KR101333627B1

KR101333627B1 - 프로테아제 저해제 전구체 합성

Info

Publication number: KR101333627B1
Application number: KR1020077019729A
Authority: KR
Inventors: 브루노 린클라우
Original assignee: 얀센 알 앤드 디 아일랜드
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-24
Publication date: 2013-11-27
Also published as: BRPI0607827B8; US20090054668A1; US20120041215A1; PT1856125E; DE602006008751D1; RU2421459C2; CA2595295A1; WO2006089942A8; IL184519A; US8183394B2; RU2007135345A; CN101128469B; BRPI0607827B1; NO20074880L; ES2331257T3; IL184519A0; AU2006217922A1; EP1856125B1; JP2008531522A; CN101128469A

Abstract

본 발명은 구조 (I)을 갖는 화합물 및 그의 제조 방법 및 그러한 방법에 사용되는 중간체를 제공한다:

Description

프로테아제 저해제 전구체 합성{PROTEASE INHIBITOR PRECURSOR SYNTHESIS}

본 발명은 프로테아제 저해제, 특히 광범위 HIV 프로테아제 저해제의 제조에서 유용한 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

HIV 감염은 주요한 의학적 문제로 남아있다. 현재 가능한 HIV 약제는 뉴클레오시드 역 전사효소 (RT) 저해제, 비뉴클레오시드 역 전사효소 저해제, 및 펩티도미메틱 (peptidomimetic) 프로테아제 저해제를 포함한다. 각각의 이들 약제는 단독으로 사용되면, 바이러스 복제를 일시적으로만 억제한다. 불충분한 약효, 비순응성, 제한된 조직 침투, 및 특정 세포 유형내에서 약제-특이적 한계가 민감한 바이러스의 불완전한 억제를 설명할 수 있을 것이다.

더욱이, HIV는 매우 비균질한 바이러스이다. 이러한 비균질성의 임상적 중대성은 면역학적 압력을 피하고, 약제 선택적 압력에서 살아남고, 다양한 세포 유형 및 성장 조건에 적응하는 바이러스의 능력에 의해 입증되었다. 따라서, 다양성은 인간 면역결핍 바이러스 감염의 약리작용 또는 면역 조절에 대한 주요 장애물이다.

레트로바이러스의 생애 과정에서 중요한 경로의 하나는 아스파라긴산 프로테아제에 의한 폴리단백질 전구체의 처리 (processing)이다. HIV 바이러스의 예를 들면, gag-pol 단백질은 HIV 프로테아제에 의해 처리된다. 아스파라긴산 프로테아제 에 의한 전구체 다기능 단백질의 올바른 처리는 감염 비리온의 어셈블리에 요구되고, 따라서 아스파라긴산 프로테아제를 항바이러스 치료에 대한 흥미로운 표적이 되도록 한다. 특히 HIV 치료에 대하여, HIV 프로테아제는 흥미로운 표적이다.

HIV 프로테아제 저해제 (PI)는 흔히 다른 항-HIV 화합물, 예를 들어, 뉴클레오시드 역 전사효소 저해제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 역 전사효소 저해제 (NNRTI), 뉴클레오티드 역 전사효소 저해제 (NtRTI) 또는 다른 프로테아제 저해제와 병용으로 AIDS 환자에게 투여된다. 이들 항레트로바이러스제는 매우 유용하다는 사실에도 불구하고, 이들은 흔한 한계를 가지며, 즉, HIV 바이러스에서 표적화된 효소는 알려진 약제가 덜 효과적으로 되거나, 또는 심지어 이들 변형 HIV 바이러스에 대하여 효과가 없도록 변화될 수 있다는 것이다. 또는, 다시 말해, HIV 바이러스는 사용가능한 약제에 대한 더욱 증가된 내성을 형성한다.

HIV 치료에서 의학적 요구에 부합할 수 있는 화합물의 조사에서, 일반식 (A)의 설폰아미드 유도체가 제조되었고, 내접힘성 (fold resistance), 즉, HIV 야생형 및 HIV 변이주에서 바이러스성 저해 작용의 차이에서 변화가 적은, 넓은 바이러스 스펙트럼을 갖는 것으로 발견되었다 (WO 2004003817, WO 2003106461, WO 2003097616, WO 2003090691, WO 2003090690, WO 2003078438, WO 2003076413, WO 2003070976, WO 2003064406, WO 2003057173, WO 2003053435, WO 2003049746, EP 1265073, WO 2002092595, WO 2002083657, WO 2002081478, WO 2001025240, WO 9967417, WO 9967254, Ohtaka et al. Protein Science (2002), 11(8), 1908-1916, Gatanaga et al. Journal of Biological Chemistry (2002), 277(8), 952-5961, Ghosh et al. Antiviral Research (2002), 54(1), 29-36, Yoshimura et al. Journal of Virology (2002), 76(3), 1349-1358, Ghosh et al. Farmaco (2001), 56(1-2), 29-32, Ghosh et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1998), 8(6), 687-690).

해당분야에서 얻은 결과에도 불구하고, 개선된 HIV 프로테아제 저해제에 대한 계속적인 요구가 있다. 이러한 개선된 HIV 프로테아제 저해제는 의학 화학에 대한 지식이 화학적 변형의 제조를 허용할 때만 만들어질 수 있다. 해당분야에서 일반식 (A)의 화합물은 헥사하이드로-푸로[2,3-b]푸란-3-올을 중간체로 사용하는 커플링 반응을 통해 제조되었다. 새롭고, 개선된 HIV 프로테아제 저해제에 대한 발판으로서 헥사하이드로-푸로[2,3-b]푸란 약물작용발생단의 추가적인 조사는 헥사하이드로-푸로[2,3-b]푸란-3-올의 치환된 변형을 제조하는 지식의 부족으로 방해되었다.

발명의 요약

본 발명의 제1면에 따라, 구조 (I)의 화합물이 그의 입체이성질체 및 염을 포함하여 제공된다.

본 발명의 제2면에 따라, 화학식 (II)의 화합물이 그의 입체이성질체 및 염을 포함하여 제공된다.

상기식에서,

X 및 Y는 Si 및 C에서 독립적으로 선택되고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 -H 및 일가 탄화수소 라디칼로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 제3면에 따라, 화학식 (III)의 화합물이 그의 입체이성질체 및 염을 포함하여 제공된다.

상기식에서,

X 및 Y는 Si 및 C에서 독립적으로 선택되고;

본 발명의 제4면에 따라, 화학식 (IV)의 화합물이 그의 입체이성질체 및 염을 포함하여 제공된다.

X 및 Y는 Si 및 C에서 독립적으로 선택되고;

본 발명의 제5면에 따라, 화학식 (II)를 갖는 화합물을 알콜 탈보호 조건에 적용하고, 그렇게 형성된 탈보호된 중간체를 분자내 환화시키는 것을 포함하는 구조 (I)을 갖는 혼합물의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 제6면에 따라, 화학식 (III)을 갖는 화합물을 산화시키는 것을 포함하는, 화학식 (II)를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 제7면에 따라, 화학식 (IV)를 갖는 화합물을 하이드로보레이트화하고, 이렇게 형성된 하이드로보레이트화된 중간체를 그 후에 산화하는 것을 포함하는, 화학식 (III)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 제8면에 따르면, 화학식 (V) 또는 그의 입체이성질체 또는 염을 갖는 화합물을 비티히형 시약 (Wittig type reagent)과 함께 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (IV)를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다.

상기식에서,

X 및 Y는 Si 및 C에서 독립적으로 선택되고;

상기의 화학식 (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물에서, R¹ 및 R²는 또한, 함께 -R¹-R²-로 나타내는 이가 탄화수소 라디칼을 형성할 수 있다. 마찬가지로, R³ 및 R⁴도 함께, -R³-R⁴-로 나타내는 이가 탄화수소 라디칼을 형성할 수 있다.

본 발명의 상세한 설명

"입체이성질체"는 동일한 분자 화학식 (원자의 동일한 수 및 종류)을 갖고, 동일한 연결성 (connectivity)을 가지지만, 공간에서 원자의 배열이 다른 화합물 군의 요소 (member)를 의미한다. 입체이성질체는 에난티오머 및 디아스테레오머를 포함한다.

본원에서 사용되는 "일가 탄화수소 라디칼"은 하나 이상의 수소 원자를 포함하고, 탄소 백본에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 가진 탄소 백본 (backbone)을 함유한 임의의 일가 사이클릭, 헤테로사이클릭, 직쇄, 분지쇄, 포화 또는 불포화 라디칼을 의미한다. "일가 탄화수소 라디칼"은 하기 정의된 "알킬", "알케닐", "알키닐", "사이클로알킬", "사이클로알케닐", "사이클로알키닐", "알콕시알킬", "알콕시아릴", "(사이클로알킬)알킬", "(사이클로알케닐)알킬", "(사이클로알키닐)알킬", "헤테로사이클릴알킬", "알킬헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴", "알킬아릴", "아릴알킬" 및 "아릴"을 포함하는 것으로 의도되었다.

본원에서 사용되는 기 또는 기의 일부로서의 "알킬"은, 지시된 개수의 탄소 원자를 갖고, 임의로 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지된 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 기 또는 기의 일부로서의 C₁ _- ₃알킬은 1 - 3개의 탄소 원자를 갖는, 예를 들어 메틸, 디플루오로메틸, 에틸, 1-클로로에틸, 프로필, 1-메틸에틸 등인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고; 기 또는 기의 일부로서의 C₁ _- ₄알킬은 1 - 4개의 탄소 원자를 갖는, 예를 들어 C₁ _- ₃알킬에서 정의된 기, 및 부틸, 2-브로모부틸 등인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며; 기 또는 기의 일부로서의 C₂ _- ₄알킬은 2 - 4개의 탄소 원자를 갖는, 예를 들어 에틸, 프로필, 2-클로로프로필, 1-메틸에틸, 부틸 등인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고; 기 또는 기의 일부로서의 C₁ _- ₆알킬은 1 - 6개의 탄소 원자를 갖는, 예를 들어 C₁ _- ₄알킬에서 정의된 기 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 2-클로로-1-메틸부틸 등인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며; 기 또는 기의 일부로서의 C₁ _- ₉알킬은 1 - 9개의 탄소 원자를 갖는, 예를 들어 C₁ _- ₆알킬에서 정의된 기 및 헵틸, 3-플루오로-헵틸, 옥틸, 노닐, 2-메틸헥실, 2-메틸헵틸, 데실 등인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고; 기 또는 기의 일부로서의 C₁ _- ₁₀알킬은 1 - 10개의 탄소 원자를 갖는, 예를 들어 C₁ _- ₉알킬에서 정의된 기 및 데실, 2-메틸노닐, 4-브로모-데실 등인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며; 기 또는 기의 일부로서의 C₁ _-2O알킬은 1 - 20개의 탄소 원자를 갖는, 예를 들어 C₁ _- ₁₀알킬에서 정의된 기 및 운데실, 도데실, 2-에틸-3-클로로도데실 등인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의한다.

