CZ304273B6

CZ304273B6 - 2-(Substitovaná-amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Info

Publication number: CZ304273B6
Application number: CZ2003-2415A
Authority: CZ
Inventors: Dominique Lois Nestor Ghislain Surleraux; Piet Tom Bert Paul Wigerinck; Daniel Getman; Wim Gaston Verschueren; Sandrine Vendeville; Bethune Marie-Pierre De; Kerpel Jan Octaaf Antoon De; Samuel Leo Christiaan Moors; Kock Herman Augustinus De; Marieke Christiane Johanna Voets
Original assignee: Tibotec Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 2001-02-14
Filing date: 2002-02-14
Publication date: 2014-02-12
Also published as: PT1370543E; BG108143A; DK1370543T3; MXPA03007236A; NO20033584L; HU229224B1; ZA200306086B; CY1108073T1; EP1370543B1; KR100870184B1; CA2438304A1; HUP0303257A2; BG66301B1; EE200300381A; WO2002083657A3; ES2275866T3; AU2002302363B2; CZ20032415A3; US20040116485A1; EA006096B1

Abstract

2-(Substituovaná amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina obecného vzorce I, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem. Tato sloučenina pro použití jako léčivo, použití této sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení nebo potlačování infekce nebo choroby, spojené s infekcí multirezistentním retrovirem u savce, zejména v tom případě, že potlačování infekce nebo choroby probíhá mechanismem inhibice proteázy multirezistentního retroviru nebo inhibice replikace multirezistentního retroviru v savci infikovaném uvedeným retrovirem, přičemž retrovirem je zejména virus lidské imunitní nedostatečnosti HIV.

Description

2-(Substitovaná amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká 2-(substituované amino)benzothiazolsulfonamidové sloučeniny, způsobu její přípravy a farmaceutické kompozice s jejím obsahem. Tato sloučenina je inhibitorem aspartátové proteázy, zejména širokospektrým inhibitorem HIV proteázy, a jako taková je vhodná pro použití jako léčivo nebo pro výrobu léčiva pro léčení nebo potlačování infekce nebo choroby, spojené s infekcí retrovirem, včetně multirezistentního retroviru u savce, přičemž retrovirem je zejména virus lidské imunitní nedostatečnosti HIV. Vynález se také týká farmaceutických kompozic a diagnostických souprav s obsahem této sloučeniny. Vynález se také týká kombinací této sloučeniny s dalším antiretrovirovým činidlem a také souvisí s použitím této sloučeniny v testech jako referenční sloučeniny nebo činidla.

Dosavadní stav techniky

Virus, který způsobuje syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) je znám pod odlišnými názvy, včetně viru T-lymfocytů III (T-lymphocyte virus III - HTLV-III) nebo viru spojeného s lymfoadenopatií (lymphadenopathy-associated virus - LAV) nebo viru spojeného s AIDS (AIDS-related virus-ARV) nebo viru lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Dosud byly identifikovány dvě odlišné rodiny, tj. HIV-1 HIV-2. Níže, bude pro obecné označení těchto virů použito zkratky HIV.

Jedním z kritických kroků v životním cyklu retroviru je štěpení póly proteinových prekurzorů aspartátovou proteázou. U viru HIV je například protein gag-pol štěpen HIV proteázou. Správné štěpení polyproteinových prekurzorů aspartátovou proteázou je nezbytné pro skládání infekčních virionů, čímž se aspartátová proteáza stává atraktivním cílem pro antivirovou terapii. Zejména HIV proteáza je při léčbě HIV atraktivním cílem.

Inhibitory HIV proteázy (Pl) jsou běžně podávány pacientům s AIDS v kombinaci sjinými antiHIV sloučeninami, takovými jako například nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, (NRTI) , nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) nebo jinými inhibitory proteázy. Bez ohledu na fakt, že tyto antiretrovirální sloučeniny jsou velmi užitečné, mají společné omezení, zejména v tom, že cílové enzymy v HIV viru jsou schopné mutovat takovým způsobem, že známé léky se stávají méně účinné nebojsou dokonce neúčinné proti těmto mutantním virům HIV. Nebo, jinými slovy, vytváří virus HIV zvýšenou rezistenci proti dostupným lékům.

Rezistence retrovirů a zejména viru HIV proti inhibitorům je hlavní příčinou selhání terapie. Například, polovina pacientů, kteří přijímají anti-HIV kombinační terapii, nemají úplnou odezvu na tuto léčbu, hlavně kvůli rezistenci viru k jednomu nebo více použitých léků. Kromě toho, bylo ukázáno, že rezistentní virus je přenesen na nově infikované jedince, což vede ke značně omezeným možnostem terapie pro tyto naivní pacienty. Z těchto důvodů jev oboru potřeba nových sloučenin pro retrovirovou terapii, zejména pro terapii AIDS. Zejména akutní potřebou v oboru jsou sloučeniny, které jsou aktivní nejen proti HIV viru divokého typu ale také proti stále více běžnějším rezistentním HIV virům.

Známé antiretrovirové látky, často podávané v režimu kombinované terapie, nakonec způsobují rezistenci, jak je konstatováno výše. Toto může často přinutit ošetřujícího lékaře, aby zvýšil plazmatické hladiny aktivních látek, za účelem, aby řečené antiretrovirální látky znovu získaly účinnost proti mutantním virům HIV. Následkem tohoto je vysoce nežádoucí zvýšení tabletové zátěže. Zvýšení plazmatických hladin může také vést ke zvýšenému riziku nevyhovění předepsané terapii. Je tedy důležité, mít sloučeniny vykazující nejen aktivitu proti širokému spektru HIV

- 1 CZ 304273 B6 mutantů, je také důležité, aby existoval malý nebo žádný rozdíl v poměru mezi aktivitou proti mutantnímu viru HIV a aktivitou proti HIV viru divokého typu (také definováno jako násobná rezistence nebo FR) přes široké spektrum mutantních kmenů HIV. Pacient, jako takový, může zůstat na stejném režimu kombinované terapie po delší časové období, protože se bude zvyšovat šance, že mutantní HIV virus bude citlivý k těmto aktivním sloučeninám.

Nalezení sloučenin s vysokou účinností proti divokému typu a proti široké škále mutantů je také důležité, protože tabletová zátěž může být snížena, jestliže jsou terapeutické hladiny drženy na minimu. Jeden způsob snížení této tabletové zátěže je nalezení sloučenin proti HIV, s dobrou biologickou dostupností, tj. s příznivým farmakokinetickým a metabolickým profilem, takovým, aby mohla být minimalizována denní dávka a následně také počet přijímaných tablet.

Další důležitou charakteristikou dobré anti-HIV sloučeniny je, že vazba inhibitoru plazmatickým proteinem musí mít minimální nebo dokonce žádný efekt na jeho účinnosti.

Je zde tedy vysoká lékařská potřeba inhibitorů proteázy, které jsou schopny být aktivní pro široké spektrum mutantů HIV viru, s malým rozdílem v násobné rezistenci, mají dobrou biodostupnost a vykazují malý nebo žádný následek pro svou účinnost v důsledku vazby plazmatického proteinu.

Dosud je na trhu nebo je vyvíjeno několik inhibitorů proteáz. Jedna konkrétní struktura jádra (znázorněna níže) byla uvedena v mnoha publikacích, takových, jako WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 a WO 97/18205. Sloučeniny v nich uvedené jsou popsány jako inhibitory retrovirální proteázy.

WO 99/67254 zahrnuje 4-substituované-fenylsulfonamidy, které jsou schopné inhibovat retrovirální proteázy s násobnou rezistencí k lékům.

Překvapivě bylo zjištěno, že 2-{substituované-amino)benzthiazolové sulfonamidy předkládaného vynálezu mají výhodnější farmakologický a farmakokinetický profil. Nejen, že jsou aktivní proti HIV viru divokého typu, ale také vykazují širokospektrou aktivitu proti různým mutantním HIV virům, vykazujícím rezistenci proti známým proteázovým inhibitorům.

Ačkoliv se zdá, že některé z předkládaných 2-(substituovaných-amino)benzthiazolových sulfonamidů spadají do obecného popisu některých shora citovaných patentových publikací, nejsou zde

-2CZ 304273 B6 tyto specificky zahrnuty, naznačeny ani nárokovány, stejně tak nebyla ani osoba, orientovaná v oboru motivována, aby je navrhla jako širokospektré proteázové inhibitory.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je 2-{substituovaná amino)benzothiazolsulfonamidová sloučeniny obecného vzorce I

a její N-oxidy, soli, stereoizomerické formy a racemické směsi, kde

Ri a Ró jsou, každý nezávisle, vodík, Ci^alkyl, C₂_₆alkenyl, arylCi_₆alkyl, C₃_₇cykloalkyl, C₃_₇cykloalkylCi_₆alkyl, aryl, Het¹, HeťC^alkyl, Het² nebo Het²Ci_6alkyl;

Ri může být popřípadě také zbytek obecného vzorce II

kde

R₉, Rioa, a Riob jsou každý nezávisle, vodík, Ci jalky loxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(Cj₄alky 1 jarní nokarbonyk C₃_₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂.₆alkynyl nebo Cjialkyl, popřípadě substituovaný arylem, Het², C3_7cykloalkylem, Ci^alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono— nebo di(C| .ialkyl)aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci^alkylS(O)t, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, halogenem nebo aminoskupinou, která je popř ipadě mono- nebo disubstituována, přičemž substituenty jsou vybrány zCi 4alkylu, arylu, arylC,^alkylu, C3_7cykloalkylu, C3 'CykloalkylCi iaíkylu, Het¹, Het², HeťC[^alkylu a Het² C^alkylu; a dále také R9, Rioa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojené, mohou také tvořit C_{3 7}cykloalkylový zbytek; a když L je -O-Ci_₆alkandiyl-C(=O) nebo -NR₈-C|_₆alkandiyl-C(=O)-, potom R₉ je popřípadě také oxo;

Rn_a je vodík, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, C₃_₇cykloalkyl, aryl, halogenaryl, arylCj ₄alkyl, halogenarylCi^alkyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný aminoC,₄alkyIkarbonyloxy, Cj _₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Heťoxykarbonvl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonvICj 4alkyl, aryICi_4alkyloxykarbonyl, C|_talkylkarbonyl. G -cykloalkylkarbonyl, C3_7cykloalkylC, 4alkyloxykarbonyl, C3_7cykloalkylkarbonyloxy, karboxylCl4alky Ikarbonyloxy. Cj _4alkylkarbonyioxy, ary lCj 4alkyIkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Heťkarbonyl, Het¹ karbonyloxy, Het¹ Cj -alkvloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²C^6alkyIkarbonyloxy, Het²C^₄alkyloxykarbonyloxy nebo Cj₄alkyk popřípadě

-3 CZ 304273 B6 substituovaný arylem, aryloxy, Het², halogenem nebo hydroxyskupinou; přičemž substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z C^alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃.₇cykloalkylu, C₃_₇cykloalkylC|^alkyl, Heť, Het², Heť-C|.₄alkylu a HefCi ₄alkylu;

Riib je vodík, C₃_₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, aryl, C,_6alkyloxykarbonyl, Heť, Het² nebo Ci^alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, skupinou Ci_4alkylS(=O)t, arylem, Cj -eykloalkylem, Heť, Het², aminoskupinou, která je popřípadě mono- nebo disubstituována, přičemž substituenty jsou vybrány z C|_4alkylu, arylu, arylCj ₄alkylu, C_{3 7}cykloalkylCj ._talkylu, Heť, Het², HeťCi 4alkylu a Het²Ci_4alkylu;

přičemž substituent Rub je popřípadě připojený ke zbytku molekuly přes sulfonylovou skupinu; t je nezávislé vždy nula, 1 nebo 2;

R₂ je vodík nebo Cí^alky 1;

L je _C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR_S-C(=O)-, -O-C,_₆alkandiyl-C(=O)-; -NR₈-C^alkandiyl—C(=O)_; -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂, kde buď C(=O) skupina nebo skupina S(=O)₂ je připojena ke zbytku NR₂; a kde alkandiylová část je popřípadě substituována arylem, arylCi_₄alkylem, C₃_₇cykloalkylem, C₃_₇cykloalkylCi_4alkylem, Heť, Het², HeťC| ₄alkylem a Het²C| ^alkylem;

R₃ je Ci ₆alkyl, aryl, C₃_₇cykloalkyl, C₃_₇cykloalkylCi ₄alkyl, nebo aryiCj ₄alkyl;

R₄ je vodík, CT ₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(Ci ₄alk\l)aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂-6alkynyl nebo C]_₆alkyl, popřípadě substituovaný arylem, Heť, Het², C3_7cykloalkylem, C, 4alkyloxy karbony lem, karboxylem, aminokarbonylem mono- nebo di(Cj 4alkyl)aminokarbonylem, aminosulfonylem, skupinou C, 4alkylS(=O)i, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, halogenem nebo aminoskupinou, která je popřípadě mono- nebo disubstituována, přičemž substituenty jsou vybrány z Cj 4alkylu. arylu, aryIC|_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCj_4alkylu, Heť, Het², Heť-C]4alkylu a Het²C _!4alkylu;

A je Ci_₆alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, —S(=O)₂—, Ci_₆alkandiyl-C(=O)-, Ci_₆alkandiylC(=S)-, nebo Ci_₆aikandiyl-S(=O)₂-; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci_6alkandiylová skupina v těch částech, které tuto skupinu obsahují;

Rs je vodík, hydroxy, C]_₆alkyl, HeťCi_₆alkyl, Het²C|_₆alkyl, aminoCi_₆alkyl, kde amino skupina je popřípadě mono- nebo disubstituována Cj ^alkylem;

Re je C^alkyloxy, Heť, Heťoxy, Heť, Heťoxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě, že -A- je odlišný od C^₆alkandiylu, potom R⁶ může také znamenat Ct_6alkyl, HeťC].6alkyl, ííeťoxyCj 4alkyk HeťC^alkyl, HeťoxyCj 4alkyk aryiCj4alkyl, aryloxvCj 4alkyl. nebo aminoCj 4alkyl; kde každá z aminoskupin v definici Ré je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z C14alkylu, C]_4alkylkarbonvlu, Ci 4alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Heť, Het², arylCi.4alkylu, HeťCj ₄alkylu, nebo 1 let²Cj₄alkyhi; a

R⁵ a -A-R⁶ vzaté dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také tvořit Heť nebo Het²;

termín „aryl“ jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako fenyl a naftyl, z nichž každý je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem, nezávisle vybraným ze souboru, který

-4CZ 304273 B6 tvoří Ci ₆alkyl. C₂_₆alkyloxy, halogen, hydroxy, popřípadě mono- nebo disubstituovaná amino, nitro, kyano, halogenC_{i 6}alkyl, karboxy, C,_₆alkoxykarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, Het¹, popřípadě mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný aminoCj.6alkyl, methylthio, methylsulfonyl a fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru, který tvoří C|_6alkyl, C^alkyloxy, halogen, hydroxy, popřípadě mono- nebo disubstituovaná amino, nitro, kyano, halogenCi_6alkyl, karboxyl, C]_6alkoxykarbonyl, C3 7cykloalkyl, Het¹, popřípadě mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl; kde případné substituenty na kterékoliv aminoskupině jsou nezávisle vybrány zC, 6alkylu, C|.₆alkylkarbonvlu, Ci_₆alkyloxy-A-, HeťCi_₆alkylu, HeťCi_₆alkylu-A- HeťoxyA-, Heťoxy-Cj^alkyl-A- fenyl-A-, fenyl-oxy-Α-, fenyloxyCi^alkyΙ-A-, fenylCi_₆alkyl-ACi_₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi ₆alkyl a aminoC, ₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupin je popřípadě mono- nebo, kde je to možné, disubstituovaná C,^alkylem a kde A má výše uvedený význam;

termín „Heť“, jako skupina nebo jako část skupiny je definována jako nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má přednostně 3 až 14 kruhových členů, zejména 5 až 10 kruhových členů a zvláště pak 5 až 8 kruhových členů a který jako členy kruhu obsahuje jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je popřípadě substituován na jednom nebo více atomech uhlíku Ci_6alkylem, Ci^alkyloxyskupinou, halogenem, hydroxyskupinou, oxoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupiriou, haloC^alkylem, karboxylem, C,_6alkoxykarbonylem, C₃_7cykloalkylem, popřípadě mono- nebo distubstituována aminokarbonyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaným aminoCi_₆alkylem, methylthioskupinou, methylsulfonylem, arylem a nasyceným nebo částečné nenasyceným monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým heterocyklem, který má 3 až 14 členný kruh a který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a kde případné substituenty na kterékoliv aminoskupině jsou nezávisle vybrány zCj^alkylu, Ci_ ₆alkylkarbonylu, C_b_₆alkyloxy-A-, Heť-Α-, Het²Ci_6alkylu, Het²Ci_6alkylu-A- Heť-oxy-AHet²-oxy-C i^alky 1-A-, aryl-Α-, aryloxy-A-, arvloxyCi₄alkyl-A- arylCi_₆alkyl-ACi_₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoC_{l 6}alkyl a aminoCi^alkyl-A-, kde každá z aminoskupin je popřípadě mono- nebo, kde je možné, disubstituována CJ ₄alkylem a kde A má výše uvedený význam;

termín „Het²“ jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má přednostně 3 až 14 kruhových členů, zejména 5 až 10 kruhových členů a zvláště pak 5 až 6 kruhových členů, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je popřípadě substituován na jednom nebo více atomech uhlíku Ci_₆alkylem, C, f.alkyloxyskupinou, halogenem, hydroxyskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, haloCi_₆alkylem, karboxylem, Ci^alkoxykarbonylem, C₃_₇cykloalkylem, popřípadě mono- nebo disubstituovanou aminokarbonylskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou amino-Ci_₆alkylskupinou, methylthioskupinou, methylsulfonylem, arylem, Heť a aromatickým monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým heterocyklem, který má 3 až 14 členný kruh, kde případné substituenty na kterékoliv aminoskupině jsou nezávisle vybrány z C|_₆alkylkarbonylu, Ci_₆alkyloxy-A-, Heť-Α-, HeťCí^alkylu, HeťC|_₆alkyl-A-, Heť-oxy-Α-, HeťoxyCi_4alkyl-A-, aryl-Α-, aryloxy-A-, aryloxy-Citalkyl-Α-, arylCi_₆alkyl-A~, Ci_₆alkyloxykarbonylamino-Α-, amino-A-, aminoC,_₆alkyl a aminoCi_6alkyl-A-, kde každá z aminoskupin je popřípadě mono- nebo, kde je možné, disubstituována C^alkylem a kde A má výše uvedený význam.

Tento vynález také předvídá možnost kvartemizace dusíkových atomů sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Bazický dusík může být kvartemizován jakýmkoliv činidlem, které je známé odborníkům v daném oboru, včetně například nižších alkylhalogenidů, dialkylsulfátů, halogenidů s dlouhými řetězci a aralkylhalogenidů.

-5 CZ 304273 B6

Kdykoliv je v definování sloučenin vzorce I použit termín „substituovaný“, má to být označení, že jeden nebo více vodíků na atomu, označeném v použitém výrazu „substituovaný“, je nahrazen výběrem z označené skupiny, za předpokladu, že není překročena normální valence označeného atomu a že substituce vede k chemicky stabilní sloučenině, tj. sloučenině, která je dostatečně silná, aby přežila izolaci na použitelný stupeň čistoty z reakční směsi a vytvoření terapeutického činidla.

