MXPA04008932A - Parecoxib sodico cristalino. - Google Patents

Abstract

El parecoxib sodico se proporciona en una forma cristalina que es sustancialmente anhidra y sustancialmente no solvatada; se han identificado varias de tales formas cristalinas anhidras, no solvatadas, incluyendo formas A, B y E como se describe en el presente documento; tambien se proporciona una sustancia farmaceutica de parecoxib sodico en la que al menos aproximadamente el 90% del parecoxib sodico esta en una o mas formas cristalinas anhidras, no solvatadas; tal sustancia farmaceutica es un intermedio estable en almacenamiento que se puede procesar adicionalmente, por ejemplo mediante disolucion o suspension en un medio acuoso conjuntamente con uno o mas excipientes parenteralmente aceptables, seguidos por liofilizacion de la disolucion o suspension resultante para proporcionar una composicion reconstituible inyectable adecuada para uso terapeutico.

Description

PARECOXIB SODICO CRISTALINO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a las formas cristalinas de parecoxib sódico, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales formas cristalinas, y a procedimientos de usar tales composiciones para el tratamiento de trastornos mediados por ciclooxigenasa-2 (COX-2).

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se usan ampliamente para tratar la inflamación y el dolor, por ejemplo en artritis y dolor de cabeza. Tales fármacos son efectivos pero su uso a largo plazo puede estar limitado por efectos secundarios gastrointestinales que incluyen dispepsia y dolor abdominal, y en casos graves por perforación y/o hemorragia gástrica o duodenal. El desarrollo de fármacos inhibidores de COX-2 ha revolucionado el tratamiento de la inflamación y dolor combinando la efectividad terapéutica de AINE tradicionales con un perfil de seguridad gastrointestinal enormemente incrementado. La inhibición de las enzimas ciclooxigenasa (COX) se cree que es al menos el mecanismo primario mediante el cual los AINE ejercen sus característicos efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos, a través de inhibición de síntesis de prostaglandinas. Los AINE convencionales tales como ketorolaco, diclofenaco, naproxeno y sales de los mismos inhiben a dosis terapéuticas tanto la COX-1 expresada constitutivamente como las isoformas COX-2 de ciclooxigenasa asociadas a inflamación o inducibles. La inhibición de COX-1 , la cual produce prostaglandinas que son necesarias para el funcionamiento normal de la célula, parece explicar ciertos efectos secundarios adversos que se han asociado con el uso de AINE convencionales. Por contraste, la inhibición selectiva de COX-2 sin inhibición sustancial de COX-1 conduce a efectos antiinflamatorios, antipiréticos, analgésicos y otros efectos terapéuticos útiles mientras se minimizan o eliminan tales efectos secundarios adversos. Los fármacos inhibidores selectivos de COX-2 han representado por lo tanto un avance principal en la técnica. Estos fármacos se formulan en una variedad de formas de dosificación administrables oralmente. Las vías parenterales de administración, incluyendo inyección subcutánea, intramuscular e intravenosa, ofrecen numerosos beneficios sobre la administración oral en situaciones particulares, para una amplia variedad de fármacos. Por ejemplo, la administración parenteral de un fármaco da como resultado típicamente la consecución de una concentración terapéuticamente efectiva en él suero sanguíneo del fármaco en un tiempo más corto que el que se consigue mediante administración oral. Esto es especialmente cierto en la inyección intravenosa, en la que el fármaco se sitúa directamente en el torrente sanguíneo. La administración parenteral también da como resultado concentraciones en el suero sanguíneo del fármaco más predecibles, porque pérdidas en el tracto gastrointestinal debidas al metabolismo, ligadas a la alimentación y otras causa se eliminan. Por razones similares, la administración parenteral permite a menudo la reducción de dosis. La administración parenteral es generalmente el procedimiento preferido de administración de fármaco en situaciones de emergencia, y también es útil para tratar individuos que son no cooperativos, están inconscientes, o son de otro modo incapaces o no voluntarios para aceptar la medicación oral. Relativamente pocos AINE están comercialmente disponibles en una forma de dosificación inyectable. Los AINE no selectivos como la sal ketorolaco de trometamina que están disponibles para el uso parenteral son analgésicos efectivos que se han asociado con efectos secundarios típicos de tales AINE no selectivos. Estos efectos secundarios han incluido ulceración y hemorragia del tracto gastrointestinal superior grado, particularmente en individuos ancianos; función renal reducida, que conduce potencialmente a la retención de fluidos y la exacerbación de la hipertensión; e inhibición de la función plaquetaria, que predispone potencialmente al individuo a una hemorragia incrementada, por ejemplo durante cirugía. Tales efectos secundarlos han limitado seriamente el uso de formulaciones parenterales de AINE no selectivos. El parecoxib, descrito en la patente de los Estados Unidos N°. 5.932.598 de Talley y col., es uno de una clase de profármacos de fármacos inhibidores selectivos de COX-2 solubles en agua. El parecoxib se convierte rápidamente en el fármaco valdecoxib inhibidor selectivo de COX-2 sustancialmente ¡nsoluble en agua tras su administración a un individuo. El parecoxib también se convierte en valdecoxib tras su exposición a agua, por ejemplo tras su disolución en agua. La alta solubilidad en agua de parecoxib, particularmente de sales de parecoxib tales como la sal sódica, por comparación con los fármacos inhibidores de COX-2 más selectivos tales como celecoxib y valdecoxib, ha conducido a interesarse en el desarrollo de parecoxib para uso parenteral. El parecoxib, que tiene la fórmula estructural (I) que aparece más adelante, muestra por sí mismo débil actividad inhibidora in vitro tanto contra COX-1 como contra COX-2, mientras que valdecoxib (II) tiene una fuerte actividad inhibidora contra COX-2 pero es un inhibidor débil de COX-1 .

El parecoxib sódico tiene la fórmula estructural (III) que aparece a continuación.

