JP4578101B2 - 幅広いスペクトルのhivプロテアーゼ阻害剤である複素環置換フェニル含有スルホンアミド - Google Patents
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Description
R1およびR8は、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルであり、
R1は、また、式
R9、R10aおよびR10bは、各々独立して、水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC1−4アルキルであるが、これは場合によりアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、または場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ(ここで、この置換基はC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される)で置換されていてもよく、ここで、また、R9、R10aおよびそれらが結合している炭素原子がC3−7シクロアルキル基を形成していてもよく、
R11aは、水素、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1オキシカルボニル、Het2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールC1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Het1カルボニル、Het1カルボニルオキシ、Het1C1−4アルキルオキシカルボニル、Het2カルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルカルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルオキシカルボニルオキシまたはC1−4アルキルであるが、これは場合によりアリール、アリールオキシ、Het2またはヒドロキシで置換されていてもよく、ここで、前記アミノ基上の置換基は各々独立してC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択され、
R11bは、水素、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、Het1、Het2またはC1−4アルキルであるが、これは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルS(=O)t、アリール、C3−7シクロアルキル、Het1、Het2、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ(ここで、この置換基はC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される)で置換されていてもよく、ここで、R11bはスルホニル基を通して分子の残りの基と連結していてもよく、
R2は、水素またはC1−6アルキルであり、
Lは、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、ここで、C(=O)基またはS(=O)2基のいずれかがNR2部分と結合しており、
R3は、C1−6アルキル、アリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであり、
R4は、水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC1−6アルキルであり、ここで、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6アルキルは場合によりアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノスルホニル、C1−4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択され、tはゼロ、1または2であり、
各tは独立して選択され、ゼロ、1または2であり、
Harylは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を1員以上含有しておりかつ場合により(i)1個以上の炭素原子がC1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C3−7シクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、−(R7a)n−M−R7b、Het1およびHet2(ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してR5および−A−R6から選択される)で置換されていてもよくかつ(ii)窒素原子が存在する場合これがヒドロキシまたは−A−R6で置換されていてもよい3から14環員の一環状、二環状または三環状芳香複素環であり、
Aは、C1−6アルカンジイル、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、C1−6アルカンジイル−C(=O)−、C1−6アルカンジイル−C(=S)−またはC1−6アルカンジイル−C(=S)2であり、ここで、C1−6アルカンジイル部分を含有する基ではC1−6アルカンジイル部分がアミノ基と結合しており、
R5は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、Het2C1−6アルキル、アミノC1−6アルキルであり、ここで、前記アミノ基は場合によりC1−4アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよく、
R6は、水素、C1−6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシ、Het2、Het2オキシ、アリール、アリールオキシまたはアミノであり、そして−A−がC1−6アルカンジイル以外の場合にはR6はまたC1−6アルキル、Het1C1−4アルキル、Het1オキシC1−4アルキル、Het2C1−4アルキル、Het2オキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキルまたはアミノC1−4アルキルであってもよく、ここで、R6の定義におけるアミノ基は各々が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1、Het2、アリールC1−4アルキル、Het1C1−4アルキルまたはHet2C1−4アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
R7aは、場合によりハロゲン、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1またはHet2から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルカンジイルであり、
R7bは、場合によりハロゲン、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1またはHet2から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルであり、
Mは、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−CH2−CHOH−、−CHOH=CH2−、−NR8−C(=O)−、−C(=O)−NR8、−S(=O)2−、−O−、−S−、−O−S(=O)2−、S(=O)2−O−、−NR8−S(=O)2または−S(=O)2−NR8−で定義され、
nは、ゼロまたは1である]
で表される複素環置換フェニル含有HIVプロテアーゼ阻害剤、これのN−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラグ、エステルまたは代謝産物に関する。
R1およびR8が各々独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルであり、
