[001] A presente invenção refere-se a compostos e processos para sua preparação, que são úteis na produção de inibidores de protease, em particular inibidores de protease de HIV de espectro amplo.
Antecedentes da Invenção [002] A infecção por HIV permanece o maior problema médico.
As drogas para HIV atualmente disponíveis incluem inibidores de transcriptase reversa (RT) de nucleosídeo, inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo, bem como inibidores de protease peptidomimética. Cada uma destas drogas pode apenas restringir transientemente a réplica viral se usada sozinha. A potência insuficiente da droga, a penetração restrita no tecido, sem complacência, e as limitações específicas da droga dentro de certos tipos de células contam para a supressão incompleta de viroses sensíveis.
[003] Além disso, o HIV é um vírus extremamente heterogêneo. A significância clínica desta heterogeneidade é evidenciada pela capacidade do vírus iludir a pressão imunológica, a pressão seletiva de droga de sobrevivência, e adaptar-se a uma variedade de tipos de célula e condições de crescimento. Portanto, a diversidade é um obstáculo maior para controle farmacológico ou imunológico de infecção de vírus de imunodeficiência humana.
[004] Uma das trajetórias críticas em um ciclo de vida retroviral é o processamento de precursores de poliproteína por protease aspártica. Por exemplo com o vírus HIV, a proteína gag-pol é
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2/47 processada pela protease de HIV. O processamento correto das poliproteínas precursoras pela protease aspártica é requerido para a montagem de virions infecciosos, tornando, desse modo, a protease aspártica um alvo atrativo para terapia antiviral. Em particular para o tratamento de HIV, a protease de HIV é um alvo atrativo.
[005] Os inibidores de protease de HIV (PIs) são comumente administrados em pacientes de AIDS em combinação com outros compostos anti-HIV tais como, por exemplo, inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs), inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo (NtRTIs), ou outros inibidores de protease. Apesar do fato de que estes antirretrovirais são muito úteis, eles têm uma limitação comum, a saber, as enzimas-alvo no vírus HIV são capazes de sofrer mutação de tal modo que as drogas conhecidas tornam-se menos eficazes, ou ainda ineficientes contra estes vírus HIV mutantes. Ou, em outras palavras, o vírus HIV cria uma resistência constantemente aumentada contra as drogas disponíveis.
[006] Na busca de compostos que são capazes de encontrar a necessidade médica no tratamento de HIV, os derivados de sulfonamida de fórmula geral (A) têm sido preparados, e verificou-se que eles têm um espectro virológico amplo com pouca variação em resistência de dobra, isto é, diferença na atividade inibitória viral em espécies de HIV tipo selvagem e HIV mutante (WO 2004003817, WO 2003097616, WO 2003090691, WO 2003090690, WO 2003078438,
WO 2003076413, WO 2003070976, WO 2003064406, WO 2003057173, WO 2003053435, WO 2003049746, EP 1265073, WO
2002092595, WO 2002083657, WO 2002081478, WO 2001025240,
WO 9967417, WO 9967254, Ohtaka et al. Protein Science (2002), 11(8), 1908-1916, gatanaga et al. Journal of Biological Chemistry (2002), 27798), 952-5961, Ghosh et al. Antiviral Research (2002),
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54(1), 29-36, Yoshimura et al. Journal of Virology (2002), 76(3), 13491358, Ghosh et al. Farmaco (2001), 56(1-2), 29-32, Ghosh et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1998), 8(6), 687-690).
[007] Apesar dos resultados obtidos na técnica, existe uma necessidade contínua de inibidores de protease de HIV aperfeiçoados. Tais inibidores de protease de HIV aperfeiçoados podem apenas ser produzidos se o conhecimento na química médica permitir a preparação de variantes químicos. Compostos da fórmula geral (A) são preparados na técnica via uma reação de acoplamento usando hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol como um intermediário. A exploração adicional do farmacoforo hexahidro-furo[2,3-b] furan como um suporte para novos e aperfeiçoados inibidores de protease de HIV tem sido, desse modo, impedida devido à falta de conhecimento de como preparar variantes substituídas de hexahidro-furo[2,3,-b]furan-3-ol. Sumário da Invenção [008] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é provido um composto tendo a estrutura (I), incluindo seus estereosiômeros e sais.
[009] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção,
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4/47 tendo a fórmula (II) incluindo seus é provido um composto
[0010] no qual [0011] X e Y são independentemente selecionados de Si e C; e, [0012] R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H e radicais de hidrocarboneto monovalentes.
[0013] De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é provido um composto tendo a fórmula (III) incluindo seus estereoisômeros e sais.
[0014] no qual [0015] X e Y são independentemente selecionados de Si e C; e, [0016] R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H e radicais de hidrocarboneto monovalentes.
[0017] De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é provido um composto tendo a fórmula (IV) incluindo seus estereoisômeros e sais.
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(IV) [0018] no qual [0019] X e Y são independentemente selecionados de Si e C; e, [0020] R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H e radicais de hidrocarboneto monovalentes.
[0021] De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, é provido um processo para a produção de um composto tendo a estrutura (I) compreendendo submeter um composto tendo a fórmula (II) às condições de desproteção de álcool, e o intermediário desprotegido assim formado suportando uma ciclização intramolecular. [0022] De acordo com um sexto aspecto da presente invenção, é provido um processo para a produção de um composto tendo a fórmula (II), compreendendo oxidar um composto tendo a fórmula (III).
[0023] De acordo com um sétimo aspecto da presente invenção, é provido um processo para a produção de um composto tendo a fórmula (III), compreendendo hidroboração de um composto tendo a fórmula (IV), e, subsequentemente, oxidação do intermediário hidroborado desse modo formado.
[0024] De acordo com um oitavo aspecto da presente invenção, é provido um processo para a produção de um composto tendo a fórmula (IV), compreendendo reagir um composto tendo a fórmula (V) ou um estereoisômero ou sal deste.
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0 (V) [0025] no qual [0026] X e Y são independentemente selecionados de Si e C; e, [0027] R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H e radicais de hidrocarboneto monovalentes; com um reagente tipo Wittig.
[0028] Nos compostos acima mencionados de fórmula (II), (III), (IV) e (V), R1 e R2 podem também ser tomados juntos e formar um radical de hidrocarboneto bivalente representado por -R1 - R2-. Do mesmo modo, R3 e R4 podem também ser tomados juntos e formar um radical de hidrocarboneto bivalente representado por -R3 - R4-. Descrição Detalhada da Invenção [0029] O termo estereoisômero refere-se a um membro de uma família que tem a mesma fórmula molecular (mesmo número e tipo de átomos), tem a mesma conectividade, mas difere no arranjo dos átomos no espaço. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros.
[0030] Conforme aqui usado, o termo radicais de hidrocarboneto monovalente refere-se a qualquer radical cíclico monovalente, heterocíclico, de cadeia reta, de cadeia ramificada, saturado ou insaturado, que contém um suporte de carbono compreendendo um ou mais átomos de hidrogênio, opcionalmente com um ou mais heteroátomos na estrutura principal de carbono. O termo radical de hidrocarboneto monovalente pretende abranger os termos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila,
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7/47 alcoxialquila, alcoxiarila, (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila, (cicloalquinil)alquila, heterociclilalquila, alquilheterociclila, heterociclila, alquilarila, arilalquila e arila, conforme definido abaixo.
[0031] Conforme aqui usado, o termo alquila como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia reta ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono conforme indicado, opcionalmente substituído com um halogênio. Por exemplo, C1-3alquila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 3 átomos de carbono tais como metila, difluormetila, etila, 1-cloroetila, propila, 1-metiletila e similares; C14alquila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como o grupo definido para C1-3alquila e butila, 2-bromobutila e similares; C2-4alquila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 4 átomos de carbono tais como etila, propila, 2-cloropropila, 1-metiletila, butila e similares; C1-6alquila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como os grupos definidos para C1-4alquila e pentila, 2metilbutila, 2-cloro-1-metilbutila e similares; C1-9alquila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 9 átomos de carbono tais como os grupos definidos para C1-6lquila e heptila, 3flúor-heptila, octila, nonila, 2-metilhexila, 2-metilheptila, decila, e similares; C1-10quila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de carbono tais como os grupos definidos para
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C1-9alquila e decila, 2-metilnonila, 4-bromo-decila, e similares; C120alquila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 20 átomos de carbono tais como os grupos para C1-10alquila e undecila, dodecila, 2-etil-3-clorododecila, e similares.
[0032] Conforme aqui usado, o termo alquenila como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente insaturado ou parcialmente insaturado de cadeia reta ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono conforme indicado, e a característica de distinção de uma ligação dupla carbono-carbono. Por exemplo, o termo C2-3alquenila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto tendo 2 ou 3 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla, tais como, por exemplo, etenila, propenila, e similares; C2-5alquenila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto tendo de 2 a 5 átomos de carbono contendo pelo menos uma dupla ligação tais como os grupos definidos para C2-3alquenila, butenila, pentenila e similares; o termo C2-6alquenila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo pelo menos uma dupla ligação tais como os grupos definidos para C2-5alquenila, hexenila e similares; C220alquenila é um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carbono, e tendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono.
