CN1950380B - 作为艾滋病病毒病毒复制抑制剂的(1,10B-二氢-2-(氨羰基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-c][1,3]苯并噁嗪-5-基)苯基甲羰基衍生物 - Google Patents

作为艾滋病病毒病毒复制抑制剂的(1,10B-二氢-2-(氨羰基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-c][1,3]苯并噁嗪-5-基)苯基甲羰基衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为HIV病毒的病毒复制抑制剂的5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-5-基)苯基甲羰基衍生物、其制备方法以及药物组合物、其作为药物的用途和含有它们的诊断试剂盒。本发明还涉及所述的HIV抑制剂与其它抗逆转录酶病毒试剂的结合。本发明还涉及它们作为指标化合物或作为试剂在检验中的用途。本发明的化合物用于预防或治疗HIV感染和治疗AIDS。

Description

作为艾滋病病毒病毒复制抑制剂的(1，10B-二氢-2-(氨羰基-苯基)-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-5-基)苯基甲羰基衍生物
技术领域
本发明涉及作为HIV病毒的病毒复制抑制剂的5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-5-基)苯基甲羰基衍生物、其制备方法以及药物组合物、其作为药物的用途和含有它们的诊断试剂盒。本发明还涉及所述的HIV抑制剂与其它抗逆转录酶病毒试剂的结合。本发明还涉及它们作为指标化合物或作为试剂在检验中的用途。本发明的化合物用于预防或治疗HIV感染和治疗AIDS。
技术背景
在2001年12月HIV/AIDS患者的人数约为四千万，其中有超过三千七百万的成人和约二百七十万的15岁以下的儿童。仅在2001年，新感染艾滋病病毒的患者达到五百万，而在2001年有三百万患者死于AIDS。当前用于这些感染HIV/AIDS的患者使用的化学疗法使用的是病毒融合抑制剂以及逆转录酶(RT)和蛋白酶酶制剂。考虑到HIV株出现了对当前阶段融合、RT和蛋白酶抑制剂的抗药性，越来越需要涉及具有新的作用机理的新抗病毒剂。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物和其N-氧化物、立体异构形式和盐，
Figure S05814009720061103D000013
其中a是0、1、2、3、4或5；
R1是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、Het、芳基，或是取代基取代的C1-10烷基，所述取代基选自Het、芳基、C3-12环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基分别选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12环烷基、Het和芳基；
R2是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、Het、芳基，或是被取代基取代的C1-10烷基，其中取代基选自Het、芳基、C3-12环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基分别选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12环烷基、Het和芳基；
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5至12元饱和的或部分饱和的杂环，所述杂环可以任选被选自下述的取代基取代：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基羰基、Het、芳基或被取代基取代的C1-10烷基，烷基的取代基选自Het、芳基、C3-12环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基分别选自C1-10烷基、C2-10炔基、C3-12环烷基、Het和芳基；
R3是羧基、卤素、硝基、C1-10烷基、C3-12环烷基、全氟C1-10烷基、氰基、氨基、单或二取代的氨基、氨羰基、单或二取代的氨羰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或任选被取代C1-10烷基取代的哌嗪基，其中在任何所述氨基上的取代基分别独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12环烷基、Het和芳基；
芳基是苯基，任选被取代一或多个取代基取代，取代基选自C1-10烷基、多卤代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-10烷基羰基、羧基、C1-10烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨羰基、单或二取代的氨羰基，其中在任何所述氨基上的取代基各自独立地选自苯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任选被C1-10烷基取代的哌嗪基；Het是5或6元芳香的、饱和的或部分饱和的、单环的或双环的杂环，具有一个活动多个分别独立选自N、O或S的杂原子，并且所述杂环可任选被一个或可能时被一个以上取代基取代，所述取代基选自C1-10烷基、多卤代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-12环烷基、C1-10烷基羰基、羧基、C1-10烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨羰基、单或二取代的氨羰基，其中在任何所述氨基上的取代基各自独立地选自苯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任选被C1-10烷基取代的哌嗪基。
这里使用的术语″卤代″或″卤素″作为一个基团或一个基团的一部分，一般表示氟代、氯代、溴代或碘代。术语″多卤代″作为前缀表示被一个或多个卤素原子取代。用多卤代作为前缀的例子包括例如多卤代C1-10烷基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-4烷基等。特别重要的多卤代烷基是二氟甲基和三氟甲基。
术语C1-4烷基作为一个基团或一个基团的一部分表示含有1-4个碳原子的直链和支链饱和一价烃基。这样的C1-4烷基的实例的包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语C1-6烷基作为一个基团或一个基团的一部分表示含1-6个碳原子的直链和支链饱和一价烃基。这样的C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、异戊基、己基、3-甲基苯基等。
所述术语C1-10烷基作为一个基团或一个基团的一部分表示含1到10个碳原子的直链和支链饱和一价烃基。这样的C1-10烷基的实例包括C1-6烷基的实例和庚基、辛基、壬基、癸基、3-乙基-庚基等。
C2-6烯基作为一个基团或一个基团的一部分表示具有至少一个双键并含2到6个碳原子的直链和支链一价烃基。这样的C2-6烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、丁烯基、异丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-甲基-2-戊烯基等。
C2-10烯基作为一个基团或一个基团的一部分表示具有最少一个双键并含2到10个碳原子的直链和支链一价烃基。这样的C2-10烯基基团的实例包括所述C2-6烯基的实例和2-庚烯基、3-庚烯基、3-辛烯、4-辛烯、4-壬烯基、4-癸烯基等。
C2-6炔基作为一个基团或一个基团的一部分表示具有最少一个三键并含2到6个碳原子的直链和支链一价烃基。这样的C2-6炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-甲基-2-戊炔基等。
C2-10炔基作为一个基团或一个基团的一部分表示具有最少一个三键并含2到10个碳原子的直链和支链一价烃基。这样的C2-10炔基基团的实例包括C2-6炔基的实例和2-庚炔基、3-庚炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、4-壬炔基、4-癸炔基等。
术语C3-7环烷基作为一个基团或一个基团的一部分表示碳环或螺碳环一价烃基，其在碳环或螺碳环的骨架中3到7个碳原子。这样的C3-7环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[2.4]庚基、环庚基等。
