ES2263816T3 - Composiciones para el tratamiento de la enfermedad d eparkinson que contienen un antagonista del receptor cb1 y un producto que activa la neurotransmision depaminergica en el cerebro. - Google Patents
Composiciones para el tratamiento de la enfermedad d eparkinson que contienen un antagonista del receptor cb1 y un producto que activa la neurotransmision depaminergica en el cerebro.Info
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Abstract
Asociación de uno o varios productos que activan la neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro y de uno o varios derivados de azetidina elegidos entre los compuestos siguientes: N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3- il-metilsulfonamida, N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3, 5- difluorofenil)-metilsulfonamida sus sales farmacéuticamente aceptables
Description
Composiciones para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson que contienen un antagonista del receptor
CB1 y un producto que activa la neurotransmisión dopaminérgica en el
cerebro.
La presente invención se refiere a la asociación
de uno o varios antagonistas del receptor CB1 elegidos entre
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida
y de uno o varios productos que activan la neurotransmisión
dopaminérgica en el cerebro, a las composiciones farmacéuticas que
los contienen y a su utilización para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson.
Para el tratamiento de la esquizofrenia se
desarrollaron antagonistas del receptor CB1 (D. KENDALL, Curr.
Opin. Cent. Peripher. Nerv. Syst. Invest. Drugs, 2 (1),
112-122, 2000), para su acción sobre la ingestión
alimentaria (G. COLOMBO y coll., Life Sciences, 63 (8),
113-117 (1998); J. SIAMAND y coll., Behavioural
Pharmacol., 9, 179-181 (1998)) y para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, epilepsia, migraña y
estrés (G. GERDEMAN, DM. LOVINGER, J. Neurophysiol, 85 (1),
468-471, 2001; WO0046209).
La enfermedad de Parkinson resulta de un
trastorno neurológico crónico y progresivo. Se basa en un déficit
de dopamina, un exceso relativo de acetilcolina y se asocia a una
destrucción de las neuronas dopaminérgicas que participan en el
control de las actividades motrices (H. LULLMANN y coll., Atlas de
bolsillo de farmacología, 2° Ed.,
Medicina-Ciencias, Flammarion,
ISBN2-257-12119-8).
El tratamiento de la enfermedad de Parkinson es principalmente
farmacológico y recurre a distintos medicamentos destinados a
aumentar la cantidad de dopamina presente en el cerebro.
La dopamina que no atraviesa la barrera
hematoencefálica, la levodopa, precursora de la dopamina convertida
en dopamina por la dopa-descarboxilasa, se
desarrolló en los años 60. Actualmente, la levodopa sigue siendo el
primer tratamiento elegido para la enfermedad de Parkinson y da
inicialmente buenos resultados pero al cabo de varios años, se
observa en la mayoría de los pacientes fluctuaciones en la respuesta
(efecto "on-off"), una disminución de su
eficacia a medida que la enfermedad progresa (efecto
"wearing-off", deterioración de final de
dosis), y sobretodo discinesias (movimientos anormales
involuntarios). Igualmente, se puede observar un estado de
psicosis.
Igualmente, otros medicamentos tal como los
agonistas dopaminérgicos se preconizan solos o en asociación con la
levodopa y tienen principalmente por objeto reducir al mínimo los
efectos indeseables de ésta. Desde hace unos años, se desarrollaron
y se prescribieron, en asociación con la levopoda, algunos
inhibidores selectivos de la monoamina oxidasa
MAO-B, enzima de degradación de la dopamina en el
cerebro, así como inhibidores de la catecol-O
metil-transferasa (COMT), enzima que evita que la
levodopa cruce la barrera hematoencefálica. Igualmente, se
observaron efectos secundarios importantes con estas terapias.
Con el fin de remediar los inconvenientes
anteriormente mencionados, se encontró que la asociación de uno o
varios antagonistas del receptor CB1 y de uno o varios productos que
activan la neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro presenta un
efecto de sinergia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
En efecto, esta asociación permitiría potencializar los efectos
sintomáticos de una monoterapia dopaminérgica (levodopa, agonistas
dopaminérgicos e inhibidores de enzima) y permitiría reducir los
efectos secundarios, en particular, las discinesias.
