KR100763045B1

KR100763045B1 - 파레콕시브 나트륨 결정체

Info

Publication number: KR100763045B1
Application number: KR1020047014454A
Authority: KR
Inventors: 아흐마드 와이. 쉐이크; 토마스 알. 보르차르드트; 레오나르드 제이. 페로; 제랄드 디. 댄저르
Original assignee: 파마시아 코포레이션
Priority date: 2002-03-15
Filing date: 2003-03-12
Publication date: 2007-10-04
Also published as: RU2004127585A; CO5631437A2; CA2478500A1; JP2005529084A; CN1642926A; AR038985A1; BR0308431A; EP1485362A1; RU2300529C2; PL372880A1; MXPA04008932A; IL163780A0; TW200400949A; AU2003220180A1; NZ535951A; MY148518A; US20030232871A1; KR20040095288A; WO2003078408A1

Abstract

실직적으로 무수물이고 실질적으로 비용매화 결정체 형태인 파레콕시브 나트륨이 제공된다. 본원에 기술된 바와 같이 형태 A, B 및 E를 비롯한 상기와 같은 다양한 무수 비용매화 결정체 형태가 식별되었다. 또한, 파레콕시브 나트륨의 약 90 %가 하나 이상의 무수 비용매화 결정체 형태인 파레콕시브 나트륨 약물이 제공된다. 이와 같은 약물은 추가 가공, 예를 들면 하나 이상의 비경구적으로 허용 가능한 부형제와 함께 수성 매질에서 용해되거나 또는 슬러리화되고 이후 얻어진 용액 또는 슬러리를 동결 건조하여 치료적 용도에 적당한 재구성가능한 주사가능한 조성물을 제공할 수 있는 저장에 안정한 중간 화합물이다.

무수 비용매화 파레콕시브, 형태 A, 형태 B, 형태 E

Description

파레콕시브 나트륨 결정체{CRYSTALLINE PARECOXIB SODIUM }

본원 발명은 파레콕시브 나트륨 결정체 형태 (form), 상기 결정체 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 매개 질환을 치료하기 위한 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

비스테로이드 항염증성 약 (NSAIDs)은, 예를 들면 관절염 및 두통에서의 염증 및 통증을 치료하는데 널리 사용된다. 상기 약은 효과적이나 장기 사용은 소화불량 및 복통, 및 심각한 경우에는 위 또는 장의 관통 및/또는 출혈을 비롯한 부작용에 의하여 제한 될 수 있다. 선택적 COX-2 저해제를 개발하는 것은 매우 향상된 위장 안정성 프로파일을 갖는 전통적인 NSAIDs의 치료적 효능을 조합하여 염증 및 통증을 혁신적으로 치료하는 것이다.

시클로옥시게나제 (COX) 효소를 저해하는 것은 NSAIDs가 프로스타글란딘 합성을 저해함으로써, 그 특징적인 항염증, 항열병성 및 진통성 효과를 나타내는 적어도 일차적인 기전으로 믿어지고 있다. 케토로락 (ketorolac), 디클로페낙 (diclofenac), 나프록센 (naproxen) 및 그의 염 같은 통상적인 NSAIDs는 치료적 용량치에서 항상적으로 발현된 COX-1 및 염증에 연관되거나 또는 유도발현되는 COX-2 이소폼 (isoform) 모두를 저해한다. 정상적인 세포 기능에 필요한 프로스타글란딘을 생성하는 COX-1의 저해는 통상적인 NSAIDs을 사용하는 것과 연관되어진 일단의 불리한 부작용을 낳는 것으로 보인다. 반면, 실질적으로 COX-1을 저해하지 않고 COX-2를 선택적으로 저해하면 상기 불리한 부작용을 최소화하거나 또는 제거하면서 항염증성, 항열병성, 진통성 및 기타 유용한 치료적 효과를 유발하게 된다. 따라서, 선택적 COX-2 저해제는 당 기술분야에서 주요한 향상을 나타내왔다. 상기 약은 다양한 경구적으로 전달가능한 용량 형태로 제제화된다.

피하, 근육내 및 정맥 주사를 비롯한 비경구 투여 경로는 광범위한 다수 약에 대하여 특정 상황에서 경구 전달에 비해 수많은 이점을 제공한다. 예를 들면, 약을 비경구적으로 전달하게 되면 일반적으로 경구 투여로 달성되는 것보다 더 짧은 시간에 치료적으로 효과적인 혈청 약 농도를 얻을 수 있게 된다. 이것은 특히 정맥 주사 경우에 적용되는데, 여기서 약은 혈류에 직접 놓여진다. 비경구 투여는 또한 혈청 약 농도를 더 예측 가능하게 하는데, 이는 신진 대사, 음식물에의 결합 및 다른 원인에 기인하는 위장관에서의 손실을 제거하기 때문이다. 유사한 이유로, 비경구 투여는 종종 용량 감소를 허여한다. 비경구 투여는 일반적으로 응급 상황에서 바람직한 약 전달 방법이고, 또한 비협조적이고, 의식이 없거나 또는 그렇지 않으면 경구 의약을 받아들일 수 없거나 또는 그러한 의지가 없는 대상체를 치료하는데 유용하다.

상대적으로 적은 수의 NSAIDs가 주사 가능한 형태로 시판되고 있고, 비경구 용도로 가용한 케토로락 트로메타민 염같은 비선택적 NSAIDs는 효과적인 진통제이나 상기한 비선택적 NSAIDs의 일반적인 부작용과 연관지어지고 있다. 이러한 부작용은 특히 노년 대상체에서 상부 위장관 궤양화 및 출혈; 잠재적으로 유체 이상정체 및 고혈압의 악화로 이어지는 감소된 신장 기능; 잠재적으로 대상체를, 예를 들면 수술 동안에 증가된 출혈의 소인이 있게 하는 혈소판 기능의 저해를 포함해 왔다. 상기 부작용은 비선택적 NSAIDs의 비경구적 제제를 사용하는 것을 심각하게 제한하여 왔다. 파레콕시브 [Talley 등의 U.S. Patent No. 5,932,598에 개시]는 선택적 COX-2 저해제의 수용성 전구약 종류의 일원이다. 파레콕시브는 대상체에 투여되면 실질적으로 수용성인 선택적 COX-2 저해제인 발데콕시브로 신속하게 전환한다. 파레콕시브는 물에 노출 시, 예를 들면 물에 용해될 때 또한 발데콕시브로 전환한다. 셀레콕시브 및 발데콕시브 같은 가장 선택적인 COX-2 저해제와 비교하여 파레콕시브, 특히 나트륨 염같은 파레콕시브 염의 높은 수용성은 비경구 용도로 파레콕시브를 개발하도록 관심을 낳았다. 하기 구조식 I을 갖는 파레콕시브는 그 자체로 COX-1 및 COX-2 둘 모두에 대하여 약한 실험관내 저해 활성을 가지는 반면, 발데콕시브 (II)는 COX-2에 대하여 강한 저해 활성을 가지나 COX-1의 약한 저해제이다.

파레콕시브 나트륨은 하기 구조식 III을 갖는다.

상기 인용된 문헌 [U.S. Patent No. 5,932,598]은 그 실시예 18에 파레콕시브 나트륨을 개시하고 있다. 파레콕시브는 적절한 술포나미드 및 무수 화합물로 치환하여 상기 문헌 실시예 13 및 14에 기재된 가공에 의하여 합성될 수 있다.

활성 제약학적 성분 (API) 내지는 그렇지 않으면 본원에서 "약물"으로 언급되는, 추가로 가공되어 치료적 용도를 위한 제약 조성물을 제조할 수 있는 적당한 파레콕시브의 안정한 결정체 형태에 대한 필요가 있다.

파레콕시브 나트륨의 결정체 형태는 상기 인용된 문헌 [U.S. Patent No. 5,932,598]에 녹는점이 271.5-272.7 ℃라는 개시 외에는 특정되어 있지 않다. 그러나, 상기 인용 문헌에 기재된 가공은 에탄올로부터의 결정화 단계를 수반하는데, 후술되는 상기 단계는 에탄올 용매 화합물을 생성한다. 이제까지 식별된 모든 결정체 형태는, 일부 경우에는 상 전이 후에, 유사한 녹는점을 보이는 것으로 보아 상기 녹는점은 고체 상태의 척도가 아니다.

상업적 약물을 제공하기 위하여, 무수 비용매화 (nonsolvated) 결정체 형태는 일반적으로 용매 화합물 및 수화물에 비하여 상기 무수 비용매화 형태가 향상된 물리적 안정성을 보이는 경향을 비롯한 다양한 이유 때문에 바람직하다. 따라서, 당 기술분야에서는 파레콕시브 나트륨의 무수 비용매화 결정체 형태, 특히 낮은 흡습성을 갖는 상기한 결정체 형태에 대한 특별한 필요가 있다.

본원 발명의 요약

이제 실질적으로 무수성이고 실질적으로 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨이 제공된다. 다양한 상기 무수 비용매화 결정체 형태가 이제 식별되었다.