术语C3-12环烷基作为一个基团或一个基团的一部分表示碳环或螺碳环一价烃基，在碳环或螺碳环的骨架中具有3到12个碳原子。这样的C3-12环烷基基团的实例包括C3-7环烷基的实例和环辛基、环壬基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、环十二烷基、螺[5.6]十二烷基等。
如Het所定义的5或6元杂环的实例非限制性的包括吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、咪唑、噻唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、呋喃、噻吩、吡咯(pyrol)、喹啉、异喹啉、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并噻唑、异苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃和四氢噻吩基。
这里使用的术语C(＝O)表示羰基片断，所述术语S(＝O)2表示磺酰基片断。这里使用的术语羟基表示-OH，术语硝基表示-NO2，所述术语氰基表示-CN，所述术语硫基表示-S，所述术语氧代表示＝O。
每当术语″一个或多个取代基″或″取代的″用于定义式(I)化合物，其用于表示在使用″一个或多个取代基″或″取代的″的表达中在指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团替换，条件是不超过指定原子的正常价态，并且取代得到了化学上稳定的化合物，即，足够稳定从而保持到从反应混合物分离得到可用的纯度并配入药物中。
对于治疗用途，本发明的化合物的盐是那些其中反离子是药学或生理学可接受的盐。但是，具有药学不能接受的反离子的盐也可以找到用途，例如，用于制备或提纯本发明的药学可接受的化合物。所有的盐，不论药学上是否可接受，均包括在本发明的范围内。
本发明化合物能够形成的药学可接受的或生理学可容许的酸加成盐形式可用适合的算方便地制备，所述的酸诸如是例如无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，诸如例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、焦葡萄酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等酸。
相反地，所述酸加成盐形式可用合适的碱处理转化为游离碱形式。含酸质子的本发明化合物还可通过用合适的有机和无机碱处理转化为无毒的金属盐或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐、季铵盐、碱金属盐和碱土碱金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等；与有机碱形成的盐，例如苄星青霉素盐、N-甲基，-D-葡糖胺盐、hydrabamine盐以及与诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。相反地，所述碱加成盐形式可通过用合适的酸处理转化为游离酸形式。
术语″盐″还包本发明化合物能形成的水合物和溶剂加成物形式。这类形式的实例例如是水合物、醇化物等。术语″盐″还包括本发明化合物的氮原子的季铵化。碱性氮可用本领域技术人员已知的任何试剂季化，所述的试剂例如是低级卤代烷、二烷基硫酸酯、长链卤化物和芳烷基卤化物。
本发明化合物的N-氧化物形式指包括其中一个或数个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的化合物。
本发明化合物还可以其互变异构的形式存在。这类形式尽管不能明确地在上式中指明，但是也包括在本发明的范围内。
每当用于本专利申请时，术语″本化合物″、″本发明化合物″、″式(I)化合物″或类似术语包括式(I)化合物、其N-氧化物、其立体异构形式、其盐形成或其任何亚组。
重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亚组，其中a是0、1或2；更特别是其中a是0或1。
重要的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、Het、芳基或被一个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自Het、芳基、C3-7环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基各自独立选自C1-6烷基或C3-7环烷基；特别是其中R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、Het、芳基或被一个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自He、芳基、C3-7环烷基和单或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基各自独立地选自C1-6烷基。
重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R2是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基或被一个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基选自Het、芳基、C3-7环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基各自独立地选自C1-6烷基；特别是其中R2是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或被一个选自芳基的取代基取代的C1-6烷基。
重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5至12元饱和的或部分饱和的杂环，所述杂环可任选被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基羰基、Het、芳基或被一个取代基取代的C1-6烷基取代，取代的C1-6烷基的取代基选自Het、芳基、C3-7环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基各自独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、Het和芳基；
特别是其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5至12元饱和的或部分饱和的杂环，所述杂环可以任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基取代；更特别是其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基，所述杂环可以任选被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基羰基、Het、芳基或被一个取代基取代的C1-6烷基取代，取代的C1-6烷基的取代基选自Het、芳基、C3-7环烷基、氨基和单或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、Het和芳基；并且甚至更特别是其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基，所述杂环可以任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基取代。
重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R3是羧基、卤素、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、多卤代C1-4烷基、氰基、氨基、单或二取代的氨基、氨羰基、单或二取代的氨羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或任选被C1-6烷基取代的哌嗪基，其中在任何所述氨基上的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、Het和芳基；特别是其中R3是卤素、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、多卤代C1-4烷基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、哌啶基、吗啉基。
