DE602005005490T2 - (1,10b-dihydro-2-(aminocarbonylphenyl)-5h-pyrazoloä1,5-cüä1,3übenzoxazin-5-yl)phenylmethanonderivate als inhibitoren der viralen hiv-replikation - Google Patents

(1,10b-dihydro-2-(aminocarbonylphenyl)-5h-pyrazoloä1,5-cüä1,3übenzoxazin-5-yl)phenylmethanonderivate als inhibitoren der viralen hiv-replikation Download PDF

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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 5H-Pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-5-yl)phenylmethanon-Derivate als Inhibitoren der viralen Replikation des HIV-Virus, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, ihre Verwendung als Medizin und diagnostische Kits, die sie enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Kombinationen der in Rede stehenden HIV-Inhibitoren mit anderen antiretroviralen Mitteln. Sie betrifft ferner ihre Verwendung bei Assays als Referenzverbindungen oder als Reagentien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich zur Verwendung zur Verhinderung oder Behandlung von HIV-Infektion und zur Behandlung von AIDS.
  • Die Zahl der an HIV/AIDS erkrankten Personen belief sich im Dezember 2001 auf ungefähr 40 Millionen, darunter mehr als 37 Millionen Erwachsene und etwa 2,7 Millionen Kinder im Alter unter 15 Jahren. Die Zahl der neu mit HIV infizierten Personen stieg im Jahr 2001 alleine auf 5 Millionen an, wohingegen es im Jahr 2001 3 Millionen AIDS-Sterbefälle gab. Bei der gegenwärtigen Chemotherapie für diese mit HIV/AIDS infizierten Personen werden Inhibitoren der viralen Fusion sowie von RT-Enzymen (RT = reverse transcriptase) und Proteaseenzymen eingesetzt. Angesichts des Auftauchens von HIV-Stämmen, die gegenüber der gegenwärtigen Generation von Fusions-, RT- und Proteaseinhibitoren resistent sind, besteht zunehmender Bedarf an der Entwicklung neuer antiviraler Mittel mit neuen Wirkmechanismen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020001
    und die N-Oxide, stereoisomeren Formen und Salze davon,
    wobei
    a für null, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;
    R1 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-12-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl, Amino und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-12-Cycloalkyl, Het und Aryl ausgewählt sind;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-12-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl, Amino und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-12-Cycloalkyl, Het und Aryl ausgewählt sind; oder
    R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 12-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, welcher gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-12-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl, Amino und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl substituiert sein kann, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-12-Cycloalkyl, Het und Aryl ausgewählt sind;
    R3 für Carboxyl, Halogen, Nitro, C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, Cyano, Amino, mono- oder disubstituiertes Amino, Aminocarbonyl, mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl substituiert ist, steht, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-12-Cycloalkyl, Het und Aryl ausgewählt sind;
    Aryl für gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C1-10-Alkylcarbonyl, Carboxyl, C1-10-Alkyloxycarbonyl, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, Aminocarbonyl, mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter Phenyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl substituiert ist, ausgewählt sind;
    Het für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, gesättigten oder teilweise gesättigten, monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteratomen, die jeweils individuell unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder, sofern möglich, mehr als einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C1-10-Alkylcarbonyl, Carboxyl, C1-10-Alkyloxycarbonyl, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, Aminocarbonyl, mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl substituiert sein kann, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter Phenyl, C1-10-Alkyl, C2-10- Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl substituiert ist, ausgewählt sind.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht der Begriff "Halogen" als Gruppe oder Teil einer Gruppe allgemein für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der als Präfix verwendete Begriff "Polyhalogen" bedeutet mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert. Beispiele für die Verwendung von Polyhalogen als Präfix sind zum Beispiel Polyhalogen-C1-10-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-4-alkyl und dergleichen. Besonders interessante Polyhalogenalkylgruppen sind Difluormethyl und Trifluormethyl.
  • Der Begriff C1-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für gerad- und verzweigtkettige gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige C1-4-Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und dergleichen.
  • Der Begriff C1-6-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet gerad- und verzweigtkettige gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige C1-6-Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 2-Methylbutyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, 3-Methylpentyl und dergleichen.
  • Der Begriff C1-10-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für gerad- und verzweigtkettige gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige C1-10-Alkylreste sind die Beispiele für C1-6-Alkylreste und Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, 3-Ethylheptyl und dergleichen.
  • C2-6-Alkenyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für gerad- und verzweigtkettige einwertige Kohlenwasserstoffreste mit mindestens einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige C2-6-Alkenylreste sind Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, Isobutenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 3-Methyl-2-pentenyl und dergleichen.
  • C2-10-Alkenyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für gerad- und verzweigtkettige einwertige Kohlenwasserstoffreste mit mindestens einer Doppelbindung und 2 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige C2-10-Alkenylreste sind die Beispiele für C2-6-Alkenyl und 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 4-Nonenyl, 4-Decenyl und dergleichen.
  • C2-6-Alkinyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet gerad- und verzweigtkettige einwertige Kohlenwasserstoffreste mit mindestens einer Dreifachbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige C2-6-Alkinylreste sind Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, Isobutinyl, 2-Methyl-1-butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 3-Methyl-2-pentinyl und dergleichen.
  • C2-10-Alkinyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für gerad- und verzweigtkettige einwertige Kohlenwasserstoffreste mit mindestens einer Dreifachbindung und 2 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige C2-10-Alkinylreste sind die Beispiele für C2-6-Alkinyl und 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 3-Octinyl, 4-Octinyl, 4-Noninyl, 4-Decinyl und dergleichen.
  • Der Begriff C3-7-Cycloalkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für carbocyclische oder spirocarbocyclische einwertige Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Grundgerüst des Carbocyclus oder Spirocarbocyclus. Beispiele für derartige C3-7-Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Spiro[2,4]heptanyl, Cycloheptyl und dergleichen.
  • Der Begriff C3-12-Cycloalkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für carbocyclische oder spirocarbocyclische einwertige Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen im Grundgerüst des Carbocyclus oder Spirocarbocyclus. Beispiele für derartige C3-12-Cycloalkylreste sind die Beispiele für C3-7-Cycloalkyl und Cyclooctyl, Cyclononyl, Spiro[4,4]nonyl, Spiro[4,5]decyl, Spiro[5,5]undecyl, Cyclododecyl, Spiro[5,6]dodecyl und dergleichen.
  • Beispiele für 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen, die durch Het definiert sind, sind u. a. Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Isoxazol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Benzoxazol, Isobenzoxazol, Benzothiazol, Isobenzothiazol, Benzimidazol, Benzotriazol, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyrrolidin, Homopiperidin, Homopiperazin, Tetrahydrofuran und Tetrahydrothienyl.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll der Begriff C(=O) eine Carbonylgruppe definieren, und der Begriff S(=O)2 soll eine Sulfonylgruppe definieren. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht der Begriff Hydroxy für -OH, der Begriff Nitro für -NO2, der Begriff Cyano für -CN, der Begriff Thio für -S und der Begriff Oxo für =O.
  • Wann immer bei der Definition der Verbindungen der Formel (I) die Begriffe "ein oder mehrere Substituenten" oder "substituiert" verwendet werden, soll damit angegeben werden, daß ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem in den "ein oder mehrere Substituenten" oder "substituiert" verwendenden Begriffen angegebenen Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist, mit den Maßgaben, daß die normale Wertigkeit des angegebenen Atoms nicht überschritten wird und daß die Substitution eine chemisch stabile Verbindung ergibt, d. h. eine Verbindung, die robust genug ist, um die Isolierung bis zu einem brauchbaren Reinheitsgrad aus einer Reaktionsmischung und die Formulierung zu einem Therapeutikum zu überstehen.
  • Für die therapeutische Verwendung handelt es sich bei den Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen um diejenigen, in denen das Gegenion pharmazeutisch oder physiologisch unbedenklich ist. Es können jedoch auch Salze mit einem pharmazeutisch nichtannehmbaren Gegenion Anwendung finden, zum Beispiel bei der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch unbedenklichen erfindungsgemäßen Verbindung. Alle Salze, ob sie nun pharmazeutisch unbedenklich sind oder nicht, fallen in den Schutzbereich der vorlegenden Erfindung.