Además de la levodopa, precursora de la
dopamina, se pueden citar entre los agonistas dopaminérgicos, los
productos siguientes: bromocriptina (Novartis), cabergolina
(Pharmacia Corp.) adrogolida (Abbott Laboratories),
BAM-1110 (Maruko Seiyaku Co Ltd), Duodopa®
(Neopharma), L-dopa, dopadose (Neopharma), CHF1512
(Chiesi), NeuroCell-PD (Diacrin Inc),
PNU-95666 (Pharmacia & Upjohn), ropinirola
(GlaxoSmithKline Beecham), pramipexol (Boehringer Ingelheim),
rotigotina (Discovery Therapeutics, Lohmann Therapie System),
spheramine (Titan Pharmaceuticals), TV 1203 (Teva pharmaceutical) y
uridina (Polifarma).
Entre los inhibidores de MAO_{B}, se pueden
citar: rasagilina (Teva Pharmaceutical Ind.) selegilina (RPScherer
Corp/Elan) y SL340026 (Sanofi-Synthelabo).
Entre los inhibidores de COMT, se pueden citar:
tolcapona (Roca) y entacapona (Orion Pharma).
Por lo tanto, la invención tiene por objeto la
asociación de uno o varios productos que activan la neurotransmisión
dopaminérgica en el cerebro y de uno o varios derivados de la
azetidina antagonistas CB1 elegidos entre
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables de los derivados de la azetidina, se pueden citar las
siguientes sales: bencenosulfonato, bromohidrato, clorhidrato,
citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, isetionato,
maleato, metanosulfonato,
metileno-bis-oxinaftoato nitrato,
oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato,
tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato.
Los enantiómeros de los compuestos tal como se
han definido anteriormente se pueden obtener por desdoblamiento de
los racémicos por ejemplo por cromatografía sobre columna quiral
según PIRCKLE W. H. y coll., asymmetric synthesis, vol. 1, Academic
Press (1983) o por formación de sales o por síntesis a partir de los
precursores quirales. Los diasteroisómeros se pueden preparar según
los métodos clásicos conocidos (cristalización o cromatografía o a
partir de los precursores quirales).
Como ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables, se pueden citar las siguientes sales: bencenosulfonato,
bromohidrato, clorhidrato, citrato, etanosulfonato, fumarato,
gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato,
metileno-bis-(\beta-oxinaftoato,
nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato,
tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato.
Ejemplo
1
Se puede preparar la
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-3-piridil-metilsulfonamida
operando de la siguiente forma: A una solución de 0,144 g de
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(1-óxido-3-piridil)-metilsulfonamida
en 5 cm^{3} de cloroformo, se vierten 0,042 cm^{3} de
tricloruro de fósforo, luego se calienta la mezcla a la temperatura
del reflujo. Después de 1 hora y 30 minutos de agitación, se deja la
mezcla de la reacción volver de nuevo a temperatura ordinaria,
luego se añaden 5 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,1N, luego se agita
y se decanta. Se diluye la fase orgánica con 20 cm^{3} de
cloroformo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, luego se
concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se
cromatografia el residuo sobre una columna de gel de sílice
(granulometría 0,063-0,200 mm, altura 9 cm, diámetro
1,8 cm), eluyendo bajo una presión de 0,1 bar de argón con una
mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volumen) y recogiendo
fracciones de 15 cm^{3}. Se reúnen y se concentran hasta sequedad
las fracciones 2 a 4 bajo presión reducida (2,7 kPa). Se agita el
residuo con 15 cm^{3} de óxido de dietilo, se filtra la
suspensión, el sólido se filtra con succión luego se seca bajo
presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 35 mg de
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-3-piridil-metilsulfonamida,
en forma de un sólido de color crema [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,80 a 2,95 (mt: 2H);
2,87 (s: 3H); 3,51 (t desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz: 2H); 4,18 (s: 1H);
4,65 (mt: 1H); de 7,15 a 7,35 (mt 8H); 7,37 (dd amplio, J = 8 y 5
Hz: 1H); 7,64 (d desmultiplicado, J = 8 Hz: 1H); 8,52 (d amplio, J
= 2 Hz: 1H); 8,61 (d amplio, J = 5 Hz:
1H)].
