KR20050072823A

KR20050072823A - 셀레콕시브 전구약물

Info

Publication number: KR20050072823A
Application number: KR1020057008357A
Authority: KR
Inventors: 매튜 제이. 그라네토; 게리 디. 어윙
Original assignee: 파마시아 코포레이션
Priority date: 2002-11-12
Filing date: 2003-11-03
Publication date: 2005-07-12
Also published as: CN1711247A; AR042037A1; TW200424179A; US20040092566A1; PL376918A1; MXPA05004991A; JP2006508123A; AU2003291278A1; WO2004043934A1; NO20052813D0; EP1562910A1; BR0316155A; CA2505635A1; CO5700738A2; RU2005114398A; ZA200503188B; NO20052813L

Abstract

N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 및 그의 제약상 허용되는 염은 선택적 COX-2 억제 약물인 셀레콕시브의 유용한 전구약물이고, 이는 임의의 적합한 경로에 의해 대상체로 투여될 수 있다.

Description

셀레콕시브 전구약물 {CELECOXIB PRODRUG}

본 발명은 선택적 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제 약물인 셀레콕시브의 전구약물에 관한 것이다.

시클로옥시게나제(COX) 효소의 억제는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)가 프로스타글란딘 합성의 억제를 통해 이들의 특징적인 항염증, 해열 및 진통 효과를 발휘하는 적어도 주요 메카니즘으로 여겨진다. 통상의 NSAID, 예컨대 케토롤락, 디클로페낙, 나프록센 및 이들의 염은 치료 투여량으로 시클로옥시게나제의 구조적으로 발현된 COX-1 및 염증-관련된 또는 염증-유도성 COX-2 이성질체 모두를 억제한다. 정상 세포 기능에 필요한 프로스타글란딘을 생성하는 COX-1의 억제가 통상의 NSAID의 사용과 관련되어 온 특정 부작용을 설명하는 것으로 드러났다. 반면에, COX-1의 실질적인 억제없이 COX-2의 선택적 억제는 상기 부작용을 최소화하거나 제거하면서 항염증, 해열, 진통 및 다른 유용한 치료 효과에 이르게 한다. 따라서, 1999년에 최초로 시판된 선택적 COX-2 억제 약물, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브는 당업계에서 두드러진 진보를 나타내었다. 이들 약물은 다양한 경구 전달가능한 투여형으로 제형화된다.

본원에서 참고로 포함되는 탈리(Talley) 등의 미국 특허 제5,932,598호에 개시된 파레콕시브는 술폰아미드 잔기를 갖는 선택적 COX-2 억제 약물의 N-치환된 수용성 전구약물 군 중 하나이다. 파레콕시브는 대상체에 투여된 후 실질적으로 불수용성인 선택적 COX-2 억제 약물 발데콕시브로 전환된다. 파레콕시브는 또한 수분에 노출시, 예를 들어 물 중에 용해될 때에도 발데콕시브로 전환된다.

하기 화학식 I의 파레콕시브 자체는 COX-1 및 COX-2 모두에 대하여 약한 시험관내 억제 활성을 나타내지만, 하기 화학식 II의 발데콕시브는 COX-2에 대해서는 강한 억제 활성을 가지며 COX-1의 약한 억제제이다.

상기 인용된 미국 특허 제5,932,598호는 또한 유사하게 술폰아미드 잔기를 갖는 다른 선택적 COX-2 억제제의 N-치환된 전구약물을 개시하고 있다. 예를 들어, 하기 화학식 III의 화합물 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드 및 그의 나트륨 염은 상기 특허에서 하기 화학식 IV의 선택적 COX-2 억제 약물 셀레콕시브의 전구약물로서 유용한 것으로 기대된다.

셀레콕시브 및 발데콕시브와 같은 가장 선택적인 COX-2 억제 약물과 비교하여, 파레콕시브, 특히 나트륨 염과 같은 파레콕시브 염의 높은 수용해도 때문에, 전구약물 파레콕시브는 비경구 용도로 제안되어 왔다 (문헌[Talley et al. (2000), J. Med. Chem. 43, 1661-1663] 참조).

상기 인용된 미국 특허 제5,932,598호는 염증의 바람직한 치료 방법이 특허에 개시된 수용해성 화합물을 주사를 통해 투여하는 것임을 지적하고 있다. 그러나, 상기 인용된 특허는 특허에 기재된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물이 경구 투여될 수 있으며, 경구 투여를 위해 조성물은 예를 들어, 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 로젠지, 분배가능한 분말, 현탁액 또는 용제의 형태일 수 있음을 추가로 개시하고 있다.

파레콕시브가 수분에 노출되는 경우에 불용성 발데콕시브로 신속하게 전환되는 경향은 지금까지 파레콕시브의 경구 투여 또는 파레콕시브의 실제 경구 투여 형태를 개발하는데 있어서의 임의의 흥미거리로 제한되어 왔다.

상기 장애를 앓거나 또는 그럴 위험이 있는 많은 부류의 사람들에게서 정맥내 투여는, 특히 자가 투여가 요구되는 경우에 불편하고 불쾌하다. 경구 투여는 일반적으로 훨씬 더 편리하고 환자의 순응도를 더 높은 정도로 유도한다. 치료 효과, 특히 급성 통증 치료 효과의 빠른 발현이 경구 투여에 의해 달성될 수 있다면 더욱 이로울 것이다.

<발명의 개요>

본 발명에 이르러 하기 화학식 V의 신규 화합물, 즉 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 별칭으로는 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-프로피오닐벤젠술폰아미드가 제공된다.

추가로, 본원에서 또한 "화합물 Z"로 알려진 하기 화학식 VI의 나트륨 염을 비롯한 화학식 V의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 피내 투여), 국소 투여, 경피 투여, 안내 투여, 직장내 투여 또는 경구 투여를 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있는 화학식 V의 화합물 및 그의 염은 COX-2 매개 증상의 치료 또는 예방을 위한 셀레콕시브의 유용한 전구약물이다. 그러나, 이하에서 더욱 충분하게 기재되는 바와 같이, 당업계에서 강력하게 요구되는 바와 같은 신속한 치료 효과 발현과 부합되는, 이러한 전구약물이 경구 투여된 경우에 놀랍게도 투여후 짧은 시간내에 셀레콕시브의 높은 혈장 농도가 얻어진다는 사실이 예상외로 발견되었다.

