JP4578101B2 - 幅広いスペクトルのｈｉｖプロテアーゼ阻害剤である複素環置換フェニル含有スルホンアミド - Google Patents

Description

本発明は、複素環置換フェニル含有スルホンアミド、それらをアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、特に幅広いスペクトルのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として用いること、それらの製造方法ばかりでなく、それらを含有させた薬剤組成物および診断用キットにも関する。本発明は、また、本置換フェニル含有スルホンアミドを別の抗レトロウイルス剤と組み合わせることにも関する。本発明は、更に、それらを基準化合物または試薬として検定で用いることにも関する。

後天性免疫不全症候群（エイズ）の原因となるウイルスはいろいろな名称で知られており、それらには、Ｔリンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）またはリンパ節症関連ウイルス（ＬＡＶ）またはエイズ関連ウイルス（ＡＲＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が含まれる。個別の系列、例えばＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２などが同定された。本明細書では以降、そのようなウイルスを総称的に示す目的でＨＩＶを用いる。

レトロウイルス生活環の重要な経路の１つは、アスパラギン酸プロテアーゼによるポリ蛋白前駆体の処理である。例えば、ＨＩＶウイルスでは、ギャグ−ポリ蛋白質（ｇａｇ−ｐｏｌ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）がＨＩＶプロテアーゼで処理される。感染性ビリオンの組み立てにはアスパラギン酸プロテアーゼが前駆体であるポリ蛋白質を正確に処理する必要があり、従って、アスパラギン酸プロテアーゼは抗ウイルス治療にとって魅力的な標的である。特に、ＨＩＶ治療では、ＨＩＶプロテアーゼが魅力的な標的である。

エイズ患者には一般にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）が他の抗ＨＩＶ化合物、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）または他のプロテアーゼ阻害剤などと組み合わせて投与される。そのような抗レトロウイルス薬は非常に有効であるにも拘らず、それらは共通した制限を有する、即ちＨＩＶウイルスの中の標的酵素が変異を起こす可能性があることで、公知の薬剤がそのような変異ＨＩＶウイルスに対してあまり有効でなくなるか或は全く有効でなくなることさえある。言い換えれば、ＨＩＶウイルスは利用可能な薬剤に対して示す耐性を高くしていく。

阻害剤に対するレトロウイルスの耐性、特にＨＩＶウイルスの耐性が治療に失敗する主な原因である。例えば、抗ＨＩＶ組み合わせ治療を受けている患者の半分がその治療に充分な反応を示さないが、その原因は、主に、使用した１種以上の薬剤に対してウイルスが耐性を示すようになることにある。その上、耐性ウイルスが新しく感染した人にも持ち込まれることも分かっており、その結果として、そのような薬剤をまだ投与されていない患者の治療オプションがひどく制限されてしまう。従って、本技術分野ではレトロウイルス治療、より詳細にはエイズ治療に適した新規な化合物が要求されている。本技術分野では、特に、野生型ＨＩＶウイルスに対して活性を示すばかりでなくまた益々一般的になっている耐性ＨＩＶウイルスに対しても活性を示す化合物が緊急に必要とされている。

公知の抗レトロウイルス薬はしばしば組み合わせ治療管理で投与されるが、最終的には、この上に述べたように、耐性をもたらす。それによって、しばしば、医者は前記抗ウイルス薬が変異を起こしたＨＩＶウイルスに対して示す効果を回復させる目的でその活性薬剤の血漿濃度をより高くしようとする可能性がある。その結果としてピルの負担が望ましなく非常に高くなってしまう。血漿の濃度を高くするとまた処方された治療に服従しない危険性も高くなる可能性がある。このように、幅広い範囲のＨＩＶ変異体に対して活性を示す化合物を提供することが重要であるばかりでなくまた幅広い範囲の変異ＨＩＶ株に渡る変異ＨＩＶウイルスに対する活性と野生型ＨＩＶウイルスに対する活性の間の比率［またフォールドレジスタンス（ｆｏｌｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）またはＦＲとも定義される］に差異がほとんどか或は全くないことも重要である。このように、変異ＨＩＶウイルスが当該活性材料に対して感受性である可能性が増大するから、患者は同じ組み合わせ治療管理を長期間に渡って受けたままでいられるかもしれない。

また、治療薬の濃度を最小限に保つとピルの負担が軽減され得るから、野生型および幅広く多様な変異体に対して高い効力を示す化合物を見つけだすことも重要である。そのようなピルの負担を軽減する１つの方法は、１日当たりの投薬量が最小限であり、従ってまた服用すべきピルの数も最小限であるように、良好な生利用度を示す抗ＨＩＶ化合物、即ち好ましい薬物速度および代謝プロファイルを示す抗ＨＩＶ化合物を見つけだすことにある。

抗ＨＩＶ化合物が良好であることの別の重要な特徴は、血漿の蛋白質が当該阻害剤と結合する度合が最小限であるか或はそれの効力に対して影響を全く与えないことにある。

従って、幅広い範囲のＨＩＶウイルス変異体を防除する能力を有することに加えてフォールドレジスタンスの差異がほとんどなく、生利用度が良好でありかつ血漿の蛋白質が結合することが原因で受ける効力に対する影響がほとんどか或は全くないプロテアーゼ阻害剤が医学で非常に必要とされている。その上、向上した治療指数を示す化合物が継続して求められている。

現在までに数種のプロテアーゼ阻害剤が市販され、または開発下にある。数多くの文献、例えば特許文献１、２、３、４、５、６および７に、ある特別な中心構造（以下に描写）が開示されている。それらに開示された化合物はレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤であると記述されている。

多薬剤耐性レトロウイルスプロテアーゼを阻害し得る４−置換フェニルスルホンアミドが特許文献８に開示されている。

また、置換フェニルスルホンアミドもＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるとして特許文献９および１０に開示されている。
ＷＯ ９５／０６０３０ ＷＯ ９６／２２２８７ ＷＯ ９６／２８４１８ ＷＯ ９６／２８４６３ ＷＯ ９６／２８４６４ ＷＯ ９６／２８４６５ ＷＯ ９７／１８２０５ ＷＯ ９９／６７２５４ ＪＰ ９１２４６３０ ＷＯ ９６／３３１８４

驚くべきことに、本発明の複素環置換フェニル含有スルホンアミドは好ましい薬理学的および薬物速度プロファイルを示すことを見いだした。それらは野生型ＨＩＶウイルスに対して活性を示すばかりでなくまた公知のプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示すいろいろな変異ＨＩＶウイルスに対しても幅広いスペクトルの活性を示す。

本発明は、式

［式中、
Ｒ_１およびＲ_８は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ_１は、また、式

で表される基であってもよく、ここで、
Ｒ_９、Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、各々独立して、水素、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_１−４アルキルであるが、これは場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、または場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ（ここで、この置換基はＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルおよびＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選択される）で置換されていてもよく、ここで、また、Ｒ_９、Ｒ_１０ａおよびそれらが結合している炭素原子がＣ_３−７シクロアルキル基を形成していてもよく、
Ｒ_１１ａは、水素、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノＣ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ^１オキシカルボニル、Ｈｅｔ^２オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ_１−４アルキル、アリールＣ_１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ^１カルボニル、Ｈｅｔ^１カルボニルオキシ、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ^２カルボニルオキシ、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルオキシまたはＣ_１−４アルキルであるが、これは場合によりアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ^２またはヒドロキシで置換されていてもよく、ここで、前記アミノ基上の置換基は各々独立してＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルおよびＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ_１１ｂは、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２またはＣ_１−４アルキルであるが、これは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルＳ（＝Ｏ）_ｔ、アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ（ここで、この置換基はＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルおよびＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選択される）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ_１１ｂはスルホニル基を通して分子の残りの基と連結していてもよく、
Ｒ_２は、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_８−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ_８−Ｓ（＝Ｏ）_２であり、ここで、Ｃ（＝Ｏ）基またはＳ（＝Ｏ）_２基のいずれかがＮＲ_２部分と結合しており、
Ｒ_３は、Ｃ_１−６アルキル、アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキルまたはアリールＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルおよびＣ_１−６アルキルは場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノスルホニル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｔ、ヒドロキシ、シアノ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルおよびＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選択され、ｔはゼロ、１または２であり、
各ｔは独立して選択され、ゼロ、１または２であり、
Ｈａｒｙｌは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有しておりかつ場合により（ｉ）１個以上の炭素原子がＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、−（Ｒ７_ａ）_ｎ−Ｍ−Ｒ_７ｂ、Ｈｅｔ^１およびＨｅｔ^２（ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してＲ_５および−Ａ−Ｒ_６から選択される）で置換されていてもよくかつ（ｉｉ）窒素原子が存在する場合これがヒドロキシまたは−Ａ−Ｒ_６で置換されていてもよい３から１４環員の一環状、二環状または三環状芳香複素環であり、
Ａは、Ｃ_１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−またはＣ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）_２であり、ここで、Ｃ_１−６アルカンジイル部分を含有する基ではＣ_１−６アルカンジイル部分がアミノ基と結合しており、
Ｒ_５は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキルであり、ここで、前記アミノ基は場合によりＣ_１−４アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ_６は、水素、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１オキシ、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^２オキシ、アリール、アリールオキシまたはアミノであり、そして−Ａ−がＣ_１−６アルカンジイル以外の場合にはＲ_６はまたＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２オキシＣ_１−４アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールオキシＣ_１−４アルキルまたはアミノＣ_１−４アルキルであってもよく、ここで、Ｒ_６の定義におけるアミノ基は各々が場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、アリールＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルまたはＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_７ａは、場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ^１またはＨｅｔ^２から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−８アルカンジイルであり、
Ｒ_７ｂは、場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ^１またはＨｅｔ^２から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキルであり、
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ＝ＣＨ_２−、−ＮＲ_８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_８、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｏ−、−ＮＲ_８−Ｓ（＝Ｏ）_２または−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_８−で定義され、
ｎは、ゼロまたは１である］
で表される複素環置換フェニル含有ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、これのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラグ、エステルまたは代謝産物に関する。

本発明は、また、本化合物の窒素原子に第四級化を受けさせた化合物も意図する。塩基性窒素に第四級化を本分野の通常の技術を持つ人に公知の任意作用剤を用いて受けさせてもよく、そのような作用剤には、例えば、低級アルキルハライド、ジアルキルスルフェート、長鎖ハライドおよびアラルキルハライドが含まれる。

用語「置換」を式（Ｉ）で表される化合物の定義で用いる場合にはいつも、「置換」を用いた表現に示した原子が有する１個以上の水素が示した基から選択した基で置換されていることを示すことを意味するが、但しその示した原子の通常の原子価を超えないことと置換の結果として化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から単離する時そして治療剤に調合する時に有効な純度で残存するに充分なほど健全な化合物がもたらされることを条件とする。

用語「ハロ」または「ハロゲン」を基としてか或は基の一部として本明細書で用いる場合、これはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。

用語「Ｃ_１−４アルキル」は、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピルなどを定義するものである。

用語「Ｃ_１−６アルキル」は、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ_１−４アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどを定義するものである。

用語「Ｃ_１−８アルキル」は、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から８の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ_１−６アルキルで定義した基およびヘプチル、オクチル、２−メチル−ヘプチル、３−エチル−ヘキシルなどを定義するものである。

用語「Ｃ_１−６アルカンジイル」は、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から６の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどを定義するものである。

用語「Ｃ_１−８アルカンジイル」は、基としてか或は基の一部として、炭素原子数が１から８の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ_１−６アルカンジイルで定義した基および２−エチル−ヘキサン−１，６−ジイル、３−メチル−ヘプタン−１，７−ジイルなどを定義するものである。

用語「Ｃ_２−６アルケニル」は、基としてか或は基の一部として、二重結合を少なくとも１個含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義するものである。