Jak je zde použit, termín „halo“ nebo „halogen“, jako skupina nebo část skupiny, je obecně používán pro fluoro, chloro, bromo nebo jodo.

Termín „Cj₄alkyl“, jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, takových, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl a 2-methylpropyl a podobné.

Termín „Ci_₆alkyl“, jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 6 uhlíkových atomů, takových, jako skupiny definované pro C _{] 4}alky 1 a pentyl, hexyl, 2-methylbutyl, 3-methylpentyl a podobné.

Termín „Ci _ňalkandiyT', jako skupina nebo část skupiny, definuje bivalentní nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 6 uhlíkových atomů, takových jako například methylen, ethan-l,2-diyl, propan-1,3-diyl, propan-1,2-diyl, butan1,4-diyl, pentan-l,5-diyl, hexan-l,6-diyl, 2-methylbutan-l,4-diyl, 3-methylpentan-l,5-diyl a podobné.

Termín „C₂_₆alkenyl“ jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů, obsahujících alespoň jednu dvojnou vazbu, takových, jako například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobné.

Termíny „C₂_₆alkynyl“ jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů, obsahujících alespoň jednu trojnou vazbu, takových jako například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl a podobné.

Termín „C₃_₇cykloalkyl“ jako skupina nebo část skupiny je obecně používán pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

Termín „aryl“ jako skupina nebo část skupiny má zahrnovat fenyl a naftyl, které oba mohou být dle volby substituované jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými z C^alkylu, Ci_₆alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono— nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloC| _ňalkyl, karboxyl, Cj ₆alkoxykarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, Het¹, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoCi_6alkyl, methylthio, methylsulfonyl a fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými zCi.6alkylu, Ci_6alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCj_6alkyl, karboxyl, Cj_6alkoxykarbonyl, C3_7cykloalkyl, Het¹, dle volby mononebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl; kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány zCj_6alkylu, Ci_6alkylkarbonylu, Ci_₆alkyloxyA-, Heť-Α-, Het'C| ₆alkvlu, HeťCj_₆alkylu-A-, Heťoxy-A-, Het'oxyCi_₄alkyl-A-, fenyl-A-, fenyl-oxy-A-, fenyloxyCj^alkyl-Α-, fenylC,_₆alkyl-A-, Ci_₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCj_₆alkyl a aminoCi_₆alkyl-A-, kde každá zaminoskupin může být dle volby mono- nebo kde je možné disubstituována C ^alkylem a kde A je jak je definováno výše.

Termín „haloCi_₆alkyl“, jako skupina nebo část skupiny, je definován jako C|₆alkyl, substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy, výhodně atomy chloru nebo fluoru, výhodněji atomy fluoru. Přednostní haloCi_₆alkyl skupiny zahrnují například trifluormethyl a difluormethyl.

-6CZ 304273 B6

Termín „Het¹“, jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 14členné kruhy, výhodněji 5 až lOčlenné kruhy a nejvýhodněji 5 až 8členné kruhy, které, jako členy kruhy, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku pomocí Ci_6alkylu, Ci_6alkoxy, halogenu, hydroxy, oxo, dle volby mono- nebo disuhstituovaný amino, nitro, kyano, haloCbéalkyl, karboxyl, C,^alkoxykarbonyl, C3_7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disuhstituovaný a.minoC]_6alkyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl a saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a kde voli telné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z (J (.alkylu, Ci_6alkylkarhonylu, C|_6alkyloxy-A-, Het²-A-, Het²Ci_6alkylu, Ilet²C ,ňalky luA. Het²-oxy-A-, Het²oxyCi^alkyl-A-, aryl-Α-, aryloxy-AaryloxyCi^alky 1-A-, arylCi_6alkyl-A- Ci_₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_₆alkyl a aminoC|_ňalkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo kdeje možné disubstituována C] ₄alkylem a kde A je jak je definováno výše.

Termín „Het²“, jako skupina nebo část skupiny je definován jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 14členné kruhy, výhodněji 5 až lOčlenné kruhy a nejvýhodněji 5 až óčlenné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku pomocí Cb_6alkylu, C^alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo disuhstituovaný amino, nitro, kyano, haloC4 (.alkyl, karboxyl, C| (,alkoxykarbonyl, C3_7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disuhstituovaný aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disuhstituovaný aminoCi_6alkyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl, Het¹ a aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14členný kruh, kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z CT (.alkylu, Ci_6alkylkarbonylu, Ci.₆alkyloxy-A-, Heť-Α-, HeťC, (.alkylu, HeťCi_₆alkyl-A-, Heť-oxy-Α-, HeťoxyCi^alkylA-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyC, ₄alkyl-A-, arylCi_₆alkyl-A-, Ci_6alkyloxykarbonylaminoA-, amino-Α-, aminoC] (.alkyl a aminoCi_₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo kdeje možné disubstituovaná C₄_₄alkylem a kde A je jak je definováno výše. Jakje zde použit, termín (=0) tvoří karbonylovou část s atomem uhlíku, ke kterému je připojen.

Jakje zde použito dříve, termín Jeden nebo více“ zahrnuje možnost volby ze všech dostupných C-atomů, kdeje výhodné, aby byl substituovaný, výhodně jedním, dvěma nebo třemi,

Objeví-li se jakákoliv variabilita (např. halogen nebo Ci^alkyl) více než jedenkrát v jakékoliv části, je každá definice nezávislá.

Termín „prolék“ jak je použit v tomto textu, označuje farmakologicky přijatelné deriváty, takové, jako estery, amidy a fosforečnany, takové, že výsledná in vivo biotransformace produktu derivátu je aktivní lék, jak definováno ve sloučeninách vzorce (1). Je zde zahrnut odkaz, Goodman a Gilman (The Farmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation of Drugs“, p 13-15), obecně popisující proléky. Proléky sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou připraveny modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině takovým způsobem, že modifikace jsou štěpeny, buď běžnou manipulací nebo in vivo, na základní sloučeninu. Proléky zahrnují sloučeniny předkládaného vynálezu, ve kterých je hydroxy skupina, například hydroxy skupina na asymetrickém uhlíkovém atomu nebo aminoskupina, vázaná k jakékoliv skupině tak, že je-li prolék podáván pacientu, štěpí se hydroxy skupina za vytvoření volného hydroxylu nebo aminoskupina na volný amino.

Typické příkladu proléků jsou popsány například v WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 a WO 99/33792, které jsou zde všechny zahrnuty odkazem.

-7 CZ 304273 B6

Proléky jsou charakterizovány výbornou rozpustností ve vodě, zvýšenou biologickou dostupností ajsou snadno metabolizovány na aktivní inhibitory in vivo.

Pro terapeutické použití jsou vhodné ty soli sloučenin vzorce I, ve kterých je protiion farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelný. Avšak i soli, které mají farmaceuticky nepřijatelný protiion, mohou být také použitelné například, v případě nebo purifikaci farmaceuticky přijatelné sloučeniny vzorce I. Všechny soli, ať jsou farmaceuticky přijatelné nebo nejsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné nebo fyziologicky tolerovatelné formy soli, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopné vytvářet, mohou být vhodně připraveny použitím příslušných kyselin, takových, jako například, anorganických kyselin takových, jako halovodíkových kyselin, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organických kyselin takových, jako například octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, tartarová, citrónová, methan-sulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Opačně mohou být řečené formy solí kyselin přeměněny pomocí úpravy příslušnou bází na formu volné báze.

Sloučeniny vzorce I, obsahující kyselý proton, mohou být také přeměněny na svou netoxickou kovovou nebo aminovou formu soli úpravou příslušnými organickými a anorganickými bázemi. Příslušné bazické formy solí zahrnují, například, amonné soli, alkalické soli a soli alkalických zemin, např. litné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, např. benzathinové, N-methylové, -D-glukaminové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, takovými, jako například, arginin, lysin a podobné.

Opačně mohou být řečené formy bazických solí přeměněny úpravou příslušnou kyselinou na formu volné kyseliny.

Termín „soli“ také zahrnuje hydráty a solváty, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopny tvořit. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.

Formy N-oxidů předkládaných sloučenin také zahrnují sloučeniny vzorce I, ve kterých jsou jeden nebo několik atomů dusíku oxidovány na takzvaný N-oxid.

Předkládané sloučeniny mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Takové formy, ačkoliv nejsou explicitně označeny ve shora uvedeném vzorci, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Termín stereochemicky izomerní formy sloučenin předkládaného vynálezu, jak je zde použito dříve, definuje všechny možné sloučeniny, vytvořené stejnými atomy, vázané stejnou sekvencí vazeb, ale mající odlišné trojrozměrné struktury, které nejsou zaměnitelné, které sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zaujímat. Pokud není uvedeno nebo ukázáno jinak, zahrnuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemických izomemích forem, které řečené sloučeniny mohou zaujmout. Řečená směs může obsahovat všechny diastereomery anebo enantiomery základní molekulové struktury řečené sloučeniny. Všechny stereochemicky izomerní formy sloučenin předkládaného vynálezu, jak čisté, tak ve vzájemné směsi, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Čisté stereomemí formy sloučenin a meziproduktů, jak je zde uvedeno, jsou definovány jako izomery, bez dalších podstatných enantiomemích nebo diastereomerních forem stejné základní molekulové struktury řečených sloučenin nebo meziproduktů. Termín 'stereoizomericky čistý' se

-8CZ 304273 B6 zejména týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoizomerický přebytek alespoň 80 % (tj. minimum 90 % jednoho izomeru a maximum 10% dalších možných izomerů) až do stereoizomerického přebytku 100 % (tj. 100 % jednoho izomeru a žádný další), obzvláště se týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoizomerický přebytek 90 % až 100 %, a ještě více se týká těch, které mají stereoizomerický přebytek 94 % až 100 % a nejvíce se týká těch, které mají stereoizomerický přebytek 97 % až 100 %. Termín 'enantiomericky čistý' a 'diastereometricky čistý' by měl být chápán podobným způsobem, ale s tím, že se vztahují k dotyčnému enantiomerickému přebytku či k dotyčnému diastereomerickému přebytku.

Čisté stereoizomerické formy sloučenin a meziproduktů tohoto vynálezu mohou být získány aplikací postupů, známých v oboru. Enantiomery mohou být například od sebe navzájem odděleny selektivní krystalizací jejich diastereomemích solí s opticky aktivními kyselinami. Alternativně, mohou být enantiomery odděleny pomocí chromatografickýeh technik, použitím chirálních stacionárních fází. Řečené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být také odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem příslušných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, je-li žádán specifický stereoizomer, bude řečená sloučenina syntetizována stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou výhodně využívat enantiomery čisté výchozí materiály.

Diastereomemí racemáty vzorce I mohou být získány odděleně běžnými způsoby. Je zde výhodně využito vhodných způsobů fyzické separace, například selektivní krystalizace a chromatografie, např. kolonová chromatografie.

Osobě orientované v oboru je zřejmé, že sloučeniny vzorce I obsahují alespoň jedno asymetrické centrum a proto mohou existovat v různých stereoizomemích formách. Toto centrum asymetrie je na obrázku níže označeno hvězdičkou (*).

Absolutní konfigurace každého centra asymetrie, které může být přítomno ve sloučeninách vzorce I, může být označeno stereochemickými deskriptory R a S. toto R a S označení odpovídá pravidlům, popsaným v Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Atom uhlíku, označený hvězdičkou (*), má výhodně R konfiguraci.

Předkládaný vynález také zahrnuje všechny izotopy atomů, ty atomy, které mají stejné atomové číslo ale odlišná hmotnostní čísla. Způsobem obecného příkladu a bez omezení, zahrnují izotopy vodíku tritium a deuterium. Isotopy uhlíku zahrnují C—13 a C-14.

Kdykoliv je zde použitý termín „sloučeniny vzorce I“ nebo „předkládané sloučeniny“ nebo podobné termíny, má zahrnovat sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidy, soli, stereoizomemí formy, racemické směsi, proléky, estery a metabolity, stejně jako jejich kvartemizovaná dusíkatá analoga.

Konkrétní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, mající vzorec I, ve kterých je aplikováno jedno nebo více z následujících omezení:

R, je vodík, Het¹, Het², aryl, HeČC^alkyl, Het²C|_₆alkyl, arylC]_₆alkyl, konkrétněji je R, vodík saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický nebo bicyklický heterocyklus, který má 5— až 8členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný, fenyl, dle volby

-9CZ 304273 B6 substituovaný jedním nebo více substituenty, aromatický monocyklický heterocyklus, který má 5- až óčlenný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a kterýje, dle volby, substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech nebo C'.| ₆alkylem, substituovaným aromatickým monocyklickým heterocyklem, který má 5- až óčlenný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech;

Rn_a je H, alkyloxykarbonyl;

Riib je Cl-4 alkyl, dle volby substituovaný arylem

R₂ je vodík;

L je —C(⁼O)—, —O—C(⁼O)—, -O-C|_₆alkandiyl-C(=O)-; -NR₈-Ci_6alkandiyl-C(=O)-, zejména je L -C(=O)-, -O-C(=O)-, O-CH₂-C(=O)-, kde v každém případě je C(=O) skupina připojena kNR₂ části;

R₃ je arylCi_₄alkyl, zejména aiylmethyl, obzvláště fenylmethyl;

R4 je dle volby substituovaný C_{l 6}alkyl, zejména Ci_6alkyl, dle volby substituovaným arylem, Het¹, Het², C₃-7cykloalkylem nebo aminem, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z C i₄alkylu, arylu, Het¹ a Het²;

A je Cj_6alkandiyl, -C(=O)- nebo Ci_6alkandiyl-C(=O), zejména Aje methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, -C(=O)- nebo CH₂-C(=O);

R₅ je vodík, C] ₆alkyl, Het'Ci_6alkyl, aminoCi_6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo disubstituovaná CX ^alkylem;

Ró je C,_6alkyloxy, Het¹, aryl, amino; a v případě -A-je jiný než Ci „alkandiyl potom R⁶ může také být Ci^alkyl, HeťC_{! 4}alkyl, aryloxyC₄alky 1 nebo aminoC|_₄alkyl; kde každá z aminoskupin může být dle volby substituovaná; nebo

R⁵ a A-R⁶ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹.

Speciální skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R] je Het¹, aryl, HeÚC^alkyl; R₂je vodík; L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH₂-C(=O)-, kde v každém případě je C(=O) skupina připojena kNR₂ části; R₃ je fenylmethyl; a R₄ je Ci_$alkyl.

Speciální skupinou sloučenin jsou také ty sloučeniny vzorce I, kde A je C^alkandiyl nebo -C(=O)-; R₅ je vodík, methyl, HeťC, ₆alkyl, aminoC|_₆alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná C| ₄alkylem; R₆ je Ci„₆alkoxy, Het¹, amino; a v případě, že A- je jiný než C|_6alkandiyl potom R⁶ může také být Ci^alkyl, HeťCí^alkyl nebo aminoC]_4alkyl; kde každá z amino skupin může být dle volby substituovaná.

Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde -A-je karbonyl a R^ je aryl, Het'C|_₄alkyl, aryloxyC| ₄alkyl nebo aminoCi ₄alkyl. kde amino skupiny mohou být dle volby substituovány; nebo -A-je karbonyl, Ré Cg₄alkyk a R₅ je HeÚC^alkyl nebo aminoCi_6alkyl; kde každá z aminoskupin může být dle volby mono nebo disubstituovaná C^alkylem.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde -A-je C, ₆alkandiyl a Re je amino a Het¹; kde amino skupina může být dle volby mono- nebo disubstituovaná Ci..₄alkylem.

- 10CZ 304273 B6

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R, je vodík, C] ₆alkyl, C₂_₆alkenyl, arylCi_₆alkyl, C₃_₇cykloalkyl, C₃_₇cykloalylC|_₆alkyl, aryl, Het', Het’Ci_6alkyl, Het², Het²Ci_₆alkyl, kde Het¹ je saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický heterocyklus, který má 5- nebo 6-členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde L je O-C]_₆alkandiylC(=O)-.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde

A je C, ₆alkandiyl, -C(=O)~ nebo Ci ₆alkandiyl-C(=O)-; kde bod připojení k atomu dusíku je C^alkandiylová skupina, v těch částech obsahujících řečenou skupinu;

R₅ je vodík, C| _f,alkyk HeťC^alkyl, Het²Ci_₆alkyl, aminoCi^alky 1, kde amino skupina může být, dle volby, mono- nebo disubstituovaná Ci_₆alkylem; a v případě, že -A- je -C(=O)- potom R⁶ je C,_6alkyloxy, Het', Heťoxy nebo Het²oxy, aryl, HeťCMalkyl, HeťoxyC_Malkyl, Het²C_Malkyl, HeťoxyC, ₄alkyl. arylC|_₄alkyl. aryloxyC]_₄alkyl nebo aminoC] ₄alkyl; a v případě že -A-je C^alkandiyl, potom R⁶ je amino, C, ₆alkyloxy, Het¹, Heťoxy nebo Heťoxy; a v případě, že -A-je C|_₆alkandiyl-C(=O)-, potom R⁶ je Ci_6alkyloxy, Het¹, Heťoxy nebo Heťoxy, aryl, C16alkyl, HeťCí^alkyl, HeťoxyC]_₄alkyl, Het²Ci_₄alkyl, HeťoxyC i^alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyC₁₄alkyl nebo aminoC_{i 4}alkyh kde každá z amino skupin v definici R_ft může být, dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými zC,„₄alkylu, Cj.₄alkylkarbonylu, CV₄alkyloxykarbonylu. arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylC|4alkylu, HeťC,4alkylu nebo Het²Ci_4alkylu; a,

R⁵ a -A-R⁶ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹, kde Het¹ je substituovaný alespoň jednou oxo skupinou.

Zajímavými sloučeninami jsou ty, kde L je -O-Ci_₆alkandiyl-C(=O)- nebo NR₈-Ci_₆alkandiylC(=O)- a R] je radikál vzorce II

R₉ je oxo,

R_IOa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík nebo C] ₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², Ci₄alkyloxy karbony lem, karboxylem, aminokarbonylem, hydroxy nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Ci ,alkylu.

Ri i_a je arylC_{t 4}alky 1 nebo C^alkyl, dle volby substituovaný arylem nebo halogenem a R_llb je vodík nebo Ci^alkyloxykarbonyl.

Zajímavou skupinou sloučenin jsou také ty, kde L je -O-Ci^alkandiyl-C(=O)- nebo -NR₈Ci_6alkandiyl-C(=O)- a Ri je radikál vzorce 11

kde

R₉ je oxo,

Rjoa a Riob jsou vodík

Rna je arylCiialkyk kde arylová skupina je substituovaná halogenem a

R_llb je vodík nebo Ci_6alkyloxykarbonyl.

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty, kde L je -O-Ci_₆alkandiyl-C(=O)- nebo -NR₈C]_₆alkandiyl-C(=O)- a R, je radikál vzorce II

kde

R₉ je oxo, Rioa a Ri_Ob jsou vodík, R,_]a je w-fluorbenzyl a Rn_b je vodík nebo Cj _balkyloxy karbonyl.

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty, kde L je -O-Ci_6alkandiyl-C(=O}- nebo -NR₈Ci.₆alkandiyl-C(=O)- a Ri je radikál vzorce 11

kde R₉ je oxo, Rio_a a Ri_Ob jsou vodík, R_lla w-fluorbenzyl a R_lib je vodík.