  • Die pharmazeutisch unbedenklichen oder physiologisch verträglichen Säureadditionssalzformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen zu bilden vermögen, können zweckmäßigerweise unter Verwendung der entsprechenden Säuren, wie zum Beispiel anorganischer Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder organischer Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen, hergestellt werden.
  • Umgekehrt kann man die Säureadditionssalzformen durch Behandlung mit einer entsprechenden Base in die freie Basenform umwandeln.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die ein saures Proton enthalten, können auch durch Behandlung mit entsprechenden organischen und anorganischen Basen in ihre nichttoxische Metall- oder Aminadditionssalzform umgewandelt werden. Beispiele für entsprechende Basensalzformen sind die Ammoniumsalze, die quartären Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, Hydrabaminsalze, und Salze mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Umgekehrt können die Basenadditionssalzformen durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure in die freie Säureform umgewandelt werden.
  • Der Begriff "Salze" umfaßt auch die Hydrate und die Lösungsmitteladditionsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen. Der Begriff "Salze" umfaßt auch die Quarternisierung der Stickstoffatome der in Rede stehenden Verbindungen. Ein basischer Stickstoff kann mit einem beliebigen dem Durchschnittsfachmann bekannten Mittel, einschließlich zum Beispiel Niederalkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, langkettigen Halogeniden und Arylalkylhalogeniden, quarternisiert werden.
  • Die N-Oxidformen der in Rede stehenden Verbindungen sollen die Verbindungen umfassen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
  • Die in Rede stehenden Verbindungen können auch in ihren tautomeren Formen existieren. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit angegeben, sollen jedoch in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Wann immer in der vorliegenden Patentanmeldung die Begriffe "in Rede stehende Verbindungen" "erfindungsgemäße Verbindungen", "Verbindungen der Formel (I)" oder ähnliche Begriffe verwendet werden, soll dies die Verbindungen der Formel (I), ihre N-Oxide, ihre stereoisomeren Formen, ihre Salzformen oder eine beliebige Untergruppe davon umfassen.
  • Interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon, worin a für null, 1 oder 2 steht, insbesondere worin a für null oder 1 steht.
  • Interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-7-Cycloalkyl, Amino und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-6-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl ausgewählt sind; insbesondere worin R1 für C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-7-Cycloalkyl und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-6-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-6-Alkyl ausgewählt sind.
  • Interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon, worin R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10- Alkinyl, C3-12-Cycloalkyl, oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-7-Cycloalkyl, Amino und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-6-Alkyl ausgewählt sind;
    insbesondere worin R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Aryl substituiertes C1-6-Alkyl steht.
  • Interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon, worin R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 12-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, welcher gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-7-Cycloalkyl, Amino und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-6-Alkyl substituiert sein kann, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Het und Aryl ausgewählt sind;
    insbesondere worin R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 12-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, welcher gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Aryl substituiertes C1-6-Alkyl substituiert sein kann; speziell worin R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl Homopiperazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolidinyl, Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl bilden, welcher gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe Het, Aryl, C3-7-Cycloalkyl, Amino und mono- oder disubstituiertes C1-6-Alkyl substituiert sein kann, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Het und Aryl ausgewählt sind;
    und noch spezieller worin R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, Homopiperazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolidinyl, Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl bilden, welcher gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Aryl substituiertes C1-6-Alkyl substituiert sein kann.
  • Interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon, worin R3 für Carboxyl, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-4-alkyl, Cyano, Amino, mono- oder disubstituiertes Amino, Aminocarbonyl, mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, steht, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Het und Aryl ausgewählt sind;
    insbesondere worin R3 für Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-4-alkyl, Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, Piperidinyl, Morpholinyl steht.
  • Interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon, worin Aryl für gegebenenfalls durch eine oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6- Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, Aminocarbonyl, mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, ausgewählt sind;
    insbesondere worin Aryl für gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Nitro, Cyano, Halogeno, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils unabhängig voneinander unter C1-6-Alkyl ausgewählt sind.
  • Interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon, worin Het für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, gesättigten oder teilweise gesättigten, monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen, die jeweils individuell unter Stickstiff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder, sofern möglich, mehr als einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, Aminocarbonyl, mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl substituiert sein kann, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, ausgewählt sind;
    insbesondere worin Het für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, gesättigten oder teilweise gesättigten, monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen, die jeweils individuell unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann;
    speziell worin Het für einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Imidazolinyl, Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder, sofern möglich, mehr als einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, Aminocarbonyl, mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl substituiert sein kann, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, ausgewählt sind;
    noch spezieller worin Het für einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrahydrofuranyl, Terahydrothienyl, Imidazolinyl, Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist.
  • Weitere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon, worin Het für einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder sofern möglich, mehr als einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Carboxyl, C1-6-Alkylcoxycarbonyl, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, Aminocarbonyl, mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl substituiert sein kann, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, ausgewählt sind; insbesondere worin Het für einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), wobei eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • 1. a steht für null oder 1;
    • 2. R1 steht für C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl ausgewählt sind;
    • 3. R2 steht für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl;
    • 4. R1 und R2 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 12-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus, welcher gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl substituiert sein kann;
    • 5. R3 steht für Halogen, Nitro, C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, Cyano, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Piperidinyl, Morpholinyl;
    • 6. Aryl steht für gegebenenfalls durch einen oder mehrere aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyloxy, Halogen, mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter C1-10-Alkyl ausgewählt sind;
    • 7. Het steht für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, gesättigten oder teilweise gesättigten, monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteratomen, die jeweils individuell unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl, substituiert sein kann.
  • Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon, wie die interessanten Verbindungen gemäß obiger Definition, worin die -C(=O)-NR1R2-Gruppe in der para-Position an dem Phenylring steht, der an die 2-Position des 1,9b-Dihydro-5-oxa-3,3a-diazacyclopenta[a]naphtalin-Gerüsts (das auch als 1,10b-Dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-Gerüst bezeichnet wird) gebunden ist, wie in der nachstehenden Figur durch die Verbindung der Formel (Ia) dargestellt
    Figure 00160001
  • Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon, wie die interessanten Verbindungen gemäß obiger Definition, worin a für null oder 1 steht und R3 für Halogen, Nitro, C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, Cyano, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Piperidinyl, Morpholinyl steht.
  • Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) oder eine beliebige Untergruppe davon, wie die interessanten Verbindungen gemäß obiger Definition, worin R1 für C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl ausgewählt sind; R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl steht; oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 12-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, welcher gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl substituiert sein kann.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) oder eine beliebige Untergruppe davon, wie die interessanten und besonderen Verbindungen gemäß obiger Definition, worin
    a für null oder 1 steht;
    R1 für C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl ausgewählt sind;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl steht; oder
    R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 12-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, welcher gegebenenfalls durch Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl substituiert sein kann;
    R3 für Halogen, Nitro, C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, Cyano, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) oder eine beliebige Untergruppe davon, wie die interessanten und besonderen Verbindungen gemäß obiger Definition, worin
    a für null oder 1 steht;
    R1 für C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Subsituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl ausgewählt sind;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl steht; oder
    R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 12-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, welcher gegebenenfalls durch C1-10- Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl substituiert sein kann;
    R3 für Halogen, Nitro, C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, Cyano, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht;
    Aryl für gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyloxy, Halogen, mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter C1-10-Alkyl ausgewählt sind;
    Het für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, gesättigten oder teilweise gesättigten, monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteratomen, die jeweils individuell unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl substituiert sein kann.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) oder eine beliebige Untergruppe davon, wie die interessanten und besonderen Verbindungen gemäß obiger Definition, worin
    a für null oder 1 steht;
    R1 für C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-7-Cycloalkyl und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-6-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-6-Alkyl ausgewählt sind;
    R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Aryl substituiertes C1-6-Alkyl steht; oder
    R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, Homopiperazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Morpholinyl, Thio morpholinyl, Pyrrolidinyl, Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl bilden, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Aryl substituiertes C1-6-Alkyl substituiert sein kann;
    R3 für Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-4-alkyl, Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht;
    Aryl für gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter C1-6-Alkyl ausgewählt sind;
    Het für einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann.