본원에서 사용되는 기 또는 기의 일부로서의 "알케닐"은 지시된 개수의 탄소 원자 및 탄소-탄소 이중 결합의 구별되는 특징을 갖고, 직쇄 또는 분지된 불포화 또는 부분적으로 불포화된 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 기 또는 기의 일부로서의 C₂ _- ₃알케닐은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고, 2 - 3개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 등을 정의하고; 기 또는 기의 일부로서의 "C₂ _- ₅알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고, 2 - 5개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C₂ _- ₃알케닐에 정의된 기, 부테닐, 펜테닐 등을 정의하며; 기 또는 기의 일부로서의 "C₂ _- ₆알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고, 2 - 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C₂ _- ₅알케닐에 정의된 기, 헥세닐 등인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하고; C₂ _-20알케닐은 적어도 하나의 이중 탄소-탄소 결합을 갖고, 2 - 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 또는 분지된 탄화수소 라디칼이다.

본원에서 사용되는 기 또는 기의 일부로서의 "알키닐"은 지시된 개수의 탄소 원자 및 탄소-탄소 삼중 결합의 구별되는 특징을 갖고, 직쇄 또는 분지된 불포화 또는 부분적으로 불포화된 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 기 또는 기의 일부로서의 C₂ _- ₃알키닐은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고, 2 - 3개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐 등을 정의하고; 기 또는 기의 일부로서의 C₂ _- ₅알키닐은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고, 2 - 5개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C_2-3알키닐에서 정의된 기, 부티닐, 펜티닐 등인 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하며; 기 또는 기의 일부로서의 C₂ _- ₆알키닐은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고, 2 - 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C₂ _- ₅알키닐에서 정의된 기, 헥시닐 등인 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하고; C₂ _- ₂₀알키닐은 2 - 20개의 탄소원자를 갖고, 적어도 하나의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이다.

본원에서 사용되는 기 또는 기의 일부로서의 "사이클로알킬"은 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는, 사이클릭 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 기 또는 기의 일부로서의 C₃ _- ₆사이클로알킬은 일반적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 기 또는 기의 일부로서의 C₃ _-7사이클로알킬은 일반적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸이며; C₃ _- ₃₀사이클로알킬은 3 - 30개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 일가 탄화수소 라디칼이다.

본원에서 사용되는 기 또는 기의 일부로서의 "사이클로알케닐" 및 "사이클로알키닐"은 사이클릭 불포화 또는 부분적으로 불포화된 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 사이클로알케닐은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 특징으로 하고, 사이클로알키닐은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 특징으로 한다. 예를 들어, C₃ _- ₃₀사이클로알케닐은 3 - 30개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 사이클릭 불포화 일가 탄화수소 라디칼이다. 또한 예로서, C₈ _- ₃₀사이클로알키닐은 8 - 30개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 사이클릭 불포화 또는 부분적으로 불포화된 일가 탄화수소 라디칼이다.

본원에서 사용되는 기 또는 기의 일부로서의 "아릴"은 임의로 하나 이상의 치환체, 예를 들어 알킬기, 알킬옥시기 또는 알칸디일기로 치환되는 사이클릭 방향족 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 의미한다. 후에 이가 알킬기로 정의되는, 알칸디일기로 치환된 아릴의 전형적인 예는 예를 들어 인단 (indane)이다. 아릴기가 하나 이상의 환을 포함할 경우, 환은 융합되거나, 비사이클릭, 또는 페닐로 치환될 수 있고, 예를 들어 비페닐 또한 아릴의 정의에 포함되는 것을 의미한다. 상기 정의로부터, 전체 아릴기는 방향족이어야 할 필요는 없지만, 적어도 하나의 방향족 부분, 예를 들어 인단을 함유한다는 것을 명확히 해야 한다. 또한 예로서, C₆ _- ₃₀아릴은 6 - 30개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼이다.

본원에서 사용되는 기 또는 기의 일부로서의 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 이러한 사이클릭 탄화수소의 백본에 가지며, 임의로 하나 이상의 치환체, 예를 들어 알킬기 또는 알킬옥시기로 치환된, 사이클릭 포화, 부분적 포화, 또는 방향족 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클의 예는 제한없이, 디하이드로이속사졸릴, 푸라닐, 피리딜, 프탈이미도, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸릴, 인돌릴, 옥시인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 7-아자인돌릴, 이소인다졸릴, 벤조피라닐, 코우마리닐 (coumarinyl), 이소코우마리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프트리디닐 (napthridinyl), 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤족사지닐, 퀴녹사디닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 카볼리닐 등을 포함한다. 또한 예로서, C₅ _- ₃₀헤테로사이클릴은 이러한 사이클릭 탄화수소의 백본에 적어도 하나의 헤테로원자를 가지며, 사이클릭 탄화수소에 5 - 30개의 탄소 원자를 가지는, 사이클릭 방향족 또는 비방향족 일가 탄화수소 라디칼이다.

정의에서 나타내었듯이, 상기 정의된 용어는 더 큰 기의 일부로서 사용될 수도 있다.

예를 들어, 본원에서 사용되는 "(사이클로알킬)알킬"이라는 용어는 사이클로알킬 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 알킬기에 의해 결합한다. 이러한 기는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C₄ _- ₃₀(사이클로알킬)알킬은 (사이클로알킬)알킬기중 탄소 원자의 전체 개수가 4 - 30인 사이클로알킬 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 다른 예는 C₅ _- ₁₁사이클로알킬C₁ _- ₆알킬을 포함하고, C₅ _- ₁₁사이클로알킬 치환체를 가진 C₁ _- ₆알킬기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "(사이클로알케닐)알킬"이라는 용어는 사이클로알케닐 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 알킬기에 의해 결합한다. 이러한 기는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C₄ _- ₃₀(사이클로알케닐)알킬은 (사이클로알케닐)알킬기중 탄소 원자의 전체 개수가 4 - 30인 사이클로알케닐 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 다른 예는 C₅ _- ₁₁사이클로알케닐C₁ _- ₆알킬을 포함하고, C₅ _- ₁₁사이클로알케닐 치환체를 가진 C₁ _- ₆알킬기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "(사이클로알키닐)알킬"이라는 용어는 사이클로알키닐 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 알킬기에 의해 결합한다. 이러한 기는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C₉ _- ₃₀(사이클로알키닐)알킬은 (사이클로알키닐)알킬기중 탄소 원자의 전체 개수가 9 - 30인 사이클로알키닐 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 다른 예는 C₈ _- ₁₁사이클로알키닐C₁ _- ₆알킬을 포함하고, C₈ _- ₁₁사이클로알키닐 치환체를 가진 C₁ _- ₆알킬기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "알콕시알킬"이라는 용어는 알콕시 (알킬옥시로도 칭함) 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 알킬기에 의해 결합한다. 알킬기 및/또는 알콕시기는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C₂ _- ₂₀알콕시알킬은 알킬옥시알킬기중 탄소 원자의 전체 개수가 2 - 20인 알콕시 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 다른 예는 C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬을 포함하고, C₁ _- ₆알콕시 치환체를 가진 C₁ _- ₆알킬기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "알콕시아릴"이라는 용어는 알콕시 치환체를 가진 아릴기를 의미한다. 아릴기에 의해 결합한다. 알킬기 및/또는 알콕시기는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C₇ _- ₂₀알콕시아릴은 알킬옥시아릴기중 탄소 원자의 전체 개수가 7 - 20인 알콕시 치환체를 가진 아릴기를 의미한다. 다른 예는 C₁ _- ₆알콕시-C_5-10아릴을 포함하고, C₁ _- ₆알콕시 치환체를 가진 C₅ _- ₁₀아릴기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "알킬아릴"이라는 용어는 아릴 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 아릴기에 의해 결합한다. 이러한 기는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C₇ _- ₃₀알킬아릴은 알킬아릴기중 탄소 원자의 전체 개수가 7 - 30인 알킬 치환체를 가진 아릴기를 의미한다. 다른 예는 C₁ _- ₆알킬C₅ _- ₁₁아릴을 포함하고, C₁ _- ₆알킬 치환체를 가진 C₅ _- ₁₁아릴기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "아릴알킬"이라는 용어는 알킬 치환체를 가진 아릴기를 의미한다. 알킬기에 의해 결합한다. 이러한 기는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C₇ _- ₃₀아릴알킬은 아릴알킬기중 탄소 원자의 전체 개수가 7 - 30인 아릴 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 다른 예는 C₅ _- ₁₁아릴C₁ _- ₆알킬을 포함하고, C₅ _- ₁₁아릴 치환체를 가진 C₁ _- ₆알킬기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "알킬헤테로사이클릴"이라는 용어는 헤테로사이클릴 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 헤테로사이클릴기에 의해 결합한다. 이러한 기는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C₂ _- ₃₀알킬헤테로사이클릴은 알킬헤테로사이클릴기중 탄소 원자의 전체 개수가 2 - 30인 알킬 치환체를 가진 헤테로사이클릴기를 의미한다. 다른 예는 C₁ _- ₆알킬C₁ _- ₁₁헤테로사이클릴을 포함하고, C₁ _- ₆알킬 치환체를 가진 C₁ _- ₁₁헤테로사이클릴기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "헤테로사이클릴알킬"이라는 용어는 알킬 치환체를 가진 헤테로사이클릴기를 의미한다. 알킬기에 의해 결합한다. 이러한 기는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C₂ _- ₃₀헤테로사이클릴알킬은 헤테로사이클릴알킬기중 탄소 원자의 전체 개수가 2 - 30인 헤테로사이클릴 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 다른 예는 C₁ _- ₁₁헤테로사이클릴C₁ _- ₆알킬을 포함하고, C₁ _- ₁₁헤테로사이클릴 치환체를 가진 C₁ _- ₆알킬기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "이가 탄화수소 라디칼"이라는 용어는 임의의 이가 사이클릭, 헤테로사이클릭, 직쇄, 분지쇄, 포화 또는 불포화 라디칼을 의미하고, 이는 탄소 백본에 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 가진, 하나 이상의 수소 원자를 포함하는 탄소 백본을 함유한다. "이가 탄화수소 라디칼"은 "알칸디일", "알켄디일", "알킨디일", "사이클로알칸디일", "사이클로알켄디일" 및 "사이클로알킨디일"을 포함하는 것으로 의도되었다.

