DE69719496T2 - N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULPHONYLPROPYLAMID und sein NATRIUMSALZ ALS PRO-PHARMAKON VON COX-2 INHIBITOREN - Google Patents

N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULPHONYLPROPYLAMID und sein NATRIUMSALZ ALS PRO-PHARMAKON VON COX-2 INHIBITOREN Download PDF

Info

Publication number
DE69719496T2
DE69719496T2 DE69719496T DE69719496T DE69719496T2 DE 69719496 T2 DE69719496 T2 DE 69719496T2 DE 69719496 T DE69719496 T DE 69719496T DE 69719496 T DE69719496 T DE 69719496T DE 69719496 T2 DE69719496 T2 DE 69719496T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
methyl
phenylisoxazol
phenyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69719496T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69719496D1 (de
Inventor
J. John TALLEY
W. James MALECHA
Stephen Bertenshaw
J. Matthew GRANETO
S. Jeffery CARTER
Jinglin Li
Srinivasan Nagarajan
L. David BROWN
J. Donald ROGIER
D. Thomas PENNING
K. Ish KHANNA
Xiangdong Xu
M. Richard WEIER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of DE69719496D1 publication Critical patent/DE69719496D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69719496T2 publication Critical patent/DE69719496T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Description

  • Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der antiinflammatorischen pharmazeutischen Mittel. Sie betrifft insbesondere Prodrugs von Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren.
  • STAND DER TECHNIK
  • Die Verwendung von nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) bei der Behandlung von Schmerz und Schwellungen, die mit einer Inflammation assoziiert sind, ergibt ebenfalls ernste Nebenwirkungen einschließlich lebensbedrohender Ulci. Die kürzliche Entdeckung eines induzierbaren Enzyms, das mit der Inflammation assoziiert ist („Prostaglandin G/H Synthase II" oder „Cyclooxygenase-2 (COX-2)"), ergibt ein lebensfähiges Ziel der Inhibierung, wodurch die Inflammation wirksamer verringert wird und geringere und weniger drastische Nebenwirkungen auftreten.
  • Verbindungen, die Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren, wurden beschrieben. In der US-A-5 380 738 werden Oxazole beschrieben, die Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren. In der US-A-5 344 991 werden Cyclopentene beschrieben, die Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren. In der US-A-5 393 790 (entsprechend der WO-A-9521817) werden Spiroverbindungen beschrieben, die Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren und die daher zur Behandlung von Inflammationen nützlich sind. In der WO-A-9415932 werden Thiophen- und Furanderivate beschrieben, die Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren. In der WO-A-9427980 werden Oxazole beschrieben, die Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren. In der WO-A-9413635 werden Verbindungen beschrieben, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren. In der WO-A-9420480 werden Verbindungen beschrieben, die selektiv Cycloo xygenase-2 inhibieren. In der WO-A-9515316 werden Pyrazolylsulfonamidderivate beschrieben, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren. Jedoch sind in einigen Fällen Prodrugs antiinflammatorischer Verbindungen vorteilhaft, insbesondere, wenn die Prodrugs eine verbesserte Wasserlöslichkeit oder einen verzögerten Wirkungsbeginn aufweisen.
  • Substituierte Sulfonamide wurden beschrieben. Von Pyrazolylsulfonylharnstoffen wurde beschrieben, dass sie eine mögliche hypoglykämische Aktivität besitzen [H. Faid-Allah und H. Mokhtar, Ind. J. Chem., 27, 245 (1988)]. In der JP 1 045 374 werden wasserlösliche Tetrazoliumverbindungen beschrieben, die in Assays für die Bestimmung reduzierender Substanzen nützlich sind. D. Mukerjee et al. [Acta. Pharma. Jugosl., 31, 151 (1981)] beschreiben Tetrazoliumsulfonamide als antivirale Mittel. In der JP 4 277 724 werden Triphenylpyrazoline als nichtlineares optisches Material beschrieben. In der JP 5 323 522 wird die Verwendung heterocyclischer Verbindungen in schwarzweißem fotografischem Material beschrieben. In der US-A-5 389 635 werden substituierte Imidazole als Angiotensin-II-Antagonisten beschrieben. In der US-A-5 387 592 werden substituierte Benzimidazolderivate als Angiotensin-II-Antagonisten beschrieben. G. Dorofeenko et al. [Khim. Farm. Zh., 16, 920 (1982)] beschreiben Pyridiniumsalze als antivirale Mittel. In der US-A-5 338 749 werden diarylsubstituierte heterocyclische Verbindungen als Antiarthritismittel beschrieben. In der WO-A-9426731 werden Thiophenverbindungen beschrieben, die Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren. In WO-A-9500501 werden Verbindungen beschrieben, die Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren und spezifisch wird 3-(4-(Trifluoracetylaminosulfonyl)phenyl)-2-(4-fluorphenyl)thiophen beschrieben. T. Ivanov [Mh. Chem., 97, 1499 (1966)] beschreibt die Herstellung von Diarylindonderivaten als mögliche Indikatoren und 2-(4-(N-Methylaminosulfonyl)phenyl)-3-phenylindon wird besonders beschrieben.
  • J. Larsen und H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] beschreiben die Bewertung von N-Acylsulfonamiden als potenzielle Prodrugderivate. J. Larsen et al. (Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] beschreiben die Bewertung von N-Methylsulfonamiden als potenzielle Prodrugderivate.
  • In der WO-A-9603388 werden 1,2-substituierte Imidazolylverbindungen für die Behandlung der Inflammation beschrieben. In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Bd. 5, Nr. 18, S. 2123–2128, 1995 werden die Synthese und biologische Bewertung von 2,3-Diarylthiophenen als selektive COX-2- und COX-1-Inhibitoren beschrieben. In WO-A-9619462 werden Oxazolderivate und ihre Verwendung als antipyretische, analgetische oder antiphlogistische Mittel beschrieben. In der WO-A-9619463 werden ebenfalls Oxazolderivate beschrieben.
  • Es besteht derzeit ein Bedarf für Verbindungen, die für injizierbare antiinflammatorische Mittel geeignet sind. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als Prodrugs Nützlichkeit zeigen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft substituierte Sulfonamidverbindungen, die als Prodrugs nützlich sind, wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert. Diese Verbindung sind N-[(4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]phenyl]sulfonylpropanamid und N-[[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]sulfonyl]propanamid, Natriumsalz.