화학식 V의 화합물의 수용성 염이 바람직하나, 수분이 존재하는 경우에 화학식 V의 화합물 및 그의 염이 셀레콕시브로 빠르게 분해되는 경향이 있다는 문제가 존재한다. 따라서, 경구 전달가능하고 실질적으로 수분을 함유하지 않으며 경구 투여전 상기 1종 이상의 화합물에서 셀레콕시브로의 분해를 억제하는 수단을 갖는, N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 전체 치료 유효량을 단위 투여량으로 포함하는 제약 조성물이 또한 추가로 제공된다.

실질적으로 수불투과성인 패키지를 포함하며, 이 패키지내에 실질적으로 수분을 함유하지 않고 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]-프로판아미드 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 전체 치료 유효량으로 포함하는 경구 전달가능한 제약 조성물의 단일 단위 투여량을 함유하는 제품이 또한 추가로 제공된다.

본원에서 "경구 전달가능한"은 (a) 상기한 바와 같이, 즉 실질적으로 수분을 함유하지 않거나 (b) 조성물의 제약상 허용되는 수성 비히클 중에 분산 및(또는) 용해된 후에 조성물이 대상체로의 경구 투여에 적합하다는 것을 의미한다.

(a) 실질적으로 수분을 함유하지 않으며 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 전체 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물의 1종 이상의 단위 투여량을 제약상 허용되는 수성 비히클에 용해시켜 용액을 형성하고, (b) 불용성 물질의 실질적인 침전이 용액에서 일어나기 전 대상체에 상기 용액을 경구 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 COX-2 매개 장애의 치료 또는 예방 방법이 또한 추가로 제공된다.

도 1은 (a) 시판용 캡슐로 제형화된 셀레콕시브; (b) 사과 쥬스 중 현탁액으로서 셀레콕시브; 및 (c) 수용액 중 상기 정의된 바와 같은 셀레콕시브 전구약물 화합물 Z (모두 셀레콕시브 200 mg의 등가량임)의 경구 투여 0 내지 24 시간 후에 셀레콕시브의 평균 혈장 농도를 나타내는, 개에서의 약동학 연구 데이타를 나타낸다.

N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드는 예를 들어 하기 실시예 1에 기재된 방법에 의해 출발 물질로서 셀레콕시브를 사용하여 제조될 수 있다. N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드의 염은 하기 실시예 2에 나트륨 염의 합성에서 예시한 바와 같이 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드를 적합한 염기와 반응시켜서 제조할 수 있다.

N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드의 제약상 허용되는 염은 금속 염, 암모늄 염 및 유기 암모늄 염을 포함하나 이로써 한정되지는 않는다. 적합한 금속 염은 리튬, 칼륨 및 나트륨 염을 포함하는 알칼리 금속 염, 마그네숨 및 칼슘 염을 포함하는 알칼리 토금속 염, 및 알루미늄 및 아연 염을 포함하는 특정의 기타 생리학적으로 허용되는 금속 염이다. 현재 바람직한 것은 알칼리 금속 염, 특히 칼륨 및 나트륨 염, 가장 특히 화학식 VI의 나트륨 염이다. 적합한 유기 암모늄 염은 예를 들어 디에틸아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 트로메트아민, 프로카인, 클로로프로카인, 콜린 및 메글루민 염을 포함한다. 수용해성 염, 특히 물 중 용해도가 실온에서 약 10 mg/ml 이상인 염이 바람직하다.

N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 수분에 노출시키는 것은 셀레콕시브로의 현저한 전환을 일으키는 경향이 있다. 이러한 상황하에서 조성물은, N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드가 전구약물이 되는 치료적으로 유효한 셀레콕시브가 활성 약물로 유지되나, 본 발명에 따른 특정 이익, 특히 치료 혈장 농도의 신속한 달성 및 후속되는 치료 효과의 신속한 발현은 이러한 노출에 의해 감소되는 경향이 있다.

따라서, 일 실시양태에서 본 발명은 실질적으로 수분을 함유하지 않는, 즉 건조 조성물인 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 상황에서 용어 "실질적으로 수분을 함유하지 않는"은, 조성물에 존재하고 전구약물과의 반응에 이용가능한 수분의 양이 밀봉된 수불투과성 용기 중 실온 (약 20 내지 25 ℃)에서 저장시 조성물이 약 30일 이상, 바람직하게는 약 6개월 이상, 가장 바람직하게는 약 2년 이상동안 전구약물의 허용가능한 화학적 안정성을 나타낼 정도로 충분히 낮은 것을 의미한다. 본원에서 "허용가능한 화학적 안정성"은 소정의 시간 기간 (예를 들어, 약 30일, 약 6개월 또는 약 2년) 후에, 조성물이 예를 들어 규제 기관에 의한 인가에 요구될 수 있는 것과 같은 전구약물의 화학적 순도를 위한 표준 시험을 통과한 것을 의미한다. 이러한 시험의 예는 "총 5%, 1% 단일 불순물 규칙"으로, 이로써 후보 약물 또는 전구약물의 제제는 전체 불순물을 5% 이하로 함유해야 하며, 임의의 단일 불순물을 1% 이하로 함유해야 한다.

통상적으로, N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드의 허용가능한 화학적 안정성을 제공하기에 충분히 낮은 조성물에서의 수분 함량은 약 5 중량% 미만, 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 미만이다.

상기 실시양태에서, 조성물은 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 전체 치료 유효량을 그의 단위 투여량으로 포함한다. 본원에서 "단위 투여량"은 치료 효과를 제공하는 단일 경구 투여에 적합한 제제의 양을 t유하는 제약 조성물의 부분을 의미한다. 통상적으로 일 단위 투여량, 또는 단위 투여량의 적은 다수(약 4 이하)는 목적하는 효과를 제공하는 충분한 양의 제제를 제공한다. 이와 관련하여, 용어 "치료 효과", "치료 효과적인" 및 "치료제"가 본원에서 전구약물, 예를 들어 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 수용성 염에 사용되는 경우에는 상기 용어들은 치료 활성 화합물로 전환된 전구약물에도 적용가능한 광범위한 의미로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 이 상황에서 "치료"는 예방을 포함하는 것으로 또한 이해될 것이다.

본 발명의 조성물의 단위 투여량은 문헌에서 치료 효과적인 것으로 공지된 셀레콕시브 양에 상응하거나, 100% 전환시 이 양을 이론적으로 생성하는 전구약물의 양을 포함한다. 예를 들어, 화합물 Z의 치료 유효량은 셀레콕시브 약 10 내지 약 1000 mg, 더욱 전형적으로 약 50 내지 약 400 mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 200 mg, 예를 들어 100 mg 또는 200 mg에 등가량이다.