  • Andere besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) oder eine beliebige Untergruppe davon, wie die interessanten, besonderen und bevorzugten Verbindungen gemäß obiger Definition, worin R1 für Cyclopentyl steht und R2 für Wasserstoff steht.
  • Andere besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon, wie die interessanten, besonderen und bevorzugten Verbindungen gemäß obiger Definition, worin a für 1 steht und R3 für Halogen, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylthio, Morpholinyl, C1-4-Alkyloxy, Nitro, C1-4-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl steht.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind
    4-[5-(4-Fluorbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo-[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)-methyl]-N-methylbenzamid;
    4-[5-(4-Cyanobenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo-[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid;
    4-[5-(4-Propylbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo-[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid;
    4-[5-(4-Methylsulfanylbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid;
    4-[5-(4-Ethylbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo-[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid;
    4-[5-(4-tert.-Butylbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid;
    4-[5-(4-Nitrobenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo-[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid;
    4-[5-(4-Methansulfonylbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid;
    4-[5-(4-Trifluormethylbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid;
    oder ein N-Oxid, eine stereoisomere Form oder ein Salz davon.
  • Aufgrund der Tatsache, daß es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um Inhibitoren der Replikation von HIV handelt, eignen sich die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung bei der Behandlung von Warmblütern, insbesondere Menschen, die mit HIV infiziert sind. Zu den mit HIV assoziierten Leiden, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert oder behandelt werden können, gehören AIDS, ARC (AIDS-related complex), progressive generalisierte Lymphadenopathie (PGL) sowie durch Retroviren verursachte chronische Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise durch HIV vermittelte Demenz und Multiple Sklerose.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher als Medizin gegen die oben erwähnten Leiden oder bei einem Verfahren zur Behandlung der oben erwähnten Leiden verwendet werden. Die Verwendung als Medizin oder das Behandlungsverfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer wirksamen therapeutischen Menge einer Verbindung der Formel (I) an mit HIV infizierte Warmblüter, insbesondere mit HIV infizierte Menschen. Dementsprechend können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines zur Behandlung von mit HIV-Infektion assoziierten Leiden geeigneten Arzneimittels verwendet werden.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung der HIV-Übertragung oder HIV-Infektion oder einer mit HIV-Infektion assoziierten Erkrankung von Warmblütern, insbesondere Menschen, und insbesondere der Übertragung oder Infektion über Geschlechtsverkehr oder ähnlichen intimen Kontakt zwischen Partnern. Daher betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Verhinderung von HIV-Übertragung oder HIV-Infektion oder einer mit HIV-Infektion assoziierten Erkrankung, bei dem man einem Warmblüter, insbesondere einem Menschen, eine wirksame präventive Menge einer Verbindung der Formel (I) verabreicht, und insbesondere Übertragung und Infektion über Geschlechtsverkehr oder ähnlichen intimen Kontakt zwischen Partnern.
  • Der Begriff stereochemisch isomere Formen von erfindungsgemäßen Verbindungen, wie er vorstehend verwendet wird, definiert alle möglichen Verbindungen, die aus den gleichen, durch die gleiche Abfolge von Bindungen verbundenen Atomen aufgebaut sind, aber unterschied liche dreidimentionale Strukturen aufweisen, die nicht gegeneinander austauschbar sind, die die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen können. Sofern nicht anders erwähnt oder angegeben, umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, die die Verbindung besitzen kann. Dieses Gemisch kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der zugrundeliegenden Molekularstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen sollen sowohl in reiner Form als auch im Gemisch miteinander in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Reine stereoisomere Formen der hier aufgeführten Verbindungen und Zwischenprodukte sind als Isomere definiert, die von anderen enantiomeren oder diastereomeren Formen der gleichen zugrundeliegenden Molekularstruktur der Verbindungen oder Zwischenprodukte weitgehend frei sind. Insbesondere bezieht sich der Begriff "stereoisomerenrein" auf Verbindungen oder Zwischenprodukte mit einem Stereoisomerenüberschuß von mindestens 80% (d. h. mindestens 80% eines Isomers und höchstens 20% der anderen möglichen Isomere) bis zu einem Stereoisomerenüberschuß von 100% (d. h. 100% eines Isomers und gar kein anderes), insbesondere Verbindungen oder Zwischenprodukte mit einem Stereoisomerenüberschuß von 90% bis 100%, noch weiter bevorzugt mit einem Stereoisomerenüberschuß von 94% bis 100% und gang besonders mit einem Stereoisomerenüberschuß von 97% bis 100%. Die Begriffe "enantiomerenrein" und "diastereomerenrein" sind analog zu verstehen, aber dann in bezug auf den Enantiomerenüberschuß bzw. den Diastereomerenüberschuß des in Rede stehenden Gemischs.
  • Reine stereoisomere Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zwischenprodukte sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. So können beispielsweise Enantiomere durch selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren voneinander getrennt werden. Alternativ dazu können Enantiomere durch chromatographische Techniken unter Verwendung chiraler stationärer Phasen getrennt werden. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsstoffe erhalten werden, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Ist ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung vorzugsweise nach stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren kommen vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsstoffe zum Einsatz.
  • Die diastereomeren Racemate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach herkömmlichen Verfahren erhältlich. Geeignete physikalische Trennverfahren, die vorteilhafterweise eingesetzt werden können, sind beispielsweise selektive Kristallisation und Chromatographie, z. B. Säulenchromatographie.
  • Die Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und somit als verschiedene stereoisomere Formen existieren. Die absolute Konfiguration jedes asymmetrischen Zentrums, das in den Verbindungen vorliegen kann, kann durch die stereochemischen Deskriptoren R und S angegeben werden, wobei diese Rund S-Notation den in Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11–30, beschriebenen Regeln entspricht.
  • Die vorliegende Erfindung soll auch alle Isotope von Atomen, die in den in Rede stehenden Verbindungen auftreten, umfassen. Zu Isotopen gehören diejenigen Atome, die die gleiche Ordnungszahl, aber verschiedene Massenzahlen aufweisen. Als allgemeines Beispiel und ohne Einschränkung gehören zu den Isotopen von Wasserstoff Tritium und Deuterium. Zu den Isotopen von Kohlenstoff gehören C-13 und C-14.
  • Die günstigen Eigenschaften der in Rede stehenden Verbindungen bezüglich ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der HIV-Virusreplikation können mit Hilfe eines Antivirusreplikationsassays gezeigt werden, bei dem die laufende Replikation eines Wildtyp-HIV-Virus in MT4-Zellen über die spezifische Wechselwirkung von HIV-tat mit an GFP gekoppelte LTR-Sequenzen (MT4-LTR-EGFP-Zellen) direkt gemessen wird. Mit Hilfe des obigen Antivirusreplikationsassays wurde auch gefunden, daß die in Rede stehenden Verbindungen die Replikation einer Palette von gegenüber reverser transkriptaseresistenten Viren, gegenüber proteaseresistenten Viren oder gegenüber reverser transkriptase- und proteaseresistenten Viren (sogenannte mehrfachresistente Viren) inhibieren.
  • Bezüglich des Wirkmechanismus, durch den die in Rede stehenden Verbindungen die virale Replikation inhibieren, wurde bei einem Zugabezeitversuch gezeigt, daß die in Rede stehenden Verbindungen die frühe Phase des Virusreplikationsprozesses inhibieren. Zugabezeitversuche liefern einen Anhaltspunkt dafür, zu welchem Zeitpunkt eine Testverbindung die virale Replikation in einer zellulären Umgebung inhibiert. Insbesondere wurden erfindungsgemäße Testverbindungen zu verschiedenen Zeitintervallen zu HIV-1-infizierten, HIV-1-LTR-Luziferasereportergen exprimierenden MT4-Zellen (MT4-LTR-Luc) oder HIV-1-LTR-EGFP-Reportergen exprimierenden MT4-Zellen (MT4-LTR-EGFP) gegeben. Der erste Zeitpunkt zur Zugabe einer Testverbindung war 30 Minuten nach Virussynchronisation.