重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亚组，其中芳基是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨羰基、单或二取代的氨羰基，其中在任何氨基上的取代基各自独立地选自苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任选被C1-6烷基取代的哌嗪基；特别是其中芳基是任选被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、氨基、单或二取代的氨基，其中在任何所述氨基上的取代基各自独立地选自C1-6烷基。
重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亚组，其中Het是5或6元芳香的、饱和的或部分饱和的、单环的或双环杂环，具有一个或多个分别独立选自N、O或S的杂原子，所述杂环可任选被一个或在可能时被多于一个的取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨羰基、单或二取代的氨羰基，其中在任何所述氨基上的取代基各自独立地选自苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任选被C1-6烷基取代的哌嗪基；
特别是其中Het是5或6元芳香的、饱和的或部分饱和的、单环的或双环杂环，具有一个或多个各自独立选自N、O或S的杂原子，并且所述杂环可任选被C1-6烷基取代；
更特别是其中Het是选自下述基团的杂环：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑啉基、二噁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基，所述杂环可以任选被单取代或如果可能被多于一个的取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨羰基、单或二取代的氨羰基，其中在任何所述氨基上的取代基各自独立选自苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任选被C1-6烷基取代的哌嗪基；尤其更特别是其中Het是选自下述基团的杂环：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑啉基、二氧环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基，所述杂环可任选被C1-6烷基取代。
更进一步重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亚组，其中Het是选自下述基团的杂环：吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基，所述杂环可以任选被单取代或可能时被多于一个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨羰基、单或二取代的氨羰基，其中在所述氨基上的取代基各自独立地选自苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任选被C1-6烷基取代的哌嗪基；
特别是其中Het是选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基的杂环，所述杂环可以任选被C1-6烷基取代。
重要的一组化合物是那些式(I)化合物，其中适用以下一种或多种限制：
1.a是0或1；
2.R1是C1-10烷基、C3-12环烷基、Het、芳基或被一个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基选自Het、芳基、C3-12环烷基和单或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自独立地选自C1-10烷基；
3.R2是氢、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；
4.R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5至12元饱和的或部分饱和的杂环，所述杂环可任选被C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-10烷基取代；
5.R3是卤素、硝基、C1-10烷基、C3-12环烷基、多卤代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、吗啉基；
6.芳基是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-10烷氧基、卤素、单或二取代的氨基，其中在任何所述氨基上的取代基各自独立地选自C1-10烷基；
7.Het是5或6元芳香的、饱和的或部分饱和的、单环的或双环杂环，具有一个或多个各自独立选自N、O或S的杂原子，并且所述杂环可以任选被C1-10烷基取代。
特定的化合物是那些式(I)化合物或其任何亚组，诸如上述定义的重要化合物，其中-C(＝O)-NR1R2片断在苯环的对位，所述苯环连接到1，9b-二氢-5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊二烯并[a]萘的2-位(还命名为1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪)，其以下述图的方式通过式(Ia)化合物表示。
Figure S05814009720061103D000092
特定的化合物是那些式(I)化合物或其任何亚组，如上述定义的重要的化合物，其中a是0或1，并且R3是卤素、硝基、C1-10烷基、C3-12环烷基、多卤代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、吗啉基。
特定的化合物是那些式(I)或(Ia)化合物或其任何亚组，如上述定义的重要的化合物，其中R1是C1-10烷基、C3-12环烷基、Het、芳基或被一个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基选自Het、芳基、C3-12环烷基和单或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自独立地选自C1-10烷基；R2是氢、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5至12元饱和的或部分饱和的杂环，所述杂环可任选被C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-10烷基取代。
优选的化合物是那些式(I)或(Ia)化合物或其任何亚组，诸如上述定义的重要的和特定的化合物，其中
a是0或1；
R1是C1-10烷基、C3-12环烷基、Het、芳基或被一个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基选自Het、芳基、C3-12环烷基和单或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自独立地选自C1-10烷基；
R2是氢、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；
或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5至12元饱和的或部分饱和的杂环，所述杂环可以任选被C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-10烷基取代；
R3是卤素、硝基、C1-10烷基、C3-12环烷基、多卤代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、吗啉基。
优选的化合物是那些式(I)或(Ia)化合物或其任何亚组，诸如上述定义的重要的和特定的化合物，其中
a是0或1；
R1是C1-10烷基、C3-12环烷基、Het、芳基或被一个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基选自Het、芳基、C3-12环烷基和单或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自独立选自C1-10烷基；
R2是氢、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；
或R1和R2和它们连接的氮原子一起形成5至12元饱和的或部分饱和的杂环，所述杂环可以任选被C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-10烷基取代；
R3是卤素、硝基、C1-10烷基、C3-12环烷基、多卤代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、吗啉基；
芳基是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-10烷氧基、卤素、单或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自独立地选自C1-10烷基；
