JP4929162B2 - HIVウイルス複製阻害剤としての(1,10b−ジヒドロ−2−(アミノカルボニル−フェニル)−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−5−イル)フェニルメタノン誘導体 - Google Patents
HIVウイルス複製阻害剤としての(1,10b−ジヒドロ−2−(アミノカルボニル−フェニル)−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−5−イル)フェニルメタノン誘導体 Download PDFInfo
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Description
aはゼロ、1、2、3、4又は5であり;
R1は水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−12シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3−12シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1−10アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−12シクロアルキル、Het及びアリールから選ばれ;
R2は水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−12シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3−12シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換され
たC1−10アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−12シクロアルキル、Het及びアリールから選ばれるか;あるいは
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜12員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−12シクロアルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、Het、アリール又はHet、アリール、C3−12シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1−10アルキルで置換されていることができ、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−12シクロアルキル、Het及びアリールから選ばれ;
R3はカルボキシル、ハロゲン、ニトロ、C1−10アルキル、C3−12シクロアルキル、ポリハロC1−10アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニル、C1−10アルキルオキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルスルホニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は場合によりC1−10アルキルで置換されていることができるピペラジニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−12シクロアルキル、Het及びアリールから選ばれ;
アリールは、場合によりC1−10アルキル、ポリハロC1−10アルキル、C1−10アルキルオキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−10アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりC1−10アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれ;
Hetは、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1個もしくはそれより多いへテロ原子を有する5もしくは6員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりC1−10アルキル、ポリハロC1−10アルキル、C1−10アルキルオキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−10アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる1個もしくは可能なら1個より多い置換基で置換されていることができ、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりC1−10アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれる]
を有する化合物ならびにそのN−オキシド、立体異性体及び塩に関する。
原子を含有する直鎖状及び分枝鎖状飽和一価炭化水素基を意味する。そのようなC1−4アルキル基の例にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが含まれる。
クロアルキルの例及びシクロオクチル、シクロノニル、スピロ[4.4]ノニル、スピロ[4.5]デシル、スピロ[5.5]ウンデシル、シクロドデシル、スピロ[5.6]ドデシルなどが含まれる。
特にR1がC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3−7シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1−6アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−6アルキルから選ばれる式(I)の化合物である。
特にR2が水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル又はアリールより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1−6アルキルである式(I)の化合物又はそのいずれかのサブグループである。
れ個別にC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、Het及びアリールから選ばれる;
特にR1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜12員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたC1−6アルキルで置換されていることができる;
さらに特定的に、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、インドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニルより成る群から選ばれる複素環を形成し、その複素環は場合によりC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、Het、アリール又はHet、アリール、C3−7シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1−6アルキルで置換されていることができ、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、Het及びアリールから選ばれる;
そしてさらにもっと特定的に、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、インドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニルより成る群から選ばれる複素環を形成し、その複素環は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたC1−6アルキルで置換されていることができる式(I)の化合物又はそのいずれかのサブグループである。
特にR3がハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ポリハロC1−4アルキル、シアノ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである式(I)の化合物又はそのいずれかのサブグループである。
特に、アリールが、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−6アルキルから選ばれる式(I)の化合物又はそのいず
れかのサブグループである。
特に、Hetが、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1個もしくはそれより多いへテロ原子を有する5もしくは6員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりC1−6アルキルで置換されていることができる;
さらに特定的に、Hetがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる1個もしくは可能なら1個より多い置換基で置換されていることができ、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれる;