본 발명의 실시양태에서, 건조 조성물은 수성 비히클에 용해되기 전에 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 염이 셀레콕시브로 전환되는 것을 억제하는 수단을 갖는다. 이러한 수단은 바로 아래에서 지적되는 것을 포함하는 하나 이상의 다양한 방법으로 전환을 억제하는데 작용할 수 있다. 본원에서 제공되는 것과 같은 조성물과 함께 존재하는 이러한 모든 수단들은 본 발명에 포함된다.

본 발명의 건조 조성물에서 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 염에서 셀레콕시브로의 전환을 억제하는 수단의 예는 저장 및 운송동안 상기 조성물이 대기중 습기를 비롯한 수분에 노출되는 것을 실질적으로 방지하는 수단이다. 수분에 노출되는 것은 예를 들어, 밀봉되고 실질적으로 수불투과성인 패키지 또는 용기에 조성물을 넣음으로써 실질적으로 방지될 수 있다. 별법으로 또는 추가로, 조성물은 실질적으로 수불투과성인 코팅 물질, 예를 들어 에틸셀룰로스-기재 코팅 물질로 코팅될 수 있다. 조성물의 개별 고체 입자 또는 과립, 또는 조성물의 더 큰 비드(bead) 또는 전체 정제가 이와 같이 코팅될 수 있다. 코팅이 사용되는 경우에는, 코팅은 위장관에서 용이하게 분해될 수 있도록 선택되어, 약물 또는 전구약물의 신속한 흡수의 이득이 섭취된 조성물로부터 약물 또는 전구약물의 방출 지연에 의해 상쇄되지 않아야 한다.

본 발명의 건조 조성물에서 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 염이 셀레콕시브로 전환되는 것을 억제하는 수단의 또다른 예는 전구약물이 이러한 전환을 달리 촉진할 수 있는 수분 이외의 임의의 부형제와의 접촉을 피하거나 최소화하는 방식으로 조성물을 제형화하는 것이다. 예를 들어, 일 실시양태에서 이러한 부형제는 조성물에 전혀 존재하지 않는다. 다른 실시양태에서, 전구약물과 존재하는 임의의 상기 부형제 사이에 장벽층이 존재한다.

예를 들어, 본 발명의 조성물에서 유용한 부형제가 될 수 있는 특정 당류, 예를 들어 만니톨은 상기 부형제가 파레콕시브와 밀접하게 접촉하는 건조 조성물에서 파레콕시브의 발데콕시브로의 전환을 촉진하는 경향이 있다. 이러한 당류가 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 염에서 셀레콕시브로의 전환을 유사하게 촉진하는 것으로 여겨진다. 1종 이상의 부형제 및 전구약물을 이들 사이의 접촉을 최소화하는 물질로 예비-코팅 또는 캡슐화함으로써 상기 전환이 억제될 수 있다.

본 발명의 건조 조성물에서 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 염이 셀레콕시브로 전환되는 것을 억제하는 다른 수단이 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명의 건조 조성물은 제약상 허용되는 수성 비히클 중에 실질적으로 가용성이어서 경구 전달가능한 용액을 형성하는 것이 바람직하다. 용어 "실질적으로 가용성"은 조성물의 단위 투여량이 약 100 ml 이하, 바람직하게는 약 50 ml 이하 부피의 수성 비히클에 용해되고, 임의로는 단지 조성물 또는 수성 비히클의 부형제 성분으로부터 발생하는 약간의 흐려짐을 제외하고는 눈으로 관찰가능한 불용성 잔류물이 전혀 없는 것을 의미한다.

임의의 제약상 허용가능한 수성 액체는 조성물의 용해를 위한 비히클 또는 매질로서 적합하다. 물, 예를 들어 수돗물 또는 생수가 특히 적합하다. 다르게는, 감미, 향미 및(또는) 탄산 음료, 예컨대 당액, 과일 주스, 소다, 우려낸 물 (예를 들어, 차), 추출물 (예를 들어, 쇠고기 추출물, 맥아정, 효모 추출물) 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 본질적으로 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 수용성 염으로 구성될 수 있지만, 임의로는 추가 성분, 예를 들어 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 추가 성분은 전구약물과 화학적으로 혼화성이고, 특히 실질적으로 수분의 부재하에서 전구약물의 셀레콕시브로의 전환을 촉진하지 않도록 선택되고 그러한 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 목적하는 부형제가 상기 전환을 촉진하는 것으로 밝혀진 경우에는 상기 부형제를 함유하는 조성물이 상기 정의된 바와 같이 부형제와 전구약물 사이의 접촉을 피하거나 최소화하도록 장벽층으로 제형화되어야 한다.

본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 부형제의 예는 예를 들어 이하에 기재하는 방법에 의해 조성물의 제조를 촉진하는 부형제이다. 이러한 부형제에는 제약상 허용되는 팽화제, 완충제, 고결 방지제 등이 포함되나 이로써 한정되지는 않는다.

본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 부형제의 추가 예는 조성물의 용해시 관능(organoleptic) 특성을 향상시키는 제제이다. 파레콕시브, 특히 파레콕시브 나트륨이 불쾌하게 쓴맛을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 유사하게 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 및 그의 염이 불쾌하게 쓴 맛을 갖는 것으로 여겨진다. 따라서, 바람직한 실시양태에서 감미제, 향미제 및 맛 조절제로부터 선택되는 1종 이상의 관능성-향상제가 조성물에 포함된다. 적합한 감미제는 가용성 당, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스, 수크로스 및 만니톨, 및 합성 감미제, 예컨대 사카린, 시클람산, 아세술팜, 아스파탐, 네오탐 및 이들의 염을 포함하나 이로써 한정되지는 않는다. 적합한 천연 또는 합성 향미제는 표준 참고 문헌, 예를 들어 문헌[Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995)]으로부터 선택될 수 있다. 일부가 합성 제제 또는 이들의 조합으로 용이하게 모의될 수 있는 적합한 천연 향의 비제한적인 예에는 아몬드, 아니스, 사과, 살구, 베르가못, 블랙베리, 블랙커런트, 블루베리, 카카오, 카라멜, 체리, 계피, 정향, 커피, 고수풀, 크랜베리, 커민, 딜, 유칼리나무, 펜넬, 무화과, 생강, 포도, 그레이프푸르트, 구아바, 홉, 레몬, 감초, 라임, 엿기름, 만다린, 당밀, 육두구, 오렌지, 복숭아, 배, 페퍼민트, 래즈베리, 장미, 스피어민트, 딸기, 탕헤르 오렌지, 차, 바닐라, 노루발풀 등이 포함된다. 맛 조절제는 맛에 대한 대상체의 지각에 영향을 미치는 제제이며, 마취제를 포함한다.