1H)].
Ejemplo
2
Método
1
Se puede preparar la
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida
operando de la siguiente forma: A una mezcla de 1,23 g de
metilsulfonato de
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-ilo
y de 0,66 g de
N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
en 25 cm^{3} de dioxano, se añade 1,0 g de carbonato de cesio.
Después de 5 horas de agitación a la temperatura del reflujo después
de 20 horas a 20°C, se añade la mezcla de la reacción a 50 cm^{3}
de óxido de dietilo y a 30 cm^{3} de salmuera, luego se agita y se
decanta. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se
filtra y luego se concentra hasta sequedad a 50°C bajo presión
reducida (2,7 kPa). El aceite de color naranja obtenido se
cromatografia sobre una columna de gel de sílice (granulometría
0,040-0,063 mm, altura 25 cm, diámetro 2,0 cm),
eluyendo bajo una presión de 0,5 bar de argón con una mezcla de
ciclohexano y de acetato de etilo (65/35 en volumen) y recogiendo
fracciones de 10 cm^{3}. Se reúnen y se concentran hasta sequedad
las fracciones 6 a 10 bajo presión reducida (2,7 Kpa). Se
cromatografia el residuo sobre una columna de gel de sílice
(granulometría 0,040-0,063 mm, altura 15 cm,
diámetro 1,0 cm), eluyendo bajo una presión de 0,5 bar de argón con
una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (65/35 en volumen)
y recogiendo fracciones de 5 cm^{3}. La fracción 7 se concentra
hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,11 g
de
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
en forma de un polvo de color blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,82 (s: 3H); 2,85 (mt:
2H); 3,52 (t desdoblado, J = 7 y 2 Hz: 2H); 4,22 (s: 1H); 4,47 (mt:
1H); de 6,75 a 6,90 (mt: 3H); de 7,2 a 7,35 (mt: 8H)].
A una solución de 1,41 g de
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-ol
y de 0,95 g de
N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida
en 100 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, se añaden bajo argón
0,78 cm^{3} de azodicarboxilato de dietilo y 1,31 g de
trifenilfosfina. Después de 16 horas de agitación a 20°C, se añaden
300 cm^{3} de acetato de etilo, se lava la mezcla de la reacción
2 veces con 100 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio
y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se
cromatografia el residuo sobre una columna de gel de sílice
(granulometría 0,20-0,063 mm, altura 50 cm, diámetro
4 cm), eluyendo bajo una presión de 0,6 bar de argón con una mezcla
de ciclohexano y de acetato de etilo (75/25 en volumen) y recogiendo
fracciones de 125 cm^{3}. Se reúnen y se concentran hasta
sequedad las fracciones 6 a 12 bajo presión reducida (2,7 kPa). Se
obtienen 1,8 g de un sólido que se disuelve en caliente en una
mezcla de acetato de etilo/diisopropilo éter (15/2 en volumen), se
enfría y se diluye con 100 cm^{3} de pentano para iniciar la
cristalización. Después de la filtración y secado, se obtienen 1,0
g de
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida
en forma de cristales de color blanco que funden a
154°C.
154°C.
Se puede preparar la
N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
operando de la siguiente forma: A una solución de 3,5 g de
3,5-difluoroanilina en 75 cm^{3} de diclorometano,
se añaden lentamente 2,0 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, 3,8
cm^{3} de trietilamina y 20 mg de
4-dimetilaminopiridina. Después de 20 horas de
agitación a 20°C, se añaden a la mezcla de la reacción 20 cm^{3}
de diclorometano y 20 cm^{3} de agua, se agita y luego se
decanta. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se
filtra, luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida
(2,7 kPa). Se cromatografia el residuo sobre una columna de gel de
sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, altura 20 cm,
diámetro 2,0 cm), eluyendo bajo una presión de 0,1 bar de argón con
el diclorometano y recogiendo fracciones de 25 cm^{3}. Se reúnen y
se concentran hasta sequedad las fracciones 14 a 20 bajo presión
reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,66 g de
N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
en forma de un polvo blanco.