さらにもっと特定的に、Hetがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりC1−6アルキルで置換されていることができる式(I)の化合物又はそのいずれかのサブグループである。
別にフェニル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれる;
特に、Hetがピリジニル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりC1−6アルキルで置換されていることができる式(I)の化合物又はそのいずれかのサブグループである。
1.aがゼロ又は1である;
2.R1がC1−10アルキル、C3−12シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3−12シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1−10アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−10アルキルから選ばれる;
3.R2が水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル又はアリールで置換されたC1−10アルキルである;
4.R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜12員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりC1−10アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたC1−10アルキルで置換されていることができる;
5.R3がハロゲン、ニトロ、C1−10アルキル、C3−12シクロアルキル、ポリハロC1−10アルキル、シアノ、C1−10アルキルオキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである;
6.アリールが、場合によりC1−10アルキルオキシ、ハロ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−10アルキルから選ばれる;
7.Hetが、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1個もしくはそれより多いへテロ原子を有する5もしくは6員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりC1−10アルキルで置換されていることができる。
aがゼロ又は1であり;
R1がC1−10アルキル、C3−12シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3−12シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1−10アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−10アルキルから選ばれ;
R2が水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル又はアリールで置換されたC1−10アルキルであるか;あるいは
R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜12員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりC1−10アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたC1−10アルキルで置換されていることができ;
R3がハロゲン、ニトロ、C1−10アルキル、C3−12シクロアルキル、ポリハロC1−10アルキル、シアノ、C1−10アルキルオキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである
式(I)もしくは(Ia)の化合物又はそのいずれかのサブグループ、例えば上記で定義された興味深い及び特別な化合物である。
aがゼロ又は1であり;
R1がC1−10アルキル、C3−12シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3−12シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1−10アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−10アルキルから選ばれ;
R2が水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル又はアリールで置換されたC1−10アルキルであるか;あるいは
R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜12員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりC1−10アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたC1−10アルキルで置換されていることができ;
R3がハロゲン、ニトロ、C1−10アルキル、C3−12シクロアルキル、ポリハロC1−10アルキル、シアノ、C1−10アルキルオキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルであり;
アリールが、場合によりC1−10アルキルオキシ、ハロ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−10アルキルから選ばれ;
Hetが、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1個もしくはそれより多いへテロ原子を有する5もしくは6員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりC1−10アルキルで置換されていることができる
式(I)もしくは(Ia)の化合物又はそのいずれかのサブグループ、例えば上記で定義された興味深い及び特別な化合物である。
aがゼロ又は1であり;
R1がC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3−7シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1−6アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−6アルキルから選ばれ;
R2が水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル又はアリールより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1−6アルキルであるか、あるいは
R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、インドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニルより成る群から選ばれる複素環を形成し、その複素環は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたC1−6アルキルで置換されていることができ;
R3がハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ポリハロC1−4アルキル、シアノ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルであり;
アリールが、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1−6アルキルから選ばれ;
Hetがピリジニル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりC1−6アルキルで置換されていることができる
式(I)もしくは(Ia)の化合物又はそのいずれかのサブグループ、例えば上記で定義された興味深い及び特別な化合物である。
4−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−メチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−シアノベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;4−[5−(4−プロピルベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−メチルスルファニル−ベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−エチル−ベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−tert−ブチル−ベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−ニトロ−ベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−メタンスルホニル−ベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド
又はそれらのN−オキシド、立体異性体もしくは塩である。
本発明は、本化合物上に存在する原子のすべての同位体を含むことも意図されている。