바람직한 부형제는 수성 비히클 중에 완전하게 용해되는 것이다. 보조 부형제가 다른 성분들의 용해를 향상시키기 위해 임의로 포함될 수 있으며; 이러한 보조 부형제는 제약상 허용되는 습윤제, 시클로덱스트린 등을 포함한다.

건조 조성물은 임의의 적합한 형태일 수 있으나, 신속하게 용해되는 형태, 예를 들어 분말 (예를 들면, 이하에서 기재하는 바와 같은 동결건조로 제조된 분말) 또는 신속하게 붕해되는 정제가 바람직하다. 임의로는, 기포형성제, 예를 들어 중탄산나트륨과 같은 중탄산염이 포함되어 용해를 가속화하고 기포형성의 관능성 이점을 제공할 수 있다.

본 발명의 분말 조성물은 수성 비히클에 첨가시 치료제의 신속한 용해를 가능하게 하는 충분한 다공성을 갖는 것이 바람직하다. 고도의 다공성은 동결건조법을 사용하여 이하에서 기재하는 바와 같은 분말을 제조함으로써 얻을 수 있다.

예시적인 방법에서, 화합물 Z 및 완충제, 예를 들어 이염기성 인산나트륨 7수화물이 물에 용해되어 수용액을 형성한다. 화합물 Z 및 완충제는 최종 조성물에서 상기 성분들의 목적하는 상대 농도와 서로 부합되는 것에 비례하는 농도로 용액중에 존재한다. 상기 성분들의 절대 농도는 중요하지 않으나, 방법 효율을 위하여 화합물 Z의 농도가 용해도의 한계를 초과하는 위험없이 편리하게 제조될 수 있을 정도로 높은 것이 일반적으로 바람직하다. 다른 제제 성분들이 바람직한 경우에는 상기 단계에 첨가될 수 있다. 첨가 순서는 중요하지 않지만 화합물 Z를 마지막으로 첨가하는 것이 신속하고 완전한 용해를 보장하고 전구약물의 수분에 대한 노출 기간을 최소화하기 위해 매우 바람직하다.

용액을 1개 이상의 동결건조 용기, 예를 들어 바이알에 계량첨가한다. 각 용기에 목적하는 투여량의 화합물 Z가 포함된 측정된 부피의 용액을 첨가한다. 승화가 일어나게 하는 개구를 갖는 스톱퍼(stopper)가 용기에 위치한다. 이어서 마개로 막힌 용기를 동결건조 챔버에 위치시키고 용기의 내용물을 진공하에서 동결건조시킨다. 동결건조 사이클이 완료되면, 진공을 방출시키고 온도를 실온으로 되돌린다. 이어서 용기를 밀봉하여 대기로부터 수분의 재흡수를 방지한다.

N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 염의 경구 투여에 적합한 정제 및 캡슐과 같은 개별 투여형을 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 전구약물과 접촉하는 물의 양 및(또는) 지속기간을 최소화하는 방법이 바람직하다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 수분을 함유하지 않고 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 전체 치료 유효량을 포함하는 경구 전달가능한 제약 조성물의 단일 단위 투여량이 함유된 실질적으로 수불투과성인 패키지를 포함하는 제품을 제공한다. 조성물이 제약상 허용되는 수성 비히클 중에 실질적으로 가용성이어서 경구 전달가능한 용액을 형성하는 것이 바람직하다.

본원에서 "실질적으로 수불투과성"은 패키지가 정상적인 대기 조건하에서 저장되는 경우에 약 30일 이상, 바람직하게는 약 6개월 이상, 더욱 바람직하게는 약 2년 이상의 저장 기간 동안 습기 침입에 충분히 저항성이 있어서 조성물이 본원에서 정의된 바와 같이 실질적으로 수분을 함유하지 않은 채로 유지되는 것을 의미한다.

적합한 포장재는 유리, 폴리프로필렌, 알루미늄 등을 포함하나 이로써 한정되지는 않는다. 패키지는 임의의 개구 또는 균열을 통한 습기의 침입에 대해 밀봉되어야 한다. 패키지는 조성물의 단일 단위 투여량만을 함유하기 때문에 사용후에 재밀봉되지 않아야 한다.

상기 기재에 의해 포함되는 것은 다수의 연합된 실질적으로 수불투과성인 패키지를 포함하며, 각각이 본 발명의 조성물의 단일 단위 투여량을 패키지내에 함유하는 제품이다. 예를 들어, 신속하게 수-분산성 (예를 들어, 기포형성) 단위 투여량의 정제가 다수의 수불투과성인 통상의 호일팩 또는 발포팩 구획에서 개별적으로 포장될 수 있다.

또 다른 실시양태에 있어서, 대상체에서 COX-2 매개 장애의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 상기 방법은 (a) 실질적으로 수분을 함유하지 않고 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 전체 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물의 하나 이상의 단위 투여량을 제약상 허용되는 수성 비히클에 용해시켜 용액을 형성하고, (b) 불용성 물질의 실질적인 침전이 용액 중에서 일어나기 전 대상체에 상기 용액을 경구 투여하는 것을 포함한다.

수성 비히클은 이하에서 언급하는 것들을 포함하는 임의의 제약상 허용되는 수성 액체일 수 있다. 임의로, 수성 비히클은 하나 이상의 성분, 예컨대 감미제 또는 향미제를 함유하여, 건조 조성물이 상기 성분을 포함하든지 포함하지 않든지간에 전구약물의 불쾌한 맛을 중화시킬 수 있다.

임의의 편리한 부피의 수성 액체를 조성물의 단위 투여량의 경구 투여를 위한 비히클로 사용할 수 있다. 통상적으로, 부피는 약 100 ml를 초과하지 않는 것이 바람직하고, 부피가 약 50 ml를 초과하지 않는 것이 더욱 바람직하다.