用語「Ｃ_２−６アルキニル」は、基としてか或は基の一部として、三重結合を少なくとも１個含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義するものである。

用語「Ｃ_３−７シクロアルキル」は、基としてか或は基の一部として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルの総称である。

用語「アリール」は、基としてか或は基の一部として、一環状、二環状および三環状芳香炭素環、例えばフェニルおよびナフチルなどを包含することを意味し、それらは両方とも場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、およびフェニル［これは場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオおよびメチルスルホニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^１−Ａ−、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ^１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニル−オキシ−Ａ−、フェニル−オキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、フェニルＣ_１−６アルキル−Ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ_１−６アルキルおよびアミノＣ_１−６アルキル−Ａ−から選択され、ここで、前記アミノ基は各々が場合によりＣ_１−４アルキルで一置換または可能ならば二置換されていてもよく、そしてここで、Ａはこの上で定義した通りである。興味の持たれるサブグループ（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）の「アリール」は、基としてか或は基の一部として、一環状、二環状および三環状芳香炭素環、例えばフェニルおよびナフチル［これらは両方とも場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、およびフェニル（これは場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオおよびメチルスルホニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^１−Ａ−、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ^１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニル−オキシ−Ａ−、フェニル−オキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、フェニルＣ_１−６アルキル−Ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ_１−６アルキルおよびアミノＣ_１−６アルキル−Ａ−から選択され、ここで、前記アミノ基は各々が場合によりＣ_１−４アルキルで一置換または可能ならば二置換されていてもよく、そしてここで、Ａはこの上で定義した通りである］などを包含することを意味する。

用語「ハロＣ_１−６アルキル」を、基としてか或は基の一部として、１個以上のハロゲン原子、好適にはクロロまたはフルオロ原子、より好適にはフルオロ原子で置換されているＣ_１−６アルキルとして定義する。好適なハロＣ_１−６アルキル基には、例えばトリフルオロメチルおよびジフルオロメチルが含まれる。

用語「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」を、基としてか或は基の一部として、１個以上のヒドロキシ原子で置換されているＣ_１−６アルキルとして定義する。

用語「Ｈｅｔ^１」を、基としてか或は基の一部として、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有しておりかつ場合により１個以上の炭素原子がＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、または窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有する環員数が３から１４の飽和もしくは部分不飽和一環状、二環状もしくは三環状複素環で置換されていてもよい環員数が好適には３から１４、より好適には環員数が５から１０、より好適には環員数が５から８の飽和もしくは部分不飽和一環状、二環状もしくは三環状複素環として定義し、ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^２−Ａ−、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ^２オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^２オキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ_１−６アルキル−Ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ_１−６アルキルおよびアミノＣ_１−６アルキル−Ａ−から選択され、ここで、前記アミノ基は各々が場合によりＣ_１−４アルキルで一置換または可能ならば二置換されていてもよく、そしてここで、Ａはこの上で定義した通りである。興味の持たれるサブグループの「Ｈｅｔ^１」を、基としてか或は基の一部として、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有しておりかつ場合により１個以上の炭素原子がＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、または窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有する環員数が３から１４の飽和もしくは部分不飽和一環状、二環状もしくは三環状複素環で置換されていてもよい環員数が好適には３から１４、より好適には環員数が５から１０、より好適には環員数が５から８の飽和もしくは部分不飽和一環状、二環状もしくは三環状複素環として定義し、ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^２−Ａ−、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ^２オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^２オキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ_１−６アルキル−Ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ_１−６アルキルおよびアミノＣ_１−６アルキル−Ａ−から選択され、ここで、前記アミノ基は各々が場合によりＣ_１−４アルキルで一置換または可能ならば二置換されていてもよく、そしてここで、Ａはこの上で定義した通りである。

用語「Ｈｅｔ^２」を、基としてか或は基の一部として、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有しておりかつ場合により１個以上の炭素原子がＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ^１、または環員数が３から１４の一環状、二環状もしくは三環状芳香複素環で置換されていてもよい環員数が好適には３から１４、より好適には環員数が５から１０、より好適には環員数が５から６の一環状、二環状もしくは三環状芳香複素環として定義し、ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^１−Ａ−、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ^１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ_１−６アルキル−Ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ_１−６アルキルおよびアミノＣ_１−６アルキル−Ａ−から選択され、ここで、前記アミノ基は各々が場合によりＣ_１−４アルキルで一置換または可能ならば二置換されていてもよく、そしてここで、Ａはこの上で定義した通りである。興味の持たれるサブグループの「Ｈｅｔ^２」を、基としてか或は基の一部として、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有しておりかつ場合により１個以上の炭素原子がＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ^１、または環員数が３から１４の一環状、二環状もしくは三環状芳香複素環で置換されていてもよい環員数が好適には３から１４、より好適には環員数が５から１０、より好適には環員数が５から６の一環状、二環状もしくは三環状芳香複素環として定義し、ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^１−Ａ−、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ^１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ_１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ_１−６アルキル−Ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ_１−６アルキルおよびアミノＣ_１−６アルキル−Ａ−から選択され、ここで、前記アミノ基は各々が場合によりＣ_１−４アルキルで一置換または可能ならば二置換されていてもよく、そしてここで、Ａはこの上で定義した通りである。

本明細書で用いる如き用語（＝Ｏ）は、これに炭素原子が結合するとカルボニル部分を構成する。用語（＝Ｏ）は、これに硫黄原子が結合するとスルホキサイドを構成する。用語（＝Ｏ）_２は、これに硫黄原子が結合するとスルホニルを構成する。

本明細書で用いる如き用語（＝Ｓ）は、これに炭素原子が結合するとチオカルボニル部分を構成する。

本明細書の上で用いた如き用語「１個以上」は、有効なあらゆるＣ原子が適宜好適には一置換、二置換または三置換されていてもよいことを包含する。

如何なる構成要素に関しても任意の変数（例えばハロゲンまたはＣ_１−４アルキル）が２回以上存在する場合の定義は各々独立している。

本文の全体に渡って用いる如き用語「プロドラグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、薬理学的に受け入れられる誘導体［この誘導体がインビボで生変換を受けた時に結果として生じる生成物は前記式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤である］、例えばエステル、アミドおよびホスフェートなどを意味する。プロドラグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる引用文献［Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁］を引用することによって組み入れる。本発明の化合物のプロドラグの調製では、本化合物に存在する官能基に修飾をそのような修飾物が常規の操作またはインビボのいずれかで開裂を起こして親化合物が生じるような様式で受けさせることで調製を行う。プロドラグには、ヒドロキシ基、例えば不斉炭素原子上のヒドロキシ基またはアミノ基がいずれかの基［当該プロドラグを患者に投与した時に開裂を起こしてそれぞれ遊離ヒドロキシルまたは遊離アミノ基が生じる］と結合している本発明の化合物が含まれる。

プロドラグの典型的な例が例えばＷＯ ９９／３３７９５、ＷＯ ９９／３３８１５、ＷＯ ９９／３３７９３およびＷＯ ９９／３３７９２（これらは全部引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。

プロドラグは、水溶性が優れており、生利用度が高くかつインビボで容易に代謝を受けて活性のある阻害剤になることを特徴とする。

前記式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合の対イオンは薬学的または生理学的に受け入れられる対イオンである。しかしながら、また、薬学的に受け入れられない対イオンを有する塩も有用であり、例えば式（Ｉ）で表される薬学的に受け入れられる化合物を調製または精製している時に用いるに有用である。薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物が形成し得る薬学的に受け入れられるか或は生理学的に受け入れられる付加塩形態の調製は、便利に、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイックアシッド（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）などを用いて実施可能である。

逆に、前記酸付加塩形態を適切な塩基で処理して遊離塩基形態にすることで、それに変換を受けさせることも可能である。

また、酸プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで、それらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル、−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。

逆に、前記塩基付加塩形態を適切な酸で処理して遊離酸形態にすることで、それに変換を受けさせることも可能である。

用語「塩」は、また、本発明の化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。

本化合物のＮ−オキサイド形態は、これに、１個または数個の窒素原子に酸化を受けさせていわゆるＮ−オキサイドにしておいた式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。

本化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態をこの上に示した式に明瞭には示さなかったが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。

本明細書の上で用いた如き用語「本発明の化合物の立体化学異性体形態」は、本発明の化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されてはいるが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は、前記化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有している可能性がある。本発明の化合物のあらゆる立体化学的異性体形態（高純度の形態または互いの混合物の形態の両方）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。

本明細書に挙げる如き化合物および中間体の高純度の立体異性体形態を、前記化合物もしくは中間体と同じ基本的分子構造を有する他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含有しない異性体であるとして定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、ある異性体が最小限で９０％でありかつ可能な他の異性体が最大で１０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、ある異性体が１００％でその他がゼロ）に及ぶ化合物もしくは中間体、より特別には立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％に及ぶ化合物もしくは中間体に関する。用語「エナンチオマー的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」も同様な様式で理解されるべきであるが、この場合には当該混合物のそれぞれエナンチオマー過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。

本発明の化合物および中間体の高純度の立体異性体形態は、本技術分野で公知の手順を適用することで入手可能である。例えば、光学活性酸を用いてそれらのジアステレオマー塩を生じさせてそれを選択的に結晶化させることを通して、エナンチオマーを互いから分離することができる。別法として、キラル固定相（ｃｈｉｒａｌ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｈａｓｅｓ）を用いたクロマトグラフィー技術でエナンチオマーを分離することも可能である。また、相当する高純度の立体化学異性体形態の適切な出発材料を用いることでもそのような高純度の立体化学異性体形態を生じさせることができるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的調製方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利にエナンチオマー的に高純度の出発材料を用いる。

通常の方法を用いて式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ混合物を個別に得ることができる。有利に使用可能な適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。

前記式（Ｉ）で表される化合物が不斉中心を少なくとも１個有し、従っていろいろな立体異性体形態として存在し得ることは本分野の技術者に明らかであろう。この不斉中心を以下の図のように星印（＊）で示す。

前記式（Ｉ）で表される化合物に存在する可能性のある各不斉中心の絶対的形態を立体化学的表示ＲおよびＳで示すことができ、このＲおよびＳ表示はＰｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６、４５、１１−３０に記述されている法則に相当する。星印（＊）を付けた炭素原子は好適にはＲ形態を有する。

また、本発明に本化合物に存在する原子のあらゆる同位元素を包含させることも意図する。同位元素には同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定するものでないが、水素の同位元素にはトリチウムおよびデュテリウムが含まれる。炭素の同位元素にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。

用語「式（Ｉ）で表される化合物」または「本化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合はいつでも、それに一般式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラグ、エステルおよび代謝産物ばかりでなくそれらの窒素第四級化類似物を包含させることを意味する。

特別なサブグループの化合物は、
Ｒ_１およびＲ_８が各々独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ_１がまた式