[0033] Conforme aqui usado, o termo alquinila como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente insaturado ou parcialmente insaturado de cadeia reta ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono conforme indicado, e a característica de distinção de uma ligação tripla carbono-carbono. Por exemplo, o termo C2-3alquinila como um grupo ou parte de um
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9/47 grupo define radicais de hidrocarboneto tendo 2 ou 3 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla, tal como, por exemplo, etinila, propinila, e similares; o termo C2-5alquinila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 5 átomos de carbono contendo pelo menos uma tripla ligação tais como os grupos definidos para C23alquinila, butinila, pentinila e similares; o termo C2-6alquinila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo pelo menos uma tripla ligação tais como os grupos definidos para C25alquinila, hexinila e similares; C2-20alquinila é um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carbono, e tendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono.
[0034] Conforme aqui usado, o termo cicloalquila como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente saturado cíclico, tendo o número de átomos de carbono conforme indicado. Por exemplo, o termo C3-6cicloalquila como um grupo ou parte de um grupo é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila; o termo C3-7cicloalquila como um grupo ou parte de um grupo é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila; C3-30cicloalquila é um radical de hidrocarboneto monovalente saturado cíclico tendo de 3 a 30 átomos de carbono.
[0035] Conforme aqui usado, o termo cicloalquenila e cicloalquinila como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a radicais de hidrocarboneto monovalentes saturados cíclicos. A cicloalquenila é caracterizada por pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e uma cicloalquinila é caracterizada por pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Por exemplo, C3-30 cicloalquenila é um radical de hidrocarboneto monovalente insaturado tendo de 3 a
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10/47 átomos de carbono, e pelo menos uma ligação dupla carbonocarbono. Também por meio de exemplo, C8-30cicloalquinila é um radical de hidrocarboneto monovalente insaturado ou parcialmente insaturado, tendo de 8 a 30 átomos de carbono, e tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
[0036] Conforme aqui usado, o termo arila como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente aromático cíclico, tal como fenila e naftila, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, tais como, por exemplo, um grupo alquila, um grupo alcóxi ou um grupo alcanodiila. Um exemplo típico de uma arila substituída com um grupo alcanodiila, o último sendo definido como um grupo alquila bivalente, é, por exemplo, indano. Quando o grupo arila compreende mais do que um anel, os anéis podem ser fundidos, bicíclicos ou substituídos com fenila, por exemplo, bifenila também deve ser incluído na definição de arila. A partir da definição acima, deve ser claro que o grupo arila total não tem necessariamente que ser aromático, mas que ele contém pelo menos uma porção aromática, tal como, por exemplo, indano. Também por meio de exemplo, C6-30arila é um radical de hidrocarboneto aromático cíclico tendo de 6 a 30 átomos de carbono.
[0037] Conforme aqui usado, o termo heterociclila como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente aromático saturado ou parcialmente saturado, cíclico, tendo pelo menos um heteroátomo na estrutura principal de tal hidrocarboneto cíclico, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, tais como, por exemplo, um grupo alquila ou um grupo alquilóxi. Exemplos de heterociclos incluem, mas não estão limitados a, dihidroisoxazolila, furanila, piridila, ftalimido, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, tetrahidrofuranila,
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11/47 piranila, pironila, pirazinila, piridazinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tionaftila, benzofuranila, isobenzofurila, indolila, oxindolila, isoindolila, indazolila, indolinila, 7-azaindolila, isoindazolila, benzopiranila, coumarinila, isocoumarinila, quinolila, isoquinolila, naftiridinila, cinolinila, quinazolinila, piridopiridila, benzoxazinila, quinoxadinila, cromenila, cromanila, isocromanila, carbolinila, e similares. Também por meio de exemplo, C5-30heterociclila é um radical monovalente aromático ou não-aromático cíclico, tendo pelo menos um heteroátomo na estrutura principal de tal hidrocarboneto cíclico, e tendo de 5 a 30 átomos de carbono no hidrocarboneto cíclico.
[0038] Conforme indicado nas definições, os termos definidos acima podem ser usados como parte de um grupo maior.
[0039] Por exemplo, conforme aqui usado, o termo (cicloalquil)alquila refere-se a um grupo alquila com um substituinte cicloalquila. A ligação é através do grupo alquila. Tais grupos têm o número de átomos de carbono conforme indicado. Por exemplo, um radical de hidrocarboneto monovalente saturado cíclico, tendo o número de átomos de carbono conforme indicado. Por exemplo, C430(cicloalquil)alquila refere-se a um grupo alquila com um substituinte cicloalquila, onde o número total de átomos de carbono no grupo (cicloalquil)alquila varia entre 4 e 30. Outro exemplo inclui C511cicloalquilC1-6alquila, e refere-se a um grupo C1-6alquila com um substituinte C5-11cicloalquila.
[0040] Conforme aqui usado, o termo (cicloalquenil)alquila refere-se a um grupo alquila com um substituinte cicloalquenila. A ligação é através do grupo alquila. Tais grupos têm o número de átomos de carbono conforme indicado. Por exemplo, C430(cicloalquenil)alquila refere-se a um grupo alquila com um substituinte cicloalquenila, onde o número total de átomos de carbono
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12/47 no grupo (cicloalquenil)alquila varia entre 4 e 30. Outro exemplo inclui C5-11cicloalquenilC1-6alquila, e refere-se a um grupo C1-6alquila com um substituinte C5-11cicloalquenila.
[0041] Conforme aqui usado, o termo (cicloalquinil)alquila referese a um grupo alquila com um substituinte cicloalquinila. A ligação é através do grupo alquila. Tais grupos têm o número de átomos de carbono conforme indicado. Por exemplo, C9-30(cicloalquinil)alquila refere-se a um grupo alquila com um substituinte cicloalquinila, onde o número total de átomos de carbono no grupo (cicloalquinil)alquila varia entre 9 e 30. Outro exemplo inclui C8-11 cicloalquinilC1-6alquila, e refere-se a um grupo C1-6alquila com um substituinte C811cicloalquinila.
[0042] Conforme aqui usado, o termo ariloxialquila refere-se a um grupo alquila tendo um substituinte alcóxi (também denominado alquilóxi). A ligação é através do grupo alquila. O grupo alquila e/ou o grupo alcóxi tem o número de átomos de carbono conforme indicado. Por exemplo, C2-20 alcoxiarila refere-se a um grupo alquila com um substituinte alcóxi, onde o número total de átomos de carbono no grupo alquiloxialquila varia entre 2 e 20. Outro exemplo inclui C16alcoxiC1-6alquila, e refere-se a um grupo C1-6 alquila com um substituinte C1-6alcóxi.
[0043] Conforme aqui usado, o termo alcoxiarila refere-se a um grupo arila tendo um substituinte alcóxi. A ligação é através do grupo arila. O grupo arila e/ou o grupo alcóxi tem o número de átomos de carbono conforme indicado. Por exemplo, C7-20alcoxiarila refere-se a um grupo arila com um substituinte alcóxi, onde o número total de átomos de carbono no grupo alquiloxiarila varia entre 7 e 20. Outro exemplo inclui C1-6alcoxiC5-10arila, e refere-se a um grupo C5-10arila com um substituinte C1-6alcóxi.
[0044] Conforme aqui usado, o termo alquilarila refere-se a um
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13/47 grupo alquila com um substituinte arila. A ligação é através do grupo arila. Tais grupos têm o número de átomos de carbono conforme indicado. Por exemplo, C7-30alquilarila refere-se a um grupo arila com um substituinte alquila, onde o número total de átomos de carbono no grupo alquilarila varia entre 7 e 30. Outro exemplo inclui C1-6alquilC511arila, e refere-se a um grupo C5-11arila com um substituinte C16alquila.
[0045] Conforme aqui usado, o termo arilalquila refere-se a um grupo arila com um substituinte alquila. A ligação é através do grupo alquila. Tais grupos têm o número de átomos de carbono conforme indicado. Por exemplo, C7-30arilalquila refere-se a um grupo alquila com um substituinte arila, onde o número total de átomos de carbono no grupo arilalquila varia entre 7 e 30. Outro exemplo inclui C511arilC1-6alquila, e refere-se a um grupo C1-6 alquila com um substituinte C5-11arila.
[0046] Conforme aqui usado, o termo alquilheterociclila refere-se a um grupo alquila com um substituinte heterociclila. A ligação é através do grupo heterociclila. Tais grupos têm o número de átomos de carbono conforme indicado. Por exemplo, C2-30alquilheterociclila refere-se a um grupo heterociclila com um substituinte alquila, onde o número total de átomos de carbono no grupo alquilheterociclila varia entre 2 e 30. Outro exemplo inclui C1-6alcoxiC1-11heterociclila, e refere-se a um grupo C1-11heterociclila com um substituinte C16alquila.
[0047] Conforme aqui usado, o termo heterociclilalquila refere-se a um grupo heterociclila com um substituinte alquila. A ligação é através do grupo alquila. Tais grupos têm o número de átomos de carbono conforme indicado. Por exemplo, C2-30heterociclilalquila refere-se a um grupo alquila com um substituinte heterociclila, onde o número total de átomos de carbono no grupo heterociclilalquila varia
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14/47 entre 2 e 30. Outro exemplo inclui C1-11 heterociclilC1-6alquila, e refere-se a um grupo C1-6alquila com um substituinte C111heterociclila.