건조 조성물이 분말 형태, 예를 들어 동결건조 분말인 경우에는, 수성 액체를 분말이 포장된 용기에 첨가하는 것이 일반적으로 가장 편리하다. 따라서, 상기 목적을 위해 용기는, 용기 개방시 조성물이 투여전에 용해될 수 있는 적합한 부피의 액체를 수용하도록 충분히 큰 것이 바람직하다.

건조 조성물이 개별의 투여 형태, 예를 들어 정제인 경우에는 하나 이상의 정제를 음용 용기 중에서 적합한 부피의 수성 액체에 첨가할 수 있으며, 이 때 조성물은 투여전에 용해된다.

용해가 일어나는 용기 또는 그릇의 진탕 또는 교반은 용해 과정을 가속화하는데 바람직할 수 있다. 본 발명의 바람직한 조성물은 온화한 진탕 또는 교반만을 필요로 하거나 전혀 필요로 하지 않는다.

생성된 용액은 용해가 완료되자마자 투여되는 것이 바람직하다. 투여가 지연되면 용액 중에 불용성 셀레콕시브의 침전이 일어나 본 발명의 방법에 의해 얻어질 수 있는 이득을 감소시킬 수 있다. 통상적으로 경구 투여는 용액 제조 후 약 15분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만에 일어나야 한다.

본 발명의 조성물은 염증, 통증 및(또는) 발열을 특징으로 하는 장애를 포함하는 (이로써 제한되지는 않음) COX-2에 의해 매개된 매우 광범위한 장애의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 조성물은 관절염 치료에서와 같은 항염증제로서 특히 유용하며, COX-1에 비해 COX-2에 대한 선택성이 부족한 통상의 NSAID 조성물보다 유해한 부작용이 유의하게 적은 추가의 이점을 갖는다. 특히, 본 발명의 조성물은 통상의 NSAID 조성물과 비교하여 상부 위장 궤양 및 출혈을 비롯한 위장 독성 및 위장 자극에 대해 감소된 가능성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 이러한 NSAID가 금기시되는, 예를 들어 소화 궤양, 위염, 국소 장염, 궤양결장염, 게실염, 또는 위장 병변의 재발력이 있는 환자; 위장 출혈, 저프로트롬빈혈증, 혈우병 또는 다른 출혈 문제와 같은 빈혈을 포함하는 응고 장애가 있는 환자; 신장 질환 환자; 또는 수술전 환자 또는 항응고제를 투약하고 있는 환자에서 통상의 NSAID에 대한 대안으로 특히 유용하다.

기대되는 조성물은 류마티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루프스 및 소아 관절염를 포함하는 (이로써 한정되지는 않음) 다양한 관절염 장애를 치료하는데 유용하다.

상기 조성물은 천식, 기관지염, 월경통, 조기 분만, 힘줄염, 윤활낭염, 알레르기성 신경염, 사이토메갈로바이러스 감염, HIV-유도 아폽토시스를 비롯한 아폽토시스, 요통, 간염을 비롯한 간 질환, 피부-관련 증상, 예컨대 건선, 습진, 여드름, 화상, 피부염 및 일광화상을 비롯한 자외선 손상, 및 백내장 수술 또는 굴절교정수술과 같은 안과 수술후 염증을 비롯한 수술후 염증의 치료에 유용하다.

상기 조성물은 위장 증상, 예컨대 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군 및 궤양결장염의 치료에 유용하다.

상기 조성물은 편두통, 결절동맥주위염, 갑상선염, 무형성 빈혈, 호지킨병, 피부경화증, 류마티스열, I형 당뇨병, 중증근무력증을 비롯한 신경근접합부 질환, 다발성 경화증을 비롯한 백색질 질환, 유육종증, 신증후군, 베체트 증후군, 다발성근염, 치은염, 신장염, 과민증, 뇌부종을 비롯한 손상후 종창 발생, 심근허혈 등과 같은 질환에서의 염증 치료에 유용하다.

상기 조성물은 안내염, 상공막염, 망막염, 홍채염, 모양체염, 맥락막염, 각막염, 결막염 및 안검염과 같은 염증 장애를 포함하는 (이로써 한정되지는 않음) 안과 장애, 눈의 한 부위 초과 부위의 염증 장애, 예를 들어 맥락망막염, 홍채모양체염, 홍체섬모체맥락막염(iridocyclochoroiditis, 포도막염으로도 알려짐), 각막결막염, 안검결막염 등; 당뇨병성 망막병증을 비롯한 기타 COX-2 매개 망막병증; 안구 눈부심; 수술, 예를 들어 백내장 또는 각막 이식 수술 후 외상을 포함하는 임의의 안구 조직의 급성 외상; 수술후 안구 염증; 수술중 동공수축; 각막 이식 거부증; 수술 또는 감염후 혈관신생을 포함하는 안구, 예를 들어 망막 혈관신생; 황반 변성; 낭포황반부종; 수정체후부 섬유증식증; 신생혈관 녹내장; 및 안구 통증의 치료에 유용하다.

상기 조성물은 예컨대 바이러스 감염 및 낭성 섬유증과 관련된 폐 염증의 치료, 및 골다공증과 관련된 것과 같은 골 재흡수에 유용하다.

상기 조성물은 특정 중추 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병을 비롯한 겉질 치매, 신경퇴행, 및 뇌졸증, 허혈 및 외상으로부터 발생하는 중추 신경계 손상의 치료에 유용하다. 본 발명의 상황에서 용어 "치료"는 알츠하이머병, 혈관 치매, 다발 경색성 치매, 초로성 치매, 알코올성 치매 및 노인성 치매를 포함하는 치매의 부분 또는 전체 억제를 포함한다.

상기 조성물은 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 내독소 쇼크 증후군 및 간 질환의 치료에 유용하다.

상기 조성물은 수술후 통증, 치통, 근육통, 및 암으로 인한 통증을 포함하는 (이로써 한정되지는 않음) 통증의 치료에 유용하다. 예를 들어, 상기 조성물은 류마티스열, 통상의 감기를 포함하는 인플루엔자 및 다른 바이러스 감염증, 요통 및 경부통, 월경통, 두통, 치통, 염좌 및 접질림, 근육염, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염을 포함하는 관절염, 퇴행성 관절 질환 (골관절염), 통풍 및 강직성 척추염, 윤활낭염, 화상, 및 수술 및 치과 과정후 외상을 포함하는 다양한 증상에서 통증, 발열 및 염증을 경감시키는데 유용하다.