Het是5或6元芳香的、饱和的或部分饱和的、单环的或双环杂环，具有一个或多个各自独立选自N、O或S的杂原子，并且所述杂环可以任选被C1-10烷基取代。
更优选的化合物是那些式(I)或(Ia)化合物或其任何亚组，诸如上述定义的重要的和特定的化合物，其中
a是0或1；
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、Het、芳基或被一个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自Het、芳基、C3-7环烷基和单或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自独立的选自C1-6烷基；
R2是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或被一个选自芳基的取代基取代的C1-6烷基，或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基，所述杂环可以任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基取代；
R3是卤素、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、多卤代C1-4烷基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、哌啶基、吗啉基；
芳基是任选被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、氨基、单或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自独立地选自C1-6烷基；
Het是杂环，选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基，所述杂环可以任选被C1-6烷基取代。
其它的更优选的化合物是式(I)或(Ia)化合物或其任何亚组，诸如上述定义的重要的、特定的和优选的化合物，其中R1是环戊基和R2是氢。
其它的更优选的化合物是式(I)化合物或其任何亚组，例如上述定义的重要的、特定的和优选的化合物，其中a是1和R3是卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷硫基；吗啉基、C1-4烷氧基、硝基、C1-4烷基磺酰基、三氟甲基。
最优选的化合物是
4-[5-(4-氟苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-氰基苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-丙基苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-甲硫基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-乙基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-硝基苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺
或其N-氧化物、立体异构形式或盐。
由于所述式(I)化合物是HIV复制的抑制剂，式(I)化合物用于治疗感染上HIV的恒温动物，特别是人。可以用本发明化合物预防或治疗的与HIV有关的病况包括AIDS、与AIDS相关的综合征(ARC)、渐进性全身淋巴结病(PGL)，以及逆转录酶病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV调节的痴呆和多发性硬化。
本发明的化合物可以因此用作针对上述病况的药物或在治疗上述病况的方法中使用的药物。所述药物用途或治疗方法包括用有效治疗量的式((I)化合物对HIV感染的恒温动物、特别是HIV感染的人全身给药。因此，本发明的化合物可用于生产用于治疗与HIV感染有关的药剂。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在生产药物中的用途，所述药物用于预防恒温动物、特别是人的HIV传染或HIV感染或与HIV感染有关的疾病，并且特别是经伴侣之间的性交或相关密切接触的传染或感染。因此，本发明还涉及预防HIV传染或HIV感染或与HIV感染有关的疾病的方法，包括给温血动物、特别是人有效预防量的式(I)化合物，特别是预防在伴侣之间经性交或相关的密切接触的传染或感染。
如上文所用，本发明化合物的立体化学异构形式定义了所有可能的化合物，其由相同原子通过相同顺序的键键合，但是具有本发明所述的化合物可能具有的、不同的、不可互换的三维结构。
除非另作说明或指示，化合物的化学命名包括所有所述化合物可能具有的可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可含所述化合物基本分子结构的所有非对应异构体和/或对映异构体。本发明化合物的所有立体化学异构形式的纯净形式或互相混合的形式也包括在本发明的范围内。
在此提到的化合物和中间体的纯立体异构形式定义为基本上不含所述化合物或中间体的同样基本分子结构的其它对映异构或非对映体形式的异构体。特别是，术语″立体异构体纯″是指化合物或中间体具有至少80％的立体异构过量(即，最少80％的一种异构体合最大20％的另一种可能的异构体)和至多100％的立体异构过量(即，100％的一种异构体且不含其它异构体)，更特别的是化合物或中间体具有90％直到100％的立体异构过量，尤其更特别的是具有94％直到100％的立体异构过量，最特别的是具有97％直到100％的立体异构过量。术语″对映异构体纯″和″非对映体纯″应该同理理解，然而应注意所述的混合物分别地对映异构体过量和非对映体过量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可通过应用本领域已知的方法得到。例如，对映异构体可以通过选择结晶其与旋光活性的酸的非对映体盐彼此分离。或者，对映异构体可以通过色谱技术用手性固定相分离。所述纯立体化学的异构形式还可从合适原料的相应纯立体化学异构形式衍生得到，条件是所述反应有立体选择性。如果需要特定的立体异构体，优选通过立体有择的制备方法合成所述化合物。这些方法使用对映异构体纯的原料是有利的。
本发明化合物的非对映体消旋体可以分别通过常规方法得到。可有利地使用的合适的物理分离方法例如是选择结晶和色谱法，例如柱色谱。
所述化合物可含一个或多个不对称中心，因此可存在不同的立体异构形式。可能存在于所述化合物的各个不对称中心的绝对构型可以通过立体化学符号R和S指明，在Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中描述了R和和表示法的相应规则。
本发明还包括所有在所述化合物上存在的原子同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但是不同质量数的原子。作为一般性的非限制性实例，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括碳-13和碳-14。关于所述化合物抑制HIV病毒复制能力的最有利特性，可用抗病毒复制试验证明，其经HIV-tat与偶合到GFP的LTR序列的特定相互作用直接测量野生型HIV病毒在MT4细胞中进行的复制(MT4-LTR-EGFP细胞)。已经发现，用上述抗病毒复制试验，本化合物抑制逆转录酶耐受性病毒、蛋白酶耐受性病毒或结合逆转录酶和蛋白酶耐受性病毒(所谓的多耐药的病毒)的板(panel)复制。
关于本化合物抑制病毒复制的作用机理，已经以加成试验的时间证明本化合物抑制所述病毒复型过程的初期阶段。加成试验的时间提供了在细胞环境中在什么时间点测试化合物抑制所述病毒复制的一个暗示。特别是，本发明的测试化合物在不同的时间间隔加到表达HIV-1-LTR-荧光素酶指示基因的HIV-1感染的MT4细胞(MT4-LTR-Luc)或表达HIV-1-LTR-EGFP指示基因的MT4细胞(MT4-LTR-EGFP)。加入测试化合物的第一个时间点是病毒同步后30分钟。
此外，现已发现本化合物在通路指针试验(ERA)中没有或几乎没有活性，所述试验用于测定在持续表达HIV的细胞系(效应细胞系)和表达CD4和CXCR4细胞系(靶细胞系)之间细胞-细胞融合的抑制，装备了LTR-EGFP，使用FACS数字显示装置。
毒性试验可用于测定本化合物的毒性，其中GFP指针蛋白质(MT4-CMV-EGFP细胞)的还原表达用作测试化合物细胞毒性的标示物。
通常，本发明的化合物可通过流程图1描述的合成过程得到。
流程图1