[0048] Conforme aqui usado, o termo radicais de hidrocarboneto bivalentes referem-se a qualquer radical cíclico bivalente, cíclico, heterocíclico, de cadeia reta ou ramificado, saturado ou insaturado, que contém uma estrutura principal de carbono compreendendo um ou mais átomos de hidrogênio, opcionalmente com um ou mais heteroátomos na estrutura principal de carbono. O termo radical de hidrocarboneto bivalente pretende abranger os termos alcanodiila, alquenodiila, alquinodiila, cicloalquinodiila, cicloalcanodiila, e cicloalquenodiila.
[0049] O termo alcanodiila é definido identicamente o mesmo conforme alquila, mas é bivalente ao invés de monovalente. O termo alquenodiila é definido identicamente o mesmo conforme alquenila, mas é bivalente, ao invés de monovalente. O termo alquinodiila é definido identicamente o mesmo conforme alquinila, mas é bivalente, ao invés de monovalente. O termo cicloalcanodiila é definido identicamente o mesmo conforme cicloalquila, mas é bivalente, ao invés de monovalente. O termo cicloalquenodiila é definido identicamente o mesmo conforme alquenila, mas é bivalente, ao invés de monovalente. O termo cicloalquinodiila é definido identicamente o mesmo conforme alquinila, mas é bivalente, ao invés de monovalente.
[0050] Conforme aqui usado, o termo substituinte é contemplado para incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e nãoramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e nãoaromáticos, de compostos orgânicos. Os substituintes podem ser um
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15/47 ou mais e os mesmos ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para a proposta desta invenção, os heteroátomos, tais como nitrogênio, podem ter substituintes hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos aqui descritos, que satisfazem as valências dos heteroátomos. Esta invenção não é pretendida para estar limitada, de qualquer modo, pelos substituintes permissíveis de compostos orgânicos.
[0051] Conforme aqui usado, o termo heteroátomo inclui N, O e
S.
[0052] Os compostos e seus intermediários, de acordo com a presente invenção, podem ocorrer em sua forma de base ou em uma forma de sal. Todos os sais, se farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
[0053] As formas de sal que os compostos e seus intermediários de acordo com a presente invenção são capazes de formar podem convenientemente ser preparadas usando os ácidos apropriados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos halídricos, por exemplo, ácido clorídricos ou bromídricos, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, lático, pirúvico, oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, ptoluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e similares; ou usando bases orgânica e inorgânica para formar formas de sal base tais como, por exemplo, os sais de amônio, sais de amônio quaternário, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, Nmetila, -D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares.
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16/47 [0054] As referidas formas de sal de adição de ácido podem ser convertidas pelo tratamento com uma base apropriada na forma de base livre. Inversamente, as referidas formas de sal de adição de base podem ser convertidas pelo tratamento com um ácido apropriado na forma de ácido livre.
[0055] X e Y são preferivelmente os mesmos. X e Y são preferivelmente C.
[0056] R1, R2, R3 e R4 são preferível e independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, C1-20alquila, C220alquenila, C2-20 alcoxialquila, C7-20alcoxiarila, C2-20alquinila, C330cicloalquila, C4-30 (cicloalquil)alquila, C4-30(cicloalquenil)alquila, C9-30(cicloalquinil)alquila, C3-30 cicloalquenila, C4-30cicloalquinila, C7-30arilalquila, C7-30alquilarila, C6-30arila, C6-30 heterociclilalquila, C6-30alquil-heterociclila e C5-30heterociclila.
[0057] R1, R2, R3 e R4 são preferível e independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, C1-16alquila, C216alquenila, C2-16 alcoxialquila, C7-16alcoxiarila, C2-16alquinila, C320cicloalquila, C4-20 (cicloalquil)alquila, C4-20(cicloalquenil)alquila, C9-20(cicloalquinil)alquila, C3-20 cicloalquenila, C4-20 cicloalquinila, C7-20arilalquila, C7-20alquilarila, C7-20alquilarila, C6-20arila, C6-20 heterociclilalquila, C6-20aquilheterociclila e C5-20heterociclila.
[0058] R1, R2, R3 e R4 são preferível e independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, C1-6alquila primária ou secundária, C2-6alquenila, C1-6alcoxiC1-6alquila, C1-6alcoxiC510arila, C5-7cicloalquila, C5-11 cicloalquilC1-6alquila, C411cicloalquenilC1-6alquila, C8-12cicloalquinilC1-6alquila, C5-7 cicloalquenila, C5-7cicloalquinila, C6-11arilC1-6alquila, C1-6alquilC611arila, C6-11arila, C5-12heterociclilC1-6alquila, C1-6alquilC512heterociclila e C5-12heterocicli.
[0059] Preferivelmente, R1, R2, R3 e R4 são outros do que -H.
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17/47 [0060] Preferivelmente, R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila, butila, hexila, ciclohexila, octila, nonila, dodecila, eicosila, norbornila, adamantila, vinila, propenila, ciclohexenila, feniletila, fenilpropila, metoxifenila, etoxifenila, fenila, tolila, dimetilfenila, trimetilfenila, etilfenila, propilfenila, bifenila, naftila, metilnaftila, antrila, fenantrila, benzilfenila, pirenila, tetrahidropiranila, acenaftila, fenalenila, aceantrilenila, tetrahidronaftila, indanila, metoxipropila, etoxietila, metoximetila, amila, tritila, metoxitritila, dimetoxitritila, trimetoxitritila, alila, trimetilsilila, (t-butil)-dimetilsilila, e benzila, incluindo isômeros destes.
[0061] Preferivelmente, R1, R2, R3 e R4 são selecionados a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, s-propila, n-butila, sbutila, t-butila, benzila, fenila e metoxifenila.
[0062] Preferivelmente, R1 e R2, são os mesmos. R3 e R4 são os mesmos.
[0063] Preferivelmente, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos, e são selecionados a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, spropila e t-butila.
[0064] Preferivelmente, R1, R2, R3 e R4 são todos etila.
[0065] Preferivelmente, R1 e R2, são tomados juntos para formar R1 -R2, e R3 e R4 são tomados juntos para formar -R3 - R4-.
[0066] Preferivelmente, R1 e R2 são tomados juntos para formar R1 -R2, e R3 e R4 são tomados juntos para formar -R3 - R4-, e -R1 R2 e -R3 - R4- cada independentemente é C1-20alcano-diila, C220alquenodiila, C4-20 alquinodiila, C3-20cicloalcanodiila, C420cicloalquenodiila e C8-20acicloalquinodiila.
[0067] Preferivelmente, R1 e R2 são tomados juntos para formar R1 -R2, e R3 e R4 são tomados juntos para formar -R3 - R4-, e -R1 R2 e -R3 - R4- cada são os mesmos, e são selecionados a partir do
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18/47 grupo consistindo em C1-20alcano-diila, C2-20alquenodiila, C420alquinodiila, C3-20cicloalcanodiila, C4-20 cicloalquenodiila e C820cicloalquinodiila.
[0068] Preferivelmente, X e Y são os mesmos, e R1, R2, R3 e R4 são os mesmos.
[0069] Preferivelmente, X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são os mesmos.
[0070] Preferivelmente, X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são os mesmos, e são selecionados a partir do grupo consistindo em C120alquila, C2-20 alquenila, C2-20alcoxialquila, C7-20alcoxiarila, C220alquinila, C3-20acicloalquila, C4-30 (cicloalquil)alquila, C330cicloalquenila, C4-30cicloalquenila, C7-30 arilalquila,
C7-30alquilarila, C6-30arila, C6-30heterociclilalquila, C6-30 alquilheterociclila e C5-30heterociclila.
[0071] Preferivelmente, X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são os mesmos, e são selecionados a partir do grupo consistindo em C116alquila, C2-16 alquenila, C2-16alcoxialquila, C7-16alcoxiarila, C216alquinila, C3-20acicloalquila, C4-20 (cicloalquil)alquila, C320cicloalquenila, C4-20cicloalquenila, C7-20arilalquila,
C7-20alquilarila, C6-20arila, C6-20heterociclilalquila, C620alquilheterociclila e C5-20 zheterociclila.
[0072] Preferivelmente, X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são os mesmos, e são selecionados partir do grupo consistindo em C16alquila primária ou secundária, C2-6alquenila, C1-6alcoxiC1-6alquila, C1-6alcoxiC5-10arila, C5-7 cicloalquila, C5-11cicloalquilC1-6alquila, C5-7cicloalquenila, C5-7cicloalquinila, C6-11 arilC1-6alquila, C16alquilC6-11arila, C6-11arila, C5-12heterociclilC1-6alquila, C1-6 alquilC5-12 heterociclila e C5-12heterociclila.
[0073] Preferivelmente, X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são os mesmos, e são selecionados a partir do grupo consistindo em metila,
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19/47 etila, propila, butila, hexila, ciclohexila, octila, nonila, dodecila, eicosila, norbornila, adamantila, vinila, propenila, ciclohexenila, feniletila, fenilpropila, metoxifenila, etoxifenila, fenila, tolila, dimetilfenila, trimetilfenila, etilfenila, propilfenila, bifenila, naftila, metilnaftila, antrila, fenantrila, benzilfenila, pirenila, tetrahidropiranila, acenaftila, fenalenila, aceantrilenila, tetrahidronaftila, indanila, metoxipropila, etoxietila, metoximetila, amila, tritila, metoxitritila, dimetoxitritila, trimetoxitritila, alila, trimetilsilila, (t-butil)-dimetilsilila, e benzila, incluindo isômeros destes.