Se puede preparar el metilsulfonato de
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-ilo
operando de la siguiente forma: A una solución de 12 g de
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-ol
en 200 cm^{3} de diclorometano, se añaden bajo argón en 10
minutos 3,5 cm^{3} de cloruro de metilsulfonilo, luego se enfría a
+5°C y se vierten en 10 minutos 3,8 cm^{3} de piridina. Después
de 30 minutos de agitación a +5°C luego durante 20 horas a 20°C, la
mezcla de la reacción se diluye con 100 cm^{3} de agua y 100
cm^{3} de diclorometano. Se decanta la mezcla previamente
filtrada. La fase orgánica se lava con agua, luego se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa). Se cromatografia el aceite obtenido
sobre una columna de gel de sílice (granulometría
0,063-0,200 mm, altura 40 cm, diámetro 3,0 cm),
eluyendo bajo una presión de 0,5 bar de argón con una mezcla de
ciclohexano y de acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo
fracciones de 100 cm^{3}. Se reúnen y se concentran hasta sequedad
las fracciones 4 a 15 bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen
6,8 g de metilsulfonato de
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-ilo,
en forma de un aceite de color amarillo.
Se puede preparar el
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-ol
según el método operativo descrito por KATRITZKY A. R. y coll., J.
Heterocycl. Chem., 271 (1994), partiendo de 35,5 g de clorhidrato
[bis-(4-clorofenil)-metil]-amina
y 11,0 cm^{3} de epiclorhidrina. Se aíslan 9,0 g de
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-ol.
Se puede preparar el clorhidrato de
[bis-(4-clorofenil)-metil]-amina
según el método descrito por GRISAR M. y coll., J. Med. Chem., 885
(1973).
El efecto de sinergia de la asociación de uno o
varios productos que activan la neurotransmisión dopaminérgica en
el cerebro y de uno o varios antagonistas CB1 en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson se determinó en un modelo de acinesia
inducida por la reserpina en la rata según el protocolo
siguiente:
Se trataron las ratas macho tipo
Sprague-Dawley con la reserpina administrada por vía
subcutánea con la dosis de 3 mg/kg (1 ml/kg) con el fin de inducir
una acinesia en el animal. 18 horas después de este tratamiento, se
midió y registró la actividad locomotora de estos animales con la
ayuda del sistema automatizado (Videotrack, Francia). Se estima la
locomoción, expresada en centímetros, para una distancia media
global recorrida durante este periodo (n = 11-38
ratas por grupo). Se realiza el análisis estadístico por un análisis
de varianza y una comparación post-hoc (si es
conveniente) con la ayuda de un ensayo de Mann y Whitney o de
Dunnett. Se anotó un efecto significativo para p < 0,05.
Las tablas 1 y 2 demuestran el efecto de
sinergia de la asociación.
La tabla 1 se refiere a la administración ip del
antagonista CB1 y la tabla 2 se refiere a la administración po del
antagonista CB1.
Los resultados para la administración ip del
antagonista CB1 (tabla 1) se expresan en porcentaje de aumento con
respecto la actividad de quinpirol y en porcentaje de disminución
con respecto a la actividad de una muy dosis alta de levodopa. La
asociación de un antagonista del receptor CB1 y de un agonista
dopaminérgico D2 (quinpirol) se realiza de la manera siguiente:
El producto antagonista CB1 (1,5 mg/kg i.p., 2
ml/kg) y el quinpirol (62,5 \mug/kg i.p., 1 ml/kg) se
co-administran 18 horas después de la inyección de
reserpina. El registro de la actividad motriz comienza 5 minutos
después de la co-administración de los productos y
dura 1 hora.
Se realiza la asociación de un antagonista del
receptor CB1 y de una dosis alta de levodopa (modelo de discinesia)
de la manera siguiente:
Se co-administran el producto
antagonista CB1 (3 mg/kg i.p., 2 ml/kg) y la levodopa (120 mg/kg +
benserazida 50 mg/kg i.p., 5 ml/kg). La benserazida es un inhibidor
de la dopa-descarboxilasa periférica, lo que permite
a la levodopa cruzar la barrera hematoencefálica antes de su
transformación en dopamina. El registro de la actividad motriz
comienza 5 minutos después de la coadministración y dura 2,5
horas.