R1がまた式
R9、R10aおよびR10bが各々独立して水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC1−4アルキル[これは場合によりアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、または場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ(ここで、この置換基はC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される)で置換されていてもよい]であり、ここで、また、R9とR10aとこれらが結合している炭素原子がC3−7シクロアルキル基を形成していてもよく、
R11aが水素、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1オキシカルボニル、Het2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールC1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Het1カルボニル、Het1カルボニルオキシ、Het1C1−4アルキルオキシカルボニル、Het2カルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルカルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルオキシカルボニルオキシまたはC1−4アルキルであるが、これは場合によりアリール、アリールオキシ、Het2またはヒドロキシで置換されていてもよく、ここで、前記アミノ上の置換基が各々独立してC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択され、
R11bが水素、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、Het1、Het2またはC1−4アルキルであるが、これが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルS(=O)t、アリール、C3−7シクロアルキル、Het1、Het2、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ(ここで、この置換基はC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される)で置換されていてもよく、ここで、R11bがスルホニル基を通して分子の残りの基と結合していてもよく、
R2が水素またはC1−6アルキルであり、
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、ここで、C(=O)基またはS(=O)2基のいずれかがNR2部分と結合しており、
R3がC1−6アルキル、アリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであり、
R4が水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC1−6アルキルであり、ここで、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6アルキルが場合によりアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノスルホニル、C1−4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択され、tがゼロ、1または2であり、
各tが独立して選択され、ゼロ、1または2であり、
Harylが窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を1員以上含有しておりかつ(i)場合により1個以上の炭素原子がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、−(R7a)n−M−R7b、Het1およびHet2(ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してR5および−A−R6から選択される)で置換されていてもよくかつ(ii)場合により窒素原子がヒドロキシまたは−A−R6で置換されていてもよい3から14環員の一環状、二環状または三環状芳香複素環であり、そして
AがC1−6アルカンジイル、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、C1−6アルカンジイル−C(=O)−、C1−6アルカンジイル−C(=S)−またはC1−6アルカンジイル−C(=S)2であり、ここで、C1−6アルカンジイル部分を含有する基ではC1−6アルカンジイル部分がアミノ基と結合しており、
R5がヒドロキシ、C1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、Het2C1−6アルキル、アミノC1−6アルキルであり、ここで、前記アミノ基が場合によりC1−4アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよく、
R6が水素、C1−6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシ、Het2、Het2オキシ、アリール、アリールオキシまたはアミノであり、そして−A−がC1−6アルカンジイル以外の場合にはR6がまたC1−6アルキル、Het1C1−4アルキル、Het1オキシC1−4アルキル、Het2C1−4アルキル、Het2オキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキルまたはアミノC1−4アルキルであってもよく、ここで、R6の定義におけるアミノ基が各々場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1、Het2、アリールC1−4アルキル、Het1C1−4アルキルまたはHet2C1−4アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
R7aが場合によりハロゲン、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1またはHet2から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルカンジイルであり、
R7bが場合によりハロゲン、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1またはHet2から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルであり、
Mが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−CH2−CHOH−、−CHOH=CH2−、−NR8−C(=O)−、−C(=O)−NR8、−S(=O)2−、−O−、−S−、−O−S(=O)2−、S(=O)2−O−、−NR8−S(=O)2または−S(=O)2−NR8−で定義され、
nがゼロまたは1である、
式(I)で表される化合物、およびこれのN−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラグ、エステルおよび代謝産物である。
R1が水素、Het1、Het2、アリール、Het1C1−6アルキル、Het2C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルであり、より詳細には、R1が水素であるか、或は窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を1員以上含有しておりかつ場合により置換されていてもよい環員数が5から8の飽和もしくは部分不飽和一環状または二環状複素環、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を1員以上含有しておりかつ場合により1個以上の炭素原子が置換されていてもよい環員数が5から6の一環状芳香複素環、または窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である環員を1員以上含有しておりかつ場合により1個以上の炭素原子が置換されていてもよい環員数が5から6の一環状芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、