- 12CZ 304273 B6

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty, ve kterých L je -O-C|_₆alkandiyl-C(=O)- nebo

-NR₈-C₁_₆alkandiyl-C(=O)- a R, je radikál vzorce II

OD, kde R₉ je oxo, Rio_a a Riob jsou vodík, Rn_a m-fluorbenzyl a R_Ilb je terc-butyloxykarbonyl.

Je zajímavé, že sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zahrnovat chemicky reaktivní části, schopné tvorby kovalentních vazeb k lokalizovaným místům tak, aby řečená sloučenin zvýšila zadržení v tkáni a poločas rozpadu. Termín „chemicky reaktivní skupina“ jak je zde použit označuje chemické skupiny, které jsou schopné vytvořit kovalentní vazbu. Reaktivní skupiny budou obecně stabilní ve vodném prostředí a bude to většinou karboxylová, fosforylová nebo výhodně acylová skupina, buď jako ester nebo smíšený anhydrid nebo imidát nebo maleimidát, kteréjsou schopné vytvořit kovalentní vazbu s takovými skupinami, jako amino skupina, hydroxy nebo thiol, v cílovém místě například na krevních složkách.

Při jejím podávání jednotlivci, který ji potřebuje, je řečená sloučenina schopna vytvořit kovalentní vazby, k lokalizovaným místům, s například krevní složkou, tak, aby řečená sloučenina podle vynálezu zvýšila zadržení v tkáni a poločasy rozpadu. Kovalentní vazba, kteráje vytvořena, by se měla obvykle zachovat během životnosti krevní složky, pokud nemá sloužit jako uvolňovací místo. Hlavní výhodou řečené nové sloučeniny je malé množství sloučeniny, které je nutné pro poskytnutí účinného účinku. Důvody pro tuto výhodu jsou vysvětlovány cílením přenosu, vysokým výtěžkem reakce mezi reaktivní entitou Y a reaktivní skupinou a ireversibilní povahou vytvořené vazby po reakci. Navíc, jakmile se řečená sloučenina podle vynálezu jednou naváže k membráně nebo tkáni, nepodléhá metabolismu jater, filtraci ledvin a exkreci a může být dokonce chráněna před proteázovou (včetně endopeptidasové) aktivitou, která většinou vede ke ztrátě aktivity a urychlení odstranění.

„Krevní složky“, jak je zde použito, označují buď fixované, nebo mobilní krevní složky. Fixované krevní složky jsou nemobilní krevní složky a zahrnují tkáně, membránové receptory, intersticiální proteiny, fibrinové proteiny, kolageny, krevní destičky, endotheliální buňky, epitheliální buňky a jejich asociovanou membránu a membránové receptory, somatické tělní buňky, buňky skelatálního a hladkého svalstva, neuronální složky, osteocyty a osteoklasty a všechny tělní tkáně, zejména ty, kteréjsou asociovány s oběhovým a lymfatickým systémem. Mobilní krevní složky jsou krevní složky, které nemají dlouhodobější fixní polohu, většinou nepřesahují 5, častěji jednu minutu. Tyto krevní složky nejsou spojené s membránou a jsou dlouhodoběji přítomné v krvi ajsou přítomné v minimální koncentraci alespoň 0,1 pg/ml. Mobilní krevní složky zahrnují sérový albumin, transferin, feritin a imunoglobuliny, takové, jako IgM a IgG. Poločas rozpadu mobilních krevních složek je alespoň 12 hodin.

Sloučeniny vzorce I mohou být obecně připraveny použitím postupů, analogických těm postupům, jenž jsou popsány v W0 95/06030. WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 a WO 97/18205.

Konkrétní reakční postupy pro vytvoření předkládaných sloučenin jsou popsány níže. V přípravách popsaných níže, mohou být reakční produkty izolovány z média, a pokud je to nutné, mohou být dále purifikovány podle způsobů obecně známých v oboru, takových, jako například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie.

- 13 CZ 304273 B6

Schéma A

2-acetamido-6-chlorsulfonylbenzthiazol (meziprodukt vzorce a-2) byl připraven podle postupu, popsaného v EP—A—0 445 926. Meziprodukty vzorce a—4 byly připraveny reakcí meziproduktu vzorce a-3, připraveného podle postupu popsaného v WO97/18205 a také znázorněného na schématu F, s meziproduktem vzorce a-2 v reakčně inertním rozpouštědle, takovém, jako dichlorío methan a v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a při nízké teplotě, například při 0 °C. Skupina boc v meziproduktu vzorce a-3 je chrániči Zerc-butyloxykarbonylová skupina. Může být výhodně nahrazena jinou vhodnou chránící skupinou, takovou, jako ftalimido nebo benzyloxykarbonyl. Použitím meziproduktu vzorce a-4, jako výchozího materiálu, byl meziprodukt vzorce a-5 odchráněn použitím takové kyseliny, jako trifluoroctová kyselina ve vhodném rozpouštědle, takovém jako dichlormethan. Výsledný meziprodukt může dále reagovat s meziproduktem vzorce R|-L_(odstupující skupina) v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a dle volby v přítomnosti l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu kyseliny chlorovodíkové (EDC) nebo v takovém alkoholu, jako /erc-butanol a ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan; za vytvoření meziproduktů vzorce a-6. Meziprodukty vzorce R,-C(=O)-OH jsou zejména vhod20 né pro další reakci s meziproduktem vzorce a-5.

- 14CZ 304273 B6

Alternativně mohou být meziprodukty vzorce a-4 odchráněny silnou kyselinou, takovou, jako kyselina chlorovodíková v isopropanolu, ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako směs ethanolu a dioxanu, čímž se připraví meziprodukt vzorce a-7. Meziprodukty vzorce a-8 mohou být připraveny postupem, analogickým tomu, kteiý je popsán pro přípravu meziproduktů vzorce a-6.

Schéma B

Meziprodukt vzorce b-5 může být připraven podle postupu, popsaného ve schématu A. Aminobenzthiazolový derivát vzorce a-5 může být deaminován například pomocí úpravy s nitritem sodným, v kombinaci s kyselinou fosforečnou a následně se síranem měďnatým a chloridem sodným, čímž se získá meziprodukt vzorce b-6. Meziprodukt vzorce b-6 může poté reagovat s meziproduktem vzorce R,-L (odstupující skupina), v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a dle volby v přítomnosti EDC nebo alkoholu takového, jako t-butanol a ve vhodném rozpouštědle, takovém jako dichlormethan, čímž se získá meziprodukt vzorce b-8. Meziprodukt vzorce b-8 může být dále derivatizován s aminem, vzorce EfN-A-lU, ve vhodném rozpouštědle, tako- 15 CZ 304273 B6 vém, jako acetonitril za zisku meziproduktu vzorce b-9. Alternativně mohou meziprodukty vzorce b-6 prvně reagovat s H₂N-A-R.6 a poté s Ri-L-(odstupující skupina), jak je ukázáno v schématu B. Meziprodukt vzorce b-9 může nakonec reagovat s R₅COC1 nebo jeho funkčním ekvivalentem v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan. Řečená reakce je výhodně provedena v inertní atmosféře.

Schéma C

Alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I je uveden příkladem v schématu C. Meziprodukt vzorce c-1, připravený podle postupu popsaného v US 6 140 505, reagoval s thiokarbonyldiimidazolem v reakčním inertním rozpouštědle, takovém, jako tetrahydrofuran a výsledný mezi15 produkt dále reagoval s takovým aminem, jako například dimethylethylamin, čímž se připraví thiomočovinový derivát vzorec c-2. Řečený meziprodukt vzorce c-2 byl poté cyklizován s bromem v přítomnosti takové kyseliny, jako kyselina octová, čímž se získal benzthiazolový derivát vzorce c-3. Následující dva kroky v schématu C jsou analogické těm, které jsou popsány pro přípravu meziproduktů vzorců a-5 a a-6 v schématu A. Je-li to požadováno, může být mezipro20 dukt vzorce c-5 A-oxidován, použitím například metachlorperbenzoové kyseliny v dichlormethanu.

Konkrétní způsob přípravy benzthiazolů substituovaných acetamidem je znázorněný schématem D.

- 16CZ 304273 B6

Schéma D

(d-l)

Meziprodukt d-l, připravený podle postupu popsaného v Schématu A, může reagovat s chloracetylchloridem nebo funkčním analogem, v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a v takovém rozpouštědle, jako 1,4-dioxan, za účelem získat amid vzorce d-2. Řečený meziprodukt vzorce d-2 může dále reagovat s aminem vzorce NRaRb, kde Ra a Rb jsou definovány jako možné substituenty na amino skupině v proměnné R₆.

o

Další konkrétní způsob přípravy benzthiazolů substituovaných acetamidem je znázorněn schématem E.

Schéma E

- 17CZ 304273 B6

Meziprodukt vzorce e-2 může být připraven úpravou meziproduktu vzorce e-1, připraveného podle postupu, popsaného v schématu A, s takovou bází, jako uhličitan sodný ve vodném prostředí, takovém, jako směs vodného dioxanu. Kroky syntézy, znázorněné na schématu E, pro získání meziproduktu vzorce e-6jsou všechny analogické reakčním postupům, popsaným ve shora uvedených schématech syntéz.

Řada meziproduktů a výchozích materiálů, použitých v předchozích postupech jsou známé sloučeniny, zatímco ostatní mohou být připraveny podle, v oboru dobře známých, způsobů příprav, řečených nebo podobných sloučenin.

Schéma F

Meziprodukt vzorce f-2, odpovídající meziproduktu vzorce a-3 ve schématu A, může být připraven přidáním aminu vzorce H2N-R4 k meziproduktu vzorce f-1 ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako isopropanol.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také připraveny podle způsobu, který je znázorněn ve schématu G.

Schéma G

ť«-s)

- 18CZ 304273 B6

Benzthiazolový derivát vzorce g-1 může reagovat s chlorsulfonovou kyselinou a následně být upraven thionylchloridem za zisku meziproduktu vzorce g-2. Řečený meziprodukt vzorce g-2 může dále reagovat s meziproduktem vzorce g-3, za zisku meziproduktu vzorce g-4, kde PG znamená vhodnou chránící skupinu, takovou, jako například Boc. Řečená reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako například 2-methyltetrahydrofuran a dle volby v přítomnosti vhodné báze, takové, jako triethylamin, Meziprodukt vzorce g-4 může poté reagovat s vhodným činidlem, takovým, jako metáchlorperoxybenzoová kyselina (mCPBA) nebo hexahydrát monoperoxyftalátu hořečnatého (MMPP) v přítomnosti vhodného rozpouštědla, takového, jako 2-methyltetrahydrofuran v ethanolu, čímž vznikají meziprodukty vzorců g-5 a g-6.

Meziprodukty vzorců g-5 a g-6 mohou být dále derivatizovány se sloučeninou vzorce NH(R₅)AR₆, za zisku meziproduktu vzorce g-7 po deprotekční reakci. Meziprodukt vzorce g-7 může poté reagovat s meziproduktem vzorce Ri-L-(odstupující skupina) v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a dle volby v přítomnosti EDC nebo takového alkoholu, jako t-butanol a ve vhodném rozpouštědle takovém, jako dichlormethan, čímž se získá sloučenina vzorce g-8, která je sloučeninou vzorce I.

Další konkrétní způsob přípravy některých sloučenin podle vynálezu je znázorněn na schématu

H.

Schéma H (h-1)

1.' Odchránční ú Kondenzace (h-2) | I, Odchránční ' Kondenzace (h+)

2) Chráněni (h-3) mCPBA. DCM

(h-5)

M)

Po odchránění chránící skupiny u meziproduktu vzorce h-1, použitím způsobů známých v oboru, takových jako HC1 v isopropanolu, je-li PG Boc skupina, reaguje volný amin s karboxylovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, takového, jako EDC a HOBt, v organickém rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan, za zisku meziproduktu vzorce h-2.

V jedné přednostní formě, je karboxylová kyselina Boc-chráněný L-Zerc-Leucin.

- 19CZ 304273 B6

Meziprodukt vzorce h-2 je poté odchráněn tak, jak je dříve popsáno a reaguje s chloroctovou kyselinou v přítomnosti EDC a HOBt, v dichlormethanu, za zisku meziproduktu vzorce h-3, který je dále substituován primárním aminem v takovém organickém rozpouštědle, jako dimethylformamid (DMF), za zahřívání, poté je chráněn adekvátní chránící skupinou, takovou, jako Boc, za zisku meziproduktu vzorce h-4.

Meziprodukt vzorce h-4 reaguje s meta-chlorperoxybenzoovou kyselinou v dichlormethanu za zisku sulfoxidu vzorce h-5, dále je substituován aminem vzorce NHR3R4 v takovém organickém rozpouštědle, jako acetonitril, za zahřívání. Finální sloučenina vzorce h-6 je získána po odstranění chránící skupiny, jak je popsáno dříve.

Sloučeniny vzorce 1 mohou být také přeměněny na odpovídající formy N-oxidu, podle postupů známých v oboru pro přeměnu trivalentního dusíku na jeho N-oxidovou formu, jak je ukázáno například pro meziprodukt vzorce c-6 ve schématu C. Řečená N-oxidační reakce může být obecně provedena reagováním výchozího materiálu vzorce 1 s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují například, peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, např. peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, takové, jako například, peroxobenzoová kyselina nebo halo substituovaná peroxobenzoová kyselina, např. 3-chlorperoxobenzoová kyselina, peroxoalkanoové kyseliny, např. peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxid, např. /erc-butylhydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například, voda, nižší alkanoly, např. ethanol a podobné, uhlovodíky, např. toluen, ketony, např. 2-butanon, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.

Zajímavá skupina meziproduktů jsou meziprodukty vzorce a-8, b-9 nebo d-1, kde -A-R6 je vodík. Řečené meziprodukty mohou také mít farmakologické vlastnosti, podobné těm farmakologickým vlastnostem, které mají sloučeniny vzorce I.

Předkládané sloučeniny mohou být tedy použity v živočiších, výhodně v savcích a obzvláště v lidech jako farmaceutika jako taková, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků.

Kromě toho, předkládaný vynález souvisí s farmaceutickými přípravky, které jako aktivní části obsahují účinnou dávku alespoň jedné ze sloučenin vzorce I, kromě běžných farmaceuticky neškodných excipientech a pomocných látek. Farmaceutické přípravky normálně obsahují 0,1 až 90 % hmotn. sloučeniny vzorce 1. Farmaceutické přípravky mohou být připraveny způsobem známým tomu, kdo je orientován v oboru. Za tímto účelem je alespoň jedna ze sloučenin vzorce I, společně s jednou nebo více pevných nebo kapalných farmaceutických excipientních anebo pomocných látek, pokud je to požadováno, v kombinaci s dalšími farmaceutickými aktivními sloučeninami, převedena do vhodné podávači formy nebo dávkovači formy, které mohou být poté použity jako farmaceutikum v humánní medicíně nebo veterinární medicíně.

Farmaceutika, která obsahují sloučeninu podle vynálezu mohou být podávána orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalací nebo topikálně, přednostní podávání je závislé na individuálním případu, např. na konkrétním průběhu poruchy, která má být léčena. Orální podávání je přednostní.

Osobě orientované v oboru je známo, na základě jejích odborných zkušeností s pomocnými látkami, které z nich jsou vhodné pro žádoucí farmaceutické složení. Kromě rozpouštědel jsou také užitečná činidla tvořící gel, základy čípků, pomocné látky tablet a další nosiče aktivních látek, antioxidanty, látky s disperzními účinky, emulgátory, látky proti pěnění, látky upravující chuť, konzervační látky, solubilizátory, činidla pro dosažení skladovacího účinku, pufrovací látky nebo barviva.

-20CZ 304273 B6

Díky jejich výhodným farmakologickým vlastnostem, obzvláště jejich aktivitě proti HIV proteázovým enzymům, rezistentním proti více lékům (multi-drugs), jsou sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné při léčbě jednotlivců, infikovaných HIV a pro profylaxi těchto jednotlivců. Obecně mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné při léčbě teplokrevných živočichů infikovaných viry, jejichž existence je zprostředkovaná nebo závislá na proteázovém enzymu. Stavy, kterým může být zabráněno nebo které mohou být léčeny sloučeninami předkládaného vynálezu, zejména stavy spojené s HIV a dalšími patogenními retroviry, zahrnující AIDS, komplex související s AIDS (ARC - AIDS-related complex), progresivní generálizovanou lymfoadenopathii (PGL), stejně jako chronická onemocnění CNS způsobená retroviry, taková, jako například demence a roztroušená skleróza způsobená HTV.

Sloučeniny předkládaného vynálezu nebo jakákoliv jejich podskupina mohou být proto použity jako léky proti shora uvedeným stavům. Řečené použití jako léku nebo způsobu léčby zahrnuje systémové podávání HlV-infikovaným subjektům množství účinné pro potlačení stavů spojených s HIV a jinými patogenními retroviry, zejména HIV-1. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být tedy použity ve výrobě léku, užitečného pro léčbu stavů, spojených s HIV a jinými patogenními retroviry, zejména léků užitečných pro léčbu pacientů infikovaných virem HIV, rezistentním k více lékům.

V přednostní formě, souvisí vynález s použitím sloučenin vzorce (I) nebo jejich jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro léčbu nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojených s infekcí retrovirem rezistentním proti více lékům v savci, zejména s HIV-1 infekcí. Vynález tedy také souvisí se způsobem léčby retrovirové infekce nebo onemocněním spojeným s infekcí retrovirem rezistentním proti více lékům, který zahrnuje podávání savci, který to potřebuje, účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její podskupiny.

V další přednostní formě souvisí předkládaný vynález s použitím vzorce I nebo jeho jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro inhibování proteázy retroviru rezistentního proti více lékům u savce, infikovaného řečeným retrovirem, zejména HIV-1 retrovirem.

V další přednostní formě souvisí předkládaný vynález s použitím vzorce I nebo jeho jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro inhibování replikace retroviru rezistentního proti více lékům, zejména replikace HIV-1.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou také najít použití v inhibování ex vivo vzorků, obsahujících HIV nebo těch, u kterých se předpokládá, že byly vystaveny HIV. Z tohoto důvodu mohou být předkládané sloučeniny použity pro inhibici HIV, přítomného ve vzorku tělní tekutiny, který obsahuje neboje podezřelý, že obsahuje nebo byl vystaven HIV.