同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的例として且つ制限ではなく、水素の同位体はトリチウム及びジューテリウムを含む。炭素の同位体はC−13及びC−14を含む。
て既知の分割法に従って互いから分離され得る。式(I)のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、アルカリによりエナンチオマーをそこから遊離させる。式(I)の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
、例えばひまわり油又は肝油である。水性もしくはアルコール性溶液のための適した溶媒は水、エタノール、糖溶液又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール類及びポリプロピレングリコール類も他の投与形態物のためのさらなる助剤として有用である。
し、かくして簡便に製造することができ且つ経口的投与のための製薬学的投薬形態物の調製に適した、優れたバイオアベイラビリティーを有する組成物を与えることを含む。
実験部分
CH2Cl2(100ml)中の4−アセチル安息香酸 1.1.a(10ミリモル)、シクロペンチルアミン(11ミリモル)、EDCI(11ミリモル)及びHOBt(2ミリモル)の混合物を室温で20時間攪拌した。得られる反応混合物に水を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/メタノール:95/5)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、90%の1.2.aを与えた。
中間体2.1(20ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(150ml)中に溶解した。得られる混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(30ミリモル)を加え、混合物を室温で1時間攪拌し、クロロメトキシメトキシエタン(20モル)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。水(200ml)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4上)、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタンを用いて濾過した。溶媒を除去し、95%の化合物1.3.aを与えた。
中間体1.2.a(5ミリモル)をエタノール(100ml)中に溶解し、次いで中間体1.3.a(5ミリモル)を加えた。混合物を室温で攪拌し、水(50ml)中の水酸化カリウム(10ミリモル)の溶液を滴下した。混合物を80℃に12時間温めた。室温に冷却した後、塩化アンモニウムの溶液を加え(50ml)、エタノールを除去し、酢酸エチルで置き換えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒の除去ならびに溶離剤としてCH2Cl2及びメタノールを用いるシリカゲル上の精製は、生成物1.4.a(70%)を油として与えた。
中間体1.4.a(5ミリモル)をテトラヒドロフラン(100ml)中に溶解し、塩酸(2モル)の溶液を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え(100ml)、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発乾固して中間体1.5.a(80%)を粉末として与えた。
中間体1.5.a(4ミリモル)をエタノール(100ml)中に溶解した。ヒドラジン(4.4ミリモル)を反応混合物に滴下した。次いで混合物を70℃で4時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、中間体1.6.aを白色の粉末として与えた(90%)。
ジオキサン(75ml)及び水(7.5ml)の混合物に酸化セレン(100ミリモル)を加えた。酸化セレンが溶解するまで、混合物を50℃で攪拌した。次いでパラ−シアノ−アセトフェノン(100ミリモル)を加えた。混合物を90℃で12時間攪拌した。温かい溶液を濾過し、溶媒を除去した。得られる残留物をジクロロメタン中に溶解し、水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去し、中間体1.7.aを固体として与えた(85%)。
中間体1.6.a(4ミリモル)をトルエン(50ml)中に溶解し、次いで中間体1.7.a(4.4ミリモル)及びパラ−トルエンスルホン酸(5%)を加えた。反応混合物を8時間還流させた。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/メタノール:95/5)。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、85%の化合物44を与えた。
方法A 4−アセチル安息香酸 4.1.a(10ミリモル)をエタノール(100ml)中に溶解し、次いでサリチルアルデヒド 4.2(10ミリモル)を加えた。混合物を室温で攪拌し、水(30ml)中の水酸化カリウム(50ミリモル)の溶液を滴下した。混合物を80℃に12時間温めた。室温に冷却した後、水(100ml)を加え、エタノールを除去し、酢酸エチルで置き換えた。塩酸水溶液の添加により、混合物をpH4まで酸性化した。次いで反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤:CH2Cl2/メタノール:80/20)、中間体4.3.aを白色の粉末として与えた(20%)。
中間体4.3.a(33ミリモル)をエタノール(150ml)中に溶解し、ヒドラジン(134ミリモル)を滴下した。混合物を70℃で4時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、中間体4.4.aを白色の粉末として与えた(90%)。
中間体4.4.a(5ミリモル)をトルエン(50ml)中に溶解し、次いで中間体1.7.a(6ミリモル)及びパラ−トルエンスルホン酸(5%)を加えた。混合物を8時間還流させた。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上で、溶離剤としてCH2Cl2及びメタノールを用いて精製し、中間体4.5.aを粉末として与えた(81%)。
カルボン酸4.5.a(2.4ミリモル)をテトラヒドロフラン(20ml)中に溶解した。EDCI(2.64ミリモル)及びHOBT(10%)を次いで加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、シクロペンチルアミン(2.64ミリモル)を加えた。次いで混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を除去した。粗残留物を、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物44を粉末として与えた(82%)。
MT4−LTR−EGFP細胞を用いる細胞アッセイにおいて、化合物を抗−ウイルス活性に関して調べた。アッセイは、これらの化合物が野生型実験室HIV株(HIV−1株LAI)及び多剤耐性HIV−1ウイルス(HIV−1−MDR)に対して有力な抗−HIV活性を示すことを立証した。細胞アッセイは以下の方法に従って行なわれた。
6より高いpEC50値(EC50として表される結果の負の対数として定義される)を有する化合物は活性クラスAに属する。5より高いかもしくはそれに等しいが、6より低いかもしくはそれに等しいpEC50値を有する化合物は活性クラスBに属する。5より低いpEC50値を有する化合物は活性クラスCに属する。本発明の化合物のいくつかに関し、1回より多い試験実験を行なった。そのような場合、平均EC50値を用いて活性クラスを決定した。表3中の空白の欄は、データが得られないことを意味する。
MT4−LTR−EGFP又はMT4−LTR−Luc細胞に、1200gにおける10分間の遠心により、高い感染多重度(MOI)において感染させた。感染を同調化させるために、4℃における2回の洗浄段階により非結合ウイルスを除去した。感染から30分後から種々の時間に、マイクロタイタープレート(microtiter plates)中の平衡培養物に試験化合物を加えた。MT4−LTR−EGFP細胞の場合、感染から24時間後に顕微鏡により培養物に蛍光に関して得点をつけ、上澄み液を集めた。市販のキットを用い、製造者の案に従って(NEN)、p24ウイルス抗原の濃度を測定することにより、上澄み液試料中のHIV複製を定量した。この型の実験で用いられる高いMOIのために、阻害剤の濃度は細胞抗ウイルスアッセイにおけるそれらのEC50値より少なくとも100倍高かった。MT4−LTR−Luc細胞の場合、HIV−1−LTR−ルシフェラーゼリポーター遺伝子を発現するHIV−1感染MT4細胞に、HIV阻害剤をEC90濃度において種々の時間間隔で加えた。ルシフェラーゼ検出によりHIV−1感染を明らかにした。インキュベーョンから24時間後、ルシフェラーゼ基質を加え、化学発光シグナルを測定した。化合物が活性を示す時点に、ルシフェラーゼシグナルは減少した。
カプセル