で表される基であってもよく、ここで、
Ｒ_９、Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂが各々独立して水素、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_１−４アルキル［これは場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、または場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ（ここで、この置換基はＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルおよびＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選択される）で置換されていてもよい］であり、ここで、また、Ｒ_９とＲ_１０ａとこれらが結合している炭素原子がＣ_３−７シクロアルキル基を形成していてもよく、
Ｒ_１１ａが水素、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノＣ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ^１オキシカルボニル、Ｈｅｔ^２オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ_１−４アルキル、アリールＣ_１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ^１カルボニル、Ｈｅｔ^１カルボニルオキシ、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ^２カルボニルオキシ、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルオキシまたはＣ_１−４アルキルであるが、これは場合によりアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ^２またはヒドロキシで置換されていてもよく、ここで、前記アミノ上の置換基が各々独立してＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルおよびＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ_１１ｂが水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２またはＣ_１−４アルキルであるが、これが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルＳ（＝Ｏ）_ｔ、アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ（ここで、この置換基はＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルおよびＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選択される）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ_１１ｂがスルホニル基を通して分子の残りの基と結合していてもよく、
Ｒ_２が水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_８−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ_８−Ｓ（＝Ｏ）_２であり、ここで、Ｃ（＝Ｏ）基またはＳ（＝Ｏ）_２基のいずれかがＮＲ_２部分と結合しており、
Ｒ_３がＣ_１−６アルキル、アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキルまたはアリールＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ_４が水素、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_１−６アルキルであり、ここで、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルおよびＣ_１−６アルキルが場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノスルホニル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｔ、ヒドロキシ、シアノ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルおよびＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選択され、ｔがゼロ、１または２であり、
各ｔが独立して選択され、ゼロ、１または２であり、
Ｈａｒｙｌが窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有しておりかつ（ｉ）場合により１個以上の炭素原子がＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、−（Ｒ７_ａ）_ｎ−Ｍ−Ｒ_７ｂ、Ｈｅｔ^１およびＨｅｔ^２（ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してＲ_５および−Ａ−Ｒ_６から選択される）で置換されていてもよくかつ（ｉｉ）場合により窒素原子がヒドロキシまたは−Ａ−Ｒ_６で置換されていてもよい３から１４環員の一環状、二環状または三環状芳香複素環であり、そして
ＡがＣ_１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−またはＣ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）_２であり、ここで、Ｃ_１−６アルカンジイル部分を含有する基ではＣ_１−６アルカンジイル部分がアミノ基と結合しており、
Ｒ_５がヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキルであり、ここで、前記アミノ基が場合によりＣ_１−４アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ_６が水素、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１オキシ、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^２オキシ、アリール、アリールオキシまたはアミノであり、そして−Ａ−がＣ_１−６アルカンジイル以外の場合にはＲ_６がまたＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１オキシＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２オキシＣ_１−４アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールオキシＣ_１−４アルキルまたはアミノＣ_１−４アルキルであってもよく、ここで、Ｒ_６の定義におけるアミノ基が各々場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、アリールＣ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキルまたはＨｅｔ^２Ｃ_１−４アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_７ａが場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ^１またはＨｅｔ^２から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−８アルカンジイルであり、
Ｒ_７ｂが場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ^１またはＨｅｔ^２から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキルであり、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ＝ＣＨ_２−、−ＮＲ_８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_８、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｏ−、−ＮＲ_８−Ｓ（＝Ｏ）_２または−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ_８−で定義され、
ｎがゼロまたは１である、
式（Ｉ）で表される化合物、およびこれのＮ−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラグ、エステルおよび代謝産物である。

特別な群の化合物は、下記の制限の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物である：
Ｒ_１が水素、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、アリール、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキルであり、より詳細には、Ｒ_１が水素であるか、或は窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有しておりかつ場合により置換されていてもよい環員数が５から８の飽和もしくは部分不飽和一環状または二環状複素環、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有しておりかつ場合により１個以上の炭素原子が置換されていてもよい環員数が５から６の一環状芳香複素環、または窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有しておりかつ場合により１個以上の炭素原子が置換されていてもよい環員数が５から６の一環状芳香複素環で置換されているＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_２が水素であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、より特別には、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、各場合ともＣ（＝Ｏ）基がＮＲ_２部分と結合しており、
Ｒ_３がアリールＣ_１−４アルキル、特にアリールメチル、より特別にはフェニルメチルであり、
Ｒ_４が場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、特に場合によりアリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ（ここで、この置換基はＣ_１−４アルキル、アリール、Ｈｅｔ^１およびＨｅｔ^２から選択される）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、
ＡがＣ_１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、特にＡがメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ_５が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキルであり、ここで、前記アミノ基が場合によりＣ_１−４アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ_６がＣ_１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ^１、アリール、アミノであり、そして−Ａ−がＣ_１−６アルカンジイル以外の場合にはＲ_６がまたＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−４アルキル、アリールオキシＣ_１−４アルキルまたはアミノＣ_１−４アルキルであってもよく、ここで、前記アミノ基の各々が場合により置換されていてもよいか、或は、また、
Ｒ_５と−Ａ−Ｒ_６がこれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ^１を形成していてもよく、
ＨａｒｙｌがＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個以上含有しておりかつ（ｉ）場合によりＨａｒｙｌの１個以上の炭素原子がＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、−（Ｒ７_ａ）_ｎ−Ｍ−Ｒ_７ｂ、Ｈｅｔ^１およびＨｅｔ^２（ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してＲ_５および−Ａ−Ｒ_６から選択される）で置換されていてもよくかつ（ｉｉ）場合によりＨａｒｙｌの窒素原子がヒドロキシまたは−Ａ−Ｒ_６で置換されていてもよい３から８環員の一環状または二環状芳香複素環である。

特殊な群の化合物は、
Ｒ_１がＨｅｔ^１、アリール、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキルであり、Ｒ_２が水素であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、各場合ともＣ（＝Ｏ）基がＮＲ_２部分と結合しており、Ｒ_３がフェニルメチルであり、そしてＲ_４がＣ_１−６アルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物である。

別の興味の持たれる群の化合物は、Ｒ_１が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキルであり、ここで、Ｈｅｔ^１が窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を１員以上含有しかつ場合により１個以上の炭素原子が置換されていてもよい環員数が５または６の一環状飽和もしくは部分不飽和複素環である式（Ｉ）で表される化合物である。

別の興味の持たれる群の化合物は、Ｒ_１がアリールＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキルまたは炭素原子数が少なくとも５のＨｅｔ^１である式（Ｉ）で表される化合物である。

別の興味の持たれる群の化合物は、Ｌ−が−Ｏ−Ｃ_１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）で表される化合物である。

興味の持たれる群の化合物は、フェニル上のＨａｒｙｌ置換基がスルホンアミド部分に対してパラ位に位置する式（Ｉ）で表される化合物である。

興味の持たれる群の化合物は、Ｈａｒｙｌ置換基が窒素原子を少なくとも１個含んで成り、好適には前記Ｈａｒｙｌ置換基がＨａｒｙｌ−フェニル結合に対してアルファ位に位置する窒素原子を少なくとも１個含んで成る式（Ｉ）で表される化合物である。

別の興味の持たれる群の化合物は、Ｒ_１が二置換アリール、三置換アリール、Ｈｅｔ^２Ｃ_１−６アルキルまたはＨｅｔ^１から成る群から選択され、Ｈａｒｙｌが一置換または二置換されており、ここで、Ｈａｒｙｌが二置換されている時には少なくとも１個の置換基がメチル、ハロゲンまたはアミノから選択される式（Ｉ）で表される化合物である。

別の興味の持たれる群の化合物は、前記Ｈａｒｙｌ部分がチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリノニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、ピラニル、ピリミジニル、フラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロフロフラニル、テトラヒドロピラノフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、インドリジニル、トリアジニルまたはキノキサリニルから成る群から選択され、ここで、前記Ｈａｒｙｌ部分の１員以上の環員が場合により更に置換されていてもよく、好適には前記Ｈａｒｙｌ部分が場合により１員以上の環員が置換されていてもよいチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルまたはピリジニルから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物である。

別の興味の持たれる群の化合物は、前記Ｈａｒｙｌ部分が場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ基（好適には、前記アミノ基は置換されていないか或は一置換されている）で置換されているチアゾリルである式（Ｉ）で表される化合物である。

別の興味の持たれる群の化合物は、前記Ｈａｒｙｌ部分が窒素原子が置換されているピラゾリルである式（Ｉ）で表される化合物である。

別の興味の持たれる群の化合物は、前記Ｈａｒｙｌ部分がメチルまたはアミノで置換されているオキサゾリルであり、好適には前記置換基が前記オキサゾリル部分の２位に位置する式（Ｉ）で表される化合物である。

別の興味の持たれる群の化合物は、前記Ｈａｒｙｌ部分がオキサジアゾリル部分の５位が置換されているオキサジアゾリルである式（Ｉ）で表される化合物である。

適切な群の化合物は、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クロロ酢酸塩およびメタンスルホン酸塩から選択される塩としての式（Ｉ）で表される化合物である。

興味の持たれる群の化合物は、本明細書に記述する方法に従って測定してＨＩＶプロテアーゼにおける野生型の配列［例えばジェンバンクアクセス番号（ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ）Ｍ３８４３２、Ｋ０３４５５、ｇｉ３２７７４２］と比較した時に１０、７１および８４から選択される位置に少なくとも１つの変異を有するＨＩＶ種［特に、ＨＩＶプロテアーゼに１０、７１および８４から選択される少なくとも２つの変異が存在する］に対して０．０１から１００の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）で表される化合物であり、この化合物が示すフォールドレジスタンスは特に０．１から１００の範囲、より特別には０．１から５０の範囲である。興味の持たれる群の化合物は、本発明に開示する如き化合物番号１−６、２４、３２−３３、３５、２３−２４、３８−４０、４２−４４、４６、４８−５２および５７である。

適切な群の化合物は、本発明に開示する如き化合物番号１−６、２４、３２、３５、２３−２４、３８および４０である。

１つの面において、Ｒ_５はＣ_２−６アルケニル、例えば−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２など、アリール、例えばフェニルなど、またはＨｅｔ^２、例えばピリジンなどであってもよい。

１つの面において、Ｈａｒｙｌ部分はまたＣ_１−６アルキルカルボン酸、例えば−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨなどで置換されていてもよい。

本発明は、また、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）薬学的に受け入れられる１種以上の水溶性重合体を含んで成る固体状分散物で構成させた薬剤組成物にも関する。特に、この化合物を化合物番号１−６、２４、３２−３３、３５、２３−２４、３８−４０、４２−４４、４６、４８−５２および５７から選択する。便利には、水溶性重合体にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）を包含させる。本発明は、また、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物または表１から６に例示する少なくとも１種の化合物を含んで成る組成物を製造する方法にも関する。

本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物または表１から６に例示する化合物にも関し、ここで、前記化合物はスキーム１から６のいずれかに従って合成したものであることを特徴とする。本発明は、更に、式（Ｉ）に従う化合物を合成する時の本発明に記述する如き中間体にも関する。興味の持たれる中間体には式Ｂ−１、Ｂ−２またはＫで表される中間体が含まれる。

本発明は、更に、哺乳動物、好適には人におけるレトロウイルス感染に関連した感染または病気を治療、予防または防除するための薬剤を製造する時の式（Ｉ）で表される化合物または表１から６に例示する化合物にも関する。

興味の持たれる薬物速度特性を示す化合物は、チアゾリル、イミダゾリルおよびピリジニルから独立して選択される置換基を少なくとも１個含有する式（Ｉ）で表される化合物である。

前記式（Ｉ）で表される化合物の調製は、一般に、ＷＯ ９５／０６０３０、ＷＯ ９６／２２２８７、ＷＯ ９６／２８４１８、ＷＯ ９６／２８４６３、ＷＯ ９６／２８４６４、ＷＯ ９６／２８４６５およびＷＯ ９７／１８２０５に記述されている手順に類似した手順を用いて実施可能である。

本化合物を製造する時の個々の反応手順を以下に記述する。以下に記述する調製では、反応生成物を媒体から単離してもよく、そして必要ならば、本技術分野で一般に公知の方法、例えば抽出、結晶化、磨り潰しおよびクロマトグラフィーなどに従ってさらなる精製を行ってもよい。

α−置換−α−ブロモアセトフェノンとチオ尿素もしくは置換チオ尿素を高温で反応させることで中間体Ｇ１を得ることができる。適切には、この反応をＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）存在下の還流条件下で実施してもよい。この中間体（Ｇ１）をクロロスルホン酸と反応させることで塩化スルホニルＢ−１を生じさせることができる。例えば、２−ブロモプロピオフェノンをチオ尿素と反応させて２−アミノ−５−メチル−４−フェニルチアゾールを生じさせた後、これにさらなる変換を受けさせて塩化４−（２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−イル）フェニルスルホニルを生じさせることができる。

