DE69909592T2 - Verwendung von thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivaten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Thiadiazolo[4,3-a]pyridinderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen einschließlich Tumoren, Lymphomen, Leukämien, Atherosklerose und Glomerulopathien, Gedächtnis- und/oder Lernfähigkeitsstörungen, u. a. Alzheimer-Krankheit, Impotenz, Erektionsschwäche und Obesität, ischämischen oder thrombolytischen Erkrankungen wie Koronarinfarkt oder Zerebralinfarkt und außerdem Serumerkrankungen. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verwendung von Stoffen mit einer großen therapeutischen Breite bei bevorzugter Hemmung der Phosphodiesterasen vom Typ III und IV, vorzugsweise vom Typ IV.
  • Bisher offenbarte PDE-IV-Inhibitoren bewirkten bei Versuchstieren und beim Menschen sowohl unangenehme Nebenwirkungen wie Auslösen von z. B. Übelkeit, Schwindel und Erbrechen als auch unerwünschte kardiovaskuläre Effekte wie Blutdrucksenkung und Tachykardie. Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigten jedoch eine große therapeutische Breite in in-vivo-Tiermodellen. Die Nebenwirkungen bisher bekannter PDE-IV-Inhibitoren können dadurch deutlich verringert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Thiadiazolo[4,3-a]pyridinderivate der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    in welcher
    X1 und X2 gleich oder verschieden ein Wasserstoffatom, einen C1-6-Alkylrest oder ein Halogenatom bedeuten oder, sofern sie in benachbarten Positionen stehen, zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen ankondensierten Phenylring bilden, und
    R einen carbocyclischen oder heterocyclischen gesättigten oder ungesättigten Rest bedeutet, welcher, falls gewünscht, ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitrogruppe, einem C1-6-Alkyl-, C1-6-Halogenalkylrest, einer Hydroxygruppe, einem C1-6-Alkoxy-, Methylendioxy-, C1-6-Alkylthio-, C1-6-Halogenalkylthio-, Amino-, C1-6-Alkylamino-, C2-12-Dialkylaminorest, einer Pyrrolyl-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Benzylgruppe, einem C1-6-Hydroxyalkyl-, C2-7-Carboxyalkyl-, C2-7-Alkoxcarbonyl-C1-6-alkyl-, Carbamoyl-C1-6-alkyl-, N-Hydroxy-N-C1-6-alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl- oder C2-6-Alkenylrest substituiert sein kann, bedeutet und deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Die Alkylreste in den erwähnten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und (Di)Alkylaminoresten und außerdem die Alkenylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte Alkylreste in diesen Resten sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl- und 3-Pentylgruppe, bevorzugte Alkenylreste sind der Vinyl- und der Allylrest.
  • Ein C1-6-Halogenalkylrest ist bevorzugt eine Trifluormethylgruppe.
  • Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor und Brom in Frage.
  • Carbocyclische Reste sind der Phenyl-, Cyclohexyl- und Cyclopentylrest. Als heterocyclische Reste kommen Pyridyl-, Piperidinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolidinyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiazolinyl, Triazolyl- und Tetrazolylreste in Frage.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, in denen Xi ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom bedeutet , X2 ein Wasserstoffatom bedeutet oder Xi und X2 zusammen einen ankondensierten Phenylring bilden und R einen Phenylring bedeutet, welcher ein- oder zweifach mit einem Fluor-, Chloratom, einer Methyl-, Methoxy-, tert-Butyl-, Isopropoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethylthio-, Hydroxy-, Nitril-, Nitro-, Hydroxymethyl-, Methylendioxy-, Diethylamino-, Methylthio-, Pyrrolyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Carboxymethyl-, N-Hydroxy-N-methylcarbamoylmethyl- oder N-Tetrazolylcarbamoylmethyl gruppe substituiert sein kann, oder einen Thiazolyl-, Pyridinyl-, Tetrazolyl-, Pyrimidyl- oder Cyclohexylrest bedeutet.
  • Außer den in den Beispielen erwähnten Verbindungen bezieht sich die Erfindung insbesondere auf alle Substanzen, welche jede mögliche Kombination der in den Beispielen genannten Substituenten aufweisen.