"알칸디일"이라는 용어는 "알킬"과 마찬가지로 동일하게 정의되었으나, 일가 대신 이가이다. "알켄디일"이라는 용어는 "알케닐"과 마찬가지로 동일하게 정의되었으나, 일가 대신 이가이다. "알킨디일"이라는 용어는 "알키닐"과 마찬가지로 동일하게 정의되었으나, 일가 대신 이가이다. "사이클로알칸디일"이라는 용어는 "사이클로알킬"과 마찬가지로 동일하게 정의되었으나, 일가 대신 이가이다. "사이클로알켄디일"이라는 용어는 "알케닐"과 마찬가지로 동일하게 정의되었으나, 일가 대신 이가이다. "사이클로알킨디일"이라는 용어는 "알키닐"과 마찬가지로 동일하게 정의되었으나, 일가 대신 이가이다.

본원에서 사용되는 "치환된"이라는 용어는 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 계획되었다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지 및 비분지, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 허용되는 치환체는 하나 이상일 수 있고, 적절한 유기 화합물에 대하여 같거나 또는 다를 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 본원에서 기술된, 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환체를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환체에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것을 의도하지 않았다.

본원에서 사용되는 "헤테로원자"라는 용어는 N, O 및 S를 포함한다.

본 발명에 따른 화합물 및 그의 중간체는 그의 염기 (base) 형태 또는 염 형태로 발생할 수 있다. 모든 염은, 약제학적으로 허용가능하거나, 또는 그렇지 않거나, 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명에 따른 화합물 및 그의 중간체인 염 형태는 적절한 산, 예를 들어 무기산 예를 들어 할로겐화수소산, 예로서 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로파논산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노 살리실산, 파모산 등; 또는 유기 및 무기 염기를 사용하여 형성하는 염기성 염 형태, 예를 들어, 암모늄 염, 사차 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸, -D-글루카민, 히드라바민 염, 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신과의 염 등을 사용해서 편리하게 형성될 수 있다.

상기 산부가염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다. 반대로, 상기 염기부가염 형태는 적절한 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

X 및 Y는 바람직하게 동일하다. X 및 Y는 바람직하게 C이다.

R¹, R², R³ 및 R⁴는 바람직하게 -H, C₁ _-2O알킬, C₂ _- ₂₀알케닐, C₂ _- ₂₀알콕시알킬, C_7-20알콕시아릴, C₂ _- ₂₀알키닐, C₃ _- ₃₀사이클로알킬, C₄ _- ₃₀(사이클로알킬)알킬, C₄ _-30(사이클로알케닐)알킬, C₉ _- ₃₀(사이클로알키닐)알킬, C₃ _- ₃₀사이클로알케닐, C₄ _- ₃₀사이클로알키닐, C₇ _- ₃₀아릴알킬, C₇ _- ₃₀알킬아릴, C₆ _- ₃₀아릴, C₆ _- ₃₀헤테로사이클릴알킬, C₆ _- ₃₀알킬헤테로사이클릴 및 C₅ _- ₃₀헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.

R¹, R², R³ 및 R⁴는 바람직하게, -H, C₁ _- ₁₆알킬, C₂ _- ₁₆알케닐, C₂ _- ₁₆알콕시알킬, C_7-16알콕시아릴, C₂ _- ₁₆알키닐, C₃ _- ₂₀사이클로알킬, C₄ _- ₂₀(사이클로알킬)알킬, C₄ _-20(사이클로알케닐)알킬, C₉ _- ₂₀(사이클로알키닐)알킬, C₃ _- ₂₀사이클로알케닐, C₄ _- ₂₀사이클로알키닐, C₇ _- ₂₀아릴알킬, C₇ _- ₂₀알킬아릴, C₆ _- ₂₀아릴, C₆ _- ₂₀헤테로사이클릴알킬, C₆ _- ₂₀알킬헤테로사이클릴 및 C₅ _- ₂₀헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.

R¹, R², R³ 및 R⁴는 바람직하게 -H, 1차 또는 2차 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시-C₅ _- ₁₀아릴, C₅ _- ₇사이클로알킬, C₅ _- ₁₁사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, C₄ _-11사이클로알케닐C₁ _- ₆알킬, C₈ _- ₁₂사이클로알키닐C₁ _- ₆알킬, C₅ _- ₇사이클로알케닐, C₅ _- ₇사이클로알키닐, C₆ _- ₁₁아릴C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C₆ _- ₁₁아릴, C₆ _- ₁₁아릴, C₅ _- ₁₂헤테로사이클릴C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C₅ _- ₁₂헤테로사이클릴 및 C₅ _- ₁₂헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.

바람직하게, R¹, R², R³ 및 R⁴는 -H이외의 것이다.

바람직하게 R¹, R², R³ 및 R⁴는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 사이클로헥실, 옥틸, 노닐, 도데실, 에이코실, 노르보르닐, 아다만틸, 비닐, 프로페닐, 사이클로헥세닐, 페닐에틸, 페닐프로필, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 페닐, 톨릴, 디메틸페닐, 트리메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐, 비페닐, 나프틸, 메틸나프틸, 안트릴, 페난트릴, 벤질페닐, 피레닐, 테트라하이드로피라닐, 아세나프틸, 페날레닐, 아세안트릴레닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 메톡시메틸, 아밀, 트리틸, 메톡시트리틸, 디메톡시트리틸, 트리메톡시트리틸, 알릴, 트리메틸실릴, (t-부틸)-디메틸실릴, 및 벤질, 그의 이성질체를 포함하여 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.

바람직하게 R¹, R², R³ 및 R⁴는 메틸, 에틸, n-프로필, s-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 벤질, 페닐 및 메톡시페닐로 구성된 그룹에서 선택된다.

바람직하게 R¹ 및 R²는 동일하다. 바람직하게 R³ 및 R⁴는 동일하다.

바람직하게 R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일하고, 메틸, 에틸, n-프로필, s-프로필 및 t-부틸로 구성된 그룹에서 선택된다.

바람직하게 R¹, R², R³ 및 R⁴는 모두 에틸이다.

바람직하게 R¹ 및 R²는 함께 -R¹-R²-를 형성하고, R³ 및 R⁴는 함께 -R³-R⁴-를 형성한다.

바람직하게 R¹ 및 R²는 함께 -R¹-R²-를 형성하고, R³ 및 R⁴는 함께 -R³-R⁴-를 형성하고, -R¹-R²- 및 -R³-R⁴-는 각각 독립적으로, C₁ _- ₂₀알칸디일, C₂ _- ₂₀알켄디일, C₄ _-2O알킨디일, C₃ _- ₂₀사이클로알칸디일, C₄ _- ₂₀사이클로알켄디일 및 C₈ _- ₂₀사이클로알킨디일이다.

바람직하게 R¹ 및 R²는 함께 -R¹-R²-를 형성하고, R³ 및 R⁴는 함께 -R³-R⁴-를 형성하고, -R¹-R²- 및 -R³-R⁴-는 동일하고, C₁ _- ₂₀알칸디일, C₂ _- ₂₀알켄디일, C₄ _-2O알킨디일, C₃ _- ₂₀사이클로알칸디일, C₄ _- ₂₀사이클로알켄디일 및 C₈ _- ₂₀사이클로알킨디일로 구성된 그룹에서 선택된다.

바람직하게 X 및 Y는 동일하고, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일하다.

바람직하게 X 및 Y는 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일하다.

바람직하게 X 및 Y는 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일하며, C₁ _- ₂₀알킬, C₂ _- ₂₀알케닐, C₂ _- ₂₀알콕시알킬, C₇ _- ₂₀알콕시아릴, C₂ _- ₂₀알키닐, C₃ _- ₃₀사이클로알킬, C₄ _-30(사이클로알킬)알킬, C₃ _- ₃₀사이클로알케닐, C₄ _- ₃₀사이클로알키닐, C₇ _- ₃₀아릴알킬, C₇ _- ₃₀알킬아릴, C₆ _- ₃₀아릴, C₆ _- ₃₀헤테로사이클릴알킬, C₆ _- ₃₀알크헤테로사이클릴 및 C₅ _- ₃₀헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택된다.

바람직하게 X 및 Y는 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일하며, C₁ _- ₁₆알킬, C₂ _- ₁₆알케닐, C₂ _- ₁₆알콕시알킬, C₇ _- ₁₆알콕시아릴, C₂ _- ₁₆알키닐, C₃ _- ₂₀사이클로알킬, C₄ _-20(사이클로알킬)알킬, C₃ _- ₂₀사이클로알케닐, C₄ _- ₂₀사이클로알키닐, C₇ _- ₂₀아릴알킬, C₇ _- ₂₀알킬아릴, C₆ _- ₂₀아릴, C₆ _- ₂₀헤테로사이클릴알킬, C₆ _- ₂₀알크헤테로사이클릴 및 C₅ _- ₂₀헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택된다.