[0074] Preferivelmente, X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são os mesmos, e são selecionados a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, s-propila, n-butila, s-butila, t-butila, benzila, fenila e metoxifenila.
[0075] Preferivelmente, X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são os mesmos, e são selecionados a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, s-propila e t-butila.
[0076] Preferivelmente R1, R2, R3 e R4 são etila.
[0077] Preferivelmente, X e Y são C, e R1 e R2 são tomados juntos para formar -R1 - R2, e R3 e R4 são tomados juntos para formar -R3 - R4-, e -R1 - R2 e -R3 - R4- são os mesmos, e são selecionados a partir do grupo consistindo em C1-20alcano-diila, C220alquenodiila, C4-20alquinodiila, C3-20 cicloalcanodiila, C420cicloalquenodiila e C8-20cicloalquinodiila.
[0078] Onde X ou Y é Si, R1, R2, R3 e R4 são preferivelmente C120 alquila, mais preferivelmente C1-6alquila, ainda mais preferivelmente t-butila.
[0079] Para as propostas de denotar a estequiometria dos compostos de fórmula (I), a seguinte numeração do sistema de anel bicíclico é usada através de todo o texto.
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HO OH 7\ /3 gO 1 O2 [0080] O composto (I) pretende abranger todos os estereoisômeros preferível e termodinamicamente estáveis destes. Os estereoisômeros com uma configuração cis são aqueles estereoisômeros que têm o átomo de hidrogênio no carbono 5, e o átomo de hidrogênio no carbono 1 no mesmo lado do sistema de anel formado pelos dois anéis de tetrahidrofurano. Os estereoisômeros com uma configuração trans são aqueles estereoisômeros que têm o átomo de hidrogênio no carbono 5, e o átomo de hidrogênio no carbono 1 no lado oposto do sistema de anel formado pelos dois anéis de tetrahidrofurano. Os estereoisômeros tendo uma configuração cis são preferidos. Baseado na preparação dos compostos de fórmula (I) sob condições de reação termodinâmica e a análise de raios X destes, foi observado que os estereoisômeros tendo a configuração trans são termodinamicamente menos estáveis do que os cis estereoisômeros. Em particular, os estereoisômeros (la), (lb), (Ic) e (Id) são preferidos.
[0081] Os compostos de fórmula (Ia) e (Ib) têm um relacionamento
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21/47 enantiomérico. Os compostos de fórmula (Ic) e (Id) têm um relacionamento diastereomérico. Os compostos de fórmula (Ic) e (Ia) têm um relacionamento diastereomérico. Os compostos de fórmula (Ic) e (Ib) têm um relacionamento diastereomérico. Os compostos de fórmula (la) e (Id) têm um relacionamento diastereomérico. Os compostos de fórmula (lb) e (Id) têm um relacionamento diastereomérico.
[0082] Um composto tendo a fórmula (II) pretende abranger todos os estereoisômeros deste. Dependendo da natureza de X, Y, R1, R2, R3 e R4, a estereogenicidade do átomo de carbono central suportando a porção de aldeído pode ser diferente. Em particular, os estereoisômeros usados na preparação dos compostos de fórmula (la), (lb), (Ic) e (Id) são preferidos, isto é, o composto de fórmula (Ia) é preparado a partir do composto (lia), o composto (llb) é necessário para a preparação do composto (Ib), uma mistura de composto (llc) e composto (lld) conduzirá a uma mistura de compostos (Ic) e (Id) na qual o composto (llc) pode conduzir à formação do composto (Ic), e do composto (Id), e o composto (lld) pode conduzir à formação do composto (Ic) e do composto (Id).
(llc) (lld)
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22/47 [0083] Um composto tendo a fórmula (III) pretende abranger todos os estereoisômeros deste. Dependendo da natureza de X, Y, R1, R2, R3 e R4, a estereogenicidade do átomo de carbono central suportando a porção de hidroxialquila pode ser diferente. Em particular, os estereoisômeros usados na preparação dos compostos de fórmula (la), (lb), (Ic) e (Id) são preferidos, isto é, o composto de fórmula (Ia) é por último preparado a partir do composto (llla), o composto (lllb) é necessário para a preparação por último do composto (Ib), uma mistura de composto (lllc) e composto (IIId) conduzirá por último a uma mistura de compostos (Ic) e (Id) na qual o composto (lllc) conduz por último à formação do composto (Ic), e o composto (IIId) conduz por último à formação de (Id).
H0> (l°> H(< <ld) [0084] Um composto tendo a fórmula (IV) pretende abranger todos os estereoisômeros deste. Em particular, os estereoisômeros usados na preparação dos compostos de fórmula (la), (lb), (Ic) e (Id) são preferidos, isto é, o composto de fórmula (Ia) é por último preparado a partir do composto (IVa), o composto (IVb) é necessário para a preparação por último do composto (Ib), uma mistura de composto (IVc) e composto (IVd) conduzirá por último a uma mistura de
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23/47 compostos (lc) e (Id).
(iva) (IVb)
[0085] Compostos interessantes tendo a fórmula (II) são aqueles compostos de fórmula (II) no qual XR1R2 e YR3R4 são idênticos. Também compostos interessantes tendo a fórmula (II) são aqueles compostos de fórmula (II) no qual X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são idênticos. Outros compostos interessantes tendo a fórmula (II) são aqueles compostos de fórmula (II) no qual X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são C1-20alquila. Ainda outros compostos interessantes tendo a fórmula (II) são aqueles compostos de fórmula (II) no qual X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são etila.
[0086] Compostos interessantes tendo a fórmula (III) são aqueles compostos de fórmula (III) no qual XR1R2 e YR3R4 são idênticos. Também compostos interessantes tendo a fórmula (III) são aqueles compostos de fórmula (III) no qual X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são idênticos. Outros compostos interessantes tendo a fórmula (III) são aqueles compostos de fórmula (III) no qual X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são C1-20alquila. Ainda outros compostos interessantes tendo a fórmula (III) são aqueles compostos de fórmula (III) no qual X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são etila.
[0087] Compostos interessantes tendo a fórmula (IV) são aqueles
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24/47 compostos de fórmula (IV) no qual XR1R2 e YR3R4 são idênticos. Também compostos interessantes tendo a fórmula (IV) são aqueles compostos de fórmula (IV) no qual X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são idênticos. Outros compostos interessantes tendo a fórmula (IV) são aqueles compostos de fórmula (IV) no qual X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são C1-20alquila. Ainda outros compostos interessantes tendo a fórmula (IV) são aqueles compostos de fórmula (IV) no qual X e Y são C, e R1, R2, R3 e R4 são etila.
[0088] Em geral, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o esquema de reação A.
Esquema A
[0089] Agentes de desproteção adequados usados na desproteção e subsequente ciclização intramolecular de compostos tendo a fórmula (II) em compostos tendo a fórmula (I) são selecionados a partir de reagentes de hidrogenólise, reagentes de fluoreto, ácidos e bases, preferivelmente, ácidos inorgânicos e
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25/47 orgânicos, mais preferivelmente ácidos sulfônicos ou ácidos carboxílicos.
[0090] Ácidos adequados são selecionados a partir do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido trifluoracético, ácido glucônico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzóico, ácido 4-aminobenzóico, ácido antranílico, ácido 4hidroxibenzóico, ácido salicílico, pamóico, ácido etanossulfônico, benzenossulfônico, naftalenossulfônico, canforsulfônico, ácido clorossulfônico, toluenossulfônico e ácido ascórbico.
nicotínico, ácido ácido ácido 4-aminossalicílico, ácido metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, p-tolueno-sulfônico, ácido sulfanílico, ácido ciclohexilsulfâmico, ácido clorossulfônico, ácido piridinium ácido ácido ácido ácido ácido para [0091] A desproteção e subsequente ciclização intramolecular de compostos tendo fórmula (II) ocorrem preferivelmente em uma solução aquosa. Preferivelmente, a solução aquosa compreende um ou mais solventes orgânicos. Um solvente orgânico preferido é diclorometano. Outros solventes orgânicos adequados podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em álcoois, preferivelmente C1-C10 álcoois. Álcoois preferidos são selecionados a partir de um grupo consistindo em metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol e isômeros destes. Misturas de um ou mais solventes podem ser usadas.
[0092] A desproteção e subsequente ciclização intramolecular ocorrem preferivelmente a uma temperatura de 0°C a 100°C, preferivelmente 10°C a 50°C, preferivelmente a cerca de 25°C.
[0093] A desproteção e subsequente ciclização intramolecular são
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26/47 usualmente efetuadas em 10 minutos a 4 dias, dependendo das condições de reação. Sob as condições preferidas indicadas acima, a desproteção e subsequente ciclização intramolecular são substancialmente completadas após cerca de 15 minutos.
[0094] Os agentes de oxidação usados na oxidação de um composto tendo a fórmula (III) em um composto tendo a fórmula (II) incluem qualquer agente de oxidação capaz de converter um álcool primário em um aldeído.
[0095] Métodos de oxidação preferidos usados na oxidação de compostos tendo a fórmula (III) em compostos tendo a fórmula (II) incluem oxidação mediada por dimetilsulfóxido. O dimetilsulfóxido (DMSO) pode ser ativado pela reação com uma variedade de reagentes eletrofílicos, incluindo cloreto de oxalila, diciclohexilcarbodiimida, trióxido de enxofre, anidrido acético, e Nclorossuccinimida. Várias revisões de oxidação mediada por dimetilsulfóxido são reportadas (Lee, Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M.; Fleming, I., Eds., Pergamon Press: New York, 1991, Vol. 7, p. 291-303. Tidwell, T. T. Synthesis 1990, 857-870. Tidwell, T. T. Organic Reactions 1990, 39, 297-557.