  • Die Synthese einiger dieser Verbindungen ist in WO 93/06109 beschrieben. In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure 00030001
    in welcher X1 und X2 die obengenannte Bedeutung haben, in bekannter Weise entweder
    • a) mit einer Verbindung der Formel III ClSCCl3 (III),oder einem reaktiven Derivat davon und einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) HN2-R (IV),in welcher R die obengenannte Bedeutung hat, oder
    • b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V YS-CY=N-R (V),in welcher R die obengenannte Bedeutung hat und Y ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt werden und anschließend kann, falls gewünscht, ein Rest R in einen anderen durch die Definition angegebenen Rest überführt und die erhaltene Verbindung der Formel I, falls gewünscht, durch Umsetzung mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen in ein Salz umgewandelt werden.
  • Als Halogenatome für Y kommen insbesondere Chlor und Brom in Frage.
  • Das Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der Formel III kondensiert und das erhaltene Produkt isoliert wird. Dieses Zwischenprodukt wird dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (N) umgesetzt.
  • Eine andere Variante besteht darin, das aus der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erhaltene Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Zwischenproduktes mit einer Verbindung der Formel N reagieren zu lassen.
  • Die Reaktionen werden zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Wasser, Ether, einem niederen Alkohol wie z. B. Methanol oder Ethanol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Trichlormethan unter Zusatz einer Base wie Triethylamin oder Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen –20 und 50°C, vorzugsweise zwischen 0°C und Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formeln II, IV und V sind aus der Literatur bekannt oder können ausgehend von bekannten Verbindungen durch triviale Verfahren leicht hergestellt werden.
  • Die Umwandlung eines Restes R in einen anderen Rest R wird z. B. durch Etherspaltung unter Verwendung einer Protonensäure oder Lewis-Säure wie Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Iodwasserstoff, Aluminiumtrichlorid, Bortrichlorid oder durch Alkylierung einer Hydroxygruppe unter Verwendung des gewünschten Alkylhalogenids oder Alkylsulfats durchgeführt.
  • Eine in R enthaltene Carboxylgruppe kann, falls gewünscht, über ein reaktives Derivat wie ein Halogenid, Imidazolid oder Anhydrid in eine Estergruppe oder Carboxamidfunktion überführt werden; eine in R enthaltene Estergruppe kann durch saure oder basische Hydrolyse in die Carboxylgruppe und durch Aminolyse in die Carboxamidgruppe umgewandelt werden.
  • Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze und gegebenenfalls Salze der nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Diaminocapronsäure in Frage.
  • Die Salze werden in üblicher Weise z. B. durch Neutralisieren der Verbindungen der Formel I unter Verwendung der geeigneten Alkalilösungen oder Säuren erhalten.
  • In WO 93/06109 wird beschrieben, dass die Verbindungen der Formel I die antigenbedingte Kontraktion von Lungengewebestreifen hemmen und die Letalität eines Endotoxinschocks verhindern.
  • PDE-Inhibitoren greifen in die durch cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) vermittelte Signaltransduktionskaskade ein. PED-IV-Isoenzyme werden in verschiedenen Geweben und Leukozytentypen gefunden. Sie verhindern die Aktivierung von Leukozyten, dadurch außerdem u. a. die Ausschüttung von TNF-α, und können deshalb z. B. für die Behandlung von Kachexie verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I hemmen Phosphodiesterase(n) (PDEs), bevorzugt Isoenzyme der Subklasse N, bei gleichzeitiger großer therapeutischer Breite. Die Verbindungen der Formel I sind besonders geeignet für Arzneimittel zur präventiven und/oder symptomatischen Therapie von Erkrankungen, deren Ursachen in einer Fehlregulierung der intrazellulären Signaltransduktionsreaktionen, welche durch cyclische Nukleotide, insbesondere Adenosinmonophosphat (cAMP), gesteuert werden, liegen.
  • Insbesondere können die Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, welche durch die Inhibierung von Phosphodiesterase(n) (PDEs) über cyclische Nukleotide, besonders cyclisches Adenosinmonophosphat, moduliert werden.
  • Erkrankungen, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel I präventiv oder therapeutisch behandelt werden können, sind proliferative Erkrankungen einschließlich Tumoren, Lymphomen, Leukämien, Atherosklerose und Glomerulopathien, außerdem Erkrankungen mit Verminderung von Lernfähigkeit und/oder Gedächtnis, wie z. B. Alzheimer-Syndrom, ferner Obesität, sowie Impotenz und Erektionsschwäche.