La patente de los Estados Unidos N°. 5.932.598 citada anteriormente describe el parecoxib sódico en el ejemplo 18 de la misma. El parecoxib se puede sintetizar mediante un procedimiento descrito en los ejemplos 13 y 14 de la misma, con sustitución de la sulfonamida y el anhídrido apropiados. Hay una necesidad de una forma cristalina estable de parecoxib adecuada como un ingrediente farmacéutico activo (API), denominado en este documento de otra forma como "sustancia farmacéutica", que se puede procesar adicionalmente para preparar una composición farmacéutica para uso terapéutico. La estructura cristalina de parecoxib sódico no se caracteriza en la patente de los Estados Unidos N°. 5.932.598 anteriormente citada, excepto para la revelación de un punto de fusión de 271.5-272.7°C. Sin embargo, el procedimiento descrito en la misma implica una etapa de cristalización con etanol, una etapa que se muestra más adelante en este documento para generar un solvato de etanol. El punto de fusión no es indicativo de la forma en estado sólido, ya que todas las formas cristalinas identificadas hasta ahora exhiben un punto de fusión similar, en algunos casos tras la transición de fase. Para la provisión de una sustancia farmacéutica comercial, las formas cristalinas anhidras no solvatadas se prefieren generalmente sobre solvatos e hidratos, por diversas razones que incluyen una tendencia de tales formas anhidras no solvatadas a mostrar una estabilidad física mejorada. Existe así también una necesidad particular en la técnica de una forma cristalina anhidra, no solvatada, de parecoxib sódico, especialmente para una forma cristalina tal que tiene baja higroscopicidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Ahora se proporciona parecoxib sódico en una forma cristalina que es sustancialmente anhidra y sustancialmente no solvatada. Se han identificado ahora diversas de tales formas cristalinas anhidras y no solvatadas. En una primera realización, se proporciona la forma A. Esta forma cristalina de parecoxib sódico es anhidra y no solvatada y se caracteriza al menos por una patrón de difracción de rayos x en polvo (PXRD) que tiene al menos dos valores 2 seleccionados del grupo consistente en 5.6, 9.6, 1 1.0 y 14.5 grados. Todas las referencias a un valor 2 en la presente memoria se entenderá que son aproximadas y están sujetas a un error de medición normal dependiendo de los aparatos y ajustes usados, por ejemplo un error de + 0.2 grados de 2 En una segunda realización, se proporciona la forma B. Esta forma cristalina de parecoxib sódico es anhidra y no solvatada y se caracteriza al menos por un patrón de PXRD que tiene al menos dos valores 2 seleccionados del grupo que consta de 4.2, 8.3, 12.4, 16.7, 17.5, 20.8 y 24.7 grados. En una tercera realización, se proporciona la forma E. Esta forma cristalina de parecoxib es anhidra y no solvatada y se caracteriza al menos por un patrón de PXRD que tiene al menos dos valores 2 seleccionados del grupo que consta de 8.8, 11.3, 15.6, 22.4, 23.5 y 26.4 grados. Se proporciona también una sustancia farmacéutica de parecoxib sódico en la que al menos aproximadamente el 90%, preferiblemente al menos el 95%, más preferiblemente sustancialmente todo, del parecoxib sódico está en una o más formas cristalinas anhidras, no solvatadas como se describe anteriormente. Tal sustancia farmacéutica es un intermedio que se puede almacenar de forma estable que puede procesarse adicionalmente, por ejemplo mediante disolución o suspensión en un medio acuoso conjuntamente con uno o más excipientes parenteral mente aceptables, seguidos por liofilización de la disolución o suspensión resultante para proporcionar una composición reconstituible inyectable adecuada para uso terapéutico. Adicionalmente se proporciona un procedimiento de tratar un trastorno mediado por COX-2 en un individuo, el procedimiento comprende administrar ai individuo tal cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende una sustancia farmacéutica de parecoxib sódico tal y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Aún adicionalmente se proporciona un procedimiento de uso de una sustancia farmacéutica de parecoxib sódico tal en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por COX-2.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra un patrón PXRD de la forma A del parecoxib sódico de acuerdo con el ejemplo 4. La figura 2 muestra un espectro de infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR) de la forma A del parecoxib sódico de acuerdo con el ejemplo 5. La figura 3 muestra un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la forma A del parecoxib sódico de acuerdo con el ejemplo 6. La figura 4 muestra un perfil de absorción de humedad a 25°C para la forma A de acuerdo con el ejemplo 7. La figura 5 muestra un patrón PXRD de la forma B del parecoxib sódico de acuerdo con el ejemplo 4. La figura 6 muestra un espectro FTIR de la forma B del parecoxib sódico de acuerdo con el ejemplo 5.

La figura 7 muestra un termograma DSC de la forma B del parecoxib sódico de acuerdo con el ejemplo 6. La figura 8 muestra un perfil de absorción de humedad a 25°C para la forma B de acuerdo con el ejemplo 7. La figura 9 muestra un patrón PXRD de la forma E del parecoxib sódico de acuerdo con el ejemplo 4. La figura 10 muestra un espectro FTIR de la forma E del parecoxib sódico de acuerdo con el ejemplo 5. La figura 1 muestra un termograma DSC de la forma E del parecoxib sódico de acuerdo con el ejemplo 6. La figura 12 muestra un perfil de absorción de humedad a 25°C para la forma E de acuerdo con el ejemplo 7.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se ha descubierto que el parecoxib sólido existe en una inesperada pluralidad de formas cristalinas anhidras, no solvatadas. El descubrimiento y caracterización de estas formas cristalinas, cada una de las cuales muestra ventajas para la fabricación, purificación, almacenamiento y formulación del parecoxib sódico, constituye un avance principal en la técnica potenciando la viabilidad comercial de un agente terapéutico nuevo muy importante. Se han observado también numerosos hidratos y solvatos. Estos tienden a ser inestables, liberar gradualmente agua o disolvente y convertirse a otras formas en el estado sólido. Es posible que ciertos valores 2 indicados en el presente documento como característicos del patrón PXRD de las formas A, B o E puedan darse también en un hidrato o solvato. Sin embargo, las formas cristalinas novedosas anhidras no solvatadas de la presente invención se distinguen fácilmente de tales hidratos o solvatos por la estabilidad de su patrón PXRD en condiciones en las que los hidratos y solvatos son inestables por la liberación de agua o disolvente de la retícula del cristal.

Forma A Una primera de las formas cristalinas novedosas anhidras no solvatadas muestra un patrón PXRD que tiene al menos dos valores 2 seleccionados del grupo formado por 5.6, 9.6, 1 1.0 y 14.5 grados, y se describe en el presente documento como forma A. Alternativamente o además, la forma A se puede caracterizar mediante un patrón PXRD que tiene valores 2 sustancialmente de acuerdo con el cuadro 1 en el ejemplo 5 del presente documento. Alternativamente o además, la forma A se puede caracterizar mediante un patrón PXRD sustancialmente de acuerdo con la figura 1. Alternativamente o además, la forma A se puede caracterizar mediante un espectro FTIR sustancialmente de acuerdo con la figura 2. Alternativamente o además, la forma A se puede caracterizar mediante un termograma DSC sustancialmente de acuerdo con la figura 3. En una realización preferida de la invención, se proporciona una sustancia farmacéutica de parecoxib sódico en la que al menos aproximadamente el 90%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 95% y aún más preferiblemente sustancialmente todo el parecoxib sódico está presente como forma A. Tal sustancia farmacéutica es útil, en una cantidad de al menos aproximadamente 1 g, preferiblemente al menos aproximadamente 10 g, más preferiblemente al menos aproximadamente 100 g, y más preferiblemente al menos aproximadamente 1 kg, para almacenaje a escala comercial de parecoxib sódico y para procesamiento adicional en la fabricación de un producto farmacéutico de parecoxib sódico formulado adecuado para la administración terapéutica.

Forma B Una segunda de las formas cristalinas novedosas anhidras no solvatadas muestra un patrón PXRD que tiene al menos dos valores 2 seleccionados del grupo formado por 4.2, 8.3, 12.4, 16.7, 17.5, 20.8 y 24.7 grados, y se describe en el presente documento como forma B. Alternativamente o además, la forma B se puede caracterizar mediante un patrón mediante un patrón PXRD que tiene valores 2 sustancialmente de acuerdo con el cuadro 2 en el ejemplo 5 del presente documento. Alternativamente o además, la forma B se puede caracterizar mediante un patrón de PXRD sustancialmente de acuerdo con la figura 5.

Alternativamente o además, la forma B se puede caracterizar mediante un espectro FTIR sustancialmente de acuerdo con la figura 6. Alternativamente o además, la forma B se puede caracterizar mediante un termograma DSC sustancialmente de acuerdo con la figura 7. En otra realización preferida de la invención, se proporciona una sustancia farmacéutica de parecoxib sódico en la que al menos aproximadamente el 90%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 95% e incluso más preferiblemente sustancialmente todo el parecoxib sódico está presente como forma B.