フェニルアセチルブロマイドを用いて中間体Ｇ１を生じさせる時には、後者に最初に臭素化を本技術分野で公知の技術を用いて受けさせた後、それをクロロスルホン酸と反応させることで、例えば塩化４−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）フェニルスルホニルを生じさせることができる。Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは各々独立してＨａｒｙｌ置換基である。

特許ＷＯ９７／１８２０５に記述されている手順に従って得た中間体Ａと中間体Ｂを塩基存在下の反応に不活性な溶媒中で低温で反応させることで中間体Ｃを生じさせることができる。この反応は例えばトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）の存在下で約０℃のジクロロメタン中で実施可能である。

この中間体のアミノ末端保護基は本技術分野で公知の保護基（ＰＧ）、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基などであってもよい。この保護基を便利には別の適切な保護基、例えばフタルイミド、ジベンジルまたはベンジルオキシカルボニルなどに置き換えることも可能である。中間体Ｃに脱保護を酸、例えばトリフルオロ酢酸などを用いて適切な溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることで中間体Ｄを生じさせることができる。１つの態様では、保護基を除去する前に、４−（２−置換アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）フェニルスルホンアミド誘導体Ｃに脱臭素を例えば接触水添で受けさせてもよい。その後、中間体Ｄが有するアミノ末端基に置換を本技術分野で公知の手順を用いて受けさせることでＥを生じさせてもよい。別法として、中間体に脱保護を強酸、例えばイソプロパノールに入れた塩酸などを用いて適切な溶媒、例えばエタノールとジオキサンの混合物など中で受けさせてもよい。好適な態様では、そのような保護基をＦｍｏｃ、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびジベンジルから選択してもよい。

合成２に記述したようにして中間体Ａを生じさせることができる。Ａを塩化４−アセチル−フェニルスルホニルと反応させることでＨを生じさせることができる。この反応に適した条件には、極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンなどおよび塩基、例えばＥｔ_３Ｎなどの使用が含まれる。その保護基を除去して別の保護基に変えることも可能であり、そして本技術分野で公知の技術を用いてフェニル環のアセチル部分にハロゲン置換、例えばＢｒ_２などを用いたハロゲン置換を受けさせる。そのように保護基を交換すると臭素置換反応が向上する可能性がある。合成１に記述した如き反応を用いてフェニル部分に複素環を導入することができる。前記複素環を導入した後、アミノ末端基に脱保護を本技術分野で公知の条件下で受けさせてもよく、その後、本分野の技術者に公知の手順を用いて遊離アミノ部分に置換を受けさせてもよい。

この反応の例にはフェニル置換チアゾールが含まれる。チオ尿素または場合により置換されていてもよいチオ尿素を中間体Ｋと反応させることで２−アミノ置換チアゾール誘導体を生じさせることができる。この反応は高温の有機溶媒中で実施可能である。反応条件には、例えば還流条件下のエタノールが含まれ得る。Ｒ_ａおよびＲ_ｂは各々独立してＨａｒｙｌ置換基である。別の例では、チオアミドをＫと反応させて２−置換チアゾールを生じさせることができる。

Ｋを尿素もしくは置換尿素分子と反応させて２−アミノ置換オキサゾールを得ることから出発してオキサゾールを生じさせることができる。この反応は高温の有機溶媒中で実施可能である。例えば、反応条件には還流条件下のエタノールが含まれる。Ｒ_ａおよびＲ_ｂは各々独立してＨａｒｙｌ置換基である。Ｋを式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２［式中、ＲはＨａｒｙｌ置換基である］で表されるアミドと反応させることで２−アルキル置換オキサゾールを生じさせる。

グアニジノ誘導体を中間体Ｋと反応させることでイミダゾールを生じさせることができる。この反応手順で２−アミノ置換イミダゾール誘導体がもたらされる。別のアプローチでは、Ｋをアミジンと反応させて２−置換イミダゾールを生じさせることができる。この反応は高温の有機溶媒中で実施可能であり、例えばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）存在下の還流条件下などで実施可能である。

１つの態様では、グアニジン誘導体のイミン官能を環、例えば２−アミノチアゾールなどに組み込むことができる。それによって、例えばイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールなどがもたらされ得る。１つの態様では、中間体Ｋをアルキルカルボン酸塩と反応させてアセチルオキシカルボニル置換基を生じさせることができる。この反応は高温の有機溶媒、例えば約６０℃のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中などで実施可能である。その得た中間体を更に酢酸アンモニアと反応させることで２−置換イミダゾールを生じさせることができる。Ｒ、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは各々独立してＨａｒｙｌ置換基である。

中間体ＨとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールを有機溶媒、例えばトルエンなど中で反応させることができる。この反応は高温で実施可能であり、それによって中間体がシス異性体とトランス異性体の混合物としてもたらされる。この後者の中間体を更にヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応させてもよい。この反応は塩基存在下の高温の有機溶媒中で実施可能である。例えば、この反応を塩基、例えば炭酸ナトリウムなどの存在下でエタノールを溶媒として用いて還流条件下で実施してもよい。得る生成物は異性体の混合物である。ＲはＨａｒｙｌ置換基である。

Ａを塩化４−シアノ−フェニルスルホニルと反応させることで中間体Ｋ−５を生じさせることができる。この反応はアルカリ性条件下の低温の有機溶媒中で実施可能である。例えば反応体をトリエチルアミン存在下の約０℃のジクロロメタン（ＤＣＭ）中で混合してもよい。次に、温度を高くしてほぼ室温にしてもよい。中間体Ｋ−５を更にヒドロキシルアミンと反応させて中間体Ｌを生じさせることができる。例えば、中間体Ｋ−５とヒドロキシルアミンを塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下の高温のエタノール中で反応させてもよい。還流条件を用いてもよい。中間体Ｌを式ＲＣ（＝Ｏ）Ｃｌで表されるアシルクロライドと反応させることで（５−Ｒ−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド誘導体を得ることができる。１つの態様では、後者の反応をピリジンを溶媒として用いて高温、例えば約１１０℃で実施してもよい。ＲはＨａｒｙｌ置換基である。アミノ保護基を除去した後、本技術分野で公知の条件を用いて複素環−フェニル部分を生じさせてもよい。その後、本技術分野で公知の条件を用いてアミノ部分に他の基による置換を受けさせてもよい。好適なアミノ置換基はビス−ＴＨＦエステル部分であり得る。

中間体Ａを塩化４−ブロモ−フェニルスルホニルと反応させることで中間体Ｍを生じさせることができる。この反応はアルカリ性条件下の低温の有機溶媒中で実施可能である。例えば反応体をトリエチルアミン存在下の約０℃のジクロロメタン中で混合してもよい。次に、温度を高くしてほぼ室温にしてもよい。中間体Ｍの保護基を別の保護基と交換してもよい。例えば、ＰＧ_１をｂｏｃ基にしてそしてＰＧ_２をビス−テトラヒドロフラン基にする。中間体Ｍを更に式ＲＳｎ（ｎＢｕ）_３で表されるトリブチル錫誘導体と塩基および触媒の存在下の高温の有機溶媒中で反応させてもよい。例えば、この反応は塩基、例えばトリエチルアミンなどおよび触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの付加体などの存在下の約８５℃のジオキサン中で実施可能である。Ｒは、この上で定義したように場合により置換されていてもよいＨａｒｙｌである。１つの態様では、トリブチル錫誘導体との反応を行う前に保護基を別の保護基、好適にはビスＴＨＦエーテルなどと交換しておいてもよい。

化合物Ｆとアミンを適切な溶媒、例えばイソプロパノールなど中で反応させることで中間体Ａを生じさせることができる。中間体Ａの立体化学は中間体Ｆの立体化学で決まることがスキーム６から明らかである。

また、三価窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることが本技術分野で公知の手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。

従って、本化合物は本質的に互いの混合物または薬学的調剤の形態の薬剤として動物、好適には哺乳動物、特に人で使用可能である。

その上、本発明は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を有効用量で活性成分として含有することに加えて通常の薬学的に無毒の賦形剤および助剤も含有する薬学的調剤にも関する。このような薬学的調剤に含有させる式（Ｉ）で表される化合物の量は一般に０．１から９０重量％である。このような薬学的調剤の調製は本分野の技術者に本質的に公知の様式で実施可能である。この目的で、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を１種以上の固体状もしくは液状の薬学的賦形剤および／または助剤および望まれるならば他の薬学的活性化合物と組み合わせて一緒にして適切な投与形態または投薬形態にした後、それを人用薬または獣医学用薬の状態の薬剤として用いてもよい。

本発明に従う化合物を含有させた薬剤は経口、非経口、例えば静脈内、直腸、吸入または局所的に投与可能であり、好適な投与は個々のケース、例えば治療を受けさせるべき障害の個々の過程などに依存する。経口投与が好適である。

本分野の技術者は、専門知識を基にして、所望の薬学的調剤に適した助剤に精通している。溶媒以外にまたゲル形成剤、座薬基材、錠剤助剤および他の活性化合物担体、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正薬、防腐剤、可溶化剤、デポット（ｄｅｐｏｔ）効果を達成する作用剤、緩衝物質または着色剤も有用である。

本発明の化合物は好ましい薬理学的特性、特に多薬剤耐性ＨＩＶプロテアーゼである酵素に対して活性を示すことから、これはＨＩＶに感染している人の治療で用いるに有用でありかつそのような人の予防で用いるにも有用である。本発明の化合物は、一般に、生存がプロテアーゼである酵素によって調節されているか或はそれに依存しているウイルスに感染している温血動物の治療で用いるに有用であり得る。本発明の化合物を用いて予防または治療することができる状態、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連した状態には、エイズ、エイズ関連コンプレックス（ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＡＲＣ）、進行性全身化リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ症候群、血小板減少性紫斑病ばかりでなく、レトロウイルスが原因の慢性ＣＮＳ病、例えばＨＩＶ関連痴呆および多発性硬化症などが含まれる。本発明の化合物はまたＨＩＶに実際または潜在的にさらされる場合、熱帯小ペスト、そしてまた抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性状態（無症候性患者におけるそのような状態を包含）の場合にも有用である。

従って、本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれも上述した状態に対する薬として使用可能である。そのような薬剤としての使用または治療方法は、ＨＩＶに感染している被験体にそれをＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、例えばＨＩＶ−１などに関連した状態を防除するに有効な量で全身投与することを含んで成る。従って、本発明の化合物はＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連した状態の治療で用いるに有用な薬剤、特に多薬剤耐性ＨＩＶウイルスに感染した患者の治療で用いるに有用な薬剤の製造で使用可能である。

本発明の化合物は、生活環の中の必須事項がアスパルチルプロテアーゼに依存しているウイルス、例えばＨＩＶおよびＨＴＬＶなどを処置する目的で通常様式で使用可能である。本発明は本明細書に開示した化合物をＨＩＶ感染の予防および治療の目的で用いることに焦点を当ててはいるが、本発明の化合物は、また、生活環の中の必須事項が同様なアスパルチルプロテアーゼに依存している他のウイルス用の阻害剤としても使用可能である。そのようなウイルスには、レトロウイルス、例えばサル免疫不全ウイルス、ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−ＩＩなどが原因の他のエイズ様病が含まれる。加うるに、本発明の化合物は、また、他のアスパルチルプロテアーゼ、特に他のヒトアスパルチルプロテアーゼを阻害する目的でも使用可能であり、そのようなヒトアスパルチルプロテアーゼには、エンドセリン（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）前駆体を処理するレニンおよびアスパルチルプロテアーゼが含まれる。

本発明は、１つの態様において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを哺乳動物における多薬剤耐性レトロウイルス感染、例えばＨＩＶ−１感染などに関連した感染または病気を治療、予防または防除するための薬剤を製造する時に用いることに関する。従って、本発明は、また、レトロウイルス感染または多薬剤耐性レトロウイルス感染に関連した病気を治療する方法にも関し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループを有効量で投与することを含んで成る。予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）にＨＩＶ感染の予防およびＨＩＶ感染からエイズへの進展の予防を包含させることを意味する。