[0096] As oxidações de compostos tendo fórmula (III) em compostos tendo fórmula (II) são preferivelmente efetuadas usando condições de Swern, Pfitzner-Moffatt ou Parikh-Doering, mais preferivelmente condições de Parikh-Doering.
[0097] A reação de Parikh-Doering inclui a ativação de dimetilsulfóxido com um complexo de trióxido de enxofre-piridina, e é descrita por Parikh, J.P.; Doering, W.E. J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 5505-5507.
[0098] A oxidação de Swern envolve a ativação de dimetilsulfóxido usando trietilamina e oxalicloreto ou anidrido trifluoracético. A oxidação de Swern é reportada por A. J. Mancuso, D. Swern, Synthesis 1981,
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165-185.
[0099] A oxidação de Pfitzner-Moffatt envolve a ativação de dimetila sulfóxido por um reagente de dialquilcarboimida, tais como diciclohexila, diisopropila; e é descrita por K. E. Pfitzner, J. G. Moffatt, J. Am. Chem. Soc. 85, 3027 (1963).
[00100] A oxidação mediada por dimetilsulfóxido permite que a reação seja facilmente controlada, e que os álcoois sejam oxidados aos aldeídos correspondentes em rendimentos altos, visto que os aldeídos produzidos são impedidos de oxidarem adicionalmente ao ácido carboxílico correspondente.
[00101] A oxidação dos compostos tendo a fórmula (III) em compostos tendo fórmula (II) é preferivelmente efetuada em um solvente orgânico, preferivelmente um solvente inerte de reação. Os solventes adequados são selecionados a partir do grupo consistindo em hidrocarbonetos, hidrocarbonetos clorados, cetonas, solventes apróticos polares, hidrocarbonetos aromáticos, e misturas destes.
[00102] Os solventes inertes de reação são selecionados a partir do grupo consistindo em pentano, hexano, heptano, ciclohexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, acetona, metil etil cetona, acetonitrila, propionitrila, benzeno, tolueno, clorobenzeno, xileno, éter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, e misturas destes.
[00103] A oxidação dos compostos tendo fórmula (III) em compostos tendo fórmula (II) preferivelmente ocorre a uma temperatura na faixa de -50°C a 50°C, preferivelmente mais baixa do que 25°C, mais preferivelmente na faixa de -10°C a 5°C.
[00104] A oxidação dos compostos tendo fórmula (III) em compostos tendo fórmula (II) preferivelmente ocorre em 10 minutos a 2 dias, dependendo das condições de reação. Sob as condições preferidas indicadas acima, a reação de oxidação é substancialmente completada após cerca de 4 horas. Sob as condições mais preferidas
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28/47 mencionadas acima, a reação de oxidação é substancialmente completada após cerca de 1,5 hora.
[00105] A hidroboração e subsequente oxidação dos compostos tendo fórmula (IV) pode ser efetuada sob quaisquer condições capazes de converter o alqueno ao álcool primário de (III).
[00106] Condições preferidas incluem reação de compostos tendo fórmula (IV) com um reagente contendo boro adequado, e subsequente reação usando um agente de oxidação.
[00107] Os reagentes contendo boro adequados para a hidroboração de compostos tendo fórmula (IV) são selecionados a partir do grupo consistindo em BH3, C1-C6 mono- ou dialquilboranos, C6-C18 bicicloalquilboranos, C6-C18 arilboranos, e misturas destes. Reagentes de hidroboração preferidos são selecionados a partir do grupo consistindo em BH3, dimetilborano, dietilborano, dipropilborano, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano [9-BBN], catecolborano, pinilborano, borolano, e misturas destes.
[00108] Um reagente contendo boro preferido inclui dietilborano que pode ser preparado in situ pela combinação de BH3 e trietilborano.
[00109] A reação de compostos tendo fórmula (IV) com o(s) reagente(s) contendo boro preferivelmente ocorre(m) na presença de um solvente. Solventes adequados selecionados a partir do grupo consistindo em hidrocarbonetos aromáticos e éteres. Solventes preferidos são selecionados a partir do grupo consistindo em benzeno, tolueno, xileno, éter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, e misturas destes. O tetrahidrofurano é particularmente preferido.
[00110] A reação dos compostos tendo fórmula (IV) com o(s) reagente(s) contendo boro ocorre(m) a uma temperatura na faixa de 0°C a 50°C, preferivelmente cerca de 25°C.
[00111] A reação dos compostos tendo fórmula (IV) com o(s) reagente(s) contendo boro preferivelmente ocorre(m) em 5 minutos a 1
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29/47 dia, dependendo das condições de reação. Sob as condições preferidas indicadas acima, a reação é substancialmente completada após cerca de 1 hora.
[00112] Seguindo a reação dos compostos tendo a fórmula (IV) com o(s) reagente(s) contendo boro, os produtos de reação são usualmente convertidos ao álcool na presença de um agente de oxidação. Agentes de oxidação adequados incluem peróxidos, particularmente peróxido de hidrogênio. A oxidação preferivelmente ocorre em uma solução básica aquosa. Materiais básicos adequados incluem carbonatos de metal alcalino e hidróxidos de metal alcalino. Hidróxido de sódio é uma base particularmente preferida.
[00113] A parte de oxidação da reação de hidroboração ocorre preferivelmente a uma temperatura na faixa de -20°C a 30°C, preferivelmente cerca de 0°C.
[00114] A parte de oxidação da reação de hidroboração preferivelmente ocorre em 5 minutos a 1 dia, dependendo das condições de reação. Sob as condições preferidas indicadas acima, a reação de oxidação é substancialmente completada após cerca de 2 horas.
[00115] A reação tipo Wittig efetuada nos compostos tendo fórmula (V) para produzir compostos tendo fórmula (IV) pode ser efetuada por uma reação de Wittig clássica ou uma reação de Wittig modificada, tal como a reação de Horner-Emmons ou a reação de Wittig-Horner.
[00116] Reagentes preferidos para a reação de Wittig clássica incluem ilidas de fosfônio, que podem ser preparadas pela combinação de um sal de fosfônio com uma base. Sais de fosfônio podem ser obtidos a partir de, por exemplo, uma triarilfosfina com um halometano. Tri-C6-C20arilfosfinas são preferidas, particularmente trifenilfosfina. O halometano é preferivelmente bromometano ou clorometano. A base é preferivelmente um reagente de metal organo-álcali, tal como
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30/47 hexametildissilazano de sódio ou lítio.
[00117] A reação de Wittig para converter compostos tendo fórmula (V) em compostos tendo fórmula (IV) é preferivelmente efetuada em um solvente orgânico, preferivelmente um solvente inerte de reação. Solventes adequados são selecionados a partir do grupo consistindo em hidrocarbonetos, hidrocarbonetos clorados, éteres, solventes apróticos polares, hidrocarbonetos aromáticos, e misturas destes. Um solvente preferido é tetrahidrofurano.
[00118] A reação tipo Wittig de compostos tendo fórmula (V) em compostos tendo fórmula (IV) ocorre preferivelmente a uma temperatura na faixa de -50°C a 20°C, preferivelmente menor do que 25°C, mais preferivelmente na faixa de -10°C a 5°C.
[00119] Outros reagentes tipo Wittig, ao invés de fosfônio ilidas, incluem derivados de ácido fosfórico, reagente de Tebbe ou reagente de Petasis, e podem ser usados de acordo com as condições de reação conhecidas na técnica.
[00120] Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados usando um processo idêntico ou análogo ao processo descrito em Maleczka et al., Org Lett 2002, 4(17), 2841-2844.
[00121] Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados usando um processo idêntico ou análogo ao processo descrito em Linclau et al (J. Org. Chem. 2003, 68, 182-1826).., Org Lett 2002, 4(17), 2841-2844.
[00122] Todos os processos acima descritos podem ocorrer separadamente, ou como uma série de reações.
[00123] Formas estereoisoméricas puras dos compostos conforme aqui mencionados são definidas como isômeros substancialmente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica de referidos compostos. Em particular, o termo 'estereoisomericamente puro' refere-se a compostos tendo um
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31/47 excesso estereoisomérico tendo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é, mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos outros isômeros possíveis), até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isômero e nenhum do outro), mais, em particular, compostos tendo um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, mesmo mais em particular tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100%, e mais particularmente tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos 'enantiomericamente puro' e 'diastereomericamente puro' devem ser compreendidos em um modo similar, mas então tendo relação ao excesso enantiomérico, respectivamente o excesso diastereomérico da mistura em questão.
[00124] No caso de um procedimento de reação resultar em uma mistura de enantiômeros, os enantiômeros podem ser separados um do outro por cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com ácidos ou bases oticamente ativos. Exemplos destes são ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluiltartárico e ácido canfossulfônico. Alternativamente, os enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficas usando fases estacionárias quirais. Os disastereômeros puros de uma mistura diastereomérica podem ser obtidos por métodos convencionais. Métodos de separação física apropriados que podem vantajosamente ser empregados são, por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo, cromatografia de coluna.