제1 실시태양에서, 형태 A가 제공된다. 상기 파레콕시브 나트륨의 결정체 형태는 무수성이고 비용매화되고 5.6, 9.6, 11.0 및 14.5 도로 이루어진 군에서 선택되는 둘 이상의 2θ를 갖는 분말 x-선 회절 (PXRD) 패턴을 적어도 특징으로 갖는다.

본원에서 2θ에 대한 모든 인용은 대략적이고, 예를 들면 ±0.2 도 2θ의 오차로, 사용된 기구 및 세팅에 의존하여 정상적인 측정 오차를 가질 수 있다.

제2 실시태양에서, 형태 B가 제공된다. 상기 파레콕시브 나트륨의 결정체 형태는 무수성이고 비용매화되고 4.2, 8.3, 12.4, 16.7, 17.5, 20.8 및 24.7 도로 이루어진 군에서 선택되는 둘 이상의 2θ를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 적어도 특징으로 갖는다.

제3 실시태양에서, 형태 E가 제공된다. 상기 파레콕시브 나트륨의 결정체 형태는 무수성이고 비용매화되고 8.8, 11.3, 15.6, 22.4, 23.5 및 26.4 도로 이루어진 군에서 선택되는 둘 이상의 2θ를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 적어도 특징으로 갖는다.

또한, 파레콕시브가 약 90 % 이상, 바람직하게는 약 95 % 이상, 더욱 바람직하게는 실질적으로 모두가 상기된 하나 이상의 무수 비용매화 결정체 형태인 파레콕시브 나트륨 약물이 제공된다. 이와 같은 약물은 추가 가공, 예를 들면 하나 이상의 비경구적으로 허용 가능한 부형제와 함께 수성 매질에서 용해되거나 또는 슬러리화되고 이후 얻어진 용액 또는 슬러리를 동결 건조하여 치료적 용도에 적당한 재구성가능한 주사가능한 조성물을 제공할 수 있는 저장에 안정한 중간 화합물이다.

추가로 대상체에서 COX-2 매개 질환을 치료하는 방법이 제공되는데, 여기서 상기 방법은 대상체에게 파레콕시브 나트륨같은 약물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

더우기, 상기 파레콕시브 나트륨 약물을 COX-2 매개 질환을 치료하기 위한 의약을 생산하는데 사용하는 방법이 추가로 제공된다.

도면의 간략한 기술

도 1은 실시예 4에 따른 파레콕시브 나트륨 형태 A의 PXRD 패턴을 보인다.

도 2는 실시예 5에 따른 파레콕시브 나트륨 형태 A의 푸리에 전환 적외선 (FTIR) 스펙트럼을 보인다.

도 3은 실시예 6에 따른 파레콕시브 나트륨 형태 A의 시차 주사 열량 (DSC) 열분석도를 보인다.

도 4는 실시예 7에 따른 파레콕시브 나트륨 형태 A에 대한 25 ℃에서의 수분 흡수 프로파일을 보인다.

도 5은 실시예 4에 따른 파레콕시브 나트륨 형태 B의 PXRD 패턴을 보인다.

도 6은 실시예 5에 따른 파레콕시브 나트륨 형태 B의 FTIR 스펙트럼을 보인다.

도 7은 실시예 6에 따른 파레콕시브 나트륨 형태 B의 DSC 열분석도를 보인다.

도 8은 실시예 7에 따른 파레콕시브 나트륨 형태 B에 대한 25 ℃에서의 수분 흡수 프로파일을 보인다.

도 9는 실시예 4에 따른 파레콕시브 나트륨 형태 E의 PXRD 패턴을 보인다.

도 10은 실시예 5에 따른 파레콕시브 나트륨 형태 E의 FTIR 스펙트럼을 보인다.

도 11은 실시예 6에 따른 파레콕시브 나트륨 형태 E의 DSC 열분석도를 보인 다.

도 12는 실시예 7에 따른 파레콕시브 나트륨 형태 E에 대한 25 ℃에서의 수분 흡수 프로파일을 보인다.

파레콕시브 나트륨이 예상치 못한 복수의 무수 비용매화 결정체 형태로 존재한다는 것이 밝혀졌다. 각기 파레콕시브 나트륨의 생산, 정제, 저장 및 제제화에 이점을 나타내는 상기 결정체 형태의 발견 및 특징화는 중요한 신규 치료제의 상업적 실현 가능성을 향상시켜서 당 기술분야에서 중요한 발전을 이룬다.

많은 수화물 및 용매 화합물이 또한 관찰되었다. 이것들은 불안정하고, 점진적으로 물 또는 용매를 방출하고 다른 고체 상태 형태로 전환하는 경향이 있다. 형태 A, B 또는 E의 PXRD 패턴의 특징으로서 본원에서 나타낸 일련의 2θ 수치가 또한 수화물 또는 용매 화합물에서 발생하는 것이 가능하다. 그러나, 본원 발명의 신규한 무수 비용매화 결정체 형태는 수화물 및 용매 화합물이 그 결정체 격자로부터 물 또는 용매의 방출을 통하여 불안정한 조건하에서 그 PXRD 패턴이 안정하여 용이하게 구별될 수 있다.

형태 A

첫번째의 신규한 무수 비용매화 결정체 형태는 5.6, 9.6, 11.0 및 14.5 도로 이루어진 군에서 선택되는 둘 이상의 2θ를 갖는 PXRD 패턴을 나타내고, 본원에서 형태 A로 기술된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 형태 A는 실질적으로 본원 실시예 5의 표 1에 따른 2θ를 갖는 PXRD 패턴에 의하여 특징지어질 수 있다. 대안적 으로 또는 추가적으로, 형태 A는 실질적으로 도 1에 따른 PXRD 패턴에 의하여 특징지어질 수 있다.

대안적으로 또는 추가적으로, 형태 A는 실질적으로 도 2에 따른 FTIR 스펙트럼에 의하여 특징지어질 수 있다.

대안적으로 또는 추가적으로, 형태 A는 실질적으로 도 3에 따른 DSC 열분석도에 의하여 특징지어질 수 있다.

본원 발명의 한 바람직한 실시태양에서, 파레콕시브 나트륨의 약 90% 이상, 더욱 바람직하게는 약 95 % 이상 및 더욱 더 바람직하게는 실질적으로 모두가 형태 A로 존재하는 파레콕시브 나트륨 약물이 제공된다. 상기와 같은 약물은 파레콕시브 나트륨을 상업적 규모로 저장하고 치료적 투여에 적당한 제제화된 파레콕시브 나트륨 제약 산물을 생산하는데 추가로 가공을 위한 약 1 g, 바람직하게는 약 10 g, 더 바람직하게는 약 100 g, 및 가장 바람직하게는 약 1 kg의 양으로 유용하다.

형태 B

두번째의 신규한 무수 비용매화 결정체 형태는 4.2, 8.3, 12.4, 16.7, 17.5, 20.8 및 24.7 도로 이루어진 군에서 선택되는 둘 이상의 2θ를 갖는 PXRD 패턴을 나타내고, 본원에서 형태 B로 기술된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 형태 B는 실질적으로 본원 실시예 5의 표 2에 따른 2θ를 갖는 PXRD 패턴에 의하여 특징지어질 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 형태 A는 실질적으로 도 5에 따른 PXRD 패턴에 의하여 특징지어질 수 있다.

대안적으로 또는 추가적으로, 형태 B는 실질적으로 도 6에 따른 FTIR 스펙트 럼에 의하여 특징지어질 수 있다.

대안적으로 또는 추가적으로, 형태 B는 실질적으로 도 7에 따른 DSC 열분석도에 의하여 특징지어질 수 있다.

본원 발명의 다른 바람직한 실시태양에서, 파레콕시브 나트륨의 약 90% 이상, 더욱 바람직하게는 약 95 % 이상 및 더욱 더 바람직하게는 실질적으로 모두가 형태 B로 존재하는 파레콕시브 나트륨 약물이 제공된다.

형태 E

세번째의 신규한 무수 비용매화 결정체 형태는 8.8, 11.3, 15.6, 22.4 23.5 및 26.4 도로 이루어진 군에서 선택되는 둘 이상의 2θ를 갖는 PXRD 패턴을 나타내고, 본원에서 형태 E로 기술된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 형태 E는 실질적으로 본원 실시예 5의 표 3에 따른 2θ를 갖는 PXRD 패턴에 의하여 특징지어질 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 형태 E는 실질적으로 도 9에 따른 PXRD 패턴에 의하여 특징지어질 수 있다.

대안적으로 또는 추가적으로, 형태 E는 실질적으로 도 10에 따른 FTIR 스펙트럼에 의하여 특징지어질 수 있다.

대안적으로 또는 추가적으로, 형태 E는 실질적으로 도 11에 따른 DSC 열분석도에 의하여 특징지어질 수 있다.

본원 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 파레콕시브 나트륨의 약 90% 이상, 더욱 바람직하게는 약 95 % 이상 및 더욱 더 바람직하게는 실질적으로 모두가 형태 E로 존재하는 파레콕시브 나트륨 약물이 제공된다.