바람직하게 X 및 Y는 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일하며, 1차 또는 2차 C₁ _-6알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₅ _-1O아릴, C₅ _- ₇사이클로알킬, C₅ _- ₁₁사이클로알킬C_1- ₆알킬, C₅ _- ₇사이클로알케닐, C₅ _- ₇사이클로알키닐, C₆ _- ₁₁아릴C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C_6- ₁₁아릴, C₆ _- ₁₁아릴, C₅ _- ₁₂헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C₅ _- ₁₂헤테로사이클릴 및 C_5-12헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 선택된다.

바람직하게 X 및 Y는 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일하며, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 사이클로헥실, 옥틸, 노닐, 도데실, 에이코실, 노르보르닐, 아다만틸, 비닐, 프로페닐, 사이클로헥세닐, 페닐에틸, 페닐프로필, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 페닐, 톨릴, 디메틸페닐, 트리메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐, 비페닐, 나프틸, 메틸나프틸, 안트릴, 페난트릴, 벤질페닐, 피레닐, 테트라하이드로피라닐, 아세나프틸, 페날레닐, 아세안트릴레닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 메톡시메틸, 아밀, 트리틸, 메톡시트리틸, 디메톡시트리틸, 트리메톡시트리틸, 알릴, 트리메틸실릴, (t-부틸)디메틸실릴, 및 벤질, 그의 이성질체를 포함하여 구성된 그룹에서 선택된다.

바람직하게 X 및 Y는 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일하며, 메틸, 에틸, n-프로필, s-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 벤질, 페닐 및 메톡시페닐로 구성된 그룹에서 선택된다.

바람직하게 X 및 Y는 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일하며, 메틸, 에틸, n-프로필, s-프로필 및 t-부틸로 구성된 그룹에서 선택된다.

바람직하게 R¹, R², R³ 및 R⁴는 에틸이다.

바람직하게 X 및 Y는 C이고, R¹ 및 R²는 함께 -R¹-R²-를 형성하고, R³ 및 R⁴는 함께 -R³-R⁴-를 형성하고, -R¹-R²- 및 -R³-R⁴-는 동일하고, C₁ _- ₂₀알칸디일, C₂ _- ₂₀알켄디일, C₄ _-2O알킨디일, C₃ _- ₂₀사이클로알칸디일, C₄ _- ₂₀사이클로알켄디일 및 C₈ _- ₂₀사이클로알킨디일로 구성된 그룹에서 선택된다.

X 또는 Y가 Si인 경우, R¹, R², R³ 및 R⁴는 바람직하게 C₁ _- ₂₀알킬이고, 더욱 바람직하게 C₁ _- ₆알킬이고, 더욱 바람직하게 t-부틸이다.

화학식 (I)의 화합물의 입체 화학을 나타내기 위해, 하기 비사이클릭 환 시스템의 넘버링이 본문에 걸쳐 사용된다.

화합물 (I)은 바람직하게 열역학적으로 안정한 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도되었다. 시스 구조를 가진 입체이성질체는 두개의 테트라하이드로푸란 환에 의해 형성되는 환 시스템의 같은 면에서 5번 탄소위에 수소 원자, 및 1번 탄소위에 수소 원자를 갖는 입체이성질체이다. 트랜스 구조를 가진 입체 이성질체는 두개의 테트라하이드로푸란 환에 의해 형성되는 환 시스템의 반대 면에서 5번 탄소위에 수소 원자, 및 1번 탄소위에 수소 원자를 갖는 입체이성질체이다. 시스 구조를 가진 입체이성질체가 바람직하다. 열역학적 조건하에서 화학식 (I)의 화합물의 제조, 및 그의 X-선 분석에 기초하여, 트랜스 구조를 갖는 입체이성질체가 시스 입체이성질체보다 열역학적으로 덜 안정하다는 것이 관찰되었다. 특히, 입체이성질체 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)가 바람직하다.

화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 에난티오머 관계를 갖는다. 화학식 (Ic) 및 (Id)의 화합물은 디아스테레오머 관계를 갖는다. 화학식 (Ic) 및 (Ia)의 화합물은 디아스테레오머 관계를 갖는다. 화학식 (Ic) 및 (Ib)의 화합물은 디아스테레오머 관계를 갖는다. 화학식 (Ia) 및 (Id)의 화합물은 디아스테레오머 관계를 갖는다. 화학식 (Ib) 및 (Id)의 화합물은 디아스테레오머 관계를 갖는다.

화학식 (II)를 갖는 화합물은 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도되었다. X, Y, R¹, R², R³ 및 R⁴의 본질에 따라, 알데히드 부분을 가진 중심 탄소 원자의 입체이성질체생성성 (stereogenicity)은 다를 수 있다. 특히, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물의 제조에서 사용되는 입체이성질체가 바람직하고, 즉, 화학식 (Ia)의 화합물은 화합물 (IIa)로부터 제조되고, 화합물 (IIb)는 화합물 (Ib)의 제조에 필요하며, 화합물 (IIc) 및 화합물 (IId)의 혼합물은 화합물 (Ic) 및 (Id)의 혼합물을 유도하고, 여기에서 화합물 (IIc)는 화합물 (Ic) 및 화합물 (Id)의 형성을 유도할 수 있으며, 화합물 (IId)는 화합물 (Ic) 및 화합물 (Id)의 형성을 유도할 수 있다.

화학식 (III)을 갖는 화합물은 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도되었다. X, Y, R¹, R², R³ 및 R⁴의 본질에 따라, 하이드록시알킬 부분을 가진 중심 탄소 원자의 입체이성질체생성성은 다를 수 있다. 특히, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물의 제조에서 사용되는 입체이성질체가 바람직하고, 즉, 화학식 (Ia)의 화합물은 화합물 (IIIa)으로부터 궁극적으로 제조되며, 화합물 (IIIb)은 화합물 (Ib)의 궁극적인 제조에 필요하고, 화합물 (IIIc) 및 화합물 (IIId)의 혼합물은 화합물 (Ic) 및 (Id)의 혼합물을 궁극적으로 유도하고, 여기에서, 화합물 (IIIc)은 화합물 (Ic)의 형성을 궁극적으로 유도하고, 화합물 (IIId)는 (Id)의 형성을 궁극적으로 유도한다.

화학식 (IV)를 가진 화합물은 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도되었다. 특히, 특히, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물의 제조에서 사용되는 입체이성질체가 바람직하고, 화학식 (Ia)의 화합물은 (IVa)의 화합물로부터 궁극적으로 제조되고, 화합물 (IVb)은 화합물 (Ib)의 궁극적인 제조에 필요하며, 화합물 (IVc) 및 화합물 (IVd)의 혼합물은 화합물 (Ic) 및 (Id)의 혼합물로 궁극적으로 유도한다.

화학식 (II)를 가진 흥미있는 화합물은 XR¹R² 및 YR³R⁴가 동일한 화학식 (II)의 화합물이다. 또한 화학식 (II)를 가진 흥미있는 화합물은 X 및 Y가 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴가 동일한 화학식 (II)의 화합물이다. 다른 화학식 (II)를 가진 흥미있는 화합물은 X 및 Y가 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴가 C₁ _-2O알킬인 화학식 (II)의 화합물이다. 게다가, 다른 화학식 (II)를 가진 흥미있는 화합물은 X 및 Y가 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴가 에틸인 화학식 (II)의 화합물이다.

화학식 (III)을 가진 흥미있는 화합물은 XR¹R² 및 YR³R⁴가 동일한 화학식 (III)의 화합물이다. 또한 화학식 (III)을 가진 흥미있는 화합물은 X 및 Y가 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴가 동일한 화학식 (III)의 화합물이다. 다른 화학식 (III)를 가진 흥미있는 화합물은 X 및 Y가 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴가 C₁ _-2O알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 게다가, 다른 화학식 (III)를 가진 흥미있는 화합물은 X 및 Y가 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴가 에틸인 화학식 (III)의 화합물이다.

화학식 (IV)을 가진 흥미있는 화합물은 XR¹R² 및 YR³R⁴가 동일한 화학식 (IV)의 화합물이다. 또한 화학식 (IV)을 가진 흥미있는 화합물은 X 및 Y가 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴가 동일한 화학식 (IV)의 화합물이다. 다른 화학식 (IV)를 가진 흥미있는 화합물은 X 및 Y가 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴가 C₁ _-2O알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 게다가, 다른 화학식 (IV)를 가진 흥미있는 화합물은 X 및 Y가 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴가 에틸인 화학식 (IV)의 화합물이다.

일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 A에 따라 제조될 수 있다.

반응식 A

화학식 (II)를 갖는 화합물의 탈보호 및 그 후 화학식 (I)을 갖는 화합물로의 분자내 환화에서 사용되는 적절한 탈보호제는 수소화분해 시약, 불소화물 시약, 산 및 염기, 바람직하게, 무기 및 유기산, 가장 바람직하게 설폰산 또는 카복실산에서 선택된다.

절절한 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 파모산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔-설폰산, 나프탈렌설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실설팜산, 캄포설폰산, 클로로설폰산, 피리디늄 파라 톨루엔설폰산 및 아스코르브산으로 구성된 그룹에서 선택된다.

화학식 (II)를 갖는 화합물의 탈보호 및 그 후의 분자내 환화는 바람직하게 수용액에서 일어난다. 바람직하게, 수용액은 하나 이상의 유기 용매를 포함한다. 바람직한 유기 용매는 디클로로메탄이다. 다른 적절한 유기 용매는 알콜, 바람직하게 C₁-C₁₀ 알콜로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 바람직한 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올 및 그의 이성질체로 구성된 그룹에서 선택된다. 하나 이상의 용매의 혼합물이 사용될 수 있다.

탈보호 및 그 후의 분자내 환화는 바람직하게 0℃ - 100℃에서, 바람직하게 10℃ - 50℃, 바람직하게 약 25℃에서 수행된다.