  • Überraschenderweise konnte gezeigt werden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I Phosphodiesterase(n) (PDEs), aber bevorzugt PDE der Subklasse N, hemmen. Von den Phosphodiesterasen sind verschiedene Isoenzyme bekannt (PDE I–PDE VII). Man findet PDE I, IV und V in Mastzellen, PDE III und N in Basophilen, PDE N jeweils in Eosinophilen, Neutrophilen und Monozyten, PDE II, III und IV in Makrophagen, PDE II–V und VII in T-Lymphozyten, PDE II, III und V in Plättchen, PDE II, IV und V in Endothelzellen und PDE I–V in Epithelzellen.
  • Bevorzugt werden Verbindungen, bei welchen der Quotient der IC50-Werte von isolierter PDE IV zu PDE III mindestens 2, besonders bevorzugt größer als 3 ist. Vorzugsweise liegt der IC50-Wert für PDE N im mikromolekularen Bereich, besonders bevorzugt zwischen 5 und 50 mikromol.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in in-vivo-Tiermodellen eine große therapeutische Breite.
  • Man versteht hierunter Substanzen, die in in-vivo-Tests bei einem Mehrfachen des therapeutisch wirksamen Plasmaspiegels keine nachteiligen Nebenwirkungen aufweisen. Bei PDE-III- oder PDE-N-Inhibitoren wird unter Nebenwirkungen verstanden a) Senkung des arteriellen Blutdrucks um mehr als 20%, b) Steigerung der Herzfrequenz um 20%, c) Wirkung auf das ZNS mit Auslösung von Erregung, Tremor, Übelkeit und Erbrechen bei oralen Dosen, die weniger als dem Zweifachen, bevorzugt Fünffachen, der therapeutisch notwendigen Dosis entsprechen.
  • Ein Beispiel für einen zur Therapie eingesetzten unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitor mit geringer therapeutischer Breite ist z. B. Theophyllin. Selbst bei geringfügig erhöhten Dosen bewirkt Theophyllin u. a. Übelkeit, Schwindel, Tachycardie und Tremor.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, welche durch Hemmung von Phospodiesterasen moduliert werden. Phosphodiesterase IV wird bevorzugt inhibiert. Erkrankungen, welche mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I präventiv oder therapeutisch behandelt werden können, sind proliferative Erkrankungen einschließlich Tumoren, Lymphomen, Leukämien, Atherosklerose und Glomerulopathien, Gedächtnis- und/oder Lernfähigkeitsstörungen (u. a. Alzheimer-Krankheit), Impotenz infolge Erektionsschwäche und Obesität, weiterhin z. B. ischämische oder thrombolytische Erkrankungen wie Koronarinfarkt oder Zerebralinfarkt und außerdem Serumkrankheit.
  • Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Exzipienten, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise zu Tabletten oder Dragees geformt oder in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, unter Zusatz geeigneter Hilfsstoffe suspendiert oder gelöst.
  • Die Substanzen der allgemeinen Formel I können oral und parenteral in flüssiger oder fester Form verabreicht werden. Als Injektionsmedium wird vorzugsweise Wasser verwendet, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusatzstoffe sind z. B. Tartrat- oder Boratpuffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Regulierung der Viskosität oder Polyethylenderivate von Sorbitanhydriden.
  • Feste Exzipienten sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Polymere (wie Polyethylenglycole).
  • Wenn gewünscht können für die orale Verabreichung geeignete Zubereitungen Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern, Salben und Pflastern verwendet werden. Zu diesem Zweck werden sie z. B. mit pulverisierten, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder üblichen Salbengrundlagen vermischt oder unter Anwendung einer üblichen Technologie auf eine Pflastergrundlage aufgebracht.
  • Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, von der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger weiterer Behandlungen, die gegebenenfalls durchgeführt werden, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der wirksamen Verbindung 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0,5 bis 40 und vorzugsweise 1,0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Verabreichungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.