[00125] Formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos (I) podem também ser derivadas a partir das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamente.
[00126] Por exemplo, um composto de fórmula (Ia) pode ser preparado partindo-se de L-arabitol puro, e é representado no
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32/47 esquema B. Um composto de fórmula (Ib) pode ser preparado partindo-se do D-arabitol puro. O uso de xilitol e ribitol (ou adonitol) como material de partida conduzirá a uma mistura de diastereoisômeros de fórmula (Ic) e (Id), cuja mistura pode ser separada usando-se técnicas de separação conhecidas na técnica.
HO— |
|
HO— |
|
HO—χ |
|
HO— |
|
\.....OH |
|
\*OH |
|
OH |
|
HO—· |
|
HO— |
|
HO*-( |
|
HOi· |
|
|
|
......OH |
|
)~*OH |
|
HO— |
|
HO— |
|
HO—Z |
|
HO— |
□H □H
L-arabitol
Xylitol
D-arabitol
Ribitol
HO
OH
[00127] Os compostos de fórmula (I) podem ser usados para sintetizar novos candidatos à droga de inibidor de protease de HIV de acordo com os procedimentos de síntese conhecidos na técnica. Desse modo, a presente invenção também refere-se ao uso dos
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33/47 compostos de fórmula (I) na produção de inibidores de protease de HIV, e a invenção também refere-se a inibidores de protease de HIV obtidos pelo uso de um composto de fórmula (I) na preparação química de referidos inibidores de protease de HIV que mostram uma atividade antiviral contra HIV tipo selvagem e/ou mutantes de HIV, resistentes às drogas atualmente disponíveis.
[00128] Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos específicos da invenção.
Exemplos [00129] Preferivelmente, a síntese de um composto (I) compreende uma síntese de multietapas, uma via sintética a qual é geralmente descrita abaixo. As primeiras duas etapas são descritas em detalhes por Linclau et al (J. Org. Chem. 2003, 68, 1821-1826). Consequentemente, as duas primeiras etapas descritas abaixo são meramente por referência. A síntese se inicia adequadamente com a proteção regiosseletiva de arabitol, xilitol ou ribitol, preferivelmente arabitol. O arabitol tem pseudo-C2-simetria (carbono central não é estereogênico), e a simetria é conservada em 1. Enquanto o arabitol é quiral, os xilitol e ribitol são de formas meso. Na segunda etapa, a oxidação de arabitol protegido conduz ao C2-simétrico (2S,4S)-1,2:4,5bis(3,3-pentilidenodióxi)-3-pentanona. Preferivelmente, uma baixa temperatura é usada para esta etapa conforme esta minimiza a epimerização para (2S,4R)-1,2:4,5-bis(3,3-pentilidenodióxi)-3pentanona.
[00130] Os termos usados abaixo são conforme segue:
DCM: Diclorometano
THF: Tetrahidrofurano
Ph: Fenila
Py: Piridina
DMSO: Dimetilsulfóxido
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34/47 min: Minuto h: Hora d: Dia
Me: Metila
Et: Etila
CSA: Ácido clorossulfônico
PPTS: Ácido piridinio para toluene sulfônico
NaHMDS: Hexametildissilazano de sódio
Síntese de cis-(4R, 6R)-2,8-dioxa-4,6-dihidróxi biciclo[3.3.0]octano
Etapa 1: Síntese de (2SAS)-1,2:4,5-Di-O-(3,3-pentilideno)arabitol
[00131] Uma suspensão de refluxo de L-arabitol (20,00, 131,5 mmols) e 3,3-dimetoxipentano (76,46 g, 578,4 mmols) em THF (200 mL) foi agitada por 15 minutos. CSA (9,16 g, 39,4 mmols) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em refluxo por exatamente 5 minutos.
[00132] A reação foi resfriada rapidamente pela adição de NaOH (aq. 2 M, 40 mL) em refluxo. Dietiléter (50 mL) e água (20 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com dietiléter (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e o solvente removido em vácuo para dar um óleo amarelo pálido. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (200 mL) e trietilamina (20 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida sob refluxo, e anidrido succínico (3,40 g, 34,0 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 1,5 hora, e, em seguida, resfriada rapidamente com Na2HCO3 (aq. sat, 200 mL) em temperatura de refluxo. Após arrefecimento, as camadas foram
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35/47 separadas, e a camada aquosa extraída com CH2CI2 (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas para dar um óleo amarelo pálido. A purificação por cromatografia de coluna (hexano/acetona 80:20) dá (2S,4S)-1,2:4,5-di-O-(3,3pentilideno)arabitol como um óleo amarelo pálido (28,18 g, 74%). [oc]d5,8(c2,50, CHCh, 25°C). Os espectros 1H e 13C RMN correspondem aos dados reportados em Lindau B. et. al., J. Org. Chem. 2003, 68, 1821.
Etapa 2: Síntese de (2S,4S)-1,2:4,5-Bis(3,3-pentilidenodióxi)pentanona
[00133] Em um frasco (A) de fundo redondo de 2 gargalos de 500 mL foi agitada uma solução do 1,2:4,5-di-O-isopentilideno acetal (10,00 g, 34,7 mmols) em CH2CI2 (100 mL) e DMSO (50 mL) a 0°C. Em um frasco (B) de fundo redondo de 2 gargalos de 250 mL foi agitada uma solução de complexo de SOs-piridina (16,56 g, 104,0 mmols) e trietilamina (17,9 mL, 128,3 mmols) em CH2CI2 (50 mL) e DMSO (50 mL) a 0°C por 10 minutos. Os conteúdos do frasco (B) foram, em seguida, transferidos, via cânula, para 0 frasco (A) por um período de 10 minutos. A mistura de reação foi, em seguida, agitada a 0°C por 5 horas. A mistura de reação foi derramada em uma mistura de NH4CI:água:dietiléter:pentano aquoso saturado (1:1:1:1, 600 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa extraída com uma mistura dietiléterpentano (1:1, 2 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas para dar 0 produto bruto como um óleo amarelo pálido. A purificação por cromatografia de coluna (hexano/acetato de etila
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90:10) dá (2S,4S)-1,2:4,5-bis(3,3-pentilidenodióxi)-3-pentanona como um óleo incolor (9,20 g, 93%). [ocJd-68,9 (c 0,31, CHCh, 25°C). Os espectros 1H e 13C RMN correspondem aos dados reportados em Lindau B. et. al., J. Org. Chem. 2003, 68, 1821.
Etapa 3: Síntese de (2R,4R)-Di-O-(3,3-pentilideno)-3-deóxi-3metilenoarabitol
[00134] A uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfônio (21,20 g, 59,36 mmols) em THF (100 mL) a 0°C foi adicionado NaHMDS (56,4 mL, 56,4 mmols, 1,0 M em THF). A suspensão amarela resultante foi agitada por 10 minutos. Uma solução da cetona C2-simétrica (8,50 g, 29,7 mmols) dissolvida em THF (20 mL) foi, em seguida, adicionada gota a gota, e a mistura agitada a 0°C por 4 horas. A mistura de reação foi derramada em água (150 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram, em seguida, secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia de coluna (hexano/etilacetato 90:10) dá (2R,4R)-di-O-(3,3-pentilideno)-3-deóxi-3metilenoarabitol como um óleo incolor (8,30 g, 98%) (Maleczka et. al. Organic Letters, (2002), 4(17), 2841-2844. Rf 0,16 (hexano/etilacetato 95:5). [oc]d-86,9 (c 1,33, CHCI3, 25°C). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5,30 (2H, d, J=1,0 Hz), 4,52 (2H, m) 4,19 (2H, dd, J=8,0, 6,0 Hz), 3,56 (2H, t, J=8,0 Hz), 1,74-1,60 (8H, m), 0,92 (6H, t, J=7,5 Hz), e 0,90 (6H, t, J=7,5 Hz).
Etapa 4: Síntese de (2R,4R)-Di-O-(3,3-pentilideno)-3-deóxi-3hidroximetilarabitol
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[00135] Uma solução de trietilborano (10,2 mL, 1,0 M em THF) e borano (1,7 mL, 1,0 M em THF) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução do alqueno C2-simétrico (968 mg, 3,40 mmols) em THF (7 mL) foi adicionada e a mistura de reação agitada por 2 dias. A mistura de reação foi, em seguida, pipetada gota a gota em uma mistura agitada de NaOH (aq, 3 Μ): H2O2 (aq, 27% peso):CH2Cl2 (1:1:1, 90 mL) a 0°C por 2 horas. As camadas foram separadas, e a camada aquosa extraída com CH2CI2 (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas para dar 0 produto bruto como um óleo incolor. A purificação por cromatografia de coluna (hexano/acetona 85:15) dá (2R,4R)-Di-O-(3,3-pentilideno)-3-deóxi-3-hidroximetilarabitol como um óleo incolor (950 mg, 92%). Rf 0,28 (hexano/acetona 80:20). [oc]d-9,7 (c1,06, CHCb, 23°C). 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 4,24-4,11 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J=8,1, 5,9 Hz), 3,96 (1H, td, J=8,8, 5,9 Hz), 3,74-3,66 (3H, m), 3,6 (1H, dd, J=8,8, 8,1 Hz), 2,63 (1H, Br, s), 1,84 (1H, m), 1,67-1,54 (8H, m), 0,897 (3H, t, J=7,35 Hz), 0,890 (3H, t, J=7,35 Hz), 0,87 (3H, t, J=7,35 Hz), e 0,86 (3H, t, J=7,35 Hz).
Etapa 5: Síntese de (2R,4R)-Di-O-(3,3-pentilideno)-3-deóxi-3formilarabitol
[00136] Em um frasco (A) de fundo redondo de 2 gargalos de 250
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38/47 mL foi agitada uma solução do álcool primário pset/c/o-C2-simétrico da etapa 4 (1,90 g, 6,28 mmols) em CH2CI2 (30 mL) e DMSO (15 mL) a 0°C. Em um frasco (B) de fundo redondo de 2 gargalos de 100 mL foi agitada uma solução de complexo de SOs-piridina (3,00 g, 18,9 mmols) e trietilamina (3,2 mL, 23,2 mmols) em CH2CI2 (30 mL) e DMSO (15 mL) a 0°C por 10 minutos. Os conteúdos do frasco (B) foram, em seguida, transferidos, via cânula, para 0 frasco (A) por um período de 10 minutos. A mistura de reação foi, em seguida, agitada a 0°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi derramada em uma mistura de NH4CI:água:dietiléter:pentano aquoso saturado (1:1:1:1, 100 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa extraída com uma mistura dietiléterpentano (1:1, 2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas para dar 0 produto bruto como um óleo incolor. A purificação por cromatografia de coluna (hexano/acetona 95:5) dá (2R,4R)-Di-O-(3,3-pentilideno)-3-deóxi-3-formilarabitol como um óleo incolor (1,806 g, 96%). Rf 0,52 (hexano/acetona 80:20). [oc]d +39,5 (c0,40, CHCb, 23°C). 1H RMN (300 MHz, CDCb) δ 9,83 (1H, J= 1,5 Hz), 4,37 (1H, td, J=7,7, 5,9 Hz), 4,28-4,18 (3H, m), 3,82 (1H, m), 3,54 (1H, m), 2,60 (1H, m), 1,69-1,50 (8H, m), 0,90-0,82 (12H, m).
Etapa 6: Síntese de cis (4R,6R)-2,8-dioxa-4,6-dihidróxi biciclo[3.3. Oloctano
[00137] A uma suspensão agitada de aldeído pseudo-C2simétrico (6,9 g, 22,97 mmols) em 70 mL de diclorometano à temperatura ambiente foi adicionado 7,7 mL de uma mistura de ácido
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39/47 trifluoracético e água (9:1; v/v). Após 15 minutos, o solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi coevaporado com tolueno. A purificação por cromatografia de coluna (diclorometano/metanol 9:1) dá (cis(4R, 6R)-2,8-dioxa-4,6-dihidroxibiciclo[3.3.0]octano como um sólido branco (2,844 g, 85%) Rf 0,24 (CH2CI2/MeOH 90:10). [a]D+45,8 (c0,61, MeOH, 24°C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,62 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,22 (1H, d, J= 4,5 Hz), 4,85 (1H, d, J= 4,5 Hz), 4,43 (1H, t, J=4,0 Hz), 4,29 (1H, m), 3,79 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,78 (1H, dd,
J=9,0, 2,5 Hz), 3,68 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,28 (1H, m) e 2,57 (1H, dd,
J=9,0, 5,0 Hz).
[00138] As etapas 7-10 seguintes (descritas no esquema 1 como etapas g-j) descrevem a síntese de cis-(4R,6R)-4-benzilóxi-2,8-dioxa-
6-hidróxi-biciclo[3.3.0]octana(10) partindo de cis-(4R,R)-2,8-dioxa-4,6dihidróxi-biciclo [3.3.0]octana(6).
Esquema 1: Síntese do (3R,3aR,4R,6aS)-3-Benzil-hexahidrofuro[2,3-b] furan-4-ol (10)
MO
HO
OH
OH o o r
OH
1(6S%)
□ f O
TBOPSO 4
- T
Q | O
H
OTBDPS
HO iH
O- V
7. o
6(85%)
TBDPSO H OH o-|o £(40%)
TBDPSO |4 pBrt £(65%) no H pen o l □ H
1£(73%)
a. i. (30% em mol.),DMP (4,4 eq.), THF, refluxo, 5 min; ii. Anidrido succínico, CH2CI2, Et3N, refluxo, 1,5 hora, 68%; b. SO3.py (3 eq.), DMSO, Et3N, CH2CI2, 0°C, 5 horas, 96%; c. Ph3PCH3Br (2 eq.), NaHMDS (1,9 eq.), THF, 0°C, 4 horas, 95%; d. Et3B (3 eq.), BH3 (0,5
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40/47 eq.), THF, r.t, 2 d, 81%; e. SOs.py (3 eq.), DMSO, EtsN, CH2CI2, 0°C, 1,5 hora, 93%; f. TFA, CH2Cl2, H2O, 85%; g. TBDPSCI (4 eq.), DMAP (0,8 eq.) imidazol (8 eq.), DMF, r. t., 79%; h. NH4Cl (4 eq.), CH3OH, r.t., 40%, i. BnBr (3 eq.), TBAI (0,2 eq.), THF, 0°C, 65%; j. TBAF (1,5 eq.), THF,r.t. 73%.
Abreviações
BnBr |
brometo de benzila |
CSA |
ácido canforsulfônico |
d |
dupleto |
dd |
dupleto de dupleto |
dt |
duplo de trio |
DMPA |
4-dimetilaminopiridina |
DMF |
dimetilformamida |
DMP |
dimetoxipentano |
DMSO |
dimetilsulfóxido |
EtOAC |
acetato de etila |
m |
múltiplo |
NaHMDS |
hexametildissilazano de sódio |
r.t. |
temperatura ambiente |
s |
simples |
t |
tripleto |
TBAF |
fluoreto de tetrabutilamônio |
TBAI |
iodetode tetrabutilamônio |
TBDPSCI |
cloreto de terc-butildifenilsilila |
TFA |
ácido trifluoracético |
THF |
tetrahidrofurano |
Etapa 7: Síntese de Cis (4R,6R)-2,8-dioxa-4,6-Bis(terc butildifenilsilanóxi)-biciclo[3.3.0]octano
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41/47
Η
TBDPSO
□
O
OTBDPS [00139] A uma solução do diol 6 (100 mg, 0,68 mmol), imidazol (372 mg, 5,58 mmols), e DMPA (66 mg, 0,54 mmol) em DMF (10 ml), foi adicionado terc-butildifenilsililcloreto (0,72 mL, 2,75 mmols), e foi agitada à temperatura ambiente por um dia. O solvente foi removido em um evaporador rotativo de alto vácuo a 40°C, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (hexano/acetona 95/5). A purificação adicional por HPLC preparativa (hexano/acetona 95:5) dá (cis(4R, 6R)-2,8-dioxa-4,6-Bis(terc-butilfenilsilóxi)-biciclo[3.3.0]octano como um óleo incolor (337 mg, 79%) Rf 0,24 (hexano/acetona: 95:5). [a]D-10,5 (c4,24, CHCb, 24°C). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,73-7,70 (4H, m), 7,57-7,52 (4H, m), 7,49-7,33 (12H, m), 5,89 (1H, g, J=5,0 Hz), 4,96 (1H, d, J=2,5 Hz), 4,36 (1H, dt, J=9,5, 6,8 Hz), 4,01 (1H, dd, J=9,5, 1,0 Hz), 3,93 (1H, dd, J=9,5, 3,0 Hz), 3,40 (1H, dd, J=9,5, 6,5 Hz), 3,34 (1H, dd, J=9,5, 7,0 Hz), 2,94 (1H, dd, J=9,0, 5,0 Hz), 1,12 (9H, s), 0,91 (9H, s) ppm.
Etapa 8: Síntese de Cis (4R,6R)-2,8-dioxa-4-hidróxi-6-(tercbutildifenilsilanóxi)-bicicloí3.3. Oloctano
Método A
TBDPSQ H OTBDPS TBDPSQ H OH
H [00140] A uma solução do diol 7 (47 mg, 0,075 mmol) em metanol à temperatura ambiente foi adicionado NH4F (22 mg, 0,6 mmol). Após 4 dias, 0 solvente foi removido em vácuo e a purificação por cromatografia de coluna (hexano/EtOAc 85:15) dá cis(4R, 6R)-2,8dioxa-4-hidróxi-6-(terc-butildifenilsilóxi)-biciclo[3.3.0]-octano (8) como
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42/47 um óleo incolor (13 mg, 45%) Rf 0,76 (hexano/acetona: 5:5). [oc]d+18 (c0,25, CHCh, 27°C). 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 7,71-7,62 (4H, m), 7,49-7,39 (6H, m), 5,71 (1H, d, J= 5,0 Hz), 4,83 (1H, d, J= 3,5 Hz), 4,48 (1H, dt, J= 7,0, 9,0 Hz), 4,12 (1H, dd, J= 4,0, 10,0 Hz), 3,97 (1H, d, J= 10,0 Hz), 3,69 (1H, dd, J= 7,0 9,0 Hz), 3,48 (1H, t, J= 8,5 Hz), 2,61 (1H, dd, J=5,0, 9,0 Hz), 1,92 (1H, s), 1,11 (9H, s) ppm.
Método B:
[00141] A uma solução do diol 6 (8,633 g, 0,059 mol), imidazol (32,174 g, 0,472 mol), DMPA (5,773 g, 0,047 mol) em DMF (200 mL), foi adicionado terc-butildifenilsililcloreto (66,18 mL, 0,236 mol), e foi agitada à temperatura ambiente por um dia. Uma vez que a reação seja completada, 200 mL de Et20 e 500 mL de água foram adicionados. As camadas foram separadas, e a camada orgânica lavada com 300 mL de água e 300 mL de salmoura, em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente removido em vácuo para dar o produto bruto como óleo incolor. O produto bruto foi dissolvido em 400 mL de metanol e NH4F (8,752 g, 0,236 mol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura de refluxo 2,5 horas, em seguida 0 solvente foi removido em vácuo. A purificação do produto bruto por cromatografia de coluna (hexano/acetona 90:10, 85:15, em seguida 100% de acetona) dá sucessivamente 0 composto protegido 7 (puro não isolado), cis(4R, 6R)-2,8-dioxa-4-hidróxi-6-(terc-butildifenil silanóxi)-biciclo[3.3.0]-octano (8) como um óleo incolor (10,03 g, 44%), e 0 composto desprotegido 6 (1,5 g, 18%).
Etapa 9: Síntese de Cis (4R,6R)-4-benzilóxi-2,8-dioxa-6-(tercbutildifenilsilanóxi)-bicicloí3.3. Oloctano
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[00142] A uma suspensão agitada de NaCI (268 mg, 7 mmols, 60% em óleo) em 3 mL de THF a 0°C, foi adicionada uma solução de álcool 8 (900 mg, 2,34 mmols) em 9 mL de THF. Após 10 minutos, brometo de benzila (0,84 mL, 7 mmols) e TBAI (1,77 mg, 0,47 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada a 0°C. Uma vez completada após 4 horas, 2 ml de água foram adicionados gota a gota para resfriar rapidamente o excesso de NaH, e o solvente foi removido em vácuo. A purificação do produto bruto por cromatografia de coluna (hexano/AcOEt 95:5) dá cis-(4R,6R)-4-benzilóxi-2,8-dioxa-6-(tercbutildifenilsilanóxi)-biciclo-[3.3.0]octano (9) como um óleo incolor (725 mg, 65%). Rf 0,62 (hexano/AcOEt 7:3). [a]D-10,6 (c0,7, CHCI3, 25°C).
[00143] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,58-7,50 (4H, m), 7,39-7,18 (11H, m), 5,64 (1H, d, J= 5,3 Hz), 4,56 (1H, d, J= 3,4 Hz), 4,40 (1H, d, J= 12,0 Hz), 4,37 (1H, m), 4,32 (1H, d, J= 11,7 Hz), 4,11 (1H, J= 10,0 Hz), 3,98 (1H, dd, J= 9,8, 10,2 Hz), 3,55 (1H, dd, J=8,7, 6,8 Hz), 3,36 (1H, t, J=8,7 Hz), 2,76 (1H, dd, J=5,3, 9,0 Hz), 0,98 (9H, s) ppm.
Etapa 10: Síntese de Cis (4R,6R)-4-benzilóxi-2,8-dioxa-6-hidróxibiciclo[3.3. Oloctano
[00144] A uma solução agitada de composto 9 (532 mg, 1,12 mmol)
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44/47 em 20 mL de THF à temperatura ambiente foi adicionado TBFA (1,68 mL, 1,68 mmol, 1M em THF). Após 10 minutos, o solvente foi removido em vácuo, e a purificação do produto bruto por cromatografia de coluna (hexano/AcOEt 80:20) dá cis-(4R,6R)-4-benzilóxi-2,8-dioxa6-hidróxi-biciclo-[3.3.0]octano (10) como um sólido branco (194 mg, 73%). Rf 0,58 (hexano/Acetona 5:5). [a]D+74 (c0,15, CHCh, 27°C). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,34-7,28 (5H, m), 5,83 (1H, d, J= 5,0 Hz), 4,55 (3H, m), 4,48 (1H, d, J= 3,8 Hz), 4,13 (1H, d, J= 10,0 Hz), 4,00 (2H, m), 3,62 (1H, d, J= 7,0, 9,0 Hz), 2,93 (1H, dd, J= 5,0, 8,0 Hz), 1,79 (1H, bs) ppm.
[00145] Adicionalmente à preparação do composto (10) conforme acima descrito, compostos adicionais foram preparados tendo a fórmula geral:
no qual
R = OBn (=composto 10), OPh,
OCH2CN, ou
O* ou respectivamente.
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Etapa 11: Síntese de 4-benzilóxi-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster de ácido {3-[{4-amino-benzenossulfonil)-isobutil-amino]-1 -benzil-2hidróxi-propil} carbâmico (13)
[00146] A uma solução de agitação de trietilamina (43 mg, 423 pmols) e bis-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il) éster de ácido carbônico (11) (58 mg, 226 pmols) em CH2C12 (5 ml) foi adicionado (10) (50 mg, 212 pmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Em seguida 4-amino-N-(3-amino-2-hidróxi-4-fenil-butil)-N-isobutilbenzenossulfonamida (12) (83 mg, 212 pmols) foi adicionado imediatamente. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura foi, em seguida, separada por cromatografia de coluna usando CH2C12 —> CH12C12 / MeOH (NH3) 97-3 como o eluente. Após evaporação, (13) (53 mg, 81 pmols, 38%) foi obtido como um sólido branco.
[00147] LC-MS (M+H)+: 654 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (2H, d, J=8,68 Hz), 7,30-7,14 (10H, m), 6,67 (2H, d, J=8,61 Hz), 5,8 (1H, d, J= 5,18 Hz), 5,12 (1 H, ddd, J=11,87 Hz, J= 6,06 Hz, J= 5,81 Hz), 4,95 (1H, d, J=8,54 Hz), 4,37 (1H, d, J=11,8 Hz), 4,26 (1H, d, J=11,8 Hz), 4,15 (2H, br s), 4,08 (1H, d, J=10,1 Hz), 3,98 (1H, dd, J= 10,0, J=6,1 Hz), 3,91-3,80 (3H, m), 3,75-3,50 (3H, m), 3,12 (1H, dd,
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J=15,07, J=8,43), 3,05-2,9 (4H, m), 2,84-2,74 (2H, m), 1,81 (1H, septapleto, J=6,62), 0,87 (3H, d, J=6,58), 0,45 (3H, d, J=6,58 Hz).
[00148] Os compostos assim obtidos foram testados em um ensaio biológico para atividade antiviral.
[00149] Como um exemplo é daqui para frente provido o resultado teste para o composto (13): 4-benzilóxi-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster de ácido {3-[(4-amino-benzenossulfonil)-isobutil-amino]-1-benzil2-hidróxi-propil} carbâmico, enquanto como o composto de referência foi usado o composto, assim denominado TMC 114 ou darunavir, com a seguinte estrutura química, um novo inibidor de protease sob investigação clínica para o tratamento de infecções por HIV.
[00150] O Darunavir tem o seguinte nome químico: (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilN-[(1S,2R)-1-benzil-2-hidróxi-3-(N 1isobutilsulfanilamido)propil]carbamato [00151] Os compostos foram testados em um ensaio celular usando as células MT4-LTR-EGFP para atividade antiviral. O ensaio demonstrou que os compostos exibem atividade anti-HIV potente contra uma cepa de HIV de laboratório do tipo selvagem (WT IIIB-2001), e várias cepas mutantes de HIV, indicadas como mutantes 1, 2, 3 e 4 nas Tabelas 1 e 2, respectivamente.
[00152] O ensaio celular foi realizado de acordo com o seguinte procedimento. Células de HIV - ou MT4-LTR-EGFP simuladainfectada foram incubadas por três dias na presença de várias concentrações dos compostos acima mencionados. Sob infecção, a proteína tat viral ativa o relator GFP. No final do período de incubação, o sinal de GFP foi medido. Nas amostras de controle do vírus (na
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47/47 ausência de qualquer inibidor), o sinal de fluorescência máximo foi obtido. A atividade inibitória do composto foi monitorada nas células infectadas por vírus, e os valores de EC50 foram calculados. Estes valores representam a quantidade do composto requerida para proteger 50% das células de infecção de vírus. Os dados apresentados na tabela 1 contêm os valores de pEC50, sendo o algoritmo negativo dos valores de EC50.
Tabela 1
Composto
N° |
WT |
Mutante 1 |
Mutante 2 |
Mutante 3 |
Mutante 4 |
TMC 114 |
8,17 |
8,09 |
6,10 |
7,05 |
5,43 |
13 |
8,8 |
8,0 |
6,5 |
6,9 |
5,7 |
[00153] As espécies de mutantes virais 1-4 nas quais os compostos foram testados contêm mutações conforme indicado na tabela 2.
Tabela 2
Mutante 1 |
V003I L010I V032T L033M E035D S037Y M046I
R057R/K Q058E L063P K070T A071V I071V I072V
I084V L089V |
Mutante 2 |
V003I V032I L035D M036I S037N K043T M046I
I047V I050V K055R I057K I062V L063P A071L
V082I I085V L090M I093L |
Mutante 3 |
V003I L010I I013V G016A/G L019I L033F S037N
M046I I050V K055R L063P A071V G073C V077/V
V082A L090M |
Mutante 4 |
V003I L010F I013V V032T S037T M046I I047V
I050V L063P A071V 1084V L089V T091A Q092R |
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