R2が水素であり、
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、より特別には、Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−であり、ここで、各場合ともC(=O)基がNR2部分と結合しており、
R3がアリールC1−4アルキル、特にアリールメチル、より特別にはフェニルメチルであり、
R4が場合により置換されていてもよいC1−6アルキル、特に場合によりアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキルまたは場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ(ここで、この置換基はC1−4アルキル、アリール、Het1およびHet2から選択される)で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
AがC1−6アルカンジイル、−C(=O)−またはC1−6アルカンジイル−C(=O)−であり、特にAがメチレン、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、−C(=O)−または−CH2−C(=O)−であり、
R5が水素、C1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、アミノC1−6アルキルであり、ここで、前記アミノ基が場合によりC1−4アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよく、
R6がC1−6アルキルオキシ、Het1、アリール、アミノであり、そして−A−がC1−6アルカンジイル以外の場合にはR6がまたC1−6アルキル、Het1C1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキルまたはアミノC1−4アルキルであってもよく、ここで、前記アミノ基の各々が場合により置換されていてもよいか、或は、また、
R5と−A−R6がこれらが結合している窒素原子と一緒になってHet1を形成していてもよく、
HarylがN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1個以上含有しておりかつ(i)場合によりHarylの1個以上の炭素原子がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキル、場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、−(R7a)n−M−R7b、Het1およびHet2(ここで、アミノ官能のいずれの任意の置換基も独立してR5および−A−R6から選択される)で置換されていてもよくかつ(ii)場合によりHarylの窒素原子がヒドロキシまたは−A−R6で置換されていてもよい3から8環員の一環状または二環状芳香複素環である。
R1がHet1、アリール、Het2C1−6アルキルであり、R2が水素であり、Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−であり、ここで、各場合ともC(=O)基がNR2部分と結合しており、R3がフェニルメチルであり、そしてR4がC1−6アルキルである、
式(I)で表される化合物である。
実験部分
1. 式(B)で表される化合物およびこれらの中間体の調製
2. 式(C)で表される化合物およびこれらの中間体の調製
本発明の化合物に抗ウイルス活性に関する試験を細胞検定で受けさせた。この検定を用いて、本化合物が実験室の野生型HIV株(HIV−1株LAI)に対して効力のある抗HIV活性を示すことを立証した。この細胞検定を下記の手順に従って実施した。
細胞検定実験方法
HIVまたは疑似感染(mock−infected)MT4細胞をいろいろな濃度の阻害剤の存在下で5日間インキュベートした。このインキュベーション期間が終了した時点で、ウイルスを如何なる阻害剤も存在しない制御培養物の中で複製させることで、HIVに感染した細胞の全部を死滅させた。MTT、即ち水溶性の黄色テトラゾリウム染料が水に不溶な紫色ホルマザンに変化する(これは生きている細胞のミトコンドリアの中でのみ起こる)濃度を測定することで、細胞の生存度を測定する。結果として生じたホルマザン結晶をイソプロパノールで溶解させた後、この溶液が540nmの所に示す吸収を監視する。この値は5日間のインキュベーションが終了した時点で培養物の中に残存する生きている細胞の数と直接関係する。そのウイルスに感染させた細胞を用いて当該化合物が示す阻害活性を監視し、それをEC50およびEC90として表した。これらの値は、細胞をウイルスの細胞病原性影響からそれぞれ50%および90%保護するに必要な化合物量を表す。疑似感染細胞を用いて当該化合物の毒性を測定し、それをCC50として表し、これは、細胞の増殖を50%抑制するに要する化合物濃度に相当する。選択指数(SI)(CC50/EC50の比率)は、当該阻害剤が示す抗HIV活性の選択率の指標である。結果を例えばpEC50またはpCC50値として報告する時にいつでも、その結果をそれぞれEC50またはCC50として表示される結果の負対数として表す。
抗ウイルススペクトル
薬剤耐性HIV株の発現が増加していることから、いくつかの変異を持つHIV株(臨床的に単離した)に対する効力に関する試験を本化合物に受けさせた(表7および8)。これらの変異体は、プロテアーゼ阻害剤に耐性を示すことに関連しており、その結果として、現在市販されている薬剤、例えばサキナヴィル、リトナヴィル、ネルフィナヴィル、インジナヴィルおよびアムプレナヴィルなどに対していろいろな度合の表現型交差抵抗性を示すウイルスが生じて来る。
本化合物が幅広い範囲の活性を示すことの尺度として、FR=EC50(変異株)/EC50(HIV−1株LAI)として定義されるフォールドレジスタンス(FR)を測定した。表8に、抗ウイルス試験結果をフォールドレジスタンスで示す。この表から分かるであろうように、本化合物は幅広い範囲の変異株の阻害で効果を示す:縦列A:変異体Aに対するFR値、縦列B:変異体Bに対するFR、縦列C:変異体Cに対するFR、縦列D:変異体Dに対するFR、縦列E:変異体Eに対するFR、縦列F:変異体Fに対するFR。疑似移入細胞を用いて測定した時のpCC50値として毒性(Tox)を表す。縦列WTに、野生型HIV−LAI株に対するpEC50値を示す。
ラットを用いて本化合物が示すバイオアベイラビリティを測定した。本化合物を経口または腹腔内投与した。投与後、いろいろな時点で動物を屠殺し、全血液を集めた後、標準方法を用いて血清を調製した。この上に記述した手順に従ってサンプルの中に存在する抗HIV活性を滴定することで、血清の中に存在する当該化合物の濃度を測定した。血清の濃度をまたHPLC−MSでも測定した。
蛋白質結合分析:
ヒト血清蛋白質様アルブミン(HSA)またはアルファ−1酸糖蛋白(AAG)はいろいろな薬剤と結合する結果としてそのような化合物の効力を低下させる可能性があることが知られている。本化合物がそのような結合によって悪影響を受けるか否かを測定する目的で、本化合物が示す抗HIV活性をヒト血清の存在下で測定し、このようにして、プロテアーゼ阻害剤がそのような蛋白質と結合する影響を評価した。
調剤