本発明は、別の態様において、多薬剤耐性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１レトロウイルスに感染した哺乳動物における前記ウイルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤を製造する時に式（Ｉ）またはこれのサブグループのいずれかを用いることに関する。

別の態様において、本発明は、多薬剤耐性レトロウイルスの複製、特にＨＩＶ−１の複製を抑制するための薬剤を製造する時に式（Ｉ）またはこれのサブグループのいずれかを用いることに関する。

本発明の化合物は、また、ＨＩＶを含有するサンプルまたはＨＩＶにさらされたと思われるサンプルをエックスビボで抑制する時にも使用可能である。従って、本化合物はＨＩＶを含有するか或は含有すると思われるか或はＨＩＶに接触した可能性のある体液サンプルに存在するＨＩＶを抑制する目的でも使用可能である。

また、抗レトロウイルス性化合物と本発明の化合物の組み合わせを薬として用いることも可能である。従って、本発明は、また、レトロウイルス感染の予防または治療、特に多薬剤耐性レトロウイルスによる感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ調剤として（ａ）本発明の化合物と（ｂ）別の抗レトロウイルス性化合物を含有させた製品にも関する。従って、ＨＩＶ感染またはＨＩＶ感染に関連した感染および病気、例えば後天性免疫不全症候群（エイズ）またはエイズ関連コンプレックス（ＡＲＣ）などを防除、予防または治療する目的で、本発明の化合物を、例えば結合抑制剤（ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、例えば硫酸デキストラン、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ポリアニオン、可溶ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６など、融合抑制剤（ｆｕｓｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＲＰＲ１０３６１１、ＹＫ−ＦＨ３１２、ＩＣ９５６４、５−ヘリックス、Ｄ−ペプチドＡＤＳ−Ｊ１など、共受容体結合抑制剤（ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｉｈｉｂｉｔｏｒｓ）、例えばＡＭＤ ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ ７７９、Ｔ−２２、ＡｌＸ４０−４Ｃ、ＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＨＣ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０、ＲＰＲ１０３６１１など、ＲＴ抑制剤、例えばフォスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）およびプロドラグなど、ヌクレオシドＲＴＩ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、Ａｂａｃａｖｉｒ、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２）、フォジブジン（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ）、ＤＰＣ ８１７など、ヌクレオチドＲＴＩ、例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ［テノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）］など、ＮＮＲＴＩ、例えばネヴィラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラヴィルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、８および９−Ｃｌ ＴＩＢＯ［チヴィラピン（ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ）］、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、ＴＭＣ−１２５、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ ７８１、ＵＣ ７８２、Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＱＭ９６５２１、ＧＷ４２０８６７Ｘ、ＤＰＣ ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、ＴＭＣ−１２５、カラノリドＡ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ Ａ）、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミン化（４”−ｄｅａｍｉｎａｔｅｄ）ＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８、ＰＮＵ−１４２７２１など、ＲＮアーゼＨ阻害剤、例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８など、ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７など、インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ ７０８９０６、Ｌ ７３１９８８、Ｓ−１３６０など、プロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナヴィル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）およびプロドラグＧＷ９０８［フォサムプレナヴィル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）］、リトナヴィル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナヴィル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、サクイナヴィル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インジナヴィル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ロピナヴィル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、パリナヴィル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ＢＭＳ １８６３１６、アタザナヴィル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ＤＰＣ ６８１、ＤＰＣ ６８４、チプラナヴィル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ＡＧ１７７６、モゼナヴィル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）、ＤＭＰ−３２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ １４０１３５、ＴＭＣ−１１４、マスリニックアシッド（ｍａｓｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｕ−１４０６９０など、グリコシル化抑制剤、例えばカスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎｅ）など、エントリーインヒビター（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）ＣＧＰ６４２２２などと組み合わせて共投与してもよい。

本発明の化合物は単一の作用剤としてか或は他の作用剤との組み合わせで投与可能である。組み合わせ治療では、この組み合わせの各化合物がＨＩＶ複製の異なる部位に作用する可能性があるか或は標的蛋白質の異なる部位に作用する可能性があることから、ＨＩＶ複製を抑制する点で付加または相乗効果がもたらされる可能性がある。そのような組み合わせ治療を用いると、また有利に、当該作用剤を単治療剤として投与した時と比較して、所望の治療もしくは予防効果に要するであろう所定の通常の抗レトロウイルス剤の投与量を少なくすることも可能になる。そのような組み合わせは、通常の抗レトロウイルス剤治療単独が示す副作用をそのような作用剤が示す抗レトロウイルス作用を妨害することなく減少またはなくす可能性もある。そのような組み合わせは単一作用剤による治療に対して生じ得る耐性の度合が低くなると同時にいくらか伴う毒性が最小限になり得る。そのような組み合わせはまた通常の作用剤が示す効力をそれに関連した毒性を高めることなく高くする可能性もある。組み合わせの例には、作用剤を２から６種類含んで成る多数組み合わせが含まれる。１つの態様における組み合わせは相乗効果を与える可能性があり、それによって、ウイルスの感染およびそれに関連した症状を防止するか、実質的に軽減するか、或は完全になくすことができる。ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５、１９８４）が記述した方法に従って、各組み合わせが示す組み合わせ指数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）を測定することができる。組み合わせた化合物が示すＣＩ値が約０．８から約１．２であることは抑制度合が付加であることを示しており、値が０．８未満であることは２種類の分子の間に相乗効果があることを示す一方、値が１．２を超えることは拮抗作用の指標である。

また、ＨＩＶ感染およびそれの症状を軽減、防除またはなくす目的で、本発明の化合物を免疫調節剤［例えばブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）、インターフェロンアルファ、ＨＥ−２０００およびナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）］、抗体（例えばモノクローナル抗体Ｈｕ−５Ａ８）、ワクチン（例えばＡＧ−１６６１、Ａｉｄｓｖａｘ Ｂ／Ｂ）、抗生物質［例えばペンタミジンイソチオレート］、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカインの調節剤、ケモカインまたはこれの受容体（例えばＣＣＲ５）またはホルモン［例えば成長ホルモン、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）］と組み合わせて投与することも可能である。そのような組み合わせ治療剤はいろいろな調剤の状態で同時、個別または逐次的に投与可能である。別法として、そのような組み合わせを単一の調剤として投与することも可能であり、それによって、そのような調剤から活性材料が同時または個別に放出されるようにする。

また、薬剤を人に投与した後に起こる代謝を調節する調節剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することも可能である。そのような調節剤には、シトクロム、例えばシトクロムＰ４５０などの所で起こる代謝を妨害する化合物が含まれる。そのような調節剤はシトクロムＰ４５０を阻害する。シトクロムＰ４５０のイソ酵素は数種存在することが知られており、それらの中の１つはシトクロムＰ４５０ ３Ａ４である。リトナヴィル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）がシトクロムＰ４５０による代謝を調節する調節剤の例である。シトクロムＰ_４５０の他の有用な阻害剤には、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）またはベルガモチン（ｂｅｒｇａｍｏｔｔｉｎ）が含まれる。別の群のシトクロムＰ_４５０阻害剤には、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、クラリトロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｅ）、エリスロマイシン、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、デラヴィルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）またはトロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎｅ）が含まれる。前記調節剤はまたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤でもあり得、例えばインジナヴィル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナヴィル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、サキナヴィル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、アムプレナヴィル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ロピナヴィル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ラシナヴィル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）、パリナヴィル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、テリナヴィル（ｔｅｌｉｎａｖｉｒ）、チプラナヴィル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、モゼナヴィル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）、アタザナヴィル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）から成る群から選択される。そのような組み合わせ治療剤はいろいろな調剤の状態で同時、個別または逐次的に投与可能である。別法として、そのような組み合わせを単一の調剤として投与することも可能であり、それによって、そのような調剤から活性材料が同時または個別に放出されるようにする。

前記調節剤は本発明の化合物と同じまたは異なる比率で投与可能である。好適には、本発明の化合物に対する前記調節剤の重量比（調節剤：本発明の化合物）を１：１以下、より好適には、その比率を１：３以下、適切には、その比率を１：１０以下、より適切には、その比率を１：３０以下にする。

経口投与形態の場合、本発明の化合物を適切な添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性な希釈剤と混合した後、通常方法で適切な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水溶液、アルコール溶液または油溶液などにする。適切な不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチである。この場合には、調製を乾燥顆粒または湿潤顆粒の両方として実施してもよい。適切な油状賦形剤または溶媒は植物もしくは動物油、例えばヒマワリ油または鱈肝油などである。水溶液またはアルコール溶液に適した溶媒は水、エタノール、糖溶液またはこれらの混合物である。また、他の投薬形態ではポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールもさらなる助剤として用いるに有用である。

皮下または静脈内投与の場合、本活性化合物を望まれるならばそれ用の通常の物質、例えば可溶化剤、乳化剤またはさらなる助剤と一緒にして溶液、懸濁液または乳液にする。また、前記式（Ｉ）で表される化合物に凍結乾燥を受けさせることも可能であり、その得た凍結乾燥品を例えば注射または注入用調剤の製造で用いてもよい。適切な溶媒は、例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールなどに加えてまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液など、または別法として、この挙げたいろいろな溶媒の混合物である。

エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するに適した薬学的調剤は、例えば前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれの生理学的に受け入れられる塩を薬学的に受け入れられる溶媒、例えばエタノールまたは水またはそのような溶媒の混合物の中に入れることで生じさせた溶液、懸濁液または乳液である。必要ならば、そのような調剤にまた追加的に他の薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤などばかりでなく噴射剤を含有させてもよい。そのような調剤に入れる活性化合物の濃度を通常は約０．１から５０重量％、特に約０．３から３重量％にする。

前記式（Ｉ）で表される化合物が薬学的組成物の中で示す溶解性および／または安定性を向上させる目的で、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。また、アルコールの如き共溶媒は、前記式（Ｉ）で表される化合物が薬学的組成物の中で示す溶解性および／または安定性を向上させる可能性もある。水性組成物を調製する場合、本主題化合物の付加塩の方が水溶性が高いことから明らかにより適切である。

適切なシクロデキストリンはα−、β−もしくはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）またはそれらのエーテルおよび混合エーテル［このようなエーテルでは、シクロデキストリンが有する無水グルコース単位のヒドロキシ基の１つ以上がＣ_１−６アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルで置換されている］、例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル、カルボキシＣ_１−６アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシエチル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、特にアセチル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルＣ_１−６アルキルまたはカルボキシＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシＣ_１−６アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルなどである。錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）および／または可溶化剤として特にβ−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が注目される。

用語「混合エーテル」は、シクロデキストリンが有するヒドロキシ基の中の少なくとも２個がいろいろな基、例えばヒドロキシ−プロピルとヒドロキシエチルなどでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。

本化合物をシクロデキストリンまたはこれの誘導体と組み合わせて調合する興味の持たれる方法がヨーロッパ特許出願公開第７２１，３３１号に記述されている。そこに記述されている調剤は抗菌カビ活性材料を含有するが、それらは本発明の化合物を調合する時にも同様に興味が持たれる。そこに記述されている調剤は特に経口投与に適しており、活性材料として抗菌カビ剤を含有し、シクロデキストリンまたはこれの誘導体を可溶化剤として充分な量で含有し、酸性の水性媒体を多量の液状担体として含有し、かつこの組成物の調製を大きく簡潔にするためのアルコール系共溶媒を含有する。また、前記調剤に薬学的に受け入れられる甘味剤および／または風味剤を添加することでそれを口に合うようにすることも可能である。