  • Die Verbindungen sind nützlich, aber dies soll keine Beschränkung sein, für die Behandlung von Inflammation bei einem Patienten und für die Behandlung anderer Cyclooxygenase-2-vermittelten Störungen wie als Analgetikum bei der Behandlung von Schmerz und Kopfschmerzen oder als antipyretisches Mittel für die Behandlung von Fieber. Beispielsweise würden die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein für die Behandlung von Arthritis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, rheumatische Arthritis, Spondyloarthropatien, Lichtarthritis, Osteoarthritis, systemischer Lupus erythematosus und jugendliche Arthritis. Solche erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich für die Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, vorzeitigen Wehen, Tendinitis, Bursitis, hautverwandten Zuständen wie Psoriasis, Ekzemen, Verbrennungen und Dermatitis, und von postoperativer Inflammation einschließlich nach Augenoperationen wie Kataraktoperation und Refraktionsoperation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls nützlich zur Behandlung von gastrointestinalen Zuständen wie inflammatorischer Darmkrankheit, Crohnscher Krankheit, Gastritis, reizbarem Darmsyndrom und ulcerativer Colitis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls nützlich für die Prophylaxe oder Behandlung von Cancer von kolorektalem Cancer und Cancer der Brust, der Lunge, der Prostata, der Blase, der Cervix und der Haut. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls nützlich zur Behandlung von Inflammation bei solchen Krankheiten wie vaskulären Krankheiten, Migränekopfschmerz, Periarteritis nodosa, Thyreoiditis, aplastischer Anämie, Hodgkinsche Krankheit, Sclerodoma, rheumatischem Fieber, Typ-I-Diabetes, neuromuskularer Junktionskrankheit einschließlich Myasthenia gravis, Weißer-Substanz-Krankheit einschließlich multipler Sklerose, Sarcoidose, nephrotischem Syndrom, Behcets Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hyperempfindlichkeit, Schwellen nach Verletzung, Myokardischämie. Die Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Augenkrankheiten wie Retinitis, Retinopathien, Uveitis, okularer Photophobie und akuter Verletzung des Augengewebes. Die Verbindungen würden ebenfalls nützlich sein bei der Behandlung von Lungenentzündung, wie sie mit viralen Infektionen und cystischer Fibrose assoziiert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind eben falls nützlich für die Behandlung bestimmter Zentralnervensystemstörungen wie kortikaler Dementien wie Alzheimer-Krankheit und Schädigungen des Zentralnervensystems, hervorgerufen durch Schlaganfall, Ischämie und Trauma. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls nützlich als antiinflammatorische Mittel wie für die Behandlung von Arthritis mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie signifikant weniger schädliche Nebenwirkungen besitzen. Diese Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, Endotoxinschocksyndrom und Atherosklerose. Die Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Schmerz, aber nicht beschränkt auf postoperativen Schmerz, Zahnschmerz, Muskelschmerz und Schmerz, der von Krebs herrührt. Die Verbindungen sind ebenfalls nützlich zur Prophylaxe von Dementien wie Alzheimer-Krankheit.
  • Außer dass diese Verbindungen für die Behandlung von Menschen nützlich sind, sind die Verbindungen ebenfalls nützlich für die veterinäre Behandlung von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren, einschließlich Säugetiere und Nager. Am meisten bevorzugte Tiere umfassen Pferde, Hunde und Katzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in Co-Therapien, teilweise oder vollständig, anstelle anderer üblicher antiinflammatorischer Mittel, wie zusammen mit Steroiden, NSAIDs, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, LTB4-Antagonisten und LTA4-Hydrolase-Inhibitoren verwendet werden.
  • Geeignete LTB4-Inhibitoren umfassen u. a. Ebselen, Bayer Bay-x-1005, die Ciba-Geigy-Verbindung CGS-25019C, die Leo-Denmark-Verbindung ETH-615, die Lilly-Verbindung LY-293111, die Ono-Verbindung ONO-4057, die Terumo-Verbindung TMK-688, die Lilly-Verbindungen LY-213024, 264086 und 292727, die ONO-Verbindung ONO-LB457, die Searle-Verbindung SC-53228, Calcitrol, die Lilly-Verbindungen LY-210073, LY223982, LY233469 und LY255283, die ONO-Verbindung ONO-LB-448, die Searle-Verbindungen SC-41930, SC-50605 und SC-51146 und die SK&F-Verbindungen SKF-104493. Bevorzugt werden die LTB4-Inhibitoren ausgewählt unter Ebselen, Bayer Bay-x-1005, der Ciba-Geigy-Verbindung CGS-25019C, der Leo-Denmark-Verbindung ETH-615, der Lilly-Verbindung LY-293111, der Ono-Verbindung ONO-4057 und der Terumo-Verbindung TMK-688.
  • Geeignete 5-LO-Inhibitoren umfassen u. a. Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin, Rilopirox, Flezelastinhydrochlorid, Enazadremphosphat und Bunaprolast.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in Kombinationstherapien mit Opioiden und anderen Analgetika wie Morphium, Meperidin oder Codein verwendet werden.
  • Der Ausdruck „Cyclooxygenase-2-Inhibitor" umfasst Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 inhibieren. Bevorzugt besitzen die Verbindungen einen Cyclooxygenase-2-IC50-Wert von weniger als etwa 0,5 μM und ebenfalls ein Selektivitätsverhältnis von Cyclooxygenase-2-Inhibition zu Cyclooxygenase-1-Inhibition von mindestens 50, und bevorzugt mindestens 100. Noch bevorzugter besitzen die Verbindungen einen Cyclooxygenase-1-IC50-Wert von größer als etwa 1 μM und bevorzugter von größer als 20 μM. Solche bevorzugten Selektivitäten können die Fähigkeit anzeigen, das Vorkommen üblicher NSAID-induzierter Nebenwirkungen zu verringern.
  • Der Ausdruck „therapeutisch wirksam" soll die Menge von jedem Mittel für die Verwendung in der Kombinationstherapie bedeuten, die das Ziel erreicht, die Stärke und die Frequenz des Auftretens gegenüber der Behandlung mit jedem Mittel selbst zu verbessern, während nachteilige Nebenwirkungen, die typi scherweise mit alternativen Therapien assoziiert sind, vermieden werden.
  • Der Ausdruck „Kombinationtherapie" (oder „Co-Therapie") soll bei der Definition der Verwendung eines Cyclooxygenase-2-Inhibitormittels und eines anderen Mittels die Verabreichung von jedem Mittel in aufeinanderfolgender Weise in einem Bereich umfassen, der die günstigen Wirkungen der Arzneimittelkombination ergibt, und soll ebenfalls die Co-Verabreichung dieser Mittel im Wesentlichen gleichzeitig, wie in einer einzigen Dosis, mit einem festgelegten Verhältnis dieser aktiven Mittel oder in mehreren getrennten Kapseln für jedes Mittel umfassen.