  • Des weiteren wurde gefunden, daß die in Rede stehenden Verbindungen in einem Eintrittsreporterassay (ERA), bei dem die Inhibierung der Zelle-Zelle-Fusion zwischen einer andauernd HIV exprimierenden Zellinie (Effektorzellinie) und einer CD4 und CXCR4 exprimierenden Zellinie (Zielzellinie) mit LTR-EGFP mittels FACS- Auslesung gemessen wird, wenig oder gar keine Aktivität aufweisen.
  • Zur Messung der Toxizität der in Rede stehenden Verbindungen kann ein Toxizitätsassay verwendet werden, bei dem eine verringerte Expression des GFP-Reporterproteins (MT4-CMV-EGFP-Zellen) als Marker für die zelluläre Toxizität einer Testverbindung dient.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen durch die in Schema 1 dargestellte Synthesesequenz erhältlich. Schema 1
    Figure 00250001
  • In Schema 1 kann das Zwischenprodukt der Formel 1.2 durch Kupplung eines Amins der Formel NH(R1)(R2) und einer Benzoesäure der Formel 1.1 hergestellt werden. Diese Kupplungsreaktion kann in einem geeigneten unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reagentien solubilisiert, in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie EDCI (Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid) und HOBt (Hydroxybenzotriazol) oder einem funktionellen Äquivalent davon durchgeführt werden. Die Zwischenprodukte der Formel 1.2 können dann in Gegenwart einer geeigneten Base wie Mineralbase wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittelsystem wie beispielsweise einer Mischung aus einem Alkohol und Wasser, z. B. einer Mischung aus Ethanol und Wasser, mit einem Salicylaldehyd der Formel 1.3 kondensiert werden. Alternativ dazu kann eine organische Base wie Pyrrolidin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan verwendet werden. Die Variable "PG" in Zwischenprodukt 1.3 soll für eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe, wie beispielsweise Methoxymethyl, tert-Butyoxymethyl, Tetrahydropyranyl oder Methoxyethoxymethyl (MEM) stehen. Bei Verwendung der geschützten Salicylaldehyde der Formel 1.3 werden bessere Ausbeuten beobachtet. Eine besonders gut geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise MEM. In Schema 2 ist die Reaktionsprozedur zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel 1.3, worin es sich bei der Schutzgruppe um MEM handelt, dargestellt. Bei dem resultierenden Zwischenprodukt der obigen Kondensationsreaktion handelt es sich um ein Chalcon der Formel 1.4 (auch in J. Med. Chem, 2000, 43, 4868–4876, beschrieben). Das geschützte Chalcon der Formel 1.4 kann in sauren Medien entschützt werden, beispielsweise durch Verwendung von Salzsäure in einem entsprechenden Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder einem Alkohol, wobei man ein Zwischenprodukt der Formel 1.5 erhält. Das Zwischenprodukt 1.5 kann dann mit Hydrazin in einem geeigneten mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan, Toluol oder einem Alkohol wie Ethanol weiter umgesetzt werden, wobei man das Dihydropyrazol der Formel 1.6 erhält (J. Ind. Chem. Soc., 1989, 66, 893–896). Die Verbindung der Formel (I) kann dann durch Kupplung des Dihydropyrazols der Formel 1.6 mit einem entsprechenden Glyoxal der Formel 1.7 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol oder Dioxan und in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer Säure wie para-Toluolsulfonsäure hergestellt werden. Schema 2
    Figure 00270001
  • Die Herstellung von Zwischenprodukt der Formel 1.3 mit MEM als Schutzgruppe ist durch Umsetzung von Salicylaldehyd 2.1, das im Handel erhältlich ist, mit Chlormethoxymethoxyethan in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran erhältlich. Schema 3
    Figure 00270002
  • Die Herstellung eines Glyoxals der Formel 1.7 kann ausgehend von einem Zwischenprodukt der Formel 3.1 auf die in J. Het. Chem. 1987, 24, 441–451 beschriebene Art und Weise oder in Analogie dazu durchgeführt werden. Insbesondere kann das Acetyl der Formel 3.1 in einem Lösungsmittel wie Dioxan unter Verwendung von Selenoxid als Oxidationsmittel zu einem Glyoxal der Formel 1.7 oxidiert werden.
  • Verbindungen der Formel (I) sind auch durch die in Schema 4 dargestellte Synthesesequenz erhältlich. Schema 4
    Figure 00280001
  • Gemäß Schema 4 kann ein Zwischenprodukt der Formel 4.1 in Gegenwart einer geeigneten Base wie einer Mineralbase wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid und in einem geeigneten Lösungsmittelsystem wie beispielsweise einem Alkohol oder einer Mischung aus einem Alkohol und Wasser, z. B. einer Mischung aus Ethanol und Wasser, mit einem Salicylaldehyd der Formel 4.2 kondensiert werden. Diese Kondensation ergibt ein Chalcon der Formel 4.3. Dieses Chalcon der Formel 4.3 kann dann in einem geeigneten mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie beispielsweise, Dioxan, Toluol oder einem Alkohol wie Ethanol mit Hydrazin umgesetzt werden, wobei man ein Dihydropyrazol der Formel 4.4 erhält. Die Zwischenprodukte der Formel 4.5 können durch Kopplung des Dihydropyrazols der Formel 4.4 und eines entsprechenden Glyoxals der Formel 1.7 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, N,N-Dimethylformamid oder Dioxan und in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer Säure wie para-Toluolsulfonsäure hergestellt werden. Danach kann die Benzoesäure der Formel 4.5 in einem entsprechenden unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reagentien solubilisiert, und in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie beispielsweise EDCI oder HOBt oder eines funktionellen Äquivalents davon mit einem Amin der Formel NH(R1)(R2) gekuppelt werden, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält.
  • Bei den obigen Präparationen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls nach in der Technik allgemein bekannten Verfahrensweisen, wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Destillation, Triturieren und Chromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Die gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) können als Gemisch von stereoisomeren Formen, insbesondere in Form von racemischen Gemischen von Enantiomeren, substituiert werden, welche sich nach an sich bekannten Trennmethoden voneinander trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereoisomeren Salzformen umgewandelt werden. Die diastereoisomeren Salzformen werden danach getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, wonach die Enantiomere daraus mit Alkali freigesetzt werden. Man kann die enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) auch mittels Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase trennen. Die reinen stereochemisch isomeren Formen sind auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsstoffe erhältlich, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Ist ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird die Verbindung nach stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren kommen vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsstoffe zum Einsatz.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit in Tieren, vorzugsweise in Säugetieren und insbesondere in Menschen als Pharmazeutika an sich, in Mischungen miteinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkbestandteile eine wirksame Dosis mindestens einer der Verbindungen der Formel (I) zusätzlich zu gängigen pharmazeutisch unbedenklichen Träger- und Hilfsstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gew.-% der Verbindung. Die pharmazeutischen Zubereitungen können auf eine dem Fachmann an sich bekannte Art und Weise hergestellt werden. Zu diesem Zweck bringt man mindestens eine erfindungsgemäße Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen in eine geeignete Verabreichungsform oder Dosierungsform, die dann als Pharmazeutikum in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin eingesetzt werden kann.
  • Pharmazeutika, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können oral, parenteral, z. B. intravenös, rektal, durch Inhalation oder topisch verabreicht werden, wobei die bevorzugte Verabreichung vom Einzelfall, z. B. dem speziellen Verlauf der zu behandelnden Erkrankung abhängt. Bevorzugt ist die orale Verabreichung.