本発明の化合物が薬学的組成物の中で示す溶解性を向上させる他の便利な方法がＷＯ−９４／０５２６３、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９８／０１７７３、ヨーロッパ特許出願公開第４９９，２９９号およびＷＯ ９７／４４０１４（これらは全部引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。

より詳細には、本化合物を、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）薬学的に受け入れられる１種以上の水溶性重合体を含んで成る固体状分散物で構成させた粒子を治療有効量で含んで成る薬剤組成物の状態に調合する。

用語「固体状分散物」は、少なくとも２種類の成分を含んで成っていてある成分がその他の成分１種または２種以上の全体に渡って多少ともむらなく分散している固体状態（液体または気体状態とは対照的に）の系を定義するものである。前記成分のそのような分散は前記系が化学的および物理的に全体に渡って均一もしくは均質であるか或は熱力学的に定義した時に１つの相で構成されているような分散であり、そのような固体状分散物は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、これに入っている成分がこれを投与した有機体に通常は容易に生利用され得ることから好適な物理的系である。

用語「固体状分散物」は、また、固溶体に比べると全体に渡ってあまり均質ではない分散物も包含する。そのような分散物は化学的および物理的に全体に渡ってあまり均一ではないか或は相を２相以上含んで成る。

そのような粒子に入れる水溶性重合体は、便利に、それを２％水溶液の状態で２０℃の溶液に溶解させた時に１から１００ｍＰａ．ｓの見かけ粘度を示す重合体である。

好適な水溶性重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣである。メトキシ置換度が約０．８から約２．５でヒドロキシプロピルモル置換度が約０．０５から約３．０のＨＰＭＣは一般に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子が有する無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換度は、セルロース分子が有する各無水グルコース単位当たりに反応したプロピレンオキサイドの平均モル数を指す。

本明細書の上に定義した如き粒子の調製は、最初に当該成分の固体状分散物を調製した後にその分散液を場合により粉砕または製粉することで実施可能である。固体状分散物を調製する技術はいろいろ存在し、それらには溶融押出し加工、スプレー乾燥および溶液蒸発が含まれるが、溶融押出し加工が好適である。

更に、本化合物をナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）の形態で調製するのも便利であり得、それの表面に表面調節剤（ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を有効平均粒子サイズが１０００ｎｍ未満に維持されるに充分な量で吸着させておく。有用な表面調節剤には、抗レトロウイルス剤の表面に物理的に粘着するが化学的には抗レトロウイルス剤と結合しない表面調節剤が含まれると考えている。

適切な表面調節剤を好適には公知の有機および無機の薬学的賦形剤から選択してもよい。そのような賦形剤には、いろいろな重合体、低分子量のオリゴマー、天然産物および界面活性剤が含まれる。好適な表面調節剤には非イオン性およびアニオン性界面活性剤が含まれる。

本化合物を調製する更に他の興味の持たれる方法は、便利に製造可能でありかつ経口投与用薬学的投薬形態の調製に適していて良好な生利用度を示す組成物がもたらされるように、本化合物を親水性重合体の中に取り込ませそしてその混合物を被膜としていろいろな小型球の上に被覆することで薬剤組成物を生じさせることを伴う。

前記球は、（ａ）中心の丸形もしくは球形コア、（ｂ）親水性重合体と抗レトロウイルス剤の被膜および（ｃ）シールコーティング（ｓｅａｌ−ｃｏａｔｉｎｇ）用重合体層を含んで成る。

前記球に含めるコアとして用いるに適した材料は多様であるが、但し前記材料が薬学的に受け入れられかつ適切な寸法と強健度を有することを条件とする。そのような材料の例は重合体、無機物質、有機物質、多糖類およびこれらの誘導体である。

本発明の別の面は、式（Ｉ）で表される化合物をＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ増殖または両方を抑制するに効力のある薬剤の能力を測定する試験および検定で標準もしくは試薬として用いるに有効な量で含んで成るキットまたは容器に関する。本発明のこの面は薬学的研究プログラムで使用可能である。

本発明の化合物は、耐性が発生する病気、例えばＨＩＶなどを臨床的に管理する時に、表現型耐性監視検定（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｓｓａｙｓ）、例えば公知の組換え検定などで使用可能である。特に有用な耐性監視系は、Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（商標）として知られる組換え検定である。このＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（商標）は高度に自動化されていて処理量が高い第二世代の組換え検定であり、これを用いて、本発明の化合物に対する感受性、特にウイルスの感受性を測定することができる［Ｈｅｒｔｏｇｓ Ｋ、ｄｅ Ｂｅｔｈｕｎｅ ＭＰ、Ｍｉｌｌｅｒ Ｖ他、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ」、１９９８；４２（２）：２６９−２７６（引用することによって組み入れられる）］。

興味の持たれることに、本発明の化合物には、この化合物が向上した組織保持および半減期を示すように、局所的部位と共有結合を形成し得る化学的反応性部位を含めることができる。本明細書で用いる如き用語「化学的反応性基」は、共有結合を形成し得る化学基を指す。反応性基は一般に水性環境下で安定であり、通常はカルボキシ、ホスホリルまたは便利なアシル基（エステルまたは混合無水物のいずれかとして）またはイミデートもしくはマレイミデート［例えば、血液の成分、例えばアルブミンなどの標的部位に存在するアミノ基、ヒドロキシまたはチオールなどの如き官能性と一緒になって共有結合を形成し得る］であろう。本発明の化合物はマレイミドまたはこれの誘導体と結合して接合体を形成し得る。

本化合物またはこれらの生理学的に受け入れられる塩１種または２種以上の投与量は個々のケースに依存し、通常通り、最適な効果が得られるように個々のケースの状態に適合させるべきである。このように、それは、勿論、治療または予防の目的で各場合に用いる本化合物の投与頻度および効力および作用期間ばかりでなくまた感染および症状の性質およびひどさ、そして治療を受けさせるべき人および動物の性、年齢、体重および個々の反応、そして治療が緊急であるか或は予防であるかに依存する。式（Ｉ）で表される化合物を体重が約７５ｋｇの患者に投与する場合の１日当たりの用量は一般に１ｍｇから１ｇ、好適には３ｍｇから０．５ｇである。この用量を個別の用量の形態で投与してもよいか或はいくつかの個別用量に分割してもよく、例えば２分割、３分割または４分割してもよい。

以下の表に、この上に示した反応スキームの中の１つに従って調製する式（Ｉ）で表される化合物を挙げる。
実験部分
１． 式（Ｂ）で表される化合物およびこれらの中間体の調製

２ｇの２−ブロモプロピオフェノンと０．７１ｇのチオ尿素を５０ｍＬのエタノールに入れることで生じさせた混合物を一晩還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物を５０ｍＬの酢酸エチルに再溶解させて、水中２％の炭酸ナトリウム溶液を５０ｍＬ用いて処理した。その有機層を乾燥させた後、蒸発させることで、中間体Ｇである５−メチル−４−フェニル−２−チアゾールアミンを１．７７ｇ（９９％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ＋Ｈ）。

０．７７ｇの中間体Ｇを２０ｍＬのＤＣＭ（ジクロロメタン）に入れて、これにクロロスルホン酸を２．１１ｇ加えた。この混合物を約５０℃に約１時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、氷の上に注いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させることで、化合物Ｂである４−（２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニルクロライドを０．７４ｇ（６３％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）。

２ｇのフェナシルブロマイドと０．７６ｇのチオ尿素を５０ｍＬのエタノールに入れることで生じさせた混合物を一晩還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物を５０ｍＬのＤＣＭに再溶解させて、水中２％の炭酸ナトリウム溶液を５０ｍＬ用いて処理した。その有機層を乾燥させた後、蒸発させることで、４−フェニル−２−チアゾールアミン（中間体Ｇ）を１．４５ｇ（８２％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）。

０．７７ｇの中間体Ｇを１０ｍＬのＤＣＭに入れて、これに０℃でＢｒ_２を０．７１ｇ加えた。この反応混合物を室温に温めて３０分間撹拌した。次に、水中２％のＮａ_２ＣＯ_３溶液を加えた。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させることで、中間体Ｎである５−ブロモ−４−フェニル−２−チアゾールアミンを１．０７ｇ（９５％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）。

０．７５ｇの中間体Ｎを５ｍＬのＤＣＭに入れて、これにクロロスルホン酸を１．２ｍＬ加えた。この混合物を約５０℃に２時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、氷の上に注いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相を取り出た後、その水相に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させることで、中間体Ｏである４−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニルクロライドを０．６７ｇ得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）。
２． 式（Ｃ）で表される化合物およびこれらの中間体の調製

０．４８ｇの中間体Ａである［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の１，１−ジメチルエチルエステル（ＰＧ＝Ｂｏｃ）と０．３６ｇのトリエチルアミンを２５ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた混合物を約０℃で撹拌した。次に、中間体Ｏを０．６７ｇ添加した後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を用いた洗浄を行った後、その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで、中間体Ｐである［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−［４−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の１，１−ジメチルエチルエステルを１．０６ｇ（１００％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ）。

１．０６ｇの中間体Ｐを２５ｍＬのメタノールに入れることで生じさせた混合物にＰｄ／Ｃと水素を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、デカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）を用いて濾過した後、蒸発させることで、化合物Ｃである［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−［４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の１，１−ジメチルエチルエステルを０．９４ｇ得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）。

式（Ｋ−１）で表される化合物およびこれらの中間体の調製

２０ｇの中間体Ａ（ＰＧ＝Ｂｏｃ）と６．６１ｇのトリエチルアミンを５００ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた混合物を約０℃で撹拌した。次に、塩化４−アセチルベンゼンスルホニルを１３．６ｇ加えた後、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を用いた洗浄を行った後、その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで、中間体Ｈである［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−（４−アセチル−フェニルスルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の１，１−ジメチルエチルエステルを３０．９ｇ（１００％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）。

３０．９ｇの中間体Ｈを４００ｍｌのジクロロメタンに入れて、これにＨＣｌ（イソプロパノール中５から６Ｎ）を１００ｍｌ加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、中間体ＩをＨＣｌ塩である塩酸Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−アセチルフェニルスルホンアミド（Ｉ）（２６．９ｇ、９９％）として得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）。

５ｇの中間体Ｉを１５０ｍＬのジクロロメタンに入れて、これに９−フルオレニルメチルクロロホルメートＦｍｏｃ−Ｃｌを２．８５ｇおよびトリエチルアミンを２．２３ｇ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させることで、中間体Ｊ−１である［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−（４−アセチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の９−フルオレニルメチルエステルを７．２ｇ得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６４１（Ｍ＋Ｈ）。

６．５ｇの中間体Ｊ−１を２００ｍＬのジクロロメタンに入れて、これに臭素を２．１１ｇ加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルの上に置いてヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで、中間体Ｋ−１である［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモアセチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の９−フルオレニルメチルエステルを３．６ｇ（５０％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝７１９（Ｍ＋Ｈ）。

式（Ｋ−２）で表される化合物およびこれらの中間体の調製

５ｇの中間体Ｉを１００ｍＬのジクロロメタンに入れて、これにトリエチルアミンを３．３３ｇ加えた。約０℃に冷却した後、アセチルクロライドを０．９４ｇ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させることで、中間体Ｊ−２である［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−（４−アセチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］アセトアミドを５ｇ（９９％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）。

１０ｇの中間体Ｊ−２を２５０ｍＬのジクロロメタンに入れて、これに臭素溶液（２０ｍＬのジクロロメタンに入れた３．７８ｇ）を１時間かけて滴下した。撹拌を室温で一晩行った後、１２ＮのＨＣｌを１ｍＬ加えた。この反応混合物を３日間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルの上に置いてヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで中間体Ｋ−２である［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモアセチル）フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］アセトアミドを５．９ｇ（５０％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）。