상기 조성물은 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 동맥류, 혈관 거부반응, 동맥경화증, 심장 이식 죽상경화증을 포함하는 죽상경화증, 심근 경색증, 색전증, 뇌졸증, 정맥 혈전증을 포함하는 혈전증, 불안정형 협심증을 포함하는 협심증, 관상 플라크 염증, 클라미디아 유도된 염증을 포함하는 박테리아 유도된 염증, 바이러스 유도된 염증, 및 수술 과정, 예컨대 심장 동맥 우회술을 포함하는 혈관 이식, 혈관성형술을 포함하는 혈관재형성 과정, 스텐트 배치, 동맥내막절제술, 또는 동맥, 정맥 및 모세관이 관여하는 다른 침습적 과정과 관련된 염증을 포함하는 염증 관련 심혈관 장애의 치료 및 예방에 유용하다.

상기 조성물은 대상체에서 혈관신생-관련 장애의 치료, 예를 들어 종양 혈관신생의 억제에 유용하다. 상기 조성물은 전이; 안과학 증상, 예컨대 각막 이식 거부, 안구 혈관신생, 손상 또는 감염후 혈관신생을 포함하는 망막 혈관신생, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 수정체후부 섬유증식증 및 신생혈관 녹내장; 궤양성 질환, 예컨대 위궤양; 병리적이나 비악성인 증상, 예컨대 유아 혈관종을 포함하는 혈관종, 비강인두의 혈관섬유종 및 골의 무혈관 괴사; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식기계통 장애를 포함하는, 신생물 치료에 유용하다.

상기 조성물은 암, 예컨대 직장결장암, 뇌암, 골암, 상피 세포-유도된 신생물 (상피 내암종), 예컨대 기저세포암, 선암종, 위장암, 예컨대 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 예컨대 편평세포 및 기저세포 암, 전립선암, 신세포암, 및 신체 도처의 상피 세포에서 초래되는 기타 공지된 암을 포함하는, 양성 및 악성 종양 및 신생물의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물이 특히 유용할 것으로 기대되는 신생물은 위장암, 바렛 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암이다. 상기 조성물은 방사선 치료로 발생하는 섬유증을 치료하는데 사용할 수도 있다. 상기 조성물은 가족성 선종성 용종증(FAP)을 포함하는 선종성 용종증을 앓는 대상체를 치료하는데 사용할 수 있다. 추가로, 상기 조성물은 FAP 위험이 있는 대상체에서 용종의 형성을 예방하는데 사용할 수 있다.

상기 조성물은 수축성 프로스타노이드의 합성을 억제함으로써 프로스타노이드-유도된 평활근 수축을 억제하며, 따라서 월경통, 조숙분만진통, 천식 및 호산구-관련 장애의 치료에 사용할 수 있다. 조성물은 특히 폐경후 여성에서 골 손실을 감소시키고 (즉, 골다공증의 치료), 녹내장을 치료하는데 또한 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물의 바람직한 용도는 류마티스성 관절염 및 골관절염의 치료, 일반적으로 통증 조절 (특히, 구강 수술후 통증, 일반 수술후 통증, 정형외과수술후 통증, 및 골관절염의 급성 발적), 두통 및 편두통의 예방 및 치료, 알츠하이머병의 치료, 및 결장암의 화학적예방이다.

본 발명의 조성물에 의해 나타날 수 있는 치료 효과의 신속한 발현때문에, 상기 조성물은 급성 COX-2 매개 장애의 치료를 위한, 특히 예를 들어 부비동성 두통 및 편두통을 포함하는 두통에서의 통증 경감을 위한 선택적 COX-2 억제 약물의 이전의 경구 전달가능한 조성물에 비해 특정 이점을 갖는다.

인간 치료에 유용한 것 이외도, 본 발명의 조성물은 애완 동물, 외래 동물, 가축 등, 특히 포유동물의 수의학적 치료에 유용하다. 더욱 특히, 본 발명의 조성물은 말, 개 및 고양이에서 COX-2 매개 장애의 치료에 유용하다.

증상 또는 장애를 예방하거나, 경감시키거나 또는 개선하기 위한 투여량 처방은 일일 1회 또는 일일 2회 치료에 상응하는 것이 바람직하나, 다양한 인자들에 따라서 변경될 수 있다. 이러한 인자들에는 대상체의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 증상 및 장애의 본질 및 심각성을 포함한다. 따라서, 실제로 사용되는 투여량 처방은 다양하게 변할 수 있으며, 따라서 상기한 바람직한 투여량 처방으로부터 벗어날 수 있다.

초기 치료는 상기한 투여량 처방으로 시작할 수 있다. 치료는 일반적으로 필요에 따라 증상 또는 장애가 제어되거나 사라질 때까지 수주에서 수개월 또는 수년동안 지속된다. 본 발명의 조성물로 치료를 받는 대상체는 치료 요법의 효과를 측정하기 위해 당업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 정기적으로 모니터링할 수 있다. 이러한 모니터링으로부터 데이타의 연속 분석은 임의의 시점에서 최적의 유효 투여량으로 투여되고 치료 기간이 결정될 수 있도록 치료요법동안의 치료 처방을 조절하도록 한다. 이러한 방법으로, 치료 처방 및 투여 스케쥴은 만족스러운 효과를 나타내는 최저량의 조성물이 투여되고 투여가 증상 또는 장애를 성공적으로 치료하는데 필요한 기간동안에만 지속되도록 치료 과정에 걸쳐 합리적으로 변형될 수 있다.

바람직하게는, N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 염은 셀레콕시브 약 10 mg 내지 약 1000 mg과 등가인 일일 투여량으로 투여된다. 더욱 바람직한 일일 투여량은 셀레콕시브 약 50 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg 또는 약 200 mg과 등가이다.

도 1에 도시된 특히 놀라운 발견에서, N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 염에서 셀레콕시브로의 생체내 전환은 매우 신속하고 완전하여, 전구약물의 경구 투여는 셀레콕시브 혈장 농도의 초기 피크를 제공하며, 이는 셀레콕시브 그 자체를 즉시 방출되는 형태의 동일한 투여량으로 경구 투여하여 제공되는 것과 적어도 유사하다.