  • Der Ausdruck „Prodrug" betrifft Verbindungen, die Arzneimittelvorstufen sind und die nach der Verabreichung an einen Patienten und der darauffolgenden Absorption in aktive Spezies in vivo über einen Prozess wie einen Stoffwechselprozess überführt werden. Andere Produkte des Umwandlungsprozesses werden leicht vom Körper ausgeschieden. Bevorzugtere Prodrugs ergeben Produkte bei dem Umwandlungsprozess, die allgemein als sicher angesehen werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Adjuvanz oder Verdünnungsmittel enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus Entzündung, einer mit Entzündung einhergehenden Störung und Schmerz.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst ebenfalls die prophylaktische Behandlung. Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist die Verabreichung wasserlöslicher Verbindungen als Injektion.
  • ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
  • Die erfindungsgemäßen Cyclooxygenase-2-Inhibitorprodrugs können gemäß den folgenden Verfahren synthetisiert werden:
    • 1. N-[[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]phenyl]sulfonylpropanamid:
    • (i) Behandlung von N-[[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]phenyl]sulfonylpropanamid mit einem geeigneten Acylierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Anhydrid, Säurechlorid, Acylimidazol oder aktivem Ester in Anwesenheit einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels und
    • (ii) Isolierung der Verbindung durch Chromatographie oder Kristallisation.
    • 2. N-[[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]sulfonyl]propanamid, Natriumsalz:
  • Behandlung von N-[[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]phenylsulfonyl]propanamid mit einer starken Natriumbase wie Natriumhydroxid.
  • Eine große Vielfalt von Lösungsmitteln kann verwendet werden, solange sie nicht mit der zugegebenen starken Base reagieren, solche Lösungsmittel wie Ethanol und Tetrahydrofuran sind bevorzugt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2. Wenn sie nicht anders angegeben werden, sind alle Teile durch das Gewicht und alle Temperaturen in °C ausgedrückt. Alle Verbindungen zeigen NMR-Spektren, die mit den zugeordneten Strukturen übereinstimmen.
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • Figure 00090001
    N-[[4-[3-(3-Fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]phenyl]sulfonyl]acetamid
  • Essigsäureanhydrid (1,01 g, 9,39 mMol) und Triethylamin (0,401 g, 3,97 mMol) werden zu einer Lösung von 4-[5-Methyl-3-(3-fluorphenyl)isoxazol-4-yl]benzensulfonamid (1,10 g, 3,31 mMol) und N,N-Dimethylpyridin (0,202 g) in trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren während 18 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch konzentriert. Die Rückstände wurden in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei 1,0 g (81%) des gewünschten Produkts als kristallines Produkt erhalten werden: Schmelzpunkt 144–145°C. 1H NMR (CDCl3) 8,00 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30–7,27 (m, 4H), 7,10–7.06 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Analyse berechnet für C18H15FN2O4S: C, 57,75; H, 4,04; N, 7,48. Gefunden: C, 57,84; H, 4,06; N, 7,49.
  • REFERENZBEISPIEL 2
  • Figure 00100001
    N-[[4-[3-(3-Fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]phenyl]sulfonyl]acetamid, Natriumsalz
  • Ein Gemisch aus N-[[4-[3-(3-Fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]phenyl]sulfonyl]acetamid (Beispiel 1) (0,312 g, 0,83 mMol) und Natriumhydroxid (0,33 ml, 2,5 N) in Ethanol wird zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethanol verdünnt und erneut konzentriert. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet, wobei 0,32 g (97%) kristallines Produkt erhalten werden: Schmelzpunkt 112–131°C. 1H NMR (D2O/300 MHz) 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21–6,91 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Analyse berechnet für C18H14FN2O4SNa·0,5H2O: C , 53,28; H, 3,73; N, 6,80. Gefunden: C, 53,57; H, 3,73; N, 6,80.
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 1 und 2) wurden nach einem Verfahren erhalten, das ähnlich ist wie in den Bezugsbeispielen 1 und 2 unter Substitution des geeigneten Sulfonamids und Anhydrids.
  • BEISPIEL 1
  • Figure 00110001
    N-[[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]phenyl]sulfonyl]propanamid
  • Schmelzpunkt 148,9–151,0°C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,60 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,38–7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 371 (M+H). FABHRMS m/z 371,1049 (M+H), berechnet 371, 1066. Analyse berechnet für C19H18N2O4S: C, 61,61; H, 4,90; N, 7,56. Gefunden: C, 61,52; H, 4,92; N, 7,53.
  • BEISPIEL 2
  • Figure 00110002
    N-[[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]phenyl]sulfonyl]propanamid, Natriumsalz
  • Schmelzpunkt 271,5–272,7°C. 1H NMR (D2O/300 MHz), 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30–6,90 (m, 7H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,8 Hz). FABLRMS m/z 393 (M+H). Analyse berechnet für C19H17N2O4SNa: C, 58,61; H, 4,37; N, 7,14. Gefunden: C, 57,92; H, 4,53; N, 6,95.
  • BIOLOGISCHE BEWERTUNG
  • Carrageen-Ödemtest am Ratten-Fußballen
  • Der Carrageen-Fußödemtest wurde mit Materialien, Reagentien und Verfahren durchgeführt, die im Wesentlichen von Winter et al. beschrieben werden (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden in jeder Gruppe so ausgewählt, dass das durchschnittliche Körpergewicht so nah wie möglich war. Die Ratten mussten mit freiem Zugang zu Wasser im Verlauf von sechzehn Stunden vor dem Test fasten. Den Ratten wurden oral (1 ml) Verbindungen verabreicht, die in einem Vehikel, das 0,5% Methylcellulose und 0,025 grenzflächenaktives Mittel enthielt, oder in dem Vehikel allein suspendiert waren. Eine Stunde später wurde eine Subplantarinjektion von 0,1 ml einer 1%-igen Lösung Carrageen/sterile 0,9%-ige Salzlösung verabreicht, und das Volumen des injizierten Fußes wurde mit einem Verdrängungsplethysmometer, das mit einem Druckumwandler mit einer Digitalanzeige verbunden war, gemessen. Drei Stunden nach der Injektion des Carrageens wurde das Volumen des Fußes erneut gemessen. Das durchschnittliche Anschwellen des Fußes in einer Gruppe mit arzneimittelbehandelten Tieren wurde mit dem der Gruppe mit placebobehandelten Tieren verglichen und der Prozentgehalt an Inhibierung des Ödems wurde bestimmt (Otterness und Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, Ausg. 1985)). Die prozentuale Inhibierung zeigt die prozentuale Abnahme von dem Kontrollvolumen, bestimmt gemäß diesem Verfahren; die Werte für ausgewählte, erfindungsgemäße Verbindungen sind in Tabelle I zusammengefasst.