  • Der Fachmann ist aufgrund seines Fachwissens mit den Hilfsstoffen, die für die gewünschte pharmazeutische Formulierung geeignet sind, vertraut. Neben Lösungsmitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundstoffen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern kommen auch Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Antischaummittel, Geschmacksverbesserer, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbmittel in Betracht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Inhibierung von ex-vivo-Proben, die HIV enthalten oder von denen vermutet wird, daß sie HIV ausgesetzt sind, Verwendung finden. Somit können die in Rede stehenden Verbindungen bei der Inhibierung von in einer Körperflüssigkeitsprobe, die HIV enthält oder von der vermutet wird, daß sie HIV enthält oder diesem ausgesetzt ist, vorliegendem HIV verwendet werden.
  • Außerdem kann die Kombination einer antiretroviralen Verbindung und einer erfindungsgemäßen Verbindung als Medizin verwendet werden. Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Produkt, das (a) eine erfindungsgemäße Verbindung und (b) eine andere antiretrovirale Verbindung enthält, als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von retroviralen Infektionen. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung oder Behandlung von HIV-Infektionen oder der mit HIV-Infektionen assoziierten Infektion und Erkrankung, wie AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) oder ARC (AIDS Related Complex) in Kombination mit zum Beispiel Bindungsinhibitoren, wie zum Beispiel Dextransulfat, Suramine, Polyanionen, löslichem CD4, gp 120-Binder wie BMS378806, anti-CD4-Ab-Verbindungen wie PRO-542 oder TNX-355; Fusionsinhibitoren, wie zum Beispiel T20, T1249, Corezeptor-Bindungsinhibitoren, wie zum Beispiel AK-602, SCH-C, SCH-D, AMD 3100 (Bicyclamen), AMD-070, TAK 779, TAK 220, UK-427-857, PRO-140; RT-Inhibitoren, wie zum Beispiel Foscarnet und Prodrogs; Nukleosid-RTIs, wie zum Beispiel AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, Emtricitabin, DAPD, dOTC; Nukleotid-RTIs, wie zum Beispiel PMEA, PMPA, Tenofovir; NNRTIs, wie zum Beispiel Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, Tivirapin, Lovirid, Etravirin, Dapivirin, R278474, MKC-442, UC 781, Capravirin, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, Calanolid A, SJ-3366, TSAO, 4''-desaminiertem TSAO; RNAse-H-Inhibitoren, wie zum Beispiel SP1093V, PD126338; TAT-Inhibitoren, wie zum Beispiel RO-5-3335, K12, K37; Integrase-Inhibitoren, wie zum Beispiel L 708906, L 731988; Protease-Inhibitoren, wie zum Beispiel Darunavir, Ampenavir, Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir, Indinavir, Lopinavir, Lasinavir, Atazanavir, BMS 186316, DPC 681, DPC 684, Tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; Glycosylierungsinhibitoren, wie zum Beispiel Castanospermin, Desoxynojirimycin, verabreicht werden.
  • Von besonderem Interesse sind Produkte, die (i) eine Verbindung der Formel (I) und (ii) Darunavir und (iii) Ritanovir enthalten, als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von retroviralen Infektionen.
  • Von besonderem Interesse sind Produkte, die (i) eine Verbindung der Formel (I) und (ii) Etravirin enthalten, als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von retroviralen Infektionen.
  • Von besonderem Interesse sind Produkte, die (i) eine Verbindung der Formel (I) und (ii) Dapivirin enthalten, als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von retroviralen Infektionen.
  • Von besonderem Interesse sind Produkte, die (i) eine Verbindung der Formel (I) und (ii) R278474 enthalten, als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von retroviralen Infektionen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Immunmodulatoren (z. B. Bropirimin, gegen menschliches alpha-Interferon gerichteter Antikörper, IL-2, Methionin-Enkephalin, Interferonalpha und Naltrexon) oder mit Antibiotika (z. B. Pentamidinisothiorat) zur Linderung, Bekämpfung oder Eliminierung von HIV-Infektion und deren Symptomen verabreicht werden.
  • Für eine orale Verabreichungsform werden erfindungsgemäße Verbindungen mit geeigneten Additiven, wie zum Beispiel Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln, gemischt und mit Hilfe der üblichen Verfahren in die geeigneten Verabreichungsformen, wie Tabletten, Dragees, Hartkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen, gebracht. Beispiele für geeignete inerte Träger sind Gummi arabicum, Magnesiumoxid, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Lactose, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke. In diesem Fall kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat durchgeführt werden. Geeignete ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel sind pflanzliche oder tierische Öle, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Geeignete Lösungsmittel für wäßrige oder alkoholische Lösungen sind Wasser, Ethanol, Zuckerlösungen oder Mischungen davon. Als weitere Hilfsstoffe für andere Verabreichungsformen kommen auch Polyethylenglycole und Polypropylenglycole in Betracht.
  • Für die subkutane oder intravenöse Verabreichung werden die Wirkstoffe, gegebenenfalls mit den dafür üblichen Substanzen, wie Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Die Verbindungen können auch lyophilisiert werden, wobei die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektions- oder Infusionspräparaten verwendet werden können. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder alternativ dazu Mischungen der verschiedenen aufgeführten Lösungsmittel.
  • Geeignete pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Wasser, oder einer Mischung derartiger Lösungsmittel. Gegebenenfalls kann die Formulierung zusätzlich andere pharmazeutischen Hilfsstoffe, wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren, sowie ein Treibmittel enthalten. Eine derartige Präparation enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis 50 Gew.-%, insbesondere von ungefähr 0,3 bis 3 Gew.-%.
  • Zur Erhöhung der Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Einsatz von α-, β- oder γ-Cyclodextrinen oder deren Derivaten von Vorteil sein Die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann auch durch Cosolventien wie Alkohole verbessert werden. Bei der Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen sind die Additionssalze der in Rede stehenden Verbindungen aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser geeignet.
  • Entsprechende Cyclodextrine sind α-, β- oder γ-Cyclodextrine (CDs) oder Ether und gemischte Ether davon, wobei eine oder mehrere der Hydroxylgruppen der Anhydroglucose-Einheiten des Cyclodextrins durch -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, z. B. statistisch methyliertes β-CD; Hydroxyalkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxyalkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl; Alkyloxycarbonylalkyl oder Carboxyalkyloxyalkyl, insbesondere Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl; Alkylcarbonyloxyalkyl, insbesondere 2-Acetyloxypropyl, substituiert sind. Als Komplexbildner und/oder Lösungsvermittler sind β-CD, statistisch methyliertes β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD, und insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD) besonders hervorzuheben.
  • Unter dem Begriff gemischter Ether sind Cyclodextrinderivate zu verstehen, in denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxylgruppen mit verschiedenen Gruppen, wie zum Beispiel Hydroxypropyl und Hydroxyethyl, verethert sind.
  • Ein interessanter Weg zur Formulierung der in Rede stehenden Verbindungen in Kombination mit einem Cyclodextrin oder einem Derivat davon ist in der EP-A-721 331 beschrieben worden. Bei den darin beschriebenen Formulierungen handelt es sich zwar um solche mit antimykotischen Wirkstoffen, die jedoch gleichermaßen für die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen interessant sind. Die darin beschriebenen Formulierungen eignen sich besonders gut für die orale Verabreichung und enthalten ein Antimykotikum als Wirkbestandteil, eine ausreichende Menge eines Cyclodextrins oder eines Derivats davon als Lösungs vermittler, ein wäßriges saures Medium als flüssigen Massenträger und ein alkoholisches Cosolvens, das die Herstellung der Zusammensetzung stark vereinfacht. Die Formulierungen können auch durch Zugabe von pharmazeutisch annehmbaren Süßstoffen und/oder Geschmacksstoffen schmackhafter gemacht werden.
  • Andere zweckmäßige Wege zur Verbesserung der Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in WO-94/05263 , PCT-Anmeldung Nr. PCT/EP98/01773 , EP-A-499299 und WO 97/44014 , auf die alle hiermit Bezug genommen wird, beschrieben.