Jako léku může být také použita kombinace antiretrovirové sloučeniny a sloučeniny předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález tedy také souvisí s produktem, obsahujícím (a) sloučeninu předkládaného vynálezu a (b) další antiretrovirovou sloučeninu, jako kombinovaný přípravek pro simultánní, oddělené nebo následné použití při léčbě retrovirových infekcí, zejména při léčbě infekcí retroviry s rezistencí proti více lékům. Pro potlačení nebo léčbu HIV infekcí nebo infekce a onemocnění spojených s infekcemi HIV, takovými jako Syndrom získané imunitní nedostateknosti (AIDS) nebo komplexu spojených s AIDS (ARC), mohou být tedy sloučeniny tohoto vynálezu společně podávány v kombinaci s inhibitory, například inhibitory vazby takovými, jako například, dextran sulfát, suramin, polyanionty, rozpustný CD4; fúzními inhibitory, takovými, jako například, T20, T1249, SHC-C, PRO542; inhibitory vá2:ajícími koreceptor, takovými, jako například, AMD 3100 (Bicyklams), TAK 779; inhibitory RT, takovými, jako například, foscamet a proléky, MIV-310; nukleosidovými inhibitory RT, takovými, jako například, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC; nukleotidovými inhibitory RT, takovými, jako například, PMEA, PMPA, tenofovir; NNRTi, takovými, jako například, nevirapin, delavirdin, efavirenz, 8 a 9-C1 TIBO (tivirapin), lovirid, TMC-125, TMC-120, MKCN42. UC 781, Capravirin, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolid A, SJ-3366, TSAO, 4-deaminované TSAO;

-21 CZ 304273 B6 inhibitory RNAsy H, takové, jako například, SP1093V, PD126338; inhibitory TAT, takové, jako například, R.O-5-3335, K12, K37; inhibitory integrasy, takové, jako například, L 708906, L 731988; inhibitory proteázy takové, jako například, amprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, BMS 232632, BMS 186316, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; inhibitory glykosylace takové, jako například, castanospermin, deoxynojirimycin.

Kombinace může poskytnout synergický účinek, čímž může být zabráněno, podstatně snížena nebo zcela odstraněna virová infektivita a s ní spojené symptomy.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s imunomodulátory (např. bropirimin, protilátka proti lidskému alfa interferonu, IL-2, methionin enkefalin, interferon alfa a naltrexon) antibiotiky (např. pentamidin isothiorát) vakcínami nebo hormony (např. růstový hormon) pro zlepšení, potlačení nebo odstranění HIV infekce ajejich symptomů.

Pro podávání orální formou jsou sloučeniny předkládaného vynálezu smíchány s vhodnými přísadami, takovými, jako excipientní látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a běžnými způsoby jsou převedeny do vhodných podávačích forem, takových, jako tablety, potažené tablety, tvrdé tobolky, vodné, alkoholové nebo olejové roztoky. Příklady vhodných inertních nosičů jsou arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. V tomto případě může být přípravek připraven buď jako suché nebo vlhké granule. Vhodné olejové excipientní látky nebo rozpouštědla jsou rostlinné nebo živočišné oleje, takové jako slunečnicový olej nebo tresčí játrový olej. Vhodná rozpouštědla pro vodné nebo alkoholové roztoky jsou voda, ethanol, cukerné roztoky, nebo jejich směsi. Polyethylenglykoly a polypropylenglykoly jsou také užitečné jako další pomocné látky pro další podávači formy.

Pro subkutánní nebo intravenózní podávání jsou aktivní sloučeniny, je-li to požadováno, s látkami, běžně používanými jako rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, převedeny do roztoku, suspenze nebo emulze Sloučeniny vzorce (I) mohou být také lyofdizovány a získaný lyofílizát může být použit například pro výrobu injekcí nebo infúzních přípravků. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, roztok fyziologických solí nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerol, kromě toho také cukerní roztoky, takové, jako glukózové nebo manitolové roztoky nebo alternativně směsi různých zmíněných rozpouštědel.

Vhodné farmaceutické složení pro podávání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou například roztoky, suspenze nebo emulze sloučenin vzorce (1) nebo jejich fyziologicky tolerovatelné soli ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, takovém, jako ethanol nebo voda nebo směs takových rozpouštědel. Je-li to nutné, může směs také obsahovat další jiné farmaceutické pomocné látky, takové, jako surfaktanty, emulgátory a stabilizátory, stejně jako hnací náplň. Takový přípravek běžně obsahuje aktivní sloučeninu o koncentraci od přibližně 0,1 do 50%, zejména od přibližně 0,3 do 3 % hmotn.

Za účelem zvýšit rozpustnost anebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických směsích může být výhodné použít α-, β- nebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Také přídavná rozpouštědla, taková, jako alkoholy, mohou zlepšit rozpustnost anebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických směsích. V případě vodných směsí je zřejmě vhodnější přídavek solí sloučenin předmětu, kvůli jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě.

Vhodné cyklodextriny jsou α-, β- nebo γ-cyklodextriny (CD) nebo ethery a jejich smíchané ethery, kde jeden nebo více hydroxyskupin anhydroglukózových jednotek cyklodextrinu jsou substituované C^alkylem, zejména methylem, ethylem nebo isopropylem, např. náhodně methylovaným β-CD; hydroxy Cj._f)alkylem, zejména hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem; karboxyC_l_₆alkylem, zejména karboxymethylem nebo karboxyethylem; C^alkylkarbonylem, zejména acetylem; Cfy_ňalkyloxykarbonylC| ₆alkylem nebo karboxy-22CZ 304273 B6

Ci.₆alkyloxy-C|_₆alkylem, zejména karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem

Ci_₆alkylkarbonyloxyCi_₆alkylem, zejména 2-acetyloxypropylem. Jako komplexační činidla anebo rozpouštědla jsou obzvláště pozoruhodné β-CD, náhodně methylované β-CD, 2,6-dimethylβ-CD, 2-hydroxyethyH3-CD, 2-hydroxyethyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-y-CD a (2-karboxymethoxyjpropyH^-CD a zejména 2-hydroxypropyΙ-β-CD (2-ΗΡ-β-ίΌ).

Termín smíchané ethery označuje cyklodextrinové deriváty, kde alespoň dvě cyklodextrinové hydroxy skup iny jsou etherifikovány různými skupinami, takovými, jako například, hydroxypropyl a hydroxyethyl.

Zajímavý způsob vytvoření předkládaných sloučenin v kombinaci s cyklodextrin nebo jeho derivátem byl popsán v EP-A-721 331. Ačkoliv v něm popsaná složení jsou s protiplísňovými aktivními složkami, jsou tyto stejně zajímavé pro vytvoření sloučenin předkládaného vynálezu. Složení popsaná v EP-A-721 331 jsou obzvláště vhodná pro orální podávání a zahrnují protiplísňové činidlo jako aktivní složku, dostatečné množství cyklodextririu nebo jeho derivátu jako solubilizátoru, vodné kyselé médium jako objemný kapalný nosič a alkoholové přídavné rozpouštědlo, což značně zjednodušuje přípravu směsi. Řečené směsi mohou také být přijatelnější přídavkem farmaceuticky přijatelných sladidel anebo ochucovadel.

Další vhodné způsoby pro zvýšení rozpustnosti sloučenin předkládaného vynálezu ve farmaceutických směsích jsou popsány v W0 94/05263, PCT žádosti PCT/EP98/01773, EP-A-499 299 a WO 97/44014, z nichž všechny jsou zde vloženy citací.

Předkládané sloučeniny mohou být vytvořeny ve farmaceutické směsi, zahrnující terapeuticky účinné množství částic, obsahujících pevnou disperzi, která zahrnuje (a) sloučeninu vzorce (I) a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných, ve vodě rozpustných polymerů.

Termín „pevná disperze“ definuje systém v pevném stavu (jako opak ke kapalnému nebo plynnému stavu), zahrnující alespoň dvě složky, kde jedna složka je víceméně dispergována rovnoměrně v další složce nebo složkách. Je-li řečená disperze složek taková, že tento systém je chemicky a fyzikálně jednotný nebo homogenní nebo se skládá z jedné fáze, jak je definováno v termodynamice, taková pevná disperze je označena jako „pevný roztok“. Pevné roztoky jsou přednostní fyzikální systémy, protože v nich obsažené složky jsou obvykle snadno biodostupné organismům, kterým jsou podávány.

Termín „pevná disperze“ také zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. Takové disperze nejsou chemicky ani fyzikálně uniformní ve všech částech nebo zahrnují více než jednu fázi.

Ve vodě rozpustný polymer v částicích je vhodně polymer, který má zdánlivou viskozitu 1 až 100 mPa, když je rozpuštěn v 2% vodném roztoku při 20 °C roztoku.

Přednostní, ve vodě rozpustné polymery, jsou hydroxypropylmethylcelulózy nebo HPMC. HPMC, které mají methoxy stupeň substituce od přibližně 0,8 do přibližně 2,5 a hydroxypropyl molární substituci od přibližně 0,05 do přibližně 3,0, jsou obecně ve vodě rozpustné. Methoxy stupeň substituce označuje průměrný počet přítomných methyletherových skupin na anhydroglukózovou jednotku molekuly celulózy. Hydroxypropyl molární substituce označuje průměrný počet molů propylenoxidu, který reagoval s každou jednotkou anhydroglukózy molekuly celulózy.

Částice, jak jsou zde definovány výše, mohou být připraveny za prvé přípravou pevné disperze složek a poté dle volby rozmělněním nebo rozemletím této disperze.

Pro přípravu pevných disperzí existují různé techniky, včetně extruse taveniny, sprejové sušení a odpařování roztoku, přičemž extruse taveniny je přednostní.

-23 CZ 304273 B6

Dále může být výhodné, vytvořit předkládané sloučeniny ve formě nanočástic, které mají na svém povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor, v množství, které je dostatečné pro udržení účinné průměrné velikosti částic méně než 1000 nm. Má se za to, že užitečné povrchové modifikátory zahrnují ty, které fyzicky adherují k povrchu antiretrovirového činidla, ale k antiretrovirovému činidlu se neváží chemicky.

Vhodné povrchové modifikátory mohou být výhodně vybrány z organických a anorganických farmaceutických excipientních látek. Takové excipientní látky zahrnují různé polymery, oligomery o nízké molekulové hmotnosti, přírodní produkty a surfaktanty. Přednostní povrchové modifikátory zahrnují neiontové a aniontové surfaktanty.

Další zajímavý způsob vytvoření předkládaných sloučenin zahrnuje farmaceutickou směs, kde jsou předkládané sloučeniny součástí hydrofilních polymerů a aplikování této směsi, jako potahového filmu, na mnoho malých kuliček, což poskytuje směs s dobrou biologickou dostupností, která může být výhodně vyrobena a kteráje vhodná pro přípravu farmaceutických dávkovačích forem pro orální podávání.

Řečené kuličky zahrnují (a) centrální, kulaté nebo sférické jádro, (b) potahovací film hydrofilního polymeru a antiretrovirového činidla a (c) ochrannou povrchovou vrstvu polymeru.

Materiály, vhodné pro použití jako jádra v kuličkách, jsou rozmanité, za podmínky, že řečené materiály jsou farmaceuticky přijatelné a mají příslušné rozměry a pevnost. Příklady takových materiálů jsou polymery, anorganické látky, organické látky a sacharidy ajejich deriváty.

Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje kit nebo obal, obsahující sloučeninu vzorce I v množství, účinném pro použití jako standardu nebo činidla při testu nebo stanovení pro zjištění schopnosti silných farmaceutik inhibovat HIV proteázu, růst HIV nebo oboje. Tento aspekt vynálezu může nalézt svoje použití ve farmaceutických výzkumných programech.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity ve vysokokapacitních stanoveních cílového analytu (high-throughput target-analyte assays), takových, jako těch používaných pro měření účinnosti řečené sloučeniny při léčbě HIV.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity v testech monitorování fenotypové rezistence, takových, jako jsou známé rekombinantní testy, v klinickém kontrolování onemocnění, při nichž se vyvíjí rezistence, takových jako HIV. Obzvláště užitečný systém monitorování rezistence je rekombinantní test, známý jako Antivirogram . Antivirogram je vysoce automatizovaný, vysoce výkonný rekombinantní test druhé generace, který může měřit citlivost, zejména virovou citlivost k sloučeninám předkládaného vynálezu. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, vložené zde odkazem).

Podávači dávka předkládaných sloučenin nebo jejich fyziologicky tolerovatelné(ých) soli(í) závisí na individuálním případu a, jak je běžné, je přizpůsobena stavům jednotlivého případu, za účelem dosáhnou maximálního účinku. Je tedy závislá, samozřejmě, na frekvenci podávání a na síle a trvání působení použitých sloučenin v každém případě pro terapii nebo profylaxi, ale také na povaze a vážnosti infekce a symptomů a na pohlaví, věku, váze a individuální citlivosti člověka nebo živočicha, kterýje léčen a na tom, zda terapie je akutní nebo profylaktická. Denní dávka sloučeniny vzorce I je v případu podávání pacientu, vážícího přibližně 75 kg, běžně 1 mg až lg, výhodně 3 mg až 0,5 g. Dávka může být podávána ve formě jednotlivé dávky nebo může být rozdělena do několika, např. dvou, tří nebo čtyř jednotlivých dávek.

-24CZ 304273 B6

Experimentální část

Příprava sloučenin vzorce I a jejich meziproduktů

Příklad 1: Příprava sloučeniny vzorce 29

Směs 1,56 g meziproduktu vzorce a-3 (R₂ je H a R4 je -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridyl)) a 0,59 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu byla míchána při 0 °C. Poté bylo přidáno 1,25 g 2-(acetylamino)-6-benzthiazolsulfonylchloridu a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Po promytí vodou byla organická vrstva oddělena, vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaná hnědá pevná látka byla znovu rozpuštěna v methanolu při 70 °C, ochlazena a odfiltrována, za zisku 1,9 g (75 %) meziproduktu vzorce a-4 (R₂ je H, R4 je -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl) a-A-R^je H).

Ke směsi 6 g meziproduktu vzorce a-4 (R₂ je H, R₄ je -CH>-CH₂-NH-(2-pyridyl) a -A-R^ je H) v 50 ml dichlormethanu, bylo přidáno 7,3 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 6 hodin. Byl přidán další dichlormethan a směs byla promyta roztokem NaHCO₃. Organická vrstva byla vysušena a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za zisku 4,1 g (81 %) meziproduktu vzorce a-5 (R₂ je H, R4 je -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridyl) a —A—R₆ je H).

Směs 0,60 g meziproduktu vzorce a-5 (R₂ je H a R₄ je -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridyI)) a -A-Re je H), 0,29 g l-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxyj—2,5—pyrrolidindionu (připraveného analogickým způsobem, který je popsán v WO 99/67417) a 0,33 g triethylaminu v 15 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Rozpouštědla byla odpařena a získaná pevná látka byla znovu rozpuštěna v methanolu při 70 °C, ochlazena a odfiltrována, za zisku 0,53 g (69 %) sloučeniny 29. Hmotová spektrální data: m/z = 711 (M+H)

Příklad 2: Příprava sloučeniny vzorce 31

-25 Směs 540 mg meziproduktu vzorce a-5 (R₂ je H a R4 je -CH₂-(2-pyridyl) a -A-R^ je H),

135 mg Zerc-butanolu, 192 mg EDC a 101 mg triethylaminu v 5 ml dichlormethanu byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté promyta roztokem Na₂CO₃ a solankou.

Organická vrstva byla oddělena, vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován preparativní HPLC, za zisku 184 mg (26 %) sloučeniny 31. Hmotová spektrální data: m/z = 702 (M+H)

CL 304273 B6

Příklad 3: Příprava sloučeniny vzorce 33 10

Směs 540 mg meziproduktu vzorce a-5 (R₂ je H a R₄ je -CH₂-(2-pyridyl) a -A-Ré je H), 271 mg l-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yi]oxy]karbonyl]oxy]15 2,5-pyrrolidindionu a 101 mg triethylaminu v 5 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Reakční směs byla poté promyta roztokem Na₂CO₃ a solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován preparativní HPLC, za zisku 161 mg (23 %) sloučeniny 33. Hmotová spektrální data: m/z = 696 (M+H).

Příklad 4: Příprava sloučeniny vzorce 2

Ke směsi 0,3 g racemického meziproduktu vzorce a-8 (R₂ je H, R4 je isobutyl, -A-R^ je H a -LRi je [[hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl) a 0,061 g triethylaminu v bezvodém dioxanu je v několika částech přidáno 0,18 g ethylchloroformiátu. Reakční směs byla přes noc zahřívána na 60 °C. Ke směsi je přidáno 10 ml vody a 0,4 g uhličitanu draselného a poté se směs míchala po 2 hodiny. Dioxan byl odstraněn za vakua. Vodná fáze byla extrahována dichlor30 methanem. Spojená organická fáze byla koncentrována a získaný zbytek byl purifikován chromatografií, za zisku, 0,23 g (68 %) sloučeniny 2.

-26CZ 304273 B6

Příklad 5: Příprava sloučeniny vzorce 56 sloučenina 56

<pHj g-CHrCHj-N-CH,

Směs 19,66 g 1,1-dimethylethylesteru [2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]karbamové kyseliny, (popsaný v WO 97/18205) a 17,76 g triethylaminu ve 200 ml dichlormethanu je míchán při 0 °C po 20 minut pod inertní atmosférou. V malých dávkách bylo přidáno 18,72 g 2-(acetylamino)-6-benzthiazolsulfonylchloridu a tato směs byla poté míchána při laboratorní teplotě po 2 hodiny. Po promytí 5% roztokem HC1, saturovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, byla organická vrstva vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován na silikagelu eluováním 4% methanolem v dichlormethanu, za zisku 30,82 g (90 %) meziproduktu vzorce b-4 (R₂ je H a R4 je isobutyl).

Ke směsi 13,75 g meziproduktu vzorce b-4 (R₂ je H a R4 je isobutyl) ve 130 ml ethanol/dioxan (1:1) bylo přidáno 65 ml HC1 (5 až 6 N v isopropanolu). Reakce byla míchána 22 hodin při 50 °C. Po odpaření byla sůl upravena roztokem saturovaného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena, rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek purifikován na silikagelu eluováním 3% methanolem v dichlormethanu, za zisku 18,36 g (72 %) meziproduktu vzorce b-5 (R₂ je H a R4 je isobutyl).

Roztok 1,81 g nitritu sodného v 10 ml vody byl po dobu 40 minut přidáván ke směsi 9,80 g meziproduktu vzorce b-5 (R₂ je H a R4 je isobutyl) ve 180 ml 85% kyseliny fosforečné, při teplotě -10 °C. Po 1,5 hodinovém míchání byla směs přidána k míchanému roztoku 10,90 g pentahydrátu síranu měďnatého a 12,67 g chloridu sodného v 80 ml vody při -10 °C. Směs byla míchána po

1,5 hodiny, byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a poté byla upravena na alkalické pH (pH = 8) pomocí roztoku hydroxidu amonného za chlazení. Výsledný roztok byl extrahován ethylacetátem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla bylo získáno 7,59 g (74 %) meziproduktu vzorce b-6 (R₂ je H a R4 je isobutyl).

Směs 1,63 g meziproduktu vzorce b-6 (R₂ je H a R4 je isiobutyl), 0,80 g 1—[[[[(3S)—tetrahydro— 3-furanyl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu a 0,53 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 5 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku, byl surový produkt purifikován na silikagelu eluováním 3% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,58 g (29 %) meziproduktu vzorce b-8 (R₂ je H a R4 je isobutyl, R|-L- je [[(3S)— tetrahydro-3-furanyl]oxy]karbonyl).