  • Der Carrageen-induzierte-Analgesietest bei Ratten
  • Der Ratten-Carrageen-Analgesietest wurde mit Materialien, Reagentien und Verfahren durchgeführt, wie sie im Wesentlichen von Hargreaves et al. beschrieben wurden (Pain, 32, 77 (1988)). Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden wie zuvor für den Carrageen-Fußballen-Ödemtest beschrieben behandelt. Drei Stunden nach der Injektion des Carrageens wurden die Ratten in spezielle Plexiglasbehälter mit einem durchsichtigen Boden mit einer Lampe mit hoher Intensität als strahlende Wärmequelle, die direkt unter dem Boden angebracht war, gegeben. Nach einer Anfangszeit von zwanzig Minuten begann die thermische Stimulierung an entweder dem injizierten Fuß oder an dem kontralateralen nichtinjizierten Fuß. Eine photoelektrische Zelle stellte die Lampe und den Zeitgeber ab, wenn das Licht durch Pfotenwegziehen unterbrochen wurde. Die Zeit, bis die Ratte ihre Pfote wegzog, wurde dann gemessen. Die Wegziehlatenz in Sekunden wurde für die Vergleichsgruppen und die mit Arzneimittel behandelten Gruppen bestimmt und die prozentuale Inhibierung des hyperalgetischen Fußwegziehens wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
  • TABELLE I
    Figure 00130001
  • Invitro-Umwandlung der Prodrugs
  • Die Umwandlung der Prodrugs durch S9-Leberfraktionen wurde gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt. Die S9-Leberfraktionsuspension (IIAM) wurde aufgetaut, und die Suspension wurde durch Verwirbeln gerührt. Die Suspension wurde mit 12 M Harnstoff im Verhältnis 1 : 7, V : V (Ausbeute 10,5 M Harnstoffendkonzentration) vermischt und weiter durch Verwirbeln gerührt. Die S9-Suspen-sionslösung wurde teilweise durch Festphasenextraktion (Vac-Elut-Vorrichtung: C18-Säulen (Varian #1210– 2001)) unter Elution mit Acetonitril gereinigt. Die Fraktion wurden durch Verwirbeln vermischt und zum Trocknen unter Stickstoff (keine Wärme) konzentriert. Die Fraktionen wurden in 100 μl Acetonitril: Phosphatpuffer (8,3 mM, pH 7,2) (20 : 80) resuspendiert.
  • Die Verbindungen wurden in Wasser (0,2 ml, 10 μg/ml) gelöst und bei 37°C (pH 7,2, 90 Minuten) mit gereinigten S9-Fraktionen (0,2 ml, 3 mg/ml) inkubiert. Die Umwandlung des Prodrugs in den aktiven COX-2-Inhibitor wurde mit HPLC (Beckmann System Gold, Novapak C18-Säule (3,9 × 150 mm) , Acetonitril: Phosphatpuffer (8,3 mM, ph 7,2) (20 : 80–40 : 60), W-Detektion 240 nm) verfolgt. Die quantitative Bestimmung der Umwandlung des Prodrugs wurde durch Messung der integrierten HPLC-Peakfläche bestimmt. Die Ergebnisse der Analyse sind in Tabelle II aufgeführt:
  • TABELLE II
    Figure 00140001
  • Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine Klasse pharmazeutischer Präparate, die die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen dieser Kombinationstherapie in Assoziation mit einem oder mehreren nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (kollektiv im Folgenden als „Träger"-Materialien bezeichnet) und, sofern gewünscht, anderen aktiven Bestandteilen enthalten. Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können auf irgendeinem geeigneten Weg, bevorzugt in Form eines pharmazeutischen Präparats, das für einen solchen Weg angepasst ist, und einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist, verabreicht werden. Die aktiven Verbindungen und Zubereitungen können beispielsweise oral, intravaskulär (IV), intraperitonal, subkutan, intramuskulär (IM) oder topisch verabreicht werden.
  • Für die orale Verabreichung können die Präparate in Form von beispielsweise einer Tabelle, harten oder weichen Kapsel, Lutschbonbons, als Arzneimittelpulver, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zubereitung liegt bevorzugt in Dosiseinheit vor, die eine besondere Menge an aktivem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheiten sind Tabletten oder Kapseln.
  • Der aktive Bestandteil kann ebenfalls durch Injektion (IV, IM, subkutan oder Jet) als Präparat verabreicht werden, wobei beispielsweise Salzlösung, Dextrose oder Wasser als geeignete Träger verwendet werden können. Der pH der Zubereitung kann, sofern erforderlich, mit einer geeigneten Säure, Base oder Puffer eingestellt werden. Geeignete Massen-, Dispersions-, Benetzungs- oder Suspensionsmittel einschließlich Mannit und PEG 400 können ebenfalls im Präparat enthalten sein. Eine geeignete parenterale Zubereitung kann ebenfalls eine Verbindung, die als sterile feste Substanz formuliert ist, ein schließlich lyophilisiertem Pulver in Injektionsampullen umfassen. Eine wässrige Lösung kann zur Auflösung der Verbindung vor der Injektion zugegeben werden.
  • Die Menge an therapeutisch aktiven Verbindungen, die verabreicht wird, und der Dosierungsplan zur Behandlung eines Krankheitsbildes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Mitteln hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Patienten, der Stärke der Entzündung oder der mit Entzündung verwandten Störung, dem Weg und der Frequenz der Verabreichung und der besonderen verwendeten Verbindung und kann daher stark variieren. Die Prodrugpräparate sollten ähnliche Dosismengen umfassen wie die Stammverbindungen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können die aktiven Bestandteile im Bereich von 0,1 bis 1000 mg, bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 250 mg und am meisten bevorzugt zwischen 1 und 60 mg enthalten. Eine tägliche Dosis von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt zwischen 0,05 und 20 mg/kg Körpergewicht und am meisten bevorzugt zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht kann geeignet sein. Die tägliche Dosis kann in einer bis vier Dosiseinheiten pro Tag verabreicht werden.