  • Insbesondere können die in Rede stehenden Verbindungen in einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden, die eine therapeutisch wirksame Menge von aus einer festen Dispersion, die (a) eine erfindungsgemäße Verbindung (b) und ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare wasserlösliche Polymere enthält, bestehenden Teilchen umfaßt.
  • Der Begriff "eine feste Dispersion" definiert ein System in einem festen Zustand (im Gegensatz zu einem flüssigen oder gasförmigen Zustand) mit mindestens zwei Komponenten, wobei eine Komponente mehr oder weniger gleichmäßig in der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten dispergiert ist. Wenn die Komponenten so dispergiert sind, daß das System chemisch und physikalisch einheitlich oder homogen ist oder aus einer Phase gemäß der thermodynamischen Definition besteht, wird eine derartige feste Dispersion als "eine feste Lösung" bezeichnet. Feste Lösungen sind bevorzugte physikalische Systeme, da die Komponenten darin in der Regel für die Organismen, an die sie verabreicht werden, leicht bioverfügbar sind.
  • Unter dem Begriff "eine feste Dispersion" fallen auch Dispersionen, die weniger homogen sind als feste Lösungen. Derartige Dispersionen sind nicht überall chemisch und physikalisch einheitlich oder enthalten mehr als eine Phase.
  • Bei dem wasserlöslichen Polymer in den Teilchen handelt es sich zweckmäßigerweise um ein Polymer mit einer scheinbaren Viskosität mit 1 bis 100 mPa·s in einer 2%igen wäßrigen Lösung bei 20°C.
  • Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulosen bzw. HPMC. HPMC mit einem Methoxysubstitutionsgrad von etwa 0,8 bis etwa 2,5 und einer molaren Hydroxypropylsubstitution von etwa 0,05 bis etwa 3,0 sind im allgemeinen wasserlöslich. Der Methoxysubstitutionsgrad bezieht sich auf die durchschnittliche Zahl von Methylethergruppen pro Anhydroglucose-Einheit des Cellulosemoleküls. Die molare Hydroxypropylsubstitution bezieht sich auf die durchschnittliche Zahl von Molen Propylenoxid, die mit jeder Anhydroglucose-Einheit des Cellulosemoleküls reagiert haben.
  • Zur Herstellung der oben definierten Teilchen kann man zunächst eine feste Dispersion der Komponenten herstellen und diese dann gegebenenfalls zerkleinern oder mahlen. Es gibt verschiedene Techniken zur Herstellung fester Dispersionen, u. a. Schmelzeextrusion, Sprühtrocknung und Lösungsverdampfung.
  • Ferner kann es zweckmäßig sein, die in Rede stehenden Verbindungen in Form von Nanopartikeln zu formulieren, an deren Oberfläche ein Oberflächenmodifizierungsmittel in einer zur Aufrechterhaltung einer effektiven durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 1000 nm ausreichenden Menge adsorbiert ist. Es wird angenommen, daß als Oberflächenmodifizierungsmittel u. a. diejenigen geeignet sind, die an der Oberfläche des antiretroviralen Mittels physikalisch haften, aber keine chemische Bindung damit eingehen.
  • Geeignete Oberflächenmodfizierungsmittel können vorzugsweise unter bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Trägerstoffen ausgewählt werden. Zu derartigen Trägerstoffen gehören verschiedene Polymere, niedermolekulare Oligomere, Naturprodukte und Tenside. Bevorzugte Oberflächenmodifizierungsmittel sind u. a. nichtionische und anionische Tenside.
  • Noch ein weiterer interessanter Weg zur Formulierung der in Rede stehenden Verbindungen beinhaltet eine pharmazeutische Zusammensetzung, wodurch die erfindungsgemäßen Verbindungen in hydrophile Polymere eingearbeitet werden und diese Mischung als Beschichtungsfilm auf viele kleine Perlen aufgetragen wird, was eine Zusammensetzung mit guter Bioverfügbarkeit ergibt, die zweckmäßig hergestellt werden kann und zur Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen für die orale Verabreichung geeignet ist.
  • Die Perlen umfassen (a) einen zentralen, abgerundeten oder kugelförmigen Kern, (b) einen Beschichtungsfilm aus einem hydrophilen Polymer und einem antiretroviralen Mittel und (c) eine Polymerschicht als versiegelnde Beschichtung.
  • Zur Verwendung als Kerne in den Perlen eignen sich verschiedenste Materialien, vorausgesetzt, daß sie pharmazeutisch unbedenklich sind und entsprechende Abmessungen und eine entsprechende Festigkeit aufweisen. Beispiele für derartige Materialien sind Polymere, anorganische Substanzen, organische Substanzen und Saccharide und Derivate davon.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Kit oder einen Behälter, das bzw. der eine erfindungsgemäße Verbindung in einer zur Verwendung als Standard oder Reagens in einem Test oder Assay zur Bestimmung der Fähigkeit eines potentiellen Pharma zeutikums zur Inhibierung des HIV-Eintritts und/oder des HIV-Wachstums wirksamen Menge umfaßt. Dieser Aspekt der Erfindung kann in pharmazeutischen Forschungsprogrammen Anwendung finden.
  • Die Dosierung der zu verabreichenden in Rede stehenden Verbindungen oder des physiologisch verträglichen Salzes bzw. der physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich an die Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen. Somit hängt sie natürlich von der Häufigkeit der Verabreichung und von der Wirkungsstärke und Wirkdauer der jeweils für die Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, aber auch von der Art und Schwere der Infektion und Symptome und vom Geschlecht, Alter, Gewicht und von der individuellen Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tiers und davon, ob akut oder prophylaktisch therapiert wird, ab. Üblicherweise liegt die Tagesdosis einer erfindungsgemäßen Verbindung im Fall der Verabreichung an einen Patienten mit einem Gewicht mit ungefähr 75 kg im Bereich zwischen 1 mg und 5 g, vorzugsweise zwischen 10 mg und 2 g, besonders bevorzugt zwischen 20 mg und 1 g. Die Dosis kann in Form einer Einzeldosis verabreicht oder in mehrere, z. B. zwei, drei, vier oder noch mehr, Einzeldosen aufgeteilt werden.
  • Experimenteller Teil
  • Beispiel 1: Synthese von 4-[5-(4-Cyanobenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid gemäß Schema 1 (Verbindung 44)
  • Synthese von 4-Acetyl-N-cyclopentylbenzamid 1.2.a
  • Eine Mischung von 4-Acetylbenzoesäure 1.1.a (10 mmol), Cyclopentylamin (11 mmol), EDCI (11 mmol) und HOBt (2 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser zu der resultierenden Reaktionsmischung wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert, wonach das Lösungsmittel bis zur Trockne abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: CH2Cl2/Methanol: 95/5). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 90% 1.2.a ergab.
  • Synthese von 2-(2-Methoxyethoxymethoxy)benzaldehyd 1.3.a
  • Zwischenprodukt 2.1 (20 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (150 ml) gelöst. Die erhaltene Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von Natriumhydrid (30 mmol) wurde die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Chlormethoxymethoxyethan (20 mol) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (200 ml) wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO4) und filtriert, wonach das Lösungsmittel bis zur Trockne abgedampft wurde. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel filtriert. Durch Entfernung des Lösungsmittels wurden 95% Verbindung 1.3.a erhalten.
  • Synthese von N-Cyclopentyl-4-{3-[2-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]acryloyl}benzamid 1.4.a
  • Zwischenprodukt 1.2.a (5 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und dann mit Zwischenprodukt 1.3.a (5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (10 mmol) in Wasser (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ammoniumchloridlösung (50 ml) zugegeben und Ethanol entfernt und durch Essigsäureethylester ersetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels und Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2 und Methanol als Elutionsmittel wurde Produkt 1.4.a (70%) in Form eines Öls erhalten.