活性材料、即ち(in casu)、式(I)で表される化合物を有機溶媒、例えばエタノール、メタノールまたは塩化メチレンなど、好適にはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解させた。重合体、例えばポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体(PVP−VA)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(典型的には5mPa.s)を有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、塩化メチレンなどに溶解させた。適切には、この重合体をエタノールに溶解させた。前記重合体の溶液と化合物の溶液を混合した後、スプレー乾燥を行った。前記化合物/重合体の比率を1/1から1/6から選択した。中間的範囲は1/1.5から1/3であった。適切な比率は1/6であった。その後、スプレー乾燥粉末である固体状分散物を投与用カプセルに充填した。1個のカプセルの中に充填する薬剤の量は用いるカプセルの大きさに応じて50から100mgの範囲である。
膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
活性材料、即ち式(I)で表される化合物が100gでラクトースが570gで澱粉が200gの混合物を充分に混合した後、5gのドデシル硫酸ナトリウムと10gのポリビニルピロリドンを約200gの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせた。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかけた。次に、微結晶性セルロースを100gおよび水添植物油を15g添加した。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を10mg含有する錠剤を10,000個得た。
被覆
10gのメチルセルロースを75mlの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、5gのエチルセルロースを150mlのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、ジクロロメタンを75mlおよび1,2,3−プロパントリオールを2.5ml加えた。10gのポリエチレングリコールを溶融させた後、75mlのジクロロメタンに溶解させた。この後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを2.5g、ポリビニルピロリドンを5gおよびカラー濃懸濁液(concentrated color suspension)を30ml加えて、その全体を均一にした。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。
Claims (9)
- [(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[N−[4−(2−メチルアミノチアゾール−4−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[N−[4−(2−アミノチアゾール−4−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[N−[4−(2−アセチルアミノチアゾール−4−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[N−[4−(2−(2−ピロリジン1−イル−エチルアミノ)−チアゾール−4−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[N−[4−(2−ピリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[N−[4−(2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−チアゾール−4−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(2−アセチルアミノ)−イミダゾール−4−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
4−[4−[N−(2−メチルプロピル)−N−[(2R,3S)−2−ヒドロキシ−3−[[ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]−フラン−3−イル]−オキシカルボニルアミノ]−4−フェニルブチル]アミノスルホニル]フェニル]−イミダゾール−2−イル−カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[N−[4−(2−メチルオキサゾール−4−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(5−(フラン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(5−ベンジルオキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(5−プロピル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(5−(エトキシカルボニルエチル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(5−(4−ニトロフェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(5−(3−メトキシフェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(5−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(5−[(メチルカルボニルオキシ)フェニルメチル]−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(5−イソブチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(5−(チオフェン−2−イル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(5−(4−ブロモフェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;
[(1S,2R)−3−[N−[4−(5−(4−シアノフェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェニルスルホニル]−N−(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステル;および
[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[N−(2−メチルプロピル)−N−[4−(ピリジン−4−イル)フェニルスルホニル]−アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸 [(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]エステルから選択される化合物。 - 請求項1記載の少なくとも1種の化合物の有効量と薬学的に受け入れられる賦形剤を含有して成る薬剤組成物。
- 薬剤として用いるための請求項1記載の化合物。
- レトロウイルスに感染している哺乳動物における前記レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための医薬の調製方法おける、請求項1記載の化合物の使用。
- 哺乳動物におけるレトロウイルス感染に関連した感染または病気を治療、予防または防除するための医薬の調製方法おける、請求項1記載の化合物の使用。
- レトロウイルスの複製を抑制する医薬の調製のための、請求項1記載の化合物の使用。
- レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)である請求項4から6のいずれかに記載の使用。
- (a)請求項1記載の化合物と(b)薬学的に受け入れられる1種以上の水溶性重合体を含んで成る固体状分散物で構成されている薬剤組成物。
- 請求項1記載の式(I)で表される少なくとも1種の化合物と抗レトロウイルス剤を抗レトロウイルス治療で同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として含有する製品。
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