탈보호 및 그 후의 분자내 환화는 반응 조건에 따라 10 분 - 4 일로 수행된다. 상기에 나타낸 바람직한 조건하에서, 탈보호 및 그 후의 분자내 환화는 약 15분 후 실질적으로 완료된다.

화학식 (III)을 갖는 화합물을 화학식 (II)를 갖는 화합물로 산화시킬 때 사용되는 산화제는 1차 알콜을 알데히드로 전환시킬 수 있는 임의의 산화제를 포함한다.

화학식 (III)을 갖는 화합물을 화학식 (II)를 갖는 화합물로 산화시킬 때 사용되는 바람직한 산화 방법은 디메틸설폭시드-매개 산화를 포함한다. 디메틸설폭시드 (DMSO)는 옥살릴 클로라이드, 디사이클로헥실카보디이미드, 삼산화황, 아세트산 무수물, 및 N-클로로숙신이미드를 포함하는, 다양한 친전자성 시약과의 반응으로 활성화될 수 있다. 디메틸설폭시드-매개 산화의 많은 리뷰가 보고되었다 (Lee, Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M.; Fleming, I., Eds., Pergamon Press: New York, 1991, Vol. 7, p. 291-303. Tidwell, T. T. Synthesis 1990, 857-870. Tidwell, T. T. Organic Reactions 1990, 39, 297-557).

화학식 (III)의 화합물에서 화학식 (II)의 화합물로의 산화는 스웬 (Swern), 피츠너-모팻 (Pfitzner-Moffatt), 또는 파리크-도어링 (Parikh-Doering) 조건을 사용하여, 가장 바람직하게는 파리크-도어링 조건을 사용하여 바람직하게 수행된다.

파리크-도어링 조건은 삼산화황-피리딘 착물로 디메틸설폭시드를 활성화시키는 것을 포함하고, Parikh, J.P.; Doering, W.E. J. Am. Chem. Soc, 1967, 89, 5505-5507에 기술되었다.

스웬 산화는 트리에틸아민 및 옥살릴클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 디메틸설폭시드를 활성화시키는 것을 포함한다. 스웬 산화는 A. J. Mancuso, D. Swern, Synthesis 1981, 165-185에 보고되었다.

피츠너-모팻 산화는 디알킬카보이미드 시약, 예를 들어 디사이클로헥실, 디이소프로필로 디메틸 설폭시드를 활성화시키는 것을 포함하고; K. E. Pfitzner, J. G. Moffatt, J. Am. Chem. Soc. 85, 3027 (1963)에 기술되었다.

디메틸설폭시드-매개 산화는 반응이 쉽게 조절되도록 하고, 생성되는 알데히드가 상응하는 카복실산으로 추가 산화되는 것이 방해되기 때문에, 알콜이 상응하는 알데히드로 높은 수율로 산화되도록 한다.

화학식 (III)을 갖는 화합물을 화학식 (II)를 갖는 화합물로 산화시키는 것은 유기 용매, 바람직하게는 반응-불활성 용매에서 바람직하게 수행된다. 적절한 용매는 탄화수소, 염소화 탄화수소, 케톤, 극성 비양성자성 용매, 방향족 탄화수소, 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다.

바람직한 반응-불활성 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 디클로로메탄 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌, 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다.

화학식 (III)을 갖는 화합물을 화학식 (II)를 갖는 화합물로 산화시키는 것은 -50℃ - 50℃의 범위, 바람직하게는 25℃ 미만, 가장 바람직하게는 -10℃ - 5℃의 범위의 온도에서 일어난다.

화학식 (III)을 갖는 화합물을 화학식 (II)를 갖는 화합물로 산화시키는 것은 반응 조건에 따라 10 분 - 2 일로 수행된다. 상기 나타낸 바람직한 조건하에서, 산화 반응은 약 4 시간 후 실질적으로 완료된다. 상기 언급된 가장 바람직한 조건하에서, 산화 반응은 약 1.5 시간 후 실질적으로 완료된다.

화학식 (IV)을 갖는 화합물의 하이드로보레이션 (Hydroboration) 및 그 후의 산화는 알켄을 (III)의 1차 알콜로 전환할 수 있는 임의의 조건하에서 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 화학식 (IV)을 가진 화합물과 적절한 붕소-함유 시약의 반응 및 그 후 산화제를 사용한 반응을 포함한다.

화학식 (IV)을 갖는 화합물의 하이드로보레이션용으로 적절한 붕소-함유 시약은 BH₃, C₁-C₆ 모노- 또는 디알킬보란, C₆-C₁₈ 비사이클로알킬보란, C₆-C₁₈ 아릴보란 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다. 바람직한 하이드로보레이션 시약은 BH₃, 디메틸보란, 디에틸보란, 디프로필보란, 9-보라비사이클로[3.3.1]노난 [9-BBN], 카테콜보란, 피닐보란, 보롤란 (borolane), 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다.

바람직한 붕소-함유 시약은 디에틸보란을 포함하고, 이는 BH₃ 및 트리에틸보란을 현장에서 (in situ) 결합하여 제조될 수 있다.

화학식 (IV)를 갖는 화합물과 붕소-함유 시약(들)의 반응은 바람직하게, 용매의 존재하에서 일어난다. 적절한 용매는 방향족 탄화수소 및 에테르로 구성된 그룹에서 선택된다. 바람직한 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다. 테트라하이드로푸란이 특히 바람직하다.

화학식 (IV)를 갖는 화합물과 붕소-함유 시약(들)의 반응은 0℃ - 50℃ 범, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 바람직하게 일어난다.

화학식 (IV)를 갖는 화합물과 붕소-함유 시약(들)의 반응은 반응 조건하에서 5 분 - 1 일로 바람직하게 수행된다. 상기에 나타낸 바람직한 조건하에서, 반응은 약 1 시간 후 실질적으로 완료된다.

화학식 (IV)를 갖는 화합물과 붕소-함유 시약(들)의 반응 후, 반응 생성물은 보통 산화제의 존재하에서 알콜로 전환된다. 적절한 산화제는 과산화물, 특히 과산화수소를 포함한다. 산화는 바람직하게 수성 염기성 용액에서 일어난다. 적절한 염기성 물질은 알칼리 금속 탄산염 및 알킬 금속 수산화물을 포함한다. 수산화나트륨이 특히 바람직한 염기이다.

하이드로보레이션 반응의 산화 부분은 바람직하게 -20℃ - 30℃의 범위, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 일어난다.

하이드로보레이션 반응의 산화 부분은 바람직하게 반응 조건에 따라 5 분 - 1 일로 수행된다. 상기 나타낸 바람직한 조건하에서 산화 반응은 약 2 시간 후 실질적으로 완료된다.

화학식 (IV)를 가진 화합물을 제조하기 위한 화학식 (V)을 가진 화합물상에서 수행된 비티히형 반응은 전통적인 비티히 반응, 또는 변형된 비티히 반응, 예를 들어, 호너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응 또는 비티히-호너 (Wittig-Horner) 반응에 의해 수행될 수 있다.

전통적인 비티히 반응을 위해 바람직한 시약은 포스포늄 일리드를 포함하고, 이는 포스포늄 염을 염기와 결합시켜 제조될 수 있다. 포스포늄 염은 예를 들어, 할로메탄과 트리아릴포스핀으로부터 수득될 수 있다. 트리-C₆-C₂₀아릴포스핀, 특히 트리페닐포스핀이 바람직하다. 할로메탄은 바람직하게 브로모메탄 또는 클로로메탄이다. 염기는 바람직하게 유기-알칼리 금속 시약, 예를 들어 소듐 또는 리튬 헥사메틸디실라잔이다.

화학식 (V)를 갖는 화합물을 화학식 (IV)를 갖는 화합물로 전환시키는 비티히 반응은 바람직하게 유기용매, 바람직하게 반응-불활성 용매에서 수행된다. 적절한 용매는 탄화수소, 염소화 탄화수소, 에테르, 극성 비양성자성 용매, 방향족 탄화수소, 및 그의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다.

화학식 (V)를 갖는 화합물을 화학식 (IV)를 갖는 화합물로 전환시키는 비티히 반응은 바람직하게 -50℃ - 20℃의 범위의 온도에서 일어나고 (바람직하게 25℃ 미만, 가장 바람직하게는 -10℃ - 5℃의 범위)이다.

포스포늄 일리드대신, 다른 비티히형 시약은 포스폰산 유도체, 테베 (Tebbe) 시약 또는 페타시스 (Petasis) 시약을 포함하고, 해당 분야에서 알려져 있는 반응 조건에 따라 사용될 수 있다.

화학식 (IV)의 화합물은 Maleczka et al., Org Lett 2002, 4(17), 2841- 2844에 기술된 방법과 동일하거나, 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

화학식 (V)의 화합물은 Linclau et al (J. Org. Chem. 2003, 68, 1821-1826)에 기술된 방법과 동일하거나, 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

상술된 모든 방법은 개별적으로, 또는 일련의 반응으로 일어날 수 있다.

본원에서 언급되었듯이 화합물의 순수한 입체이성질체 형태는 상기 화합물의 동일한 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태가 실질적으로 없는 이성질체로 정의된다. 특히, '입체이성질체적으로 순수한'은 적어도 80%의 입체이성질체 과량 (즉, 하나의 이성질체가 최소 90%, 및 다른 가능한 이성질체가 최대 10%), 100%의 입체이성질체 과량 이하를 갖는 (즉, 하나의 이성질체가 100%, 다른 것은 없음) 화합물, 더욱 특히, 90%에서 100% 이하의 입체이성질체 과량을 갖고, 더욱 특히 94% - 100% 이하의 입체이성질체 과량을 가지며, 가장 특히, 97% - 100%의 입체이성질체 과량을 갖는 화합물에 관한 것이다. '에난티오머적으로 순수' 및 '디아스테레오머적으로 순수'는 유사한 방식으로 이해되어야 하지만, 한편으로는 각각 해당 혼합물의 에난티오머적 과량, 디아스테레오머적 과량에 관한 것이다.