K roztoku 0,23 g meziproduktu vzorce b-8 (R₂ je H a R4 je isobutyl, R|-L-je [[(3S)-tetrahydro3-furanyl]oxy]karbonyl) ve 30 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,20 g V,/V-dimethylethylendiaminu. Ťento roztok byl po 4 hodiny míchán při 80 °C. Po odpaření acetonitrilu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na silikagelu eluováním 2% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,12 g (50 %) sloučeniny 56. Hmotová spektrální data: m/z = 634 (M+H)

-27CZ 304273 B6

Příklad 6: Příprava sloučeniny vzorce 44

K roztoku 0,90 g meziproduktu vzorce b-6 (R₂ je H a R4 je isobutyl) ve 20 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,85 g ΛζΑ-dimethylethylendiaminu. Tento roztok byl po 3 hodiny míchán při 80 °C. Po odpaření acetonitrilu za sníženého tlaku byl produkt promyt 2% uhličitanem sodným a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a purifikována na silikagelu eluováním 1% amoniakem v dichlormethanu, za zisku 0,57 g (58 %) meziproduktu vzorce b-7 (R₂ je H a R4 je isobutyl a-A-R^je CH₂CH₂N(CH₃)₂).

Směs 0,65 g (± trans)-4-(dimethylamino)tetrahydro-3-furanolu (syntéza popsaná v US 3265 711), 3,78 g disukcinimidylkarbonátu a 1,50 g triethylaminu v 30 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Po promytí výsledného roztoku roztokem saturovaného hydrogenuhličitanu sodného byla organická vrstva vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, za zisku 0,52 g (38 %) (± /ra«s)-l-[[[[4-(dimethylamino)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu.

Směs 0,25 g meziproduktu vzorce b-7 (R] je H, R₂ je CH₂CH₂N(Me)₂), 0,13 g (± trans)-l-[[[[4(dimethylamino)-tetrahydro-furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu a 0,07 g triethylaminu v 15 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na silikagelu eluováním 4% amoniakem v dichlormethanu, za zisku 0,14 g (43%) sloučeniny 44. Hmotová spektrální data: m/z = 677 (M+H).

Příklad 7: Příprava sloučeniny vzorce 19

K. roztoku 0,83 g meziproduktu vzorce b-6 (Ri je H a R4 je isobutyl) ve 20 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,40g N-(2-aminoethyl)pyrrolidinu. Tento roztok byl míchán při 80 °C po 4 hodiny. Po odpaření acetonitrilu za sníženého tlaku byl produkt promyt 2% uhličitanem sodným a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena, odpařena za sníženého tlaku a purifikována na silikagelu eluováním 1% amoniakem v dichlormethanu, za zisku 0,47 g (49 %) meziproduktu vzorce b-7 (R₂ je H a R4 je isobutyl a-A-R_fi je CH₂CH₂-(1-pyrrolidinyl)).

Směs 0,47 g meziproduktu vzorce b-7 (R₂ je H a R4 je isobutyl a -A-Ré je CH₂CH₂-(1-pyrrolidinyl)), 0,24 g l-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]-karbonyl]oxy]-2,5pyrrolidindionu a 0,10 g triethylaminu v 20 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na silikagelu eluováním 2% amoniakem v dichlormethanu, za zisku 0,54 g (88 %) meziproduktu

-28CZ 304273 B6 vzorce b-9 (R₂ je H, R4 je isobutyl, -A-Ré je CH₂CH₂-(l-pyrrolidinyl) a -L-R! je [[(3 R,3 aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y l]oxy]karbony 1).

K roztoku 0,54 g meziproduktu vzorce b-9 (R₂ je H, R4 je isobutyl, -A-R₍, je CH₂CH₂-(1-pyrrolidinyl) a -L-Ri je [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl) a 0,16 g triethylaminu ve 40 ml dichlormethanu za inertní atmosféry bylo přidáno 0,22 g acetylchloridu. Po 2 hodinách míchání při laboratorní teplotě a promytí vodou byla organická vrstva vysušena a odpařena za sníženého tlaku, za zisku 0,50 g (87 %) sloučeniny 19. Hmotová spektrální data: m/z = 744 (M+H).

Příklad 8: Příprava sloučeniny vzorce 16

K roztoku 4,91 g 1,1-dimethylethylesteru [(lS,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-karbamové kyseliny, (připraveného, jak je popsáno v US 6 140 505), ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo přidáno 1,78 g 1,1thiokarbonyldiimidazolu. Tento roztok byl 4 hodiny refluxován. Po ochlazení na 25 °C, bylo přidáno 0,88 g Ν,Ν-dimethylethylaminu a poté byl tento roztok znovu refluxován po 16 hodin. Po ochlazení na 25 °C, odpaření tetrahydrofuranu za sníženého tlaku byl přidán dichlormethan, směs byla promyta vodou, organická fáze byla vysušena a koncentrována. Tento surový produkt byl purifikován na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 3,8 g (62 %) meziproduktu vzorce c-2 (R₂ je H a R4 je isobutyl). Hmotová spektrální data: m/z = 622 (M+H), 566, 532.

K roztoku 2,5 g meziproduktu vzorce c-2 (R₂ je H a R4 je isobutyl) v 10 ml kyseliny octové byl přidán roztok 0,64 g bromu v 10 ml kyseliny octové. Po 2 hodinách byl tento surový produkt koncentrován, byl přidán dichlormethan a tato organická fáze byla promyta roztokem saturovaného uhličitanu draselného. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována, za zisku meziproduktu vzorce c-3 (R? je H, R4 je isobutyl). Hmotová spektrální data: m/z = 620 (M+H), 564, 520, 261.

Meziprodukt vzorce c-3 (R₂ je H, R4 je isobutyl) byl naředěn 20 ml dichlormethanu a bylo přidáno 5 ml trifluoroctové kyseliny. Tento roztok byl míchán po 1 hodinu a poté byl koncentrován. Tento zbytek byl promyt roztokem uhličitanu draselného a extrahován dichlormethanem. Tento surový materiál byl purifikován na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 1,5 g (72 %) meziproduktu vzorce c-4 (R₂ je H, R4 je isobutyl).

1,5 g meziproduktu vzorce c-4 (R₂ je H a R4 je isobutyl), 0,8 l g l-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu, 0,67 g triethylaminu v 5 ml dichlormethanu bylo mícháno po 4 hodiny při laboratorní teplotě. Tento surový produkt byl přímo purifikován na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,80 g (39 %) sloučeniny vzorce 16.

-29CZ 304273 B6

Příklad 9: Příprava sloučeniny vzorce 27

K 0,34 g sloučeniny vzorce 16 v 5 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,08 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,15 g (75 %) metachlorperbenzoové kyseliny. Tento roztok byl míchán 2 hodiny při laboratorní teplotě. Byla přidána voda a zbytek byl extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Tento surový materiál byl purifikován na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,09 g (26 %) sloučeniny 27. Hmotová spektrální data: m/z = 692 (M+H).

Příklad 10: Příprava sloučeniny vzorce 11

Ke směsi 2,32 g 2-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-(2-methylpropylj-6-benzthiazolsulfonamidu a 1,0 g triethylaminu v dichlormethanu bylo přidáno 1,47 g 1[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu. Po míchání přes noc byla reakční směs promyta saturovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Získaný zbytek byl purifikován kolonou (dichlormethammethanol 95:5) za zisku 2,76 g meziproduktu vzorce d-l (R₂ je H, R4 je isobutyl, -A-R_ó je H a -L-4Ú je [[(2R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl) (88 %).

Ke směsi meziproduktu vzorce d-l (R₂ je H, R4 je isobutyl, -A-Ré je H a -L-R, [[(3R,3aS,6aRf-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl) (2,0 g; 3,3 mmol) a triethylaminu (1,16 g; 11,5 mmol) v suchém 1,4-dioxanu je přidán chloracetylchlorid (429 mg; 3,8 mmol). Výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě po 3 hodiny. Byla přidána další část chloracetylchloridu (180 mg; 1,5 mmol) a míchání pokračovalo po 3 hodiny. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek purifikován chromatograficky (dichlormethammethanol 98:2), za zisku 1,57 g (70 %) meziproduktu vzorce d-2 ((R₂ je H, R4 je isobutyl, -A-Ré je H a -L-Ri je [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl) Hmotová spektrální data: (ES+): 681/683 (M+H).

K roztoku meziproduktu vzorce d-2 ((R₂ je H, R4 je isobutyl, -A-Ré je H a -L-R, je [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl) (0,45 g; 0,66 mmol) v tetrahydrofuranu bylo přidáno 4,6 ml 40% váhových vodného roztoku dimethylaminu. Po dvouhodinovém míchání byl odpařen tetrahydrofuran. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým. Koncentrování za vakua poskytlo 0,42 g (92 %) sloučeniny vzorce 11. Hmotová spektrální data: (ES+): 690 (M+H), 560.

-30CZ 304273 B6

Příklad 11: Příprava sloučeniny vzorce 12

K roztoku meziproduktu vzorce d-2 ((R₂ je H, R4 je isobutyl, -A-R^ je H a -L-R, je [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl) v dichlormethanu bylo přidáno

1,5 ekv. pyrrolidinu společně s uhličitanem sodným, jako báze. Po míchání přes noc při laboratorní teplotě, bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl purifikován chromatograficky (dichlormethan:methanol), za zisku 76% sloučeniny vzorce 12. Hmotová spektrální data: (ES+) 715 (M+H).

Příklad 12: Příprava sloučeniny vzorce 43

Směs 6,13 g meziproduktu vzorce e-l (R₂ je H, R4 je isobutyl a -A-R^ je H) a 10 g uhličitanu sodného ve voda/dioxan (1/2) byla po 48 hodin zahřívána na 80 °C. Dioxan byl odstraněn za vakua. Výsledná vodná fáze byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a filtrování, byla spojená organická fáze koncentrována, za zisku 5,08 g meziproduktu vzorce e-2 (R₂ je H, Rje isobutyl a -A-RJe H)). Hmotová spektrální data: (ES+): 549 (M+H), 449.

Ke směsi 3,0 g 2-aminobenzthiazolového meziproduktu vzorce e-2 (R₂ je H, R4 je isobutyl a Λ-RJe H) a 1,1 g triethylaminu v suchém 1,4-dioxanu bylo přidáno 0,77 g chloracetylchloridu. Výsledná směs byla míchána přes noc. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek purifikován chromatograficky (dichlormethammethanol 98:2), za zisku 2,7 (78 %) meziproduktu vzorce e-3 (R₂ je H, R4 je isobutyl a-A-RJe H). Hmotová spektrální data (ES+): 625/627 (M+H).

K roztoku 0,8 g meziproduktu vzorce e-3 (R₂ je H, R4 je isobutyl a -A-R; je H) v tetrahydrofuranu bylo přidáno 8 ml 40% vodného roztoku dimethylaminu. Po tříhodinovém míchání byl tetrahydrofuran odpařen. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým. Koncentrování za vakua poskytlo 0,58 g (85 %) meziproduktu vzorce e-4 (R₂ je H, R4 je isobutyl a -A-RJe H a R_a a R_b jsou CH₃). Hmotová spektrální data (ES+): 634(M+H), 534.

K roztoku meziproduktu vzorce e-4 (R₂ je H, R4 je isobutyl a -A-R5 je H a R_a a R_b jsou CH₃) v dichlormethanu byla přidána trifluoroctová kyselina (10 ekvivalentů). Po míchání přes noc byla organická fáze promyta saturovaným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, vysušena síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována, za zisku meziproduktu vzorce e-5 (R₂ je H, R4 je isobutyl a -A-Ré je H a R_a a R_b jsou CH₃).

-31 CZ 304273 B6

K roztoku 0,35 g 4-amino-2-methylbenzoové kyseliny v dichlormethanu bylo přidáno při 0 °C

0,09 g 1-hydroxybenztriazolu a 0,13 g EDC. Po míchání po hodinu a půl byla teplota ponechána, aby se zvýšila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo další jednu hodinu. Po přídavku meziproduktu vzorce e-5 (R₂ je H, R4 je isobutyl a -A-R_ft je H a R_a a R_b jsou CH₃) byla reakční směs míchána při laboratorní teplotě po dva dny. Poté bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl purifikován chromatograficky (dichlormethammetanol 97:3), za zisku 0,12 g (29 %) sloučeniny vzorce 43. Hmotová spektrální data (ES+): 667(M+H).

Příklad 13: Příprava meziproduktu vzorce f-2 (R₂ je H a R4 je -CH₂-(2-pyridyl))

g 2-pyridylmethylaminu bylo mícháno při refluxu v 400ml isopropanolu. Poté byl po kapkách 15 přidán roztok 21 g komerčně dostupného 2S,3S-l,2-epoxy-3-(fórc-butoxykarbonylamino)-4_ fenylbutanu ve 200 ml isopropanolu. Reakční směs byla míchána přes noc za refluxu. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v dichlormethanu a byl promyt 4 krát vodou. Organická vrstva byla vysušena a odpařena. Získaný zbytek byl purifikován chromatograficky (dichlormethan:7N NH₃ v methanolu, 98:2), za zisku 24 g (84%) meziproduktu vzorce f-2 R₂ je H a R₄ je —CH₂—(2-pyridyl)).

Příklad 14: Příprava sloučeniny vzorce 20

Sloučenina vzorce 20 může být také připravena podle způsobu, znázorněného na schématu G. Specifický způsob je znázorněn zde níže ve schématu I.

-32CZ 304273 B6

Schéma I

Chlorsulfonová kyselina (0,193 kg; 1,65 mol) byla míchána při 10 °C pod dusíkem. Opatrně byla přidána sloučenina vzorce i-1. Reakční směs byla míchána po 3 hodiny při 90 °C. Zahřívání bylo zastaveno a pomalu byl přidán thionylchlorid (0,079 kg; 0,66 mol). Reakční směs byla míchána po další hodinu při 90 °C. Reakční směs byla ochlazována, dokud nedosáhla 35 °C a poté bylo ío pomalu přidáno 200 ml ethylacetátu. Dalších 200 ml ethylacetátu bylo přidáno rychle poté, co začala precipitace produktu. Precipitát byl filtrován a byl dvakrát promyt 200 ml ethylacetátu a dvakrát 1000 ml studené vody. Precipitát byl poté míchán v roztoku NaHCO₃, dokud pH nedosáhlo hodnoty 7. Tato směs byla filtrována a bílá pevná látka vzorce i-2 byla vysušena ve vakuové peci při 50 °C. (0,123 kg, 80%). (LC/MS MWT 280,282)

Směs 0,120 kg (0,36 mol) meziproduktu vzorce i-3 a 0,073 kg (0,72 mol) triethylaminu v 2methyltetrahydrofuranu (1,150 kg) byla míchána při 35 °C až do rozpuštění reaktantů. Poté bylo přidáno 0,100 kg (0,36 mol) meziproduktu vzorce i-2 a reakční směs byla míchána po 1,5 hodiny při 55 °C. Po promytí reakční směsi vodou (0,500 kg), byla oddělena organická vrstva a byla pro20 myta 0,500 kg 1,5 N roztokem HC1. Poté byla oddělena organická vrstva, vysušena a odpařena za zisku vzorce i-4; 0,208 kg (100 %). (LC/MS MW) 480,481,482)

0,208 kg (0,36 mol) meziproduktu vzorce i-4 bylo mícháno ve směsi 1 kg 2-methyltetrahydrofuranu, 0,060 kg H₂O a 0,110 kg ethanolu při 40 °C, až do rozpuštění všech reaktantů. Poté byl přidán hexahydrát monoperoxyftalátu hořeěnatého 0,200 kg (0,4 mol). Směs byla míchána a zahřívána po 15 min při 60 °C. Reakční směs byla upravena na alkalické pH pomocí 0,400 kg Na₂CO₃, dokud nebylo pH = 10. Meziprodukty vzorce i-5 a vzorce i-6. (přibližně 70 % i-5 a 30 % i-6). (LC/MS MW⁺ i-5; 497,497,498 MW⁺ i-6; 511,513). K této reakční směsi bylo přidáno při 60 °C 0,050 kg (0,43 mol) N-(2-aminoethylpyrrolidinu. Tato směs byla míchána po

20 hodin při 70 °C. Poté byla směs ochlazena na 40 °C a po kapkách byla přidána koncentrovaná

-33 CZ 304273 B6

HCI (12N), dokud nebylo pH = 7-8. Poté byla pozorována precipitace fáze. Organická vrstva byla oddělena, odpařena a vysušena ve vakuové peci při 50 °C, za zisku Boc N-chráněného meziproduktu vzorce i-7; 0,217 kg (93 %). (LC/MS MW⁺; 646,647,648)

0,217 kg (0,36 mol) Boc N-chráněného meziproduktu vzorce i-7 bylo rozpuštěno v 1,4 kg isopropanolu při 50 °C. Poté bylo přidáno 0,370 L HCI 5 a 6 N (2 mol) a tato směs byla zahřívána a míchána při 70 °C po 2,5 hodiny. Tato horká, reakční směs byla po kapkách přidána k 0,50 kg studeného (0 °C až 15 °C) isopropanolu. Precipitát byl filtrován a byl promyt diisopropyletherem. Nahnědlá pevná látka byla triturována ve směsi DIPE/toluen (50/50) a poté byla filtrována a vysušena ve vakuové peci při 50 °C, za zisku 0,170 kg (76 %) meziproduktu vzorce i-7 soli HCI. (LC/MS MW⁺; 546,547,548)

Směs 1,3 g meziproduktu vzorce i-7, 0,774 g l-[[[[3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu (připraven analogickým způsobbem jako v postupu popsaném v WO 99/67417) a 0,33 g triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Tento surový produkt byl promyt roztokem NaHCO₃. Organická vrstva byla vysušena a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován na silikagelu, za zisku 0,74 g (45 %) sloučeniny vzorce 20. Hmotová spektrální data: m/z = 702 (M+H).

Příklad 15: Příprava sloučeniny vzorce 85 ajejich meziproduktů (Ri je isobutyl)

Tato sloučenina byla připravena, podle postupu, znázorněného na schématu H.

g meziproduktu vzorce h-l (PG je Boc, R] je isobutyl) 1,1-dimethylethylester [(lS,2R)—2— hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2-(methylthio)benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l-(fenylmethyl)propyl]karbamové kyseliny, bylo rozpuštěno ve 300 ml HCI v isopropanolu a 100 ml dichlormethanu a roztok byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté koncentrována a upravena směsí dichlormethanu a hydroxidu sodného ve vodě. Organická vrstva byla poté vysušena MgSO₄ a odpařena, za zisku 8,8 g (97 %) odchráněného meziproduktu N[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-(2-methylpropyl)[2-(methylthio)benzthiazol6-yl]sulfonamidu, jako volné báze. Hmotová spektrální data: m/z = 480 (M+H).

4,15 g předešlého meziproduktu, 2 g Boc-L-řerc-Leucinu, 1,17 g HOBt a 1,66 g EDC bylo rozpuštěno ve 150 ml dichlormethanu a mícháno přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté postupně promyta roztokem NaHCO₃ ve vodě, solankou, vysušena MgSO₄ a odpařena, za zisku 6 g (100 %) meziproduktu vzorce h-2 1,1-dimethylethylesteru [(lS)—l—[[[(lS,2R)—2— hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[(2-(methylthio)benzthiazol-6-yl)sulfonyl]amino]-l-(fenylmethyl)propyl]amino]-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl]karbamové kyseliny. Hmotová spektrální data: m/z = 693 (M+H).

g meziproduktu vzorce h-2 bylo rozpuštěno ve 100 ml HCI v isopropanolu a mícháno po 2 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté koncentrována a upravena směsí dichlormethanu a roztokem uhličitanu sodného ve vodě. Organická fáze byla poté promyta solankou, vysušena MgSO₄ a odpařena, za zisku 3,9 g (76 %) odchráněného meziproduktu, jako volné báze. Hmotová spektrální data: m/z = 593 (M+H).