活性成分、この場合(in casu)式(I)の化合物をエタノール、メタノール又は塩化メチレン、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物のような有機溶媒中に溶解する。酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー(PVP−VA)又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のようなポリマー、典型的に5mPa.s、をエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒中に溶解する。適切にはポリマーをエタノール中に溶解する。ポリマー及び化合物溶液を混合し、続いて噴霧乾燥する。化合物/ポリマーの比率は1/1〜1/6で選択された。中間の範囲は1/1.5及び1/3である。適した比率は1/6である。噴霧−乾燥された粉末、固体分散系を続いて投
与のためのカプセル中に充填する。1個のカプセル中の薬剤装入量は、用いられるカプセルの寸法に依存して50〜100mgの範囲である。
錠剤芯の製造
100gの活性成分、この場合式(I)の化合物、570gのラクトース及び200gの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約200mlの水中の5gのドデシル硫酸ナトリウム及び10gのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別する。次いでそこに100gの微結晶セルロース及び15gの水素化植物油を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ10mgの活性成分を含んでなる10.000個の錠剤を与える。
75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロースの溶液を加える。次いでそこに75mlのジクロロメタン及び2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを融解させ、75mlのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドン及び30mlの濃厚色素懸濁液を加え、全体を均一化する。かくして得られる混合物をコーティング装置において錠剤芯にコーティングする。
Claims (19)
- 式
aはゼロ、1、2、3、4又は5であり;
R1は水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-12シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3-12シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1-10アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-12シクロアルキル、Het及びアリールから選ばれ;
R2は水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-12シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3-12シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1-10アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-12シクロアルキル、Het及びアリールから選ばれるか;あるいは
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜12員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-12シクロアルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、Het、アリール又はHet、アリール、C3-12シクロアルキル、アミノ及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1-10アルキルで置換されていることができ、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-12シクロアルキル、Het及びアリールから選ばれ;
R3はカルボキシル、ハロゲン、ニトロ、C1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ポリハロC1-10アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニル、C1-10アルキルオキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルスルホニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は場合によりC1-10アルキルで置換されていることができるピペラジニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-12シクロアルキル、Het及びアリールから選ばれ;
アリールは、場合によりC1-10アルキル、ポリハロC1-10アルキル、C1-10アルキルオキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、C3-7シクロアルキル、C1-10アルキルカルボニル、カルボキシル、C1-10アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりC1-10アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれ;
Hetは、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1個もしくはそれより多いへテロ原子を有する5もしくは6員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりC1-10アルキル、ポリハロC1-10アルキル、C1-10アルキルオキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、C3-7シクロアルキル、C1-10アルキルカルボニル、カルボキシル、C1-10アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる1個もしくは可能なら1個より多い置換基で置換されていることができ、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりC1-10アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれる]
で表される化合物、そのN−オキシド、立体異性体又は塩。 - aがゼロ又は1である請求項1に記載の化合物。
- R1がC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3-12シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1-10アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1-10アルキルから選ばれ;R2が水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はアリールで置換されたC1-10アルキルであるか;あるいはR1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜12員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりC1-10アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたC1-10アルキルで置換されていることができる請求項1又は2に記載の化合物。
- R3がハロゲン、ニトロ、C1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ポリハロC1-10アルキル、シアノ、C1-10アルキルオキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- アリールが、場合によりC1-10アルキルオキシ、ハロ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1-10アルキルから選ばれる請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Hetが、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1個もしくはそれより多いへテロ原子を有する5もしくは6員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりC1-10アルキルで置換されていることができる請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Hetがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニル、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換アミノカルボニルより成る群から選ばれる1個もしくは可能なら1個より多い置換基で置換されていることができ、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にフェニル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又は場合によりC1-6アルキルで置換されていることができるピペラジニルから選ばれる請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- aがゼロ又は1であり;