본 발명의 치료 방법은 본 발명의 조성물과 오피오이드 및 다른 진통제, 예를 들어 (다른 진통제 중에서) 마약성 진통제, Mu 수용체 길항제, 카파 수용체 길항제, 비-마약성 (즉, 비중독성) 진통제, 모노아민 재흡수 억제제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, 물질 P 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제로부터 선택되는 1종 이상의 약물과의 병용 요법을 추가로 포함한다. 바람직한 병용 요법은 본 발명의 조성물을 아세클로페낙, 아세메타신, ε-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살올, 아세트아닐리드, 아세틸살리실살리실산, S-아데노실메티오닌, 알클로페낙, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알옥시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암페낙, 아미노클로르테옥사진, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아미크세트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안티피린 살리실레이트, 안트라페닌, 아파존, 아스피린, 발살라지드, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질모르핀, 베르베린, 베르모프로펜, 벤지트라미드, α-비사볼올, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리제닌, 부세틴, 부클록산, 부콜롬, 부펙사막, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토르판올, 칼슘 아세틸살리실레이트, 카르바마제핀, 카르비펜, 카르프로펜, 카르살람, 클로로부탄올, 클로르테녹사진, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 크로프로파미드, 크로테타미드, 데소모르핀, 덱소크사드롤, 덱스트로모르아미드, 데조신, 디암프로미드, 디클로페낙, 디펜아미졸, 디펜피라미드, 디플루니살, 디히드로코데인, 디히드로코데이논 에놀 아세테이트, 디히드로모르핀, 디히드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 디피로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔펜암산, 에피리졸, 에프타조신, 에타네르셉트, 에테르살레이트, 에텐자미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 에우게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페닌, 플루페남산, 플루녹사프로펜, 플루오레손, 플루피르틴, 플루프로쿠아존, 플루르비프로펜, 포스포살, 겐티스산, 갈라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 인플릭시맙, 인터루킨-10, 이소페졸락, 이소라돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, p-락토페네티드, 레페타민, 레보르파놀, 렉시파판트, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 마그네숨 아세틸살리실레이트, 메클로페남산, 메판암산, 메페리딘, 멥타지놀, 메살라민, 메타조신, 메타돈, 메토트리메프라진, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 메페부타존, 모페졸락, 모라존, 모르핀, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 모르폴린 살리실레이트, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플룸산, 니메술리드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 노르레보르판올, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라닐린, 파르살미드, 펜타조신, 페리속살, 페나세틴, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 히드로클로라이드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페니르아미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로티진산, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸리움 메틸술페이트, 살아세트아미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실술푸릭산, 살살레이트, 살베린, 시메트리드, 나트륨 살리실레이트, 수펜타닐, 술파살라진, 술린닥, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸리딘, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트로페신, 비미놀, 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜, 지코노티드 및 조메피락 (문헌[머크 인덱스(The Merck Index), 제13판 (2001), 치료 카테고리 및 생물학적 활성 인덱스, "진통", "항-염증" 및 "해열" 제목의 리스트])으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물과 함께 사용하는 것을 포함한다.

특히 바람직한 병용 요법은 본 발명의 조성물을 오피오이드 화합물과 함께 사용하는 것, 더욱 구체적으로는 오피오이드 화합물이 코데인, 메페리딘, 모르핀 또는 이들의 유도체인 것을 포함한다.

본 발명의 조성물과 함께 병용 요법에 사용되는 약물은 비경구, 경구, 국소 투여 등을 포함하는 임의의 경로로 투여될 수 있다. N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 염 및 이와 함께 투여되는 약물이 모두 경구 전달되는 경우에는, 이들은 본 발명의 조성물과 별도로 제형화되거나 동시-제형화될 수 있다. N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 염이 제2의 약물, 예를 들어 오피오이드 약물과 함께 동시-제형화되는 경우에는 제2 약물은 즉시-방출, 신속-발현, 지효성 방출 또는 이중-방출 형태로 제형화될 수 있다.

본 발명의 실시양태에서, 특히 COX-2 매개 증상이 두통 또는 편두통인 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 혈관조절제(vasomodulator), 바람직하게는 혈관조절 효과를 갖는 크산틴 유도체, 더욱 바람직하게는 알킬크산틴 화합물과 함께 병용 요법으로 투여된다.

알킬크산틴 화합물이 본원에서 제공되는 바와 같은 조성물과 동시-투여되는 병용 요법은 알킬크산틴이 혈관조절제이던지 아니던지, 조합의 치료 효과가 혈관조절 효과에 어느 정도로 기여할 수 있는지에 상관없이 본 발명의 실시양태에 포함된다. 본원에서 용어 "알킬크산틴"은 1개 이상의 C_1-4 알킬기, 바람직하게는 메틸 치환기를 갖는 크산틴 유도체, 및 상기 크산틴 유도체의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 카페인, 테오브로민 및 테오필린을 포함하는 디메틸크산틴 및 트리메틸크산틴이 특히 바람직하다. 알킬크산틴 화합물이 카페인인 것이 가장 바람직하다.

N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 또는 그의 염의 전체 및 상대 투여량 및 혈관조절제 또는 알킬크산틴의 전체 및 상대 투여량은 두통 또는 편두통과 관련된 퉁증의 완화에 치료 및(또는) 예방적으로 효과적이도록 선택된다. 적합한 투여량은 선택되는 특정 혈관조절제 또는 알킬크산틴에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 셀레콕시브 전구약물 및 카페인과의 병용 요법에서, 통상적으로 셀레콕시브 전구약물은 셀레콕시브 일일 약 50 mg 내지 약 400 mg, 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 및 카페인 일일 약 1 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 400 mg, 더욱 바람직하게는 약 20 mg 내지 약 300 mg과 등가인 일일 투여량으로 투여될 것이다.

병용 요법의 혈관조절제 또는 알킬크산틴 성분은 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 경구 투여에 의해 임의의 적합한 투여형으로 투여될 수 있다. 혈관조절제 또는 알킬크산틴은 임의로 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드와 함께 단일 경구 투여형으로 동시-제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드 및 혈관조절제 또는 알킬크산틴, 예컨대 카페인 모두를 상기한 투여량에 부합하는 전체 및 상대량으로 포함할 수 있다. 다르게는, N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드는 본원에서 제공하는 바와 같은 수성 비히클 중에서 용해되기 적합한 건조 조성물 중에 존재할 수 있고, 혈관조절제 또는 알킬크산틴은 수성 비히클 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 카페인 음료, 예컨대 차, 커피, 또는 카페인 소다 또는 스포츠 음료는 본 발명의 조성물의 용해를 위한 비히클로서 사용될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 측면을 설명하는 것으로, 제한하려는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-프로피오닐벤젠술폰아미드의 제조.