-34CZ 304273 B6

3,9 g předchozího meziproduktu, 0,69 g chloroctové kyseliny, 0,98 g HOBt a 1,38 g EDO bylo rozpuštěno ve 100 ml dichlormethanu a mícháno přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté promyta solankou, vysušena MgSO₄ a odpařena. Surová sloučenina byla purifikována na silikagelu eluováním 0 až 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 3,72 g (85 %) žádaného meziproduktu vzorce h-3 2-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethyl-N-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(2methylpropyl)[[2-(methylthio)benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l-(fenylmethyl)propyl]-(2S)butanamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 669 (M+H).

3,72 g meziproduktu vzorce h-3 a 1,27 ml meta-fluorbenzylaminu bylo rozpuštěno v DMF a mícháno při 60 °C po 2h. Reakční směs byla poté koncentrována a upravena směsí dichlormethanu a roztokem uhličitanu sodného ve vodě. Organická fáze byla poté vysušena MgSO₄a odpařena za zisku 4,3 g (100 %) žádaného meziproduktu N'-[(3-fIuorfenyl)methyl]glycyl-N[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2-(methylthio)benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 758 (M+H).

4.2 g předchozího meziproduktu, 1,2 g BOC₂O a 0,77 ml triethylaminu bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě a bylo přidáno 1,2 g BOC₂O. Po 5h byla reakční směs postupně promyta roztokem uhličitanu sodného ve vodě, solankou, vysušena MgSO₄ a odpařena. Surová sloučenina byla purifikována na silikagelu eluováním 2 až 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 3,2 g (67 %) žádaného meziproduktu vzorce h-4 N'-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-N'-[(3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(lS,2R)2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2-(methylthio)benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 858 (M+H).

3.2 g meziproduktu vzorce h-4 a 0,92 g meta-chlorperoxybenzoové kyseliny (mCPBA) reagovalo ve 100 ml dichlormethanu při laboratorní teplotě, po 1 h a 30 min. Reakční směs byla poté promyta roztokem uhličitanu sodného ve vodě, vysušena MgSO₄ a odpařeno, za zisku 3,45 g (100 %) žádaného meziproduktu vzorce h-5 N'-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-N'-[(3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2-(methylsulfinyl)benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l-{fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 874 (M+H).

0,5 g meziproduktu vzorce h-5 reagovalo s 0,16 ml N-(2-aminoethyl)pyrrolidinem v 10 ml acetonitrilu při 60 °C, po 1 h a 30 min. Reakční směs byla poté odpařena a purifikována na silikagelu, eluováním 5 až 10% methanolem v dichlormethanu., za zisku 0,24 g (46%) žádaného meziproduktu N'-[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]-N'-[(3-fluorfenyI)methyl]glycyl-N[(1 S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2-[2-pyrrolidin- l-yl)ethylamino]benzthiazoI-6yl]sulfonyl]amino]-l-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 924 (M+H).

0,15 g předchozího meziproduktu bylo rozpuštěno v 5 ml HCl v isopropanolu. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 2h, poté odpařena. Surová sloučenina byla purifikována preparativní HPLC, za zisku 60 mg žádané finální sloučeniny vzorce 85 bis-trifluoroctanu N'-[(3fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2-[2-(pyiTolidin-l-yl)ethylamino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu, získané jako sůl TFA. Hmotová spektrální data: m/z = 824 (M+H).

-35CZ 304273 B6

Příklad 16: Příprava sloučeniny vzorce 86 (R_t je isobutyl)

0,5 g meziproduktu vzorce h-5 reagovalo s 0,16 ml 3-(dimethylamino)propylaminu v 10 ml acetonitrilu, při 60 °C po 2h. Reakční směs byla poté odpařena, za zisku 0,54 g (100%) žádaného meziproduktu N'-[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyI]-N'-[(3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[3-{dimethylamino)propylamino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl](2methylpropyl)amino]-l-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 912 (M+H).

0,54 g předchozího meziproduktu bylo rozpuštěno v 10 ml HCl v isopropanolu. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 2 h, poté byla odpařena. Surová sloučenina byla purifikována preparativní HPLC, za zisku 83 mg žádané finální sloučeniny vzorce 86 bis-trifluoroctanu N'-[(3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[3-(dimethylamino)propylamino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l-(fenylmethyl)propyl]-3-methylL-valinamidu, získané jako sůl TFA. Hmotová spektrální data: m/z = 812 (M+H).

Příklad 17: Příprava sloučeniny vzorce 87 (R] je isobutyl)

0,5 g meziproduktu vzorce h-5 reagovalo s 0,18 mg N-methyl, N-(2-morfolin-4-ylethyl)aminu v 10 ml acetonitrilu, při 60 °C přes noc. 0,9 g N-methyl, A--(2-morfolin-4-ylethyl)aminu bylo poté znovu přidáno k reakční směsi, která byla dále míchána po dva dny. Reakční směs byla poté odpařena a purifikována na silikagelu, eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,6 g (100%) žádaného meziproduktu N'-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-N'-[(3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[( 1 S,2R)-2-hydroxy-3-[[(2-fN-methyl,N-(2-mor(blin-4-ylethyl)amino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 954 (M+H).

0,6 g předchozího meziproduktu bylo rozpuštěno ve 100 ml HCl v isopropanolu. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 2h, poté byl odpařena a upravena směsí dichlormethanu a roztokem uhličitanu sodného ve vodě. Organická fáze byla poté vysušena MgSO₄ a byla odpařena. Surová sloučenina byla purifikována preparativní HPLC, za zisku 424 mg (60 %) žádané finální sloučeniny vzorce 87 bis-trifluoroctanu N'-[(3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(lS,2R)-2hydroxy-3-[[[2-[N-methyl,N-(2-morfolin-4-ylethyl)amino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl](2methylpropyl)amino]-l-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu, získané jako sůl TFA. Hmotová spektrální data: m/z = 854 (M+H).

Následující tabulky uvádějí sloučeniny vzorce I, které byly připraveny podle jednoho z výše uvedených reakčních schémat.

-36CZ 304273 B6

Tabulka 1

Sl. č.	Schéma	Ra	Forma soli/ stereochemie bicyklického kruhu
1	A	-NH-CO-CH3	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
2	A	-NH-COO-C₂H₅	volná báze/(3R,3aS_J6aR)+(3S,3aR,6aS)
·*>	D	-NH-CO-CH₂.N(CH₃)2	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
4	B	-NH-(CH₂)₂.-N(CH₃)₂	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
5	D	n-L/ v_y H	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
6	D	-NH-CH₂-COOCH₃	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
7	D	-AD H	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
8	D	H	HCl(l:l)/(3R.,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
9	A	-N(CH₃)-COCH₃	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
10	D	.-JL-O H	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
11	D	-NH-CO-CH₂-N(CH₃)₂	volná báze/(3R,3aS,6aR)
12	D	_N -H X]	volná báze/(3R,3aS,6aR)
13	D	__NJ_zd H	fumarát(l:l)/(3R,3aS,6aR)
14	D	A H	HC1(1:1)/(3 R,3aS,6aR)
15	D	_JL/Q H	Oxalát (l:l)/(3R,3aS,6aR)

-37CZ 304273 B6

Sl. č.	Schéma	Ra	Forma soli/ stereochemie bicyklického kruhu
16	C	-NH-(CH₂)₂--N(CH₃)₂	volná báze/(3R,3aS,6aR)
17	D	-JlO* H	volná báze/(3R,3aS,6aR)
18	B	—rT^-^N-CH, λη T	volná báze/(3R,3aS,6aR)
		H,c o
19	B	H₃Cy°	volná báze/(3R,3aS,6aR)
		-“—O
20	B		volná báze/(3R,3aS,6aR)
21	B		volná báze/(3R,3aS,6aR)
		°Η, ³
22	B	-NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂	volná báze/(3R,3aS,6aR)
23	B		volná báze/(3R,3aS,6aR)
24	B	—N \N—CHg M. 0	volná báze/(3R,3aS,6aR)
25	B	K^^CH»	volná báze/(3R,3aS,6aR)
		-VJ
26	B	s~\ ~ρ_Ν-0Η₃ /\ ?^Ha	volná báze/(3R,3aS,6aR)
27	C	volná báze/(3R,3aS,6aR)
		^r^cH3 o
28	B	ch₃ _.yN 1 ³	volná báze/(3R,3aS,6aR)
		j ^N (ΖΌ-^ --CH,-

Tabulka 2

Sl. č.	Sché ma	R_a	Rb	sůl/ stereochemie bicyklického kruhu
29	A	- (CH₂) ₂-NH-(2-pyridyl)-	-nh-CO-ch₃	volná báze/ (3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)

-38CZ 304273 B6

Tabulka 3

Sl. č.	Sché ma	Ra	Rb	sůl/ stezeochemie v Ra skupině
30	D	CH,	o Hfi	volná báze/-
31	A	CH, d-°j- ^CH, CH,	-N(CH₃)-CO-CH₃	volná báze/=
32	A	d-oX	-N(CH₃)-CO-CH₃	trifluoracetát(1:1)/-
33	A		-N(CH₃)-CO-CH₃	volná báze/ (3R, 3aS, 6aR) + (3S, 3aR, 6aS)

Tabulka 4

Sl . č.	Schéma	Ra	Rb	sůl/ v	stereochemie R_a skupině
34	D		-NH-CO-CH₂-N(CHj)₂	volná	báze/3S
35	D	v,.	dx/tyf \h	volná	báze/3S
36	D		-NH-CO-CH₂-N(CHj)j 0	volná	báze/3S
37	E	cd ^XCH,	-do	volná	báze/-
38	B	o \	-NH-(CH₂)₂-N(CH₃)₂	volná	báze/-
39	B	fb Η,Ν CH,	-NH-(CH₂h-N(CH₃)2	volná	báze/-

-39CZ 304273 B6

-40CZ 304273 B6

Sl. č	Schéma	Ra	Rb	sůl/ bicyk.	stecheometrie Lického kruhu
55	B	H	-Xo	volná	báze/-
56	B		-NH-(CH₂)₂-N(CH₃)₂	volná	báze/3S
57	B	Qx-o-	-fA-O	volná	báze/-
58	B	(W N=/	Z\ -« X/	volná	báze/-
59	B	CH,	/\ r~\	volná	báze/-
60	B	Κ,Ν CH₃	ιΉτ*	volná	báze/-
61	D	CC	X-o	volná	báze/-
62	D	HjN CHj	-Xd	volná	báze/-
63	B	s>°'	0 Λ /-\ —PJ _zn-ch,	volná	báze/3S
64	B		o ~[J^/^~^NX/^N“^CH3	Trifluoracetát (1:1)/3S
65	B	Q~ h₂n ch₃	o Λ-Ζ-λ —pj +—^N-CH,	volná	báze/-
66	B	p- H/l CH,	0 A/~\ ^—Pj fý_yN-CH,	Trifluoracetát (1:1)/-
67	B		-tf^d	volná	báze/3S
68	B	O~^o/	-b^O	Trifluoracetát (1:1)/3S
69	B	°-N	-d~d	volná	báze/-
70	E	CH,	-tA-d)	volná	báze/-

-41 CZ 304273 B6

Sl.	Schéma	Ra	Rb	sůl/	stecheometrie
č				bicyklického kruhu
71	B	O~·'	-/-O O^CH,	volná	báze/-
72	A	Ο,Ν-Η^^-ΟΗ,	-NH-CO-CH3	volná	báze/-
73	A		-NH-CO-CH3	volná	báze/-
74	A		-NH-CO-CH3	volná	báze/-
75	E	ch, NC—O	-ίγ-Ό	volná	báze/-
	A	CH, ^F\ Z™³	H,C F _n ³ \ /	volná	báze/-
76		A
77	A	Γη	-N(CH₃)-CO-CH₃	volná	báze/-
	B	CH, CH,	-jp^o HcH,	volná	báze/-
78		Cf^o/~ CH,
79	A		-N(CH₃>CO-CH₃	volná	báze/3S
80	A		-N(CH₃)-CO-CH₃	volná	báze/-
81	A	\ o h	-N(CH₃)-CO-CH₃	volná	báze/-
82	A	H/J CH,	-N(CH₃)-CO-CH₃	volná	báze/-
83	A		-N(CH₃)-CO-CH₃	volná	báze/-
		HO CH,
84	A	N-o	-NH-CO-CHj	volná	báze/-

Příklady sloučenin podle vynálezu jsou ukázány v Tabulce 5.

-42 CZ 304273 B6

Tabulka 5

SI	Struktura	SI	Struktura	SI	Struktura
04			16			90		yC - - A
					hexahydro-furo[2,3b]furan-3-yl ester (l-Benzyl-3-{ [2- (2dimethylaminoethylamino)benzthiazol-6eulfonyl] isobutylamino)-2- -hydroxypropyl)karbamové kyseliny			tetrahydro-furan-3-yl ester (l-Benzyl-3-{[242-dimethylaminoethylamino Jbenzthiazol6-suIfonyl]isobutylamino} -2-hydroxypropyl)karbamové kyseliny
20		.yjox⁰ O “	88			93
	i	hexahydro- furo [2,3-b]furan- •3-yl ester 1- Benzyl-2-hydroxy- -3- {isobutyl- [2- (2- .pyrrolidin-l-yl- ethylamino)- benzťhiazol-6- sulfonyl]amino)- propyl Jkarbamové kyseliny			hexahydrofuro (2, 3-b]furan3-yl ester [1Benzyl-3- ((2-( (3•dime t hy 1 ami no propyl )methylamino]- benzthiazol-6eulfonyl] isobutylamino)-2hydroxypropylkarbamové kyseliny			bexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl ester [1Benzyl-3-((2-[ (1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)amino ]benzthiazol-6eulfonyljisobutyl- amino)-2-hydroxypropyl ] karbamové kyseliny
87			86			85
	l	T bis-trifluoracetát N'-[(3- •f luorf enyl) methyl > glycyl-N-[(IS,2R)2-hydroxy-3-[[[2.[N-methyl_sN- (2imorfolin-4►ylethyl) amino] benzť hiazol-6,yl] sulfonyl] (2ínethylpropyl amino]-1-(fenylmethyl )propyl]-3-methyl-Lvalinamid,		<	bis-trifluoracetát Ν' - [(3—fluorfenyl)methyl]glycyl-N4(lS,2R)-2hydroxy-3-[[[2-[3-(dimethylamino) propylamino]benzthiazol-6- ,yl]sulfonyl] (2met hylpropy 1) ” amino]-1-(fenylmethyl) propyl]-3-methyl-L-valinamid.		1	bis-trifluoracetát N'~ 4 (3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(IS,2R) -2-hydroxy-3- [ (2methylpropyl)[[2—[2— 4pyrrolidin-l-yl)ethylamino]benzthiazol-6.yl] sulfonyl] amino]-1 -(fenylmethyl) propyl] -3methyl-L-valinamid

-43 CZ 304273 B6

Tabulka 6

Byly také připraveny následující sloučeniny. Sloučeniny byly vyhodnoceny podle níže popsaných způsobů. Sloupek 3 ukazuje výsledky jako pEC50 proti viru divokého typu (ΙΠΒ). Sloupek

4 ukazuje výsledky jako pEC50 proti viru divokého typu, kmene F(R13025). Sloupek 5 ukazuje výsledky jako pEC50 proti viru divokého typu, kmene S(R13080).

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
100	4*	8,88	7,36	7,15
101		6,62
102		7,92	6,88	6,02
103		7,7	6,76	6,28
104		7,18
105		7,33	7,25	6,32
106		7,96	7,26	6, 66
107		CO i	CO kO	6,18

-44CZ 304273 B6

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
108		7,61	6,54	6,09
109		5,68	5,38
110		8,09	6,17	5,81
111		7,61	6, 63	6,18
112		8	6, 91	6,82
113		8,29	7,61	7,36
114		7,69	7,47	6, 85
115		6,12	5,21	5
116		7,5	7,49	7,36
117		7,32	7, 45	6, 72

-45 CZ 304273 B6

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-ΜΓ4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE -MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
118		6,52
119		6,48
120		6,5
121		7,68	5,55	5
122		5, 92
123		5,8
124	-^ř	5,7
125		8,2	7,57	6,84
126		7,31	5,5	5
127		7, 78	7,5	6, 87

-46CZ 304273 B6

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R.13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
128		8,23	7,72	7,25
129		7,2
130		7,23
131		7,33	6, 08	5, 98
132		7,19
133		7, 67	7,47	OO co
134		7,21
135		7,18
136		6, 14
137		5,77

-47CZ 304273 B6

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
138		5,84
139		5, 68	5,51	5
140		8,34	8,12
141		7,83	6,49	6,02
142		5,25
143		7,13	5	5
144	'd	0
145		7,9	7,4	6, 84
146		8,02	6, 52	6
147		6,47
148		6,43	6,51	6,56

-48 CZ 304273 B6

Číslo sloučeniny	Struktura	HTV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
149	ý*	7,29
150	%	7,37	6, 79	6, 18
151	... -	6, 97	6,09	5,57
152		7,48	6,25	5,76
153		8,13	7,34	6, 47
154		8,26	7,42	6, 43
155		7,37	7, 61	7,49
156	<τ·^χ^ύΧ-^ν0	8,14	8,27	7,56
157	0^^hx~-LO·	7,54	7,5	6,85
158	(Γ^ΗχΧ-0	8,48	8,1	7,52
159		8,1	7,78	7,46

-49CZ 304273 B6

Číslo sloučeniny	Struktura	HTV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HTV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
160		7,29	6,32	5, 61
161		8,04	7, 76	7,47
162		7, 69	7,33	6, 8
163		7,94	7,31	6,67
164		8,15	7,47	CO co
165		7,35	6, 91	6,2
166	X^CxyX	8,2	7,66	7,13
167	PX	8,31	7,51	6, 85
168	X	7,61	7,5	6,87
169	X'	8,07	8,17	7,45

-50CZ 304273 B6

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pECSO	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pECSO
170	X'·	8,12	7,76	6,79
171	v-X· χ^λ	7,29	6, 73	6,07
172	ď	7,37	6, 61	6,09
173		8,25	7, 52	6,81
174		8,04	6, 88	6,18
175		7,3	6,03	5,5
176		8, 39	7,2	6, 65
177		7,43	8,12	7,31
178		7,76	7,97	7,47
179	*»	8,05	7,24	7,32
180		6,81	6,05	5

-51 CZ 304273 B6

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R1302S-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
181		7,48	6,28	5,74
182		8,32	7,44	6,77
183		8,45	8,77	8,15
184		7,76	8,35	7,57
185		7,34	7, 48	7,46
85		7,24
186		8,21	8,18	7,54
86
187
188		6,7	7,03	6,88
189		7,35	6, 99	6, 86

Antivirové analýzy

Sloučeniny předkládaného vynálezu byly testovány pro antivirovou aktivitu v buněčném testu. Test prokazuje, že tyto sloučeniny vykazují silnou anti-HIV aktivitu proti laboratornímu kmenu HIV divokého typu (H1V-1 kmen LA1). Buněčný test byl proveden podle následujícího postupu.