Forma E Una tercera de las formas cristalinas novedosas anhidras no solvatadas muestra un patrón PXRD que tiene al menos dos valores 2 seleccionados del grupo formado por 8.8, 11.3, 5.6, 22.4, 23.5 y 26.4 grados, y se describe en el presente documento como forma E. Alternativamente o además, la forma E se puede caracterizar mediante un patrón de PXRD que tiene valores 2 sustancialmente de acuerdo con el cuadro 3 en el ejemplo 5 de esta memoria. Alternativamente o además, la forma E puede caracterizarse mediante un patrón de PXRD sustancialmente de acuerdo con la figura 9. Alternativamente o además, la forma E se puede caracterizar mediante un espectro de FTIR sustancialmente de acuerdo con la figura 0. Alternativamente o además, la forma E se puede caracterizar mediante un termograma de DSC sustancialmente de acuerdo con la figura 11. En aún otra realización preferida de la invención, se proporciona una sustancia farmacéutica de parecoxib sódico en la que al menos aproximadamente el 90%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 95% y aún más preferiblemente sustancialmente todo el parecoxib sódico está presente como forma E.

Preparación de parecoxib sódico El parecoxib sódico útil en la preparación de cualquiera de las formas cristalinas anhidras no solvatadas o cualquiera de las sustancias farmacéuticas parecoxib sódico anteriormente descritas se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado, incluyendo procedimientos conocidos per se. En un procedimiento tal, la síntesis de parecoxib sódico (III) implica cinco etapas químicas empezando con materias primas comercialmente disponibles y se muestra a continuación en el esquema 1.

Esquema 1 En la primera etapa, un recipiente de reacción se carga con 210 kg de deoxibenzoina (IV), 711 litros de etanol, y 77 litros de ácido acético acuoso al 80%. Alternativamente, se pueden usar ácido acético glacial (63 litros) y agua (16.5 litros). La mezcla se calienta a 70°C, y se añaden 71 litros de hidroxilamina acuosa al 50% y 55 litros de agua. La mezcla se mantiene a 70°C durante al menos 1 hora. Se lleva a cabo un control durante el proceso para asegurar que la cantidad de desoxibenzoina (IV) que no reacciona no es más del 0.5%. La mezcla se enfría y mantiene a 45°C mientras se añade agua (266 litros) para cristalizar el producto. La mezcla se puede sembrar si la cristalización no se inicia. La temperatura de la mezcla se mantiene a 45°C durante al menos 1 hora y después se añade lentamente agua (816 litros) para completar la precipitación del producto. La mezcla se enfría a 20°C y se mantiene a 20°C durante al menos 1 hora. El producto se aisla, se lava con una mezcla de etanol y agua (al menos 420 litros que tienen una razón 1 :2 entre etanol y agua) y después con agua (al menos 168 litros). El producto se seca a vacío a hasta 55°C, hasta que el agua residual no es más del 0.5%, para proporcionar 1 ,2-difeniletanona, oxima (V) en un rendimiento típico de 223 kg (106% en peso). En la segunda etapa, un recipiente de reacción se carga con 1 ,2-difeniletanona, oxima (V) (93 kg) y tetrahidrofurano (THF, 620 litros). La disolución se enfría, y se añade n-hexillitio (248 kg) mientras la temperatura se mantienen a o por debajo de 10°C. Se usa una cantidad mínima de heptanos para aclarar las conductos de transferencia, y el aclarado se añadió a la mezcla de reacción. Después de que se completa la adición de n-hexillitio, la mezcla de reacción se enfría hasta -15°C o menos, y se añade acetato de etilo (237 litros). La mezcla de reacción se inactiva añadiéndola a una disolución de cloruro de sodio (41 kg) en agua (474 litros) mientras se mantiene la temperatura a o por debajo de 15°C. El recipiente de reacción y las conductos de transferencia se aclaran con acetato de etilo (1 18 litros). Las fases se separan, y la fase orgánica se lava con una disolución de bicarbonato de sodio (28.4 kg) en aguas (474 litros). La fase orgánica se diluye con tolueno (355 litros), y la mezcla se destila a presión atmosférica hasta que se eliminan aproximadamente dos tercios de la masa. La disolución caliente se diluye con heptanos (1.300 litros), se enfria a 5°C y se mantiene a 5°C durante al menos 1 hora. El producto precipitado se aisla y lava con una mezcla de heptanos y tolueno (al menos 1 10 litros que tienen una relación 1 :1 entre heptanos y tolueno).

El producto se seca a vacío a hasta 50°C hasta que la pérdida al secar (LOD) no es más del 0.5%, para dar 4,5-dihidro-5-metil-3,4-difenil-5-isoxazolol (VI) en un rendimiento típico de 72 kg (77% en peso). En la tercera etapa, un recipiente de reacción se carga con 4,5-dihidro-5-metil-3,4-difenil-5-isoxazoIol (VI) (152 kg) y ácido trifluoroacético (TFA, 116 litros). La mezcla se enfría y se añade ácido clorosulfónico (705 kg) mientras que la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de 25°C. Después de que la reacción se completa, la mezcla se calienta lentamente a 60°C y se mantiene a 60°C durante al menos 1 hora. La mezcla de reacción se enfría y se inactiva añadiéndola a una mezcla de agua (456 litros) y tolueno (570 litros) que se mantiene por debajo de 25°C durante esta adición. El recipiente de reacción y las conductos de transferencia se aclaran con una mezcla de agua (152 litros) y tolueno (61 litros). Las fases se separan, y la fase orgánica se lava con agua (220 litros). La fase orgánica se trata con hidróxido de amonio acuoso ( 90 litros), y la mezcla se calienta a 35°C y se mantiene a 35°C durante al menos 30 minutos. Se lleva a cabo un control durante el proceso para asegurar que el pH de la fase acuosa no es menos de 9. Se añade isopropilalcohol (729 litros), y la mezcla se mantiene a 35°C durante al menos una hora. La mezcla se enfría a 20°C y se mantiene a 20°C durante al menos 1 hora. El producto precipitado se aisla y lava con alcohol isopropílico (304 litros) y después con agua (al menos 101 litros).

El producto en bruto se disuelve en metanol caliente (709 litros). La disolución se filtra para eliminar particulados y se diluye con metanol adicional (355 litros) y agua (274 litros). La mezcla se calienta a 70°C para disolver el sólido y después se enfría lentamente para iniciar la cristalización del producto. La mezcla se puede sembrar si la cristalización no se inicia al tiempo que se alcanzan los 45°C. Una vez que ocurre la cristalización, la mezcla se agita a 50°C durante al menos 1 hora y después se enfría lentamente a 5-10°C y se mantiene a esa temperatura durante al menos 1 hora. El producto se aisla y lava con una mezcla de metanol y agua (al menos 95 litros que tienen una razón 3:1 entre metanol y agua). Alternativamente, el producto se purifica mediante recristalización de una mezcla de etanol (1.300 litros) y agua (68 litros) usando el mismo procedimiento anteriormente descrito. El producto se seca a vacío bajo temperaturas de hasta 100°C mientras la cantidad de disolventes residuales mediante LOD o cromatografía de gases no es más de 0.5%, para dar 4-(5-metil-3-fenil-4-¡soxazolil)bencensulfonamida (VII) en un rendimiento típico de 103 kg (62% en peso). En la cuarta etapa, un recipiente de reacción se carga con 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)bencensulfonamida (VII) (21 kg) y anhídrido propiónico (86 kg). La suspensión resultante se calienta a 50°C, y se añade el ácido sulfúrico (21 mi). La mezcla de reacción se calienta a 80°C y se mantiene durante al menos 30 minutos.