| Ratas con reserpina | Asociación con quinpirol | Asociación con la levopoda |
| (62,5 \mug/kg ip) | (120 mg/kg ip) | |
| Ejemplo 2 | + 139% *** (1,5 mg/kg i.p.) | -54% NS (3 mg/kg i.p.) |
| Ejemplo 1 | +96% ** | -20% NS (1,5 mg/kg) |
| (3 mg/kg no ensayado) | ||
| SR141716A 1 mg/kg i.p. | +116% *** | -61% * |
| SR141716A: N-(piperidin-1-il)-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamidahidrocloruro | ||
| ANOVA + mann-Whitney: * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001. |
Estos resultados según la invención demuestran
que los antagonistas del receptor CB1:
- -
- potencian significativamente los efectos de un agonista dopaminérgico D2 (reducción de los síntomas parkinsonianos),
- -
- y reducen la hiperactividad inducida por una muy dosis alta de levodopa (actividad antidiscinética).
Los estudios por vía oral se efectúan en un
disolvente hidrófobo de formulación Labrafil/Labrasol (40/60%,
p/p). Estos productos se administran (bajo un volumen de 1 ml/kg)
una hora antes del agonista dopaminérgico. El registro de la
actividad locomotora comienza 5 minutos después de la inyección
intraperitoneal del agonista dopaminérgico y duró 1 hora. El
agonista dopaminérgico D1 es el CL-APB a 0,3 mg/kg.
El agonista dopaminérgico D2 es el quinpirol a 0,1 mg.kg.
Los resultados para la administración po del
antagonista CB1 para tres dosis diferentes (1, 3 y 10 mg/kg/po) y
los resultados (tabla 2) se expresan en porcentaje de aumento con
respecto a la actividad del quinpirol y en porcentaje de
disminución con respecto a la actividad de una dosis alta de
Cl-APB (SKF 82958)
| Dosis Mg/kg po | Asociación con quinpirol | Asociación con Cl-APB | |
| (0,1 mg/kg ip) | (0,3 mg/kg ip) | ||
| Ejemplo 2 | 1 | +55% NS | -16% NS |
| 3 | +62% * | -61% * | |
| 10 | +97% ** | -62% * | |
| Ejemplo 1 | 1 | -1% NS | +22% NS |
| 3 | +101% * | -21% NS | |
| 10 | +102% * | -53% * | |
| SR141716A | 1 | +57% * NS | -32% NS |
| 3 | +121% ** | -58% * | |
| 10 | +87% ** | -82% ** | |
| SR141716A: N-(piperidin-1-il)-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamidahidrocloruro | |||
| ANOVA + Dunnett: * p < 0,05, ** p < 0,01 |
Estos resultados según la invención demuestran
que los antagonistas del receptor CB1:
- -
- potencian significativamente los efectos de un agonista dopaminérgico D2 (reducción de los síntomas parkinsonianos)
- -
- y reducen la hiperactividad inducida por una dosis alta de tipo D1 (actividad antidiscinética).
Los compuestos de la asociación se pueden
emplear por vía oral, parenteral, transdermal o rectal bien sea
simultáneamente o bien separadamente o bien de manera extendida en
el tiempo.
Igualmente, la presente invención se refiere a
las composiciones farmacéuticas que contiene la asociación de uno o
varios productos que activan la neurotransmisión en el cerebro y de
uno o a varios antagonistas del receptor CB1 tal como se define
anteriormente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como composiciones sólidas para administración
oral, se pueden utilizar comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de
gelatina, tabletas) o granulados. En estas composiciones, los
principios activos se mezclan con uno o varios diluyentes inertes,
tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo
corriente de argón. Igualmente, estas composiciones pueden
comprender sustancias distintas que los diluyentes, por ejemplo, uno
o varios lubricantes tales como el estearato de magnesio o el
talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contiene
diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites
vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden
comprender sustancias distintas que los diluyentes, por ejemplo,
productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o
estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración
parenteral, pueden ser, preferentemente, soluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se
pueden emplear el agua, el propileneglicol, un polietilenglicol,
aceites vegetales, en particular, aceite de oliva, ésteres orgánicos
inyectables, por ejemplo, el oleato de etilo u otros disolventes
orgánicos convenientes. Igualmente, estas composiciones pueden
contener adyuvantes, en particular, agentes humectantes, agentes
isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes. La
esterilización se puede hacer de varias maneras, por ejemplo, por
filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes
esterilizantes, por irradiación o por calefacción. Igualmente, se
pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que
pueden estar disueltas en el momento de su empleo en agua estéril o
en cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son
los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del
producto activo, excipientes tal como la manteca de cacao,
glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas que contiene la
asociación tal como se define anteriormente contienen generalmente
0,1 a 500 mg del antagonista CB1. Igualmente, la presente invención
se refiere al método de tratamiento de la enfermedad de Parkinson
que consiste en administrar al paciente una asociación o una
composición farmacéutica que contiene la asociación tal como se
define anteriormente bien sea simultáneamente o bien separadamente
o bien de manera extendida en el tiempo.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la
duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada;
son generalmente de 0,1 a 500 mg de antagonista CB1 al día por vía
oral para un adulto.