파레콕시브 나트륨의 제조

상기된 무수 비용매화 결정체 형태 모두 또는 파레콕시브 나트륨 약물의 모두를 제조하는 유용한 파레콕시브 나트륨은 그 자체로 공지인 가공을 비롯한 어떠한 적당한 가공에 의하여도 제조될 수 있다. 이러한 한 가공에서, 파레콕시브 나트륨 III의 합성은 상업적으로 시판되는 조물질을 이용하여 개시되는 5 개의 화학적 단계를 수반하고 이는 하기 반응식 1a 및 1b에 보여진다.

첫번째 단계에서, 반응 용기를 데옥시벤조인 (IV) 210 kg, 에탄올 711 리터,및 80 % 수성 초산 77 리터로 채운다. 대안적으로, 빙초산 (63 리터) 및 물 (16.5 리터)를 사용할 수 있다. 상기 혼합물을 70 ℃까지 가열하고, 50 % 수성 히드록실아민 71 리터 및 물 55 리터를 첨가한다. 상기 혼합물을 1 시간 이상 동안 70 ℃에서 유지한다. 비반응 데옥시벤조인 (IV) 양이 0.5 % 이하인 것을 확인하기 위하여 공정 중 점검을 실시한다.

혼합물을 냉각하고 45 ℃에서 유지하면서 물 (266 리터)를 첨가하여 산물을 결정화한다. 혼합물의 온도를 45 ℃에서 1 시간 이상 동안 유지하고 그 후 물 (816 리터)를 서서히 첨가하여 산물의 침전을 완결시킨다. 상기 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 1 시간 이상 동안 20 ℃에서 유지한다.

산물을 분리하고 에탄올 및 물의 혼합물 (에탄올 대 물이 1:2 비율인 420 리터 이상) 및 그 후 물 (168 리터 이상)로 세척한다. 상기 산물을 진공 하에서 잔여수가 0.5 % 이하일 때까지 55 ℃까지에서 건조하여 1,2-디페닐에타논, 옥심 (V)을 223 kg인 전형적인 수득율 (106 중량 %)로 얻는다.

두번째 단계에서, 반응 용기를 1,2-디페닐에타논, 옥심 (V) (93 kg) 및 테트라하이드로퓨란 (THF, 620 리터)로 채운다. 상기 용액을 냉각하고 온도를 10 ℃ 이하로 유지하면서 n-헥실리튬 (248 kg)을 첨가한다. 헵탄 최소량을 전이선을 헹구기 위하여 사용하고, 그 헹구는 헵탄을 상기 반응 혼합물에 첨가한다.

n-헥실리튬 첨가를 완결한 후, 상기 반응 혼합물을 -15 ℃ 이하로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (237 리터)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 온도를 15 ℃ 이하로 유지하면서 물 (474 리터)에의 염화나트륨 (41 kg) 용액에 첨가하여 켄칭 (quenching)시킨다. 반용 용기 및 전이선을 에틸 아세테이트 (118 리터)로 헹군다.

층들을 분리하고, 유기층을 물 (474 리터)에의 중탄산나트륨 (28.4 kg) 용액으로 세척한다. 유기층을 톨루엔 (355 리터)로 희석하고, 상기 혼합물을 질량의 약 ⅔가 제거될 때까지 대기압 하에서 증발시킨다. 상기 뜨거운 용액을 헵탄 (1,300 리터)로 희석하고, 5 ℃로 냉각하고 1 시간 이상 동안 5 ℃에서 유지한다. 침전 산물을 분리하고 헵탄 및 톨루엔의 혼합물 (헵탄 대 톨루엔이 1:1 비율인 110 리터 이상)로 세척한다.

건조 시 손실 (LOD)가 0.5 % 이하일 때까지 산물을 50 ℃ 이하에서 진공 건조하여 72 kg (77 중량%)인 전형적인 수득율로 4,5-디히드로-5-메틸-3,4-디페닐-5-이속사졸롤 (VI)을 얻는다.

세번째 단계에서, 반응 용기를 4,5-디히드로-5-메틸-3,4-디페닐-5-이속사졸롤 (VI) (152 kg) 및 트리플루오로아세트산 (TFA, 116 리터)로 채운다. 상기 혼합 물을 냉각하고 이 반응 혼합물을 25 ℃ 미만으로 유지하면서 클로로술폰산 (705 kg)을 첨가한다.

첨가를 완결한 후에, 반응물을 60 ℃로 서서히 가열하고 1 시간 동안 이상 60 ℃에서 유지한다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고 이것을 첨가 동안에 25 ℃ 미만으로 유지된 물 (456 리터) 및 톨루엔 (570 리터) 혼합물에 첨가하여 켄칭시킨다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (220 리터)로 세척한다.

유기층을 수성 암모늄 히드록사이드 (190 리터)로 처리하고 상기 혼합물을 35 ℃로 가열하고 30 분 이상 동안 35 ℃에서 유지한다. 수성상의 pH가 9 이상인 것을 확인하기 위하여 공정 중 점검을 실행한다.

이소프로필 알코올 (729 리터)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 이상 동안 35 ℃에서 유지한다. 이 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 1 시간 이상 동안 20 ℃에서 유지한다. 침전 산물을 분리하고 이소프로필 알코올 (304 리터) 및 그 후 물 (101 리터 이상)로 세척한다.

조산물 (crude product)을 뜨거운 메탄올 (709 리터)에서 용해시킨다. 상기 용액을 여과하여 미립자를 제거하고 추가 메탄올 (305 리터) 및 물 (274 리터)로 희석한다. 상기 혼합물을 70 ℃로 가열하여 고체를 용해시키고 서서히 냉각하여 산물의 결정화를 개시시킨다. 온도가 45 ℃에 이르는 시간까지 결정화가 개시하지 않으면 상기 혼합물은 종자결정 (seed)화될 수 있다. 결정화가 일단 발생하면, 상기 혼합물을 1 시간 이상 동안 50 ℃에서 교반하고 그 후 5-10 ℃로 서서히 냉각하고 1 시간 이상 동안 상기 온도에서 유지한다. 산물을 분리하고 메탄올 및 물의 혼합물 (메탄올 대 물 비율이 3:1인 95 리터 이상)로 세척한다. 대안적으로, 상기 산물을 상기된 동일한 방법을 사용하여 에탄올 (1,300 리터) 및 물 (68 리터)의 혼합물로부터 재결정화하여 정제할 수 있다.

LOD 또는 기체 크로마토그래피에 의한 잔류 용매량이 0.5 %일 때까지 산물을 100 ℃ 이하에서 진공 건조시켜서, 103 kg (62 중량%)인 전형적인 수득율로 4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)벤젠술포나미드 (VII)를 얻는다.

네번째 단계에서, 반응 용기를 4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)벤젠술포나미드 (VII) (21 kg) 및 프로피온 무수물 (86 kg)으로 채운다. 상기 얻어진 현탁액을 50 ℃로 가온하고, 술폰산 (21 ml)을 첨가한다. 얻어진 반응 혼합물을 80 ℃로 가온하고 30 분 이상 동안 유지한다.

상기 혼합물을 서서히 50 ℃로 냉각하여 산물의 결정화를 개시한다. 결정화가 개시된 후 상기 혼합물을 50 ℃에서 30 분 이상 동안 유지한다. 상기 혼합물을 서서히 0 ℃로 냉각하고 결정화를 완결하기 위하여 1 시간 이상 동안 0 ℃에서 유진한다.

산물을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (80 리터)로 세척하고, 공정 중 점검으로 LOD가 5% 이하일 때까지 여과지에서 부분적으로 건조하여서, 추가 정제 또는 건조 없이 다섯번째 단계로 직접 실행되는 젖은 케이크로서 n-[[4-5(-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)페닐]페닐]술포닐]프로파미드 (VIII)를 얻는다.

다섯번째 단계에서, 네번째 단계에서 얻은 상기 젖은 케이크를 45 ℃에서 무수 에탄올 (건조 중량에 근거하여 12.6 kg/(VIII)의 kg)에 용해시키고, 상기 혼합 물을 여과하여 미립자를 제거한다.

무수 에탄올에의 수산화나트륨 (약 5 중량%) 용액을 독립된 반응 용기에 제조하고, 상기 용액의 몰수를 적정화하여 결정한다. 상기 수산화나트륨 용액의 계측량을 에탄올에의 (VIII)의 용액에 인라인 (in-line) 여과를 통하여 첨가하고, 상기 혼합물을 45 ℃에서 유지하고 종자결정화하여 결정화를 개시한다.

종자결정화 후에, 상기 혼합물을 50 ℃로 가온하고 30 분 이상 동안 유지하고, 그 후 0 ℃로 냉각하여 결정화를 완결한다. 상기 혼합물을 30 분 이상 동안 0 ℃에서 교반하고, 산물을 분리하고 차가운 무수 에탄올 (88 kg 이상)을 이용하여 세척한다.

최종적으로, 산물을 135 ℃ 이하에서 진공 하에서 건조하여 17.2 kg (82 중량%)의 전형적인 수득율로 파레콕시브 나트륨 (III)을 얻는다.

상기 공정에 대한 기술은 예시적 목적을 위해서만 제공된다는 것을 이해하여야 한다. 본원 발명에서 유리됨 없이 당업자는 용이하게 공정 중 조건 및 규모를 비롯한 상기 공정을 변화시킬 수 있을 것이다.

파레콕시브 나트륨 형태 A, B 및 E의 제조

놀랍게도, 상기된 공정의 다섯번째 단계에서, 건조 조건에서 미미한 변화로 다양한 무수, 용매화, 수화 결정체 형태가 생성된다는 것이 밝혀졌다. 전형적으로, 생성된 파레콕시브 나트륨의 적어도 일부는 에탄올 용매 화합물의 형태이다. 건조 효율에 직접 관련된, 상이한 화학양론을 갖는 파레콕시브 나트륨의 에탄올 용매화물, 즉, 높은 수 및 낮은 수의 에탄올 용매화물이 생성될 수 있다.

그러나, 다섯번째 단계에서 얻어지는 파레콕시브 나트륨의 결정체 형태에 상관 없이, 만약 온도가 건조 동안 또는 후에 약 210 ℃로 상승되면, 파레콕시브 나트륨은 형태 A로 전환한다. 냉각 시, 상기 파레콕시브 나트륨은 형태 A로 잔류한다.

따라서, 형태 A 이외의 파레콕시브 나트륨의 결정체 형태를, 파레콕시브 나트륨을 형태 A로 전환하기에 충분한 기간 동안, 약 210 ℃로부터 파레콕시브 나트륨의 융점까지로 가열하고, 그 얻어진 형태 A 파레콕시브 나트륨을 주위 온도로 냉각하는 단계를 포함하는, 형태 A의 파레콕시브 나트륨을 제조하는 첫번째 방법이 제공된다.

형태 A 및 파레콕시브 나트륨의 에탄올 용매 화합물의 혼합물이 상기 혼합물을 주위 기압에서 약 150 ℃에서 약 3 시간 동안 가열하여 실질적으로 순수한 형태 A로 전환될 수 있다는 것이 추가로 밝혀졌다.

따라서, 형태 A 파레콕시브 나트륨 존재하에, 에탄올 용매 화합물이 형태 A로 전환되기에 충분한 기간 동안, 파레콕시브 나트륨의 에탄올 용매 화합물을 150 ℃에서 파레콕시브 나트륨의 융점까지 가열하고, 그 얻어진 형태 A 파레콕시브 나트륨을 주위 온도로 냉각하는 단계를 포함하는, 형태 A 파레콕시브 나트륨을 제조하는 두번째 방법이 제공된다.

또한, 파레콕시브 나트륨의 모든 고체 상태 형태를 용해하고 동결 건조하여 제조할 수 있는 파레콕시브 나트륨의 무정형 형태가 습기가 없는 상태 하에서 약 125 ℃에서 약 130 ℃로 가열될 때 형태 A로 전환한다는 것이 추가로 밝혀졌다.

따라서, 실질적으로 수분이 없는 무정형 또는 동결 건조된 파레콕시브 나트륨을, 상기 무정형 또는 동결 건조된 파레콕시브 나트륨을 형태 A로 전환하기에 충분한 기간 동안, 약 125 ℃에서 파레콕시브 나트륨의 융점까지 가열하고, 그 얻어진 형태 A 파레콕시브 나트륨을 주위 온도로 냉각하는 것을 포함하는, 형태 A 파레콕시브 나트륨을 제조하는 세번째 방법이 제공된다.

약 90 % 이상의 형태 A를 갖는 파레콕시브 나트륨 약물을 제조하는 방법은 (a) 결정화 용매 (예를 들면, 에탄올)을 결정화하여 파레콕시브 나트륨의 결정성 형태를 생성하고, (b) 그 얻어진 결정성 파레콕시브 나트륨을 약 110 ℃인 온도에서 약 230 ℃로 가열하여 의도하는 파레콕시브 나트륨 약물을 생성하는 단계를 포함한다.

약 60 % RH를 초과하는 상대 습도 (RH)에서, 형태 A는 시간이 흐름에 따라 수화 결정체 형태로 전환한다. 수화물로의 전환은, 예를 들면, 약 75 % RH에서 약 3 내지 약 7 일동안 형태 A를 노출시킨 후 발생한다. 이와 같은 수화물은 주위 온도에서, 예를 들면 P₂O₅같은 효과적인 건조제 상에서 건조될 때, 고체 상태 형태는 형태 A로 전환하지 않고 대신 형태 B가 된다.

따라서, 파레콕시브 나트륨의 수화 결정체 형태를 형태 A를 산출하는 온도 미만에서 건조제 상에서 건조시켜서 형태 B 파레콕시브 나트륨을 생성하는 단계를 포함하는 형태 B 파레콕시브 나트륨을 제조하는 방법이 제공된다.

형태 E 파레콕시브 나트륨은 헵탄으로부터 파레콕시브 나트륨의 에탄올 용매 화합물을 재결정화하여 형태 E 결정체를 생성하여 제조할 수 있다.

파레콕시브 나트륨 형태 A, B 및 E의 성질

주위 온도에서의 형태 A, B 및 E에 대한 수분 흡수 등온선이 각각 도 4, 8 및 12에 보여진다. 형태 A는 약 60 % RH 미만에서는 1 % 수분 미만을 흡수하나 약 60 % RH 넘어서는 물을 흡수하는 경향이 매우 크며 심지어 흡습용해하는 경향이 있다. 형태 B 및 E는 형태 A보다는 흡습성이 적으며, 약 80 % RH 이하까지 물을 흡수하는 경향이 적다.

형태 A에 비교하여 형태 B 및 E의 더 적은 흡습성은 상기 고체 상태 형태의 상대적인 열역학적 안정성에 대하여 언급함으로써 이해될 수 있다. 도 17의 에너지/온도 도표에서 보여지는 것과 같이, 형태 A는 서로 비슷한 에너지인 형태 B 및 E보다 에너지가 높다. 이론에 얽매임 없이, 형태 B 및 E는 적은 에너지, 예를 들면 더 열역학적으로 안정한 상태를 나타내기 때문에 형태 A보다 덜 흡습성이 있다고 믿어진다.

상업적인 규모에서 파레콕시브 나트륨의 다른 고체 상태로부터 형태 A를 상대적으로 용이하게, 예를 들면 가열 및 냉각 공정에 의하여 제조할 수 있다는 것은 예상치 못한 것이고 형태 A에 주요한 상업적 이점을 수여한다. 일단 제조되면, 형태 A는 높은 정도의 안정성을 나타내고 이러한 관점에서 수화물 및 용매 화합물, 예를 들면 상기 인용된 U.S. Patent No. 5,932,598에서 제시된 공정으로 생성된다고 생각되는 에탄올 용매화물에 비하여 이점을 제공한다. 상이한 화학양에서 다양한 수화물 및 용매 화합물이 존재하면 다양한 산물이 생기는데, 본원 발명은 이러한 것을 극복한다. 더 낮은 흡습성이 의도되는 곳에서는, 형태 B 및 형태 E가 형태 A에 대하여 상기에 관하여 이점을 갖는다.

파레콕시브 나트륨 형태 A, B 및 E의 유용성

상기된 바와 같이, 본원 발명에 의하여 제공되는 파레콕시브 나트륨의 신규한 결정성 형태는 제약 조성물을 제조하기 위하여 추후 공정에 대하여 준비될 때까지 저장될 수 있는 약물 또는 API로서의 용도로 특히 적당하다. 상기 형태는, 의도된다면 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 또는 국소 투여를 위한 겔 또는 패치와 같은 고체 상태 제제에 도입될 수 있다. 상기 결정체 형태의 필요한 입자 크기는 제제 제조 전에, 제분 또는 분쇄 또는 다른 물리적 방법에 의하여 감소되거나 더 균일하게 될 수 있다.

대안적으로, 상기 신규한 결정체 형태는 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 비결정성 형태, 에를 들면 용액 또는 무정형성 형태로 전환될 수 있다. 예를 들면, 상기 신규한 결정체 형태는 안정한 공정 중간 화합물로 간주될 수 있다.

본원 발명의 한 실시태양에서 COX-2 매개 질환을 치료하는데 유용한 제약 조성물을 제조하는 공정이 제공되는데, 상기 공정은 수성 매질에 파레콕시브 나트륨의 약 90 % 이상이 형태 A, B 및 E 중 하나 이상인 형태로 존재하는 파레콕시브 나트륨의 약물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 용해하여 용액을 형성하는 단계를 포함한다.

상기와 같은 용액은 즉시 사용 가능한 주사 가능한 조성물일 수 있다. 대안적으로 상기와 같은 조성물은 추가로 동결 건조 단계를 거쳐서 무정형 파레콕시브 나트륨을 포함하는 고체 입상 제약 조성물을 제공한다. 상기와 같은 조성물은 비경구적으로 허용 가능한 수성 희석제를 첨가하여 재구성하여 파레콕시브 나트륨의 주사 가능한 용액을 형성할 수 있다. 동결 건조되는 물질에 적용되는 상기 "용액"이라는 용어는 슬러리 및 진정 용액을 포괄하는 것으로 이해될 것이다.

본원 실시태양에 따르면, 제약 조성물 형성 전에 수성 매질에 용해되는 상기 약물의 약 90 % 이상, 더욱 바람직하게는 약 95 % 이상은 형태 A 또는 형태 B 또는 형태 E이다. 가장 바람직하게는, 상기와 같은 약물은 실질적으로 형태 A, 형태 B 또는 형태 E의 순수 상이다.

치료적 사용 방법

상기된 바와 같은 제약 조성물로의 전환 또는 그에로의 도입 시 본원 발명의 약물은 염증, 통증 및/또는 열로 특징되어지는 질환을 비롯하나 이에 한정되지는 않는, COX-2에 의하여 매개되는 다양한 질환을 치료하고 예방하는데 유용하다. 상기 조성물은 예를 들면 관절염에서와 같이 항염증제로서 유용한데, 특히 전신 투여시, COX-1에 대하여 COX-2에 대한 선택성이 결여된 통상적인 NSAIDs의 조성물보다 유의적으로 더 적은 해로운 부작용을 갖는 추가적 이점이 있다. 따라서 본원 발명의 조성물은 통상적인 NSAIDs가 금기시 될 때 대용품으로서 특히 유용한데, 예를 들면 소화기 궤양, 위염, 국소성 장염, 궤양성 대장염, 게실염 또는 위장 상해의 재발 기록이 있는 환자; 위장 출혈, 빈혈을 비롯한 응고성 질환, 예를 들면, 저프로트롬빈혈증(hypoprothrombinemia), 혈우병 또는 기타 출혈 문제; 신장 질환; 또는 수술 전에 있는 환자 또는 항응고제를 투약하는 환자에서 유용하다.

고찰된 조성물은 다양한 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신성홍반성낭창 및 청소년성 관절염을 비롯하나 이에 제한되지 않는 다양한 관절염 질환을 치료하는데 유용하다.

상기와 같은 조성물은 천식, 기관지염, 생리통, 조산, 건염, 점액낭염. 알러지성 신경염, 사이토메갈로바이러스 감염, HIV-유발된 세포 사멸을 비롯한 세포 사멸, 요통, 간염을 비롯한 간 질환, 건선, 습진, 여드름, 화상, 피부염 및 일광화상을 비롯한 자외선 손상, 및 수술 후 감염을 치료하는데 유용한다.

상기와 같은 조성물은 위장 부조, 예를 들면 염증성 장질환, 크론씨병, 위염, 과민성 대장증후군 및 궤양성 대장염을 치료하는데 유용하다.

상기와 같은 조성물은 염증, 예를 들면 편두통, 결절성 동맥 주위염, 갑상선염, 재성불량성 빈혈, 호지킨병, 경피증, 류마티스성 열, 제1형 당뇨병, 근무력증을 비롯한 신경근육 접합부 질환, 다발성경화증을 비롯한 백색질 질환, 육아종, 신 증후군, 베체트씨 증후군, 다발성근염, 치은염, 신염, 과민증, 및 뇌수종을 비롯한 손상 후 발생하는 부종, 심근허혈 등과 같은 질환에서의 염증을 치료하는데 유용하다.

상기와 같은 조성물은 안질환, 예를 들면 망막염, 결막염, 망막증, 포도막염, 안구 광선혐기증, 및 안구 조직에의 급성 상해를 치료하는데 유용하다.

상기와 같은 조성물은 예를 들면 바이러스 감염 및 낭포성 섬유증과 연관된 폐질환 염증, 및 골다공증과 연관된 골재흡수를 치료하는데 유용하다.

상기와 같은 조성물은 일단의 중추 신경계 질환, 예를 들면 알쯔하이머병을 비롯한 피질 치매, 신경퇴화, 및 졸중, 허혈 및 외상에 기인하는 중추 신경계 손상을 치료하는데 유용하다. 본원 문맥에서 "치료"라는 용어는 알쯔하이머병, 혈관성 치매, 다발 뇌경색성 치매, 전노인성 치매, 알코올성 치매 및 노인성 치매를 비롯하여 치매를 부분적으로 또는 전체적으로 억제하는 것을 포함한다.

상기와 같은 조성물은 알러지성 비염, 호흡곤란증후군, 내독소 쇼크 증후군 및 간 질환을 치료하는데 유용하다.

상기와 같은 조성물은 수술 후 통증, 치통, 근육통 및 종양에 기인하는 통증을 비롯하나 이에 제한되지는 않는 통증을 치료하는데 사용된다. 예를 들면, 상기와 같은 조성물은 통증, 열, 및 류마티스열, 인플루엔자 및 일반적 감기를 비롯한 기타 바이러스 감염을 비롯한 다양한 부조에서의 염증, 요통 및 경부통, 월경곤란증, 두통, 치통, 염좌 및 접질림, 근염, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염을 비롯한 관절염, 퇴행성 관절 질환 (골관절염), 통풍 및 강직성 척추염, 점액낭염, 화상 및 수술 및 치과적 절차 후 외상을 완화하는데 유용하다.

상기와 같은 조성물은 염증-관련 심혈관계 질환, 예를 들면 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 동맥류, 혈관성 거부 반응 (vascular rejection), 동맥경화증, 심장 이식 죽상경화증을 비롯한 죽상경화증, 심근경색증, 색전증, 졸중, 정맥 혈전증을 비롯한 혈전증, 불안정 협심증을 비롯한 협심증, 관상동맥반 (coronary plaque) 염증, 클라미디아 유발 염증을 비롯한 세균 유발 염증, 바이러스 유발 염증, 및 수술 절차, 예를 들면 관동맥 우회술을 비롯한 혈관 이식, 혈관성형술을 비롯한 혈관 재형성 절차, 스텐트 삽입, 내막절제술 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관이 연루되는 기타 침습적 절차와 연관된 염증을 치료하고 예방하는데 유용하다.

상기와 같은 조성물은 대상체에서, 예를 들면 종양 혈관신생을 억제하기 위한 혈관신생에 관련된 질환을 치료하는데 유용하다. 상기와 같은 조성물은 전이를 비롯한 신생증; 각막 이식 거부 반응, 안구 혈관신생증, 상해 또는 감염 후 혈관신생을 비롯한 각막 혈관신생증, 당뇨성 망막증, 황반변성, 수정체 후면 섬유증식증 및 신생혈관성 녹내장 같은 안과적 부조; 위궤양과 같은 궤양 질환; 유아 혈관종, 비강인두의 혈관섬유종 및 뼈의 무혈성 괴사증을 비롯한 병리적이나 비악성인 부조; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식기계 질환을 치료하는데 유용하다.

상기와 같은 조성물은 광선 각화증과 같은 전구암 질환을 치료하는데 유용하다.

상기와 같은 조성물은 양성 및 악성 종양 및 전이 중 신생증을 비롯한 신생증, 예를 들면 직장결장암, 뇌암, 골암, 기저세포암 같은 상피세포로부터 유래된 신생증 (상피암), 선암, 구순암같은 위장암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 대장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 편평세포암 및 기저세포암 같은 피부암, 전립선암, 신세포암, 및 전신적으로 상피에 영향을 끼치는 기타 공지인 암을 예방하고, 치료하고 억제하는데 유용하다. 본원 발명의 조성물이 특히 유용하리라고 고찰되는 신생증은 위장암, 바렛 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암이다. 상기와 같은 조성물은 또한 방사선 치료를 동반해 발생하는 섬유증을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기와 같은 조성물은 가족성 선종성 용종증 (FAP)을 가지고 있는 환자를 비롯한 선종성 용종증 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 추가적으로, 상기와 같은 조성물은 FAP 위험이 있는 환자에게서 폴립이 형성되는 것을 예방하는데 사용될 수 있다.

더욱 특이적으로, 말단흑자형 흑색증, 광선 각화증, 선암종, 유선낭종암, 선종, 선육종, 선편평세포암, 별세포 (astrocytic) 종양, 바르톨린 선암, 기저세포암, 유방암, 기관지선 종양, 모세혈관종, 연골육종, 맥락총유두종 또는 종양, 투명세포암, 피부 T 세포 림프종 (균상 식육종), 낭선종, 이형성 모반 (displatic nevi), 내배엽동종양, 자궁내막증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내양막 선암종, 상의 세포종, 간균성 유상피세포 혈관증, 유잉육종, 섬유층판형육종, 국소 결절성 과식증, 가스트리오마 (gastrioma), 생식세포 종양, 아교모세포증, 글루카곤증, 혈관모세포증, 혈관내피세포종양, 혈관종, 간선종, 간선종증, 간세포암종, 도세포종, 상피내종양, 상피 편평세포 신생증, 침입적 편평세포암, 카포시 육종, 대세포암, 자궁평활근육종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 악성 중피성 종양, 속질모세포종, 수질상피종, 흑색종, 뇌수막종, 중피종, 점막표피암, 신경모세포종, 신경상피세포 선암종, 결정형 흑색종, 연맥세포암, 핍지교종, 골육종, 유두상 장액성 선암종, 송과체 종양, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 위육종, 폐모세포종, 신종양, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성 난소암, 소세포암, 연조직 종양, 소마토스타틴 분비 종양, 편평성 종양, 편평세포종양, 중피하 (submesothelial) 종양, 표재확장형 흑색종, 비분화 종양, 포도막 흑색종, 우췌상 종양, VIP종, 잘 분화된 종양 (well differentiated carcinoma) 및 빌림스 종양을 치료하고, 예방하고 억제하는데 사용될 수 있다.

상기와 같은 조성물은 수축성 프로스타노이드의 합성을 억제하여 프로스타노 이드 유발된 평활근 수축을 억제하여서, 따라서 월경곤란증, 조산, 천식 및 호산구 관련된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 상기 조성물은 특히 폐경기 여성에서 골손실 (예를 들면, 골다공증)을 감소시키고 녹내장을 치료하는데 유용할 수 있다.

본원 발명의 바람직한 용도는 류마티스 관절염 및 골관절염의 치료, 일반적인 통증 관리 (특히 구강 수술 후 통증, 일반 외과 수술 후 통증, 정형외과 수술 후 통증 및 골관절염의 급성 발적), 두통 및 편두통의 예방 및 치료, 알쯔하이머병의 치료, 및 대장암 화학예방에 대한 것이다.

투여는 비경구, 경구, 직장, 폐, 비강, 귀 및 국소를 비롯한 모든 경로일 수 있다. 형태 A, B 및 E 중 하나 이상으로부터 제조된 파레콕시브 나트륨 조성물의 국소적 적용은 흉터 형성 및 케톤증 및, 또한 예를 들면 일광화상, 주름 등 같은 화상 및 태양 손상을 비롯한, 악성, 비악성 또는 전악성인, 염증성 요건을 갖고 있는 모든 종류의 피부 질환을 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 이와 같은 조성물은 허피스 감염 (예를 들면, 단순성 포진, 음부 포진), 대상포진 및 수두를 비롯한 바이러스 질환에 기인하는 것에 제한되지 않는 질환을 비롯하여 다양한 피부 상해로부터 결과되는 염증을 치료하는데 사용될 수 있다. 이와 같은 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 피부에 대한 다른 부상 또는 상해는 욕창, 표피에서의 과증식성 활성, 한진, 건선, 습진, 여드름, 피부염, 가려움, 사마귀 및 주사 (rosacea)를 포함한다. 이와 같은 조성물은 화학 박피, 레이저 치료, 박피술, 안면성형술, 눈꺼풀 수술 등 후의 치료 경과를 또한 용이하게 할 수 있다.

인간 치료에 유용한 것 외에, 본원 발명의 조성물은 애완 동물, 이색적인 동물, 농장 동물 등, 특히 설치류를 비롯한 포유동물의 수의학적 치료에 또한 유용하다. 더욱 특이하게는, 본원 발명의 조성물은 말, 개 및 고양이에서 COX-2 매개 질환의 수의학적 치료에 유용하다.

본원 조성물은 오피오이드 및 마약성 마취제를 비롯한 다른 마취제, 뮤 수용체 길항제, 카파 수용체 길항제, 비마약성 (예를 들면, 비중독성) 마취제, 그중에서도 모노아민 섭취 억제제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, 서브스턴스 P 길항제, 뉴로키닌-1-수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제와 함께 조합된 치료에 사용될 수 있다. 바람직한 조합의 치료는 아세클로페낙, 아세메타신, ε-아세타미도카프로산, 아세타미노펜, 아세타미노살롤, 아세타닐리드, 아세틸살리실살리실산, S-아데노실메티오닌, 알클로페낙, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암페낙, 아미노클로르쎄녹사진, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아미젝스트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안티피린 살리실레이트, 안트라페닌, 아파존, 아스피린, 발살라지드, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질모르핀, 베르베린, 베르모프로펜, 베지트라미드, α-비사볼롤, 브롬페낙, p-브로모아세타닐리드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부세틴, 부클로식산, 부콜롬, 부펙사막, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토르파놀, 칼슘 아세틸살리실레이트, 카르바마제핀, 카르비펜, 카르프로펜, 카르살람, 클로로부타놀, 클로로쎄녹사진, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로미드, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 크로프로파미드, 크로테타미드, 데소모르핀, 덱소자드롤, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디클로페낙, 디페나미졸, 디펜피라미드, 디플루니살, 디히드로코데인, 디히드로코데이논 에놀 아세테이트, 디히드로모르핀, 디히드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸씨암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 디피로세틸, 디피론, 디타롤, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에피리졸, 엡타조신, 에타네르셉트, 에테르살레이트, 에텐자미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 유게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페닌, 플루페남산, 플루녹사프로펜, 플루오레손, 플루피르틴, 플루프로쿠아존, 플루비프로펜, 포스포살, 겐티스산, 글라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 인플릭시마브, 인터류킨-10, 이소페졸락, 이솔라돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베니돈, 케토프로펜, 케토로락, p-락토페네티드, 레페타민, 레보르파놀, 렉시파판트, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 마그네슘 아세틸살리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메페리딘, 멥타지놀, 메살라민, 메타조신, 메타돈, 메토트리메프라진, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 모페부 타존, 모페졸락, 모라존, 모르핀, 모르핀 히드로클로리드, 모르핀 술페이트, 모르핀 살리실레이트, 미로핀, 납부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플룸산, 니메술리드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세타닐리드, 노를레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레텀, 파라닐린, 파르살미드, 펜타조신, 페리속살, 페나세틴, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 히드로클로리드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페니라미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로티진산, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸리움 메틸술페이트, 살라세타미드, 살리신, 살리실라미드, 살리실라미드-o-아세트산, 살리실술폰산, 살살레이트, 살베린, 시메트리드, 나트륨 살리실레이트, 수펜타닐, 술파살라진, 술린닥, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 트로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸리딘, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트람돌, 트로페신, 비미놀, 젠부신, 지모프로펜, 잘토프로펜, 지코노티드 및 조메피락 {인용문헌 [The Merck Index, 13th Edition (2001), Therapeutic Category and Biological Activity Index]의 "마취제", "항염증성" 및 "항열병성" 표제의 목록}에서 선택되는 하나 이상의 화합물과 함께 본원 발명의 조성물을 사용하는 것을 포 함한다.

특히 바람직한 조합의 치료는 본원 발명의 조성물을 오피오이드 화합물, 더욱 특히 바람직하게는 상기 오피오이드 화합물이 코데인, 메페리딘, 모르핀 또는 그의 유도체인 오피오이드 화합물과 함꼐 사용하는 것을 포함한다.

본원 발명의 조성물과 조합하여 투여될 수 있는 화합물은 본원 조성물로부터는 독립적으로 제제화될 수 있고 경구, 직장 비경구 또는 피부 또는 다른 곳에의 국소적인 적당한 경로로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본원 조성물과 조합되어 투여되는 화합물은 코팅된 시트 조성물로서 본원 조성물과 함께 제제화될 수 있다.

본원 발명의 한 실시태양에서, 특히 COX-2 매개 부조가 두통 또는 편두통일 때, 본원 조성물은 바소모듈레이터 (vasomodulator)와 함께 조합되어 투여되는데, 여기서 바소모듈레이션 효과를 갖는 잔틴이 바람직하고, 알킬잔틴 화합물이 더욱 바람직하다.

본원에 제공된 바와 같이 알킬잔틴 화합물이 조성물로서 공동 투여되는 조합적 치료는 상기 알킬잔틴이 바소모듈레이터인 것에 관계 없고 상기 조합의 치료적 효능이 바소모듈레이션 효과에 어떤 정도로 기인하는지에 상관 없이 본원 발명의 실시태양에 의하여 포괄된다. 본원에서 "알킬잔틴"이라는 용어는 하나 이상의 C_1-4 알킬, 바람직하게는 메틸, 치환기를 갖는 잔틴 유도체, 및 상기 잔틴 유도체의 제약학적으로 허용되는 염을 포괄한다. 카페인, 테오브로민 및 테오필린을 비롯한 디메틸잔틴 및 트리메틸잔틴이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, 알킬잔틴 화 합물은 카페인이다.

상기 조합적 치료의 바소모듈리에터 또는 알킬잔틴 요소는 구강, 직장, 비구강 또는 피부 또는 다른 곳에의 국소적인 경로를 비롯하여 모든 적당한 경로로 모든 적당한 용량으로 투여될 수 있다. 바소모듈레이터 또는 알킬잔틴은 임의로 단일 경피 용량 형태로 본원 조성물과 함께 공동 제제화될 수 있다. 따라서, 본원 발명의 경피 조성물은 임의로 발데콕시브 또는 그의 전구약 또는 그의 염 및 바소모듈레이터 또는 카페인 같은 알킬잔틴 둘 모두를 치료적으로 효과적인 총량 및 상대적 양으로 포함한다.