반응 순서가 에난티오머 혼합물을 야기하는 경우, 에난티오머는 그들의 디아스테레오머 염을 광학적 활성 산 또는 염기로 선택적 결정화하여 서로 분리될 수 있다. 그들의 예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이다. 택일적으로, 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 기술로 분리될 수 있다. 디아스테레오머 혼합물로부터의 순수한 디아스테레오머는 통상적인 방법으로 수득될 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 적절한 물리적 분리 방법은 예를 들어, 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피이다.

또한 화학식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 단, 반응이 입체특이적으로 일어날 때, 상응하는 적절한 시작 물질의 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다.

예를 들어, 화학식 (Ia)의 화합물은 순수한 L-아라비톨로부터 제조될 수 있고, 반응식 B에 묘사되었다. 화학식 (Ib)의 화합물은 순수한 D-아라비톨로부터 제조될 수 있다. 시작물질로 크실리톨 또는 리비톨 (또는 아도니톨)을 사용하는 것은 화학식 (Ic) 및 (Id)의 디아스테레오이성질체의 혼합물을 유도하고, 이 혼합물은 해당분야에 알려져 있는 분리 기술을 사용하여 분리될 수 있다.

반응식 B

화학식 (I)의 화합물은 해당 분야에 알려져 있는 합성 순서에 따라 신규한 HIV 프로테아제 저해제 약제 후보를 합성하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 HIV 프로테아제 저해제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이고, 본 발명은 또한 상기 HIV 프로테아제 저해제의 화학적 제조에서 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 수득한 HIV 프로테아제 저해제에 관한 것이고, 이는 현재 가능한 약제에 대하여 내성이 있는 HIV 야생형 및/또는 HIV 변종에 대하여 항바이러스성 작용을 나타낸다.

하기 실시예는 본 발명의 특정한 화합물의 제조를 예시한다.

바람직하게, 화합물 (I)의 합성은 다단계 합성을 포함하고, 이에 대한 하나의 합성 경로는 일반적으로 하기에 기술되었다. 처음 두 단계는 Linclau et al (J. Org. Chem. 2003, 68, 1821-1826)에 상세히 기술되었다. 따라서, 하기 기술된 처음 두 단계는 단지 참조용이다. 합성은 아라비톨, 크실리톨 또는 리비톨, 바람직하게 아라비톨의 위치선택적 보호로 적절하게 시작한다. 아라비톨은 슈도 (pseudo)-C2-대칭 (중심 탄소는 입체이성질체생성적 (stereogenic)이지 않음)을 가지고, 이러한 대칭은 1에서 보존된다. 아라비톨은 키랄이지만, 크실리톨 및 리비톨은 메소 형태 (meso-form)이다. 제2 단계에서, 보호한 아라비톨의 산화는 C2-대칭 (2S,4S)-1,2:4,5-비스(3,3-펜틸리덴디옥시)-3-펜타논을 유도한다. 본 단계에서는 (2S,4R)-1,2:4,5-비스(3,3-펜틸리덴디옥시)-3-펜타논으로의 에피머화 (epimerisation)를 최소화하기 위해, 바람직하게 저온이 사용된다.

이하 사용된 용어는 다음과 같다:

DCM: 디클로로메탄

THF: 테트라하이드로푸란

Ph: 페닐

Py: 피리딘

DMSO: 디메틸설폭시드

min: 분

h: 시

d: 일

Me: 메틸

Et: 에틸

CSA: 클로로설폰산

PPTS: 피리디늄 파라 톨루엔 설폰산

NaHMDS: 소듐 헥사메틸디실라잔

시스 -(4R,6R)-2,8- 디옥사 -4,6- 디하이드록시 비사이클로[3.3.0]옥탄의 합성

단계 1: (2S,4S)-1,2:4,5-디-O-(3,3-펜틸리덴)아라비톨의 합성

THF (200 mL)중 L-아라비톨 (20.00 g, 131.5 mmol) 및 3,3-디메톡시펜탄 (76.46 g, 578.4 mmol)의 환류 서스펜션을 15 분간 교반하였다. CSA (9.16 g, 39.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 정확히 5 분간 교반하였다. 반응을 환류에서 NaOH (수성, 2 M, 40 mL)를 첨가하여 퀀칭하였다 (quenched). 디에틸에테르 (50 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수상을 디에틸에테르 (3×50 mL)로 추출하였다. 결합한 유기층을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 여과시켜, 용매를 진공에서 제거하여, 담황 오일을 얻었다. 조생성물을 CH₂Cl₂ (200 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 가열하고, 숙신산 무수물 (3.40 g, 34.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 1.5 시간 가열한 후, NaHCO₃ (수성, 포화, 200 mL)으로 환류 온도에서 퀀칭하였다. 냉각시킨 후, 층을 분리하고, 수층을 CH₂Cl₂ (2×100 mL)로 추출하였다. 결합한 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 담황 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세톤 80:20)로 정제하여 (2S,4S)-1,2:4,5-디-O-(3,3-펜틸리덴)아라비톨을 담황 오일 (28.18 g, 74%)로 수득 하였다. [α]_D-5.8(c2.50, CHCl₃, 25℃). ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 Linclau B.et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 1821에 보고된 데이터에 상응한다.

단계 2: (2S,4S)-1,2:4,5- 비스 (3,3- 펜틸리덴디옥시 )-3-펜타논의 합성

500 mL 2-구 둥근바닥 플라스크 (A)에서, CH₂Cl₂ (100 mL) 및 DMSO (50 mL)중 1,2:4,5-디-O-이소펜틸리덴 아세탈 (10.00 g, 34.7 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 250 mL 2-구 둥근바닥 플라스크 (B)에서, CH₂Cl₂ (50 mL) 및 DMSO (50 mL)중 SO₃.피리딘 착물 (16.56 g, 104.0 mmol), 및 트리에틸아민 (17.9 mL, 128.3 mmol)의 용액을 0℃에서 10분간 교반하였다. 그 후, 플라스크 (B)의 내용물을 10분에 걸쳐 캐뉼러 (cannula)를 통해 플라스크 (A)로 옮겼다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl:물:디에틸에테르:펜탄 (1:1:1:1, 600 mL)의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 수층을 디에틸에테르:펜탄 혼합물 (1:1, 2×150 mL)로 추출하였다. 결합한 유기상을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조생성물을 담황 오일로 수득하였다. 컬럼 크로마토그래 피 (헥산/에틸 아세테이트 90:10)로 정제하여, (2S,4S)-1,2:4,5-비스(3,3-펜틸리덴디옥시)-3-펜타논을 무색 오일 (9.20 g, 93%)로 수득하였다. [α]_D-68.9 (c0.31, CHCl₃, 25℃). ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 Linclau B.et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 1821에 보고된 데이터에 상응한다.

단계 3: (2R,4R)-디-O-(3,3- 펜틸리덴 )-3- 데옥시 -3- 메틸렌아라비톨의 합성

THF (100 mL)중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (21.20 g, 59.36 mmol)의 교반 서스펜션에 0℃에서 NaHMDS (56.4 mL, 56.4 mmol, THF중 1.0 M)를 첨가하였다. 수득한 노란색 서스펜션을 10분간 교반하였다. 그 후, THF (20 mL)에 용해시킨 C2-대칭 케톤 (8.50 g, 29.7 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고, CH₂Cl₂ (3×100 mL)로 추출하였다. 그 후, 결합한 유기상을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 90:10)로 정제하여, (2R,4R)-디-O-(3,3-펜틸리덴)-3-데옥시-3-메틸렌아라비톨을 무색 오일 (8.30 mg, 98%)로 수득하였다 (Maleczka et al., Organic Letters, (2002), 4(17), 2841-2844). R_f 0.16 (헥 산/에틸아세테이트 95:5).

단계 4: (2R,4R)-디-O-(3,3- 펜틸리덴 )-3- 데옥시 -3- 하이드록시메틸아라비톨의 합성

트리에틸보란 (10.2 mL, THF중 1.0 M) 및 보란 (1.7 mL, THF중 1.0 M)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. THF (7 mL)중 C2-대칭 알켄 (968 mg, 3.40 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 일간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 피펫으로 NaOH (수성, 3 M):H₂O₂ (수성, 27% wt.):CH₂Cl₂ (1:1:1, 90 mL)의 교반한 혼합물에 0℃에서 적가하고, 2 시간 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 CH₂Cl₂ (3×30 mL)으로 추출하였다. 결합한 유기상을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조생성물을 무색 오일로 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세톤 85:15)로 정제하여 (2R,4R)-디-O-(3,3-펜틸리덴)-3-데옥시-3-하이드록시메틸아라비톨을 무색 오일 (950 mg, 92%)로 수득하였다. R_f 0.28 (헥산/아세톤 80:20).

단계 5: (2R,4R)-디-O-(3,3- 펜틸리덴 )-3- 데옥시 -3- 포밀아라비톨의 합성

250 mL 2-구 둥근바닥 플라스크 (A)에서, CH₂Cl₂ (30 mL) 및 DMSO (15 mL)중 단계 4의 "슈도"-C2-대칭 1차 알콜 (1.90 g, 6.28 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 100 mL 2-구 둥근바닥 플라스크 (B)에서 CH₂Cl₂ (30 mL) 및 DMSO (15 mL)중 SO₃.피리딘 착물 (3.00 g, 18.9 mmol), 및 트리에틸아민 (3.2 mL, 23.2 mmol)의 용액을 0℃에서 10분간 교반하였다. 그 후, 플라스크 (B)의 내용물을 캐뉼러를 통해 플라스크 (A)로 10분에 걸쳐 옮겼다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl:물:디에틸에테르:펜탄 (1:1:1:1, 100 mL)의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 수층을 디에틸에테르:펜탄 혼합물 (1:1, 2×100 mL)로 추출하였다. 결합한 유기상을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조생성물을 무색 오일로 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세톤 95:5)로 정제하여, (2R,4R)-디-O-(3,3-펜틸리덴)-3-데옥시-3-포밀아라비톨을 무색 오일 (1.806 g, 96%)로 수득하였다. R_f 0.52 (헥산/아세톤 80:20).