De manera general, el médico determinará la
posología apropiada en función de la edad, del peso y de cualquiera
de los demás factores propios del sujeto a tratar.
Claims (17)
1. Asociación de uno o varios productos que
activan la neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro y de uno o
varios derivados de azetidina elegidos entre los compuestos
siguientes:
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Asociación de uno o varios productos que
activan la neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro y de un
derivado de azetidina:
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida,
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Asociación de uno o varios productos que
activan la neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro y de un
derivado de azetidina:
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida,
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
4. Asociación según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizada porque el producto que activa la
neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro se elige entre los
compuestos siguientes:
bromocriptina, cabergolina, Adrogolida,
BAM-1110, duodopa, levodopa, dopadose, CHF1512,
PNU-95666, ropinirola, pramipexol, rotigotina,
spheramine, TV1203, uridina, rasagilina, selegilina, SL340026,
tolcapona y entacapona.
5. Asociación según las reivindicaciones 1 y 2,
caracterizada porque el producto que activa la
neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro es la levodopa y el
antagonista CB1 es la
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida.
6. Asociación según las reivindicaciones 1 y 3,
caracterizada porque el producto que activa la
neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro es la levodopa y el
derivado de azetidina es la
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida.
7. Asociación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 para su aplicación como medicamento.
8. Asociación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 para su aplicación como medicamento en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
9. Asociación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para su uso simultáneo, por separado o
extendido en el tiempo.
10. Composición farmacéutica que contiene uno o
varios productos que activan la neurotransmisión dopaminérgica en
el cerebro y uno o varios derivados de azetidina elegidos entre los
compuestos siguientes:
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida
con un vehículo compatible y farmacéuticamente aceptable.
11. Composición farmacéutica que contiene uno o
varios productos que activan la neurotransmisión dopaminérgica en
el cerebro y un derivado de azetidina:
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida,
con un vehículo compatible y
farmacéuticamente
aceptable.
12. Composición farmacéutica que contiene uno o
varios productos que activan la neurotransmisión dopaminérgica en
el cerebro y un derivado de azetidina:
N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida
con un vehículo compatible y farmacéuticamente aceptable.
13. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 10 a 12, caracterizada porque el producto
que activa la neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro se elige
entre los compuestos siguientes:
bromocriptina, cabergolina, talipexol,
Adrogolida, BAM-1110, duodopa, levodopa, dopadose,
CHF1301, CHF
1512, PNU-95666, ropinirola, pramipexol, rotigotina, spheramine, TV1203, uridina, rasagilina, selegilina, SL340026, tolcapona y entacapona.
1512, PNU-95666, ropinirola, pramipexol, rotigotina, spheramine, TV1203, uridina, rasagilina, selegilina, SL340026, tolcapona y entacapona.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, caracterizada porque el producto que
activa la neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro es la
levodopa y el derivado de azetidina es la
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-piridil-3-il-metilsulfonamida.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, caracterizada porque el producto que
activa la neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro es la
levodopa y el derivado de azetidina es la
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida.
16. Composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15 que comprende de 0,1 a
500 mg de un derivado de azetidina
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-piridil-3-il-metilsulfonamida
17. Composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15 que comprende de 0,1 a
500 mg de un derivado de azetidina
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida.
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