  • Diese Dosis kann in Form von 1, 2 oder mehreren Tabletten täglich gegeben werden. Alternativ kann mit einer geeigneten pharmazeutischen Technologie eine Verabreichung alle 2 Tage erfolgen. Der Fachmann kann aus der täglichen Dosis leicht den geeigneten Gehalt der wirksamen Verbindung in den Tabletten in Abhängigkeit vom Verabreichungsschema bestimmen.
  • Außer den in den Beispielen erwähnten Substanzen wird im Sinne der vorliegenden Erfindung die Verwendung folgender Verbindungen bevorzugt:
    • 1. 4-(3H-[1,2,4]-Thiadiazolo[4,3-a]pyridin-3-ylidenamino)phenylessigsäure-N-(1H-tetrazol-5-yl)amid
    • 2. 3-(2-Pyridinylimino)-3H-[1,2,4]thiadiazolo[4,3-a]pyridin
    • 3. 5-Methyl-3-(4-pyridinylimino)-3H-[1,2,4]thiadiazolo[4,3-a]pyridin
    • 4. 6-Methyl-3-(4-pyridinylimino)-3H-[1,2,4]thiadiazolo[4,3-a]pyridin
    • 5. 8-Methyl-3-(4-pyridinylimino)-3H-[1,2,4]thiadiazolo[4,3-a]pyridin
  • Beispiel 1
  • 3-(Thiazol-2-yl-imino)-3H-[1,2,4]thiadiazolo[4,3-a]pyridin
  • Eine Lösung von 5,6 g (60 mmol) 2-Aminopyridin und 8,3 ml Triethylamin in 50 ml Chloroform wird bei 0°C einer Lösung von 6,6 ml (60 mmol) Trichlormethansulfenylchlorid in 900 ml Chloroform tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min gerührt, und eine Lösung von 6,0 g (60 mmol) 2-Aminothiazol und 25 ml Triethylamin in 100 ml Chloroform wird tropfenweise hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über 3 h wird das Gemisch eingeengt und der Niederschlag mit Methanol gewaschen. Es verbleiben 8,9 g der Titelverbindung (63% der Theorie) mit Schmelzpunkt 169–171°C.
  • Beispiel 2
  • Folgende werden aus Trichlormethansulfenylchlorid, 2-Aminopyridin und dem jeweiligen Amin in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten:
    Figure 00090001
  • Beispiel 3
  • 7-Methyl-3-(4-pyridinylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin
  • Eine Lösung von 3,2 g (30 mmol) 2-Amino-4-methylpyridin und 4,2 ml Triethylamin in 25 ml Dichlormethan wird bei 0°C einer Lösung von 3,3 ml (30 mmol) Trichlormethansulfenylchlorid in 450 ml Dichlormethan tropfenweise zugesetzt, das Gemisch wird 10 min gerührt, und eine Lösung von 2,8 g (30 mmol) 4-Aminopyridin und 12 ml Triethylamin in 100 ml Dichlormethan wird tropfenweise hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über 3 h wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat/Isohexan 1 : 1). 1,2 g der Titelverbindung (17% der Theorie) mit Schmelzpunkt 144–145°C werden isoliert.
  • Beispiel 4
  • 6-Chlor-3-(4-pyridinylimino)-3H-[1,2,4]thiadiazolo[4,3-a]pyridin
  • In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wird die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 205–207°C mit einer Ausbeute von 20% aus 2-Amino-5-chlorpyridin und 4-Aminopyridin erhalten.
  • Beispiel 5
  • 3-Phenylimino-3H-[1,2,4]thiadiazolo[4,3-a]chinolin
  • Eine Lösung von 4,1 g (21 mmol) 1-Chlor-1-phenyliminomethansulfenylchlorid in 20 ml Dichlormethan wird bei 0°C einer Lösung von 3,1 g (21 mmol) 2-Aminochinolin und 6 ml Triethylamin in 70 ml Dichlormethan tropfenweise zugesetzt, das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Unter Verwendung von Isohexan/Ethylacetat 9 : 1 werden 2,3 g der Titelverbindung (39% der Theorie) mit Schmelzpunkt 116–118°C eluiert.
  • Beispiel 6
  • 3-(4-Pyridinylimino)-3H-[1,2,41thiadiazolo[4,3-alchinolin
  • In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wird die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 180–182°C mit einer Ausbeute von 11% aus 2-Aminochinolin und 4-Aminopyridin erhalten.