단계 6: 시스 -(4R,6R)-2,8- 디옥사 -4,6- 디하이드록시 비사이클로 [3.3.0] 옥탄의 합성

70 mL의 디클로로메탄중 "슈도"-C2-대칭 알데히드 (6.9g, 22.97 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리플루오로-아세트산 및 물 (9:1; v/v)의 혼합물 7.7 mL을 첨가하였다. 15 분 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제품 (crude)을 톨루엔과 공증발시켰다 (coevaporated). 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 (시스-(4R,6R)-2,8-디옥사-4,6-디하이드록시 비사이클로[3.3.0]옥탄을 백색 고체 (2.844g, 85%)로 수득하였다. R_f 0.24 (CH₂Cl₂/MeOH 90:10).

하기 단계 7 - 10 (반응식 1에서 단계 g - j로 묘사됨)는 시스-(4R,6R)-2,8-디옥사-4,6-디하이드록시 비사이클로[3.3.0]옥탄 (6)에서 시작하는, 시스-(4R,6R)-4-벤질옥시-2,8-디옥사-6-하이드록시-비사이클로[3.3.0]옥탄 (10)의 합성을 기술한다.

반응식 1: (3R,3 aR ,4R,6 aS )-3-벤질- 헥사하이드로푸로 [2,3-b] 푸란-4-올 (10)의 합성

a. i. CSA (30% mol), DMP (4.4 eq.), THF, 환류, 5 분; ii. 숙신산 무수물, CH₂Cl₂, Et₃N, 환류, 1.5 시간, 68%; b. SO₃.py (3 eq.), DMSO, Et₃N, CH₂Cl₂, O℃, 5 시간, 96%; c. Ph₃PCH₃Br (2 eq.), NaHMDS (1.9 eq.), THF, O℃, 4 시간, 95%; d. Et₃B (3 eq.), BH₃ (0.5 eq.), THF, r.t., 2 일, 81%; e. SO₃.py (3 eq.), DMSO, Et₃N, CH₂Cl₂, O℃, 1.5 시간, 93%; f. TFA, CH₂Cl₂, H₂O, 85%; g. TBDPSCl (4 eq.), DMAP (0.8 eq.), 이미다졸 (8 eq.), DMF, r.t., 79%; h. NH₄Cl (4 eq.), CH₃OH, r.t., 40%; i. BnBr (3 eq.), NaH (3 eq.), TBAI (0.2eq.), THF, O℃, 65%; j. TBAF (1.5 eq), THF, r.t., 73%.

약어

BnBr 벤질 브로마이드

CSA 캄포설폰산

d 이중선

dd 이중선의 이중선

dt 삼중선의 이중선

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMF 디메틸포름아미드

DMP 디메톡시펜탄

DMSO 디메틸설폭시드

EtOAC 에틸 아세테이트

m 다중항

NaHMDS 소듐 헥사메틸디실라잔

r.t. 실온

s 단일선

t 삼중선

TBAF 테트라부틸암모늄 불소화물

TBAI 테트라부틸암모늄 요오드화물

TBDPSCl tert-부틸디페닐실릴 염화물

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

단계 7: 시스 -(4R,6R)-2,8- 디옥사 -4,6- 비스 ( tert - 부틸디페닐실란옥시 )- 비사이클로[3.3.0]옥탄의 합성

DMF (10 mL)중 디올 6 (100 mg, 0.68 mmol), 이미다졸 (372 mg, 5.48 mmol), 및 DMAP (66 mg, 0.54 mmol)의 용액에 tert-부틸디페닐실릴클로라이드 (0.72 mL, 2.74 mmol)를 첨가하고, 실온에서 하루동안 교반하였다. 용매를 4O℃의 고진공 회전식 증발기에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세톤 95/5)로 정제하였다. 분취용 HPLC (헥산/아세톤 95:5)로 추가 정제하여, 시스-(4R,6R)-2,8-디옥사-4,6-비스(tert-부틸디페닐실란옥시)-비사이클로[3.3.0]옥탄을 무색 오일 (337mg, 79%)로 수득하였다. R_f 0.24 (헥산/ 아세톤 95:5).

단계 8: 시스 -(4R,6R)-2,8- 디옥사 -4- 하이드록시 -6-( tert - 부틸디페닐실란옥시 )- 비사이클로[3.3.O]옥탄의 합성

방법 A :

메탄올 (1.5 mL)중 화합물 7 (47 mg, 0.075 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NH₄F (22 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 4일 후, 용매를 진공에서 제거하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 85:15)로 정제하여 시스-(4R,6R)-2,8-디옥사-4-하이드록시-6-(tert-부틸디페닐실란옥시)-비사이클로[3.3.0]-옥탄 (8)을 무색 오일 (13 mg, 45%)로 수득하였다. R_f 0.76 (헥산/아세톤 5:5).

방법 B:

DMF (200 mL)중 디올 6 (8.633g, 0.059 mol), 이미다졸 (32.174g, 0.472 mol), DMAP (5.773g, 0.047 mol)의 용액에 tert-부틸디페닐실릴클로라이드 (66.18 mL, 0.236 mol)를 첨가하고, 실온에서 하루동안 교반하였다. 반응이 일단 완료되면, 200 mL의 Et₂O 및 500 mL의 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 300 mL의 물 및 300 mL의 염수로 세척한 후, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 조생성물을 무색 오일로 수득하였다. 미정제품을 400 mL의 메탄올에 용해시키고, NH₄F (8.752g, 0.236 mol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 2.5 시간 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세톤 90:10, 85:15, 그 후 100% 아세톤)로 조생성물을 정제하여, 연속적으로 보호된 화합물 7 (순수하게 분리되지 않음), 시스-(4R,6R)-2,8-디옥사-4-하이드록 시-6-(tert-부틸디페닐 실란옥시)-비사이클로[3.3.0]옥탄 (8) (무색 오일 (10.03g, 44%)) 및 탈보호한 화합물 6 (1.59g, 18%)을 수득하였다.

단계 9: 시스 -(4R,6R)-4- 벤질옥시 -2,8- 디옥사 -6-( tert - 부틸디페닐실란옥시 )- 비사이클로[3.3.0]옥탄의 합성

3 mL의 THF중 NaH (268 mg, 7 mmol, 오일중 60%)의 교반 서스펜션에 O℃에서 9 mL의 THF중 알콜 8 (900 mg. 2.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 벤질 브로마이드 (0.84 mL, 7 mmol) 및 TBAI (177 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고, 반응을 O℃에서 교반하였다. 4 시간 후 일단 완료되면, 2 ml의 물을 적가하여, 과량의 NaH를 퀀칭하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt 95:5)로 조생성물을 정제하여 시스-(4R,6R)-4-벤질옥시-2,8-디옥사-6-(tert-부틸디페닐실란옥시)-비사이클로-[3.3.0]옥탄 (9)을 무색 오일 (725 mg, 65%)로 수득하였다. R_f 0.62 (헥산/AcOEt 7:3).

단계 10: 시스 -(4R,6R)-4- 벤질옥시 -2,8- 디옥사 -6- 하이드록시 - 비사이클 로[3.3.0]-옥탄의 합성

20 mL의 THF중 화합물 9 (532 mg, 1.12 mmol)의 교반 용액에 TBAF (1.68 mL, 1.68 mmol, THF중 1 M)를 첨가하였다. 10 분 후, 용매를 진공에서 제거하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt 80:20)로 조생성물을 정제하여 시스-(4R,6R)-4-벤질옥시-2,8-디옥사-6-하이드록시-비사이클로[3.3.0]옥탄 (10)을 백색 고체 (194 mg, 73%)로 수득하였다. R_f 0.58 (헥산/아세톤 5:5).

상술한 화합물 (10)의 제조에 부연하여, 하기의 일반식을 갖는 부가적인 화 합물을 제조하였다:

상기식에서,

R = OBn (= 화합물 10), OPh, OCH₂CN, 또는 각각

.

단계 11: {3-[(4-아미노- 벤젠설포닐 )-이소부틸-아미노]-1-벤질-2- 하이드록 시-프로필}- 카밤산 4- 벤질옥시 - 헥사하이드로 - 푸로[2,3-b]푸란 -3-일 에스테르 (13)의 합성

CH₂Cl₂ (5 mL)중 트리에틸아민 (43 mg, 423 μmol) 및 탄산 비스-(2,5-디옥 소-피롤리딘-1-일) 에스테르 (11) (58 mg, 226 μmol)의 교반 용액에 (10) (50 mg, 212 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 그 후, 4-아미노-N-(3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부틸)-N-이소부틸-벤젠설폰아미드 (12) (83 mg, 212 μmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용리액으로 CH₂Cl₂ - -> CH₂Cl₂ / MeOH (NH₃) 97-3을 사용하여, 컬럼 크로마토그래피로 혼합물을 분리하였다.

증발 후, (13) (53 mg, 81 μmol, 38%)을 백색 고체로 수득하였다.

이렇게 수득한 화합물을 항바이러스성 작용에 대하여 생물학적 분석을 시험하였다.

예로서 화합물 (13): {3-[(4-아미노-벤젠설포닐)-이소부틸-아미노]-1-벤질-2-하이드록시-프로필}-카밤산 4-벤질옥시-헥사하이드로-푸로[2,3-b]푸란-3-일 에스테르에 대한 시험 결과가 이후 제공되고, 참고 화합물로 하기의 화학 구조를 가진, HIV-감염의 치료용으로 임상 연구중에 있는 신규한 프로테아제 저해제인 화합물, 소위 TMC 114 또는 다루나비르 (darunavir)가 사용되었다.

다루나비르는 하기의 화학명을 갖는다: (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3- b]푸란-3-일 N-[(1S,2R)-1-벤질-2-하이드록시-3-(N1-이소부틸설파닐아미도)프로필]카바메이트

화합물을 항바이러스 활성에 대하여 MT4-LTR-EGFP 세포를 사용하여 세포 분석에서 시험하였다. 분석은 화합물이 야생형 실험 HIV 균주 (WT IIIB-2-001) 및 각각 표 1 및 2에서 돌연변이 1, 2, 3, 및 4로 나타낸, 몇몇 HIV 돌연변이주에 대하여 효능있는 항-HIV 활성도를 나타낸다는 것을 제시하였다.