La mezcla se enfría lentamente a 50°C para iniciar la cristalización del producto. La mezcla se mantiene a 50°C durante al menos 30 minutos después de que se inicie la cristalización. La mezcla se puede sembrar si la cristalización no se inicia a 50°C. La mezcla se enfrió lentamente a 0°C y se mantiene a 0°C durante al menos 1 hora para completar la cristalización. El producto se aisló, se lavó con metil-ferc-butil éter (80 litros), y se secó parcialmente sobre el filtro mientras que un control durante el proceso indicó que LOD no es más del 5%, para dar n-[[4-(5-metil-3-fenil-4-¡soxazolil)fenil]sulfonil]propanamida (VIII) como una torta húmeda que se lleva directamente a la quinta etapa sin purificación o secado adicionales. En la quinta etapa, la torta húmeda obtenida en la cuarta etapa se disuelve en etanol absoluto (12.6 kg/kg de (VIII) sobre una base de peso seco) a 45°C, y la mezcla se filtra para eliminar las partículas. Una disolución de hidróxido de sodio (aproximadamente 5% en peso) en etanol absoluto se prepara en un recipiente de reacción separado, y la molaridad de la disolución se determina mediante valoración. La cantidad calculada de la disolución de hidróxido de sodio se añade a través de un filtro en línea a la disolución de (VIII) en etanol, y la mezcla se mantiene a 45°C y se siembra para iniciar cristalización. Después de sembrar, la mezcla se calienta a 50°C, se mantiene durante al menos 30 minutos, y después se enfría a 0°C para completar la cristalización. La mezcla se agitó a 0°C durante al menos 30 minutos, y el producto se aisló y lavó con etanol absoluto frío (al menos 88 kg). Finalmente, el producto se secó a vacío a hasta 135°C para dar parecoxib sódido (III) en un rendimiento típico de 17.2 kg (82% en peso). Se entenderá que la descripción del procedimiento mencionado anteriormente se proporciona con propósitos ilustrativos. Variaciones del procedimiento anterior, incluyendo en las condiciones del proceso y en escala, se harán fácilmente por alguien experto en la técnica sin salir de la presente invención.

Preparación de las formas A, B v E del parecoxib sódico Sorprendentemente, se ha descubierto que durante la quinta etapa del procedimiento expuesto anteriormente, ligeros cambios en las condiciones de secado producen una variedad de formas cristalinas anhidras, solvatadas e hidratadas. Típicamente, al menos una parte del parecoxib sódico producido está en la forma de un solvato de etanol. Los solvatos de etanol de parecoxib sódico se pueden producir teniendo diferentes estequiometrías, es decir, solvatos de etanol superiores e inferiores, que se relacionan directamente con la eficiencia de secado. Sin importar la forma cristalina de parecoxib sódico obtenida en la quinta etapa, sin embargo, si la temperatura se incrementa hasta aproximadamente 210°C durante o después del secado, el parecoxib sódico se convierte a la forma A. AI enfriar, el parecoxib sódico permanece como forma A.

De acuerdo con esto, se proporciona un primer procedimiento para la preparación del parecoxib sódico en forma A, que comprende una etapa de calentamiento de una forma cristalina de parecoxib sódico diferente de la forma A a una temperatura desde aproximadamente 210°C hasta el punto de fusión del parecoxib sódico, durante un periodo suficiente para convertir el parecoxib sódico a su forma A, y enfriar el parecoxib sódico en forma A resultante a temperatura ambiente. Adicionalmente, se ha descubierto que una mezcla de la forma A y solvato de etanol de parecoxib sódico se puede convertir a forma A sustancialmente pura calentando la mezcla a presión ambiente durante aproximadamente 3 horas a aproximadamente 150°C. De acuerdo con esto, se proporciona un segundo procedimiento para la preparación del parecoxib sódico en forma A, que comprende una etapa de calentar un solvato de etanol de parecoxib sódico en presencia de parecoxib sódico en forma A a una temperatura desde aproximadamente 150°C hasta el punto de fusión de parecoxib sódico, durante un periodo suficiente para convertir al solvato de etanol a la forma A, y enfriar el parecoxib sódico de forma A resultante a temperatura ambiente. Adicionalmente, se ha descubierto que una forma amorfa de parecoxib sódico, la cual se puede preparar mediante disolución de cualquier forma en el estado sólido de parecoxib sódico en agua seguida por liofilización, se convierte a la forma A cuando se calentó desde aproximadamente 125°C hasta aproximadamente 130°C en ausencia de humedad. De acuerdo con esto, se proporciona un tercer procedimiento para la preparación de parecoxib sódico en su forma A, que comprende una etapa de calentar parecoxib sódico amorfo o liofilizado en ausencia sustancial de humedad a una temperatura de aproximadamente 125°C hasta el punto de fusión del parecoxib sódico, durante un periodo suficiente para convertir el parecoxib sódico amorfo o liofilizado a la forma A, y enfriar el parecoxib sódico de forma A resultante a temperatura ambiente. Un procedimiento para preparar una sustancia farmacéutica de parecoxib sódico que tiene al menos aproximadamente un 90% de forma A comprende las etapas de (a) cristalizar el parecoxib sódico a partir de un disolvente cristalizante (por ejemplo, etanol) para producir una forma cristalina de parecoxib sódico, y (b) calentar el parecoxib sódico cristalino resultante a una temperatura de aproximadamente 110°C a aproximadamente 230°C para producir la deseada sustancia farmacéutica de parecoxib sódico. Unos niveles de humedad relativa (RH) mayores de aproximadamente el 60% de RH, convierten a lo largo del tiempo a la forma A en una forma cristalina hidratada. La conversión completa a un hidrato tiene lugar, por ejemplo, tras la exposición de la forma A a aproximadamente el 75% de RH durante de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 días. Se ha encontrado que cuando un hidrato tal se seca a temperatura ambiente, por ejemplo secando sobre un desecador eficaz tal como P2O5, la forma en el estado sólido no revierte a la forma A sino que en vez de ello llega a ser forma B. De acuerdo con esto, se proporciona un procedimiento para la preparación de la forma B del parecoxib sódico, que comprende una etapa de secar una forma cristalina hidratada de parecoxib sódico sobre un desecador a una temperatura por debajo de la que da lugar a la aparición de la forma A, para producir parecoxib sódico en forma B. El parecoxib sódico en forma E se puede preparar recristalizando un solvato de etanol de parecoxib sódico a partir de heptano para producir cristales de forma E.

Propiedades de las formas de parecoxib sódico A, B y E Las isotermas de absorción de humedad para las formas A, B, y E a temperatura ambiente se muestran en las figuras 4, 8 y 12 respectivamente. La forma A absorbe menos de un 1 % de humedad por debajo de aproximadamente un 60% de RH pero por encima de aproximadamente un 60% de RH tiene una tendencia mayor a absorber agua e incluso a delicuescer. Las formas B y E son menos higroscópicas que la forma A, mostrando una pequeña tendencia a absorber agua incluso hasta aproximadamente el 80% de RH. La baja higroscopicidad de las formas B y E en comparación con la forma A se puede reconciliar por referencia a la estabilidad termodinámica relativa de estas formas en el estado sólido. Como se muestra en el diagrama de energía/temperatura de la figura 7, la forma A es superior en energía que las formas B y E, las cuales son similares entre sí. Se cree, sin estar respaldado por ninguna teoría, que las formas B y E son menos higroscópicas que la forma A porque representan estados de menor energía, es decir, más estables termodinámicamente. La relativa facilidad con la que la forma A se puede preparar a partir de otras formas en estado sólido de parecoxib sódico en una escala comercial, por ejemplo mediante un proceso de calentar y enfriar, es inesperada y confiere una mayor ventaja comercial a la forma A. Una vez preparada, la forma A muestra un alto grado de estabilidad y a este respecto proporciona un beneficio sobre hidratos y solvatos, por ejemplo se cree que el solvato de etanol resulta del procedimiento sugerido por la anteriormente citada patente de los Estados Unidos N°. 5.932.598. La existencia de diversos hidratos y solvatos a diferentes estequiometrías conduce a variación en el producto, la cual se supera mediante la presente invención. Donde se desea una higroscopicidad más baja, la forma B y la forma E tienen una ventaja en este aspecto sobre la forma A.