  • Beispiel 7
  • 3-(4-Methoxycarbonylphenylimino)-3H-[1,2,4]thiadiazolo[4,3-a]pyridin
  • In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wird die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 151–152°C (aus Ethylacetat) mit einer Ausbeute von 41% aus 2-Aminopyridin und Methyl-4-aminophenylacetat erhalten.
  • Beispiel 8
  • 4-(3H-[1,2,41Thiadiazolo[4,3-alpyridin-3-ylidenamino)phenylessigsäure-hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 9,0 g (30 mmol) der Verbindung des Beispiels 7, 100 ml Ethanol und 300 ml N Salzsäure wird bei 50°C 6 h gerührt. Das Gemisch wird eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrieben. Es verbleiben 8,9 g der Titelverbindung (92% der Theorie) mit dem Schmelzpunkt 209–211°C.
  • Beispiel 9
  • 4-(3H-[1,2,4]Thiadiazolo[4,3-a]pyridin-3-ylidenamino)phenylsäure-N-methylhydroxamid
  • Eine Lösung von 1,7 ml Oxalylchlorid in 15 ml Dichlormethan wird bei 0°C einem Gemisch aus 4,8 g (15 mmol) der Verbindung des Beispiels 8, 90 ml Dichlormethan und 1 ml Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 40 min gerührt und dann einer Lösung von 5,0 g N-Methylhydroxylamin in 15 ml Triethylamin, 10 ml Wasser und 60 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach Rühren über 30 min wird das Gemisch mit 20 ml Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand über Kieselgel (Elutionsmittel: Trichlormethan/Methanol 95 : 5) gereinigt. 3,4 g der Titelverbindung (78% der Theorie) werden isoliert, die nach Verreiben mit Ether bei 135–136°C schmelzen.
  • Pharmakologische Untersuchungen
  • Beispiel 10
  • An isolierten humanen Enzympräparaten wurden die IC50-Werte der Verbindung aus Beispiel 2b zu 2 × 10–5 mol/l(PDE N) und 8 × 10–5 mol/l (PDE III) ermittelt.
  • Beispiel 11
  • Anti-proliferatorische Wirkung in-vitro
  • Die Verbindung aus Beispiel 2b inhibiert die Aktivierung verschiedener Leukozytenarten bei unterschiedlichen Stimuli. Zelltypen, Parameter zur Bestimmung der Aktivierung und IC50-Werte (mg/l) sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Tabelle 1
    Figure 00120001
  • Beispiel 12
  • Toxizität und theraueutische Breite
  • Die Verbindung aus Beispiel 2b wird von kleinen Versuchstieren (Mäuse, Ratten, Meerschweinchen p. o. und i. p.) und von Hunden p. o. gut vertragen. Es konnten keine Nebenwirkungen (Verhalten, Körpergewicht, Histologie, hämatologische und klinisch-chemische Parameter) bei Ratten nach 2 Wochen (40 mg/kg täglich) festgestellt werden. Bei wachen Hunden (Beagles) blieben die Herzfrequenz und der arterielle Blutdruck bei Gabe von 24 mg/kg der Verbindung aus Beispiel 2b im Beobachtungszeitraum bis 6 h nach Verabreichung konstant (s. Tabelle 2). Das Verhalten der Hunde war normal. Die für PDE-N-Inhibitoren typische emetische Wirkung als Zeichen von ZNS-Beeinflussungen war nicht feststellbar.
  • Außerdem wurde herausgefunden, dass Triglyceride und GPT (letzteres als Anzeichen für Leberschädigung) und Blutglucose im Beobachtungszeitraum unverändert blieben.
  • Tabelle 2 Beeinflussung der Herzfrequenz und des arteriellen Blutdrucks bei wachen Hunden nach oraler Verabreichung von 24 mg/kg der Verbindung des Beispiels 2b
    Figure 00130001
  • Derartige Dosierungen bewirkten mittlere Plasmaspiegel der Wirksubstanzen über mehrere Stunden nach Verabreichung, welche (deutlich) die erforderlichen in-vitro-Konzentrationen für eine wesentliche Hemmung isolierter humaner PDE IV oder zur Sekretionshemmung von z. B. TNF-alpha (jeweils 2 × 10–5 mol/l) überschreiten.