在流程图1中，式1.2的中间体可经式NH(R1)(R2)的胺和式1.1的苯甲酸偶合制备。该偶合反应可在偶合剂存在下在合适的反应惰性溶剂中进行，所述的溶剂例如是乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或任何其它的溶解试剂的溶剂，所述偶合剂例如是EDCI(乙基二甲基氨丙基碳二亚胺)和HOBt(羟基苯并三唑)或其功能等效的偶合剂。然后式1.2的中间体可与式1.3的水杨醛在合适的碱存在下在适合溶剂体系中缩合，所述的碱诸如无机碱，如氢氧化钾或氢氧化钠，所述的溶剂体系诸如是醇和水的混合物，例如乙醇和水的混合物。或者，可在合适的溶剂(诸如四氢呋喃或二氯甲烷)中使用有机碱(如吡咯烷)。在中间体1.3中的可变基团″PG″是指羟基保护基，例如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢呋喃基或甲氧基乙氧基甲基(MEM)。当用式1.3的保护的水杨醛时得到更好的产率。特别合适的保护基例如是MEM。流程图2描述了制备式1.3中间体的反应方法，其中所述保护基是MEM。上述缩合反应得到的中间体是式1.4的查耳酮(还在J.Med.Chern，2000，43，4868-4876中描述)。式1.4的保护的查耳酮可以在酸性介质中(例如使用盐酸)在合适的溶剂中脱保护，合适的溶剂例如是四氢呋喃、二氯甲烷或醇，由此得到式1.5中间体。然后，中间体1.5可更进一步与肼在适合的水-可混溶溶剂(例如二噁烷、甲苯或醇，例如乙醇)中反应，得到式1.6的二氢吡唑(J.Ind.Chem.Soc.，1989，66，893-896)。然后，式(I)化合物可通过式1.6的二氢吡唑与式1.7的合适的乙二醛在合适的诸如甲苯或二噁烷的溶剂中并在催化量的诸如对甲苯磺酸的酸存在下偶合制备。
流程图2
Figure S05814009720061103D000163
带有MEM作为保护基的式1.3中间体的制备可以通过市售的水杨醛2.1与氯甲氧基甲氧基乙烷在诸如氢化钠或氢化钾存在下并在如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的合适的溶剂存在下反应达到。
流程图3
式1.7的乙二醛的制备可以从式3.1的中间体开始，用J.Het.Chem.1987，24，441-451中所述的方法或类似方法进行。更特别是，式3.1的乙酰基可以在诸如二噁烷的溶剂中用氧化硒作为氧化试剂氧化成式1.7的乙二醛。
式(I)化合物还可以通过流程图4描述的合成程序得到。
流程图4
根据流程图4，式4.1的中间体可以与式4.2的水杨醛在合适的碱存在下并在适合的溶剂体系中缩合反应，所述的碱是诸如无机碱，例如氢氧化钾或氢氧化钠，所述的溶剂体系例如是醇或醇和水的混合物，例如乙醇和水的混合物。该缩合得到式4.3的查耳酮。然后，式4.3的查耳酮与肼在合适的水可混溶溶剂(例如二噁烷、甲苯或醇，例如乙醇)中反应，得到式4.4的二氢-吡唑。式4.5的中间体可以经所述的式4.4二氢吡唑和合适的乙二醛1.7在合适的溶剂(诸如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷)中并在催化量的酸(诸如对甲苯磺酸)存在下偶合制备。随后，式4.5的苯甲酸与式NH(R1)(R2)的胺在合适的反应惰性溶剂中并在偶合剂存在下偶合得到式(I)的化合物，所述的溶剂例如是乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或任何其它溶解试剂的溶剂，所述偶合剂例如是EDCI和HOBt或其功能等效试剂。
在上述制备中，反应产物可从所述反应介质分离，然后，如有必要，根据本领域通常已知的方法进一步提纯，例如萃取、结晶、蒸馏、研磨和色谱法。
在上述方法中制备的式(I)化合物可作为立体异构体形式的混合物合成，特别是以对映异构体的外消旋混合物形式，其可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。式(I)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应转化为相应的非对映体盐形式。随后分离所述非对映体盐，例如通过选择结晶或分级结晶，然后用碱释出对映异构体。分离式(I)化合物对映异构体形式的另一种方法涉及用手性固定相的液相色谱。所述立体化学纯的异构形式还可从合适原料的相应的立体化学纯异构形式衍生，条件是所述反应有立体选择性。如果需要特定的立体异构体，优选所述化合物通过立体有择的制备方法合成。这些方法有利地使用对映异构体纯的原料。
本发明的化合物因此可以其本身、彼此的混合物或药物制剂形式作为药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
此外，本发明涉及药物制剂，除了通常的药学上无害的赋形剂和助剂，其含有作为活性组分的有效剂量的至少一种式(I)化合物。所述药物制剂通常含0.1至90％重量的所述化合物。所述药物制剂可以用本身本领域技术人员已知的方法制备。为此目的，本发明的至少一种化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或助剂一起，以及，如果需要，与其它的药物活性化合物结合，得到合适的给药形式或剂型，然后其可用作人类医学或兽医学的药物。
含根据本发明化合物的药物可以经口给药、非肠道(例如，静脉内)给药、直肠给药、吸入给药或局部给药，优选的给药取决于个体情况，例如要治疗的病症的特定病程。优选口服。
所属技术领域的专业人员在其专业知识基础上对适于需要的药物剂型是熟悉的。除了溶剂外，还可使用胶凝剂、栓剂基质、制片助剂和其它活性化合物载体、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、味道矫正剂、防腐剂、增溶剂、对于实现储存作用的试剂、缓冲物质或染色剂。
本发明的化合物还可用于抑制含HIV病毒或预计会暴露于HIV的体外样品。因此，本化合物可用于抑制存在于体液样品中的HIV，所述样品含有HIV或估计含有HIV或暴露于HIV。
此外，抗逆转录酶病毒剂化合物和本发明化合物的结合可用作药物。因此，本发明还涉及其含有(a)本发明化合物和(b)另一种抗逆转录酶病毒剂化合物的产品，其作为联合制剂用于同时、分别或相继用于治疗逆转录酶病毒感染。因此，为了对抗或治疗HIV感染或与HTV感染有关的感染和疾病，诸如获得性免疫缺乏综合症(AIDS)或AIDS相关综合征(ARC)，本发明的化合物可以与例如下述药剂共同给药：结合抑制剂，诸如，例如葡聚糖硫酸酯、suramine、聚苯胺、可溶CD4、gp 120结合剂，诸如BMS378806，抗CD4 Ab化合物，诸如PRO-542或TNX-355；融合抑制剂，诸如例如T20、T1249，共受体结合抑制剂，诸如例如AK-602、SCH-C、SCH-D、AMD 3100(Bicyclams)、AMD-070、TAK779、TAK 220、UK-427-857、PRO-140；RT抑制剂，诸如例如foscarnet和前体药物；核苷RTIs，诸如例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、Abacavir、FTC、Emtricitabine、DAPD、dOTC；核苷酸RTIs，诸如例如PMEA、PMPA、tenofovir；NNRTIs，诸如例如nevirapine、delavirdine、efavirenz、tivirapine、loviride、etravirine、dapivirine、R278474、MKC-442、UC 781、Capravirine、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolide A、SJ-3366、TSAO、4″-去氨基TSAO；RNAse H抑制剂，诸如例如SP1093V、PD126338；TAT抑制剂，诸如例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂，诸如例如L 708906、L731988；蛋白酶抑制剂，诸如例如darunavir、amprenavir、ritonavir、nelfinavir、saquinavir、indinavir、lopinavir、lasinavir、atazanavir、BMS 186316、DPC 681、DPC 684、tipranavir、AG1776、DMP 450、L 756425、PD178390、PNU 140135；糖基化抑制剂，诸如例如castanospermine、deoxynojirimycine。
特别重要的产品含有(i)式(I)化合物和(ii)darunavir，以及(iii)ritanovir，作为结合制剂用于同时，分别或顺序在治疗逆转录酶病毒感染中使用。
特别重要的产品包括(i)式(I)化合物和(ii)etravirine，作为结合制剂用于同时、分别或顺序在治疗逆转录酶病毒感染中使用。
特别重要的产品包括(i)式(I)化合物和(ii)dapivirine，作为结合制剂用于同时、分别或顺序在治疗逆转录酶病毒感染中使用。
特别重要的产品包括(i)式(I)化合物和(ii)R278474，作为结合制剂用于同时、分别或顺序在治疗逆转录酶病毒感染中使用。
本发明的化合物还可与免疫调节剂(例如，bropirimine、抗-人a干扰素抗体、IL-2、甲硫氨酸脑啡肽、干扰素a和纳曲酮)或带有抗生素(例如，戊烷脒isothiorate)联合给药以改进、对抗或消除HIV感染及其症状。