Utilidad de las formas A, B y E de parecoxib sódico Como se ha destacado previamente, las nuevas formas cristalinas de parecoxib sódico proporcionadas por la presente invención son especialmente adecuadas para usar como una sustancia farmacéutica o API que se puede almacenar hasta que este lista para el procesado posterior para preparar una composición farmacéutica. Estas formas pueden, si se desea, incorporarse como tales, conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en una formulación en el estado sólido tal como un comprimido o cápsula para administración oral o un gel o parche para administración tópica. Si es necesario el tamaño de partícula de estas formas cristalinas se puede reducir o volver más uniforme moliendo o triturando o por otros medios físicos, previos a la preparación de la formulación. Alternativamente, las nuevas formas cristalinas se pueden convertir a una forma no cristalina, por ejemplo una disolución o una forma amorfa, en la preparación de una composición farmacéutica. Por ejemplo, las nuevas formas cristalinas se pueden considerar como intermedios estables del proceso. En una realización de la presente invención se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica útil en el tratamiento de un trastorno mediado por COX-2, el procedimiento comprende una etapa de disolver una sustancia farmacéutica de parecoxib sódico en un medio acuoso en la que al menos especialmente el 90% del parecoxib sódico está en una o más formas A, B, y E, conjuntamente con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para formar una disolución. Tal disolución puede ser una composición inyectable lista para usar. Alternativamente, tal solución se puede someter a una etapa adicional de liofilización para proporcionar una composición farmacéutica particulada sólida que comprende parecoxib sódico amorfo. Tal composición se puede reconstituir por adición de un diluyente acuoso parenteralmente aceptable para formar una disolución inyectable de parecoxib sódico. El término "disolución" aplicado un material a ser liofilizado se entenderá que abarca una suspensión así como una disolución verdadera. De acuerdo a la presente realización, se prefiere que al menos aproximadamente el 90%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 95%, de la sustancia farmacéutica a disolverse en medio acuoso previamente a la formación de la composición farmacéutica esté en forma A o forma B o forma E. Más preferiblemente, tal sustancia farmacéutica es una fase sustancialmente pura de forma A, forma B o forma E.

Procedimiento de uso terapéutico Una sustancia farmacéutica de la invención, tras la conversión a o incorporación en una composición farmacéutica como se indicó anteriormente, es útil en el tratamiento y prevención de un muy amplio intervalo de trastornos mediados por COX-2, incluyendo pero no restringidos a trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales composiciones son especialmente útiles como agentes antünflamatorios, tal como en tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios dañinos, especialmente cuando se administran sistémicamente, que las composiciones de AINE convencionales que carecen de selectividad por COX-2 sobre COX-1. De esta forma, las composiciones de la invención son particularmente útiles como una alternativa a AINE convencionales donde tales AINE están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal, trastornos de coagulación incluyendo anemia tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas hemorrágicos; trastornos del riñon; o en pacientes que se van a someter a cirugía o pacientes que toman anticoagulantes. Las composiciones contempladas son útiles para tratar una variedad de trastornos artríticos, incluyendo, pero no limitadas a, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, calambres de la menstruación, parto prematuro, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infección con citomegalovirus, apoptosis incluyendo apoptosis inducida por VIH, lumbago, enfermedad hepática incluyendo hepatitis, afecciones relativas a la piel tales como soriasis, eccema, acné, quemaduras, dermatitis y daño por radiación ultravioleta incluyendo quemaduras solares, e inflamación postoperatoria. Tales composiciones son útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Tales composiciones son útiles en tratar la inflamación en enfermedades tales como dolores de cabeza por migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad neuromuscular de las articulaciones que incluye miastenia gravis, enfermedad de la materia blanca que incluye esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchazón que tiene lugar después de lesión incluyendo edema cerebral, isquemia de miocardio, y similares. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades oftámicas, tales como retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de daño agudo al tejido ocular. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la que está asociada con infecciones virales y fibrosis cística, y en la resorción ósea tal como la que se asocia con osteoporosis. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluyendo enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y daño del sistema nervioso central resultante de apoplejía, isquemia y traumatismo. El término "tratamiento" en el contexto actual incluye la inhibición parcial o total de demencias, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multi-infarto, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, síndrome del choque por endotoxinas y enfermedad del hígado. Tales composiciones se usan en el tratamiento del dolor, incluyendo pero no limitadas a dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular, y dolor que resulta del cáncer. Por ejemplo, tales composiciones son útiles para aliviar el dolor, la fiebre y la inflamación en una variedad de afecciones incluyendo fiebre reumática, gripe y otras infecciones virales incluyendo resfriado común, dolor lumbar y de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor dental, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartirtis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, y trauma después de procesos quirúrgicos y dentales. Tales composiciones son útiles para tratar y prevenir trastornos cardiovasculares asociados a inflamación, incluyendo enfermedades vasculares, enfermedad arterial coronaria, aneurisma, rechazo vascular, arterieesclerosis, aterosclerosis que incluye aterosclerosis por transplante cardiaco, infarto de miocardio, embolia, apoplejía, trombosis que incluye trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias que incluye inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida vírica, e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos tales como realizar un injerto vascular incluyendo cirugía de derivación de las arterias coronarias, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, instalación de endoprótesis vasculares, endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que implican arterias, venas y capilares. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos relativos a la angiogénesis en un sujeto, por ejemplo para inhibir la angiogénesis tumoral. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la neoplasia, incluyendo metástasis; afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto corneal, neovascularización ocular, neovascularización retinal incluyendo neovascularización tras una lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas tales como una úlcera gástrica; afecciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de huesos, y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades precancerosas, tales como queratosis actínica. Tales composiciones son útiles en prevención, tratamiento e inhibición de tumores benignos y malignos y neoplasia, incluyendo neoplasia en metástasis, por ejemplo en el cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer de huesos, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma celular basal, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labio, cáncer bucal, cáncer esofágico, cáncer del intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel tal como los cánceres de células escamosas y de células básales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que tienen lugar en las células epiteliales por todo el cuerpo. Neoplasias para las cuales las composiciones de la invención se contemplan como particularmente útiles son cáncer gastrointestinal, esófago de Barret, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Tales composiciones se pueden usar también para tratar fibrosis que tiene lugar con terapia de radiación. Tales composiciones se pueden usar para tratar individuos que tienen pólipos adenomatosos, que incluyen aquellos con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Adicionalmente, tales composiciones se pueden usar para prevenir la formación de pólipos en pacientes en riesgo de FAP. Más particularmente, las composiciones se pueden usar en el tratamiento, prevención e inhibición de melanoma acral lentiginoso, queratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma adenoide cístico, adenoma, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de la glándula de Bartolino, carcinoma de las células básales, cáncer de mama, carcinoma de la glándula bronquial, hemangioma capilar, carcinoides, carcinosarcoma, hemangioma cavernoso, colangiocarcinoma, condrosarcoma, papiloma o carcinoma del plexo conoide, carcinoma de células claras, linfoma cutáneo de células T (micosis fungoides), cistadenoma, nervio displásico, tumor sinusal endodermo, hiperplasia endometrial, sarcoma endometrial estromal, adenocarcinoma endometrioide, ependimoma, angiomatosis epitelioide, sarcoma de Ewing, sarcoma fibrolamelar, hiperplasia nodular focal, gastrinoma, tumores de las células germinales, glioblastoma, glucagonoma, hemangioblastoma, hemangioendotelioma, hemangioma, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia interepitelial de células escamosas, carcinoma invasivo de células escamosas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, melanoma de léntigo maligno, melanoma maligno, tumores malignos del mesotelio, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, meningioma, mesotelioma, carcinoma mucoepidermoide, neuroblastoma, adenocarcinoma neuroepitelial, melanoma nodular, carcinoma indiferenciado microcelular, oligodendroglioma, osteosarcoma, adenocarcinoma papilar seroso, tumores pineales, tumores de la pituitaria, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastema pulmonar, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de tejido blando, tumor secretor de somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma submesotelial, melanoma de extensión superficial, carcinoma indiferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrugoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado y tumor de Wilm. Tales composiciones inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides inhibiendo la síntesis de prostanoides contráctiles y así pueden usarse en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relativos a los eosinófilos. También se pueden usar para disminuir la pérdida de hueso particularmente en mujeres postmenopáusicas (es decir, tratamiento de la osteoporosis), y para el tratamiento del glaucoma. Usos, preferidos para las composiciones de la invención son para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis, para el tratamiento del dolor en general (particularmente dolor post-cirugía oral, dolor postquirúrgico general, dolor post-cirugía ortopédica, y enrojecimientos agudos de osteoartritis), para prevención y tratamiento del dolor de cabeza y la migraña, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y para la quimioprevención del cáncer de colon. La administración puede ser mediante cualquier vía, incluyendo parenteral, oral, rectal, pulmonar, nasal, ótica y tópica. La aplicación tópica de una composición de parecoxib sódico preparado a partir de una o más de las formas A, B, y E puede ser especialmente útil en el tratamiento de cualquier clase de trastorno dérmico que tenga un componente inflamatorio, bien sea maligno, no maligno o premaligno, incluyendo la formación de cicatrices y la cetosis, e incluyendo también quemaduras y daño solar, por ejemplo quemaduras solares, arrugas, etc. Tales composiciones se pueden usar para tratar la inflamación resultante de una variedad de daños de la piel incluyendo sin limitarse a aquellos causados por enfermedades virales incluyendo infecciones de herpes (por ejemplo, llagas frías, herpes genital), herpes zoster y varicela. Otras lesiones o daños a la piel que se pueden tratar con tales composiciones incluyen llagas por presión (úlceras de decúbito), actividad hiperproliferativa en la epidermis, miliria, psoriasis, eccema, acné, dermatitis, picazón, verrugas y rosácea. Tales composiciones pueden facilitar también los procesos de curación tras los procedimientos quirúrgicos, incluyendo procedimientos cosméticos tales como exfoliaciones químicas, tratamiento con láser, abrasión dérmica, estiramientos faciales, cirugía de los párpados, etc. Además de ser útiles para el tratamiento humano, las composiciones de la invención también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja, y similares, particularmente mamíferos incluyendo roedores. Más particularmente, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de los trastornos mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos. Las presentes composiciones se pueden usar en terapias de combinación con opioides y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de captación de monoamina, agentes de regulación de adenosina, derivados cannabinoides, antagonistas de la sustancia P, antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 y bloqueantes de los canales de calcio, entre otros. Las terapias de combinación preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados de aceclofenaco, acemetacina, ácido -acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicilsalicílico, S-adenosilmetionina, alclofenaco, aifentanilo, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetinguacilo, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, aspirina, balsalazida, bendazaco, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilon, bencidamina, bencilmorfina, berberina, bermoprofeno, becitramida, -bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicíclico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamaco, bumadizon, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butorfanol, acetilsalicilato de calcio, carbamacepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clinadaco, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopiraco, clavo, codeína, bromuro de metilcodeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enol acetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, dipirocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etanercept, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxaceno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolaco, etofenamato, etonitazeno, eugenoi, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazaco, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, ¡ndometacina, indoprofeno, ¡nfiiximab, interleucina-10, isofezolaco, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, ketoprofeno, ketorolaco, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lexipafant, lofentanilo, lonazolaco, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolaco, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mírofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocoll, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolaco, piritramida, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, procuazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicin, salicilamida, salicilannida del ácido o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, salicilato de sodio, sufentanilo, sulfasalazina, sulindaco, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, ziconotida y zomepiraco (véase The Merck Index, 13a edición (2001 ), Therapeutic Category and Biological Activity Index, listas encabezadas en ese documento por "Analgesic", "Anti-inflammatory" y "Antipyretic"). Las terapias de combinación particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con un compuesto opiáceo, más particularmente donde el compuesto opiáceo es codeína, meperidina, morfina o un derivado de los mismos. El compuesto a administrarse en combinación con la composición de la invención se puede formular por separado, y administrarse por cualquier vía apropiada, incluyendo oralmente, rectalmente, parenteralmente o tópicamente a la piel o en otro lugar. Alternativamente, el compuesto a administrarse en combinación con la presente composición se puede coformular con el mismo como una composición de una lámina recubierta.