  • Im Falle von Hautkrankheitsbildern kann es bevorzugt sein, ein topisches Präparat der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die befallene Fläche zwei bis vier mal täglich anzuwenden.
  • Für Störungen des Auges und anderer externer Gewebe, beispielsweise des Mundes und der Haut, werden die Zubereitungen bevorzugt als topisches Gel, Spray, Salbe oder Creme oder als Suppositorium, das den aktiven Bestandteil in einer Gesamtmenge von beispielsweise 0,075 bis 30% G/G, bevorzugt 0,2 bis 20% G/G und am meisten bevorzugt 0,4 bis 15% G/G, enthält, verabreicht. Bei der Formulierung als Salbe können die akti ven Bestandteile entweder mit einem Paraffin oder einem mit Wasser mischbaren Salbengrundstoff verwendet werden. Alternativ können die aktiven Bestandteile zu einer Creme mit einem Öl-in-Wasser-Cremegrundstoff verarbeitet werden. Gewünschtenfalls kann die wässrige Phase des Cremegrundstoffs beispielsweise mindestens 30% G/G mehrwertigen Alkohol wie Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglycol und deren Gemische enthalten. Die topische Zubereitung kann wünschenswerterweise eine Verbindung umfassen, die die Absorption oder Penetration des aktiven Bestandteils durch die Haut oder andere befallene Flächen verstärkt. Beispiele solcher dermalen Penetrationsverstärker umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoge. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls als transdermale Vorrichtung verabreicht werden. Bevorzugt wird die topische Anwendung unter Verwendung eines Pflasters entweder des Reservoirtyps und des porösen Membrantyps oder einer festen Matrixvarietät durchgeführt. In jedem Fall wird der aktive Bestandteil kontinuierlich aus dem Reservoir oder aus Mikrokapseln durch eine Membran in den Klebstoff, der für das aktive Mittel permeabel ist, geleitet, der in Kontakt mit der Haut oder der Schleimhaut des Rezipienten ist. Wenn der aktive Bestanteil durch die Haut absorbiert wird, wird ein kontrollierter und vorbestimmter Strom an aktivem Bestandteil dem Rezipienten verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln kann das Einkapselungsmittel ebenfalls als Membran wirken. Das transdermale Pflaster kann die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einem Klebesystem wie einer Acrylemulsion und einem Polyesterpflaster enthalten.
  • Die ölige Phase der erfindungsgemäßen Emulsionen kann aus bekannten Bestandteilen in an sich bekannter Weise zusammengesetzt sein. Obgleich die Phase nur ein Emulgiermittel enthalten kann, kann sie auch ein Gemisch aus mindestens einem Emulgiermittel mit einem Fett oder Öl oder sowohl mit einem Fett und einem Öl enthalten. Bevorzugt wird ein hydrophiles Emulgiermittel zusammen mit dem lipophilen Emulgiermittel, welches als Stabilisator wirkt, verwendet. Es ist ebenfalls bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett zu verwenden. Zusammen bilden das bzw. die Emulgiermittel mit oder ohne Stabilisatoren) das so genannte Emulsionswachs und dieses Wachs, zusammen mit dem Öl und dem Fett, die so genannte Emulsionssalbengrundlage, die die ölige, dispergierte Phase der Cremezubereitungen bildet. Emulgiermittel und Emulsionsstabilisatoren, die für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet sind, umfassen u. a. Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlauratsulfat.
  • Die Wahl der geeigneten Öle oder Fette für die Zubereitung beruht darauf, dass die gewünschten kosmetischen Eigenschaften erhalten werden, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die wahrscheinlich für pharmazeutische Emulsionszubereitungen verwendet werden, sehr niedrig ist. Die Creme sollte daher bevorzugt ein nichtfettendes, nicht Flecken bildendes und waschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz sein, um ein Auslaufen aus Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden. Geradkettige oder verzweigtkettige mono- oder dibasische Alkylester wie Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglycoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch aus verzweigtkettigen Estern kann verwendet werden. Diese können allein oder in Kombination verwendet werden, abhängig von den erforderlichen Eigenschaften. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt wie weißes, weiches Paraffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle verwendet werden.
  • Zubereitungen, die für die topische Verabreichung für das Auge geeignet sind, umfassend ebenfalls Augentropfen, wobei die aktiven Bestandteile in einem geeigneten Träger, insbesondere in einem wässrigen Lösungsmittel für die aktiven Bestandteile, gelöst oder suspendiert sind. Die antiinflammatorischen aktiven Bestandteile sind bevorzugt mit solchen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20%, vorteilhafterweise 0,5 bis 10% und besonders etwa 1,5% G/G, vorhanden.
  • Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen dieser Kombination üblicherweise mit einem oder mehreren Adjuvantien, die für den angegebenen Verabreichungsweg geeignet sind, kombiniert. Wenn sie per os verabreicht werden, können die Verbindungen mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäure, Cellolosealkylestern, Talg, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt werden oder dann für eine geeignete Verabreichung tablettiert oder eingekapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Zubereitung mit kontrollierter Freisetzung enthalten, wobei eine Dispersion der aktiven Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose vorgesehen wird. Zubereitungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wässrigen oder nichtwässrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten mit einem oder mehreren Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie für die Verwendung in den Zubereitungen für die orale Verabreichung erwähnt, hergestellt werden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Adjuvantien und Arten der Verabreichung sind auf dem pharmazeutischen Gebiet gut und weitreichend bekannt.

Claims (10)

  1. N-[[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]phenyl]sulfonylpropanamid.
  2. N-[[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]sulfonyl]propanamid-Natriumsalz.
  3. Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, ausgewählt aus Entzündungen, mit Entzündungen einhergehenden Störungen und Schmerzen.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmerzen in Verbindung mit Krebs stehen.
  6. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmerzen Zahnschmerzen sind.
  7. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament für die intravenöse Verabreichung formuliert ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament für die intramuskuläre Verabreichung formuliert ist,
  9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die folgenden Stufen: (i) Behandlung von N-[[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]-phenyl]sulfonamid mit einem geeigneten Acylierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Anhydrid, Säurechlorid, Acylimidazol oder aktiven Ester, in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels, und (ii) Isolierung der Verbindung durch Chromatographie oder durch Kristallisation.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 2, umfassend die Behandlung von N-[[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]phenyl]sulfonylpropanamid mit einer entsprechenden starken Base.