  • Synthese von N-Cyclopentyl-4-[3-(2-hydroxyphenyl)acryloyl]benzamid 1.5.a
  • Zwischenprodukt 1.4.a (5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, wonach eine Lösung von Salzsäure (2 Molar) zugetropft wurde. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel bis zur Trockne abgedampft wurde, was Zwischenprodukt 1.5.a (80%) in Form eines Pulvers ergab.
  • Synthese von N-Cyclopentyl-4-[5-(2-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]benzamid 1.6.a
  • Zwischenprodukt 1.5.a (4 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise mit Hydrazin (4,4 mmol) versetzt. Dann wurde die Mischung 4 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert, was Zwischenprodukt 1.6.a in Form eines weißen Pulvers (90%) ergab.
  • Synthese von 4-(2-Oxoacetyl)benzonitril 1.7.a
  • Eine Mischung von Dioxan (75 ml) und Wasser (7,5 ml) wurde mit Selenoxid (100 mmol) versetzt. Die Mischung wurde bei 50°C gerührt, bis sich das Selenoxid gelöst hatte. Dann wurde para-Cyanoacetophenon (100 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei 90°C gerührt. Dann wurde die warme Lösung filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, was Zwischenprodukt 1.7.a in Form eines Feststoffs (85%) ergab.
  • Synthese von Verbindung 44
  • Zwischenprodukt 1.6.a (4 mmol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst, wonach Zwischenprodukt 1.7.a (4,4 mmol) und para-Toluolsulfonsäure (5%) zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, wonach das Lösungsmittel bis zur Trockne abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/Methanol: 95/5). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 85% Verbindung 44 ergab.
  • Beispiel 2: Synthese von 4-15-(4-Cyanobenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo(1,5-c](1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid gemäß Schema 4 (Verbindung 44)
  • Synthese von 4-[3-(2-Hydroxyphenyl)acryloyl]benzoesäure 4.3.a
    • Methode A 4-Acetylbenzoesäure 4.1.a (10 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und dann mit Salicylaldehyd 4.2 (10 mmol) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung. von Kaliumhydroxid (50 mmol) in Wasser (30 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 12 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (100 ml) zugegeben und Ethanol entfernt und durch Essigsäureethylester ersetzt. Die Mischung wurde durch Zugabe von wäßriger Salzsäure bis pH 4 angesäuert. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/Methanol: 80/20), was Zwischenprodukt 4.3.a in Form eines weißen Pulvers ergab (20%).
    • Methode B 4-Acetylbenzoesäure 4.1.a (10 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und dann mit Salicylaldehyd 4.2 (10 mmol) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit Pyrrolidin (20 mmol) versetzt. Dann wurde die Mischung 12 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/MeOH: 80/20), was Zwischenprodukt 4.3.a in Form eines weißen Pulvers ergab (35%).
  • Synthese von 4-[5-(2-Hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]benzoesäure 4.4.a
  • Zwischenprodukt 4.3.a (33 mmol) wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und tropfenweise mit Hydrazin (134 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert, was Zwischenprodukt 4.4.a in Form eines weißen Pulvers ergab (90%).
  • Synthese von 4-[5-(4-Cyanobenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]benzoesäure 4.5.a
  • Zwischenprodukt 4.4.a (5 mmol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst, wonach Zwischenprodukt 1.7.a (6 mmol) und para-Toluolsulfonsäure (5%) zugegeben wurden. Die Mischung wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde unter Verwendung von CH2Cl2 und Methanol als Elutionsmittel an Kieselgel gereinigt, was Zwischenprodukt 4.5.a in Form eines Pulvers (81%) ergab.
  • Synthese von Verbindung 44
  • Die Carbonsäure 4.5.a (2,4 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Dann wurden EDCI (2,64 mmol) und HOBT (10%) zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit Cyclopentylamin (2,64 mmol) versetzt. Dann wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der rohe Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan und Methanol als Elutionsmittel gereinigt, was Verbindung 44 in Form eines Pulvers (82%) ergab.
  • Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen wurden in Analogie zu den in den Beispielen 1 oder 2 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Tabelle 1
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Tabelle 2
    Figure 00510002
  • Beispiel 3: Virologische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die Verbindungen wurden in einem zellulären Assay unter Verwendung der MT4-LTR-EGFP-Zellen auf antivirale Wirkung hin untersucht. Der Assay zeigte, daß diese Verbindungen starke Anti-HIV-Wirkung gegen einen Labor-HIV-Wildtyp-Stamm (HIIV-1-Stamm LAI) und einen mehrfachresistenten HIV-1-Virus (HIV-1-MDR) aufweisen. Der zelluläre Assay wurde gemäß der folgenden Verfahrensweise durchgeführt.
  • HIV- oder scheininfizierte MT4-LTR-EGFP-Zellen wurden in Gegenwart verschiedener Konzentrationen des Inhibitors drei Tage inhibiert. Nach Infektion wird der GFP-Reporter durch das virale tat-Protein aktiviert. Am Ende des Inkubationszeitraums wurde das GFP-Signal gemessen. In den Viruskontrollproben (ohne Inhibitor) wurde das maximale Fluoreszenzsignal erhalten. Die Hemmwirkung der Verbindung wurde an den virusinfizierten Zellen überwacht und als CE50- und CE90-Wert ausgedrückt. Diese Werte repräsentieren die zum Schutz von 50% bzw. 90% der Zellen vor Virusinfektion benötigte Menge der Verbindung. Die Toxizität der Verbindung wurde an den scheininfizierten Zellen gemessen und als CC50-Wert ausgedrückt, der die zur Inhibierung des Wachstums der Zellen um 50% benötigte Konzentration von Verbindung wiedergibt. Der Selektivitätsindex (SI) (Verhältnis CC50/CE50) ist ein Anhaltspunkt für die Selektivität der Anti-HIV-Wirkung des Inhibitors.
  • Tabelle 3
  • Verbindungen mit einem pCE50-Wert (definiert als der negative Logarithmus des als CE50 ausgedrückten Ergebnisses) von mehr als 6 gehören zur Wirkungsklasse A. Verbindungen mit einem pCE50-Wert größer gleich 5, aber kleiner gleich 6 gehören zur Wirkungsklasse B.
  • Verbindungen mit einem pCE50-Wert von weniger als 5 gehören zur Wirkungsklasse C. Für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mehr als ein Testlauf durchgeführt. In einem derartigen Fall wurde der durchschnittliche CE50-Wert zur Bestimmung der Aktivitätsklasse verwendet. Ein leeres Kästchen in Tabelle 3 bedeutet, daß die Daten nicht verfügbar sind.
    Verbindung Nummer Wirkungsklasse für HIV-1-LAI-Test Aktivitätsklasse für HIV-1-MDR-Test
    1 B C
    2 C C
    3 C C
    4 B
    5 A C
    6 A C
    7 B C
    8 C
    9 A C
    10 C C
    11 C C
    12 B C
    13 B C
    14 C C
    15 C C
    16 C C
    17 A C
    18 A
    19 B C
    20 B B
    21 C C
    22 A C
    23 C C
    24 B B
    25 B B
    Verbindung Nummer Wirkungsklasse für HIV-1-LAI-Test Aktivitätsklasse für HIV-1-MDR-Test
    26 B B
    27 A A
    28 A A
    29 B A
    30 C C
    31 B B
    32 C B
    33 A A
    34 B C
    35
    36 A C
    37 B C
    38 A B
    39 A B
    40 B C
    41 B C
    42 B C
    43 B C
    44 A A
    45 A A
    46 A A
    47 A A
    48 B B
    49 C
    50 A A
    51 A
    52 A A
    53 A A
    54 B B
    55 A A
    58 A A
  • Beispiel 4: Zugabezeitversuch
  • MT4-LTR-EGFP- oder MT4-LTR-Luc-Zellen wurden durch 10 Minuten Zentrifugation bei 1200 g mit hoher Infektionsmultiplizität (MOI) infiziert. Ungebundenes Virus wurde durch zwei Waschschritte bei 4°C entfernt, um die Infektion zu synchronisieren. Ab einem Zeitpunkt von 30 Minuten nach der Infektion wurden parallele Kulturen in Mikrotiterplatten zu verschiedenen Zeiten mit der Testverbindung versetzt. Im Fall von MT4-LTR-EGFP-Zellen wurden die Kulturen 24 Stunden nach Infektion mikroskopisch auf Fluoreszenz hin bewertet und Überstand gesammelt. Die HIV-Replikation in den Überstandsproben wurde durch Messung der Konzentration des viralen p24-Antigens unter Verwendung eines im Handel erhältlichen Kits gemäß der Herstellervorschrift (NEN) quantifiziert. Wegen der bei dieser Art von Versuchen verwendeten hohen MOI waren die Inhibitorkonzentrationen mindestens 100 mal höher als ihr EC50-Wert beim zellulären antiviralen Assay. Im Fall von MT4-LTR-Luc-Zellen wurden mit HIV-1 infizierte HIV-1-LTR-Luciferasereportergen exprimierende MT4-Zellen in verschiedenen Zeitintervallen mit HIV-Inhibitoren bei EC90-Konzentration versetzt. 24 Stunden nach der Inkubation wurde das Luciferasesubstrat zugegeben und das Chemilumineszenzsignal gemessen. Zu den Zeitpunkten, zu denen die Verbindungen Wirkung zeigten, war das Luciferasesignal reduziert.