En una realización de la invención, particularmente donde la afección mediada por COX-2 es un dolor de cabeza o migraña, la presente composición se administra en una terapia de combinación con un vasomodulador, preferiblemente un derivado de xantina que tenga efecto vasomodulador, más preferiblemente un compuesto alquilxantina. Las terapias combinadas en las que un compuesto alquilxantina se coadministra con una composición como se dan en el presente documento están abarcadas en la presente realización de la invención tanto si la alquilxantina es un vasomodulador como si no lo es, y tanto si la efectividad terapéutica de la composición es en cualquier grado atribuible a un efecto vasomodulador como si no lo es. El término "alquilxantina" en el presente documento abarca los derivados de xantina que tienen uno o más sustituyentes alquilo(C-i-4), preferiblemente metilo, y sales farmacéuticamente aceptable de tales derivados xantina. Se prefieren especialmente dimetilxantinas y trimetilxantinas, incluyendo cafeína, teobromina y teofilina. Más preferiblemente, el compuesto alquilxantina es cafeína. El componente vasomodulador o alquilxantina de la terapia de combinación se puede administrar en cualquier forma de dosificación adecuada por cualquier vía adecuada, que incluye oralmente, rectalmente, parenteralmente o tópicamente a la piel u otro sitio. El vasomodulador o la alquilxantina se puede coformular opcionalmente con la presente composición en una forma de dosificación transdérmica individual. Así una composición transdérmica de la invención comprende opcionalmente tanto valdecoxib o un profármaco del mismo o una sal del mismo como un vasomodulador o alquilxantina tal como cafeína, en cantidades totales y relativas que son terapéuticamente efectivas.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas que ilustran la invención sin restringir de ninguna manera su alcance. Todos los porcentajes están en peso a no ser que se indique lo contrario. El material de partida parecoxib sódico usado en cada uno de los siguientes ejemplos se preparó de acuerdo con el esquema 1 anterior.

EJEMPLO 1 Preparación de la forma A La forma A del parecoxib sódico se puede preparar mediante cualquiera de los siguientes procedimientos. 1. Una disolución acuosa de parecoxib sódico se liofilizó. El parecoxib sódico amorfo resultante se situó en un platillo DSC en ausencia de humedad y se sometió a incremento de temperatura en una tasa de 10°C/minuto. La cristalización del parecoxib sódico ocurrió como un evento exotérmico a aproximadamente 125-130°C. Se confirmó que los cristales estaban en forma A por uno o más de PXRD, FTIR, DSC y absorción de humedad como se describe más adelante. 2. Una mezcla de forma A y solvato de etanol de parecoxib sódico, en una cantidad total de 10 g, se situó en una estufa a 150°C a presión ambiente durante 3 horas. El sólido resultante se enfrió un una jarra desecadora que contenía el desecante Drierite y se confirmó que está en forma A por uno o más de PXRD, FTIR, DSC y absorción de humedad como se describe más adelante. 3. Se encontró que el parecoxib sódico en forma E se convierte a forma A como una transición en el estado sólido observada por DSC como un evento endotérmico de banda ancha a aproximadamente 210°C. Se confirmó la forma A por uno o más de PXRD, FTIR, DSC y absorción de humedad como se describe más adelante. La forma A se caracterizó mediante datos de PXRD, FTIR, DSC y absorción de humedad como se muestra en las figuras 1-4 respectivamente.