DE69719496T 1996-04-12 1997-04-11 N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULPHONYLPROPYLAMID und sein NATRIUMSALZ ALS PRO-PHARMAKON VON COX-2 INHIBITOREN Expired - Lifetime DE69719496T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US631514 1990-12-21
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005497 WO1997038986A1 (en) 1996-04-12 1997-04-11 Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69719496D1 DE69719496D1 (de) 2003-04-10
DE69719496T2 true DE69719496T2 (de) 2004-04-08

Family

ID=24531540

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69719496T Expired - Lifetime DE69719496T2 (de) 1996-04-12 1997-04-11 N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULPHONYLPROPYLAMID und sein NATRIUMSALZ ALS PRO-PHARMAKON VON COX-2 INHIBITOREN
DE69739003T Expired - Lifetime DE69739003D1 (de) 1996-04-12 1997-04-11 Substituierte Benzensulfonamid-Derivate als Wirkstoff-Vorläufer von COX-2 Inhibitoren

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69739003T Expired - Lifetime DE69739003D1 (de) 1996-04-12 1997-04-11 Substituierte Benzensulfonamid-Derivate als Wirkstoff-Vorläufer von COX-2 Inhibitoren

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5932598A (de)
EP (2) EP0892791B1 (de)
JP (2) JP3382624B2 (de)
KR (1) KR100387658B1 (de)
CN (1) CN1098256C (de)
AP (1) AP1009A (de)
AT (2) ATE408607T1 (de)
AU (1) AU734275C (de)
BG (2) BG109057A (de)
BR (2) BR9708574A (de)
CA (1) CA2249009C (de)
CU (1) CU23116A3 (de)
CZ (1) CZ297430B6 (de)
DE (2) DE69719496T2 (de)
DK (2) DK1288206T3 (de)
EA (1) EA003319B1 (de)
EE (1) EE03685B1 (de)
ES (2) ES2311571T3 (de)
GE (1) GEP20032998B (de)
HK (1) HK1019741A1 (de)
HU (1) HU225473B1 (de)
IL (3) IL125849A (de)
IS (2) IS2156B (de)
LT (1) LT4586B (de)
LV (1) LV12239B (de)
ME (1) ME00768B (de)
NO (1) NO314184B1 (de)
NZ (1) NZ331542A (de)
OA (1) OA11015A (de)
PL (1) PL195955B1 (de)
PT (2) PT892791E (de)
RO (1) RO121338B1 (de)
RS (1) RS50019B (de)
SI (2) SI9720035B (de)
SK (1) SK285353B6 (de)
TR (1) TR199802049T2 (de)
TW (1) TW585857B (de)
UA (1) UA47475C2 (de)
WO (1) WO1997038986A1 (de)
ZA (1) ZA973146B (de)

Families Citing this family (277)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996038418A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
ATE408607T1 (de) * 1996-04-12 2008-10-15 Searle Llc Substituierte benzensulfonamid-derivate als wirkstoff-vorläufer von cox-2 inhibitoren
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
EP0971714B1 (de) * 1997-04-03 2002-10-09 G.D. Searle & Co. Verfahren zur verwendung von cyclooxygenase-2 hemmern zur behandlung und vorbeugung der demenz
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
WO1999045913A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
AU4428899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
CA2348979A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
WO2000029022A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
WO2000048583A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
US6323226B1 (en) 1999-10-19 2001-11-27 Texas Heart Institute Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
SK12672001A3 (sk) * 1999-12-08 2002-04-04 Pharmacia Corporation Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku
NZ519467A (en) * 1999-12-22 2004-02-27 Pharmacia Corp Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2- inhibitor
MXPA02006312A (es) 1999-12-23 2004-06-21 Nitromed Inc Inhibidores de ciclooxigenasa-2 nitrosilatados y nitrosados, composiciones y metodos para utilizarse.
IL151299A0 (en) 2000-02-16 2003-04-10 Brigham & Womens Hospital Aspirin-triggered lipid mediators
AU3217501A (en) 2000-03-03 2001-09-12 Pfizer Prod Inc Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
AU2001253749A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
HUP0302068A3 (en) 2000-07-20 2005-05-30 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for treating or preventing immunodeficiency and pharmaceutical compositions containing them
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
AU2001295038A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-V antagonist
EP1578341A2 (de) * 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc. Modulation der ccr4-funktion
EP1401460A2 (de) * 2000-12-15 2004-03-31 Pharmacia Corporation Selektive cox-2-hemmung aus pflanzenextrakten
WO2002047707A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
EP1406609B1 (de) 2000-12-21 2006-09-06 Nitromed, Inc. Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
WO2002062391A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
PE20021017A1 (es) * 2001-04-03 2002-11-24 Pharmacia Corp Composicion parenteral reconstituible
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) * 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US7144903B2 (en) * 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
HUP0600294A2 (en) * 2001-05-31 2007-02-28 Pharmacia Corp Skin-permeable selective cyclooxygenase-2 inhibitor composition
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
CA2456939A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
BR0212435A (pt) * 2001-09-10 2004-08-17 Sugen Inc Derivados de 3-(4,5,6,7-tetraidroindol-2-ilmetilideno)-2-indolinona como inibidores de cinase
WO2003024400A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
EP1436285A4 (de) * 2001-09-18 2004-12-15 Onconova Therapeutics Inc Verfahren zur herstellung von 1,5-diaryl-3-substituierten pyrazolen
ES2286275T3 (es) 2001-09-19 2007-12-01 Pharmacia Corporation Compuestos de pirazolo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
RU2284324C2 (ru) * 2001-10-02 2006-09-27 Фармация Корпорейшн Способ получения бензолсульфонилов
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
WO2003031404A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
AR037356A1 (es) * 2001-11-13 2004-11-03 Pharmacia Corp Forma de dosificacion oral de una prodroga de sulfonamida
EP1551812B1 (de) 2001-12-06 2009-03-04 Merck & Co., Inc. Mitotische kinesinhemmer
CA2470214A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
KR20040072720A (ko) * 2002-01-10 2004-08-18 파마시아 앤드 업존 캄파니 항바이러스제와 함께 사용되는 유두종 바이러스 감염의치료를 위한 ｃｏｘ-2 억제제의 용도
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
EP1915992A1 (de) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Verwendung von cyclooxygenase-hemmern und antimuscarinischen mitteln zur-behandlung von inkontinenz
AU2003213719A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
KR100763045B1 (ko) * 2002-03-15 2007-10-04 파마시아 코포레이션 파레콕시브 나트륨 결정체
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
US7902257B2 (en) 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
AU2003216920A1 (en) 2002-04-08 2003-10-20 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy)-phenyl)-cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
EP1494664A2 (de) * 2002-04-18 2005-01-12 Pharmacia Corporation Kombinationen aus cox-2-hemmer und anderen agenten zur behandlung von morbus parkinsonian
EP1505962A2 (de) * 2002-04-18 2005-02-16 Pharmacia Corporation Monotherapie zur behandlung der parkinson-krankheit mit cyclooxygenase-2 (cox 2) hemmer(n)
US7273616B2 (en) * 2002-05-10 2007-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating Varicella zoster virus and methods of use thereof
WO2004002533A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Pharmacia Corporation Stable liquid parenteral parecoxib formulation
EP1534683A4 (de) 2002-06-27 2005-08-24 Nitromed Inc Cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
JP2005535642A (ja) 2002-06-28 2005-11-24 ニトロメッド インコーポレーティッド オキシムおよび／またはヒドラゾンを含有するニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