Claims (3)

  1. Verwendung von Verbindungen der Formel I
    Figure 00150001
    in welcher X1 und X2 gleich oder verschieden ein Wasserstoffatom, einen C1-6-Alkylrest oder ein Halogenatom bedeuten oder, sofern sie in benachbarten Positionen stehen, zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen ankondensierten Phenylring bilden, und R einen carbocyclischen oder heterocyclischen gesättigten oder ungesättigten Rest, welcher gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitrogruppe, einem C1-6-Alkyl-, C1-6-Halogenalkylrest, einer Hydroxygruppe, einem C1-6-Alkoxy-, Methylendioxy-, C1-6-Alkylthio-, C1-6-Halogenalkylthio-, Amino-, C1-6-Alkylamino-, C2-12-Dialkylaminorest, einer Pyrrolyl-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Benzylgruppe, einem C1-6-Hydroxyalkyl-, C2-7-Carboxyalkyl-, C2-7-Alkoxcarbonyl-C1-6-alkyl-, Carbamoyl-C1-6-alkyl-, N-Hydroxy-N-C1-6-alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl- oder C2-6-Alkenylrest substituiert sein kann, bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen einschließlich Tumoren, Lymphomen, Leukämien, Atherosklerose und Glomerulopathien, Gedächtnis- und/oder Lernfähigkeitsstörungen, u. a. Alzheimer-Krankheit, Impotenz, Erektionsschwäche und Obesität, ischämischen oder thrombolytischen Erkrankungen, wie Coronarinfarkt oder Cerebralinfarkt und außerdem Serumerkrankungen.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei X1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom bedeutet, X2 ein Wasserstoffatom bedeutet; oder X1 und X2 zusammen einen ankondensierten Phenylring bilden, und R einen Phenylring, welcher ein- oder zweifach mit einem Fluor-, Chloratom, einer Methyl-, Methoxy-, tert.-Butyl-, Isopropoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethylthio-, Hydroxy-, Nitril-, Nitro-, Hydroxymethyl-, Methylendioxy-, Diethylamino-, Methylthio-, Pyrrolyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Carboxymethyl-, N-Hydroxy-N-methylcarbamoylmethyl- oder N-Tetrazolylcarbamoylmethylgruppe substituiert sein kann, oder einen Thiazolyl-, Pyridinyl-, Tetrazolyl-, Pyrimidyl- oder Cyclohexylrest darstellt.
  3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus 3-(Thiazol-2-ylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(2-Pyridinylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(4-Pyridinylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-Phenylimino-3H-[1,2,4]-thiadiazol[4,3-a]pyridin, 3-(4-Chlorphenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(4-Methoxyphenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(4-Cyanophenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(4-Nitrophenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-Cyclohexylimino-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin-hydrochlorid, 3-(5-1H-Tetrazolylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(4-Fluorphenylamino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(2,4-Dichlorphenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(4-Methylphenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(3-Trifluormethylphenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(2-Hydroxymethylphenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(2-Hydroxyphenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo [4,3-a]pyridin, 3-(4-Hydroxy-2-methylphenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(3,4-Methylendioxyphenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(3-Trifluormethylthiophenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(4-Diethylaminophenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(5-Methylisoxazol-3-ylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(4,5-Dihydrothiazol-2-ylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(1-Benzylpiperidin-4-ylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(3-Pyridinylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(4-t-Butylphenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(4-Isopropoxyphenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(4-Methylthiophenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-(4-Pyrrolophenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 7-Methyl-3-(4-pyridinylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 6-Chlor-3-(4-pyridinylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 3-Phenylimino-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]chinolin, 3-(4-Pyridinylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]chinolin, 3-(4-Methoxycarbonylmethylphenylimino)-3H-[1,2,4]-thiadiazolo[4,3-a]pyridin, 4-(3H-[1,2,4]-Thiadiazolo[4,3-a]pyridin-3-ylidenamino)-phenylessigsäure-hydrochlorid und 4-(3H-[1,2,4]-Thiadiazolo[4,3-a]pyridin-3-ylidenamino]-phenylessigsäure-N-methylhydroxamid.
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