R1がC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3-12シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1-10アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1-10アルキルから選ばれ;
R2が水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はアリールで置換されたC1-10アルキルであるか;あるいは
R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜12員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりC1-10アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたC1-10アルキルで置換されていることができ;
R3がハロゲン、ニトロ、C1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ポリハロC1-10アルキル、シアノ、C1-10アルキルオキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - aがゼロ又は1であり;
R1がC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3-12シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1-10アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1-10アルキルから選ばれ;
R2が水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はアリールで置換されたC1-10アルキルであるか;あるいは
R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜12員飽和もしくは部分的飽和複素環を形成し、その複素環は場合によりC1-10アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたC1-10アルキルで置換されていることができ;
R3がハロゲン、ニトロ、C1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ポリハロC1-10アルキル、シアノ、C1-10アルキルオキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルであり;
アリールが、場合によりC1-10アルキルオキシ、ハロ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1-10アルキルから選ばれ;
Hetが、それぞれ個別に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1個もしくはそれより多いへテロ原子を有する5もしくは6員芳香族、飽和もしくは部分的飽和単環式もしくは二環式複素環であり、その複素環は場合によりC1-10アルキルで置換されていることができる
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - aがゼロ又は1であり;
R1がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、Het、アリール又はHet、アリール、C3-7シクロアルキル及びモノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1-6アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1-6アルキルから選ばれ;
R2が水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル又はアリールより成る群から選ばれる置換基で置換されたC1-6アルキルであるか、あるいは
R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、インドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニルより成る群から選ばれる複素環を形成し、その複素環は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたC1-6アルキルで置換されていることができ;
R3がハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ポリハロC1-4アルキル、シアノ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルであり;
アリールが、場合によりC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノより成る群から選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができるフェニルであり、ここでいずれかのアミノ基上の置換基はそれぞれ個別にC1-6アルキルから選ばれ;
Hetがピリジニル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルより成る群から選ばれる複素環であり、その複素環は場合によりC1-6アルキルで置換されていることができる
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - 化合物が式(Ia)を有し、R1がシクロペンチルであり、R2が水素である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- aが1であり、R3がハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ;モルホリニル、C1-4アルキルオキシ、ニトロ、C1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルである請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 構造
4−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−メチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−シアノベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−プロピルベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−メチルスルファニル−ベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−エチル−ベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−tert−ブチル−ベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−ニトロ−ベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;
4−[5−(4−メタンスルホニル−ベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド;及び
4−[5−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−1,10b−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−c][1,3]ベンズオキサジン−2−イル]−N−シクロペンチル−ベンズアミド
から選ばれる請求項1に記載の化合物あるいはそのN−オキシド、立体異性体又は塩。 - 薬剤としての使用のための請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- HIV感染を処置のための薬剤の製造における請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- HIV伝染の予防又はHIV感染の予防又はAIDS、AIDS-関連症候群(ARC)、進行性全身性リンパ節症(PGL)及びレトロウイルスにより引き起こされる慢性CNS疾患から選ばれるHIV感染と関連する疾患の予防のための薬剤の製造における請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 通常の製薬学的に無毒の賦形剤及び助剤に加えて、活性成分として請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の有効用量を含有する製薬学的調製物。
- レトロウイルス感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として(a)請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物ならびに(b)他の抗レトロウイルス性化合物を含有する製品。
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