WO2004004833A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
CA2495260C (en) * 2002-08-12 2012-05-29 Brigham And Women's Hospital Resolvins: biotemplates for novel therapeutic interventions
US7759395B2 (en) * 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
NZ567457A (en) 2002-12-13 2009-08-28 Warner Lambert Co Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040157848A1 (en) * 2002-12-19 2004-08-12 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the treatment of herpes virus infections using cyclooxygenase-2 selective inhibitors or cyclooxygenase-2 inhibitors in combination with antiviral agents
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
JP4616009B2 (ja) 2002-12-26 2011-01-19 ポーゼン インコーポレイテッド ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
WO2004082588A2 (en) * 2003-03-20 2004-09-30 Pharmacia Corporation Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20050143431A1 (en) * 2003-04-04 2005-06-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
JP2006524248A (ja) * 2003-04-14 2006-10-26 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 糖尿病の治療用のｎ−（（（（（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）スルホニル）フェニルアラニン誘導体及び関連化合物
US20040224940A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-11 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093895A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050009733A1 (en) * 2003-04-22 2005-01-13 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
KR20060006953A (ko) 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
PL1534305T3 (pl) 2003-05-07 2007-03-30 Osteologix As Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie
WO2004100895A2 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004103283A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
MXPA05012273A (es) * 2003-05-14 2006-02-10 Pharmacia Corp Composiciones para el tratamiento de la reduccion del flujo sanguineo.
WO2004103284A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a benzenesulfonamide or methylsulfonylbenzene cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
US20050113376A1 (en) * 2003-05-27 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
US7923467B2 (en) 2003-05-30 2011-04-12 Ranbaxy Laboratories, Inc. Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
WO2005016243A2 (en) * 2003-06-09 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
JP2007522084A (ja) * 2003-06-24 2007-08-09 ファルマシア・コーポレーション 悪心を伴う片頭痛の治療
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
CA2536173A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
JP2007503396A (ja) * 2003-08-22 2007-02-22 ファルマシア コーポレイション 新形成の治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン−調節剤の組成物
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
US7282519B2 (en) * 2003-08-28 2007-10-16 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
US20050113434A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
CA2545731A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a neurotrophic factor-modulating agent for the treatment of central nervous system mediated disorders
WO2005065684A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Pharmacia Corporation Metal salts of parecoxib as prodrugs of the cox-2 inhibitor valdecoxib for the treatment of inflammation, pain and/or fever
JP2007518788A (ja) 2004-01-22 2007-07-12 ファイザー・インク バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
US20050238589A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Van Dyke Thomas E Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
JP2007534740A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
BRPI0512832A (pt) 2004-07-01 2008-04-08 Merck & Co Inc composto ou um sal ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para usar um composto
ES2257929B1 (es) 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
CN101014369A (zh) * 2004-07-22 2007-08-08 法玛西亚公司 利用cox—2选择性抑制剂和ltb4受体拮抗剂的组合用于治疗炎症和疼痛的组合物
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
CA2576279A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
AR052429A1 (es) 2004-12-23 2007-03-21 Glaxo Group Ltd Compuesto de arilpiridina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para l a eleboracion de un medicamento y procedimiento para prepararlo
AU2006206249A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nicox S.A. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
JP2008530226A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ニトロメッド インコーポレーティッド 抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、組成物、および使用法
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
AU2006218766A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Nicox S.A. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
WO2006121887A2 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
CA2608718A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4-triazole derivatives as vasopressin antagonists
US20090048219A1 (en) * 2005-05-23 2009-02-19 Nitromed Inc. Organic nitric oxide donor salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
EP1915157A4 (de) 2005-08-02 2010-09-01 Nicox Sa Stickoxidverstärkende antimikrobielle verbindungen, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
RS54393B1 (en) * 2005-09-07 2016-04-28 Amgen Fremont Inc. HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES ON KINASE-1 SIMILAR TO ACTIVE RECEPTOR
US8273792B2 (en) * 2005-10-03 2012-09-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1 and it's natural stereoisomers
US20090054381A1 (en) * 2005-10-04 2009-02-26 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
WO2007054896A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
EP1954685A4 (de) * 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc Furoxanverbindungen, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
WO2007061783A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
EP1968584A2 (de) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Stickoxid-verstärkende glutaminsäure-verbindungen, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
WO2007075542A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
US20090062302A1 (en) 2006-01-24 2009-03-05 Buser-Doepner Carolyn A Jak2 Tyrosine Kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
WO2007121484A2 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
EP2027087A2 (de) 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intrazelluläre kinase-inhibitoren
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
EP2083831B1 (de) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Verfahren zur behandlung von fettsäure-synthese-hemmern
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
JP5330274B2 (ja) 2007-03-01 2013-10-30 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2152700B1 (de) 2007-05-21 2013-12-11 Novartis AG Csf-1r-hemmer, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8247423B2 (en) 2007-07-12 2012-08-21 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2200607A4 (de) 2007-09-10 2012-02-22 Calcimedica Inc Verbindungen als modulatoren von intrazellulärem calcium
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0917719A2 (pt) 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
EP2177215A1 (de) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-Kristalle von Tramadol und NSARs
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
CN102638981B (zh) 2009-10-14 2015-07-22 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
PT2563776T (pt) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Compostos que modulam o cálcio intracelular
US8754219B2 (en) 2010-04-27 2014-06-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
EP2571860A1 (de) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl-benzoylamide