EJEMPLO 2 Preparación de la Forma B El parecoxib sódico en forma B se preparó mediante uno de los siguientes procedimientos. 1. En parecoxib sódico en forma A se expuso a aproximadamente a 75% de RH durante varios días para producir una forma cristalina hidratada. Esta forma hidratada se secó entonces sobre un desecante. Se confirmó que el sólido resultante estaba en forma B mediante uno o más de PXRD, FTIR, DSC y absorción de humedad como se describe más adelante. 2. Se preparó un etanol solvato de parecoxib sódico mediante recristalización de 1 .5 g de parecoxib sódico en 100 mi de etanol calentando hasta la ebullición sobre una placa caliente con agitación magnética, seguido por enfriamiento ambiental hasta temperatura ambiente. Por separado, aproximadamente 1 g de cristales semilla de forma B se añadió a 450 mi de heptano. El etanol solvato recién preparado se recogió mediante filtración a vacío y se transfirió inmediatamente dentro de la suspensión de heptano que contenía cristales semilla de forma B. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 4 horas con agitación magnética vigorosa. Los cristales se recogieron mediante filtración a vacío y se secaron a vacío doméstico a 40°C durante toda una noche, y se confirmó que estaban en forma B mediante uno o más de PXRD, FTIR, DSC y absorción de humedad como se describe más adelante. La forma B se caracterizó mediante datos de PXRD, FTIR, DSC y absorción de humedad como se muestra en las figuras 5-8 respectivamente.

EJEMPLO 3 Preparación de Forma E La forma E de parecoxib sódico se preparó como sigue. Una forma cristalina etanol solvato de parecoxib sódico, se preparó mediante el procedimiento 2 del ejemplo 2, se transfirió a 450 mi de heptano, sin sembrar. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 4 horas con agitación magnética vigorosa. Los cristales se recogieron mediante filtración a vacío y se secaron a vacío doméstico a 40°C durante toda una noche, y se confirmó que estaban en forma E mediante uno o más de PXRD, FTIR, DSC y absorción de humedad como se describe más adelante. La forma E se caracterizó mediante datos de PXRD, FTIR, DSC y absorción de humedad como se muestra en las figuras 9-12 respectivamente.

EJEMPLO 4 PXRD Los datos de difracción de rayos X en polvo (PXRD) se recogieron como un difractómetro Siemens D5000 o un Difractómetro Multifunción Inel que utiliza radiación K de Cu a un voltaje de 30 kV y una corriente de 30 mA. El difractómetro Inel se equipó con un detector sensible a posición que permite la adquisición de todos los datos de difracción simultáneamente. El difractómetro se calibró frente a patrones de referencia de silicio y mica junto con el rayo directo. Las medidas de capilaridad se llevaron a cabo en capilares de vidrio sellados de 1 mm montados sobre un cabezal de goniómetro en un horno de capilaridad. Para las medidas de capilaridad, el difractómetro se calibró frente a silicio y el rayo directo. Los patrones de difracción de las formas de parecoxib sódico A, B y E se muestran en las figuras 1 , 5 y 9 respectivamente, y los picos de difracción para cada forma se enumeran en los cuadros 1 , 2 y 3, respectivamente.

CUADRO 1 Picos PXRD para Forma A espaciamiento d (Á) Ángulo 2 (± 0.2) Intensidad (%) 15.7 5.6 100.0 9.3 9.6 10.3 8.0 1 1.0 12.7 6.1 14.5 6.0 5.4 16.5 6.5 4.0 22.0 1.3 CUADRO 2 Picos PXRD para Forma B espacíamiento d (A) Angulo 2 (± 0.2) Intensidad (%) 3.7 24.0 3.7 3.5 25.3 2.5 20.9 4.2 74.3 10.6 8.3 81.1 7.2 12.3 39.3 7.2 12.4 22.7 6.9 12.8 100.0 6.8 13.0 8.0 6.0 14.8 1.0 5.4 16.4 22.0 5.3 16.7 14.6 5.2 16.1 9.7 5.1 17.5 32.4 4.7 18.7 0.9 4.4 20.1 8.6 4.3 20.6 3.0 4.3 20.8 8.1 3.9 22.7 4.0 3.9 22.9 2.6 3.7 23.8 21.4 3.7 24.2 23.4 3.6 24.7 74.9 CUADRO 3 Picos PXRD para Forma E EJEMPLO 5 Espectroscopia FTIR Los espectros infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR) se registraron con un espectrofotómetro Nicolet Nexus 670 FT-IR. Las muestras se examinaron usando un accesorio de reflectancia total atenuada (ATR) Nicolet SMART DuraSampl lR. Las muestras se examinaron a una resolución de 4 cm"1 promediando un total de 64 barridos de 4000 a 400 cm'1.

Los espectros FTiR de las formas de parecoxib sódico A, B y E de 4000 a 500 cm~1 se muestran en las figuras 2, 6 y 10 respectivamente.

EJEMPLO 6 DSC Los datos de calorimetría de barrido diferencial (DSC) se recogieron con un equipo Mettler-Toledo DSC 821. La temperatura y la entalpia se calibraron con patrones de referencia de indio y cinc. Las muestras se analizaron en platillos de aluminio de 40 I sellados herméticamente o con pinchazo de 25°C a 300°C. La tasa de calentamiento fue de 10°C/minuto la tasa de purga con nitrógeno fue de 50 ml/minuto. Los termogramas DSC para las formas de parecoxib sódico A, B y E se muestran en las figuras 3, 7 y 1 , respectivamente. La forma A presenta una única endotermia de fusión que empieza a aproximadamente 273.1 °C ( Ht = 23.8 kJ/mol). La forma B presenta una endotermia que empieza a aproximadamente 195.9°C ( Ht = 20.71 kJ/mol) que representa la transición a la forma A, seguida por una endotermia estrecha de fusión para la forma A a 273.7°C. La forma E presenta una endotermia ancha que empieza a aproximadamente 206.6°C ( Ht = 18.35 kJ/mol) representando la transición a la forma A, seguida por una endotermia estrecha de fusión para la forma A a 273.2°C. Las transiciones para las formas B y E a la forma A antes de la fusión se verificó que eran transiciones sólido- sólido mediante microscopía de fase caliente. Tomando como base la Regla del Calor de Transición ambas formas B y E se cree que están relacionadas enantiotropicamente a la forma A, lo que significa que hay un cambio en la relación de estabilidad entre las formas alrededor de una temperatura de transición Tt. La determinación de Tt para las formas B y E con respecto a la forma A se llevó a cabo usando los datos de fusión eutécticos. Los eutécticos se formaron entre un compuesto de referencia (RC) y cada una de las formas A, B, y E de parecoxib sódico. Subsiguientemente los datos del calor de fusión se usaron para derivar la diferencia de energía libre entre las formas cristalinas a la temperatura eutéctica (ecuación I): Xe Gj-Gihei = Hmej(Te¡-Tej)/Te - Cp¡j[TerTerTeiln(Te Tej)] + Te¡{Xejln(Xe Xe¡) + (1- Xej)ln[(1-Xej)/(1-Xei)]} (ecuación I) en la que xe¡ y xei son la fracción molar de las formas cristalinas j e i respectivamente en los eutécticos; (Gj-G¡) es la diferencia de energía libre entre las formas de cristal i y j a Te¡ Hme¡ y Hme¡ son la entalpia de fusión eutéctica de las formas cristalinas j e i respectivamente; Te¡ y Tej son las temperaturas de la fusión eutéctica de las formas cristalinas i y j respectivamente; Cpij es el cambio de capacidad calorífica a través de la fusión eutéctica, y R es la constante de gases ideales.