하기 순서에 따라 세포 분석을 수행하였다.

HIV- 또는 모의 (mock)-감염시킨 MT4-LTR-EGFP 세포를 다양한 농도의 상기 언급한 화합물의 존재하에서 3일간 배양하였다. 감염에 따라 바이러스성 tat 단백질은 GFP 리포터 (reporter)를 활성화한다. 배양기의 마지막에, GFP 신호를 측정하였다. 바이러스 대조군 샘플에서 (어떤 저해제도 없는), 최대 형광 신호를 수득하였다. 화합물의 저해 활성도를 바이러스-감염 세포에서 관찰하고, EC₅₀ 수치를 계산하였다. 이들 수치는 바이러스 감염으로부터 50%의 세포를 보호하는데 필요한 화합물의 양으로 나타낸다. 표 1에 나타낸 데이터는 EC₅₀ 수치의 음의 로그인 pEC₅₀ 수치를 함유한다.

표 1

화합물 번호	WT	돌연변이 1	돌연변이 2	돌연변이 3	돌연변이 4
TMC 114	8.17	8.09	6.10	7.05	5.43
13	8.8	8.0	6.5	6.9	5.7

화합물을 시험한 바이러스성 돌연변이주 1 - 4는 표 2에 나타낸 돌연변이를 함유한다.

표 2

Claims

화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염 형태:
제 1항에 있어서, 하기 입체이성질체의 하나인 화합물:
화학식 (II)를 갖는 화합물을 알콜 탈보호 조건에 적용하고, 형성된 탈보호 중간체를 분자내 폐환시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1항에 따른 화합물의 제조 방법:

상기식에서,

X 및 Y는 Si 및 C에서 독립적으로 선택되고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 -H, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알콕시알킬, C_7-20알콕시아릴, C_2-20알키닐, C_3-30사이클로알킬, C_4-30(사이클로알킬)알킬, C_4-30(사이클로알케닐)알킬, C_9-30(사이클로알키닐)알킬, C_3-30사이클로알케닐, C_4-30사이클로알키닐, C_7-30아릴알킬, C_7-30알킬아릴, C_6-30아릴, C_6-30헤테로사이클릴알킬, C_6-30알킬헤테로사이클릴 및 C_5-30헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;

R¹ 및 R²는 함께 -R¹-R²-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있고;

R³ 및 R⁴는 함께 -R³-R⁴-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있으며,

상기에서, 헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는다.
제 3항에 있어서, 화학식 (III)을 갖는 화합물을 산화하여 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법:

상기식에서,

X 및 Y는 Si 및 C에서 독립적으로 선택되고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 -H, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알콕시알킬, C_7-20알콕시아릴, C_2-20알키닐, C_3-30사이클로알킬, C_4-30(사이클로알킬)알킬, C_4-30(사이클로알케닐)알킬, C_9-30(사이클로알키닐)알킬, C_3-30사이클로알케닐, C_4-30사이클로알키닐, C_7-30아릴알킬, C_7-30알킬아릴, C_6-30아릴, C_6-30헤테로사이클릴알킬, C_6-30알킬헤테로사이클릴 및 C_5-30헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;

R¹ 및 R²는 함께 -R¹-R²-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있고;

R³ 및 R⁴는 함께 -R³-R⁴-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있으며,

상기에서, 헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는다.
제 4항에 있어서, 화학식 (IV)를 갖는 화합물을 하이드로보레이트화하고, 형성된 하이드로보레이트화 중간체를 산화하여 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법:

상기식에서,

X 및 Y는 Si 및 C에서 독립적으로 선택되고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 -H, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알콕시알킬, C_7-20알콕시아릴, C_2-20알키닐, C_3-30사이클로알킬, C_4-30(사이클로알킬)알킬, C_4-30(사이클로알케닐)알킬, C_9-30(사이클로알키닐)알킬, C_3-30사이클로알케닐, C_4-30사이클로알키닐, C_7-30아릴알킬, C_7-30알킬아릴, C_6-30아릴, C_6-30헤테로사이클릴알킬, C_6-30알킬헤테로사이클릴 및 C_5-30헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;

R¹ 및 R²는 함께 -R¹-R²-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있고;

R³ 및 R⁴는 함께 -R³-R⁴-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있으며,

상기에서, 헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는다.
화학식 (II)를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 염 형태:

상기식에서,

X 및 Y는 Si 및 C에서 독립적으로 선택되고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 -H, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알콕시알킬, C_7-20알콕시아릴, C_2-20알키닐, C_3-30사이클로알킬, C_4-30(사이클로알킬)알킬, C_4-30(사이클로알케닐)알킬, C_9-30(사이클로알키닐)알킬, C_3-30사이클로알케닐, C_4-30사이클로알키닐, C_7-30아릴알킬, C_7-30알킬아릴, C_6-30아릴, C_6-30헤테로사이클릴알킬, C_6-30알킬헤테로사이클릴 및 C_5-30헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;

R¹ 및 R²는 함께 -R¹-R²-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있고;

R³ 및 R⁴는 함께 -R³-R⁴-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있으며,

상기에서, 헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는다.
제 6항에 있어서, 하기 입체이성질체의 하나인 화합물:
화학식 (III)을 갖는 화합물을 산화시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 제 6항에 따른 화합물의 제조 방법:

상기식에서,

X 및 Y는 Si 및 C에서 독립적으로 선택되고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 -H, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알콕시알킬, C_7-20알콕시아릴, C_2-20알키닐, C_3-30사이클로알킬, C_4-30(사이클로알킬)알킬, C_4-30(사이클로알케닐)알킬, C_9-30(사이클로알키닐)알킬, C_3-30사이클로알케닐, C_4-30사이클로알키닐, C_7-30아릴알킬, C_7-30알킬아릴, C_6-30아릴, C_6-30헤테로사이클릴알킬, C_6-30알킬헤테로사이클릴 및 C_5-30헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;

R¹ 및 R²는 함께 -R¹-R²-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있고;

R³ 및 R⁴는 함께 -R³-R⁴-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있으며,

상기에서, 헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는다.
화학식 (III)을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 염:

상기식에서,

X 및 Y는 Si 및 C에서 독립적으로 선택되고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 -H, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알콕시알킬, C_7-20알콕시아릴, C_2-20알키닐, C_3-30사이클로알킬, C_4-30(사이클로알킬)알킬, C_4-30(사이클로알케닐)알킬, C_9-30(사이클로알키닐)알킬, C_3-30사이클로알케닐, C_4-30사이클로알키닐, C_7-30아릴알킬, C_7-30알킬아릴, C_6-30아릴, C_6-30헤테로사이클릴알킬, C_6-30알킬헤테로사이클릴 및 C_5-30헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;

R¹ 및 R²는 함께 -R¹-R²-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있고;

R³ 및 R⁴는 함께 -R³-R⁴-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있으며,

상기에서, 헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는다.
제 9항에 있어서, 하기 입체이성질체의 하나인 화합물:
화학식 (IV)를 갖는 화합물을 하이드로보레이트화하고, 형성된 하이드로보레이트화 중간체를 산화하여, 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 9항 또는 10항에 따른 화합물의 제조 방법:

상기식에서,

X 및 Y는 Si 및 C에서 독립적으로 선택되고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 -H, C_1-20알킬, C_2-20알케닐, C_2-20알콕시알킬, C_7-20알콕시아릴, C_2-20알키닐, C_3-30사이클로알킬, C_4-30(사이클로알킬)알킬, C_4-30(사이클로알케닐)알킬, C_9-30(사이클로알키닐)알킬, C_3-30사이클로알케닐, C_4-30사이클로알키닐, C_7-30아릴알킬, C_7-30알킬아릴, C_6-30아릴, C_6-30헤테로사이클릴알킬, C_6-30알킬헤테로사이클릴 및 C_5-30헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;

R¹ 및 R²는 함께 -R¹-R²-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있고;

R³ 및 R⁴는 함께 -R³-R⁴-로 나타내는 라디칼을 형성할 수 있으며,

상기에서, 헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는다.
제 6항, 7항, 9항 또는 10항중 어느 한항에 있어서, X 및 Y가 동일한 화합물.
제 12항에 있어서, X 및 Y가 C인 화합물.
삭제
제 6항, 7항, 9항 또는 10항중 어느 한항에 있어서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 -H, 1차 또는 2차 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_5-10아릴, C_5-7사이클로알킬, C_5-11사이클로알킬C_1-6알킬, C_4-11사이클로알케닐C_1-6알킬, C_8-12사이클로알키닐C_1-6알킬, C_5-7사이클로알케닐, C_5-7사이클로알키닐, C_6-11아릴C_1-6알킬, C_1-6알킬C_6-11아릴, C_6-11아릴, C_5-12헤테로사이클릴C_1-6알킬, C_1-6알킬C_5-12헤테로사이클릴 및 C_5-12헤테로사이클릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 화합물.
제 6항, 7항, 9항 또는 10항중 어느 한항에 있어서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일한 화합물.
제 6항, 7항, 9항 또는 10항중 어느 한항에 있어서, X 및 Y는 C이고, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일하며, 메틸, 에틸, n-프로필, s-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 벤질, 페닐 및 메톡시페닐로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
제 3항에 있어서, 탈보호제는 수소화분해 시약, 불소화물 시약, 산 및 염기로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
제 3항에 있어서, 탈보호는 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 수용액에서 일어나는 방법.
제 4항 또는 8항에 있어서, 산화는 스웬 (Swern), 피츠너-모팻 (Pfitzner-Moffatt), 또는 파리크-도어링 (Parikh-Doering) 조건을 사용하여 수행되는 방법.
제 1항 또는 2항에 있어서, HIV 프로테아제 저해제의 제조에 있어 출발물질로 사용되기 위한 화합물.