对于口服形式，本发明化合物与适合的的添加剂混合，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，并通过常规方法制成合适的给药形式，如片剂、糖衣片剂、硬胶囊、水溶液、醇溶液或油性溶液。合适的惰性载体的实例是阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，制备可以干燥的颗粒和湿润的颗粒两种方式进行。合适的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油，诸如葵花油或鳕肝油。对于水溶液或醇溶液，合适的溶剂是水、乙醇、糖液或其混合物。对于其它的给药形式，聚乙二醇和聚丙二醇是还可用作更进一步的助剂。
对于皮下给药或静脉内给药，活性化合物，如果需要，和通常用于这种给药的物质(诸如增溶剂、乳化剂或其它助剂)一起形成溶液、悬浮液或乳液。所述化合物还可被冻干，得到的冻干物例如用于制备注射或输液制剂。适合的溶剂例如是水、生理盐溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖液，诸如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者是所述各种溶剂的混合物。
对于以气雾剂或喷雾剂形式给药，合适的药物剂型是例如所述化合物或其生理学可容许的盐在药学上可接受的溶剂(诸如乙醇或水或上述溶剂的混合物)中的溶液、悬浮液或乳液。如果需要，所述剂型还可以另外含有其它的药物助剂，如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及推进剂。这样的制剂通常含有的活性化合物的浓度为约0.1至50％重量，特别是约0.3至3％重量。
为了提高所述化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性，使用α-，-β；或γ-环糊精或其衍生物是有利的。此外，共溶剂，如乙醇，可改进所述化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性。在制备水溶液组合物时，所述化合物的加成盐由于其增强的水溶性显然更为合适。
合适的环糊精是α-、-β或γ-环糊精(CDs)或其醚和混合醚，其中所述环糊精葡萄糖残基的一个或多个羟基被下述基团取代：烷基，特别是被甲基、乙基或异丙基取代，例如无规甲基化的β-CD；羟烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧烷基，特别是羧甲基或羧乙基；烷基羰基，特别是乙酰基；烷氧基羰基烷基或羧基烷氧基烷基，特别是羧甲氧基丙基或羧乙氧基丙基；烷基羰基氧基烷基，特别是2-乙酰氧基丙基。作为络合剂和/或增溶剂，特别值得注意的是β-CD、无规甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)-丙基-β-CD，特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚表示环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团(例如羟丙基和羟乙基)醚化。
在EP-A-721,331中描述了配制本化合物和环糊精或其衍生物联合配制的重要方法。虽然其中所述的制剂使用的是抗真菌活性成分，但是它们对于配制本发明化合物是同等重要的。其中所述的制剂特别适用于口服，并含有抗真菌剂作为活性成分，足够量的环糊精或其衍生物作为增溶剂，含水酸性介质作为主体液体载体，以及醇共溶剂，大大简化了所述组合物的制备。所述制剂还可以通过加入药学上可接受的甜味剂和/或调味剂使其更为适口。
在WO-94/05263、PCT申请号No.PCT/EP98/01773、EP-A-499299和WO97/44014中描述了提高本发明化合物溶解度的其它适宜方式，这些文献引入在此作为参考。
更特别的是，本化合物可以配制在药物组合物中，所述药物组合物包括治疗有效量的由固态分散体组成的颗粒，固态分散体包括(a)本发明的和(b)一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物。
术语″固态分散体″定义了固态的体系(与液体或气态相反)，包括至少两个组分，其中一种成分大体上均匀地分散在其它一种或多种成分的整体中。当所述成分的所述分散体使得所述体系化学上和物理上全部均匀或同质，或者是由在热力学中定义的单相组成，这样的固态分散体称为″固溶体″。固溶体是优选的物理体系，因为其中所述成分通常容易地被给药的生物体生物利用。
术语″固态分散体″还包括整体上比固溶体同质性低的分散体。这样的分散体整体上化学上和物理上不均匀，或含有多于一相。
颗粒中的水溶性聚合物方便地是当20摄氏度溶于2％水溶液时具有1至100mPa.s表观粘度的聚合物。
优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素或HPMC。
具有甲氧基取代度约0.8至约2.5和羟丙基摩尔取代度约0.05到约3.0的HPMC通常是水溶性的。甲氧基取代度指的是存在于纤维素分子的每个葡萄糖残基的甲醚基团平均数。羟基-丙基摩尔取代度指的是与纤维素分子的各个葡萄糖残基反应的环氧丙烷摩尔平均数。
在上文定义的颗粒可以通过下述方法制备，先制备所述成分的固态分散体，然后任选将分散体磨碎或粉碎。
现有的用于制备固态分散体的各种技术包括熔融-挤出、喷雾-干燥和溶液-蒸发。
更适合配制纳米颗粒形式的本化合物，所述颗粒具有吸附在在其表面上的表面改性剂，用量足以保持有效平均粒度小于1000纳米。
有用的表面改性剂被认为包括那些物理粘附抗逆转录酶病毒剂试剂表面但是不化学结合到抗逆转录酶病毒剂试剂上的改性剂。
合适的表面改性剂可以优选选自已知的有机和无机药物赋形剂。这类赋形剂包括各种的聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子的和阴离子表面活性剂。
配制本化合物的另一重要方式包括一种药物组合物，其中本发明的化合物被引入到亲水聚合物中，并用该改混合物作为涂料膜覆盖在许多小颗粒上，从而得到具有优良生物利用度的组合物，所述组合物生产方便，并且适用于配制用于口服的药物剂型。
所述颗粒含有(a)一个中央的圆形或圆球形的核心中心、(b)亲水聚合物和抗逆转录酶病毒剂试剂涂层和(c)封闭包衣聚合物层。
适合作为颗粒中的核心的材料有多种，条件是所述材料是药学上可接受的并具有合适的大小和坚实度。这类材料的例子是聚合物、无机物、有机物质和糖类以及它们的衍生物。
本发明的另一个方面涉及试剂盒或贮存器，包括在确定可能的药物抑制HIV进入、HTV生长或两者的能力的检验或试验中用作标准样品或试剂的、有效量的本发明化合物。在本发明的这个方面可得到在药物研究过程中的用途。
本化合物或其生理学可容许的一种或多种盐的给药剂量取决于个体情况，按照惯例，为了获得最佳效果，其根据个体情况的条件进行修正。因此，这毫无疑问地取决于给药频率以及在个案中治疗或预防所用化合物的效价和作用持续时间，并且还取决于感染和症状的性质和严重度，以及取决于被治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体应答，另外取决于治疗是急性的或预防性的。通常，在对体重大约75kg的患者给药的情况下，本发明化合物的日剂量在1mg和5g的范围之间，优选在10mg和2克之间，更优选在20毫克和1g之间。
所述剂量可以是以单一剂量形式给药，或分成数个单独剂量给药，例如两次、三次、四次或更多次。
实施例
实施例1：根据流程图1合成4-(5-(4-氰基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺(化合物44)合成4-乙酰基-N-环戊基-苯甲酰胺1.2.a
4-乙酰基苯甲酸1.1.a(10毫摩尔)、环戊基胺(11毫摩尔)、EDCI(11毫摩尔)和HOBt(2毫摩尔)在二氯甲烷(100ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。将水加入到得到的反应混合物中，分离有机层。水层用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发溶剂直到干燥。残余物通过柱色谱在硅胶上提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：95/5)。收集纯馏分然后蒸发溶剂，得到90％的1.2.a。
合成2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛1.3.a
中间体2.1(20毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)。得到的混合物冷却至0摄氏度。加入氢化钠(30毫摩尔)，然后在室温下搅拌所述混合物1小时，加入氯甲氧基甲氧基乙烷(20mol)。混合物在室温下搅拌16小时。加入水(200毫升)，用二氯甲烷萃取混合物。分离有机层，干燥(用硫酸镁)，过滤然后蒸发溶剂直到干燥。残余物在硅胶上过滤，用二氯甲烷作为洗脱液。除去溶剂得到95％的化合物1.3.a。
合成N-环戊基-4-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙稀酰基}-苯甲酰胺1.4.a
中间体1.2.a(5毫摩尔)溶于乙醇(100毫升)，然后加入中间体1.3.a(5毫摩尔)。混合物在室温下搅拌，然后滴加氢氧化钾(10毫摩尔)水(50毫升)中的溶液。混合物升温至80摄氏度12小时。冷却至室温后，加入氯化铵溶液(50毫升)，然后除去乙醇，用乙酸乙酯替代。混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥。除去溶剂，然后在硅胶上提纯，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液，得到产品1.4.a(70％)油。
合成N-环戊基-4-[3-(2-羟基-苯基)-丙烯酰]-苯甲酰胺1.5.a
中间体1.4.a(5毫摩尔)溶于四氢呋喃(100毫升)，滴加盐酸溶液(2摩尔)。混合物在室温下搅拌过夜。加入水(100毫升)，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，蒸发溶剂直到干燥，得到中间体1.5.a(80％)粉末。
合成N-环戊基-4-[5-(2-羟基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯甲酰胺1.6.a
中间体1.5.a(4毫摩尔)溶于乙醇(100毫升)。向反应混合物滴加肼(4.4毫摩尔)。然后在70摄氏度搅拌所述混合物4小时。冷却至室温后，过滤所述混合物得到中间体1.6.a白色粉末(90％)。
合成4-(2-氧代-乙酰基)-苄腈1.7.a
向二噁烷(75毫升)和水(7.5毫升)的混合物加入氧化硒(100毫摩尔。在50摄氏度搅拌所述混合物直到氧化硒溶解。然后加入对氰基-乙酰苯(100毫摩尔)。在90摄氏度搅拌所述混合物12小时。过滤热的溶液，除去溶剂。得到的残余物溶于二氯甲烷，加入水。分离有机层，在硫酸镁上干燥，除去溶剂，得到中间体1.7.a固体(85％)。
合成化合物44
中间体1.6.a(4毫摩尔)溶于甲苯(50毫升)，然后加入中间体1.7.a(4.4毫摩尔)和对甲苯磺酸(5％)。反应混合物回流8小时。冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，蒸发溶剂直到干燥。残余物通过柱色谱在硅胶上提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：95/5)。收集产品馏分，蒸发溶剂，得到85％的化合物44。
实施例2：根据流程图4合成4-[5-(4-氰基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[l，5-c][11，3]苯并噁秦-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺(化合物44)
合成4-[3-(2-羟基-苯基)-丙烯酰基]-苯甲酸4.3.a
方法A
4-乙酰基苯羧酸4.1.a(10毫摩尔)溶于乙醇(100毫升)，然后加入水杨醛4.2(10毫摩尔)。在室温下搅拌混合物，然后滴加氢氧化钾(10毫摩尔)在水(30毫升)中的溶液。混合物升温至80摄氏度12小时。冷却至室温后，加入水(100毫升)，除去乙醇，用乙酸乙酯替代。通过加入盐酸水溶液酸化所述混合物直到pH 4。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物，有机层用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物通过柱色谱用硅胶提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：80/20)，得到中间体4.3.a白色粉末(20％)。
方法B
4-乙酰基苯羧酸4.1.a(10毫摩尔)溶于四氢呋喃(100毫升)，然后加入水杨醛4.2(10毫摩尔)。在室温下搅拌混合物，滴加吡咯烷(20毫摩尔)。混合物升温至80摄氏度12小时。冷却至室温后，加入水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)。混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物通过柱色谱用硅胶提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：80/20)，得到中间体4.3.a白色粉末(35％)。
合成4-[5-(2-羟基一苯基)-4,5-二-氢-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸4.4.a
中间体4.3.a(33毫摩尔)溶于乙醇(150毫升)，滴加肼(134毫摩尔)。在70摄氏度搅拌混合物4小时。冷却至室温后，过滤混合物，得到中间体4.4.a白色粉末(90％)。
合成4-[5-(4-氰基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[l，5-c][1，3]苯并噁秦-2-基]苯甲酸4.5.a
中间体4.4.a(5毫摩尔)溶于甲苯(50毫升)，然后加入中间体1.7.a(6毫摩尔)和对甲苯磺酸(5％)。反应混合物回流8小时。冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，除去溶剂。残余物在硅胶上提纯，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液，得到中间体4.5.a粉末(81％)。
合成化合物44
羧酸4.5.a(2.4毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)。然后加入EDCI(2.64毫摩尔)和HOBT(10％)。在室温下搅拌混合物10分钟，加入环戊基胺(2.64毫摩尔)。然后在室温下搅拌混合物过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸镁干燥，除去溶剂。粗残余物通过柱色谱在硅胶上提纯，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液，得到化合物44粉末(82％)。
类似于实施例1或2描述的方法制备下述表中所列的化合物。
表1
Figure S05814009720061103D000291
Figure S05814009720061103D000321
Figure S05814009720061103D000331
表2
Figure S05814009720061103D000332
实施例3：本发明化合物的病毒学特性
在使用MT4-LTR-EGFP细胞的细胞试验中测试所述化合物抗病毒活性。试验证明这些化合物针对野生型实验室HIV株(HIV-1株LAI)和多耐药的HIV-1病毒(HIV-1-MDR)显示出有效的抗HIV活性。根据下列方法进行细胞试验。
HIV-或mock-传染的MT4-LTR-EGFP细胞在各种浓度的抑制剂存在下培养三天。通过传染，通过病毒编码蛋白质(tat protein)活化GFP指针。在孵化期结束时，测定GFP信号。在病毒对照样本(在没有任何抑制剂)中得到最大荧光信号。在受病毒感染的细胞上检测化合物的抑制活性，表示为EC50和EC90。这些数值分别代表保护细胞免受病毒感染需要的化合物的量。在受mock感染的细胞上测定化合物的毒性，表示为CC50，其代表抑制50％细胞生长需要的化合物浓度。选择性指数(SI)(CC50/EC50的比值)显示抑制剂的抗HIV活性的选择性。
表3
具有高于6的pEC50数值(定义为得到的表示为EC50的负对数)的化合物属于活性A类。具有大于等于5但是低于或等于6的pEC50的化合物属于活性B类。具有低于5的pEC50的化合物属于活性C类。本发明的一些化合物，进行一种以上的测试试验。在这种情况下，用EC50平均值确定活性类别。在表3中的空白格表示未能得到数据。
Figure S05814009720061103D000351
  化合物编号   HIV-1-LAI试验的活性类别   HIV-1-MDR试验的活性类别
  4344454647484950515253545558   BAAAABCAAABAA   CAAAABAAAABAA
实施例4：作用试验的时间
MT4-LTR-EGFP或MT4-LTR-Luc细胞在1200g离心10分钟以高复合感染(MOI)感染。通过在4摄氏度的两个洗涤步骤除去非结合的病毒以同步所述感染。在感染后30分钟，在不同的时期将测试化合物加入到在微量滴定板中的平行培养物中。在MT4-LTR-EGFP细胞的情况下，在感染24小时之后显微记数检查荧光然后收集上层清液。用商品试剂盒根据厂家的规程(NEN)测定p24病毒抗原的浓度确定在所述上层清液样品中HIV的复制。因为在这类试验中使用高MOI，抑制剂的浓度至少比其在细胞抗病毒剂试验中的EC50数值高100倍。在MT4-LTR-Luc细胞的情况下，在不同的时间间隔以EC90浓度将HIV病毒抑制剂加入HIV-1感染的、表达HIV-1-LTR-荧光素酶指示基因的MT4细胞。通过荧光素酶检测显示HIV-1感染。培养24小时后，加入荧光素酶底物然后测定化学荧光信号。在化合物显示活性的那些时间点，荧光素酶信号降低。
