure versetzt und anschließend gerührt und abdekantiert. Die organische Phase wird mit 20 cm3 Chloroform verdünnt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter verringertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Silikagelsäule (Teilchendurchmesser 0,063-0,200 mm, Länge 9 cm, Durchmesser 1,8 cm), chromatographiert, wobei unter einem Argondruck von 0,1 Bar mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (95/5 v/v) eluiert wurde und 15-cm3-Fraktionen aufgefangen wurden. Die Fraktionen 2 bis 4 werden vereinigt und unter verringertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 15 cm3 Diethyloxid verrührt, die Suspension wird filtriert und der Feststoff wird abgesaugt und anschließend unter verringertem Druck (2,7 kPa) getrocknet. Man erhält 35 mg N-{1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-methylsulfonamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs [1H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): von 2,80 bis 2,95 (mt: 2H); 2,87 (s: 3H); 3,51 (Dublett von t, J = 7 und 1,5 Hz: 2H); 4,18 (s: 1H); 4,65 (mt: 1H); von 7,15 bis 7,35 (mt: 8H); 7,37 (dd groß, J = 8 und 5 Hz: 1H); 7,64 (Multiplett von d, J = 8 Hz: 1H); 8,52 (dd groß, J = 2 Hz: 1H); 8,61 (dd groß, J = 5 Hz: 1H)].
  • Beispiel 2:
  • Verfahren 1:
  • N-{1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorphenyl)methylsulfonamid kann folgendermaßen hergestellt werden: Eine Mischung von 1,23 g 1-[Bis(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-ylmethylsulfonat und 0,66 g N-(3,5-Difluorphenyl)methylsulfonamid in 25 cm3 Dioxan wird mit 1,0 g Caesiumcarbonat versetzt. Nachdem 5 Stunden lang bei Rückflußtemperatur und anschließend 20 Stunden lang bei 20°C gerührt wurde, wird der Ansatz mit 50 cm3 Diethyloxid und 30 cm3 Kochsalzlösung versetzt und anschließend gerührt und abdekantiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend bei 50°C unter verringertem Druck (2,7 kPa) zu Trockne eingeengt. Das erhaltene orangefarbene Öl wird über einen Silikagelsäule (Teilchengröße 0,040-0,063 mm, Länge 25 cm, Durchmesser 2,0 cm) eluiert, wobei unter einem Argondruck von 0,5 Bar mit einer Mischung aus Cyclohexan und Essigester (65/35 v/v) eluiert wird und 10-cm3-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 6 bis 10 werden vereinigt und unter veringertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Silikagelsäule chromatographiert (Teilchengröße 0,040-0,063 mm, Länge 15 cm, Durchmesser 1,0 cm), wobei unter einem Argondruck von 0,5 Bar mit einer Mischung aus Cyclohexan und Essigester (65/35 v/v) eluiert wird und 5-cm3-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktion 7 wird unter verringertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,11 g N-{1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorphenyl)methylsulfonamid in Form eines weißen Pulvers. [1H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,82 (s: 3H); 2,85 (mt: 2H); 3,52 (Dublett von t, J = 7 und 2 Hz: 2H); 4, 22 (s: 1H); 4,47 (m: 1H); von 6, 75 bis 6, 90 (mt: 3H); von 7,20 bis 7,35 (mt: 8H)].
  • Verfahren 2
  • Eine Lösung von 1,41 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-ol und von 0,95 g N-(3,5-Difluorphenyl)methylsulfonamid in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon mit 0,78 cm3 Diethylazodicarboxylat und 1,31 g Triphenylphosphin versetzt. Nachdem 16 Stunden lang bei 20°C gerührt wurde, werden 300 cm3 Essigester zugegeben und der Ansatz wird zweimal mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Silikagelsäule (Teilchendurchmesser 0,20-0,063 mm, Länge 50 cm, Durchmesser 4 cm) chromatographiert, wobei unter einem Argondruck von 0,6 Bar mit einer Mischung aus Cyclohexan und Essigester (75/25 v/v) eluiert wird und 125-cm3-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 6 bis 12 werden vereinigt und unter verringertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,8 g eines Feststoffs, der in einer Mischung aus Essigester/Diisopropylether (15/2 v/v) heiß gelöst wird und anschließend abgekühlt und mit 100 cm3 Pentan verdünnt wird, um die Kristallisation zu beschleunigen. Nach Filtration und Trocknen erhält man 1, 0 g N-{1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorphenyl)methylsulfonamid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 154°C.
  • N-3,5-Difluorphenyl)methylsulfonamid kann folgendermaßen hergestellt werden: Eine Lösung von 3,5 g 3,5-Difluoranilin in 75 cm3 Dichlormethan wird langsam mit 2,0 cm3 Methylsulfonylchlorid, 3,8 cm3 Triethylamin und 20 mg 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nachdem 20 Stunden lang bei 20°C gerührt wurde wird der Ansatz, der mit 20 cm3 Dichlormethan und 20 cm3 Wasser versetzt ist, gerührt und anschließend abdekantiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter verringertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silikagelsäule (Teilchengröße 0,063-0,200 mm, Länge 20 cm, Durchmesser 2,0 cm) chromatographiert, wobei unter einem Argondruck von 0,1 Bar mit Dichlormethan eluiert wird und wobei 25-cm3-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 14 bis 20 werden vereinigt und unter verringertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,66 g N-(3,5-Difluorphenyl)methylsulfonamid in Form eines weißen Pulvers.
  • 1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-ylmethylsulfonat kann folgendermaßen dargestellt werden: Eine Lösung von 12 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-ol in 200 cm3 Dichlormethan wird 10 Minuten unter Argon mit 3,5 cm3 Methylsulfonylchlorid versetzt und anschließend auf +5°C abgekühlt und man läßt 10 Minuten lang 3,8 cm3 Pyridin einlaufen. Nachdem 30 Minuten lang bei +5°C und dann 20 Stunden lang bei 20°C gerührt wurde, wird der Ansatz mit 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Dichlormethan verdünnt. Die Mischung wird zuerst filtriert und dann abdekantiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Öl wird über eine Silikagelsäule (Teilchengröße 0,63-0,200 mm, Länge 40 cm, Durchmesser 3,0 cm) chromatographiert, wobei unter einem Argondruck von 0,5 Bar mit einer Mischung aus Cyclohexan und Essigester (70/30 v/v) eluiert wurde und 100-cm3-Fraktionen aufgefangen wurden. Die Fraktionen 4 bis 15 werden vereinigt und unter verringertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 6,8 g 1-[Bis(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-ylmethylsulfonat in Form eines gelben Öls.
  • 1-[Bis(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-ol kann nach der von KATRITZKY A.R. u. Mitarb., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) beschriebenen Methode dargestellt werden, wobei 35,5 g [Bis (4-chlorphenyl)methyl]amin-hydrochlorid und 11,0 cm3 Epichlorhydrin als Ausgangsmaterial verwendet werden. Es werden 9,0 g 1-[Bis(4-chlorphenyl)methyl]azetidin-3-ol isoliert.
  • [Bis(4-chlorphenyl)methyl]amin-hydrochlorid kann nach der von GRISAR M. u. Mitarb., J. Med. Chem., 885 (1973) beschriebenen Methode dargestellt werden.
  • Der Synergismuseffekt der Assoziation von einem oder mehreren Produkten, die die dopaminerge Neurotransmission im Gehirn aktivieren, und einem oder mehreren CB1-Antagonisten bei der Behandlung von Morbus Parkinson wurde in einem mittels Reserpin an der Ratte induzierten Akinesiemodell bestimmt, wobei folgendermaßen vorgegangen wurde:
    Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Reserpin behandelt, das subkutan in einer Dosis von 3 mg/kg (1 ml/kg) verabreicht wurde, um bei dem Tier eine Akinesie zu induzieren. 18 Stunden nach dieser Behandlung wurde die Bewegungsaktivität dieser Tiere mit Hilfe eines automatischen Systems (Videotrack, Frankreich) gemessen und aufgezeichnet. Die in Zentimeter ausgedrückte Bewegungstätigkeit wird aufgrund einer mittleren Gesamtdistanz, die während dieses Zeitraums zurückgelegt wird, geschätzt (n = 11-38 Ratten pro Gruppe). Der Test wird statistisch mit einer Varianzanalyse und (gegebenenfalls) einem post-hoc-Vergleich mit Hilfe eines Mann-Whitney- oder Dunnett-Tests ausgewertet. Bei p < 0,05 wird eine signifikante Wirkung beobachtet.
  • Tabelle 1 und 2 zeigen den Synergismuseffekt der Assoziation.
  • Tabelle 1 befaßt sich mit der i.p.-Verabreichung des CB1-Antagonisten und Tabelle 2 mit der p.o.-Verabreichung des CB1-Antagonisten.
  • Die Ergebnisse für die i.p-Verabreichung des CB1-Antagonisten (Tabelle 1) sind in Prozent Verstärkung im Vergleich zur Aktivität von Quinpirol und in Prozent Verringerung im Vergleich zur Aktivität einer sehr hohen Levodopa-Dosis ausgedrückt.
  • Die Assoziation eines CB1-Rezeptor-Antagonisten und eines dopaminergen D2-Agonisten (Quinpirol) wird folgendermaßen erzeugt:
    Das CB1-Antagonist-Produkt (1,5 mg/kg i.p., 2 ml/kg) und Quinpirol (62,5 μg/kg i.p., 1 ml/kg) werden 18 Stunden nach der Reserpininjektion gemeinsam verabreicht. Die Verzeichnung von Bewegungsaktivität beginnt 5 Minuten nach der gemeinsamen Verabreichung der Produkte und hält eine Stunde lang an.
  • Die Assoziation eines CB1-Rezeptor-Antagonisten und einer hohen Levodopa-Dosis (Dyskinesiemodell) wird folgendermaßen erzeugt:
    Das CB1-Antagonist-Produkt (3 mg/kg i.p., 2 ml/kg) und Levodopa (120 mg/kg + Benserazid 50 mg/kg i.p., 5 ml/kg) werden gemeinsam verabreicht. Bei Benserazid handelt es sich um einen Hemmer der peripheren Dopa-Decarboxylase, der es dem Levodopa ermöglicht, vor seiner Umwandlung in Dopamin die Blut-Hirn-Barriere zu überwinden. Die Verzeichnung von Bewegungsaktivität beginnt 5 Minuten nach der gemeinsamen Verabreichung der Produkte und hält 2,5 Stunden lang an.
  • TABELLE 1
    Figure 00100001
    • SR141716A: N-(Piperidin-1-yl)-5(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamidhydrochlorid
    • ANOVA + Mann-Whitney: *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.
  • Diese erfindungsgemäßen Ergebnisse zeigen, daß die CB1-Rezeptor-Antagonisten:
    • – die Wirkungen eines dopaminergen D2-Antagonisten signifikant verstärken (Verringerung der Parkinson-Symptome)
    • – sowie die durch eine sehr hohe Levodopa-Dosis induzierte Hyperaktivität verringern (antidyskinetische Wirksamkeit).
  • Die Studien, bei denen eine orale Verabreichung stattfindet, werden mit einem hydrophoben Formulierungslösungsmittel, nämlich Labrafil/Labrasol (40/60%, w/w), durchgeführt. Diese Produkte werden (in einem Volumen von 1 ml/kg) 1 Stunde vor dem dopaminergen Agonisten verabreicht. Die Aufzeichnung der Bewegungstätigkeit beginnt 5 Minuten nach der intraperitonealen Injektion des dopaminergen Agonisten und hält 1 Stunde lang an. Bei dem dopaminergen D1-Agonisten handelt es sich um Cl-APB in einer Dosis von 0,3 mg/kg. Bei dem dopaminergen D2-Agonisten handelt es sich um Quinpirol in einer Dosis von 0,1 mg/kg.
  • Die Ergebnisse für die p.o.-Verabreichung des CB1-Antagonisten in drei verschiedenen Dosen (1, 3 bzw. 10 mg/kg/p.o.) und die Ergebnisse (Tabelle 2) sind in Prozent Verstärkung im Vergleich zur Aktivität von Quinpirol und in Prozent Verringerung im Vergleich zur Aktivität einer hohen Cl-APB-Dosis (SKF 82958) angegeben.
  • TABELLE 2
    Figure 00110001
    • SR141716A: N-(Piperidin-1-yl)-5(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamidhydrochlorid
    • ANOVA + Dunnett: *p < 0,05, **p < 0,01.
  • Diese erfindungsgemäßen Ergebnisse zeigen, daß die CB1-Rezeptor-Antagonisten:
    • – die Wirkungen eines dopaminergen D2-Antagonisten signifikant verstärken (Verringerung der Parkinson-Symptome)
    • – sowie die durch eine hohe Typ-D1-Dosis induzierte Hyperaktivität verringern (antidyskinetische Wirksamkeit).
  • Die Verbindungen der Assoziation können auf oralem, parenteralem, transdermalem oder rektalem Weg verwendet werden, und zwar gleichzeitig, getrennt oder über die Zeit verteilt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Assoziation von einem oder mehreren Produkten, die die Neurotransmission im Gehirn aktivieren, und von einem oder mehreren CB1-Rezeptor-Antagonisten, wie sie zuvor definiert wurden, mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Grundstoff, aufweist.
  • Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen werden die Wirkstoffe mit einem oder mehreren inerten Streckmitteln wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Silika unter einem Argonstrom vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch Substanzen enthalten, bei denen es sich nicht um diese Streckmittel handelt, zum Beispiel ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talg, einen Farbstoff, ein Dragiermaterial (Dragees) oder einen Lack.
  • Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und pharmazeutisch unbedenkliche Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, pflanzliche Öle oder flüssiges Paraffin enthalten, verwendet werden. Diese Zusammensetzungen können Substanzen enthalten, bei denen es sich nicht um diese Verdünnungsmittel handelt, zum Beispiel Netzmittel, Süßmittel, Verdickungsmittel, Aromatisierungsmittel oder Stabilisatoren.
  • Bei den sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung kann es sich vorzugsweise um wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, um Suspensionen oder um Emulsionen handeln. Als Lösungsmittel oder Grundstoff kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, zum Beispiel Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe, insbesondere Netzmittel, Isotonisierungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation erfolgt auf unterschiedliche Art und weise, zum Beispiel durch Sterilfiltration, durch Mitverwenden von Sterilisierungsmitteln bei der Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder einem beliebigen anderen injizierbaren sterilem Medium gelöst werden.
  • Bei den Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung handelt es sich um Zäpfchen oder Rektalkapseln, die zusätzlich zu dem Wirkproduktträger wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die oben definierte Assoziation beinhalten, enthalten im allgemeinen 0,1 bis 500 mg CB1-Antagonist. Die vorliegenden Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Bekämpfung von Morbus Parkinson, das darin besteht, daß dem Patienten eine Assoziation oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die oben definierte Assoziation enthält, gleichzeitig, getrennt oder über die Zeit verteilt verabreicht wird.
  • Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung, der Behandlungsdauer und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; sie liegen im allgemeinen bei 0,1 bis 500 mg CB1-Antagonist pro Tag bei oraler Verabreichung an einen Erwachsenen.
  • Allgemein wird der Arzt die entsprechende Dosierung in Abhängigkeit vom Alter, vom Gewicht und von den anderen Faktoren im Bezug auf den zu behandelnden Patienten bestimmen.

Claims (12)

  1. Assoziation von einem oder mehreren Produkten, welche die dopaminergische Neurotransmission im Gehirn aktivieren, und von einem oder mehreren Azetidin-Derivaten, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen: N-{1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-methylsulfonamid, N-{1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorphenyl)-methylsulfonamid, ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
  2. Assoziation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt, welches die dopaminergische Neurotransmission im Gehirn aktiviert, unter den folgenden Verbindungen ausgewählt wird: Bromocriptin, Cabergolin, Adrogolid, BAM-1110, Duodopa, Levodopa, Dopados, CHF1512, PNU-95666, Ropinirol, Pramipexol, Rotigotin, Spheramin, TV1203, Uridin, Rasagilin, Selegilin, SL340026, Tolcapon, Entacapon.
  3. Assoziation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt, welches die dopaminergische Neurotransmission im Gehirn aktiviert, das Levodopa ist, und der Antagonist CB1 das N-{1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-methylsulfonamid ist.
  4. Assoziation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt, welches die dopaminergische Neurotransmission im Gehirn aktiviert, das Levodopa ist, und der Antagonist CB1 das N-{1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorphenyl)-methylsulfonamid ist.
  5. Assoziation nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 für ihre Anwendung als Arzneimittel.
  6. Assoziation nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 für ihre Anwendung als Arzneimittel bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit.
  7. Assoziation nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 für ihre gleichzeitige, getrennte oder über die Zeit verteilte Anwendung.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein oder mehrere Produkte, welche die dopaminergische Neurotransmission im Gehirn aktivieren, und ein oder mehrere Azetidin-Derivate, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen: N-{1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-methylsulfonamid, N-{1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorphenyl)-methylsulfonamid, mit einem kompatiblen und pharmazeutisch akzeptablen Vehikel.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt, welches die dopaminergische Neurotransmission im Gehirn aktiviert, unter den folgenden Verbindungen ausgewählt wird: Bromocriptin, Cabergolin, Talipexol, Adrogolid, BAM-1110, Duodopa, Levodopa, Dopados, CHF1301, CHF1512, PNU-95666, Ropinirol, Pramipexol, Rotigotin, Spheramin, TV1203, Uridin, Rasagilin, Selegilin, SL340026, Tolcapon, Entacapon.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt, welches die dopaminergische Neurotransmission im Gehirn aktiviert, das Levodopa ist, und das Azetidin-Derivat das N-{1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-methylsulfonamid ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt, welches die dopaminergische Neurotransmission im Gehirn aktiviert, das Levodopa ist, und das Azetidin-Derivat das N-{1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorphenyl)-methylsulfonamid ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 8 bis 11 mit 0,1 bis 500 mg eines Azetidin-Derivates, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen: N-{1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-methylsulfonamid, N-{1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorphenyl)-methylsulfonamid.
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