Los datos de fusión eutéctica para las formas A, B y E con compuestos de referencia seleccionados se dan en el cuadro 4.

CUADRO 4 Datos de fusión eutéctica para las formas A, B y E Los datos de fusión eutéctica confirman una relación enantiotrópica entre las formas A y bien la B o bien la E. Otros parámetros termodinámicos derivados de diagramas de G-T( S) y G T-1/T ( H) se dan en el cuadro 5. La entalpia H para pares forma E/forma A y para forma B/forma A a partir de las medidas de calorimetría de la disolución se da también en el cuadro 5 para comparación.

CUADRO 5 Parámetros termodinámicos LT = forma de baja temperatura HT = forma de alta temperatura * H a partir de los datos de calor de la disolución. Se encontró que las formas B y E están muy cerca en energía, mientras que se encontró que la forma A es superior en energía con respecto a ambas formas B y E. El orden de rango de estabilidad correlaciona con los datos de densidad verdadera de las formas cristalinas tal como se miden por picnometría de helio (forma B, 1.46 ± 0.01 g/cm3; forma E, 1.42 ± 0.01 g/cm3; forma A, 1.34 ± 0.01 g/cm3). Por definición, la diferencia de energía libre entre las formas cristalinas es cero a la temperatura de transición. La temperatura de transición dada en el cuadro 5 anterior se calculó de acuerdo a la ecuación II: Tt = H/ S (ecuación II) Las temperaturas de transición similares para los pares de forma E/forma A y forma B/forma A se refieren a las estrechas diferencias de energía entre las formas E y B. Las energías libres similares de las formas E y B hacen difícil el determinar qué forma es la más estable termodinámicamente a temperatura ambiente. Por ejemplo, el calor de disolución y los datos de fusión eutéctica sugieren que la forma E es más estable, mientras que los datos de DSC sugerirían que la forma B es la forma más estable tomando como base las energías de transición.

EJEMPLO 7 Absorción de Humedad Los datos de absorción de humedad se recogieron a 25°C del 0% al 80% de RH usando una analizador de Absorción de Vapor de Agua Dinámico de Surface Measurement Systems. La ventana de equilibrio fue para un dm/dT de 0.0003 o un tiempo máximo de 120 minutos. El perfil de absorción de humedad de la forma A de parecoxib sódico a 25°C se muestra en la figura 4. La forma A absorbió menos del 1 % de humedad sobre un intervalo 0-60% de RH, pero se licúa por encima del 60% de RH. Los perfiles de absorción de humedad de parecoxib sódico de las formas B y E se muestran en las figuras 8 y 12 respectivamente. Se encontró que ambas formas B y E son menos higroscópicas que la forma A, absorbiendo menos del 1 % de humedad sobre el intervalo total 0-80% de RH probado.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El parecoxib sódico en una forma cristalina que es sustancialmente anhidra y sustancialmente no soivatada. 2 - El parecoxib sódico de la reivindicación 1 que está en forma A se caracteriza al menos por un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene al menos dos valores 2 seleccionados del grupo formado por 5.6, 9.6, 11.0 y 14.5 ± 0.2 grados. 3. - El parecoxib sódico de la reivindicación 1 que está en forma A se caracteriza al menos por un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente de acuerdo con la figura 1. 4. - El parecoxib sódico de la reivindicación 1 que está en forma A se caracteriza al menos por un espectro de infrarrojos por transformada de Fourier sustancialmente de acuerdo con la figura 2. 5. - El parecoxib sódico de la reivindicación 1 que está en forma A se caracteriza al menos por un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente de acuerdo con la figura 3. 6.- El parecoxib sódico de la reivindicación 1 que está en forma B se caracteriza al menos por un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene al menos dos valores 2 seleccionados del grupo formado por 4.2, 8.3, 12.4, 16.7, 17.5, 20.8 y 24.7 ± 0.2 grados. 7. - El parecoxib sódico de la reivindicación 1 que está en forma B se caracteriza al menos por un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente de acuerdo con la figura 5. 8. - El parecoxib sódico de la reivindicación 1 que está en forma B se caracteriza al menos por un espectro de infrarrojos por transformada de Fourier sustancialmente de acuerdo con la figura 6. 9. - El parecoxib sódico de la reivindicación 1 que está en forma B se caracteriza al menos por un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente de acuerdo con la figura 7. 10.- El parecoxib sódico de la reivindicación 1 que está en forma E se caracteriza al menos por un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene al menos dos valores 2 seleccionados del grupo formado por 8.8, 11.3, 15.6, 22.4, 23.5 y 26.4 ± 0.2 grados. 11. - El parecoxib sódico de la reivindicación 1 que está en forma E se caracteriza al menos por un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente de acuerdo con la figura 9. 12. - El parecoxib sódico de la reivindicación 1 que está en forma E se caracteriza al menos por un espectro de infrarrojos por transformada de Fourier sustancialmente de acuerdo con la figura 10. 13.- El parecoxib sódico de la reivindicación 1 que está en forma E se caracteriza al menos por un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente de acuerdo con la figura 11. 14.- Una sustancia farmacéutica de parecoxib sódico que comprende al menos aproximadamente el 90% de dicho parecoxib sódico en una o más formas cristalinas anhidras, no solvatadas. 15. - La sustancia farmacéutica de la reivindicación 14 en la que al menos aproximadamente el 95% de dicho parecoxib sódico está en una o más formas cristalinas anhidras, no solvatadas. 16. - La sustancia farmacéutica de la reivindicación 14 en la que sustancialmente todo el parecoxib sódico está en una o más formas cristalinas anhidras, no solvatadas. 17. - La sustancia farmacéutica de la reivindicación 14 en la que dichas una o más formas cristalinas anhidras, no solvatadas, comprenden el parecoxib sódico de conformidad con la reivindicación 2. 18. - La sustancia farmacéutica de la reivindicación 14 en la que dichas una o más formas cristalinas anhidras, no solvatadas, comprenden el parecoxib sódico de conformidad con la reivindicación 6. 19.- La sustancia farmacéutica de la reivindicación 14 en la que dichas una o más formas cristalinas anhidras, no solvatadas, comprenden el parecoxib sódico de conformidad con la reivindicación 10. 20.- Un procedimiento para preparar una sustancia farmacéutica de parecoxib sódico que tiene al menos aproximadamente un 90% de la forma de cristal de conformidad con la reivindicación 2, el procedimiento comprende las etapas de (a) cristalizar parecoxib sódico a partir de un disolvente de cristalización para producir una forma cristalina de parecoxib sódico, y (b) calentar el parecoxib sódico cristalino resultante a una temperatura de aproximadamente 110°C a aproximadamente 230°C para producir dicha sustancia farmacéutica. 21. - Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica útil en el tratamiento de un trastorno mediado por COX-2, el procedimiento comprende una etapa de disolver en un medio acuoso la sustancia farmacéutica de parecoxib sódico de la reivindicación 14, conjuntamente con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para formar una disolución. 22. - El procedimiento de la reivindicación 21 , que comprende adicionalmente una etapa de liofilizar dicha disolución para proporcionar una composición particulada sólida que comprende parecoxib sódico amorfo. 23 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sustancia farmacéutica de parecoxib sódico de la reivindicación 14 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 24.- El uso de la sustancia farmacéutica de parecoxib sódico de la reivindicación 14 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por COX-2 en un individuo.