-52CZ 304273 B6

Experimentální způsob buněčného testu:

HlV-infikované nebo neinfikované kontrolní MT4 buňky byly inkubovány pět dní v přítomnosti různých koncentrací inhibitoru. Na konci inkubační periody byly všechny HlV-infikované buňky usmrceny replikujícím se virem v kontrolních kulturách za nepřítomnosti jakéhokoliv inhibitoru. Buněčná životaschopnost je měřena měřením koncentrace MTT, žlutého, ve vodě rozpustného tetrazoliového barviva, které je přeměněno na purpurový, ve vodě nerozpustný formazan, pouze v mitochondriích živých buněk. Po rozpuštění výsledných krystalů formazanu isopropanolem je monitorována absorbance roztoku při 540 nm. Hodnoty přímo odpovídají počtu živých buněk, které zůstaly v kultuře, po dokončení pětidenní inkubace. Inhibiční aktivita sloučeniny byla monitorována na buňkách infikovaných virem a byla vyjádřena jako EC₅o a EC₉₀. Tyto hodnoty představují množství sloučeniny, které je potřebné k ochraně 50 % (EC₅o) a 90 % (EC₉₀) buněk před cytopatogenním účinkem viru. Toxicita sloučeniny byla měřena na neinfikovaných kontrolních buňkách a byla vyjádřena jako CC₅₀, což představuje koncentraci sloučeniny, která je potřebná k 50% inhibici růstu buněk. Index selektivity (SI) (poměr CC₅o/EC_5O) je výrazem selektivity anti-HIV aktivity inhibitoru.

Všechny sloučeniny 1-4, 7, 9-19, 21, 24-26, 28, 33-35, 37-43, 45, 46, 49, 50, 56, 61-64, 66, 68, 70, 71, 75, 79-83 a 88-93 mají hodnotu EC50 proti HIV-1 kmene LA1 menší než 50 nM. Rozmezí SI pro tyto sloučeniny je mezi přibližně 400 až více než 47000. Všechny sloučeniny 5, 6, 20, 22, 23, 29, 36, 44, 47, 48, 51-55, 58, 59, 69, 72-74, 76-78 a 84 měly hodnoty EC₅₀ proti HIV-1 kmene LAI mezi 50 nM a 500 nM. Rozmezí SI pro tyto sloučeniny jsou mezi přibližně 26 až více než 1900.

Sloučeniny 27, 30, 31, 57 a 60 mají EC₅₀ proti HIV-1 kmene LAI více než 500 nM: Rozmezí SI pro tyto sloučeniny jsou mezi více než 13 až více než 183.

Antivirové spektrum:

Kvůli zvyšujícímu se výskytu HIV kmenů, rezistentních k lékům, byly testovány předkládané sloučeniny pro jejich účinek proti klinicky izolovaným kmenům HIV, nesoucích několik mutací. Tyto mutace jsou spojeny s rezistencí k inhibitorům proteázy a vedou k virům, které vykazují různé stupně fenotypové křížové-rezistence k současné komerčně dostupným lékům, takovým, jako například saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir a amprenavir.

Výsledky:

Jako míra širokého spektra aktivity předkládaných sloučenin, slouží násobná rezistence (FR), definována jako FR = EC₅o(mutantního kmene)/EC₅₀(HIV-l kmene LAI). Tabulka 7 ukazuje výsledky antivirového testování, týkající se násobné rezistence. Jakje vidět v této tabulce jsou předkládané sloučeniny účinné v inhibování širokého spektra mutantních kmenů.

-53 CZ 304273 B6

H

i—1 y lO

co σι CM

34,2 í

48,8 1

co y CM

CO SP O i—1

SP CM i—H

σ o Lf) LD

σ sp

co y C

σ uo

CO LD

σ uo

CM

to y kO

O y i—1

SP Lf)

|1O,5 1

kO y CM

| 380,0 |

O y kD

CN 1—1

σ sp r- τ—1

r-

CO

LD

i—1

O

00

σ

kD

y

o

y

tn

1—1

co

o

00

to

o

CN

tn

y

Sp

iH

y

y.

y

O

y

σ

y

CO

y

SP

ω

i-i

T—1

r—i

CN

O

co

CM

O

i—l

O

i—l

o

O

i—1

O

τ—1

CM

o

co

1“1

i—l

CM

CO

U0

sp

CN

CQ

tn

sp

CM

CN

S.

y.

y

cd

o

O

1

O

i—1

O

o

1

i

1

co

m

sp

CO

co

o

sp

SP

co

CM

K.

y.

y

Ol

o

O

1

o

i—1

O

o

O

1

i

1

CM

sp

(—1

CM

co

1—(

CM

CN

i—1

1—1

K

y

y.

y

&

o

O

1

O

1

SP

oo

o

u0

sp

c-

sp

c-

sp

Γ

sp

co

CM

CO

co

σ

LT>

CM

sp

σ

kD

K

y.

y

0

o

1—t

O

SP

O

co

O

o

O

o

co

o

i—1

o

i—1

CO

uo

lO

o

kO

sp

o

σ

sp

SP

y

E

1—1

i—1

CM

1

O

,—1

O

i—1

O

i—l

O

1

I

1

LD

CO

SP

r-1

Lf)

co

SP

CN

S.

y

y,

y

33

o

O

1

O

o

O

t

1

CM

co

r~1

r-

CN

co

i—l

i—t

1—1

i—l

Ϊ—(

y

y.

y

4

O

1

O

1

I

1

sp

CM

sp

co

o

CQ

sp

CM

CN

co

CN

y.

y

O

o

O

1

o

i—1

o

O

o

O

1

r*

2

Lf)

SP

sp

uo

co

LD

sp

CM

co

Sp

co

CM

co

CM

σ

kO

CN

co

SP

o

Lf)

y.

y

K

b

o

O

uo

O

kO

O

CO

O

r—1

SP

co

c-

co

CM

kD

co

Lf)

co

SP

Lf)

SP

co

SP

co

σ

I-1

SP

to

O

i—1

y.

y

H

O

i—1

O

LD

O

CM

O

i—1

O

CO

O

i—l

cn

o

σ

co

LiO

sp

σι

sP

to

n

tn

co

o

i—1

Lf)

CD

Sp

CN

*y

y

BB

O

τ—1

i—l

O

r-

O

kO

O

o

O

i—1

CM

O

sP

O

τ—1

SP

CQ

CM

sp

CN

n

uo

tn

CN

co

CM

y.

y

y.

y

O

1

O

i—1

O

o

1

o

O

LD

co

t—1

i—1

CM

tn

y

tn

y

uo

r~

SP

to

sp

tn

sp

co

o

Sp

Lf)

y

co

1—1

y.

y,

y

SP

y

co

y

K.

s.

y

LD

y

LD

tu

o

1—t

I—1

CM

O

CM

O

rH

O

o

O

r__J

CM

O

rd

O

i—1

rH

kD

Sp

sp

co

CO

sp

CN

co

y.

y

«k

y

W

O

1

O

CN

O

1

o

O

f

r-

co

oo

tn

Γ'

LQ

co

sp

CM

co

CM

K.

y.

y

Q

o

O

1

i

O

uo

O

1

!>

CM

sp

tn

kO

LD

Lf)

co

CM

CN

co

CN

y

y.

y

U

O

1

O

1—1

O

1

co

CM

sp

co

Lf)

sp

CN

CM

co

ly.

y

y.

y

ffl

O

1

O

i—l

O

1

SP

CQ

sp

CN

tn

sP

co

CM

CN

co

CN

y.

y

o

O

1

O

i—!

O

1

H 5

r-í

1—t

1—1

i—1

1—1

I—1

Γ—1

i—1

1—1

i—l

I—1

i—l

1—1

i—1

1—1

1—t

i—1

rd

H

r-d

i—1

i—l

I—1

o

i—l

CN

co

sp

Lf)

to

r-

CO

σ

O

τ—1

CN

CO

sp

co

1-1

Csl

CQ

SP

tn

to

σ

i—1

t—1

1—1

,—1

i—l

r—1

i—1

i—l

i—1

CN

-54CZ 304273 B6

Η

CO cn ι—1 <0

345,6

sr LO

Csl T—1

1

CO r~ LP

802,7

22,2

Ol 0

I 185,8 I

I 230, 4 I

249, 9 !

00 Γ- ΟΟ

LO OJ LO OJ

LO sr Csl

sr rd CO

CO σ co

103, 0

sr sr sr

1

175,0

0 sr rd rd

! 165,5 1

00 rd LO

CO

LQ

rd

«X

LP

0

σ

LO

co

LP

co

σ

00

CO

σ

x.

Xx

cd

sr

0-

k.

co

Ol

k

kx

k

kx

sr

O

kx

rd

kx

»X

•χ

rd

OJ

sr

Χχ

K

LP

σ

kx

«X

0

rd

LP

OJ

X.

kx

σ

kx

co

r-

kx

W

sr

co

LO

sT

1

sr

σ

sr

0

rd

co

Ol

CO

co

rd

0·

1—1

rd

Ol

Csl

l—ι

σ

LO

0

O

Χχ

kx

k

X.

kx

cti

1

rd

0

1

rd

¹

1

t—1

x—1

1

O

σ

00

rd

Χχ

«X

kx

X.

kx

σ

1

ST

o

¹

co

1

rd

1

I

σ

OJ

co

Csl

OJ

*Χ

kx

k

CM

I

1

ο

O

1

0

1

0

O

1

LP

OJ

LP

<

LO

co

sr

ο

CO

Ol

CO

Ol

o-

Ol

0

i—1

sr

>k

co

04

co

σ

LO

LP

O

ix

x.

X.

K

«X

k

kx

Xx

kx

t—1

kx

k

kx

ο

LO

rd

0

1

co

ΙΟ

0

r^

rd

co

OJ

Ol

i—1

rd

co

l

sr

co

0

Ο

,—1

sr

0

Ol

«χ

kx

k,

1

sr

rd

1

,—1

1

x—1

rd

1

!

1

OJ

LP

o

Γ-

Ol

k.

X.

Χχ

kx

1

rd

0

1

LO

1

0

1—1

I

l

1

Ol

OJ

!—|

LP

0

X.

kx

1

I

[

1

1—I

0

¹

Ol

1

0

rd

1

CO

sr

LO

sr

kx

X.

*k

k

kx

α φ

1

¹

1

rd

0

1

0

1

I

1

O

0

1

lO

ο

OJ

r-

Γ~~

σ

00

Ol

0

σ

Ol

Γ

LP

sr

kx

t—[

00

LO

0

σ

kx

X.

*»

«X

kx

«X

k

kx

x.

σ

kx

«X

kx

k

kx

k.

b

LO

σ

0

1

LO

0

LO

co

Ol

LO

rd

ro

Csl

rd

OJ

1

LO

r-

0

LQ

LP

ro

sr

1—1

LP

co

LO

co

rd

sr

LO

σ

0

LO

O

co

LO

σ

r-

LP

kx

k.

kx

«X

kx

k

k.

kx

k

kx

«X

k

Η

co

LP

rd

1

Γ—

lO

0

LP

t—l

OJ

LP

OJ

rd

Γ-

sr

co

1

OJ

Ol

τ—1

Ol

co

ST

sr

Γ-

X.

Ol

00

Χχ

00

LP

i—I

O

co

rd

co

σ

'?0

kx

OJ

co

LT>

LP

sr

00

o

xx

x.

i—1

X.

Χχ

k

kx

Xx

kx

σ

kx

k

<x

kx

Μ

ST

Csl

1—1

1

l

LP

rd

0

sr

Ol

04

Ol

OJ

0

rd

Ol

rd

1

CSl

CO

rd

i—1

Ol

LO

co

r-~

'kP

kx

Ο

1

ro

0

1

rd

t

1

¹

0

O

1

ο

lp

σ

sr

r-

sr

Ol

co

00

k.

k

ST

co

LP

K

rd

Cs]

rd

kx

S

04

k

CM

Ή

k

kx

r—

sr

kx

LP

σ

LP

o

X.

rd

ix

«X

kx

Ol

σ

kx

sr

kx

0

O

kx

Ol

k

fa

Csl

04

r*H

04

1

Φ

04

0

LP

rd

r—

sr

rd

H

co

rd

sr

1

σ

rd

00

04

LO

σ

LP

CO

I'-

k.

kx

W

1

¹

sr

o

1

rd

1

0

o

1

lo

LO

sr

to

σ

kx

k

X»

kx

ο

1

S0

0

1

rd

1

O

0

1

LO

<0

CO

σ

—4

kx

k

kx

k

kx

υ

1

IO

0

1

co

1

I

o

—1

1

σ

sr

σ

kx

x.

kx

η

1

I

LO

O

1

i—1

1

0

O

1

¹

1

O

lO

í—1

σ

—(

kx

k

kx

1

LO

0

1

SO

1

0

Ή

I

1

Η 3

i—I

rH

1—1

?—1

(—1

rd

t—1

i—!

1—1

(—1

τ—1

rd

t—1

—4

!—1

rd

1—1

t—1

rd

LO

LP

r-

co

o

rd

co

ST

LO

LP

Γ

CO

σ

O

rd

Ol

<O

sr

LO

LP

Γ'

03

σ

O

rd

CO

csl

Csl

Ol

03

co

CO

co

CO

co

sr

'«T

sr

LO

-55CZ 304273 B6

EH

UO CN rH

co στ •^r

<r «—1

CN CO CN

CO OT o UO

o OT

o > CN

CN X CN CN

i—1 sr

Γΐ090,0 I

Oh Γ· r^· CN

1

Lf) UO co rH

OT r- OO

CN UO l> Γ**

1

rH Lf) CN rH

Lf) rH CN CO

rH X rH CO

1 966, 6 1

1

co oo στ

1

KP ’ϋ* rH

[

O

co

CN

t—1

o

ϊ—1

O

X

CO

X

o

CO

x.

00

CO

x

X

co

Γ

X

CD

o

X

oo

CO

X

o

x.

CO

r~

x

X

X.

X

o

co

Γ

X

co

O

στ

rH

co

στ

ϊ—1

W

CN

oo

i—1

CN

co

rH

M⁴

I—1

co

rH

1

rH

Lf)

,—1

¹

rH

r-**

t—1

στ

l

τ—1

1

5—1

CO

PÍ

1

o

1

I

1

00

X

σ

1

l

1

CN

1

CN

Pt

1

i

1

O

1

CN

sp

Γ-

r^-

r~

CO

N⁴

X

rH

00

r-

o

rH

»—1

r*

00

o

U0

CN

o

X

X.

x.

co

x

X

χ

X

X.

X

*LP

o

00

i—1

o

t—1

i—1

O

CN

rH

r~I

CN

<—1

r-

CN

1

o

rH

00

1

00

uo

CN

1

t—1

1

t—i

στ

%

[

t

1

l

1

I

1

o

1

l

1

l

1

r-

X,

2

1

l

1

I

o

1

I

i

1

[

1

CN

61

1

l

1

O

1

l

1

r-

X

1

t

1

o

1

|

1

β

φ

CN

co

N⁴

i—1

o

jg

r-~

•xT

x

CO

00

o

r*

co

x

o

CN

στ

oo

o

X

Pm

x.

X

CO

X

V

X

o

X.

X

i—1

στ

I-1

b

CN

l—1

o

CN

I—1

CN

t—i

o

i—1

CN

1

i—1

ϊ—i

00

1

00

r-

rH

1

r-H

1

rH

CN

t—1

CO

oo

CíT

T—1

CN

00

CN

00

co

00

O

•Ňp

CN

X

OO

χ

X

x

X

xx

X

co

CN

X

H

i—i

rH

O

στ

0O

i—1

o

1—I

ϊ—I

CN

1

i—1

CN

1

00

CN

rH

1

CO

o

O)

CO

co

X

co

CN

co

CN

O)

στ

CO

i—1

X

00

co

CN

x.

X

O

X

x

X

X.

X

χ

X

a

rH

o

rH

t—1

r~1

rH

uo

oo

1

o

Γ~-

1

00

CN

Oá

1

00

1

CN

CD

o

1

l

1

I

1

O

1

I

1

]

1

l

CN

T—1

LO

CN

CO

o

i—1

oo

x

rH

co

x

X

00

r-H

00

CN

«X

X

CO

o

X

Γ

X

στ

O

x

CO

00

X

x

X

CN

N⁴

X

U0

X

στ

00

co

X

b

rH

CN

00

CN

n

1”t

CN

rH

cn

rH

1

co

1

CN

co

KT

1

rH

1

co

r-

w

1

I

1

o

1

co

Q

1

t

1

í

I

1

(

f

o

1

CO

υ

1

I

1

o

[

1

i

1

r~·

«

1

I

1

l

o

t

l

1

E

r-

x

1

I

1

o

1

H 3

rH

i—1

r-l

rH

<—1

«—1

r—1

<—I

i—1

»—1

t—1

,—I

r-H

rd

t—í

rH

i—1

I—1

i—1

1—1

t—1

r-l

i—l

CN

00

*3*

LO

co

Γ-

CO

σ>

O

rH

CN

ro

•^r

co

CO

OT

O

i—1

CN

00

uo

CO

r-

co

u~>

LíO

LD

LO

UO

U0

uo

co

CO

co

CO

co

r-

Γ

Γ*

I>

r-

-56CZ 304273 B6

E-t

LO O k0

893,1

C0 un

387,6

i—1 rd CN

438,61

195,4

O

rd

co

kO

Γ-

r^-1

fc

<0

fc

<n

«.

fc

cn

k0

fc

«>>

fc

00

K.

cn

V

i—1

s.

CN

un

00

on

k0

CN

rd

k0

CN

Γ-

cn

k0

CN

o

fc

01

i—1

cn

CN

rd

CN

<0

rd

cn

rd

1

,

1

O

1

I

1

I

1

fa

1

tt

cn

1-1

v

o

un

i—1

K

fc

o

fc

o

00

r-

co

CN

co

i—1

k0

z

1

S

1

k4

1

,

1

řC

1

I

1

tí Φ

<0

k0

WO

<n

00

fc

un

fc

Γ*

cn

*.

cn

5m

b

CN

cn

i—1

CN

un

00

rd

O

σι

cn

rd

fc

V

fc

cn

H

n

cn

U3

«g,

r-

rd

1—1

Γ-

<0

fc

o

C0

O

C0

*>

V

CN

fc

i—l

»

CN

t—!

un

c—1

O

I

1

I

o

00

kD

fc

co

fc

cn

CO

k0

C0

00

m

C0

fc

k0

Γ-

fc

i—1

fc

rd

r-

o

cn

O

fc

i—1

CO

rd

fc

fa

rd

»—1

5—1

rd

i—t

un

CO

CN

k0

cn

rd

w

1

!

1

t

Q

1

υ

1

1.