하기 실시예는 본원 발명을 그 범위를 제한하지 않으면서 예시하는 상세한 기술을 함유한다. 모든 백분율은 달리 명시되지 않으면 중량%이다. 하기 실시예 각각에 사용된 파레콕시브 출발 물질은 상기 반응식 1a 및 1b에 따라서 제조되었다.

실시예 1: 형태 A의 제조

파레콕시브 나트륨 형태 A를 하기 방법 각각에 의하여 제조하였다.

1. 파레콕시브 나트륨 수용액을 동결하였다. 얻어진 무정형 파레콕시브 나트륨을 수분이 없는 DSC 팬에 위치시키고 10 ℃/분 비율로 온도를 상승시켰다. 상기 파레콕시브 나트륨의 결정화가 약 125-130 ℃에서 발열 현상으로서 발생하였다. 상기 결정체를 하기와 같이 PXRD, FTIR, DSC 및 수분 흡수 중 하나 이상에 의하여 형태 A인 것을 확인하였다.

2. 형태 A 및 파레콕시브 나트륨의 에탄올 용매 화합물의 혼합물 10 g 총량을 3 시간 동안 주위 압력에서 150 ℃인 오븐에 위치시켰다. 상기 얻어진 고체를 드라이에라이트 (Drierite) 건조제를 함유하는 건조기 단지에서 냉각하고 하기와 같이 PXRD, FTIR, DSC 및 수분 흡수 중 하나 이상에 의하여 형태 A인 것을 확인하였다.

3. 형태 E 파레콕시브 나트륨이 약 210 ℃에서 광역 밴드 흡열 현상으로서 DSC에 의하여 관찰된 고체 상태 전이로서 형태 A로 전환한다는 것을 밝혔다. 하기와 같이 PXRD, FTIR, DSC 및 수분 흡수 중 하나 이상에 의하여 형태 A인 것을 확인하였다.

도 1 내지 4에서 각각 보여진 것과 같이 PXRD, FTIR, DSC 및 수분 흡수 중 하나 이상에 의하여 형태 A를 특징지었다.

실시예 2: 형태 B의 제조

파레콕시브 나트륨 형태 B를 하기 방법 각각에 의하여 제조하였다.

1. 파레콕시브 나트륨 형태 A를 수일 동안 약 75 % RH에 노출시켜 수화 결정체 형태를 생성하였다. 상기 수화 형태를 그 후 건조제 상에서 건조하였다. 하기와 같이 PXRD, FTIR, DSC 및 수분 흡수 중 하나 이상에 의하여 상기 얻어진 고체가 형태 B인 것을 확인하였다.

2. 100 ml 에탄올에의 파레콕시브 나트륨 11.5 g을 자기 교반시키면서 핫 플레이트에서 끓도록 가열하고 그 후 실온으로 주위 온도상에서 냉각함으로써 재결정화하여 파레콕시브 나트륨의 에탄올 용매 화합물을 제조하였다. 독립적으로, 형 태 B 종자결정 약 1 g을 헵탄 450 ml에 첨가하였다. 상기 신선하게 제조된 용매 화합물을 진공 여과하여 수거하고, 즉각 형태 B 종자결정을 함유하는 상기 헵탄 현탁액에 전이시켰다. 상기 얻어진 현탁액을 격렬한 자기 교반과 함께 4 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 결정체를 진공 여과하여 수거하고, 이를 하기와 같이 PXRD, FTIR, DSC 및 수분 흡수 중 하나 이상에 의하여 상기 얻어진 고체가 형태 B인 것을 확인하였다.

도 5 내지 8에서 각각 보여진 것과 같이 PXRD, FTIR, DSC 및 수분 흡수 중 하나 이상에 의하여 형태 A를 특징지었다.

실시예: 형태 E의 제조

파레콕시브 나트륨 형태 E를 하기와 같이 제조하였다. 실시예 2의 방법 2에의하여 제조된 파레콕시브 나트륨의 에탄올 용매 화합물 결정체 형태를 종자결정 없이 헵탄 450 ml에 전이시켰다. 상기 얻어진 현탁액을 격렬한 자기 교반과 함께 4 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 결정체를 진공 여과하여 수거하고, 밤 새 가내 (house) 진공기에서 40 ℃에서 건조하고, 이를 하기와 같이 PXRD, FTIR, DSC 및 수분 흡수 중 하나 이상에 의하여 상기 얻어진 고체가 형태 E인 것을 확인하였다.

도 9 내지 12에서 각각 보여진 것과 같이 PXRD, FTIR, DSC 및 수분 흡수 중 하나 이상에 의하여 형태 E를 특징지었다.

실시예 4: PXRD

분말 X-선 회절 (PXRD) 데이타를 30 kV 볼트 및 30 mA 전류에서 지멘스 (Siemens) D500 또는 Cu-Kα 방사선을 사용하는 이넬 다목적 회절계 (Inel Multipurpose Diffractometer)를 이용하여 수거하였다. 상기 이넬은 모든 회절 데이타를 동시에 취득할 수 있도록 하는 위치 감지기가 구비되어 있었다. 상기 회절계를 직접적인 빔과 함께 실리콘 및 마이카 기준 표준에 대하여 검정하였다. 모세관노 (capillary furnace) 내에서 측각기 헤드에 장착된 1 mm 밀봉된 유리 모세관에서 모세관 측정을 실행하였다. 상기 모세관 측정을 위하여, 상기 회절계를 실리콘 및 직접적인 빔에 대하여 검정하였다.

파레콕시브 나트륨 형태 A, B 및 E의 회절 패턴이 도 1, 5 및 9에 각각 보여지고, 각 형태에 대한 회절 피크는 표 1, 2 및 3에 각각 목록화되어 있다.

실시예 5: FTIR 스펙트럼

푸리에 전환 적외선 (FTIR) 스펙트럼을 니콜렛 넥서스 670 FT-IR 스펙트럼 광도계 (Nicolet Nexus 670 FT-IR spectrophotometer)를 이용하여 기록하였다. 샘플을 니콜렛 스마트 듀라셈1IR (Nicolet SMART DuraSamp1IR) 약화 총 반사량 (ATR) 주변기기를 사용하여 스캐닝하였다. 4000 내지 400 cm^-1에서 총 64 스캔을 평균하여 4 cm^-1의 해상도로 샘플을 스캐닝하였다.

4000 내지 500 cm^-1인 파레콕시브 나트륨 형태 A, B 및 E의 FTIR 스펙트럼이 각각 도 2, 6 및 10에 보여진다.

실시예 6: DSC

시차 주사 열량 (DSC) 데이타를 메틀러 톨레도 (Mettler-Toledo) DSC 821을 이용하여 수거하였다. 인듐 및 아연 기준 표준을 이용하여 온도 및 엔탈피를 검정하였다. 25 ℃ 내지 300 ℃에서 밀봉되거나 또는 핀프릭 (pinprick)된 40 ㎕ 알류미늄 펜에서 샘플을 분석하였다. 가열비는 10 ℃/분이고 상기 질소 퍼지 (purge) 비는 50 ㎖/분이었다.

파레콕시브 나트륨 형태 A, B 및 E의 DSC 열분석도가 각각 도 3, 7 및 11에 보여진다.

형태 A는 약 273.1 ℃에서 개시하는 단일 융해 흡열을 나타냈다 (ΔH_t = 23.8 kJ/몰). 형태 B는 형태 A로 전환하는 것을 나타내는 약 195.9 ℃에서 개시하는 흡열을 나타내고 (ΔH_t = 20.71 kJ/몰), 273.7 ℃에서 형태 A에 대한 예리한 융해 흡열이 뒤따랐다. 형태 E는 형태 A로 전환하는 것을 나타내는 약 206.6 ℃에서 개시하는 광역 흡열을 나타내고 (ΔH_t = 18.35 kJ/몰), 273.2 ℃에서 형태 A에 대한 예리한 융해 흡열이 뒤따랐다. 형태 B 및 E가 융해 전에 형태 A로 전환하는 것을 고온 현미경에 의하여 고체 상태 전환인 것을 입증하였다.

전환열 법칙에 근거하여 형태 B 및 E 모두가 형태 A에 상호변환적으로 연관된다고 믿어지는데, 이는 전화 온도 T_t 부근에서 각각의 두 형태들간에 안정상 관계에 변화가 있다는 것을 의미한다. 공융 데이타를 사용하여 형태 A에 대하여 형태 B 및 E에 대한 T_t 결정을 실행하였다.

공융 상태는 기준 화합물 (RC) 및 파레콕시브 나트륨의 형태 A, B 및 E 각각 사이에 형성되었다. 결과적으로 융합열 데이타를 사용하여 공융 온도에서 결정체 형태 간의 자유 에너지를 산출하였다 (수학식 I).