式（Ｋ−３）で表される化合物およびこれらの中間体の調製

８．３ｇの中間体Ａ（ＰＧ＝ジベンジル）、［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル］ベンゼンプロパノールと２．１２ｇのトリエチルアミンを２００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌した。次に、４．５ｇの塩化４−アセチルベンゼンスルホニルを１００ｍＬのＤＣＭに溶解させて滴下した後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を用いた洗浄を行った後、その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで、中間体ＨであるＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ’，Ｎ’−ジベンジル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−アセチルフェニルスルホンアミドを１２．０７ｇ（１００％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）。

５ｇの中間体Ｈを１００ｍＬのジクロロメタンに入れることで生じさせた混合物に臭素を２．４０ｇおよび酢酸を０．６ｇ加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した後、臭素を０．２５ｍＬ加えて、この混合物を１時間撹拌した。次に、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルの上に置いてＤＣＭ中２０％のヘキサンで溶離させて精製することで、中間体Ｋ−３であるＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ’，Ｎ’−ジベンジル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−ブロモアセチルフェニルスルホンアミドを２．２５ｇ（４０％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６７９（Ｍ＋Ｈ）。

式（Ｋ−４）で表される化合物およびこれらの中間体の調製

６ｇの中間体Ｉを２００ｍＬのジクロロメタンに入れて、これにトリエチルアミンを２．６７ｇ、（２，６−ジメチルフェノキシ）−酢酸を２．３８ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを１．７８ｇおよび塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを２．７７ｇ加えた。この混合物を一晩撹拌し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮することで、所望中間体Ｈ−４である［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−（４−アセチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミドを７．６７ｇ（１００％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）。

１００ｍＬのジクロロメタンにこの上で得た中間体を４ｇ入れることで生じさせた混合物に臭素溶液（２０ｍＬのジクロロメタンに入れた１．６６ｇ）を１５分かけて滴下した。この反応混合物を２．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルの上に置いてＤＣＭ中３％のヘキサンで溶離させて精製することで、中間体Ｋ−４である［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモアセチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミドを２ｇ（４５％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６５９（Ｍ＋Ｈ）。

ピラゾールの合成−化合物２４の調製

２ｇの中間体Ｈ−４を１００ｍＬのトルエンに入れて、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールを０．４５ｇ加えた。この混合物を一晩還流させた後、再びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールを０．２ｇ加えた。撹拌を還流下で一晩行った後、同じ手順を繰り返した（０．２ｇの反応体および一晩の還流）。次に、この混合物に濃縮を受けさせた後、その粗生成物をシリカゲルの上に置いてヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶離させて精製した。所望化合物を含有する画分を集めて、蒸発させた。次に、その残留物を炭酸カリウムを１．４３ｇ含有させておいた１００ｍＬのメタノールに溶解させた。その混合物を室温で１時間撹拌した後、最終的に蒸発させることで、中間体Ｉ−４を２種類の異性体であるシスとトランス［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−［４−（３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル）フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミドの混合物として１．７４ｇ得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６３６（Ｍ＋Ｈ）。

９５ｍｇの中間体Ｉ−４を５ｍＬのエタノールに入れて、これに炭酸カリウムを６２ｍｇおよび塩酸ヒドラジンを１０ｍｇ加えた。この混合物を１８時間還流させた後、蒸発させた。この粗混合物を調製用ＨＰＬＣで精製することで、所望のピラゾールである［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−ピラゾール−３（５）−イルフェニルスルホニル）−アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミドを２１ｍｇ（２３％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）。

チアゾールの合成 式（Ｌ−１）で表される化合物の調製

０．５ｇの中間体Ｋ−１を４０ｍＬのエタノールに入れて、これにメチルチオ尿素を０．０６３ｇ加えた。この反応混合物を還流に１時間加熱した後、蒸発させることで、中間体Ｌ−１である［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［４−（２−メチルアミノチアゾール−４−イル）フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の９−フルオレニルメチルエステルを０．５５ｇ得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ＋Ｈ）。

式（Ｍ−１）で表される化合物の調製−化合物９の調製

０．４９ｇの中間体Ｌ−１を４０ｍＬのＤＭＦに入れて、これにピペリジンを０．５９ｇ加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その粗化合物をシリカゲルの上に置いてジクロロメタン中２％のメタノール（４％のメタノールになるまで）で溶離させて精製することで、中間体Ｍ−１であるＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−［４−（２−メチルアミノチアゾール−４−イル）フェニル］スルホンアミドを０．２１ｇ（６２％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）。

０．７４ｍＬのベンゾイルイソチオシアネートを３０ｍＬのテトラヒドロフランに入れて、これにＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミンを０．６４ｍＬ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水中５０％の水酸化ナトリウム溶液を０．６ｍＬ加えた後、この混合物を還流に一晩加熱した。次に、この反応混合物を濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。このようにして得た残留物を３０ｍＬのＤＣＭに再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させることで、中間体のチオ尿素である（３−ジメチルアミノプロピル）チオ尿素を０．４６ｇ（５７％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ＋Ｈ）。

０．１４ｇの中間体Ｋ−１を４０ｍＬのエタノールに入れて、これにこの上で生じさせた中間体であるチオ尿素を０．０６３ｇ加えた。この反応混合物を還流に一晩加熱した後、蒸発させた。調製用ＨＰＬＣを用いた精製後に中間体Ｌ−１であるＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−［４−［２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）チアゾール−４−イル］フェニル］スルホンアミドを０．０６ｇ（５６％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）。

０．１ｇの中間体Ｋ−４を２ｍＬのエタノールに入れて、これにメチルチオ尿素を１３７ｍｇ加えた。この反応混合物を還流に１時間加熱した後、蒸発させた。その粗化合物を調製用ＨＰＬＣで精製することで、最終的な化合物である［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［４−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル］フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミドを５０ｍｇ得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６５１（Ｍ＋Ｈ）。

オキサゾールの合成−式（Ｌ−２）で表される化合物の調製

０．２ｇの中間体Ｋ−２を１０ｍＬのジメチルホルムアミドに入れて、これにアセトアミドを０．２６ｇ加えた。この反応混合物を１４０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、その粗化合物をシリカゲルの上に置いてジクロロメタン中５％のメタノールで溶離させて精製することで、中間体Ｌ−２である［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［４−（２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］アセトアミドを０．０９ｇ（４５％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）。

式（Ｍ−２）で表される化合物の調製

０．０９ｇの中間体Ｌ−２をイソプロパノール中５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を７０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を２０ｍＬのＤＣＭに再溶解させて、水中２％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させることで、中間体Ｍ−２であるＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−［４−（２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホンアミドを０．０５ｇ（６２％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）。

イミダゾールの合成−式（Ｌ−１）で表される化合物の調製

０．１００ｇの中間体Ｋ−１を５ｍＬのＤＭＦに入れて、これに酢酸カリウムを０．０１５ｇ加えた。この混合物を６０℃で２日間加熱した後、蒸発させることで、所望中間体である［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−［４−（アセチルオキシアセチル）フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の９−フルオレニルメチルエステルを９８ｍｇ（９４％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６９９（Ｍ＋Ｈ）。

５ｍＬの酢酸にこの上で得た中間体を０．０９８ｇ入れて、これに酢酸アンモニウムを０．０４３ｇ加えた。この混合物を９５℃に一晩加熱した後、蒸発させ、そして調製用ＨＰＬＣで精製することで、中間体Ｌ−３である［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［４−（２−メチルイミダゾール−４−イル）フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の９−フルオレニルメチルエステルを０．０１５ｇ得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６７９（Ｍ＋Ｈ）。

０．２１５ｇの中間体Ｋ−１を２０ｍＬのエタノールに入れて、これに２−アミノチアゾールを０．０４０ｇ加えた。この混合物を９０℃に一晩加熱した後、蒸発させることで、所望の中間体である［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の９−フルオレニルメチルエステルを２１６ｍｇ（１００％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝７２１（Ｍ＋Ｈ）。

式（Ｌ−３）で表される化合物の調製

０．５ｇの中間体Ｋ−３を５０ｍＬのＴＨＦに入れて、これにアセチルグアニジンを０．０７５ｇ加えた。加熱を還流下で一晩行った後、アセチルグアニジンを０．１５ｇ加えて、還流を３時間継続した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させた。その粗化合物をシリカゲルの上に置いてジクロロメタン中２０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで、中間体Ｌ−３であるＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ’，Ｎ’−ジベンジル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［２−（アセチルアミノ）イミダゾール−４−イル］フェニルスルホンアミドを０．２ｇ（４５％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋Ｈ）。

式（Ｍ−３）で表される化合物の調製

０．２ｇの中間体Ｌ−３をＭｅＯＨと酢酸カリウムに入れることで生じさせた混合物に１０％Ｐｄ／Ｃを０．１ｇ加えた。この混合物をＨ_２と一緒に一晩撹拌した後、再び１０％Ｐｄ／Ｃを０．１ｇ加えた。Ｈ_２と一緒に撹拌を一晩行った後の混合物をセライトで濾過した後、蒸発させた。その残留物をＤＣＭに再溶解させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させることで、中間体Ｍ−３であるＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［２−（アセチルアミノイミダゾール−４−イル）フェニル］スルホンアミドを０．０５ｇ（３３％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）。

式（Ｅ）で表される化合物の調製−化合物１および化合物３６の調製

０．２１ｇの中間体Ｍ−１を２５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた混合物に１−［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシカルボニルオキシ］−２，５−ピロリジンジオン（ＷＯ９９６７４１７に記述されている手順に類似した様式で調製）を０．２４８ｇおよびトリエチルアミンを０．０４８ｇ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。この粗化合物をシリカゲルの上に置いてジクロロメタン中２％のメタノールで溶離させて精製することで、所望の最終化合物である［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［４−（２−メチルアミノチアゾール−４−イル）フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを０．１９ｇ（６８％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ＋Ｈ）。

０．０１５ｇの５−ヒドロキシメチルチアゾールを５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた混合物にジスクシニミジルカーボネートを０．０３４ｇおよびトリエチルアミンを０．０１８ｍＬ加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、中間体Ｍ−２を０．０５０ｇ加えて、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を５ｍＬのＤＣＭで希釈し、２％の炭酸ナトリウム水溶液そして次に食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させた。この粗化合物をシリカゲルの上に置いてジクロロメタン中５％のメタノールで溶離させて精製することで、所望の最終化合物である［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［４−（２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の（チアゾール−５−イルメチル）エステルを０．０２６ｇ（３６％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）。

化合物３８の合成

１３．４４ｇの中間体Ａ（ＰＧ：Ｂｏｃ）を４００ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた混合物にトリエチルアミンを８．０８ｇ加えた。次に、この混合物を０℃に冷却した後、８．８７ｇの４−シアノベンゼンスルホニルクロライドを１００ｍＬのＤＣＭに溶解させて滴下した。次に、この混合物を室温に温め、一晩撹拌した後、水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮することで、所望のスルホンアミドである［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−（４−シアノフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の１，１−ジメチルエチルエステルを１９．４ｇ（９６％）得た。

１００ｍＬのＤＣＭにこの上で得た中間体を９ｇ入れることで生じさせた混合物に０℃でトリフルオロ酢酸を２０．５ｇ滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液に続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮することで、所望のアミンであるＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−シアノフェニルスルホンアミド（Ｋ−５）を６．４ｇ（８８％）得た。

１００ｍＬのＤＣＭにこの上で生じさせた中間体を６．４ｇ入れることで生じさせた混合物に１−［［［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（ＷＯ９９６７４１７に記述されている手順に類似した様式で調製）を４．７５ｇおよびトリエチルアミンを１．７７ｇ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。この粗化合物をシリカゲルの上に置いてジクロロメタン中３０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで、所望の化合物である［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−（４−シアノフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを４．８６ｇ（５５％）得た。