  • Die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen inhibierten die virale Replikation früher als 3 Stunden nach der Synchronisation.
  • Beispiel 5: Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Kapseln
  • Der Wirkstoff, im vorliegenden Fall eine Verbindung der Formel (I) wird in einem organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Methylenchlorid, vorzugsweise einer Mischung aus Ethanol und Methylenchlorid, gelöst. Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon-Copolymer mit Vinylacetat (PVP-VA) oder Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), typischerweise 5 mPa·s, werden in organischen Lösungsmitteln wie Ethanol, Methanol oder Methylenchlorid gelöst. Geeigneterweise wird das Polymer in Ethanol gelöst. Die Polymerlösung und die Verbindungslösung werden gemischt und anschließend sprühgetrocknet. Das Verhältnis von Verbindung zu Polymer wurde von 1/1 bis 1/6 ausgewählt. Zwischenbereiche sind 1/1,5 und 1/3. Ein geeignetes Verhältnis ist 1/6. Das sprühgetrocknete Pulver, eine feste Dispersion, wird anschließend zur Verabreichung in Kapseln gefüllt. Die Arzneistoffbeladung einer Kapsel liegt je nach der verwendeten Kapselgröße im Bereich zwischen 50 und 100 mg.
  • Lacktabletten
  • Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung von 100 g Wirkstoff, im vorliegenden Fall eine Verbindung der Formel (I), 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10 000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthielten.
  • Überzug
  • Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dann werden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglycol werden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten werden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt, und das ganze wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden in einer Beschichtungsvorrichtung mit der so erhaltenen Mischung überzogen.

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00580001
    ein N-Oxid, eine stereoisomere Form oder ein Salz davon, wobei a für null, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; R1 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-12-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl, Amino und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-12-Cycloalkyl, Het und Aryl ausgewählt sind; R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-12-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl, Amino und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-12-Cycloalkyl, Het und Aryl ausgewählt sind; oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 12-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, welcher gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-12-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl, Amino und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl substituiert sein kann, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-12-Cycloalkyl, Het und Aryl ausgewählt sind,; R3 für Carboxyl, Halogen, Nitro, C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, Cyano, Amino, mono- oder disubstituiertes Amino, Aminocarbonyl, mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl substituiert ist, steht, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-12-Cycloalkyl, Het und Aryl ausgewählt sind; Aryl für gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C1-10-Alkylcarbonyl, Carboxyl, C1-10-Alkyloxycarbonyl, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, Aminocarbonyl, mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter Phenyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl substituiert ist, ausgewählt sind; Het für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, gesättigten oder teilweise gesättigten, monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteratomen, die jeweils individuell unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder, sofern möglich, mehr als einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C1-10-Alkylcarbonyl, Carboxyl, C1-10-Alkyloxycarbonyl, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, Aminocarbonyl, mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl substituiert sein kann, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter Phenyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl substituiert ist, ausgewählt sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin a für null oder 1 steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 für C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Subsituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl ausgewählt sind; R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl steht; oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 12-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, welcher gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl substituiert sein kann.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R3 für Halogen, Nitro, C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, Cyano, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Aryl für gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyloxy, Halogen, mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter C1-10-Alkyl ausgewählt sind.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Het für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, gesättigten oder teilweise gesättigten, monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteratomen, die jeweils individuell unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl substituiert sein kann.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Het für einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Imidazolinyl, Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Dioxanyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder, sofern möglich, mehr als einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6- Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, Aminocarbonyl, mono- oder disubstituiertem Aminocarbonyl substituiert sein kann, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl, das gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, ausgewählt sind.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Verbindung die Formel (Ia) hat:
    Figure 00620001
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin a für null oder 1 steht; R1 für C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl ausgewählt sind; R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl steht; oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 12-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, welcher gegebenenfalls durch C1-10- Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl substituiert sein kann; R3 für Halogen, Nitro, C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, Cyano, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin a für null oder 1 steht; R1 für C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Subsituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-12-Cycloalkyl und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-10-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-10-Alkyl ausgewählt sind; R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl steht; oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 12-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, welcher gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Aryl substituiertes C1-10-Alkyl substituiert sein kann; R3 für Halogen, Nitro, C1-10-Alkyl, C3-12-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-10-alkyl, Cyano, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkylthio, C1-10-Alkylsulfonyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht; Aryl für gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyloxy, Halogen, mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter C1-10-Alkyl ausgewählt sind; Het für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, gesättigten oder teilweise gesättigten, monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteratomen, die jeweils individuell unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch C1-10-Alkyl substituiert sein kann.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin a für null oder 1 steht; R1 für C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Het, Aryl oder durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Het, Aryl, C3-7-Cycloalkyl und mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes C1-6-Alkyl steht, wobei die Substituenten an der Aminogruppe jeweils individuell unter C1-6-Alkyl ausgewählt sind; R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder durch Aryl substituiertes C1-6-Alkyl steht; oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, Homopiperazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolidinyl, Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl bilden, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Aryl substituiertes C1-6-Alkyl substituiert sein kann; R3 für Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-4-alkyl, Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht; Aryl für gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten an jeder der Aminogruppen jeweils individuell unter C1-6-Alkyl ausgewählt sind; Het für einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Verbindung die Formel (Ia) hat und R1 für Cyclopentyl steht und R2 für Wasserstoff steht.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin a für 1 steht und R3 für Halogen, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylthio, Morpholinyl, C1-4-Alkyloxy, Nitro, C1-4-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur 4-[5-(4-Fluorbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo-[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)-methyl]-N-methylbenzamid; 4-[5-(4-Cyanobenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo-[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid; 4-[5-(4-Propylbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo-[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid; 4-[5-(4-Methylsulfanylbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid; 4-[5-(4-Ethylbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo-[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid; 4-[5-(4-tert.-Butylbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid; 4-[5-(4-Nitrobenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo-[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid; 4-[5-(4-Methansulfonylbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid; 4-[5-(4-Trifluormethylbenzoyl)-1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-2-yl]-N-cyclopentylbenzamid; oder ein N-Oxid, eine stereoisomere Form oder ein Salz davon.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung als Medizin.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit HIV-Infektion assoziierten Leiden.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung der HIV-Übertragung oder Verhinderung der HIV-Infektion oder Verhinderung einer mit HIV-Infektion assoziierten Erkrankung.
  18. Pharmazeutische Zubereitung, die als aktive Bestandteile eine wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 neben herkömmlichen pharmazeutisch unbedenklichen Träger- und Hilfsstoffen enthalten.
  19. Produkt, das (a) eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und (b) eine andere antiretrovirale Verbindung enthält, als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von retroviralen Infektionen.
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