여기서, Χ _ej 및 Χ _ei 는 공융에서 결정체 형태 j 및 i 각각의 몰 분휙이고; (Gj-Gi)은 T _ei 에서의 결정체 형태 i 및 j 간의 자유 에너지 차이이고; ΔH _mej 및 ΔH _mei 는 결정체 형태 i 및 j 각각의 공융 융해 엔탈피이고; T _ej 및 T _ei 는 결정체 형태 i 및 j 각각의 공융 온도이고; ΔC _pij 는 공융 융해에 걸친 열용량 변화이고; R 은 이상 기체 상수이다.

선택된 기준 화합물과 형태 A, B 및 E에 대한 공융 융해 데이타가 표 4에 주어진다.

공융 융해 데이타로 상태 A와 B 또는 E 중 하나간의 상호변환적 관계를 확인한다. ΔG-T (ΔS) 및 ΔG/T-1/T (ΔH)의 플롯으로부터 이끌어진 다른 열역학적 매개 변수가 표 5에 주어진다. 또한, 용액 열량 측정으로부터의 형태 E/형태 A 및 형태 B/형태 A쌍에 대한 ΔH가 비교를 위하여 표 5에 제공된다.

형태 B 및 E가 에너지에서 상당히 근접한 것으로 밝혀지나, 형태 A는 형태 B 및 E에 대하여 에너지가 더 높은 것으로 밝혀졌다. 안정성의 순위는 헬륨 비중측정법에 의하여 측정된 바와 같이 결정체 형태의 진정 밀도 데이타와 상관관계가 있다 (형태 B, 1.46±0.01 g/㎤; 형태 E, 1.42±0.01 g/㎤; 형태 A, 1.34±0.01 g/㎤.)

정의에 의하여 결정체 형태간의 자유 에너지 차이는 전환 온도에서는 없다. 상기 표 5에 주어진 전환 온도를 하기 수학식 II에 따라서 계산하였다.

T _t = ΔH / ΔS

형태 E/형태 A 및 형태 B/형태 A쌍에 대한 유사한 전환 온도는 형태 E 및 B 간의 협소한 에너지 차이에 관련된다. 형태 E 및 B의 유사한 자유 에너지는 어떤 형태가 주위 온도에서 더 열역학적으로 안정한지 확언하기 어렵게 한다. 예를 들면, 용액열 및 공융 융해 데이타는 형태 E가 더 안정하다고 제시하나, 상기 DSC 데이타는 전환 에너지에 근거하여 형태 B가 더 안정하다고 제시할 것이다.

실시예 7: 수분 흡수

서피스 메져먼트 시스템즈 다이내믹 베이퍼 워터 솝션 (Surface measurement Systems Dynamic Vapor Water Sorption) 분석기를 사용하여 0 % 내지 80 % RH에서 25 ℃에서 수분 흡수 데이타를 수거하였다. 평형상태 윈도는 dm/dT가 0.0003이거나 또는 최대 120 분이었다.

도 4에서 25 ℃에서 파레콕시브 나트륨 형태 A의 수분 흡수 프로파일이 보여진다. 형태 A는 0-60 % RH 범위에 걸쳐서 1 % 미만의 수분을 흡수하나, 60 % RH 초과에서는 흡습용해하였다.

도 8 및 12에서 각각 파레콕시브 나트륨 형태 B 및 E의 수분 흡수 프로파일이 보여진다. 형태 B 및 E 모두는 시험된 전체 0-80 % RH에 걸쳐서 1 % 미만의 수분을 흡수하여, 형태 A보다 덜 흡습성이 있는 것으로 밝혀졌다.

Claims

삭제
5.6, 9.6, 11.0 및 14.5 ± 0.2 도로 이루어진 군에서 선택되는 두 개 이상의 2θ 수치를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 갖는 형태 A인 무수 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨.
하기 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 갖는 형태 A인 무수 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨.
도 2에 따른 푸리에 전환 적외선 스펙트럼을 특징으로 갖는 형태 A인 무수 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨.
도 3에 따른 시차 주사 열량 열분석도를 특징으로 갖는 형태 A인 무수 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨.
4.2, 8.3, 12.4, 16.7, 17.5, 20.8 및 24.7 ± 0.2 도로 이루어진 군에서 선택되는 두 개 이상의 2θ 수치를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 갖는 형태 B인 무수 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨.
하기 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 갖는 형태 B인 무수 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨.
도 6에 따른 푸리에 전환 적외선 스펙트럼을 특징으로 갖는 형태 B인 무수 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨.
도 7에 따른 시차 주사 열량 열분석도를 특징으로 갖는 형태 B인 무수 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨.
8.8, 11.3, 15.6, 22.4, 23.5, 및 26.4 ± 0.2 도로 이루어진 군에서 선택되는 두 개 이상의 2θ 수치를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 갖는 형태 E인 무수 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨.
하기 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 갖는 형태 E인 무수 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨.
도 10에 따른 푸리에 전환 적외선 스펙트럼을 특징으로 갖는 형태 E인 무수 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨.
도 11에 따른 시차 주사 열량 열분석도를 특징으로 갖는 형태 E인 무수 비용매화 결정체 형태의 파레콕시브 나트륨.
파레콕시브 나트륨의 90 중량% 이상을 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 형태 A, 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 형태 B, 및 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 형태 E에서 선택된 하나 이상의 무수 비용매화 결정체 형태로 포함하는 파레콕시브 나트륨 약물.
제 14항에 있어서, 파레콕시브 나트륨의 95 중량% 이상이 상기 하나 이상의 무수 비용매화 결정체 형태인 약물.
제 14항에 있어서, 모든 파레콕시브 나트륨이 상기 하나 이상의 무수 비용매화 결정체 형태인 약물.
제 14항에 있어서, 상기 하나 이상의 무수 비용매화 결정체 형태가 형태 A를 포함하는 약물.
제 14항에 있어서, 상기 하나 이상의 무수 비용매화 결정체 형태가 형태 B를 포함하는 약물.
제 14항에 있어서, 상기 하나 이상의 무수 비용매화 결정체 형태가 형태 E를 포함하는 약물.
(a) 파레콕시브 나트륨을 결정화 용매로부터 결정화하여 파레콕시브 나트륨의 결정성 형태를 생산하는 단계, 및

(b) 얻어진 결정성 파레콕시브 나트륨을 110 ℃ 내지 230 ℃의 온도에서 가열하여 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 형태 A를 90 중량% 이상 갖는 파레콕시브 나트륨 약물을 생산하는 단계

를 포함하는, 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 형태 A를 90 중량% 이상 갖는 파레콕시브 나트륨 약물의 제조 방법.
제 14항의 파레콕시브 나트륨 약물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 함께 수성 매질에 용해시켜 용액을 형성하는 단계를 포함하는, 관절염; 천식; 기관지염; 생리통; 조산; 건염; 점액낭염; 알러지성 신경염; 사이토메갈로바이러스 감염; 요통; 간 질환; 건선; 습진; 여드름; 화상; 피부염; 자외선 손상; 수술 후 염증; 염증성 장질환; 크론씨병; 위염; 과민성 대장증후군; 궤양성 대장염; 편두통, 결절성 동맥 주위염, 갑상선염, 재성불량성 빈혈, 호지킨병, 경피증, 류마티스성 열, 제1형 당뇨병, 신경근육 접합부 질환, 백색질 질환, 육아종, 신 증후군, 배체트 증후군, 다발성근염, 치은염, 신염, 과민증, 및 손상 후에 발생하는 부종, 심근허혈에서의 염증; 망막염; 결막염; 망막증; 포도막염; 안구 광선혐기증; 안 조직에의 급성 상해; 폐의 염증; 골 재흡수; 피질 치매; 신경퇴화; 졸중, 허혈 및 외상에 기인하는 중추 신경계 손상; 알러지성 비염; 호흡곤란증후군; 내독소 쇼크 증후군; 통증; 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 동맥류, 혈관성 거부반응, 동맥경화증, 죽상경화증, 심근경색, 색전증, 졸중, 혈전증, 협심증, 관상동맥반(coronary plaque) 염증, 세균-유발 염증, 바이러스 유발 염증, 및 수술로 인한 염증; 직장결장암, 뇌암, 골암, 상피암, 선암, 위장관암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 신세포암, 전립선암; 각막 이식 거부반응; 안구 혈관신생증; 망막 혈관신생증; 당뇨망막병증; 황반 변성; 수정체후면 섬유증식증 및 신생혈관성 녹내장; 궤양성 질환; 혈관종; 비강인두의 혈관섬유종 및 뼈의 무혈성 괴사증; 자궁내막증; 광선각화증; 양성 및 악성 종양; 월경곤란증; 골다공증 및 녹내장으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 제약 조성물의 제조 방법.
제 21항에 있어서, 상기 용액을 동결건조하여 무정형의 파레콕시브 나트륨을 포함하는 고체 입상 조성물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
치료적 유효량의 제 14항의 파레콕시브 나트륨 약물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, COX-2 매개 염증 또는 통증 치료용 제약 조성물.
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제21항에 있어서, 류마티스성 관절염 및 골 관절염의 치료, 통증 관리, 두통 및 편두통의 예방 및 치료, 알쯔하이머병의 치료, 또는 대장암의 화학적 예방에 유용한 제약 조성물의 제조 방법.