在同步后，测试的本发明化合物在早于三小时抑制病毒复制。
实施例5：药物组合物
胶囊
活性成分，in casu，式(I)化合物，溶于有机溶剂，例如乙醇、甲醇或二氯甲烷，优选乙醇和二氯甲烷的混合物。聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，一般为5mPa.s，溶于有机溶剂，例如乙醇、甲醇、二氯甲烷。聚合物溶于乙醇是合适的。混合聚合物和化合物溶液，随后喷雾干燥。化合物/聚合物的比例选自1/1至1/6。中等的范围是1/1.5和1/3之间。合适的比例是1/6。喷雾干燥的粉末是固态分散体，将其随后填充进用于给药的胶囊。药物加载在一个胶囊的量为50毫克至100毫克之间，这取决于所用胶囊的尺寸。
膜-包衣片剂
片芯的制备
100克活性成分，in casu，式(I)化合物，570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮在约200毫升水中的溶液湿润。润湿的粉末混合物过筛，干燥，再次过筛。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。全部充分混合，压成片，得到10000片，每片包括10毫克活性成分。
包衣
向10克甲基纤维素在75毫升变性乙醇中的溶液中加入5克乙基纤维素在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升的二氯甲烷和2.5毫升的1，2，3-丙三醇。熔融10克的聚乙二醇并溶于75毫升的二氯甲烷。将后者溶液加入到前者，然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升浓缩颜料悬浮液，全部匀浆。用这样得到的混合物在包衣设备中给片芯包衣。

Claims (11)

1.式(I)化合物或其盐，
Figure FA20176924200580014009701C00011
其中a是1；
R1是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12环烷基、哌啶基、芳基，或是被取代基取代的C1-10烷基，所述取代基选自芳基、吡啶基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基和单或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基各自独立地选自C1-10烷基；
R2是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12环烷基、哌啶基、芳基，或是被取代基取代的C1-10烷基，其中取代基选自芳基、吡啶基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基和单或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自独立地选自C1-10烷基；
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成四氢异喹啉、取代的哌嗪基或氮杂环庚烷，其中哌嗪基的取代基是在4位的叔丁氧羰基、苄基或甲基；
R3是卤素、氰基、硝基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、或吗啉基；
芳基是苯基，任选被一或多个取代基取代，取代基选自C1-10烷基、多卤代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-10烷基羰基、羧基、C1-10烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨羰基、单或二取代的氨羰基，其中在任何所述氨基上的取代基各自独立地选自苯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任选被C1-10烷基取代的哌嗪基。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是C1-10烷基、C3-12环烷基、哌啶基、芳基或被一个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基选自芳基、吡啶基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基和单或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自独立地选自C1-10烷基；
R2是氢、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；
其中芳基的定义如权利要求1中所述。
3.权利要求1或2的化合物，其中芳基是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-10烷氧基、卤素、单或二取代的氨基，其中在任何所述氨基上的取代基各自独立地选自C1-10烷基。
4.权利要求1或2的化合物，其中
R3是氟、溴、氰基、硝基、甲基、环己基、甲氧基、甲硫基、甲磺酰基、哌啶基或吗啉基；
R1或R2是氢、C1-10烷基、环戊基、环丁基、取代的苯基、哌啶基或取代的C1-10烷基，其中取代的C1-10烷基的取代基是取代的苯基、吡啶基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基或C1-10烷基取代的氨基；
其中取代的苯基任选被一或多个取代基取代，取代基选自C1-10烷基、多卤代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、硝基、氰基、卤素、C3-7环烷基、C1-10烷基羰基、羧基、C1-10烷氧基羰基、氨基、单或二取代的氨基、氨羰基、单或二取代的氨羰基，其中在任何所述氨基上的取代基各自独立地选自苯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12环烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任选被C1-10烷基取代的哌嗪基。
5.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(Ia)
Figure FA20176924200580014009701C00031
其中a、R1、R2、R3的定义如权利要求1中所述。
6.权利要求1或2的化合物，其中R1是环戊基和R2是氢。
7.权利要求1或2的化合物，其中R3是卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷硫基；吗啉基、C1-4烷氧基、硝基、C1-4烷基磺酰基。
8.权利要求1的化合物，其是具有下述结构的化合物：
4-[5-(4-氟苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-氰基苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-丙基苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-甲硫基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-乙基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-硝基苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
4-[5-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1，10b-二氢-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并噁嗪-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺；
或其盐。
9.权利要求1-8任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与HIV感染相关的病症。
10.权利要求1-8任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防HIV传染或预防HIV感染或预防与HIV感染有关的疾病。
11.一种药物制剂，其除了通常药学上无害的赋形剂和助剂之外，含有有效量的权利要求1-8任一项的化合物作为活性成分。
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