셀레콕시브(4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드) (0.2 mol, 76.3 g), 테트라히드로푸란 (300 ml), 프로피온산 무수물 (0.4 mol, 52.1 g), 트리에틸아민 (0.22 mol, 22.3 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.02 mol, 2.44 g)을 환류 상태로 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염산(1N), 염수 및 물로 순차적으로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 고진공 하에서 농축한 후, 혼합물을 에탄올 중에 용해시키고 4 시간 동안 교반하였다. 백색 고형물이 여과에 의해 수집되었다 (79.1 g, 90.4 %).

융점 88.3-96.7 ℃. C₂₀H₁₈N₃S0₃F₃에 대한 이론치: C, 54.91; H, 4.15; N, 9.61. 실측치: C, 54.84; H, 4.23; N, 9.52. ¹H NMR (D₆-아세톤): 11.6 (brs, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.23 (s, 4H), 6.99 (s, 1H), 2.8 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).

실시예 2

4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-프로피오닐벤젠술폰아미드, 나트륨 염 (화합물 Z)의 제조.

실시예 1에서 제조한 화합물 (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-프로피오닐벤젠술폰아미드) (0.18 mol, 78.7 g) 및 에탄올 (300 ml)을 실온에서 교반하고, 이때 수산화나트륨 (0.4936 N, 0.18 mol, 364.5 ml)을 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 혼합물을 농축하고, 물 (탈이온수, 300 ml)을 첨가하고, 혼합물을 재농축하였다. 이 과정을 반복하고, 70 ℃에서 2일 동안 건조시킨 후 생성물인 백색 고형물 (81.7 g, 98.8 %)을 얻었다.

융점 > 300 ℃. C₂₀H₁₇N₃SO₃F₃Na에 대한 이론치: C, 52.29; H, 3.73; N, 9.15. 실측치: C, 52.17; H, 3.72; N, 9.22.

실시예 3

6 마리의 다자란 건강한 숫놈 대상체를 사용한 약동학 연구로 비글 개에서의 셀레콕시브의 혈장 농도를 측정하였다. 각 대상체는 이하에서 상세하게 설명하는 3가지 치료물을 각각 투여받았다. 치료물 (a) 및 (b)는 무작위 순서로 치료물 (c)보다 초기에 투여하였으나, 동일한 개에게 투여하였다. 치료물은 다음과 같다:

(a) 셀레콕시브(등록상표) 캡슐 형태의 셀레콕시브 단일 경구 200 mg 투여;

(b) 사과 쥬스 중에 새롭게 제조된 현탁액 형태의 셀레콕시브 단일 경구 200 mg 투여; 및

(c) 10 ml의 양 중에서 셀레콕시브 20 mg/ml에 등가량인 24.1 mg/ml의 농도의 수용액 중 화합물 Z의 단일 경구 투여.

각 치료는 위장 삽입에 의해 볼루스 투여로 투여한 후 물 10 ml를 투여하였다.

셀레콕시브 혈장 농도는 입증된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 과정을 이용하여 측정하였다. 투여 0 내지 24 시간 후 셀레콕시브의 평균 혈장 농도는 도 1에 도시하였다. 셀레콕시브에 대한 계산된 혈장 약동학 파라미터를 하기 표 1에 나타내었다.

혈장에서 셀레콕시브에 대한 약동학 파라미터 (평균 ±표준편차)
파라미터	셀레콕시브 캡슐	셀레콕시브 사과 쥬스 현탁액	화합물 Z 용액
C_max (ng/ml)	852 ±690	4602 ±1305	5040 ±1298
T_max (시간)	1.05 ±1.10	0.33 ±0.13	1.83 ±0.68
AUC (ng.hr/ml)	6792 ±5822	30635 ±16590	55733 ±32451

Claims

하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
제1항에 있어서, N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드의 나트륨 염인 화합물.
전체 치료 유효량의 1종 이상의 제1항 또는 제2항의 화합물을 단위 투여량으로 포함하며, 경구 전달가능하고, 실질적으로 수분을 함유하지 않으며, 경구 투여전 상기 1종 이상의 화합물의 셀로콕시브로의 분해를 억제하는 수단을 갖는 제약 조성물.
제3항에 있어서, 상기 치료 유효량이 셀레콕시브 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 400 mg과 등가량인 조성물.
제3항에 있어서, 분해 억제 수단이 조성물이 수분에 노출되는 것을 실질적으로 방지하는 수단을 포함하는 것인 조성물.
제5항에 있어서, 노출 방지 수단이 밀봉되고 실질적으로 수불투과성인 패키지 또는 용기를 포함하는 것인 조성물.
제5항에 있어서, 노출 방지 수단이 실질적으로 수불투과성인 코팅을 포함하는 것인 조성물.
제3항에 있어서, 분해 억제 수단이 상기 1종 이상의 화합물과 긴밀하게 접촉할 때 분해를 촉진하는 경향이 있는 임의의 부형제를 실질적으로 전혀 보유하지 않는 조성물의 제제를 포함하는 것인 조성물.
제3항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물의 셀레콕시브로의 분해를 촉진하는 경향이 있는 부형제를 포함하며, 상기 분해 억제 수단이 상기 부형제와 상기 1종 이상의 화합물 사이에 장벽층을 갖는 조성물의 제제를 포함하는 것인 조성물.
실질적으로 수불투과성인 패키지를 포함하며, 상기 패키지내에 실질적으로 수분을 함유하지 않고 전체 치료 유효량의 1종 이상의 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 경구 전달가능한 제약 조성물의 단일 단위 투여량을 함유하는 제품.
제10항에 있어서, 조성물이 분말 형태이고, 패키지가 조성물이 용해될 수 있는 수성 비히클의 첨가를 위해 개방될 때 적합한 밀봉 용기인 제품.
제10항에 있어서, 조성물이 정제 형태이고, 패키지가 호일팩 또는 발포팩인 제품.
전체 치료 유효량의 1종 이상의 제1항 또는 제2항의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 COX-2 매개 증상의 치료 또는 예방 방법.
(a) 실질적으로 수분을 함유하지 않고 전체 치료 유효량의 1종 이상의 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 하나 이상의 단위 투여량을 제약상 허용되는 수성 비히클에 용해시켜 용액을 형성하고, (b) 불용성 물질의 실질적인 침전이 용액에서 발생하기 전 상기 용액을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 COX-2 매개 장애의 치료 또는 예방 방법.