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2012004604A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2606134B1 (de) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Rna-interferenz-vermittelte hemmung der hepatitis b-virus (hbv)-genexpression mittels kurzer interferierender nukleinsäure (sina)
PL2606044T3 (pl) * 2010-08-20 2014-09-30 Allergan Inc Związki, które działają na wiele receptorów prostaglandyn, wywołujące ogólną odpowiedź przeciwzapalną
EP2608669B1 (de) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue pyrazolo-[1,5-a-]pyrimidinderivate als mtor-hemmer
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (de) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Durch rna-interferenz vermittelte inhibition einer genexpression unter verwendung von short-interfering-nukleinsäuren (sina)
EP2654748B1 (de) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazolderivate als erk-hemmer
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
JP2015501802A (ja) * 2011-11-17 2015-01-19 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイトＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＯＬＯＲＡＤＯ，ａ ｂｏｄｙ ｃｏｒｐｏｒａｔｅ 眼への薬物送達を向上させるための方法および組成物、ならびに徐放性送達製剤
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3453762B1 (de) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Sina-zusammensetzungen
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
KR102230461B1 (ko) * 2013-03-15 2021-03-22 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 엔지오텐신-관련 질환들의 치료를 위한 방법들, 화합물들 및 조성물들
EP3019171B1 (de) 2013-07-11 2018-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituierte amidopyrazolhemmer von interleukinrezeptor-assoziierten kinasen (irak-4)
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
EP3267996B1 (de) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidinhibitoren der irak4-aktivität
WO2016144849A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
EP3268367B8 (de) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamidinhibitoren der irak4-aktivität
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
EP3706742B1 (de) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5-inhibitoren
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
EP4077282A4 (de) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5-inhibitoren
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (de) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
CA2243199C (en) * 1993-01-15 2005-08-02 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
WO1994026731A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
DE69432193T2 (de) * 1993-11-30 2004-01-15 Searle & Co Substituierte Pyrazolyl-benzolsulfonamide und ihre Verwendung als CyclooxygenaseII Inhibitoren
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
DK0743938T3 (da) * 1994-02-10 1999-10-25 Searle & Co Substituerede spiroforbindelser til behandling af inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
ATE408607T1 (de) * 1996-04-12 2008-10-15 Searle Llc Substituierte benzensulfonamid-derivate als wirkstoff-vorläufer von cox-2 inhibitoren
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
IS2156B (is) 2006-11-15
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
LT98142A (en) 1999-07-26
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
IS4863A (is) 1998-10-09
BG109057A (bg) 2005-10-31
GEP20032998B (en) 2003-06-25
SI22713B (sl) 2009-12-31
TW585857B (en) 2004-05-01
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
NZ331542A (en) 1999-07-29
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19
EE9800351A (et) 1999-04-15
SK124298A3 (en) 1999-04-13
ME00768B (me) 2011-10-10
US6815460B2 (en) 2004-11-09
AU734275C (en) 2006-09-14
AP1009A (en) 2001-09-21
CN1098256C (zh) 2003-01-08
IL125849A (en) 2003-10-31
EP1288206A1 (de) 2003-03-05
IS7292A (is) 2004-06-02
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
IL125849A0 (en) 1999-04-11
US6436967B1 (en) 2002-08-20
CU23116A3 (es) 2006-03-29
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
SI9720035A (sl) 1999-06-30
CA2249009C (en) 2003-09-16
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
LT4586B (lt) 1999-12-27
IL153738A0 (en) 2003-07-06
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
EP0892791A1 (de) 1999-01-27
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
NO314184B1 (no) 2003-02-10
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
AU734275B2 (en) 2001-06-07
ZA973146B (en) 1998-04-14
LV12239A (lv) 1999-03-20
US5932598A (en) 1999-08-03
PT892791E (pt) 2003-06-30
LV12239B (en) 1999-08-20
EP0892791B1 (de) 2003-03-05
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
IL153738A (en) 2007-10-31
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
BR1100403A (pt) 2000-07-25
PL329276A1 (en) 1999-03-15
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
BR9708574A (pt) 1999-08-03
EE03685B1 (et) 2002-04-15
HU225473B1 (en) 2006-12-28
PT1288206E (pt) 2008-11-14
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
NO984727D0 (no) 1998-10-09
US7420061B2 (en) 2008-09-02
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
EP1288206B1 (de) 2008-09-17
AU2722797A (en) 1997-11-07
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
UA47475C2 (uk) 2002-07-15
NO984727L (no) 1998-12-14
OA11015A (en) 2003-03-12
YU44398A (sh) 1999-12-27
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
RS50019B (sr) 2008-09-29
SI22713A (sl) 2009-08-31
BG102916A (en) 1999-08-31
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
CN1216043A (zh) 1999-05-05
SI9720035B (sl) 2009-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69719496T2 (de) N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULPHONYLPROPYLAMID und sein NATRIUMSALZ ALS PRO-PHARMAKON VON COX-2 INHIBITOREN
DE60221977T2 (de) Pro-pharmakon von cox-2-inhibitoren
DE69629290T2 (de) Substituierte sulfonylphenylheterocyclen als cyclooxygenase-2 und lipoxygenase inhibitoren
DE2813373C2 (de)
DE60028754T2 (de) Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
KR19980702181A (ko) 염증치료용 치환 이소옥사졸
DE2414680C2 (de) Substituierte 2-Furancarbonsäuren und 2-Furancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE4013696A1 (de) Salze des azelastins mit verbesserter loeslichkeit
DE2323746A1 (de) Mono- und diester der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure
DE1949813A1 (de) Substituierte Pyrazole
EP0133935A2 (de) p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung
DE69909592T2 (de) Verwendung von thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivaten
DE2513136C3 (de) N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0313935B1 (de) Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE2500808B2 (de) 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaeure und ihre salze, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3523231C2 (de) 1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische und kosmetische Mittel
CH658387A5 (de) Pharmazeutische praeparate.
DE2323005A1 (de) Neue derivate des cumarons und deren verwendung als medikamente
CH660005A5 (de) N-oxid-pyridylcarbonsaeureester.
DE4124587A1 (de) Dimethylacetessigsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE1768370B1 (de) Diaethyl-alpha-(2-dibenzofuranyl)-malonat
DE102004002885B4 (de) Neue medizinisch einsetzbare Pyrrolalkaloide: Verfahren zu ihrer Isolierung, Synthese, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE1804448A1 (de) Neue Thiazole,Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE3425452A1 (de) Phenylethylaminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2024389B2 (de) 23 Dihydrobenzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition