PT1370543E - Inibidores de protease de vih 2-(amino-substituída)-benzotiazol-sulfonamida de largo espectro - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE PROTEASE DE VIH 2-(AMINO-SUBSTITUÍDA)-BENZOTIAZOL-SULFONAMIDA DE LARGO ESPECTRO" A presente invenção refere-se a 2-(amino-substituídas)-benzotiazol sulfonamidas, seu uso como inibidores de pro-tease aspártica, em particular como inibidores de protease de VIH de largo espectro, processos para sua preparação bem como composições farmacêuticas e estojos de diagnóstico compreendendo as mesmas. A presente invenção refere-se também a combinações das presentes 2-(amino-substituídas)-benzotiazol sulfonamidas com um outro agente anti-retroviral. Refere-se ainda ao uso em ensaios como compostos de referência ou como reagentes. 0 vírus causador da síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA) é conhecido com diferentes nomes, incluindo vírus T-linfócito III (HTLV-III) ou vírus associado à linfadeno-patia (LAV) ou vírus relacionado à SIDA (ARV) ou vírus da imunodeficiência humana (VIH). Até agora, duas famílias distintas foram identificadas, isto é, VIH-1 e VIH-2. Daqui por diante, VIH será usado para significar genericamente esses vírus.

Uma das etapas críticas no ciclo de vida retroviral é o processamento de precursores de poliproteína pela protease aspártica. Por exemplo, com o vírus VIH a proteína gag-pol é processada pela protease VIH. 0 processamento correcto das poliproteínas precursoras, pela protease aspártica, é necessário para a ligação de viriãos infecciosos, tornando desse modo a protease aspártica um alvo atraente para tera- 2 pia antiviral. A protease de VIH é um alvo atraente em particular para o tratamento do VIH, .

Os inibidores da protease de VIH (Pis) são comumente administrados a doentes de SIDA em combinação com outros compostos anti-VIH tal como, por exemplo, inibidores de trans-criptase reversa de nucleosideo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosideo (NNRTIs) ou outros inibidores de protease. Apesar desses antiretrovirais serem bastante úteis, eles têm uma limitação em comum, que consiste no facto das enzimas marcadas no vírus VIH serem capazes de mutar de uma maneira tal, que as drogas conhecidas se tornam menos eficazes, ou até mesmo ineficazes, contra esses vírus VIH mutantes. Ou, noutras outras palavras, o vírus VIH cria uma resistência maior conta as drogas disponíveis . A resistência dos retrovírus, e em particular do vírus VIH, aos inibidores é a causa principal de falência das terapias. Por exemplo, metade dos doentes que recebem terapia de combinação anti-VIH não respondem completamente ao tratamento, principalmente por causa da resistência do vírus a uma ou mais das drogas usadas. Além disso, foi demonstrado que o vírus resistente é transportado para indivíduos recém-infectados, resultando em opções de terapia gravemente limitadas para esses doentes não expostos anteriormente à droga. Desse modo, há uma necessidade de novos compostos para terapia retrovírus, mais particularmente para terapia da SIDA. Esta necessidade é particularmente aguda no que se refere a compostos que sejam activos não apenas sobre vírus VIH do tipo selvagem, mas também sobre os vírus VIH resistentes, cada vez mais comuns. 3

Os anti-retrovirais conhecidos, muitas vezes administrados em regimes de terapia de combinação, eventualmente vão causar resistência conforme acima descrito. Isso muitas vezes pode forçar o médico a reforçar os níveis das drogas acti-vas no plasma a fim de que os ditos anti-retrovirais recuperem a eficácia contra os vírus VIH mutados. A consequência disso é um aumento altamente indesejável da sobrecarga medicamentosa. 0 reforço dos níveis no plasma pode levar também a um maior risco de não-obediência à terapia prescrita. Deste modo, não é apenas importante ter compostos que apresentem actividade para uma ampla gama de mutantes de VIH, como é também importante que haja pouca ou nenhuma variação na razão entre actividade contra vírus VIH mutante e actividade contra vírus VIH do tipo selvagem (também definido como resistência dobrada ou FR) numa ampla gama de estirpes de VIH mutante. Deste modo, um doente pode permanecer no mesmo regime de terapia de combinada por um período mais longo de tempo, uma vez que a probabilidade que um vírus VIH mutante se torne sensível aos princípios activos será aumentada.

Encontrar compostos com uma alta potência sobre o tipo selvagem e sobre uma ampla variedade de mutantes é também de grande importância, uma vez que a sobrecarga medicamentosa pode ser reduzida caso os níveis terapêuticos possam ser mantidos num nível mínimo. Um modo de reduzir esta sobrecarga medicamentosa é encontrar compostos anti-VIH com boa biodisponibilidade, isto é, um perfil farmacocinético e metabólico favorável, de modo que a dose diária possa ser minimizada e consequentemente também o número de drageias a serem ingeridas.

Uma outra característica importante, num bom composto anti- 4 VIH, é que a ligação de proteína do plasma do inibidor tem um efeito mínimo ou até mesmo nenhum sobre a sua potência.

Deste modo, há uma grande necessidade médica no que diz respeito a inibidores de protease capazes de combater um largo espectro de mutantes do vírus VIH, com pouca variância na resistência dupla, que possuam uma boa biodisponibi-lidade e sofram pouco ou nenhum efeito sobre a sua potência devido à ligação de proteína no plasma.

Até agora, vários inibidores de protease já se encontram no mercado ou estão a ser desenvolvidos. Uma estrutura base particular (mostrada abaixo) foi descrita em várias referências, tal como, WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 e WO 97/18205. Os compostos aqui apresentados são descritos como inibidores de protease retrovirais.

O WO 99/67254 descreve 4-fenil sulfonamidas substituídas capazes de inibir proteases retrovirais multi resistentes.

Surpreendentemente, observou-se que as 2-(amino-substituídas)-benzotiazol sulfonamidas da presente invenção 5 apresentam um perfil farmacológico e farmacocinético favorável. Estas, não são apenas activas contra o virus VIH do tipo selvagem, mas também apresentam uma actividade de largo espectro contra vários virus VIH mutantes que exibem resistência contra inibidores de protease conhecidos.

Embora algumas das 2-(amino-substituidas)-benzotiazol sul-fonamidas descritas pareçam cair no âmbito da descrição genérica de algumas das publicações de patente acima citadas, elas não são especificamente descritas, sugeridas ou reivindicadas nelas, nem uma pessoa competente na técnica foi motivada a projectá-las como inibidores de protease de largo espectro. A presente invenção refere-se a inibidores de 2-(amino-substituida)-benzotiazol protease, com a fórmula

% OH e N-òxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racé-micas, pro-fármacos, ésteres e seus metabolitos, onde

Ri e R-8 são, cada um independentemente, hidrogénio, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, arilCi-C6alquilo, C3-C7 cicloalqui-lo, C3-C7 cicloalquil Ci-C6 alquilo, arilo, Het1, Het1 Ci-C6 alquilo, Het2 ou Het2 Ci-C6 alquilo;

Ri pode também ser um radical da fórmula 6

na qual

Rg, Rioa e Riob são, cada um independentemente, hidrogénio, Ci-4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonilo, C3_7 cicloalquilo, C2-6 alqueni-lo, C2-6 alquinilo ou Ci^4 alquilo opcionalmente substituída com arilo, Het1, Het2, C3_7 cicloalquilo, Ci_4 alcoxicarboni-lo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci_4 al-quil) aminocarbonilo, aminossulf onilo, C4_4 alquilS(0)t, hidróxi, ciano, halogénio ou amino, opcionalmente mono- ou dissubstituído, onde os substituintes são seleccionados de C1-4 alquilo, arilo, arilCi_4alquilo, C3_7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci_4 alquilo e Het2 Ci-4 alquilo; com o que Rg, R4oa e os átomos de carbono aos quais eles estão ligados podem também formar um radical C3_7 cicloalquilo; quando L é -O-C1-6 alcanodiil-C (=0) - ou -NRs-Ci_6 alcanodiil-C (=0)-, então R9 pode ser também oxo;

Rna é hidrogénio, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3_7 cicloalquilo, arilo, arilCi-4alquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou dissubstituído, aminoCi_4alquilcarbonilóxi opcionalmente mono- ou dissubstituído, Ci_4alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1 oxicarbonilo, Het2 oxicarbonilo, ariloxicarbonilCi_4alquilo, arilCi-4alquiloxicarbonilo, Ci_4 alquilcarbonilo, C3-7 cicloalquilcarbonilo, C3_7cicloalquilCi-4alquiloxicarbonilo, C3_7 cicloalquilcarbonilóxi, carboxilCi-4alquilcarbonilóxi, C4-4 alquilcarbonilóxi, arilCi- 4alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, 7

Het1 carbonilo, Het1 carbonilóxi, Het1

Ci-4alquiloxicarbonilo, Het2 carbonilóxi, Het2 C1-4 alquilcar-bonilóxi, Het2 C4-4 alquiloxicarbonilóxi ou Ci-4 alquilo opcionalmente substituído com arilo, arilóxi, Het2, halogé-nio ou hidróxi; onde os substituintes nos grupos amino são cada um independentemente seleccionados de Ci^4 alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, 03^7 cicloalquilo, 03-7 cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci_4 alquilo e Het2 Ci_4 alquilo;

Rllb é hidrogénio, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 al-quinilo, arilo, C4-6 alquiloxicarbonilo, Het1, Het2 ou C4-4 alquilo opcionalmente substituído com halogénio, hidróxi, Ci-4 alquilS (=0) tf arilo, C3-7 cicloalquilo, Het1, Het2, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído onde os substituintes são seleccionados de C4_4 alquilo, arilo, arilCi_4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3_7cicloalquilCi_4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci_4 alquilo e Het2 C4-4 alquilo; com o que Rnb pode estar ligado à parte restante da molécula através de um grupo sulfonilo; cada t indepentemente é zero, 1 ou 2; r2 é hidrogénio ou C4-6 alquilo; L é -C (=0) -, -0-C(=0) -, -NR8-C(=0)-, -O-C1-6 alcanodiílo- C(=0)-, -NR8-Ci-6-alcanodiílo-C (=0)-, -S(=0)2~, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2 com o que ou o grupo C(=0) ou o grupo S(=0)2 está ligado ao grupo NR2; e com o que a porção alcanodiílo é opcionalmente substituído com arilo, arilC4-4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci-4 alquilo e Het2 C4-4 alquilo; R3 é C1-6 alquilo, arilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-4alquilo ou arilC4-4alquilo; 8 r4 é hidrogénio, Ci_4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, amino-carbonilo, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonilo, C3-7 ci-cloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo ou C1-6 alquilo opcionalmente substituído com arilo, Het1, Het2, C3-7 ci-cloalquilo, Ci_4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci_4alquil)aminocarbonilo, aminossulfoni-lo, Ci_4 alquilS (=0) t, hidróxi, ciano, halogénio ou amino opcionalmente mono- ou dissubstituído onde os substituintes são selecionados de Ci_4 alquilo, arilo, arilCi_4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-4alquilo, He11, Het2, Het1 C1-4 alquilo e Het2 Ci_4 alquilo; A é C1-6 alcanodiílo, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)2-,

Ci_6alcanodiil-C (=S)-, Ci_6 alcanodiilo-C (=S) - ou Ci_6 alcano-diil-S(=0)2-; no qual o ponto de ligação ao átomo de nitrogénio é o grupo Ci_6alcanodiílo nas porções contendo o dito grupo; r5 é hidrogénio, hidróxi, C1-6 alquilo, Het1 C1-6 alquilo, Het2 C1-6 alquilo, aminoCi_6alquilo no qual o grupo amina pode ser opcionalmente mono- ou dissubstituído com Ci_4 alquilo;

Rg é C1-6 alquilóxi, Het1, Het1 óxi, Het2, Het2 óxi, arilo, arilóxi ou amino; e no caso de -A- ser um outro que não C1-6 alcanodiílo, então R6 pode ser também ser C1-6 alquilo, Het1 Ci—4 alquilo, Het1 oxiCi-4alquilo, Het2 Ci_4 alquilo, Het2 oxiCi_4alquilo, arilCi-4alquilo, ariloxiCi-4alquilo ou ami-noCi_4alquilo; no qual cada um dos grupos amino, na definição de R6, pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de C4-4 alquilo, C4-4 al-quilcarbonilo, Ci-4 alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarboni-lo, ariloxicarbonilo, Het1, Het2, arilC4-4alquilo, Het1 Ci_4 9 alquilo ou Het2 Ci_4 alquilo; e R5 e -A-R6 em conjunto com o átomo de nitrogénio, ao qual estão ligados, podem também formar Het1 ou Het2.

De acordo com uma forma de concretização, a presente invenção refere-se a inibidores de 2-(amino-substituída)-benzotiazol protease de fórmula (I), e iV-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racémicas, pro-fármacos, ésteres e seus metabolitos, nos quais

Ri e Rg são, cada um independentemente, hidrogénio, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo, arilCi_6alquilo, C3_7 cicloalquilo, C3_7 cicloalquilCi_6alquilo, arilo, Het1, Het1 Ci_6 alquilo, Het2, Het2 Ci_6alquilo;

Ri pode ser também um radical da fórmula

RlOa\

no qual R9, Rioa e Riob são, cada um independentemente, hidrogénio, Ci—4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di (Ci-4alquil) aminocarbonilo, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo ou C1-4 alquilo opcionalmente substituído com arilo, Het1, Het2, C3-7 cicloalquilo, Ci_4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci_4 al-quil) aminocarbonilo, aminossulfonilo, Ci_4 alquilS (0) t, hidróxi, ciano, halogénio ou amino opcionalmente mono- ou dissubstituído onde os substituintes são seleccionados de C1-4 alquilo, arilo, arilCi_4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3_7 10 cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci_4 alquilo e Het2 Ci-4 alquilo; no qual Rg, Rioa e os átomos de carbono, aos quais estão ligados, podem também formar um radical C3_7 ci-cloalquilo;

Rua é hidrogénio, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloal-quilo, arilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou dis-substituido, aminoCi-4alquilcarbonilóxi opcionalmente mono-ou dissubstituído, Ci-4alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1 oxicarbonilo, Het2 oxicarbonilo, ariloxicarbonilCi-4alquilo, arilCi-4alquiloxicarbonilo, Ci_4 alquilcarbonilo, C3-7 cicloalquilcarbonilo, C3_7cicloalquilCi- 4alquiloxicarbonilo, C3_7 cicloalquilcarbonilóxi, carboxilCi-4alquilcarbonilóxi, C4_4 alquilcarbonilóxi, arilCi_ 4alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, Het1 carbonilo, Het1 carbonilóxi, Het1

Ci-4alquiloxicarbonilo, Het2 carbonilóxi, Het2 Ci_4 alquilcarbonilóxi, Het2 Ci_4 alquiloxicarbonilóxi ou C4-4 alquilo opcionalmente substituído com arilo, arilóxi, Het2, ou hidróxi; onde os substituintes nos grupos amino são cada um independentemente seleccionados de Ci^4 alquilo, arilo, arilCi_4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 ciclo- alquilCi_4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci-4 alquilo e Het2 C4_4 alquilo;

Riib é hidrogénio, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, Het1, Het2 ou Ci_4 alquilo opcionalmente substituído com halogénio, hidróxi, C4-4 alquilS (=0) t, arilo, C3-7 cicloalquilo, Het1, Het2, amino opcionalmente mono-ou dissubstituído onde os substituintes são seleccionados de C4-4 alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci_4 alquilo e Het2 C4-4 alquilo; 11 no qual Rnb pode estar ligado à restante parte da molécula através de um grupo sulfonilo; cada t independentemente é zero, 1 ou 2; R2 é hidrogénio ou C1-6 alquilo; L é —C (=0) —, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -O-C1-6 alcanodiil- C(=0)-, -NR8-Ci_6-alcanodiil-C (=0)-S(=0)2~, -0-S(=0)2-, -NR8-S (=0)2 no qual o grupo (=0) ou o grupo S (=0) 2 está ligado à parte NR2; R3 é Ci_6 alquilo, arilo, C3^7 cicloalquilo, C3_7 cicloalquilCi-4alquilo ou arilCi_4alquilo; R4 é hidrogénio, Ci_4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, amino-carbonilo, mono- ou di (Ci-4alquil) aminocarbonilo, C3_7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo ou Cis alquilo opcionalmente substituído com arilo, Het1, Het2, C3_7 cicloalquilo, Ci_4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci_4alquil)aminocarbonilo, aminossulfoni-lo, Ci_4 alquilS (=0) hidróxi, ciano, halogénio ou amino opcionalmente mono- ou dissubstituido sendo os substituin-tes seleccionados de C4_4 alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci_4 alquilo e Het2 C4_4 alquilo; A é C1-6 alcanodiilo, —C (=0) —, —C (= S) —, -S(=0)2-,

Ci-ealcanodiil-C (=0)-, Ci-6 alcanodiil-C ( = S) - ou C1-6 alcano-diil-S(=0)2-; no qual o ponto de ligação ao átomo de nitrogénio é o grupo Ci^6 alcanodiil nas porções contendo o dito grupo; r5 é hidrogénio, hidróxi, C1-6 alquilo, Het1 C1-6 alquilo, Het2 C1-6 alquilo, aminoCi_6alquilo, no qual o grupo amino 12 pode ser opcionalmente mono- ou dissubstituído com C1-4 alquilo; R6 é C1-6 alquilóxi, Het1, Het1 óxi, Het2, Het2 óxi, arilo, arilóxi ou amino; e no caso de -A- ser um outro qrupo que não Ci—6 alcanodiilo, então R6 pode ser também ser C1-6 alquilo, Het1 C1-4 alquilo, Het1 oxiCi_4alquilo, Het2 C1-4 alquilo, Het2 oxiCi-4alquilo, arilCi_4alquilo, ariloxiCi_4alquilo ou aminoCi-4alquilo; no qual cada um dos grupos amino, na definição de Rô, pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de C1-4 alquilo, C1-4 al-quilcarbonilo, Ci_4 alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarboni-lo, ariloxicarbonilo, Het1, Het2, arilCi_4alquilo, Het1 Ci_4 alquilo ou Het2 Ci_4 alquilo; e R5 e -A-R6 em conjunto com o átomo de nitrogénio, ao qual estão ligados, podem também formar Het1 ou Het2. A presente invenção também compreende a quaternização dos átomos de nitrogénio dos presentes compostos. Um nitrogénio básico pode ser quaternizado com qualquer agente conhecido pelas pessoas competentes na área, incluindo, por exemplo, haletos de alquilo inferior, sulfatos de dialquilo, haletos de cadeia longa e haletos de aralquilo.

Sempre que o termo "substituído" for usado na definição dos compostos da fórmula (I), pretende-se indicar que um ou mais hidrogénios, no átomo indicado na expressão usando "substituído" é/são substituídos com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo indicado não seja excedida e que os resultados da substituição resultem num composto quimicamente estável, isto é, num composto que seja suficientemente forte para sobreviver ao 13 isolamento para obtenção de um grau útil de pureza de uma mistura de reacção e formulação em um agente terapêutico.

Conforme aqui usado, o termo "halo" ou "halogénio", como um grupo ou parte de um grupo, é genérico para flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "C1-4 alquilo", como um grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarbonados saturados, de cadeia linear ou ramificada, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo e 2-metil-propilo, e similares. 0 termo "Ci_6 alquilo", como um grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarbonados saturados, de cadeia linear e ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como os grupos definidos para Ci_4 alquilo e pentilo, hexilo, 2- metilbutilo, 3-metilpentilo e similares. 0 termo "C1-6 alcanodií lo", como um grupo ou parte de um grupo, define radicais de hidrocarbonados saturados, de cadeia linear ou ramificada, bivalentes, tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, metileno, etan-1-diílo, propan-1,3-diílo, propan-1,2-diílo, butan-1,4-diílo, pentan-1,5-diílo, hexan-1,6-diílo, 2-metilbutan-l, 4-diílo, 3- metilpentan-1,5-diílo e similares. 0 termo "C2-6 alquenilo", como um grupo ou parte de um grupo, define radicais de hidrocarbonados, de cadeia linear ou ramificada, tendo de 2 a 6 átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, tal como, por exemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo e similares. 14 0 termo "C2-6 alquinilo", como um grupo ou parte de um grupo, define radicais de hidrocarbonados, de cadeia linear ou ramificada, tendo de 2 a 6 átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, tal como, por exemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo e similares. 0 termo "C3-7 cicloalquilo", como um grupo ou parte de um grupo, é genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen-tilo, cicloexilo ou cicloheptilo. 0 termo "arilo", como um grupo ou parte de um grupo, significa incluir fenil e naftil, que podem ser ambos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de Ci_6 alquilo, Ci_6 alquilóxi, halo-génio, hidróxi, amino mono- ou dissubstituído, nitro, cia-no, haloCi_6alquilo, carboxilo, Ci_6 alcoxicarbonilo, C3_7 cicloalquilo, Het1, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou dissubstituído, aminoCi_6alquilo opcionalmente mono- ou dissubstituído, metiltio, metilsulfonilo e fenil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Cι-g alquilo, C1-6 alquilóxi, halogénio, hidróxi, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído, nitro, ciano, haloCi-6-alquilo, carboxilo, C1-6 alcoxicarbonilo, C3-7 cicloalquilo, Het1, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou dissubstituído, metiltio e metilsulfonilo; no qual os substituintes opcionais ou qualquer função amino são independentemente seleccionados de Ci-6 alquilo, C1-6 alquilcarboni-lo, C1-6 alquilóxi-A-, Het^A-, Het1Ci_6 alquilo, Het1 C1-6 al-quilo-A-, Het1 óxi-A-, Het1 óxi-Ci-4 alquil-A-, fenil-A-, fenil-óxi-A-, feniloxiCi-4alquil-A-, f enilCi_6alquil-A-, C1-6 alquiloxicarbonilomino-A-, amino-A-, amino-Ci-6 alquilo e aminoCi-6alquilo-A-, com o que cada um dos grupos amino pode ser opcionalmente mono- ou onde possível dissubstituído com 15

Ci_4 alquilo e com o que A é conforme acima definido. 0 termo "haloCi-6alquilo", como um grupo ou parte de um grupo, é definido como Ci-6 alquilo substituído com um ou mais átomos de halogénio, de preferência, átomos de cloro ou flúor, com mais preferência átomos de flúor. Os grupos Ci-6 alquilo preferidos incluem, por exemplo, trifluormetilo e difluormetilo. 0 termo "Het1", como um grupo ou parte de um grupo, é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricí-clico, saturado ou parcialmente insaturado, tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, preferencialmente 5 a 10 membros no anel e ainda mais preferencialmente, com 5 a 8 membros no anel, que contém um ou mais membros do anel heteroátomo seleccionados de nitrogénio, oxigénio ou enxofre e que é opcionalmente substituído, num ou mais átomos de carbono, por Ci_6 alquilo, Ci-6 alquilóxi, halogénio, hidróxi, oxo, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído, nitro, ciano, haloCi_6alquilo, carboxilo, Ci_6 alcoxicarboni-lo, C3-7 cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou dissubstituído, aminoCi^alquilo opcionalmente mono- ou dissubstituído, metiltio, metilsulfonilo, arilo e um heterociclo monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado, tendo 3 a 14 membros no anel que contém um ou mais membros no anel heteroátomo seleccionados de nitrogénio, oxigénio ou enxofre e no qual os substituintes ópticos ou qualquer função amino são independentemente seleccionados de C1-6 alquilo, C1-6 alquilcarbonilo, C1-6-alquilóxi-A-, Het2-A-, Het2- C1-6 alquilo, Het2 Ci-6 alquil-A-, Het2 óxi-A-, Het2 óxi-Ci-4 alquil-A-, aril-A-, arilóxi-A-, arilóxi-Ci-4alquil-A-, arilCi_6alquil-A-, C1-6 alquiloxicarbonilomino-A-, amino-A-, amino-Ci-6alquilo e 16 aminoCi-6alquil-A- no qual cada um dos grupos amino pode opcionalmente ser mono- ou, onde possível, dissubstituído com Ci-4 alquilo e com o que A é conforme acima definido. 0 termo "Het2", como um grupo ou parte de um grupo, é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricí-clico aromático, tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, preferencialmente 5 a 10 membros no anel e ainda mais preferencialmente com 5 a 6 membros no anel, o qual contém um ou mais membros no anel heteroátomo selecionado de nitrogénio, oxigénio ou enxofre e que é opcionalmente substituído, num ou mais átomos de carbono por Ci_6 alquilo, Ci_6 alquilóxi, halogénio, hidróxi, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído, nitro, ciano, haloCi_6alquilo, carboxilo, Ci-6 alcoxicarbonilo, C3-7 cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou dissubstituído, aminoCi_6alquilo opcionalmente mono- ou dissubstituído, metiltio, metilsul-fonilo, arilo, Het1 e um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo 3 a 14 membros no anel; no qual os substituintes opcionais ou qualquer função amino são independentemente seleccionados de Ci_e alquilo, Ci_6 al-quilcarbonilo, Ci-6-alquilóxi-A-, Het^A-, Het1- Ci_6 alquilo, Het1 Ci-6 alquil-A-, Het1 óxi-A-, Het1 óxi-Ci-4 alquil-A-, aril-A-, arilóxi-A-, ariloxiCi-4alquil-A-, arilCi_6alquil-A-, Ci-6 alquiloxicarbonilomino-A-, amino-A-, amino-Ci-6alquilo e aminoCi_6alquil-A- com o que cada um dos grupos amino pode opcionalmente ser mono- ou onde possível dissubstituído com Ci-4 alquilo e no qual A é conforme acima definido.

De acordo com o descrito, o termo (=0) forma uma mistura carbonil com o átomo de carbono ao qual ele está ligado.

De acordo com o descrito, o termo "um ou mais" compreende 17 todas as possibilidades de todos os átomos C disponíveis, onde apropriado, serem substituídos, de preferência, um, dois ou três.

Quando qualquer variável (por exemplo, halogénio ou C1-4 alquilo) acontecer mais de uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente. 0 termo "pro-fármacos" conforme usado neste contexto significa os derivados farmacologicamente aceitáveis de tais ésteres, amidas e fosfatos, de modo que o produto de bio-transformação in vivo resultante do derivado seja o fármaco activo conforme definido nos compostos da fórmula (I) . A referência de Goodman e Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Bio-transformation of Drugs", p. 13-15) descreve pro-fármacos geralmente conforme aqui incorporado. Pro-fármacos de um composto da presente invenção são preparadas modificando os grupos funcionais, presentes no composto, de modo a que as modificações sejam clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto de origem. Pro-fármacos incluem os compostos da presente invenção onde um grupo hidróxi, por exemplo, o grupo hidróxi no átomo de carbono assimétrico, ou um grupo amino está ligado através de qualquer grupo que, quando o pro-fármaco é administrado a um doente, cliva para formar um hidroxilo livre ou amino livre, respectiva-mente.

Exemplos típicos de pro-fármacos são descritos, por exemplo, nos documentos WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 e WO 99/33792 todos aqui incorporados a título de referência.

Pro-fármacos são caracterizadas por apresentarem uma exce- 18 lente solubilidade aquosa, maior biodisponibilidade e por serem rapidamente metabolizadas nos inibidores activos in vivo.

Para uso terapêutico, os sais dos compostos da fórmula (I) são aqueles em que o contra-ião é farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitável. No entanto, sais tendo um con-tra-ião farmaceuticamente inaceitável podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável da fórmula (I). Todos os sais, sejam farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção.

As formas de sal de adição farmaceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente toleráveis que os compostos da presente invenção são capazes de formar podem ser convenientemente preparadas usando os ácidos apropriados, tal como, por exemplo, ácidos inorgânicos tal como ácido hidrohálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico; ácidos sulfú-ricos; nítrico; fosfórico e similar; ou ácidos orgânicos tal como, por exemplo, ácido acético, propanóico, hidroacé-tico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossul-fónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclâmico, salicílico, p-amino-salicílico, pamóico e similar.

De outro modo, as ditas formas de sal de adição de ácido podem ser convertidas através de tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.

Os compostos da fórmula (I) contendo um protão ácido podem ser também convertidos na sua forma de sal de adição não- 19 tóxico ou amina através de tratamento com bases orgânicas e inorgânicas adequadas. Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónia, os sais de metal alcalino e metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de litio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similar, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metilo, -D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tal como, por exemplo, arginina, lisina e similar.

De outro modo, as ditas formas de sal de adição de base podem ser convertidas através de tratamento com um ácido apropriado na forma de ácido livre. 0 termo "sais" também compreende os hidratos e as formas de adição de solvente que os compostos da presente invenção são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similar.

As formas N-óxido dos presentes compostos pretendem compreender os compostos da fórmula (I) onde um ou vários átomos de nitrogénio são oxidados para o chamado IV-óxido.

Os presentes compostos podem também existir em suas formas tautoméricas. Tais formas, embora não explicitamente indicadas na fórmula acima, pretende-se que sejam incluídas no âmbito da presente invenção. 0 termo formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção, conforme usado aqui antes, define todos os compostos possíveis formados pelos mesmos átomos ligados pela mesma sequência de ligações mas tendo estruturas tridimensionais diferentes que não são comutáveis que os compostos da presente invenção podem possuir. A menos 20 que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de um composto compreende a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis que o dito composto puder possuir. A dita mistura pode conter todos os dias-tereómeros e/ou enantiómeros da estrutura molecular básica do dito composto. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção ambos na forma pura ou em mistura um com os outros pretendem ser compreendidas no âmbito da presente invenção.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários, conforme aqui mencionado, são definidas como isómeros substancialmente livres de outras formas enancioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica dos ditos compostos ou intermediários. Em particular, o termo 'estereoisomericamente puro' refere-se a compostos ou intermediários tendo um excesso estereoisomé-rico de pelo menos 80% (isto é, no mínimo 90% de um isómero e no máximo 10% de outros isómeros possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isómero e nenhum do outro), mais em particular, compostos ou intermediários, tendo um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, com mais preferência ainda, em particular, tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e mais em particular tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos 'enanciomericamente puro' e 'diastereomericamente puro' devem ser entendidos de uma maneira similar, mas tendo então relação com o excesso enantiomérico, respectiva-mente o excesso diastereomérico da mistura em questão.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários desta invenção podem ser obtidas através da aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exem- 21 pio, enantiómeros podem ser separados um do outro através de cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente activos. Alternativamente, enatióme-ros podem ser separados através de técnicas cromatográficas usando fases estacionárias quirais. As ditas formas isomé-ricas estereoquimicamente puras podem ser também derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reacção aconteça estereoespecificamente. De preferência, se um estereoisómero especifico for desejado, o dito composto será sintetizado através de métodos estereoespecificos de preparação. Esses métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enanciomericamente puros.

Os racematos diastereoméricos da fórmula (I) podem ser obtidos separadamente através de métodos convencionais. Métodos de separação fisica apropriados que podem ser vantajosamente empregados são, por exemplo, cristalização selectiva e cromatografia, por exemplo, cromatografia em coluna.

Está claro, para uma pessoa competente na técnica, que os compostos da fórmula (I) contêm pelo menos um centro assimétrico e desse modo podem existir como formas este-reoisoméricas diferentes. Esse centro assimétrico é indicado com um asterisco (*) na figura abaixo.

Hf A configuração absoluta de cada centro assimétrico que pode estar presente nos compostos da fórmula (I), pode ser indicada pelos descritores estereoquímicos R e S, cor- 22 respondendo esta notação R e S às regras descritas em "Pure Appl. Chem.", 1976, 45, 11-30. O átomo de carbono marcado com o asterisco (*)tem preferencialmente a configuração R. A presente invenção pretende também incluir todos os isótopos de átomos que acontecem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atómico mas diferentes números de massa. A titulo de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogénio incluem tritio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.

Sempre que usado daqui em diante, o termo "compostos da fórmula (1)" ou "os presentes compostos" ou termo similar pretende incluir os compostos da fórmula geral (I), seus iV-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racémicas, pro-fármacos, ésteres e metabólitos, bem como seus análogos de nitrogénio quaternizados.

Um grupo particular de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde uma ou mais das restrições que seguem se aplicam:

Ri é hidrogénio, Het1, Het2, arilo, Het1 Ci-6 alquilo, Het2 Ci-6 alquilo, arilCi-6alquilo, mais em particular, Ri é hidrogénio, um heterociclo monocíclico ou biciclico saturado ou parcialmente insaturado tendo 5 a 8 membros no anel, que contém um ou mais membros no anel heteroátomo seleccionados de nitrogénio, oxigénio ou enxofre e que é opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, um heterociclo monocíclico aromático tendo 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais membros no anel heteroátomo seleccionados de nitrogénio, oxigénio ou enxofre e que é opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono, ou Ci-6 alquilo substituído 23 com um heterociclo monocíclico aromático tendo 5 a 6 membros no anel, o qual contém um ou mais membros no anel heteroátomo seleccionados de nitrogénio, oxigénio ou enxofre, e o qual é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono;

Rua é H, alquiloxicarbonilo;

Rnb é Ci-4 alquilo opcionalmente substituído com arilo; R2 é hidrogénio; L é -C(=0)-, —0—C (=0) —, -0-Ci-6alcanodiil-C (=0)-, -NR8-Ci-6alcanodiil-C (=0) , mais em particular, L é -C(=0)-, -0-C(=0)-, -0-CH2-C (=0)-, com o que em cada caso o grupo C(=0) está ligado ao radical NR2; r3 é arilCi-4alquilo, em particular, arilmetilo, mais em particular fenilmetilo; r4 é Ci_6 alquilo opcionalmente substituído, em particular C1-6 alquilo opcionalmente substituído com arilo, Het1, Het2, C3-7 cicloalquilo ou amino opcionalmente mono- ou dissubstituído onde os substituintes são seleccionados de C1-4 alquilo, arilo, Het1 e Het2; A é C1-6 alcanodiílo, -C(=0)- ou Ci_e alcanodiil-C(=0)—, em particular, A é metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, -C(=0)- ou -CH2-C(=0)-; r5 é hidrogénio, C1-6 alquilo, Het C1-6 alquilo, ami-noCi-6alquilo com o que o grupo amino pode ser opcionalmente mono- ou dissubstituído com Ci_4 alquilo;

Rg é C1—6 alquilóxi, Het1, arilo, amino; e no caso -A- é outro que não C1-6 alcanodiílo então R6 pode ser também Ci—6 alquilo, Het1 Ci-4 alquilo, ariloxiCi-4alquilo ou ami-noCi-4alquilo; nos quais cada um dos grupos amino pode ser opcionalmente substituído; ou r5 e -A-R6 em conjunto com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados podem também formar Het1. 24

Um grupo especial dos compostos são aqueles compostos da fórmula (I) onde Ri é Het1, arilo, Het2 C4_g alquilo; R2 é hidrogénio; L é -C(=0)-, -0-C(=0)-, -0-CH2-C(=0)-, com o que em cada caso o grupo C(=0) está ligado ao radical NR2; R3 é fenilmetilo; e R4 é Ci-g alquilo.

Também um grupo especial de compostos são aqueles compostos da fórmula (I) onde A é C1-6 alcanodiilo ou -C(=0)-; R5 é hidrogénio, metilo, Het1 C1-6 alquilo, aminoCi-6alquilo, com o que o grupo amino pode ser opcionalmente mono- ou dissubstituido com C4_4 alquilo; R6 é C4-6 alquilóxi, Het1, amino; e no caso de -A- ser outro que não C4_6 alcanodiilo então Rg pode ser também 04_6 alquilo, Het1 C4_4 alquilo ou aminoCi_4alquilo; com o que cada um dos grupos amino pode ser opcionalmente substituído.

Um grupo interessante de compostos são aqueles compostos da fórmula (I) onde -A- é carbonilo e Rg é arilo, Het1 C1-4 alquilo, arilóxiCi-4alquilo ou aminoCi-4alquilo, com o que os grupos amino podem ser opcionalmente substituídos; ou -A- é carbonilo, Rg é Ci_4 alquilo e R5 é Het1 C4_g alquilo ou aminoCi_6alquilo, com o que o grupo amino pode ser opcionalmente mono- ou dissubst ituido com C4_4 alquilo.

Um outro grupo interessante de compostos são aqueles compostos da fórmula (I) onde -A- é Ci_g alcanodiilo e Rg é amino e Het1; com o que o grupo amino pode ser opcionalmente mono- ou dissubstituído com Ci_4 alquilo.

Um outro grupo interessante de compostos são aqueles compostos da fórmula (I) onde Ri é hidrogénio, C4^g alquilo, C2-g alquenilo, arilCi-galquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-6alquilo, arilo, Het1, Het1 C4_g alquilo, Het2 25

Ci-6 alquilo; onde Het1 é um heterociclo monocíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo 5 ou 6 membros no anel, que contém um ou mais membros no anel heteroátomo seleccio-nados de nitrogénio, oxigénio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono.

Um outro grupo interessante de compostos são aqueles compostos da fórmula (I) onde L é -O-Ci-6 alcanodiil-C (=0) - .

Um outro grupo interessante de compostos são aqueles compostos da fórmula (I) onde A é Ci_6 alcanodiilo, -C(=0)- ou Ci_6 alcanodiil-C(=0)-; em que o ponto de ligação ao átomo de nitrogénio é o grupo Ci_6 alcanodiilo nas partes que compeendem o dito grupo; R5 é hidrogénio, Ci_6 alquilo, Het1 Ci_6 alquilo, Het2 Ci_6 alquilo, amino Ci-6 alquilo com o que o grupo amino pode ser opcionalmente mono- ou dissubstituido com C1-4 alquilo; e no caso de -A- ser -C(=0)- então R6 é C1-6 alquiló-xi, Het1, Het1 óxi ou Het2 óxi, arilo, Het1 Ci_4 alquilo, Het1 óxi C1-4 alquilo, Het2 C1-4 alquilo, Het1 óxi Ci_4 alquilo, arilCi-4alquilo, arilóxiCi-4alquilo ou aminoCi_4alquilo; e no caso de A- ser C1-6 alcanodiilo então R6 é amino, C1-6 alquilóxi, Het1, Het1 óxi ou Het2 óxi; e no caso de -A- ser C1-6 alcanodiílo-C (=0) - então R6 é C1-6 alquilóxi, Het1, Het1 óxi ou Het2 óxi, arilo, Ci_6 alquilo, Het1 C1-4 alquilo, Het1 óxi Ci_4 alquilo, Het2 Ci_4 óxi C1-4 alquilo, arilCi_4alquilo, arilóxiCi_4alquilo ou aminoCi-4alquilo; em que cada um dos grupos amino, na definição de R6, pode ser opcionalmente substituído com um ou mais subs-tituintes seleccionados de C1-4 alquilo, Ci-4 alquilcarboni- 26 lo, Ci-4 alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxi-carbonilo, Het1, Het2, arilCi-4alquilo, Het1 Ci-4 alquilo ou Het2 Ci—4 alquilo; e

Rs e -A-R6 tomados juntos com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados podem também formar Het1 com o que Het1 é substituído por pelo menos um grupo oxo. L é e Ri

Compostos interessantes são aqueles onde -0—C1-6 alcanodiílo-C (=0) - ou -NR8-Ci-6alcanodiílo-C (=0) é um radical da fórmula

na qual

Rg é OXO,

Rioa e Ri ob são, cada um independentemente, hidrogé-nioou C i-4 alquilo opcionalmente substituído com arilo, Het1, Het2, C1-4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarboni-lo, hidróxi ou amino opcionalmente mono- ou dissubstituído onde os substituintes são seleccionados de Ci-4 alquilo,

Riia é arilCi_4alquilo, ou Ci_4 alquilo opcionalmente substituído com arilo ou halogénio e

Rllb é hidrogénio ou C1-6 alquiloxicarbonilo.

Compostos também interessantes são aqueles onde L é -0-Ci-6alcanodiilo-C (=0) - ou -NR8-Ci-6alcanodiílo-C (=0) - e Ri é um radical da fórmula

na qual R9 é oxo,

Rioa e Riob são hidrogénio, 27

Riia é arilCi-4alquilo onde o grupo arilo é substituído com um halogénio e

Rub é hidrogénio ou Ci-6 alquiloxicarbonilo. L e é Ri

Outros compostos interessantes são aqueles onde -0-Ci-6alcanodií lo-C (=0) - ou -NR8-Ci-6alcanodiílo-C (=0) -é um radical da fórmula 'X; Yr R;0ss 09

Rtib % onde Rg é oxo, R10a e Riob são hidrogénio, Rlla é m-fluorbenzila e Rnb é hidrogénio ou Ci-6 alquiloxicarbonilo . onde C(=0)

Ainda outros compostos interessantes são aqueles L é -0-Ci_6alcanodiílo-C (=0) - ou -NRs-Ci-galcanodiílo-- e Ri é um radical da fórmula

onde Rg é oxo, Rioa e Riob sao hidrogénio, Rna é m-fluorbenzila e Rnb é hidrogénio.

Outros compostos interessantes são aqueles onde L é -0-Ci-6alcanodiílo-C (=0) - ou -NR8-Ci_6alcanodiílo-C (=0) - e Ri é um radical da fórmula

na qual Rg é oxo, Rioa e Riob são hidrogénio, Rna m-fluorbenzila e Rnb é terc-butiloxicarbonilo.

Interessantemente, os compostos da presente inven 28 ção podem compreender grupos quimicamente reactivos capazes de formar ligações covalentes para sitios localizados de modo que o referido composto tenha um tempo de retenção nos tecidos e de semi-vida superiores. 0 termo "grupo quimicamente reactivo" conforme aqui usado refere-se a grupos químicos capazes de formar uma ligação covalente. Os grupos reactivos serão geralmente estáveis em um ambiente aquoso e serão geralmente carbóxi, fosforilo, ou grupo acilo conveniente, ou como um éster ou um anidrido misto, ou um imida-to, ou um maleimidato desse modo, capaz de formar uma ligação covalente com funcionalidades tal como um grupo amino, um hidróxi ou um tiol no sítio alvo em, por exemplo, componentes do sangue.

Quando da administração a um indivíduo, o dito composto é capaz de formar ligações covalentes com sítios localizados, com componente do sangue, por exemplo, de modo que o referido composto, de acordo com a invenção, tem um tempo de retenção nos tecidos e de semi-vida superior. Geralmente, a ligação covalente que é formada deve ser capaz de ser mantida durante o tempo de vida do componente do sangue, a menos que seja pretendido que seja um sítio de libertação. Uma vantagem principal deste composto novo é a pequena quantidade que é necessária para se obter um efeito eficaz. As razões para esta vantagem são explicadas pela realização da liberação, o alto rendimento de reacção, entre a entidade reactiva Y e funcionalidade reactiva, e a natureza irreversível da ligação formada após a reacção. Adicionalmente, uma vez ligado à membrana ou tecido, o referido composto, de acordo com a invenção, não é suscetível a ser metabolizado no fígado, à filtragem e excreção pelo rim e pode até ser protegido de actividade de protease (inclusive de endopeptidase) que geralmente leva à perda de 29 actividade e eliminação de aceleração. "Componentes do sangue", conforme aqui usado, refere-se a componentes fixos ou móveis do sangue. Componentes do sangue fixos são componentes do sangue não-móveis e incluem tecidos, receptores de membrana, proteínas intersticiais, proteínas de fibrina, colágenos, plaquetas, células endoteliais, células epiteliais e sua membrana associada e receptores membranosos, células somáticas do corpo, células musculares esqueletais ou lisas, componentes neuronais, osteócitos e osteoclastos e todos os tecidos do corpo especialmente aqueles associados aos sistemas circulatório e linfático. Componentes do sangue móveis são componentes do sangue que não têm um sítio fixo durante qualquer período de tempo prolongado, geralmente não excedendo 5, mais particularmente, 1 minuto. Esses componentes sanguíneos não são associados à membrana e estão presentes no sangue por períodos prolongados de tempo e estão presentes numa concentração mínima de pelo menos 0,1 yg/ml. Os componentes móveis do sangue incluem albumina do soro, transfer-rina, ferritina e imunoglobulinas tal como IgM e IgG. A semi-vida de componentes móveis do sangue é de, pelo menos, cerca de 12 horas.

Os compostos da fórmula (I) podem ser geralmente preparados usando procedimentos análogos àqueles procedimentos descritos no WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 e WO 97/18205.

Procedimentos de reacção particulares, para a obtenção dos presentes compostos, são descritos abaixo. Nas preparações descritas abaixo, os produtos de reacção podem ser isolados do meio e, se necessário, ainda mais purifica- 30 dos de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tal como, por exemplo, extração, cristalização, trituração e cromatografia.

Esquema A

O 2-acetamido-6-clorossulfonilbenzotiazol (intermediário a-2) foi preparado seguindo o procedimento descrito na EP-A-0.445.926. Os intermediários a-4 foram preparados reagindo um intermediário a-3, preparado de acordo com o procedimento descrito no WO 97/18205 e também mostrado no Esquema F, com um intermediário a-2 em um solvente inerte à reacção tal como diclorometano, e na presença de uma base tal como trietilomina e em baixa temperatura, por exemplo, a 0o C. O grupo Boc no intermediário a-3 é um grupo terc- 31 butiloxicarbonilo protector. Este pode ser convenientemente substituído por um outro grupo de protecção adequado, tal como ftalimido ou benziloxicarbonilo. Usando os intermediários a-4 como um produto de partida, o intermediário a-5 foi desprotegido usando um ácido, tal como ácido trifluora-cético, num solvente adequado tal como diclorometano. 0 intermediário resultante pode ser ainda reagir com um intermediário da fórmula Ri-L-(grupo de partida), na presença de uma base tal como trietilomino e opcionalmente na presença de ácido clorídrico 1-(3-dimetilominopropil)-3-etilcarbodiimido (EDC) ou um álcool tal como terc-butanol, e num solvente adequado tal como diclorometano, formando desse modo os intermediários a—6. Particularmente, os intermediários da fórmula Ri-C(=0)-0H são particularmente adequados para reagir com um intermediário a—5.

Alternativamente, os intermediários a-4 podem ser desprotegidos com um ácido forte, tal como ácido clorídrico em isopropanol, num solvente adequado, tal como uma mistura de etanol e dioxano, obtendo-se dete modo um intermediário a-7. Os intermediários a-8 podem ser preparados analogamente ao procedimento descrito para a preparação dos intermediários a-6. 32

Esquema B

0 intermediário b-5 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito no esquema A. 0 derivado de aminobenzotiazol b-5 pode ser desaminado através de, por exemplo, tratamento com nitreto de sódio em combinação com ácido fosfórico, e subsequentemente com sulfato de cobre e cloreto de sódio, obtendo-se deste modo um intermediário b-6. 0 intermediário b-6 pode então reagir com um intermediário da fórmula Ri-L-(grupo de partida) na presença de uma base tal como trietilomina e opcionalmente na presença de EDC ou um álcool tal como t-butanol, e em um solvente adequado tal como diclorometano, obtendo-se deste modo um intermediário b-8. 0 intermediário b—8 pode ainda ser deri- 33 vado de uma amina de fórmula geral H2N-A-R6 num solvente adequado, tal como acetonitrilo, para se obter um intermediário b-9. Alternativamente, os intermediários b-6 podem primeiro reagir com H2N-A-R6 e então com a fórmula Ri-L-(grupo de partida) conforme é demonstrado no esquema B. 0 intermediário b-9 pode finalmente reagir com R5C0C1, ou um seu equivalente funcional, na presença de uma base tal como trietilomina e num solvente adequado, tal como diclorometa-no. Convenientemente, a referida reacção é realizada sob uma atmosfera inerte.

Esquema C

Um modo alternativo de preparação de compostos da fórmula (I) é exemplificado no esquema C. 0 intermediário 34 c-1, preparado de acordo com o procedimento descrito na US 6.140.505, reagiu com tiocarbonildiimidazol num solvente inerte à reacção, tal como tetraidrofurano, e o intermediário resultante reagiu ainda com uma amina, tal como por exemplo, dimetiletilomina, obtendo-se deste modo um derivado de tioureia c-2. O dito intermediário c-2 foi então ciclizado com bromo, na presença de um ácido tal como ácido acético, obtendo-se deste modo um derivado de benzotiazol c-3. As duas etapas que seguem, no esquema C, são análogas àquelas descritas para a preparação de intermediário a-5 e a-6 no esquema A. Se for desejado, o intermediário c—5 pode ser N-oxidado usando-se, por exemplo, o ácido meta cloro-perbenzóico em diclorometano.

Um modo particular de preparação de benzotiazóis substituídos com acetamida é demonstrado no esquema D.

Esquema D

O intermediário d-1, preparado seguindo o procedimento conforme descrito no Esquema A, pode reagir com cloreto de cloroacetilo, ou um análogo funcional, na presença de uma base tal como trietilomina e num solvente tal como 35 1,4-dioxano, a fim de se obter uma amida da fórmula d-2. 0 referido intermediário d-2 pode ainda reagir com uma amina da fórmula NRaRb na qual Ra e Rb são definidos como os possíveis substituintes num grupo amino, na variável R6 ·

Um outro modo particular de preparação de benzo-tiazóis substituídos com acetamida é apresentado no esquema E.

Esquema E

0 intermediário e-2 pode ser preparado tratando o intermediário e—1, preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema A, com uma base, tal como carbonato de sódio, num meio aquoso tal como uma mistura de água e dio-xano. As etapas de síntese, apresentadas no esquema E para se obter o intermediário e-6, são todas análogas aos procedimentos de reacção descritos nos esquemas de síntese aci- 36 ma. Vários intermediários e materiais de partida, usados nas preparações acima, são compostos conhecidos, enquanto que outros podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas na técnica de preparação dos referidos compostos ou similares.

Esquema F

0 intermediário f-2, correspondendo a intermediário a-3 no esquema A, pode ser preparado através de adição de uma amina de fórmula H2N-R4 a um intermediário f-1 num solvente adequado, tal como isopropanol.

Os compostos, de acordo com a presente invenção, podem ser também preparados de acordo com o método conforme demonstrado no esquema G.

Esquema G

PO.

(*-«)

e D (g-5)

2) Desproteção 37

0 derivado de benzotiazol g-1 pode reagir com ácido clorossulfónico e subsequentemente tratado com cloreto de tionilo para resultar no intermediário g-2. 0 referido intermediário g-2 pode ainda reagir com o intermediário g-3 resultando num intermediário g-4, no qual PG significa um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo, Boc. A mencionada reacção pode ser realizada num solvente adequado, tal como por exemplo, 2-metiltetraidrofurano e, opcionalmente, na presença de uma base adequada, tal como trie-tilomina. 0 intermediário g-4 pode então reagir com um reagente adequado, tal como ácido metacloroperoxibenzóico (mCPBA) ou hexaidrato de monoperoxiftalato de magnésio (MMPP), na presença de um solvente adequado, tal como 2-metiltetraidrofurano em etanol, produzindo deste modo os intermediários g-5 e g-6.

Os intermediários g-5 e g-6 podem ser então derivados com um composto da fórmula HN(R5)A-R6 resultando no intermediário g-7, após uma reacção de desproteção. 0 intermediário g-7 pode então reagir com um intermediário da fórmula Ri-L-(grupo de partida) na presença de uma base, tal como trietilomina, e opcionalmente na presença de EDC ou um álcool, tal como t-butanol, e num solvente adequado tal como diclorometano, obtendo-se deste modo o composto 38 g-8 que é composto da fórmula (I).

No esquema H é apresentado um outro modo particular de preparar alguns compostos, de acordo com a invenção.

Esquema H ^2ν.,

1) desproteção 2) acoplamento <h-l) m' h V «VA,

0-2)

.S^SMe N 1) R2NH2, DMF, 60°C 1) desproteção 2) acoplamento

(h-3)

OfVi ΡΘ o 2) proteção (1-4)

Após desproteção do grupo de proteção de h-1, usando métodos conhecidos na técnica, tal como HC1 em iso-propanol quando PG é um grupo Boc, faz-se reagir a amina livre com um ácido carboxilico na presença de um agente de acoplamento, tal como EDC e HOBt, num solvente orgânico, tal como diclorometano, para se obter h—2.

Numa forma de obtenção preferencial, o ácido carboxilico é a L-terc-Leucina protegida com Boc. 0 h—2 é então desprotegido, conforme o anterior-mente descrito, faz-se reagir com ácido cloroacético na presença de EDC e HOBt, em diclorometano, para se obter o intermediário h—3, que é ainda substituído por uma amina 39 primária num solvente orgânico, tal como dimetil formamida (DMF), sob condições de aquecimento, então protegido por um grupo de proteção adequado, tal como Boc, para resultar no intermediário h-4.

Faz-se então reagir o intermediário h—4 com ácido meta-cloroperbenzóico em diclorometano para se obter o sul-fóxido h-5, substituído ainda por uma amina, de fórmula geral NHR3R4 num solvente orgânico, tal como acetonitrilo, sob condições de aquecimento. 0 composto final h—6 é obtido após remoção do grupo de proteção, conforme anteriormente descrito.

Os compostos da fórmula (I) podem também ser convertidos nas formas iV-óxido correspondentes, seguindo-se os procedimentos conhecidos na técnica para conversão de um nitrogénio trivalente na sua forma N-óxido, conforme é apresentado, por exemplo, para o intermediário c-6 no esquema C. A referida reacção de N-oxidação pode ser geralmente realizada fazendo reagir o material de partida de fórmula geral (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos peróxi tal como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzeno-carboperoxóico substituído por halo, por exemplo, ácido 3-cloro-benzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de terc-butila. Os solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis inferiores, por exemplo, etanol e similar, hidrocarbonetos, por exemplo, tolue- 40 no, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halo-genados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.

Um grupo interessante de intermediários são aqueles intermediários de fórmula a-8, b-9 ou d-1 onde -A-R6 é hidrogénio. Os referidos intermediários podem ter também propriedades farmacológicas similares àquelas propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula geral (I).

Os presentes compostos podem então ser usados em animais, de preferência em mamíferos, e em particular em seres humanos como agentes farmacêuticos per se, em misturas uns com os outros ou na forma de preparações farmacêuticas .

Adicionalmente, a presente invenção refere-se ainda a preparações farmacêuticas que, como constituintes activos, contêm uma dose eficaz de, pelo menos, um dos compostos de fórmula geral (I) em conjunto com excipientes e auxiliares farmaceuticamente inócuos comuns. As preparações farmacêuticas normalmente contêm 0,1 a 90% em peso de um composto de fórmula geral (I). As preparações farmacêuticas podem ser preparadas de uma maneira conhecida por uma pessoa competente na técnica. Para este propósito, pelo menos um de um composto de fórmula geral (I), em conjunto com um ou mais excipientes e/ou auxiliares farmacêuticos líquidos e, se desejado, em combinação com outros compostos farmacêuticos activos, são formulados numa forma de administração ou forma de dosagem adequada que pode então ser usada como um agente farmacêutico na medicina humana ou medicina veterinária. 41

Produtos farmacêuticos que contêm um composto, de acordo com a invenção, podem ser administrados oralmente, parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, rectalmen-te, através de inalação ou topicamente, sendo a administração preferida dependente do caso individual, por exemplo, o curso particular do distúrbio a ser tratado. Administração oral é a preferida. A pessoa competente na técnica é familiarizada, com base em seu conhecimento especializado, com os auxiliares que são adequados para a formulação farmacêutica desejada. Além de solventes, agentes de formação de gel, bases de supositório, auxiliares de comprimido e outros veiculos de composto activos, antioxidantes, dispersantes, emulsifi-cantes, antiespumantes, corregedores de sabor, conservantes, solubilizantes, agentes para atingir um efeito depósito, substâncias tampão ou corantes são também úteis.

Devido às suas propriedades farmacológicas favoráveis, particularmente sua actividade contra enzimas protea-se de VIH resistente à multidroga, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de individuos infectados por VIH e na profilaxia desse individuos. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com virus cuja existência é mediada por, ou dependente da, enzima protease. Condições que podem ser prevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção, especialmente condições associadas a VIH e outros retrovirus patogênicos, incluem SIDA, complexo relacionado à SIDA (ARC), linfo-adenopatia generalizada progressiva (PGL), bem como doenças do Sistema Nervoso Central (SNC) crónicas causadas por retrovirus, tal como, por exemplo, demência mediada por VIH e esclerose 42 múltipla .

Os compostos da presente invenção, ou qualquer subgrupo, podem desse modo ser usados como medicamentos contra as condições acima mencionadas. 0 referido uso, como um medicamento ou método de tratamento, compreende a administração sistémica, a indivíduos infectados com VIH, de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas a VIH e outros retrovírus patogénicos, especialmente VIH-1. Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados no fabrico de um medicamento útil para tratamento de condições associadas a VIH e outros retrovírus patogénicos, em particular, medicamentos úteis para tratamento de doentes infectados com vírus VIH resistente à multidro-ga.

Numa uma modalidade preferida, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral (I), ou qualquer outro subgrupo dele derivado, no fabrico de um medicamento para tratamento ou combate de infecção ou doença associada à infecção por retrovírus resistente à multidroga num mamífero, em particular infecção por VIH-1. Desse modo, a invenção refere-se também a um método de tratamento de uma infecção retroviral, ou uma doença associada à infecção por retrovírus resistente à multidroga compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto da fórmula geral (I) ou um subgrupo derivado.

Numa outra modalidade preferida, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral (I), ou qualquer outro dos seus subgrupos, no fabrico de um medicamento para inibição de uma protease de um retrovírus resistente à multidroga em um mamífero infectado com o dito 43 retrovírus, em particular retrovírus VIH-1.

Numa outra modalidade preferida, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos de fórmula geral (I) ou qualquer dos seus subgrupos, no fabrico de um medicamento para inibição de replicação retroviral resistente à multi-droga, em particular replicação de VIH-1.

Os compostos da presente invenção podem também encontrar uso na inibição ex vivo de amostras contendo VIH ou que seja suposto serem expostas ao VIH. Desse modo, os compostos da presente invenção podem ser usados para inibir o VIH presente numa amostra de fluido do corpo que contém ou é suspeita de conter ou de ser exposta ao VIH.

Também, a combinação de um composto anti-retroviral e de um composto da presente invenção pode ser usada como medicamento. Desse modo, a presente invenção refere-se igualmente a um produto contendo (a) um composto da presente invenção e (b) um outro composto anti-retroviral, como uma preparação combinada para uso simultâneo, individual ou sequencial, no tratamento de infecções retrovirais, em particular no tratamento de infecções com retrovírus resistentes à multidroga. Desse modo, para combater ou tratar infecções por VIH, ou a infecção e doença associada a infecções por VIH, tal como Síndrome da Imuno-deficiência Adquirida (SIDA) ou Complexo Relacionado à SIDA (ARC), os compostos desta invenção podem ser co-administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de ligação, tal como, por exemplo, sulfatode dextrano, surami-na, polianiões, CD4 solúvel; inibidores de fusão, tal como, por exemplo, T20, T1249, SHC-C, PR0542; inibidores de ligação de co-receptor, tal como, por exemplo, AMD 3100 (Bicy- 44 clams), ΤΑΚ 779; inibidores de RT, tal como, por exemplo, foscarnet e pro-fármacos, MIV-310; RTIs de nucleosídeo, tal como, por exemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, D AP D, dOTC; RTIs de nucleotídeo tal como, por exemplo, PMEA, PMPA, tenofovir; NNRTIs, tal como, por exemplo, nevi-rapina, delavirdina, efavirenz 8 e 9-C1 TIBO (tivirapina), lovirida, TMC-125, TMC-120, MKC-442, UC 781, Capravirina, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4"-desaminado; inibidores de RNAse H, tal como, por exemplo, SP 1093V, PD126338; inibidores de TAT, tal como, por exemplo, RO-5-3335, K12, K37; inibidores de inte-grase, tal como, por exemplo, L 708906, L 731988; inibidores de protease, tal como, por exemplo, amprenavir, ritona-vir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lipinavir, BMS 232632, BMS 186316, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; inibidores de gli-cosilação, tal como, por exemplo, castanospermina, desoxi-noj irimicina. A combinação pode prover um efeito sinérgico, com o que capacidade de infecção virai e seus sintomas associados podem ser prevenidos, substancialmente reduzidos ou completamente eliminados.

Os compostos da presente invenção podem ser também administrados em combinação com imunomoduladores (por exemplo, bropirimina, anticorpo interferão alfa anti-humano, IL-2, encefalina metionina, interferão alfa e naltrexona), antibióticos (por exemplo, pentamidina, isotiorato), vacina ou hormonas (por exemplo, hormona do crescimento) para melhorar, combater ou eliminar infecção por VIH e seus sintomas . 45

Para uma forma de administração oral, os compostos da presente invenção são misturados com aditivos adequados, tal como excipientes, estabilizadores ou diluentes inertes, e transformados através de métodos comuns em formas de administração adequadas, tal como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Exemplos de veículos inertes adequados são goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfacto de potássio, lactose, glicose, ou amido, em particular amido de milho. Neste caso a preparação pode ser realizada tanto como grânulos secos, como como húmidos. Excipientes ou solventes oleosos adequados são óleos vegetais ou animais, tal como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau. Solventes adequados para soluções aquosas ou alcoólicas são água, etanol, soluções de açúcar, ou suas misturas. Os gli-cóis polietilénicos e os polipropileno-glicóis são igualmente úteis como auxiliares adicionais para outras formas de administração.

Para administração subcutânea ou intravenosa, os compostos activos, se desejado com as substâncias comuns para estes, tal como solubilizadores, emulsificantes ou auxiliares adicionais, são transformados em solução, suspensão ou emulsão. Os compostos da fórmula (I) podem ser também liofilizados e os liofilizatos obtidos usados, por exemplo, para a produção de injecção ou preparações de infusão. Solventes adequados são, por exemplo, água, solução salina fisiológica ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerol, em adição também soluções de açúcar tal como glicose ou soluções de manitol, ou alternativamente misturas dos vários solventes mencionados.

Formulações farmacêuticas adequadas para adminis- 46 tração sob a forma de aerossóis ou sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões dos compostos da fórmula (I) ou seus sais fisiologicamente toleráveis num solvente farmaceuticamente aceitável tal como etanol ou água, ou uma mistura de tais solventes. Se necessário, a formulação pode também conter adicionalmente outros auxiliares farmacêuticos tal como tensoactivos, emulsificantes e estabilizadores bem como um propelente. Tal preparação comumente contém o composto activo numa concentração a partir de aproximada-mente 0,1 a 50%, em particular a partir de aproximadamente 0,3 a 3% em peso.

Para melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos da fórmula (I) em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso utilizar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados. Também co-solventes, tais como álcoois, podem melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos da fórmula (I) em composições farmacêuticas. Na preparação de composições aquosas, sais de adição dos compostos objecto são obviamente mais adequados devido à sua maior solubilidade em água.

Ciclodextrinas apropriadas são α-, β- ou γ-dextrinas (CDs) ou éteres e seus éteres mistos em que um ou mais dos grupos hidróxi das unidades anidroglicose da diclodextrina são substituídos com Ci-6 alquilo, particularmente, metilo, etilo ou isopropilo, por exemplo, β-CD aleatoriamente metiloda; hidroxiCi-6alquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo ou hidroxibutila; carboxiCi-6alquilo, particularmente carboximetilo ou carboxietilo; Ci—6 alquilcarbonilo, particularmente acetilo; Ci-6 alquilo-xicarbonilCi-6alquilo ou carboxiCi-6alquiloxiCi-6alquilo, par- 47 ticularmente carboximetoxipropilo ou carboxietoxipropilo; Ci—6 alquilcarboniloxiCi-galquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente valiosos como complexan-tes e/ou solubilizantes são β-CD, β-CD aleatoriamente meti-loda, 2,6-dimetil-β-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2-hidroxietil-γ-CD, 2-hidroxipropil-y-CD e (2-carboximetoxi)ρηορί1-β-0Ό, e em particular, 2-hidroxipropil^-CD (2-ΗΡ-β-0ϋ). 0 termo éter misto significa derivados de ciclo-dextrina em que pelo menos dois grupos hidróxi ciclodextri-na são eterificados com grupos diferentes tal como, por exemplo, hidróxi-propilo e hidroxietilo.

Uma forma interessante, de formulação dos presentes compostos em combinação com uma ciclodextrina ou um seu derivado, foi descrita na EP-A-721331. Embora as formulações aqui descritas incluam ingredientes activos antifúngi-cos, são igualmente interessantes para a formulação dos compostos da presente invenção. As formulações aqui descritas são particularmente adequadas para administração oral e compreendem um antifúngico como ingrediente activo, uma quantidade suficiente de uma diclodextrina ou um seu derivado como um solubilizante, um meio ácido aquoso como um veiculo liquido denso e um co-solvente alcoólico que simplifica muito a preparação da composição. As referidas formulações podem também ser tornadas mais palatáveis através da adição de adoçantes e/ou aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis.

Outras formas convenientes para melhorar a solubilidade dos compostos da presente invenção em composições farmacêuticas são descritas na WO 94/05263, Pedido PCT No. 48 PCT/EP98/01773, EP-A-499.299 e WO 97/44014, todos aqui incorporados a titulo de referência.

Mais em particular, os presentes compostos podem ser formulados numa composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de partículas consistindo numa dispersão sólida compreendendo (a) um composto da fórmula (I) e (b) um ou mais polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis. O termo "uma dispersão sólida" define um sistema num estado sólido (oposto a um estado líquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois componentes, em que um componente é disperso mais ou menos uniformemente no outro componente ou componentes. Quando a referida dispersão dos componentes é tal de modo que o sistema é quimicamente e fisicamente uniforme ou inteiramente homogéneo ou consiste numa fase conforme definido em termodinâmica, tal dispersão sólida é designada por "uma solução sólida". As referidas soluções são sistemas físicos preferidos porque os seus componentes geralmente estão imediatamente biodisponíveis para os organismos aos quais são administradas. O termo "uma dispersão sólida" também compreende dispersões que são menos homogéneas no seu todo do que as soluções sólidas. Tais dispersões não são quimicamente e fisicamente uniformes no seu todo ou compreendem mais de uma fase. O polímero solúvel em água nas partículas convenientemente é um polímero que tem uma viscosidade aparente de 1 a 10 mPa.s quando dissolvido numa solução aquosa a 2% em solução a 20°C. 49

Os polímeros solúveis em água preferidos são hidroxipropil metilceluloses ou HPMC. HPMC que apresentam um grau metóxi de substituição a partir de cerca de 0,8 a cerca de 2,5 e uma substituição molar de hidroxipropilo a partir de cerca de 0,05 a cerca de 3,0 e geralmente são solúveis em água. Grau metóxi de substituição refere-se ao número médio de grupos metil éter presentes por unidade anidroglicose da molécula de celulose. Substituição molar hidróxi-propilo refere-se a um número médio de moles de óxido de propileno que reagiu com cada unidade anidroglicose da molécula de celulose.

As partículas conforme acima definidas podem ser obtidas preparando-se primeiro uma dispersão sólida dos componentes e então, opcionalmente, moendo ou triturando essa dispersão. Existem várias técnicas para a preparação de dispersões sólidas incluindo a extrusão do fundido, a secagem com pulverização e a evaporação da solução, sendo preferida a extrusão do fundido.

Pode ser ainda conveniente formular os presentes compostos sob a forma de nanopartícuias que têm um modificador de superfície adsorvido na sua superfície numa quantidade suficiente para manter um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que 1000 nm. Pensa-se que os modificadores de superfície úteis incluem aqueles que aderem fisicamente à superfície do agente antiretroviral mas não se ligam quimicamente ao agente antiretroviral.

Modificadores de superfície adequados podem ser seleccionados de preferência de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligomeros de baixo peso molecu- 50 lar, produtos naturais e tensoactivos. Os modificadores de superfície preferidos incluem tensoactivos não-iónicos e aniónicos.

Ainda um outro modo interessante de formulação dos presentes compostos envolve uma composição farmacêutica nas quais os presentes compostos são incoporados em polímeros hidrofílicos e aplicação desta mistura como uma película de revestimento sobre muitas contas pequenas, para, deste modo, dar uma composição com boa biodisponibilidade que pode ser convenientemente fabricada e que é adequada para preparação de formas de dosagem farmacêutica para administração oral.

As referidas contas compreendem (a) um núcleo central, circular ou esférico, (b) uma película de revestimento de um polímero hidrofílico e um agente antiretroviral e (c) uma camada de polímero de vedação-revestimento.

Materiais adequados para uso como núcleos nas contas são diversos, considerando que os referidos materiais têm de ser farmaceuticamente aceitáveis e ter dimensões e firmezas apropriadas. Exemplos de tais materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas, bem como sacarídeos e seus derivados.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um estojo ou recipiente compreendendo um composto da fórmula (I) numa quantidade eficaz para uso como um padrão ou reagente num teste ou ensaio para determinação da habilidade de um agente farmacêutico potencial para inibir protease de VIH, crescimento de VIH ou ambos. Este aspecto da invenção pode encontrar uso em programas de investigação farma- 51 cêutica.

Os compostos da presente invenção podem ser usados em ensaios de analito alvo de alto rendimento tal como aqueles para medição da eficácia do referido composto no tratamento de VIH.

Os compostos da presente invenção podem ser usados em ensaios de monitorização de resistência fenotipica, tal como ensaios recombinantes conhecidos, na gestão clinica de doenças de desenvolvimento de resistência tal como VIH. Um sistema de monitorização de resistência particularmente útil é um ensaio recombinante conhecido como Antiviro-gram™. 0 Antivirogram™ é um ensaio altamente automatizado, de alto rendimento, de segunda geração, recombinante, que pode medir a susceptibilidade, especialmente a susceptibi-lidade virai, aos compostos da presente invenção. (Hertogs K., de Bethune M.P., Miller V. e outros, Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, incorporado aqui a titulo de referência). A dose dos presentes compostos ou do(s) seu(s) sal(sais) fisiologicamente tolerável(is) a ser administrada depende do caso individual e, como de costume, deve ser adaptada às condições do caso individual para um efeito óptimo. Deste modo depende, com certeza, da frequência de administração e da potência e duração de acção dos compostos utilizados em cada caso para terapia ou profilaxia, mas também da natureza e gravidade da infecção e sintomas, e do sexo, idade, peso e responsividade individual do ser humano ou animal a ser tratado e se a terapia é aguda ou profilática. Comumentemente, a dose diária de um composto da fórmula (I) no caso de administração a um doente de aproxima- 52 damente 75 kg de peso é 1 mg a 1 g, de preferência 3 mg a 0,5 g. A dose pode ser administrada sob a forma de uma dose individual, ou dividida em várias, por exemplo, três ou quatro doses individuais.

Parte Experimental

Preparação dos compostos da fórmula (I) e seus intermediários

Exemplo 1: Preparação do composto 29

Composto 29

Uma mistura de 1,56 g de intermediário a-3 (R2=H e R4=-CH2-CH2-NH-(2-piridinila) e 0,59 g de trietilamina em 50 ml de diclorometano foi agitada a 0o C. Então 1,25 g de cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonila foi adicionado e a mistura de reacção agitada da noite para o dia à temperatura ambiente. Após lavagem com água, a camada orgânica foi separada, seca e o solvente evaporado. O sólido castanho obtido foi novamente dissolvido em metanol a 70°C, arrefecido e filtrado, para dar 1,9 g (75%) do intermediário a-4 (R2=H e R4=-CH2-CH2-NH-(2-piridinila) e -A-R6=H). A uma mistura de 6 g do intermediário a-4 (R2=H e R4=-CH2-CH2-NH-(2-piridinila) e -A-R6=H) em 50 ml de diclorometano, foram adicionados 7,3 ml de ácido trifluoracéti-co. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Diclorometano extra foi adicionado e lavado com solução de NaHC03. A camada orgânica foi seca e o 53 solvente evaporado sob pressão reduzida, para dar 4,1 g (81%) do intermediário a-5 (R2=H e R4=-CH2-CH2-NH- (2-piridinila) e -A-R6=H) .

Uma mistura de 0,60 g do intermediário a—5 (R2=H e R4=-CH2-CH2-NH— (2-piridinilo) e -A-R6=H) , 0,29 g de l-[[[[(3S-3aR,6aS) + (3R,3aS, 6aR)-hexaidrofuro [2,3-b] furan-3-il]óxi]carbonil]óxi]-2,5-pirrolidinodiona (preparada analogamente ao procedimento descrito no WO 9967417) e 0,33 g de trietilamina em 15 ml de diclorometano foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. Os solventes foram evaporados e o sólido obtido foi novamente dissolvido em metanol a 70°C, arrefecido e filtrado, para dar 0,53 g (69%) do composto 29. Dados de espectro de massa: m/z = 711 (M+H).

Exemplo 2: Preparaçao do composto 31

Composto 31

Uma mistura de 540 mg do intermediário a-5 (R2=H e R4= -CH2-(2-piridinilo) e -A-R6=H), 135 mg de terc-butanol, 192 mg de EDC e 101 mg de trietilamina em 5 ml de diclorometano foi agitada da noite para o dia à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi então lavada com uma solução de Na2CC>3 e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa, para dar 184 mg (26%) do composto 31. Dados de espectro de massa: m/z = 702 (M+H). 54

Exemplo 3: Preparação do composto 3

Composto 33

Uma mistura de 540 mg do intermediário a-5 (R2=H e R4= -CH2- (2-piridinilo) e -A-Rg=H) , 271 mg de 1— [ [ [ [ (3S — 3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-hexaidrofuro[2,3-b]furan-3-il]óxi]carbonil]óxi]-2,5-pirrolidinodiona e 101 mg de trie-tilamina em 5 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção foi então lavada com uma solução de Na2C03 e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca e o solvente evaporado. O residuo foi purificado através de HPLC preparativa, para dar 161 mg (23%) do composto 33. Dados de espectro de massa: m/z = 696 (M+H).

Exemplo 4: Preparação do composto 2

Composto 2 A uma mistura de 0,3 g do intermediário racémico a-8 (R2=H e R4= isobutilo, -A-R6=H e -L-R4 = [ [hexaidrofu- ro[2,3-b]furan-3-il]óxi]carbonil) e 0,061 g de trietilamina em dioxano anidra é adicionado em várias quantidades 0,18 g de cloroformiato de etilo. A mistura de reacção foi aquecida da noite para o dia a 60°C. À mistura foram adicionados 10 ml de água e 0,4 g de carbonato de potássio seguido de 2 horas de agitação. O dioxano foi removido in vacuo. A fase aquosa foi extraida com diclorometano. A fase orgânica com- 55 binada foi concentrada e o resíduo, obtido purificado através de cromatografia, resultou em 0,23 g (68%) do composto 2.

Exemplo 5: Preparaçao do composto 56

Composto 56

Uma mistura de 19,66 g de 1,1-dimetiletil éster de ácido [2R-hidróxi-3-[(2-metilpropil)amino]-IS-(fenilmetil)-propil]-carbâmico, (descrito no WO 97/18205) e 17,76 g de trietilamina em 200 ml de diclorometano é agitada a 0o C durante 20 minutos sob atmosfera inerte. 18,72 g de cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonilo foram adicionados em pequenas quantidades e a mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após lavagem com solução de HC1 a 5%, solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, a camada orgânica foi seca e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em sílica-gel eluindo-se com metanol a 4% em diclorometano para dar 30,82 g (90%) do intermediário b—4 (R2=H e R4=isobutilo). A uma mistura de 13,75 g do intermediário b-4 (R2=H e R4=isobutilo) em 130 ml de etanol/dioxana (1:1) foram adicionados 65 ml de HC1 (5 a 6 N em isopropanol). A reacção foi agitada a 50°C durante 22 horas. Após evaporação, o sal foi tratado com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado em sílica-gel eluindo com metanol a 3% em diclorometano 56 para dar 18,36 g (72%) do intermediário b-5 (R2=H e R4=isobutilo).

Uma solução de 1,81 g de nitreto de sódio em 10 ml de água foi adicionada, durante um período de 40 minutos, a uma mistura de 9,80 g do intermediário b-5 (R2=H e R4=isobutilo) em 180 ml de ácido fosfórico a 85% mantido a — 10°C. Após ser agitada, durante 1,5 hora, a mistura foi adicionada a uma solução agitada de 10,90 g de pentaidrato de sulfato de cobre e 12,67 g de cloreto de sódio em 80 ml de água a -10°C. A mistura foi agitada durante 1,5 hora, sendo que se deixou aquecê-la até à temperatura ambiente, e então tornar-se alcalina (pH = 8) com uma solução de hidróxido de amónio sob arrefecimento. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo. Após secagem e evaporação do solvente, foram obtidos 7,59 g (74%) do intermediário b-6 (R2=H e R4=isobutilo).

Uma mistura de 1,63 g do intermediário b-6 (R2=H e R4=isobutilo), 0,80 g de 1-[[[[(3S)-tetraidro-3-furanil]óxi]carbonil]óxi]-2,5-pirrolidinona e 0,53 g de trietilamina em 50 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Após evaporação do diclorometano sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado em sílica-gel eluindo com metanol a 3% em diclorometano para dar 0,58 g (29%) do intermediário b-8 (R2=H e R4=isobutilo, Ri-L-= [ [ (3S)-tetraidro-3-furanil]óxi]carbo-nilo) . A uma solução de 0,23 g do intermediário b-8 (R2=H e R4=isobutilo, Ri—L—= [[(3S)-tetraidro-3-furanil]óxi]-carbonilo) em 30 ml de acetonitrilo foi adicionado 0,20 g de N, IV-dimetiletiletilenodiamina. Esta solução foi agitada 57 a 80°C durante 4 horas. Após evaporação da acetonitrilo sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado em sílica-gel eluindo com metanol a 2% em diclorometano para dar 0,12 g (50%) do composto 56. Dados de espectro de massa: m/z = 634 (M+H).

Exemplo 6: Preparaçao do composto 44

Composto 44 A uma solução de 0,90 g do intermediário b-6 (R2=H e R4=isobutilo) em 20 ml de acetonitrilo foram adicionadas 0,85 g de N, N-dimetiletilenodiamina. Esta solução foi agitada a 80°C durante 3 horas. Após evaporação da acetonitrilo sob pressão reduzida, o produto foi lavado com carbonato de sódio a 2% e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca, o solvente evaporado sob pressão reduzida e purificado em sílica-gel eluindo com 1% de amónia em diclorometano, para dar 0,57 g (58%) do intermediário b-7 (R2=H, R4=isobutilo e -A-R6 = CH2-CH2N (CH3) 2) ·

Uma mistura de 0,65 g de (±trans)-4-(dimetilamino)tetraidro-3-furanol (síntese descrita na US 3.265.711), 3,78 g de carbonato de dissuccinimidilo e 1,50 g de trietilamina em 30 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Após lavagem da solução resultante com bicarbonato de sódio saturado, a camada orgânica foi seca e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 0,52 g (38%) de (±trans)-1-[[[[4-(dimetilamino)-tetraidro-furan-3-il]óxi]-carbonil]óxi]-2,5-pirrolidinodiona. 58

Uma mistura de 0,25 g do intermediário b—7 (Ri= H, R2=CH2-CH2N(Me) 2), 0,13 g de (±trans)-1-[ [ [ [4- (dimetilamino)-tetraidro-furan-3-il]óxi]carbonil]óxi]-2,5-pirrolidinodiona e 0,07 g de trietilamina em 15 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Após evaporação do diclorometano sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado em sílica-gel eluindo com 4% de amónia em diclorometano para dar 0,14 g (43%) do composto 44. Dados de espectro de massa: m/z = 677 (M+H).

O

Composto 19 A uma solução de 0,83 g do intermediário b—6 (R2=H e R4=isobutilo) em 20 ml de acetonitrilo foi adicionado 0,40 g de N-(2-aminoetil)-pirrolidina. Esta solução foi agitada a 80°C durante 4 horas. Após evaporação da acetonitrilo sob pressão reduzida, o produto foi lavado com 2% de carbonato de sódio e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca, evaporada sob pressão reduzida e purificada em sílica-gel eluindo com 1% de amónia em diclorometano para dar 0,47 g (49%) do intermediário b-7 (R2=H, R4=isobutilo e —A—R6 = CH2-CH2 (1-pirrolidinilo) ) .

Uma mistura de 0,47 g do intermediário b-7 (R2=H, R4=isobutilo e -A-R6 = CH2-CH2-(1-pirrolidinilo)), 0,24 g de !-[[[[(3R-3aS,6aR)-hexaidrofuro[2,3-b]furan-3-il]óxi]-carbonil]óxi]-2,5-pirrolidinodiona e 0,10 g de trietilamina em 20 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambien- 59 te durante 24 horas. Após evaporação do diclorometano sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado em sílica-gel eluindo com 2% de amónia em diclorometano para dar 0,54 g (88%) do intermediário b-9 (R2=H, R4=isobutilo e -A-R6 = CH2-CH2 (1-pirrolidinilo) e -L-Ri= [ [ (3R, 3aS, 6aR)- hexaidrofuro[2,3-b]furan-3-il]óxi]carbonilo). A uma solução de 0,54 g do intermediário b-9 (R2=H, R4=isobutilo e —A—Rê = CH2-CH2 (1-pirrolidinilo) e -L-Ri=[[(3R,3aS,6aR)-hexaidrofuro[2,3-b]furan-3-il]óxi]-carbonilo) e 0,16 g de trietilamina em 40 ml de diclorometano sob atmosfera inerte foram adicionados 0,22 g de cloreto de acetilo. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas e lavagem com água, a camada orgânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida para dar 0,50 g (87%) do composto 19. Dados do espectro de massa: m/z 744 (M+H).

Exemplo 8: Preparação do composto 16

i

NH

Composto 16 A uma solução de 4,91 g de 1,1-dimetiletil éster de ácido [(IS,2R)-3-[[4-aminofenil)sulfonil](2-metilpro-pil)-amino]-2-hidróxi-l-(fenilmetil)propil]-carbâmico, (preparado conforme descrito na US 6.140.505) em 40 ml de tetraidrofurano anidro, foram adicionados 1,78 g de 1, 1'-tiocarbonildiimidazol. Esta solução foi refluxada durante 4 horas. Após ser arrefecida a 25°C, foram adicionados 0,88 g de N, IV-dimetiletilamina e então esta solução foi novamente refluxada durante 16 horas. Após arrefecer a 25°C, evaporação de tetraidrofurano sob pressão reduzida, 60 foi adicionado diclorometano, lavado com água, a fase orgânica foi seca e concentrada. Este produto bruto foi purificado em silica-gel eluindo com 5% de metanol em diclorometano para dar 3,8 g (62%) do intermediário c-2 (R2=H, R4=isobutilo). Dados de espectro de massa: 622 (M+H), 566, 532. A uma solução de 2,5 g do intermediário c-2 (R2=H, R4=isobutilo) em 10 ml de ácido acético foi adicionada uma solução de 0,64 g de bromo em 10 ml de ácido acético. Após 2 horas, este produto bruto foi concentrado, diclorometano adicionado e esta fase orgânica lavada com uma solução de carbonato de potássio saturada. A fase orgânica foi seca em sulfatode magnésio, filtrada e concentrada para dar o intermediário c—3 (R2=H, R4=isobutilo) . Dados de espectro de massa: m/z = 620 (M+H), 564, 520, 261. 0 intermediário c-3 (R2=H, R4=isobutilo) foi diluído com 20 ml de diclorometano e foram adicionados 5 ml de ácido trifluoracético. Esta solução foi agitada durante 1 hora e então concentrada. Este resíduo foi lavado com uma solução de carbonato de potássio e extraído com diclorometano. Este material bruto foi purificado em sílica-gel eluindo com 5% de metanol em diclorometano para dar 1,5 g (72%) do intermediário c-4 (R2=H, R4=isobutilo). 1,5 g do intermediário c—4 (R2=H, R4=isobutilo) , 0,81 g de 1-[[[[(3R, 3aS,6aR)-hexaidrofuro[2,3-b]furan-3-il]óxi]carbonil]óxi]-2,5-pirrolidinodiona, 0,67 g de trie-tilamina em 5 ml de diclorometano foram agitados durante 4 horas à temperatura ambiente. Este produto bruto foi direc-tamente purificado em sílica-gel eluindo com 5% de metanol em diclorometano para dar 0,80 g (39%) do composto 16. 61

Exemplo 9: Preparaçao do composto 27

* Composto 27 A 0,34 g do composto 16 em 5 ml de diclorometano foram adicionados 0,08 g de bicarbonato de sódio e 0,15 g (75%) de ácido cloroperbenzóico. Esta solução foi agitada 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida foi adicionada água e o resíduo foi extraído com diclorometano. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Este material bruto foi purificado em sílica-gel eluindo com 5% de metanol em diclorometano para dar 0,09 g (26%) do composto 27. Dados do espectro de massa: m/z = 692 (M+H).

Exemplo 10: Preparação do composto 11

i Composto 11 A uma mistura de 2,32 g de 2-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidróxi-4-fenilbutil]-N-(2-metilpropil)-6-benzotiazolsulfonamida e 1,0 g de trietilamina em diclorometano foi adicionado 1,47 g de l-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexaidrofuro[2,3 —b]furan-3-il]óxi]carbonil]-óxi]-2,5-pirrolidinodiona. Após agitar de um dia para o outro, a mistura de reacção foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado através de 62 coluna (diclorometano:metanol 95:5) para dar 2,76 g do intermediário d-1 (R2=H, R4=isobutilo, -A-R6 = H e -L-Ri=[[(3R,3aS,6aR)-hexaidrofuro[2,3-b]furan-3-il]óxi]carbonilo) (88%). A uma mistura do intermediário d-1 (R2=H, R4=isobutilo, -A-R6 = H e -L-Ri=[[(3R,3aS,6aR)- hexaidrofuro[2,3-b]furan-3-il]óxi]carbonilo) (2,0 g; 3,3 mmoles) e trietilamina (1,16 g; 11,5 mmoles) em 1,4-dioxano seco é adicionado cloreto de cloroacetilo (429 mg; 3,8 mmoles) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Uma outra quantidade de cloreto de cloroacetilo (180 mg; 1,5 mmol) foi adicionada e foi mantida em agitação durante 3 horas. Após evaporação do solvente o resíduo foi purificado através de cromatografia (diclorometano tmetanol 98:2) para dar 1,57 g (70%) do intermediário d-2 (R2=H, R4=isobutilo e -A-R6 = H e -L-

Ri=[[(3R,3aS,6aR)-hexaidrofuro[2,3-b]furan-3-il]óxi]carbonilo) . Dados de espectro de massa: (ES+) 681/683 (M+H). A uma solução do intermediário d-2 (R2=H, R4=isobutilo e -A-R6 = H e -L-R4=[[(3R,3aS,6aR)- hexaidrofuro[2,3-b]furan-3-il]óxi]carbonilo) (0,45 g; 0,66 mmol) em tetraidrofurano foram adicionados 4,6 ml de uma solução de dimetilomina aquosa a 40% em peso. Após agitar durante duas horas o tetraidrofurano foi evaporado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio. A concentração em vácuo resiltou em 0,42 g (92%) do composto 11. Dados de espectro de massa: (ES+): 690 (M+H), 560. 63

Exemplo 11: Preparaçao do composto 12

Composto 12 A uma solução do intermediário d-2 (R2=H, R4=isobutilo e -A-R6 = H e -L-Ri=[[(3R, 3aS,6aR)- hexaidrofuro[2,3-b]furan-3-il]óxi]carbonilo) em diclorome-tano foi adicionado 1,5 eq. de pirrolidinila junto com carbonato de sódio como uma base. Após agitar de um dia para o outro, à temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia (diclorometano rmetanol) para dar 76% do composto 12. Dados espectrais de massa: (ES+) 715 (M+H).

Exemplo 12: Preparação do composto 43

Composto 43

Uma mistura de 6,13 g do intermediário e-1 (R2 = H, R4= isobutilo e —A—Rô = H) e 10 g de carbonato de sódio em água/dioxano (1/2) foi aquecida para 80°C durante 48 horas. O dioxano foi removido em vácuo. A fase aquosa resultante foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Após secagem, em sulfato de magnésio, e filtragem, a fase orgânica combinada foi concentrada para resultar em 5,08 g do intermediário e-2 (R2 = H, R4= isobutilo e -A-R6 = H) .

Dados de espectro de massa (ES+): 549 (M+H), 449. intermediário A uma mistura de 3,0 g do 64 2-aminobenzotiazol e-2 (R2 = H, R4= isobutilo e -A-R6 = H) e 1,1 g de trietilamina em 1,4-dioxano seco foram adicionados 0,77 g de cloreto de cloroacetilo. A mistura resultante foi agitada da noite para o dia. Após evaporação do solvente o resíduo foi purificado através de cromatografia (diclorome-tano:metanol 98:2) para dar 2,7 g (78%) do intermediário e-3 (R2 = H, R4= isobutilo e -A-R6 = H). Dados de espectro de massa (ES + ) : 625/627 (M+H) . A uma solução de 0,8 g do intermediário e-3 (R2 = H, R4= isobutilo e -A-R6 = H) em tetraidrofurano foram adicionados 8 ml de solução de dimetilamina aquosa a 40% em peso. Após agitar durante três horas o tetraidrofurano foi evaporado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio. Concentração em vácuo deu 0,58 g (85%) do intermediário e-4 (R2 = H, R4= isobutilo e -A-R6 = H e Ra=Rb=CH3) . Dados de espectro de massa (ES+): 634 (M+H), 534. A uma solução do intermediário e—4 (R2 = H, R4= isobutilo e -A-R6 = H e Ra=Rb=CH3) em diclorometano foi adicionado ácido trifluoracético (10 equivalentes). Após ser agitada da noite para o dia, a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o intermediário e-5 (R2 = H, R4= isobutilo e -A-R6 = H e Ra=Rb=CH3) . A uma solução de 0,35 g de ácido 4-amino-2-metilbenzóico em diclorometano foram adicionados a 0o C 0,09 g de 1-hidroxibenzotriazol e 0,13 g de EDC. Após meia hora de agitação deixou-se a temperatura aumentar para a temperatura ambiente e a agitação foi continuada por mais uma hora. Após adição do intermediário e-5 (R2 = H, R4= isobutilo e -A-R6 = H e Ra=Rb=CH3) a mistura de reacção foi 65 agitada à temperatura ambiente durante dois dias. Então o solvente foi removido em vácuo e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia (diclorometano:metanol 97:3) para dar 0,12 g (29%) do composto 43. Dados de espectro de massa (ES+): 667 (M+H).

Exemplo 13: Preparação do intermediário f-2 (R2 = H e R4 = -CH2-(2-piridinila))

25 g de 2-piridilmetilamina foram agitados em refluxo em 400 ml de isopropanol. Então uma solução de 21 g do 2S,3S-1,2-epóxi-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fenilbutano, comercialmente disponível, em 200 ml de isopropanol foi adicionada em gotas. A mistura de reacção foi agitada da noite para o dia em refluxo. Após evaporação do solvente, o resíduo foi redissolvido em diclorometano e lavado 4 vezes com água. A camada orgânica foi seca e evaporada. O resíduo obtido foi purificado através de cromatograf ia (diclorometano:7N NH3 em metanol, 98:2) para dar 24 g (84%) do intermediário f-2 (R2 = H e R4 = -CH2-(2-piridinilo)).

Exemplo 14: Preparação do composto 20 O composto 20 pode ser igualmente preparado de acordo com o método apresentado no esquema G. O método específico é ilustrado aqui no esquema que se segue. 66

Esquema I

20 Ácido clorossulfónico (0,193 kg; 1,65 mol) foi agitado a 10°C sob nitrogénio, i-1 foi adicionado cuidadosamente. A mistura de reacção foi agitada durante 3 horas a 90°C. 0 aquecimento foi parado e cloreto de tionilo (0,079 g; 0,66 mol) foi adicionado lentamente. A mistura de reacção foi agitada durante mais 1 hora a 90°C. A mistura de reacção foi arrefecida até 35°C e então 200 ml de acetato de etilo foram adicionados lentamente. Mais 200 ml de acetato de etilo foram adicionados rapidamente após o inicio da precipitação do produto. O precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com 200 ml de acetato de etilo e duas vezes com 1000 ml de água fria. O precipitado foi então agitado numa solução de NaHCCh até pH = 7. Esta mistura foi filtrada e o sólido branco i-2 foi seco num forno a vácuo a 67 50°C. (0,123 kg, 80%). LC/EM PM+; 280,282).

Uma mistura de 0,120 kg (0,36 mol) de intermediário i-3 e 0,073 kg (0,72 mol) de trietilamina em 2-metiltetraidrofurano (1.150 kg) foi agitada a 35°C até dissolução dos reagentes. Então 0,100 kg (0,36 mol) do intermediário i-2 foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada durante 1,5 hora a 55°C. Após lavar a mistura de reacção com água (0,500 kg), a camada orgânica foi separada e lavada com 0,500 kg de solução de HC1 1,5 N. Então a camada orgânica foi separada, seca e evaporada para dar i—4; 0,208 kg (100%). (LC/EM PM+; 480,481,482). 0,208 kg (0,36 mol) do intermediário i-4 foi agitado numa mistura de 1 kg de 2-metiltetraidrofurano, 0,060 kg de H2O e 0,110 kg de etanol a 40°C até dissolução de todos os reagentes. Então hexaidrato de monoperoxiftalato de magnésio 0,200 kg (0,4 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada e aquecida durante 15 minutos a 60°C. A mistura de reacção foi tornada alcalina com 0, 400 kg de Na2CC>3 até pH = 10. Os intermediários i-5 e i-6 (cerca de 70% de i-5 e 30% de i-6). (LC/EM PM+ i-5; 496,497,498 PM+ i-6; 511,513). A esta mistura de reacção foi adicionado a 60°C 0, 050 kg (0,43 mol) de N-(2-aminoetilpirrolidino) . Esta mistura foi agitada por 20 horas a 70°C. Então a pasta fluida foi arrefecida para 40°C e HC1 concentrado (12 N) foi adicionado em gotas até pH = 7-8. Uma precipitação de fase foi então observada. A camada orgânica foi separada, evaporada e seca em forno a vácuo a 50°C para dar Boc N-protegido i—7; 0,217 kg (93%). (LC/EM PM+; 646,647;648). 0,217 kg (0,36 mol) do intermediário Boc N-protegido i—7 foi dissolvido em 1,4 kg de isopropanol a 68 50°C. Então 0,370 L de HC1 5 a 6 N (2 moles) foi adicionado e a mistura foi aquecida e agitada durante 2,5 horas a 70°C. Esta mistura de reacção quente foi adicionada em gotas a 0,50 kg de isopropanol frio (0°-15°C). O precipitado foi filtrado e lavado com éter de diisopropilo. O sólido ligeiramente castanho foi triturado numa mistura de DIPE/tolueno (50/50) e então filtrado e seco no forno a vácuo a 50°C, dando 0,170 kg (76%) de sal de HC1 i—7. (LC/EM PM+; 546,547,548).

Uma mistura de 1,3 g do intermediário i—7, 0,774 g de 1-[[[[(3S-3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-hexaidrofuro[2,3— b]furan-3-il]óxi]carbonil]óxi]-2,5-pirrolidinodiona (preparada analogamente ao procedimento descrito no WO 9967417) e 0,33 g de trietilamina em 100 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Este produto bruto foi lavado com solução de NaHCCh. A camada orgânica foi seca e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica-gel para dar 0,74 g (45%) do composto 20. Dados de espectro de massa: m/z = 702 (M+H).

Exemplo 15: Preparação do composto 85 e seus intermediários Ri = isobutilo)

Este composto foi preparado seguindo o procedimento apresentado no esquema H. 11 g do intermediário h-1 (PG = Boc, Ri = isobutilo) de 1,1-dimetiletil éster ácido [(IS,2R)-2-hidróxi-3-[2- 69 (metilpropil)[[2-(metiltio)-benzotiazol-6-il]sulfonil]-amino]-1-(fenilmetil)propil]carbâmico, foram dissolvidos em 300 ml de HC1 em isopropanol e 100 mL de diclorometano e a solução foi agitada à temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura de reacção foi então concentrada e tratada com uma mistura de diclorometano e hidróxido de sódio em água. A camada orgânica foi então seca em MgS04 e evaporada para dar 8,8 g (97%) do intermediário desprotegido N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidróxi-4-fenilbutil-]-N-(2-metilpropil)[2-(metiltio)-benzotiazol-6-il]sulfonamida, como uma base livre. Dados espectrais de massa: m/z = 480 (M+H). 4,15 g do intermediário anterior, 2 g de Boc-L-terc-Leucina, 1,17 g de HOBt e 1,66 g de EDC foram dissolvidos em 150 mL de diclorometano e agitados à temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura de reacção foi então sucessivamente lavada com uma solução de NaHCCh em água, salmoura, seca em MgS04 e evaporada para dar 6 g (100%) do intermediário h-2 de 1,1-dimetiletil éster do ácido [(IS)-1-[[[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[(2-metilpropil)[(2-(metiltio)-benzotiazol-6-il)-sulfonil]amino]-l-(fenil-metil)propil]amino]-carbonil]-2,2-dimetilpropil]carbâmico. Dados de espectro de massa: m/z = 693 (M+H). 6 g do intermediário h-2 foram dissolvidos em 100 mL de HC1 em isopropanol e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi então concentrada e tratada com uma mistura de diclorometano e uma solução de carbonato de sódio em água. A fase orgânica foi então lavada com salmoura, seca em MgS04 e evaporada para dar 3,9 g (76%) do intermediário desprotegido como uma base livre. Dados espectrais de massa: m/z = 593 (M+H). 70 3,9 g do intermediário anterior, 0,69 g de ácido cloroacético, 0,98 g de HOBt e 1,38 g de EDC foram dissolvidos em 100 mL de diclorometano e agitados à temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura de reacção foi então lavada com salmoura, seca em MgS04 e evaporada. O composto bruto foi purificado em silica-gel eluindo com 0 a 5% de metanol em diclorometano para dar 3,72 g (85%) do intermediário h-3 desejado 2-[ (cloroacetil)amino]-3,3-dimetil-N-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[(2-metilpropil)[[2-(metiltio)-benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil]-(2S)-butanamida. Dados espectrais de massa: m/z = 669 (M+H). 3,72 g do intermediário h-3 e 1,27 mL de meta-fluorbenzilamina foram dissolvidos em DMF e agitados a 60°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi então concentrada e tratada com uma mistura de diclorometano e uma solução de carbonato de sódio em água. A fase orgânica foi então seca em MgS04 e evaporada para dar 4,3 g (100%) do intermediário desejado N'-[(3-fluorfenil)metil]glicil-N-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[ (2-metilpropil)[[2-(metiltio)benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida. Dados de espectro de massa: m/z = 758 (M+H). 4,2 g do intermediário anterior, 1,2 g de Boc20 e 0,77 mL de trietilamina foram dissolvidos em 50 mL de diclorometano. A mistura de reacção foi agitada da noite para o dia à temperatura ambiente e 1,2 g de B0C2O foram adicionados. Após 5 horas, a mistura de reacção foi sucessivamente lavada com uma solução de carbonato de sódio em 71 água, salmoura, seca em MgSC>4 e evaporada. 0 composto bruto foi purificado em sílica-gel eluindo com 2 a 5% de metanol em diclorometano para dar 3,2 g (67%) do intermediário h-4 desejado Ν' -[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-Ν' -[(3- fluorfenil)metil]glicil-N-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[ (2-metilpropil)[[2-(metiltio)benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida. Dados de espectro de massa: m/z = 858 (M+H).

Reagiu-se 3,2 g do intermediário h—4 e 0,92 g de ácido meta-cloroperoxibenzóico (mCPBA) em 100 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, durante lh30. A mistura de reacção foi então lavada com uma solução de carbonato de sódio em água, seca em MgS04 e evaporada para dar 3,45 g (100%) do intermediário h-5 desejado N'-[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]-N'-[(3-fluorfenil)metil]glicil-N-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[(2-metilpropil)[[2-(metilsulfinil)benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida. Dados de espectro de massa: m/z = 874 (M+H).

Reagiu-se 0,5 g do intermediário h-5 com 0,16 mL de N-(2-aminoetil)pirrolidina em 10 mL de acetonitrilo, a 60°C, durante lh30. A mistura de reacção foi então evaporada e purificada em sílica-gel eluindo com 5 a 10% de metanol em diclorometano, dando 0,24 g (46%) do intermediário desejado N'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N'-[(3- fluorfenil)metil]glicil-N-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[ (2-metilpropil) [ [2-[2-(pirrolidin-l-il)etilomino]benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida. Dados de espectro de massa: m/z = 924 (M+H). 0,15 g do intermediário anterior foi dissolvido em 72 5 mL de HC1 em isopropanol. A mistura de reacção foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida evaporada. 0 composto bruto foi purificado através de HPLC preparactiva, dando 60 mg do composto final desejado 85 N'-[(3-fluorfenil)metil]glicil-N-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[(2-metilpropil) [ [2-[2-pirrolidin-l-il)etilomino]benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida, bis-trifluoracetato, obtido como um sal de TFA. Dados de espectro de massa: m/z = 824 (M+H).

Exemplo 16: Preparação do composto 86 Ri = isobutilo)

0,5 g do intermediário h-5 foi reagido com 0,16 mL de 3-(dimetilamino)propilamina em 10 mL de acetonitrilo, a 60°C, durante 2 horas. A mistura de reacção foi então evaporada, dando 0,54 g (100%) do intermediário desejado N'-[(1, 1-dimetiletoxi)carbonil]-N'-[(3- fluorfenil)metil]glicil-N-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[[[2 —[3 — (dimetilamino)propilamino]benzotiazol-6-il]sulfonil](2-metilpropil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida. Dados de espectro de massa: m/z = 912 (M+H). 0,54 g do intermediário anterior foi dissolvido em 10 mL de HC1 em isopropanol. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, então evaporada. O componente bruto foi purificado através de HPLC pre-paractiva para dar 83 mg do composto final desejado £6 Ν' -[(3-fluorfenil)metil]glicil-N-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[[[2-[3-(dimetilamino)propilamino]benzotiazol-6-il]sulfonil](2-metilpropil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L- 73

Valinamida, bis-trifluoracetato, obtido como um sal de TFA. Dados de espectro de massa: m/z = 812 (M+H).

Exemplo 17: Preparação dos compostos 87 (Ri = isobutilo)

Reagiu-se 0,5 g do intermediário h-5 com 0,18 g de IV-metil, N- (2-morfolin-4-iletil) amina em 10 mL de acetoni-trilo, a 60°C, da noite para o dia. Em seguida adicionou-se 0,9 g de N-metil- N-(2-morfolin-4-iletil)amina novamente à mistura de reacção, que foi agitada mais durante dois dias. A mistura de reacção foi então evaporada e purificada em silica-gel eluindo com metanol a 5% em diclorometano para dar 0,6 g (100%) do intermediário desejado N'-[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]-N'-[(3-fluorfenil)metil]glicil-N-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[[[2-[N-metil,N-(2-morfolin-4-iletil)amino]benzotiazol-6-il]sulfonil](2-metilpropil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida. Dados de espectro de massa: m/z = 954 (M+H). 0,6 g do intermediário anterior foi dissolvido em 100 mL de HC1 em isopropanol. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, então evaporada e tratada com uma mistura de diclorometano e uma solução de carbonato de sódio em água. A fase orgânica foi então seca em MgSCh e evaporada. O composto bruto foi purificado através de HPLC preparactiva para dar 424 mg (60%) do composto final desejado 87 N'-[(3—fluorfenil)metil 1 glicil-N-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[[[2-[N-metil, N-(2-morfolin-4- iletil)amino]benzotiazol-6-il]sulfonil](2- 74 metilpropil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida, bis-trifluoracetato, obtido com um sal de TFA. Dados de espectro de massa: m/z = 854 (M+H).

As tabelas que seguem listam os compostos da fórmula (I) que foram preparados seguindo um dos esquemas de reacção acima mencionados.

Tabela 1

75 (continuação)

76

Comp. Esque- Ra Forma de sal/estereoquímica N° ma do anel bicíclico 26 B —N W—CH3 base livre / (3R,3aS,6aR) o 27 C Λ ch3 /\ 1 3 —N— 0 base livre / (3R,3aS,6aR) 28 B - 9^ —T ^—N—CHj (ΓΌ-Λ CHe base livre / (3R,3aS,6aR)

Tabela 2

Comp. N° Esquema Ra Rb Forma de sal/estereoquímica do anel bicíclico 29 A - (CH2) 2-NH- (2-piridinil) -nh-CO-CH3 base livre/(3R,3aS,6aR) + (3S,3aR,6aS) 77

Tabela 3

Comp. N° Esque ma Ra Rb Forma de sal/estereoquímica do anel bicíclico 30 D PH, fj Λ O ch3 o H*V HjC base livre / - 31 A PH / Vo^JL ^CHS -N(CH3) -CO-CH3 base livre / - 32 A PH ΛΓ~4 o CHS -N(CH3) -CO-CH3 trifluoracetato (1:1) / - 33 A C3j_ -N(CH3) -CO-CH3 base livre/ (3R,3aS,6aR) + (3 S,3aR,6aS) 78

Tabela 4

Comp. Esque- Ra Rb Forma de N° ma sal/estereoquímica do anel bicíclico 34 D -nh-co-ch2- N(CH3)2 base livre / 3S 35 D | . ΛηθΙ base livre / 3S 36 D o \ -nh-co-ch2- N(CH3)2 base livre / 3S 37 E _/CM3 o base livre / - ff \—cf í ry? o 38 B çp^ -NH-(CH2)2- N(CH3)2 base livre / - 39 B çy..... -NH-(CH2)2- base livre / - N(CH3)2 H(M CH9 40 B -NH-(CH2)2- base livre / - ^ tí-* N(CH3)2 ^CHS 41 B vV/V/1 £ o 1 z^ o base livre / - 42 D \ΓΗ base livre / - 43 D -nh-co-ch2- N(CH3)2 base livre / - ^CHS 79

Continuação

80

Continuação

81

Continuação

82

Continuação

Comp. N° Esque ma Ra Rb Forma de sal/estereoquim ica do anel biciclico 80 A -N(CH3)-CO-CH3 base livre / - 81 A O'"'"' -N(CH3) -CO-CH3 base livre / - 82 A HJi CHg -N(CH3) -co- ch3 base livre / - 83 A HO CHâ -N(CH3) -co-ch3 base livre / - 84 A Η3<γγν N-~o -nh-co-ch3 base livre / -

Exemplos de compostos de acordo com a invenção sao mostrados na Tabela 5. 83

Tabela 5

Co Estrutura ' Co Estrutura Co Estrutura 04 16 Hexaidro-furo[2,3—b] furan-3-il éster do áci-do (l-benzil-3-{[2-(2-dimetilamino-etilami-no)-benzotiazol-6-sul-fonil]-isobutil-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico 90 Tetraidro-furan-3-il éster do ácido (1—benzil—3—{[2—(2— dimetilamino-etilami-no)-benzotiazol-6-sul-fonil]-isobutil-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico 20 Hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido l-benzil-2-hidróxi-3-{isobutil-[2-(2-pirrolidin-l-ii-etilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-amino}-propil)-carhâmioo 88 Hexaidro-furo[2,3—b]fu-ran-3-il éster do ácido [l-benzil-3-({2-[(3-di-metilamino-propil)-metil-amino]-benzo-tiazol-6-sulfonil}-isobu-til-amino)-2-hidróxi-prcpil]-carbâmico 93 Hexaidro-furo[2,3—b]fu-ran-3-il éster do ácido [1-benzil-3-({2-[(l-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-ami-no]-benzotiazol-6-sul-fonil}-isobutil-amino)-2-hidróxi-prcpil] -carbâmico 87 N'-[(3-Fluorfenil)me-til]-glicil-N-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[ [ [2-[N-metil, N— (2— morfolin-4-iletil·)-amino]benzo-tiazol-6-il]-sulfonil](2-metilprcpil)-amino]-1-(fenilmetil)-prcpil]-3-metil-L-valinamida, bistrifluoracetato 86 N'-[(3-Fluorfenil)metil]glicil-N- [ (IS, 2R) -2-hidróxi-3- [ [ [2- [3-(dimetilamino) -propilamino]benzo-tiazol-6-il]sulfonil](2-metilprcpil) amino]-1-(fenilmetil)prcpil]-3-metil-L-valinamida, bistrifluoracetato 85 Ν' - [ (3-Fluorfenil)metil] glicil-N-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-[(2-metilpro-pil)[[2-[2-(pirrolidin-1-il)etilamino]benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil] -3-metil-L-valinamida, bistrifluoracetato 84

Tabela 6

Os compostos que seguem foram também preparados. Os compostos foram avaliados de acordo com os métodos acima descritos. A Coluna 3 mostra os resultados como pEC50 contra vírus do tipo selvagem (IIIB) . A Coluna 4 mostra os resultados como pEC50 contra estirpe do vírus selvagem F (R13025). A Coluna 5 mostra os resultados como pEC50 contra estirpe do vírus selvagem S (R13080).

Cornp. N° Estrutura pEC50 de VIH- pEC50 de VIH- pEC50 de VIH- AVE-MT 4-MTT- AVE-MT 4-MTT- AVE-MT 4-MTT-IIIB-2-002 R13025-2-002 R13080-2-002 100 Ο } 4 8, 88 7,36 7, 15 101 6,62 102 íkSL ' 7, 92 6, 88 6, 02 103 7, 7 6, 76 6,28 104 7, 18 105 7,33 7,25 6,32 106 7,96 7,26 6,66 107 8,7 6,8 6,18 108 jO 7,61 6,54 6, 09 85

Continuação

Comp. Estrutura pEC50 de pEC50 de pEC50 de N° VIH-AVE-MT4- VIH-AVE-MT4- VIH-AVE-MT4- MTT-IIIB-2- MTT-R13025- MTT-R13080-002 2-002 2-002 109 5,68 5,38 110 8,09 6,17 5,81 111 7,61 6,63 6,18 112 8 6,91 6,82 113 8,29 7,61 7,36 114 7,69 7, 47 6,85 115 6,12 5,21 5 116 7,5 7, 49 7,36 117 7,32 7, 45 6, 72 118 <k 6,52 119 6,48 120 .tQ 6,5 121 7,68 5,55 5 86

Continuação

Comp. Estrutura pEC50 de pEC50 de pEC50 de N° VIH-AVE-MT4- VIH-AVE-MT4- VIH-AVE-MT4- MTT-IIIB-2- MTT-R13025- MTT-R13080-002 2-002 2-002 122 5, 92 123 5, 8 124 5, 7 125 fitfh &&ψ 8,2 7,57 6, 84 126 7,31 5,5 5 127 7, 78 7,5 6, 87 128 8,23 7, 72 7,25 129 7,2 130 õ Ψ 7,23 131 7,33 6, 08 5, 98 132 7, 19 87

Continuação

Comp. Estrutura pEC50 de pEC50 de pEC50 de N° VIH-AVE-MT4- VIH-AVE-MT4- VIH-AVE-MT4- MTT-IIIB-2- MTT-R13025- MTT-R13080-002 2-002 2-002 133 7,67 7, 47 6,8 134 7,21 135 7, 18 136 6, 14 137 - j* 5, 77 138 5, 84 139 5,68 5,51 5 140 8,34 8,12 141 *i 7, 83 6, 49 6, 02 142 5,25 143 aíC Í* 7,13 5 5 144 0 88

Continuação

Comp. Estrutura pEC50 de pEC50 de pEC50 de N° VIH-AVE-MT4- VIH-AVE-MT4- VIH-AVE-MT4- MTT-IIIB-2- MTT-R13025- MTT-R13080-002 2-002 2-002 145 7, 9 7, 4 6, 84 146 8,02 6,52 6 147 6, 47 148 6,43 6,51 6,56 149 d 7,29 150 7 7,37 6,79 6,18 151 ^ - V 6,97 6,09 5,57 152 7, 48 6,25 5, 76 153 Γ 8,13 7,34 6, 47 154 8,26 7,42 6,43 89

Continuação

Comp. Estrutura pEC50 de pEC50 de pEC50 de N° VIH-AVE-MT4- VIH-AVE-MT4- VIH-AVE-MT4- MTT-IIIB-2- MTT-R13025- MTT-R13080-002 2-002 2-002 155 7,37 7,61 7, 49 156 8, 14 8,27 7,56 157 7,54 7,5 6,85 158 Ή 8, 48 8, 1 7,52 159 8, 1 7, 78 7, 46 160 7,29 6,32 5,61 161 8, 04 7, 76 7, 47 162 7,69 7,33 6,8 163 ίτΛ^- 7, 94 7,31 6,67 164 8,15 7, 47 6,8 165 cr^Ô^-o 7,35 6, 91 6,2 16 6 8,2 7,66 7, 13 90

Continuação

Comp. Estrutura pEC50 de pEC50 de pEC50 de N° VIH-AVE- VIH-AVE- VIH-AVE- MT4-MTT- MT4-MTT- MT4-MTT-IIIB-2-002 R13025-2- R13080-2-002 002 167 8,31 7,51 6,85 168 «rP\ 0 7,61 7,5 6,87 169 a 8,07 8,17 7,45 170 8, 12 7, 76 6, 79 171 0 7,29 6, 73 6, 07 172 7,37 6,61 6,09 173 CT1’1?ψ 8,25 7,52 6, 81 174 -yí) 8,04 6,88 6,18 175 rs *V« « 4 7,3 6,03 5,5 91

Continuação

Comp. N° Estrutura pEC50 de VIH-AVE-MT4-MTT-IIIB-2-002 pEC50 de VIH-AVE-MT4-MTT-R13025-2-002 pEC50 de VIH-AVE-MT4-MTT-R13 0 8 0-2-002 176 ** 8,39 7,2 6,65 177 7, 43 8,12 7,31 178 ¢50 n _ 7, 76 7,97 7,47 179 8,05 7,24 7,32 180 6,81 6, 05 5 181 7, 48 6,28 5, 74 182 8,32 7, 44 6,77 183 <rxín^>*Kli 8, 45 8, 77 8, 15 184 g-MnjP^ 7, 76 8,35 7,57 185 7,34 7, 48 7, 46 85 ço$£^5^ 7,24 186 Φλ%£^\ 8,21 8,18 7,54 86 187 ψ-χ^<ΡΓ^[ 188 6, 7 7, 03 6,88 189 7,35 6,99 6,86 92

Análise Antiviral:

Os compostos da presente invenção foram examinados quanto à actividade antiviral num ensaio celular. 0 ensaio demonstrou que estes compostos exibiam actividade anti-VIH potente contra uma estirpe de VIH de laboratório do tipo selvagem (estirpe LAI de VIH-1). 0 ensaio celular foi realizado de acordo com o procedimento que segue. Método Experimental de Ensaio Celular: Células MT4 infectadas com VIH ou falso foram incubadas por cinco dias na presença de várias concentrações do inibidor. No final do período de incubação, todas as células infectadas com VIH foram mortas pelo vírus de replicação nas culturas de controlo na ausência de qualquer inibidor. A viabilidade celular é medida medindo a concentração de MTT, um corante de tetrazólio amarelo, solúvel em água, que é convertido num formazan insolúvel em água, púr-puro, na mitocôndria de células vivas apenas. Quando da solubilização dos cristais de formazan resultantes com iso-propanol, a absorbância da solução é monitorizada a 540 nm. Os valores referem-se directamente ao número de células vivas restantes na cultura no término da incubação de cinco dias. A actividade inibidora do composto foi monitorizada nas células infectadas com vírus e foi expressa como EC5o e ECgo. Estes valores representam a quantidade do composto necessária para proteger 50% e 90%, respectivamente, das células do efeito citopatogénico do vírus. A toxicidade do composto foi medida nas células infectadas com falso e foi expressa como CC5o, que representa a concentração de composto necessária para inibir o crescimento de células em 50%. O índice de selectividade (SI) (razão de CC50/EC50) é uma indicação da selectividade da actividade anti-VIH do inibidor. 93

Os compostos 1-4, 7, 9-19, 21, 24-26, 28, 33-35, 37-43, 45, 46, 49, 50, 56, 61-64, 66, 68, 70, 71, 75, 79-83 e 88-93 todos têm um valor EC5o contra a cepa LAI de VIH-1 de menos de 50 nM. O SI destes compostos varia entre cerca de 400 até mais de 47000.

Os compostos 5, 6, 20, 22, 23, 29, 36, 44, 47, 48, 51-55, 58, 59, 69, 72-74, 76-78 e 84 todos tinham um valor EC5o contra a estirpe LAI de VIH-1 entre 50 nM e 500 nM. O SI destes compostos varia entre cerca de 26 e mais de 1900.

Os compostos 27, 30, 31, 57 e 60 têm um EC5o contra a estirpe LAI de VIH-1 de mais de 500 nM. O SI para estes compostos varia entre mais de 13 até mais de 183.

Espectro Antiviral:

Devido à grande emergência de estirpes de VIH resistentes ao fármaco, os presentes compostos foram testados quanto à sua potência contra estirpes de VIH clinica-mente isoladas criando várias mutações. Estas mutações estão associadas à resistência a inibidores de protease e resultam em vírus que mostram vários graus de resistência cruzada fenotípica aos fármacos actualmente comercialmente disponíveis tal como, por exemplo, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir e amprenavir.

Resultados:

Como uma medida da actividade de espectro amplo dos presentes compostos, a resistência dobrada (FR) definida como FR = EC50 (estirpe mutante) /EC50 (estirpe Lai de VIH-1). A Tabela 7 mostra os resultados do teste antiviral em termos de resistência dobrada. Como pode ser visto nesta tabela, os presentes compostos são eficazes na inibição de uma ampla faixa de estirpes mutantes.

Tabela 7

Co Cepa LAI A B C D E F G H I J K L M N 0 P Q R S T l l M 0,3 0,7 0,7 0,6 0,8 0,3 0,9 0,8 0,5 0,4 0,2 0,5 1,0 0,4 0,2 0,8 0,7 1,0 5,1 2 l 0,3 0,2 0,2 0,3 0,4 U 0,2 1,0 0,7 0,4 0,2 0,2 0,3 1,1 0,8 0,2 0,3 0,3 1,7 29,6 3 l 0,4 0,4 0,4 0,8 0,4 1,1 0,4 1,0 0,8 0,4 0,4 0,3 0,4 2,3 1,0 0,4 0,5 0,5 1,8 34,2 4 l - - - - - 2,2 - 1,9 1,2 0,5 - - - - 0,5 - - - 2,9 48,8 5 l - - - - - 0,5 - 0,6 0,6 0,3 - - - - 0,4 - - - 0,6 2,6 6 l 24,0 7,7 5,3 5,6 4,7 30,7 104, 3 l l 0,2 0,3 0,5 0,5 0,3 0,5 0,2 0,5 0,5 0,4 0,3 0,1 0,1 0,5 0,4 0,1 0,4 0,4 2,0 12,4 9 l 1,5 1,5 1,6 5,7 2,3 13,0 1,5 0,7 2,3 0,2 1,0 0,7 0,5 1,5 3,7 0,2 1,8 1,2 29,3 550, 9 ΙΟ l 0,4 0,4 0,6 0,5 0,4 0,5 0,5 0,4 0,4 0,3 0,3 0,2 0,3 0,0 0,4 0,3 0,3 0,3 0,5 4,9 Π l 0,3 0,4 0,5 0,3 - 0,7 0,5 0,9 0,5 0,4 0,4 0,3 0,4 U 0,7 0,3 0,0 0,5 1,1 7,3 12 l 0,3 0,4 0,3 0,4 0,4 0,4 0,2 0,4 0,4 0,3 0,2 0,1 0,2 0,4 0,4 0,1 0,4 0,4 0,8 5,9 13 l 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,6 0,2 0,6 0,3 0,2 0,2 0,1 0,2 1,0 0,3 0,2 0,4 0,2 1,0 5,8 14 l 0,2 0,2 0,2 0,2 0,3 0,4 0,2 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,2 0,9 0,3 0,2 0,3 0,2 0,7 5,9 15 l 0,3 0,2 0,3 0,3 0,3 0,5 0,3 0,5 0,3 0,3 0,3 0,1 0,2 0,4 0,2 0,1 0,2 0,2 0,8 7,2 16 l 0,2 0,3 0,2 0,2 0,3 0,4 0,2 0,3 0,3 0,3 0,2 0,1 0,2 0,4 0,3 0,1 0,2 0,2 1,6 6,6 17 l - - - - - 0,3 - 0,8 0,7 0,2 - - - - 0,3 - - - 0,6 1,0 18 l - - - - - 1,0 - 1,0 0,9 0,9 - - - - 0,9 - - - 1,0 5,4 19 l - - - - - 2,4 - 2,1 U 0,6 - - - - 0,5 - - - 2,2 10,5 ΐ7β

Continuação

Co Cepa LAI A B c D E F G H I J K L M N 0 P Q R s T 20 1 - - - - - 0,5 - 0,5 0,4 0,2 - - - - 0,2 - - - 0,5 2,6 21 1 - “ - “ “ 16,6 - 4,8 3,7 3,3 - “ “ “ 3,4 - “ “ 38,6 380, 0 22 1 - - - - - 0,3 - 0,4 0,6 0,4 - - - - 0,4 - - - 1,4 6,0 23 1 - - - - - 1,1 - 1,2 1,0 1,0 - - - - 0,9 - - - 1,1 1,2 24 1 - - - - - 16,6 - 4,7 1,1 4,5 - - - - 1,6 - - - 24,1 174, 9 25 1 - - - - - 26,0 - 4,7 3,5 6,0 - - - - 5,6 - - - 42,5 619, 8 26 1 - “ - “ “ 29,6 - 20,3 6,6 9,2 - “ “ “ 10,6 - “ “ 34,1 345, 6 27 1 - - - - - M - 1,2 1,3 0,7 - - - - 0,6 - - - 5,1 5,4 28 1 - - - - - 2,3 - 1,8 1,4 0,7 - - - - 0,8 - - - 4,4 12,7 30 1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 31 1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 33 1 - - - - - 1,6 - 6,8 7,1 5,9 - - - - 3,4 - - - 467, 3 467, 3 34 1 5,0 5,9 5,5 6,6 4,5 61,9 3,2 11,4 5,6 5,8 1,3 1,2 1,2 4,0 5,0 0,9 4,0 1,1 99,6 802, 7 35 1 0,5 9,9 0,6 0,5 9,9 2,1 0,5 0,8 0,8 0,8 0,4 0,2 0,6 U 0,3 0,2 0,9 0,9 4,3 22,2 36 1 - - - - - 0,2 - 0,6 0,5 0,2 - - - - 0,2 - - - 0,2 0,2 31 1 u 1,9 3,8 1,4 1,6 6,1 1,3 4,1 6,8 5,0 0,5 2,1 5,0 1,4 7,3 0,3 3,8 1,5 10,0 185, 8 38 1 - - - - - 12,4 - 2,0 1,1 3,9 - - - - 1,2 - - - 11,9 230, 4 39 1 “ “ - “ “ 19,7 “ 2,3 2,4 2,2 - “ - “ 1,7 - - “ 16,5 249, 9 96

Continuação

Co Cepa LAI A B c D E F G H I J K L M N 0 P Q R s T 40 1 - - - - - 7,2 - 2,1 6,4 2,7 - - - - 3,2 - - - 12,8 87,8 41 1 - “ - - “ 44,4 - 2,3 2,5 5,6 - “ - “ 2,0 - “ - 37,6 252, 5 42 1 0,9 0,4 0,9 0,5 0,3 1,2 0,7 0,9 1,9 1,6 0,5 0,6 0,7 1,0 2,1 0,2 1,1 1,0 2,4 24,5 43 1 1,1 0,9 1,1 0,9 OU U 0,6 1,3 1,5 3,4 0,4 1,0 1,2 1,2 2,4 0,2 1,1 1,0 3,0 31,4 44 1 - - - - - 80,2 - 29,4 7,5 29,5 - - - - 11,2 - - - 89,3 89,3 45 1 - - - - - 17,3 - 1,2 4,0 1,1 - - - - 1,3 - - - 19,9 103, 0 46 1 - - - - - 4,7 - 1,3 3,3 2,8 - - - - 3,2 - - - 7,1 44,4 47 1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 48 1 - - - - - 9,4 - 2,5 2,5 6,5 - - - - 4,3 - - - 13,8 175, 0 49 1 - “ - “ “ 12,8 - 3,6 2,9 5,5 “ - “ “ 3,9 - - - 17,8 114, 0 50 1 - - - - - 8,6 - 1,4 1,7 7,0 - - - - 3,5 - - - 27,9 165, 5 51 1 - - - - - 2,9 - 1,8 2,6 0,9 - - - - 0,6 - - - 2,1 51,8 52 1 - “ - “ “ 10,2 - 1,8 1,3 2,7 “ - “ “ 1,6 - - - 20,3 124, 5 53 1 - - - - - 2,1 - 0,6 1,3 1,4 - - - - 1,6 - - - 3,8 OO 54 1 - - - - - 3,6 - 0,6 0,9 0,4 - - - - 0,4 - - - 1,0 1,4 55 1 - - - - - 26,2 - 10,0 9,1 26,2 - - - - 26,2 - - - 26,2 26,2 56 1 - - - - - 33,1 - 4,6 3,2 2,8 - - - - 2,1 - - - 67,1 509, 6 57 1 - - - - - 1,3 - 1,6 1,3 1,3 - - - - 1,3 - - - 1,6 9,0 96

Continuação

Co Cepa LAI A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T 58 1 - - - - - 2,1 - 1,6 ou 2,0 - - - - 1,7 - - - 1,1 27,0 59 1 - - - - - 2,3 - 1,2 1,2 1U - - - - 2,0 - - - 1,7 22,2 60 1 - - - - - 1,2 - 1,3 1,3 0,6 - - - - 1,1 - - - 1,1 1,1 61 1 - - - - - 32,7 - 5,2 1,8 10,6 - - - - 7,1 - - - 80,0 1090 ,0 62 1 - - - - - 14,5 - 3,2 2,8 2,4 - - - - 2,7 - - - 16,1 277, 9 63 1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 64 1 ou ou 0,6 0,6 ou 1,6 0,6 0,9 1,3 1,0 0U 0,2 0U 0,9 0,8 0,2 2,3 0,6 17,0 165, 5 66 1 - - - - - 1,0 - 0,9 1,0 1,2 - - - - 1,0 - - - 5,6 87,9 68 1 - - - - “ 65,2 - 3,3 2,1 3,9 “ - “ “ 3,5 - “ - 180, 7 775, 2 69 1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 70 1 - - - - “ 1U - 3,1 3U 3,3 “ - “ “ 3,2 - “ - 10,4 145, 1 71 1 - - - - - 29,6 - 2U 2,2 7,0 - - - - 5,0 - - - 79,6 321, 5 72 1 - - - - - 67,0 - 24,9 26,2 11,4 - - - - 24,4 - - - 118, 0 641, 1 73 1 - - - - - 43,1 - 9,8 12,1 11,1 - - - - 20,7 - - - 966, 6 966, 6 74 1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 75 1 - - - - - 16,3 - 3,6 9,1 19,4 - - - - 18,7 - - - 19,0 93,6 76 1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

2LG

Continuação

Co Cepa LAI A B c D E F G H I J K L M N 0 P Q R S T 77 1 - - - - - 8,9 - 2,2 8,3 11,0 - - - - 11,7 - - - 11,6 144, 7 18 1 - - - - - 4,8 - 2,6 3,9 2,9 - - - - 8,9 - - - 12,1 60,5 79 1 - - - - - 113, 0 - 12,1 3,9 9,8 - - - - 7,4 - - - 313, 0 893, 1 80 1 - - - - - 17,4 - 5,7 3,9 17,6 - - - - 8,1 - - - 26,6 457, 6 81 1 - - - - - 106, 8 - 5,6 6,1 29,6 - - - - 20,4 - - - 121, 0 387, 6 82 1 - “ - “ “ 13,8 - 5,0 4,4 5,5 - “ “ “ 8,0 “ “ “ 17,9 214, 1 83 1 - - - - - 106, 6 - 4,6 7,4 8,4 - - - - 1,5 - - - 132, 1 438, 6 84 1 - - - - - 54,3 - 11,7 13,0 19,6 - - - - 6,1 - - - 195, 4 195, 4 88 1 8U 26,3 89 1 21,9 64,6 90 1 oo oo 0^0 128, 8 91 1 64,6 323, 6 92 1 31,6 104, 7 93 1 1,1 oo 86 99

seguintes Os códigos utilizados para as estirpes sao o Cepa Mutações associadas à resistência A LI 01, K20R, M36I, I54V, A71V, V82T, I84V B LI 01, K20R, L24I, M36I, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V C LI 01, K20R, M36I, M461, I54V, L63P, A71V, V82T, I90M D LI 01, M36I, I54V, L63P, A71V, G73S, I84V, L90M E LI 01, K20R, L24I, M36I, M461, I54V, L63P, A71V, G73S, V82T, 18 4V, L90M F LI 01, M461, L63P, A71V, I8 4V G LI 01, L24I, M36V, M461, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V H LI 01, K20R, M36I L63P, A71V, G73S, V77I, I84V, L90M I LI 01, K20M, I54V, L63P, A71V, I84V, L90M J LI 01, M36I, M461, L63P, A71V, V77I, I84V, N88D, L90M K LI 01, M36I, I54V, L63P, A71V, V82T, L90M L LI 01, L24I, G48V, I54V, V77I, V82T, L90M M LI 01, L24I, M36I, I54V, L63P, V82T, L90M N LI 01, M461, I54V, L63P, A71V, V82A, L90M 0 LI 01, L24I, M36I, I54V, L63P, A71V, I84V P LI 01, D30N, L63P, V77I, N88D Q LI 01, K20R, I54L, L63P, A71V, G73S, L90M R LI 01, M461, I54V, L63P, A71T, V77I, V82A, L90M S L10F, M461, L63P, A71V, I8 4V T V3 21, M36I, M461, I47V, I50V, L63P, L 9 OM U L10F, M461, I47V, L63P, A71V, I8 4V 100

Biodisponibilidade: A biodisponibilidade dos presentes compostos foi medida em ratos. Os compostos foram administrados oralmente ou intraperitonealmente. Os animais foram sacrificados em pontos de tempo diferentes após administração, o sangue integral foi colectado e o soro preparado através de métodos padrão. A concentração do composto no soro foi determinada através de titulação da actividade anti-VIH presente na amostra de acordo com o procedimento acima descrito. As concentrações no soro foram também medidas através de HPLC-EM.

Análises de Ligação de Proteína:

Sabe-se que proteínas do soro humano tais como albumina (HSA) ou glicoproteína do ácido alfa-1 (AAG) ligam muitos fármacos, resultando numa possível diminuição da eficácia destes compostos. Para determinar se os presentes compostos seriam prejudicialmente afectados por esta ligação, a actividade anti-VIH dos compostos foi medida na presença de soro humano, deste modo avaliando o efeito da ligação dos inibidores de protease a estas proteínas.

Dados Farmacocinéticos

As propriedades farmacocinéticas dos compostos 20, 88 e 90 foram testadas em ratos e cães. Os compostos foram avaliados em ratos Whistar, fontes Iffa Credo, pesando aproximadamente 350 g. Antes da dosagem os animais foram deixados em jejum da noite para o dia (período de jejum de aproximadamente 12 horas). Os compostos foram dissolvidos em DMSO. Os resultados representados na tabela referem-se aos resultados da dosagem oral dos compostos. Sangue foi amostrado em 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, nenhuma amostra de pré-dose foi tomada. A quantidade do composto na 101 amostra biológica foi determinada usando LC-EM. Na tabela abaixo "or" significa dosagem oral, 'mpk' significa mg por guilograma.

Os resultados são apresentados na Tabela 8.

Tabela 8

Composto Cmax (ng/ml) (or, rato, 10 mpk, DMSO) C3horas (ng/ml) (or, rato, 10 mpk, DMSO) Cmax (ng/ml) (or, cachorro, 10 mpk, DMSO) 20 1425 401 713 88 254 225 379 (PEG) 90 893 684 550

Um alto nivel no plasma pode ser observado para estes compostos e mais especificamente para o composto tal como composto 20, que é devido à boa solubilidade dos referidos compostos em água.

Lisboa, 24 de Janeiro de 2007

Claims (47)

00 onde R9 é oxo, Rioa e Ri ob sao, cada um independentemente, hidrogé-nioou C i-4 alquilo opcionalmente substituído por arilo, Het1, Het2, Ci—4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarboni-lo, hidróxi ou amino opcionalmente mono- ou dissubstituído onde os substituintes são seleccionados de Ci_4 alquilo, Rua é arilCi-4alquilo, ou C1-4 alquilo opcionalmente substituído por arilo ou halogénio e Rub é hidrogénioou C1-6 alquiloxicarbonilo.

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula geral (I)

e iV-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racé-micas, em que Ri e Re são, cada um independentemente, hidrogénio, Ci-Cõ alquilo, C2-C6 alquenilo, arilCi-Cealquilo, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquilCi-C6 alquilo, arilo, Het1, Het1 C1-C6 alquilo, Het2 ou Het2 Ci-C6 alquilo; Ri pode também ser um radical da fórmula

em que Rg, Rioa e Riob são, cada um independentemente, hidrogénio, C1-4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbo-nilo, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonilo, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo ou C4_4 alquilo opcionalmente substituído com arilo, Het1, Het2, C3_7 cicloalquilo, C4^4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci_4 alquil) aminocarbonilo, aminossulf onilo, Ci_4 al-quilS(0)tf hidróxi, ciano, halogénio ou amino opcionalmente mono- ou dissubstituído onde os substituintes são seleccio-nados de C4-4 alquilo, arilo, arilC4-4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilC4-4alquilo, Het1, Het2, Het1 C1-4 alquilo e Het2 C4_4 alquilo; com o que Rg, Rio a e os átomos de carbono aos quais eles estão ligados podem também formar um radical C3-7 cicloalquilo; quando L for -O-Ci-e al- 2 canodiil-C (=0) - ou -NR8-Ci-6 alcanodiil-C (=0)-, então R9 pode ser também oxo; Rua é hidrogénio, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, arilo, arilCi_4alquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou dissubstituido, aminoCi_4alquilcarbonilóxi opcionalmente mono- ou dissubstituido, Ci-4alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1 oxicarbonilo, Het2 oxicarbonilo, ari- loxicarbonilCi_4alquilo, arilCi-4alquiloxicarbonilo, C1-4 alquilcarbonilo, C3-7 cicloalquil-carbonilo, C3-7cicloalquilCi-4alquiloxicarbonilo, C3_7 ci-cloalquilcarbonilóxi, carboxilCi-4alquilcarbonilóxi, Ci_4 al-quilcarbonilóxi, arilCi_4al-quilcarbonilóxi, arilcarboniló-xi, ariloxicarbonilóxi, Het1 carbonilo, Het1 carbonilóxi, Het1 Ci_4alquiloxicarbonilo, Het2 carbonilóxi, Het2 Ci_4 al-quilcarbonilóxi, Het2 Ci_4 alquiloxicarbonilóxi ou Ci_4 alquilo opcionalmente substituído com arilo, arilóxi, Het2, halogénio ou hidróxi; onde os substituintes nos grupos ami-no são cada um independentemente seleccionados de Ci_4 alquilo, arilo, arilCi_4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 ci-cloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci_4 alquilo e Het2 Ci_4 alquilo; Rnb é hidrogénio, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, C1-6 alquiloxicarbonilo, Het1, Het2 ou C1-4 alquilo opcionalmente substituída com halogénio, hidróxi, Ci_4 alquilS (=0) tr arilo, C3-7 cicloalquilo, Het1, Het2, amino opcionalmente mono- ou dissubstituido onde os substituintes são seleccionados de Ci_4 alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci-4 alquilo e Het2 Ci_4 alquilo; com o que Rnb pode estar ligado ao resíduo da molécula através de um grupo sulfonilo; cada t independentemente é zero, 1 ou

2, R2 é hidrogénioou C1-6 alquilo; 3 L é -C (=0)-, -0-0(=0)-, -NR8-C(=0)-, -O-Ci-6 alca- nodiil-C (=0)-, -NR8-Ci-6-alcanodiílo-C (=0)-, -S(=0)2-, _0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2 em que ou o grupo C(=0) ou o grupo S(=0)2 está ligado à parte NR2; e em que o grupo alcanodií-lo é opcionalmente substituído com arilo, arilCi-4alquilo, C3_7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci-4 alquilo e Het2 Ci_4 alquilo; R3 é C1-6 alquilo, arilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 ci-cloalquilCi-4alquilo ou arilCi-4alquilo; R4 é hidrogénio, Ci_4 alquiloxicarbonilo, carboxi-lo, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci_4alquil)aminocarbonilo, C3_7 cicloalquilo, C2_6 alquenila, C2_6 alquinilo ou Ci_6 alquilo opcionalmente substituído com arilo, Het1, Het2, C3_7 cicloalquilo, C1-4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonilo, aminossulfoni-lo, Ci-4 alquilS (=0) hidróxi, ciano, halogénio ou amino opcionalmente mono- ou dissubstituído onde os substituintes são seleccionados de Ci_4 alquilo, arilo, arilCi_4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-4alquilo, He11!, Het2, Het1 Ci-4 alquilo e Het2 C4-4 alquilo; A é C1-6 alcanodiil, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)2-, Ci-6alcanodiil-C (=0)-, C1-6 alcanodiil-C (=S) - ou C4-6 alcano- diil-S (=0) 2-; com o que o ponto de ligação ao átomo de nitrogénio é o grupo C4-6 alcanodiílo nas partes contendo o referido grupo; R5 é hidrogénio, hidróxi, C4-6 alquilo, Het1 Ci-6 alquilo, Het2 Ci—6 alquilo, aminoCi-6alquilo com o que o grupo amino pode ser opcionalmente mono- ou dissubstituído com C1-4 alquilo; Rõ é C1-6 alquilóxi, Het1, Het1 óxi, Het2, Het2 óxi, arilo, arilóxi ou amino; e no caso de -A- ser um outro que não C1-6 alcanodiílo então R6 pode ser também ser C1-6 alquilo, Het1 Ci-4 alquilo, Het1 oxiCi_4alquilo, Het2 C1-4 alquilo, 4 Het2 oxiCi-4alquilo, arilCi-4alquilo, ariloxiCi_4alquilo ou aminoCi_4alquilo; com o que cada um dos grupos amino na definição de R6 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de C4-4 alquilo, Ci_4 al-quilcarbonilo, Ci_4 alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarboni-lo, ariloxicarbonilo, Het1, Het2, arilCi-4alquilo, Het1 Ci_4 alquilo ou Het2 C4-4 alquilo; e Rs e -A-R6 em conjunto com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados podem também formar Het1 ou Het2; e na qual Het1 como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, com mais preferência 5 a 10 membros no anel e com mais preferência 5 a 8 membros no anel, que contém um ou mais membros do anel heteroátomo seleccionados de nitrogénio, oxigénio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por C1-6 alquilo, C1-6 alquilóxi, halogénio, hidróxi, oxo, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído, nitro, ciano, haloCi-ealquilo, carboxila, Ci^e alcoxicarbonilo, C3-7 ci-cloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou dissubstituído, aminoCi_6alquilo opcionalmente mono- ou dissubstituído, metiltio, metilsulfonilo, arilo e um heterociclo monocíclico, bicíclico, ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo 3 a 14 membros no anel que contém um ou mais membros no anel heteroátomo seleccionados de nitrogénio, oxigénio ou enxofre e com o que os substituintes ópticos ou qualquer função amino são independentemente seleccionados de C1-6 alquilo, C1-6 alquilcarbonilo, Ci-6~alquilóxi-A-, Het2-A-, Het2- C1-6 alquilo, Het2 C1-6 alquil-A-, Het2 óxi-A-, Het2 óxi-Ci-4 alquil-A-, aril-A-, arilóxi-A-, arilóxi-Ci_4alquil-A-, ar ilCi-6 alquil-A- Cl-6 5 alquiloxicarbonilomino-A-, amino-A-, amino-Ci-6alquilo e aminoCi-6alquil-A- com o que cada um dos grupos amino pode opcionalmente ser mono- ou onde possível dissubstituído com Ci-4 alquilo e com o que A é conforme acima definido; e na qual Het1 como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo de preferência 3 a 14 membros no anel, com mais preferência 5 a 10 membros no anel e com mais preferência 5 a 6 membros no anel, o qual contém um ou mais membros no anel heteroátomo selecionado de nitrogénio, oxigénio ou enxofre e que é opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono por Ci_6 alquilo, Ci_6 alquilóxi, halogénio, hidróxi, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído, nitro, ciano, haloCi_6alquilo, carboxilo, Ci_6 alcoxi-carbonilo, C3-7 cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou dissubstituído, aminoCi_6alquilo opcionalmente mono- ou dissubstituído, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het1 e um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo 3 a 14 membros no anel; com o que os subs-tituintes opcionais ou qualquer função amino são independentemente seleccionados de C1-6 alquilo, C1-6 alquilcarboni-lo, Ci-6-alquilóxi-A-, Het1-A-, Het1- C1-6 alquilo, Het1 C1-6 alquil-A-, Het1 óxi-A-, Het1 óxi-Ci_4 alquil-A-, aril-A-, arilóxi-A-, ariloxiCi_4alquil-A-, arilCi-6alquil-A-, C1-6 alquiloxicarbonilomino-A-, amino-A-, amino-Ci-6alquilo e aminoCi_6alquil-A- com o que cada um dos grupos amino pode opcionalmente ser mono- ou onde possível dissubstituído com C1-4 alquilo e com o que A é conforme acima definido. Ci-C6 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri e R-8 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo, C2-C6 alquenilo, arilCi-Cealquilo, C3-C7 6 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquil C1-C6 alquilo, arilo, Het1, Het1 C1-C6 alquilo, Het2 ou Het2 C1-C6 alquilo; Ri pode também ser um radical da fórmula

OD em que R9, Rioa e Riob são, cada um independentemente, hidrogénio, C1-4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbo-nilo, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonilo, C3_7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo ou Ci_4 alquilo opcionalmente substituído com arilo, Het1, Het2, C3-7 cicloalquilo, Ci_4 alcoxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci_4 alquil) aminocarbonilo, aminossulf onila, Ci-4 alquiloS (0) hidróxi, ciano, halogénio ou amino opcionalmente mono- ou dissubstituido onde os substituintes são seleccionados de C1-4 alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het2 Ci-4 alquilo e Het1 C1-4 alquilo; com o que Rg, Rioa e os átomos de carbono aos quais eles estão ligados podem também formar um radical C3-7 cicloalquilo; Riia é hidrogénio, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3_7 cicloalquilo, arilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou dissubstituida, aminoCi-4alquilcarbonilóxi opcionalmente mono- ou dissubstituido, Ci-4alquiloxicarbonilo, ariloxicar-bonilo, Het1 oxicarbonilo, Het2 oxicarbonilo, ariloxicarbo-nilCi-4alquilo, arilCi_4alquiloxicarbonilo, C1-4 alquilcarbo-nilo, C3-7 cicloalquilcarbonilo, C3_7CÍcloalquilCi- 4alquiloxicarbonilo, C3_7 cicloalquilcarbonilóxi, carboxilCi-4alquilcarbonilóxi, C4_4 alquilcarbonilóxi, arilCi_ 4alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, Het1 carbonilo, Het1 carbonilóxi, Het1 7 Ci-4alquiloxicarbonilo, Het^ carbonilóxi, Het2 C1-4 alquilcar-bonilóxi, Het2 C1-4 alquiloxicarbonilóxi ou Ci-4 alquilo opcionalmente substituído com arilo, arilóxi, Het2 ou hidróxi; onde os substituintes nos grupos amino são, cada um independentemente, seleccionados de C1-4 alquilo, arilo, arilCi_4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci_4 alquilo e Het2 Ci_4 alquilo; Riib é hidrogénio, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, Het1, Het2 ou C4-4 alquilo opcionalmente substituído com halogénio, hidróxi, Ci-4 alquiloS (=0) t, arilo, C3-7 cicloalquilo, Het1, Het2, amino opcionalmente mono- ou dissubstituído onde os substituintes são seleccionados de Ci-4 alquilo, arilo, arilCi_4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3_7cicloalquilCi_4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci_4 alquilo e Het2 Ci-4 alquilo; com o que Rllb pode estar ligado ao restante da molécula através de um grupo sulfonilo; cada t independentemente é zero, 1 ou 2, R2 é hidrogénioou C4-6 alquilo; L é -C(=0)-, —0—C (=0) —, -NR8-C(=0)-, -O-C1-6 alca- nodiil-C (=0)-, -NR8-Ci-6-alcanodiil-C (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2_f -NR8-S(=0)2 com o que ou o grupo C(=0) ou o grupo S(=0)2 está ligado à parte NR2; R3 é C1-6 alquilo, arilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 ci-cloalquilCi-4alquilo ou arilC4-4alquilo; R4 é hidrogénio, Ci-4 alquiloxicarbonilo, carboxi-lo, aminocarbonilo, mono- ou di(C1_4alquil)aminocarbonilo, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinila ou C4-6 alquilo opcionalmente substituído com arilo, Het1, Het2, C3-7 cicloalquilo, Ci-4 alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci_4alquil)aminocarbonilo, aminossulfoni-lo, C1-4 alquilS (=0) tf hidróxi, ciano, halogénio ou amino opcionalmente mono- ou dissubstituído onde os substituintes 8 são seleccionados de C1-4 alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1 C1-4 alquilo e Het2 Ci_4 alquilo; A é C1-6 alcanodiilo, -C(=0)-, -C( = S)-, -S(=0)2-, Ci_6alcanodiil-C (=0)Ci-6 alcanodiil-C ( = S) - ou Ci_6 alcano-diil-S (=0) 2-; com o que o ponto de ligação ao átomo de nitrogénio é o grupo Ci-g alcanodiilo nas porções contendo o referido grupo; R5 é hidrogénio, hidróxi, C1-6 alquilo, Het1 C1-6 alquilo, Het2 C1-6 alquilo, aminoCi-6alquilo com o que o grupo amino pode ser opcionalmente mono- ou dissubstituido com Ci-4 alquilo; R6 é Ci_6 alquilóxi, Het1, Het1 óxi, Het2, Het2 óxi, arilo, arilóxi ou amino; e no caso de -A- ser um outro que não Ci_6 alcanodiilo então R6 pode também ser Ci_6 alquilo, Het1 Ci-4 alquilo, Het1 oxiCi-4alquilo, Het2 Ci_4 alquilo, Het2 oxiCi_4alquilo, arilCi_4alquilo, ariloxiCi-4alquilo ou ami-noCi_4alquilo; com o que cada um dos grupos amino na definição de Rg pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de C1-4 alquilo, C1-4 alquilcar-bonilo, C1-4 alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarbonilo, ari-loxicarbonilo, Het1, Het2, arilCi-4alquilo, Het1 C1-4 alquilo ou Het2 Ci-4 alquilo; e R5 e —A—Rg tomados juntos com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados podem também formar Het1 ou Het2.

3. Composto de acordo com qualquer reivindicação 1 ou 2, em que Ri é hidrogénio, Ci_g alquilo, C2-6 alquenilo, arilCi-galquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-galquilo, arilo, Het1, Het1 Ci_g alquilo, Het2, Het2 C1-6 alquilo; onde Het1 é um heterociclo monocíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo 5 ou 6 membros no anel, o 9 qual contém um ou mais membros no anel heteroátomo selec-cionados de nitrogénio, oxigénio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que L é -0-Ci-6alcanodiil-C (=0) .

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que L é -0-C(=0).

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que L é -NR8-Ci_6alcanodiil-C (=0)-, com o que o grupo alcanodiílo é opcionalmente substituído com arilo, arilCi_4alquilo, Het1, Het2, Het1 Ci_4 alquilo e Het2 Ci_4 alquilo.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R4 é Het1, Het1 Ci-6 alquilo, Het2 ou Het2 Ci-6 alquilo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Ri é Het1 ou Het2.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ri é Het1.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ri é hexaidro-furo[2,3-b]-furanilo.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que Ri é tetraidrofuranilo.

12. Composto de acordo com qualquer uma das rei- 10 10 ou vindicações 1 a 6, em que L é -O-Ci-6 alcanodiil-C (=0) —NR8—Ci-6 alcanodiil-C (=0) - e Ri é um radical da fórmula

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que L é -0-Ci_6alcanodiil-C (=0) - ou -NR8-Ci-6alcanodiil-C(=0)- e Ri é um radical da fórmula

m em que R9 é oxo, Rioa e Riob são hidrogénio, Rlla é arilCi_4alquilo onde o grupo arilo é substituído por um halogénio e Rllb é hidrogénioou Ci_6 alquiloxicarbonilo.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que L é -0-Ci-6alcanodiil-C (=0) - ou -NR8-Ci_6alcanodiil-C(=0)- e Ri é um radical da fórmula 00 11

em que R9 é m-fluorbenzilo nilo. oxo e r Rioa e Riob sao Riib é hidrogénioou hidrogénio, Rna é C1-6 alquiloxicarbo-

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que L é -0-Ci_6alcanodiil-C (=0) - ou -NR8-Ci_6alcanodiil-C(=0)— e Ri é um radical da fórmula

(Π) em que Rg é oxo, Rioa e Riob sao hidrogénio, Rna é m-fluorbenzila e Rnb é hidrogénio.

16. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que L é -0-Ci_6alcanodiil-C (=0) - ou -NR8-Cn6alcanodiil-C(=0)— e Ri é um radical da fórmula em que R9

sao hidrogénio, TO R lia m-fluorbenzilo e Rnb é terc-butiloxicarbonilo.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que R3 é arilCi-4alquilo.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R3 é arilCfh-. 12

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R3 é benzilo.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que R4 é C1-6 alquilo.

21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R4 é butilo.

22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que R4 é isobutilo.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que A é C1-6 alcanodiilo, -C(=0)- ou Ci_6alcanodiil-C(=0)-; com o que o ponto de ligação ao átomo de nitrogénio é o grupo Ci_6 alcanodiilo nas partes contendo o referido grupo; r5 é hidrogénio, C1-6 alquilo, Het1 C1-6 alquilo, Het2 C1-6 alquilo, aminoCi-6alquilo com o que o grupo amino pode ser opcionalmente mono- ou dissubstituido com Ci_4 alquilo; e no caso de -A- ser-C(=0)- então R6 pode ser também C1-6 alquilóxi, Het1, Het1 óxi ou Het2 óxi, arilo, Het1 Ci-4alquilo, Het1 oxiCi-4alquilo, Het2 Cl-4alquilo, Het2 oxiCi-4alquilo, arilCi-4alquilo, ariloxiCi-4alquilo ou aminoCi-4alquilo; e no caso de -A- ser Ci-6 alcanodiilo então R6 é amino, C1—6 alquilóxi, Het1, Het1 óxi ou Het2 óxi; e no caso de -A- ser C1-6 alcanodiílo-C (=0) - então R6 é C1-6 alquilóxi, Het1, Het1 óxi ou Het2 óxi, arilo, Ci-6 arilo, Het1 Ci_4 alquilo, Het1 oxiCi-4alquilo, Het2 Ci_4 alquilo, Het2 oxiCi-4alquilo, arilCi-4alquilo, ariloxiCi-4alquilo ou 13 aminoCi-4alquilo; com o que cada um dos grupos amino na definição de R6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Ci_4 alquilo, Ci_4 alquilcar-bonilo, Ci-4 alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarbonilo, ari-loxicarbonilo, Het1, Het2, arilCi-4alquilo, Het1 Ci_4 alquilo ou Het2 Ci-4 alquilo; e Rs e -A-R6 em conjunto com o átomo de nitrogénio, ao qual eles estão ligados, podem também formar Het1 com o que Het1 é substituído por pelo menos um grupo oxo.

24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que R5 é hidrogénioou C1-6 alquilo.

25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que R5 é hidrogénio.

26. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que R5 é metilo ou etilo.

27. Composto de acordo com a reivindicação 26, em que R5 é metilo.

28. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que A é C1-6 alcanodiílo.

29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que A é etilenodiílo.

30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, em que R6 é Het1.

31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em 14 que R.6 é Het1 Ci_4 alquilo.

32. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R.6 é pirrolidinilo ou pirrolidinilCi-4alquilo.

33. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que R.6 é pirrolidiniletilo.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, em que R6 é um amino; com o que cada um dos grupos amino pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ci_4 alquilo, C4^4 al-quilcarbonilo, Ci_4 alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarboni-lo, ariloxicarbonilo, Het1, Het2, arilCi_4alquilo, Het1 Ci_4 alquilo ou Het2 Ci_4 alquilo.

35. Composto de acordo com a reivindicação 34, em que R6 é um amino; com o que cada um do grupo amino é substituído com dois substituintes seleccionados de Ci_4 alquilo .

36. Composto de acordo com a reivindicação 35, em que R6 é dimetilomino.

37. Composto de acordo com a reivindicação 1 com a fórmula Hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido (l-benzil-3-{[2-(2-dimetilomino-etilomino)-benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico Tetraidro-furan-3-il éster do ácido (l-benzil-3-{[2-(2-dimetilomino-etilomino)-benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico Hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido 15 (l-benzil-2-hidróxi-3-{isobutil-[2-(2-pirrolidin-l-il-etilomino)-benzotiazol-6-sulfonil]-amino}-propil)-carbâmico Hexaidro-furo[2,3 —b]furan-3-il éster do ácido [1-benz il-3-({2-[(3-dimetilominoetil-propil)-metil-amino]-benzotiazol-6-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidróxi-propil]-carbâmico Hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido [1-benzil-3-({2-[(l-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidróxi-propil]-carbâmico.

38. Método para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 de acordo com o Esquema G.

compreendendo as etapas de 16 a) reagir o derivado de benzotiazol g-1 com ácido clorossulfónico, e subsequentemente com cloreto de tionilo para dar o intermediário g-2, b) reacção do dito intermediário g-2 com o intermediário g-3 dando um intermediário g-4, onde PG é um grupo de proteção, c) reacção do intermediário g-4 nos intermediários g-5 e g-6, d) os intermediários g-5 e g-6 são derivatizados com um composto da fórmula HN(R5)A-R6 dando e subsequentemente desprotegido dando o intermediário g-1, e) g-7 pode ser então reagido com um intermediário da fórmula R^L-(grupo de partida) resultando no composto g-8 .

39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que o grupo de proteção é Boc.

40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 ou 39, em que a etapa (c) é realizada com um reagente adequado selecionado do grupo compreendendo ácido metacloroperoxibenzóico ou hexaidrato de monoperoxiftalato de magnésio.

41. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, e um excipiente farmaceuticamente tolerável.

42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37 para uso como um medicamento.

43. Uso de um composto de acordo com qualquer uma 17 das reivindicações 1 a 37 no fabrico de um medicamento para tratamento ou combate de infecção ou doença associada à infecção por retrovirus resistente à multidroga em um mamífero .

44. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37 no fabrico de um medicamento para inibição de uma protease de um retrovirus resistente à multidroga em um mamífero infectado com o referido retrovirus.

45. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37 no fabrico de um medicamento para inibição de replicação retroviral resistente à multidroga.

46. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 45, em que o retrovirus é um vírus da imunodefi-ciência humana (VIH).

47. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido l-benzil-2-hidróxi-3-{isobutil-[2-(2-pirrolidin-l-il-etilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-amino}-propil)-carbâmico ou hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster do ácido [l-benzil-3-({2-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-benzotiazol-6-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidróxi-propil]-carbâmico ou tetraidro-furan-3-il éster do ácido (l-benzil-3-{ [2-(2-dimetilamino-etilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-amino } - 2-hidróxi-propil)-carbâmico. Lisboa, 24 de Janeiro de 2007