１００ｍＬのエタノールにこの上で得た中間体を４．８ｇ入れることで生じさせた混合物に炭酸カリウムを７．１２ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミンを２．９８ｇ加えた。この混合物を一晩還流させた後、濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮することで所望の化合物である［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−［４−［（ヒドロキシルイミノ）アミノメチル］−フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを４．８８ｇ（９６％）得た。

１０ｍＬのピリジンにこの上で得た中間体を０．５ｇ入れることで生じさせた混合物に塩化２−フラノイルを０．１１ｇ加えた。この混合物を４時間還流させた後、濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮することで所望のオキサゾール誘導体である［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−［４−（５−（フラン−２−イル）オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを０．２８ｇ（４９％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６６７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物５６の合成

１２ｇの中間体Ａ（ＰＧ：Ｂｏｃ）を３００ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた混合物に０℃でトリエチルアミンを６ｍＬおよび塩化４−ブロモベンゼンスルホニルを９．６ｇ加えた。この混合物を３時間撹拌し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮することで、所望の中間体である［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の１，１−ジメチルエチルエステルを２０ｇ（１００％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）。

１５０ｍＬのＤＣＭにこの上で得た中間体を１０ｇ入れることで生じさせた混合物に０℃でトリフルオロ酢酸を１３．９ｍＬ添加した。この混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。その残留物をＤＣＭと飽和炭酸ナトリウム水溶液の混合物で処理した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮することで、脱保護を受けた化合物であるＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−ブロモフェニルスルホンアミドを６．８ｇ（８５％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）。

３００ｍＬのＤＣＭにこの上で生じさせた中間体を６．８ｇ入れることで生じさせた混合物に１−［［［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（ＷＯ９９６７４１７に記述されている手順に類似した様式で調製）を４ｇおよびトリエチルアミンを２．７ｍＬ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させた。この粗化合物をシリカゲルの上に置いてジクロロメタン中２％のメタノールで溶離させて精製することで、所望の化合物である［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを６ｇ（６５％）得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋Ｈ）。

５ｍＬのジオキサンにこの上で得た中間体を６１ｍｇ入れることで生じさせた混合物に２−ピラジニルトリブチル錫を４１ｍｇ、トリエチルアミンを１０ｍｇおよびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フロセン］パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの付加体を７ｍｇ加えた。この反応混合物を８５℃で一晩撹拌した後、蒸発させた。この粗混合物を調製用ＨＰＬＣで精製することで、所望の化合物である［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［４−（ピラジン−２−イル）−フェニルスルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸の［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを４ｍｇ得た。質量スペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ）。

この上に開示した方法の１つに従って下記の表に示す化合物を調製した。以下の表（表１−６）の中の縦列「合成」は、化合物を生じさせることができる一般的経路を示す。

抗ウイルス分析：
本発明の化合物に抗ウイルス活性に関する試験を細胞検定で受けさせた。この検定を用いて、本化合物が実験室の野生型ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）に対して効力のある抗ＨＩＶ活性を示すことを立証した。この細胞検定を下記の手順に従って実施した。
細胞検定実験方法
ＨＩＶまたは疑似感染（ｍｏｃｋ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ）ＭＴ４細胞をいろいろな濃度の阻害剤の存在下で５日間インキュベートした。このインキュベーション期間が終了した時点で、ウイルスを如何なる阻害剤も存在しない制御培養物の中で複製させることで、ＨＩＶに感染した細胞の全部を死滅させた。ＭＴＴ、即ち水溶性の黄色テトラゾリウム染料が水に不溶な紫色ホルマザンに変化する（これは生きている細胞のミトコンドリアの中でのみ起こる）濃度を測定することで、細胞の生存度を測定する。結果として生じたホルマザン結晶をイソプロパノールで溶解させた後、この溶液が５４０ｎｍの所に示す吸収を監視する。この値は５日間のインキュベーションが終了した時点で培養物の中に残存する生きている細胞の数と直接関係する。そのウイルスに感染させた細胞を用いて当該化合物が示す阻害活性を監視し、それをＥＣ_５０およびＥＣ_９０として表した。これらの値は、細胞をウイルスの細胞病原性影響からそれぞれ５０％および９０％保護するに必要な化合物量を表す。疑似感染細胞を用いて当該化合物の毒性を測定し、それをＣＣ_５０として表し、これは、細胞の増殖を５０％抑制するに要する化合物濃度に相当する。選択指数（ＳＩ）（ＣＣ_５０／ＥＣ_５０の比率）は、当該阻害剤が示す抗ＨＩＶ活性の選択率の指標である。結果を例えばｐＥＣ_５０またはｐＣＣ_５０値として報告する時にいつでも、その結果をそれぞれＥＣ_５０またはＣＣ_５０として表示される結果の負対数として表す。
抗ウイルススペクトル
薬剤耐性ＨＩＶ株の発現が増加していることから、いくつかの変異を持つＨＩＶ株（臨床的に単離した）に対する効力に関する試験を本化合物に受けさせた（表７および８）。これらの変異体は、プロテアーゼ阻害剤に耐性を示すことに関連しており、その結果として、現在市販されている薬剤、例えばサキナヴィル、リトナヴィル、ネルフィナヴィル、インジナヴィルおよびアムプレナヴィルなどに対していろいろな度合の表現型交差抵抗性を示すウイルスが生じて来る。

結果：
本化合物が幅広い範囲の活性を示すことの尺度として、ＦＲ＝ＥＣ_５０（変異株）／ＥＣ_５０（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）として定義されるフォールドレジスタンス（ＦＲ）を測定した。表８に、抗ウイルス試験結果をフォールドレジスタンスで示す。この表から分かるであろうように、本化合物は幅広い範囲の変異株の阻害で効果を示す：縦列Ａ：変異体Ａに対するＦＲ値、縦列Ｂ：変異体Ｂに対するＦＲ、縦列Ｃ：変異体Ｃに対するＦＲ、縦列Ｄ：変異体Ｄに対するＦＲ、縦列Ｅ：変異体Ｅに対するＦＲ、縦列Ｆ：変異体Ｆに対するＦＲ。疑似移入細胞を用いて測定した時のｐＣＣ_５０値として毒性（Ｔｏｘ）を表す。縦列ＷＴに、野生型ＨＩＶ−ＬＡＩ株に対するｐＥＣ_５０値を示す。

バイオアベイラビリティ：
ラットを用いて本化合物が示すバイオアベイラビリティを測定した。本化合物を経口または腹腔内投与した。投与後、いろいろな時点で動物を屠殺し、全血液を集めた後、標準方法を用いて血清を調製した。この上に記述した手順に従ってサンプルの中に存在する抗ＨＩＶ活性を滴定することで、血清の中に存在する当該化合物の濃度を測定した。血清の濃度をまたＨＰＬＣ−ＭＳでも測定した。
蛋白質結合分析：
ヒト血清蛋白質様アルブミン（ＨＳＡ）またはアルファ−１酸糖蛋白（ＡＡＧ）はいろいろな薬剤と結合する結果としてそのような化合物の効力を低下させる可能性があることが知られている。本化合物がそのような結合によって悪影響を受けるか否かを測定する目的で、本化合物が示す抗ＨＩＶ活性をヒト血清の存在下で測定し、このようにして、プロテアーゼ阻害剤がそのような蛋白質と結合する影響を評価した。
調剤
活性材料、即ち（ｉｎ ｃａｓｕ）、式（Ｉ）で表される化合物を有機溶媒、例えばエタノール、メタノールまたは塩化メチレンなど、好適にはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解させた。重合体、例えばポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（典型的には５ｍＰａ．ｓ）を有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、塩化メチレンなどに溶解させた。適切には、この重合体をエタノールに溶解させた。前記重合体の溶液と化合物の溶液を混合した後、スプレー乾燥を行った。前記化合物／重合体の比率を１／１から１／６から選択した。中間的範囲は１／１．５から１／３であった。適切な比率は１／６であった。その後、スプレー乾燥粉末である固体状分散物を投与用カプセルに充填した。１個のカプセルの中に充填する薬剤の量は用いるカプセルの大きさに応じて５０から１００ｍｇの範囲である。
膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
活性材料、即ち式（Ｉ）で表される化合物が１００ｇでラクトースが５７０ｇで澱粉が２００ｇの混合物を充分に混合した後、５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと１０ｇのポリビニルピロリドンを約２００ｇの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせた。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかけた。次に、微結晶性セルロースを１００ｇおよび水添植物油を１５ｇ添加した。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得た。
被覆
１０ｇのメチルセルロースを７５ｍｌの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、５ｇのエチルセルロースを１５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、ジクロロメタンを７５ｍｌおよび１，２，３−プロパントリオールを２．５ｍｌ加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させた後、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。この後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを２．５ｇ、ポリビニルピロリドンを５ｇおよびカラー濃懸濁液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｃｏｌｏｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を３０ｍｌ加えて、その全体を均一にした。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。

Claims (9)

1. [（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−[Ｎ−[４−(２−メチルアミノチアゾール−４−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−[Ｎ−[４−(２−アミノチアゾール−４−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−[Ｎ−[４−(２−アセチルアミノチアゾール−４−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−[Ｎ−[４−(２−(２−ピロリジン１−イル−エチルアミノ)−チアゾール−４−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−[Ｎ−[４−(２−ピリジン−４−イルアミノ)−チアゾール−４−イル]フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−[Ｎ−[４−(２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−４−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−(２−アセチルアミノ)−イミダゾール−４−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   ４−[４−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[[ヘキサヒドロ−フロ[２，３−ｂ]−フラン−３−イル]−オキシカルボニルアミノ]−４−フェニルブチル]アミノスルホニル]フェニル]−イミダゾール−２−イル−カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−[Ｎ−[４−(２−メチルオキサゾール−４−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−(５−(フラン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−(５−ベンジルオキシメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−(５−プロピル−[１，２，４]−オキサジアゾール−３−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−(５−（エトキシカルボニルエチル）−[１，２，４]−オキサジアゾール−３−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−(５−（４−ニトロフェニル）−[１，２，４]−オキサジアゾール−３−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−(５−（３−メトキシフェニル）−[１，２，４]−オキサジアゾール−３−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−（５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−(５−[（メチルカルボニルオキシ）フェニルメチル]−[１，２，４]−オキサジアゾール−３−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−(５−イソブチル−[１，２，４]−オキサジアゾール−３−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−(５−（チオフェン−２−イル）−[１，２，４]−オキサジアゾール−３−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−（５−(４−ブロモフェニル)−[１，２，４]−オキサジアゾール−３−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；
   [（１Ｓ，２Ｒ）−３−[Ｎ−[４−(５−（４−シアノフェニル）−[１，２，４]−オキサジアゾール−３−イル)フェニルスルホニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステル；および
   [（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−[４−（ピリジン−４−イル）フェニルスルホニル]−アミノ]−１−（フェニルメチル）プロピル]カルバミン酸 [(３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ)−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル]エステルから選択される化合物。
2. 請求項１記載の少なくとも１種の化合物の有効量と薬学的に受け入れられる賦形剤を含有して成る薬剤組成物。
3. 薬剤として用いるための請求項１記載の化合物。
4. レトロウイルスに感染している哺乳動物における前記レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための医薬の調製方法おける、請求項１記載の化合物の使用。
5. 哺乳動物におけるレトロウイルス感染に関連した感染または病気を治療、予防または防除するための医薬の調製方法おける、請求項１記載の化合物の使用。
6. レトロウイルスの複製を抑制する医薬の調製のための、請求項１記載の化合物の使用。
7. レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である請求項４から６のいずれかに記載の使用。
8. （ａ）請求項１記載の化合物と（ｂ）薬学的に受け入れられる１種以上の水溶性重合体を含んで成る固体状分散物で構成されている薬剤組成物。
9. 請求項１記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物と抗レトロウイルス剤を抗レトロウイルス治療で同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として含有する製品。