1

λ

1

H a

i—1

rd

1-1

t—1

rd

i—1

rd

i—1

rd

«—1

i—1

<—1

co

cn

O

i—1

CN

cn

’ζρ

OO

cn

O

t—1

CN

cn

ω

00

co

CO

00

cn

-57CZ 304273 B6

Kódy použité pro kmeny jsou následující

Kmen	Mutace spojené s rezistencí
A	L10I, K20R, M36I, I54V, A71V, V82T, I84V
B	L10I, K20R, L24I, M36I, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V
C	LlOl, K20R, M36I, M46I I54V, L63P, A71V, V82T, L90M
D	L10I, M36I, I54V, L63P, A71V, G73S, I84V, L90M
E	L10I, K20R, L24I, M36I M46I I54V, L63P, A71V, G73S, V82T, I84V, L90M
F	L10I M46I L63P, A71V, I84V
G	L10I, L24I, M36V, M46I, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V
H	L10I, K20R, M36I, L63P, A71V, G73S, V77I, I84V, L90M
I	L10I, K20M, I54V, L63P, A71V, I84V, L90M
J	L10I M36I, M46I, L63P, A71V, V77I, I84V, N88D, L90M
K	L10I, M36I, I54V, L63P, A71V, V82T, L90M
L	L10I, L24I, G48V, I54V, V77I, V82T, L90M
M	L10I, L24I, M36I, I54V, L63P, V82T, L90M
N	L10I, M46I, I54V, L63P, A71V, V82A, L90M
0	L1OI, L24I, M36I, I54V, L63P, A71V, I84V
P	L10I, D30N, L63P, V77I, N88D
Q	L10I, K20R, I54L, L63P, A71V, G73S, L90M
R	L10I, M46I, I54V, L63P, A71T, V77I, V82A, L90M
S	L10F, M46I, L63P, A71V, I84V
^T 5 ]	7321, M36I M46I, I47V, I50V, j63P, L90M

-58CZ 304273 B6

Kmen	Mutace spojené s rezistencí
U	L10F, M46I, I47V, L63P, A71V, I84V

Biodostupnost:

Biodostupnost předkládaných sloučenin byla měřena v krysách. Sloučeniny byly podávány orálně nebo intraperitoneálně. Zvířata byla usmrcena v různých časových bodech po podání, byla uchována celková krev a sérum bylo připraveno standardními postupy. Koncentrace sloučeniny v séru byla stanovena titrováním anti-HIV aktivity přítomné ve vzorku, podle postupu, popsaného výše. Sérové koncentrace byly měřeny HPLC-MS.

Analýzy vazby proteinu:

Lidské sérové proteiny, jako albumin (HSA) nebo alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG), jsou známé tím, že vážou mnoho léků, což vede k možnému snížení účinnosti těchto sloučenin. Za účelem stanovení, zda budou předkládané sloučeniny nepříznivě ovlivněny touto vazbou, byla anti-HIV aktivita sloučenin měřena v přítomnosti lidského séra, čímž se vyhodnocuje účinek vazby inhibitorů proteázy k těmto proteinům.

Farmakokinetická data

Farmakokinetické vlastnosti sloučenin 20, 88 a 99 byly testovány na krysách a psech. Tyto sloučeniny byly vyhodnoceny v potkanech kmene Whistar, zdroj Iffa Credo, vážících přibližně 350 g. Před dávkováním byla zvířata vyhladověna přes noc (přibližně 12 h hladovění). Sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO. Výsledky ukázané v tabulce zahrnují výsledky z orálního dávkování. Vzorky krve byly odebrány 30 min, lh, 2h, 3h a nebyl odebrán vzorek před dávkováním. Množství sloučeniny v biologickém vzorku bylo stanoveno použitím LC-MS. V níže uvedené tabulce „or“ znamená orální dávkování, „mpk“ znamená mg na kilogram.

Výsledky jsou znázorněny v Tabulce 8.

Tabulka 8

Sloučenina	C_max (ng/ml) (or,krysa, lOmpk,DMSO)	C_3hod (ng/ml) (or,krysa,lOmpk, DMSO)	Cmax (ng/ml) (or, pes, lOmpk, DMSO)
20	1425	401	713
88	254	225	379(PEG)
90	893	684	550

Vysoká plazmatická hladina může být pozorována pro tyto sloučeniny a specifičtěji pro takovou sloučeninu, jako sloučenina 20, díky dobré rozpustnosti řečených sloučenin ve vodě.

Claims

1. 2-(Substituovaná amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina obecného vzorce I

PATENTOVÉ NÁROKY

Ri

N—A—

O) a její N-oxidy, soli, stereoizomerické formy a racemické směsi, kde

Ri a R₈ jsou, každý nezávisle, vodík, Ci ₆alky 1, Cú óalkenyl, ary IC ₁₆alkyl, C₃_₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylCi_6alkyl, aryl, Het¹, HeťCí-óalkyl, Het² nebo Het²Ci_₆alkyl;

může být popřípadě také zbytek obecného vzorce II kde

R₉, Rioa, a Riob jsou každý nezávisle, vodík, Ci^alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(Ci₄alkyl)aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl,

C₂.₆alkynyl nebo Cjialkyl, popřípadě substituovaný arylem, Het², C₃_₇cykloalkylem,

Ci₄alky loxy karbony lem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(C i^alky 1)aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_₄alkyIS(O)_t, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, halogenem nebo aminoskupinou, která je popřípadě mono- nebo disubstituována, přičemž substituenty jsou vybrány zC_Malkylu, arylu, ary 1C_{] 4}alkylu, C₃ .-cykloalkylu, C₃ .₇cykloalkylC_l_₄alky!u, Het¹, Het², HeťCí^alkylu a Het² Ci^alkylu; a dále také R₉, Rio_a a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojené, mohou také tvořit C₃_₇cykloalkylový zbytek; a když L je -O-Ci_₆alkandiyl-C(=O) nebo -NR₈-Ci_6alkandiyl-C(=O)-, potom R₉ je popřípadě také oxo;

Ri i_a je vodík, C₂_₆alkenyl, C₂_6alkynyl, C₃_₇cykloalkyl, aryl, halogenaryl, arylC| ₄alkyI, halogenarylCj₄alkyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný aminoC |₄alky Ikarbonyloxy, Cj₄aikyloxvkarbonyl, aryloxykarbonyl, Heťoxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi 4alkyl, ary lCi.4alky loxykarbonyl, Ci4alkylkarbonyl, C3_7cykloalkylkarbonyl, C3_7cykloalkylCj 4alkyloxykarbonyl, C3_7cykloalkylkarbonyloxy, karboxylC| 4alkylkarbonyloxy, Ci^alkyIkarbonyloxy, aryIC1_4alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Heťkarbonyl, Heťkarbonyloxy, IIeťC| 4alkyloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²C)_6alkylkarbonyloxy, Het²Cj 4alkyloxykarbonyloxy nebo C_l4alkyl, popřípadě substituovaný arylem, aryloxy, Het², halogenem nebo hydroxyskupinou; přičemž substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z C, ₄alkylu, arylu,

-60CZ 304273 B6 arylCi_₄alkylu, C₃_₇cykloalkylu, C₃_₇cykloalkylCi_₄aIkyl, Het¹, Het², HeťCi ₄alk\lu a Hct²C'i ₄alkylu:

Ri_Ib je vodík, C₃^₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C₂_₆alkynyl, aryl, Ci_₆alkyloxykarbonyl, Het¹, Het² nebo C4 4alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, skupinou Ci^alkylS(=O)t, arylem, C3 7cykloalkylem. Het¹, Het², aminoskupinou, která je popřípadě mono- nebo disubstituována, přičemž substituenty jsou vybrány z C|.4alkylu, arylu, arylCi^alkylu, C₃_₇cykloalkylC, ₄alkylu, Het¹, Het², Heť-Ci 4alkvlu a Het²C,.4alkylu;

přičemž substituent Rn_b je popřípadě připojený ke zbytku molekuly přes sulfonylovou skupinu; t je nezávisle vždy nula, 1 nebo 2;

R₂ je vodík nebo Ci_6alkyl;

L je -C(=O)-, -0-42(=0)-, -NR_S-C(=O)-, -O-Ci_₆alkandiyl-C(=O)-; -NR₈-C,.₆alkandiyl—C(=O)—; -S(=O)₂- -O-S(=O)₂- -NR₈-S(=O)₂, kde buď C(=O) skupina nebo skupina S(=O)₂ je připojena ke zbytku NR₂; a kde alkandiylová část je popřípadě substituována arylem, arylC^alkylem, C₃_7cykloalkylem, C₃_₇cykloalkylC|^alkylem, Het¹, Het², HetÝi 4alkvlem a Het²C i4alkylem;

R₃ je C,./,alkyl, aryl, C₃_₇cykloalkyl, C₂ 7cykloalkylCi ₄alkyk nebo arylCi ₄alkyl;

R₄ je vodík, Cj ^alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(C₁₄alkyl)aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂_6alkenyl, C₂_₆alkynyl nebo C^alkyl, popřípadě substituovaný arylem, Het¹, Het², C3_7cykloalkylem, C|.4alkyloxy karbony lem, karboxylem, aminokarbonylem mono- nebo di(Ci 4alkyl)arninokarbonylem, aminosulfonylem, skupinou C'4 4alkylS(=O)t, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, halogenem nebo aminoskupinou, která je popřípadě mono- nebo disubstituována, přičemž substituenty jsou vybrány z C4_4alkylu, arylu, arylC^alkylu, C3_7cykloalkylu, C3 7cykloalkylC| 4alkylu, Het¹, Het², HeťC; 4alkylu a Het²-C,^alkylu;

A je C|₄₎alkandiyl, -42(=0)-, -C(=S)-, -S(=O)₂- C_b6alkandiyl-C(=O)-, C,^alkandiylC(=S)—, nebo Ci_₆alkandiyl-S(=O)₂-; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci_₆alkandiylová skupina v těch částech, které tuto skupinu obsahují;

R₅ je vodík, hydroxy, Ci_₆alkyl, HeÚCi^alkyl, Het²Ci_₆alkyl, aminoCi_₆alkyl, kde amino skupina je popřípadě mono- nebo disubstituována C₄_₄alkvlem;

Ré je Ci_₆alkyloxy, Het¹, Heťoxy, Het², Het²oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě, že -A- je odlišný od C,_6alkandiylu, potom R⁶ může také znamenat Ci^alkyl, HeťCi.6alkyl, HeťoxyCi^alkvl. Het²C]4alkyl, Het²oxyCi4alkyl, arylCi ₄alkyl, aryloxyC_l4alkyl. nebo aminoCi_₄alkyl; kde každá z aminoskupin v definici Reje popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z C|_₄alkylu, C i ^alkylkarbonylu, C_{] 4}alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi_4alkylu, Het^!C| 4alkylu. nebo HeťCí^alkylu; a

R⁵ a -A-R⁶ vzaté dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také tvořit Het¹ nebo Het²;

termín „aryl“ jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako fenyl a naftyl, z nichž každý je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem, nezávisle vybraným ze souboru, který tvoří C]_₆alkyl, C₂_6alkyioxy, halogen, hydroxy, popřípadě mono- nebo disubstituovaná amino, nitro, kyano, halogenC^₆alkyl, karboxy, Ci^alkoxykarbonyl, C₃_7cykloalkyl, Het¹, popřípadě

-61 CZ 304273 B6 mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný aminoCi^alkyl, methylthio, methylsulfonyl a fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru, který tvoří C | _f,alk\l, Cj _ňalkyloxy, halogen, hydroxy, popřípadě mono- nebo disubstituovaná amino, nitro, kyano, halogenC^alkyl, karboxyl, Ci_₆alkoxykarbonyl, Cú ycykloalkyl, Het¹, popřípadě mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl; kde případné substituenty na kterékoliv aminoskupině jsou nezávisle vybrány zC| ₆alkylu. CJ₆alkylkarbonylu. Cí^alkyloxy-A-, HeťC|_6alkylu, HcťCj₆alkylu-A-, HeťoxyA-, Heťoxy-Cj^alkvl-A-, fenyl-A-, fenyl-oxy-Α-, fenyloxyCj ₄alkyl-A-, fenylCi^alkyl-AC|_6alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoC]_6alkyl a aminoC, _Ďalkyl-A-, kde každá z aminoskupin je popřípadě mono- nebo, kde je to možné, disubstituovaná C; ₄alkylem a kde A má výše uvedený význam;

termín „Het¹“, jako skupina nebo jako část skupiny je definována jako nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má přednostně 3 až 14 kruhových členů, zejména 5 až 10 kruhových členů a zvláště pak 5 až 8 kruhových členů a který jako členy kruhu obsahuje jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je popřípadě substituován na jednom nebo více atomech uhlíku Cj Ďalkvlem, Ci6alkyloxyskupinou, halogenem, hydroxyskupinou, oxoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, haloCj 6alkylem, karboxylem, Ci_6alkoxykarbonylem, C3_7cykloalkylem, popřípadě mono- nebo disubstituována aminokarbonyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaným aminoCj_6alkylem, methylthioskupinou, methylsulfonylem, arylern a nasyceným nebo částečně nenasyceným monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým heterocyklem, který má 3 až 14 členný kruh a který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a kde případné substituenty na kterékoliv aminoskupině jsou nezávisle vybrány zCj f,alkylu, C]_6alkylkarbonylu, Cj_ 6alkyloxy-A- Het²-A-, Het²Ci_6alkylu, Het²Ci-6alkyIu-A-, Het²-oxy-A-, Het³-oxy-C]4alkyk A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyCi^alkyl-A-, arylCi_₆alkyl-A-, C]_6alkyloxykarbonylaminoA-, amino-Α-, aminoC|_6alkyl a aminoCj.₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupin je popřípadě mono- nebo, kde je možné, disubstituována Cj ^alkylem a kde A má výše uvedený význam;

termín „Het²“ jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má přednostně 3 až 14 kruhových členů, zejména 5 až 10 kruhových členů a zvláště pak 5 až 6 kruhových členů, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je popřípadě substituován na jednom nebo více atomech uhlíku Ci_6alkylem, Cj 6alkyloxyskupinou, halogenem, hydroxyskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, haloC|_6alkylem, karboxylem, Ci_6alkoxykarbonylem, C3_7cykloalkylem, popřípadě mono- nebo disubstituovanou aminokarbonylskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou amino-Ci_6alkylskupinou, methylthioskupinou, methylsulfonylem, arylern, Het¹ a aromatickým monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým heterocyklem, který má 3 až 14 členný kruh, kde případné substituenty na kterékoliv aminoskupině jsou nezávisle vybrány zCi.6alkylkarbonylu, C^alkyloxy-A- Heť-Α-, HeťCj^alkylu, I IeťCi _fialky 1A , Heť-oxyA-, Het-oxyCJ ialkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyCj ₄alkyl-A-, arylC|_6alkyl-A-, Ci_ ₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_6alkyl a aminoCi_₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupin je popřípadě mono- nebo, kde je možné, disubstituována C_r^alkylem a kde A má výše uvedený význam.

2. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ri a R₈ jsou, každý nezávisle, vodík, Ci ₆alky 1, C₂_₆alkenyl, arylC^alkyk C₃_.₇cykloalkyl, Cs_₇cykloalkylCi ňalkvl, aryl, Het¹, HeťCí^alkyl, Het², HeÚC^alkyl;

Ri může být popřípadě také zbytek obecného vzorce II

-62CZ 304273 B6 (Π), kde

R.9, Rioa a Rwb jsou, každý nezávisle, vodík, C^alky loxykarbonyl. karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(CMalkyl)aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂_6alkenyl, C₂-6alkynyI nebo Ci ₄alkyI, popřípadě substituovaný arylem, Heť, Het², C3_7cykloalkylem, Cb4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci4alkvl)aminokarbonyl· lem, aminosulfonylem, skupinou C] 4alkv 1-8(=0),. hydroxyskupinou, kyanoskupinou, halogenem nebo aminoskupinou, která je popřípadě mono- nebo disubstituována, přičemž substituenty jsou vybrány zCj 4alkylu. arylu, aryl-Cj 4alkylu, C3_7cykloalkylu, Cj^cykloalkylCj^alkylu, Heť, Het², Heť-C^alkylu, Het²Cj4alkyl; přičemž R₉, R_IOaa uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také tvořit C₃_₇cykloalkylový zbytek;

Riia je vodík, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, C₃_7cykloalkyl, aryl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný aminoCj₄alkylkarbonyloxy, Ci ₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Heťoxykarbonyl, Heťoxykarbonyl, ary loxykarbonylC i^alky 1, arylCi^alkyloxykarbonyl, Cj₄alkylkarbonyl, C₃₇cykloalkylkarbonyl, C₃₇cykloalkyIC|₄alky loxykarbonyl. C₃_₇cykloalkylkarbonyloxy, karboxy]C_{I 4}alkylkarbonyloxy. Cj ₄alkyjkarbonyloxy. ary 1Ci^alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Heťkarbonyl, Heť karbony loxy, HeťCj ₄alkyloxykarbonyl, Heťkarbonyloxy, Het²C|4alkylkarbonyloxy, HeťCj 4alky loxy karbony loxy nebo Cj4alkyl, popřípadě substituovaný arylem, aryloxyskupinou, Het² nebo hydroxyskupinou; přičemž substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z C,_ 4alkylu, arylu, arylCj₄aikylu, C₃_₇cykloalkylu, C₃.vcykloalkylC, ₄alkylu, Heť, Het², HeťCj4alkvlu a IIet²Cj4alkylu;

Rub je vodík, C₃_₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂.₆alkynyl, aryl, Heť, Het² nebo Cj 4alkyk popřípadě substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, skupinou Cj 4alkylS(=O)t. arylem, C3_7cykloalkylem, Heť, Het², aminoskupinou, která je popřípadě mono— nebo disubstituována, přičemž substituenty jsou vybrány z C, 4alkylu, arylu, arylC^alkylu, C₃_7cykloalkylu, C₃ -cykloalkylCi ₄alkylu, Heť, Het², Heť-C! 4alkylu a Het²Ci_4alkylu;

kde Ri ib je popřípadě připojený ke zbytku molekuly přes sulfonylovou skupinu;

t je nezávisle vždy nula, 1 nebo 2;

R₂ je vodík nebo C, ₆alkyl;

L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C_l.₆alkandiyl-C(=O); -NR₈-C,_₆alkandiyl—C(=O)—, —S(⁼O)₂—, -O-S(=O)₂- -NR₈-S(=O)₂-, kde buď C(=O) skupina nebo skupina S(=O)₂ je připojená k NR₂ části;

R₃ je Ci-₆alkyl, aryl, C₃_₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylCj ₄alkyl, nebo arylCj ₄alkyl;

Rt je vodík, Cj ₄alkyloxykarbonyk karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(Cj ₄alkyl)aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, C]_₆alkyl, popřípadě substituována arylem, Heť, Het², C₃_7cykloalkylem, Ci_₄alkyloxykarbonylem, karboxylem,

-63 CZ 304273 B6 aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminokarbonylem, aminosulfonylem, skupinou Cj ₄alkylS(=O),. hydroxyskupinou, kyanoskupinou, halogenem nebo aminoskupinou, která je popřípadě mono- nebo disubstituována, přičemž substituenty jsou vybrány z Ci„₄alkylu, arylu, arylC| ₄alkylu, C₃_₇cykloalkylu, C₃_₇cykloalkylC,_₄alkylu,

Het¹, Het², Heť-C ^alkylu a HeťC, ₄alkyhi;

A je Ci_₆alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, Ci_6alkandiyl-C(=O)-, C,_6alkandiylC(=S)- nebo C,_6alkandiyl-S(=O)₂-; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci_₆alkandiylová skupina v těch částech, které tuto skupinu obsahují;

R₅ je vodík, hydroxy, C^alkyl, Het'Ci_6alkyl a Het²C,_6alkyl, aminoCi_₆alkyl, kde amino skupina je popřípadě mono- nebo disubstituována C,_₄alkylem;

R_fi je Ci_₆alkyloxy, Het¹, Heťoxy, Heť, Heťoxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě, že -A- je odlišný od C,_6alkandiylu potom R⁶ může také znamenat C,_6alkyl, HeťC|_4alkyl, HeťoxyCi 4alkyl, Het²Ci-4aIkyl, HeťoxyC, ₄alkyl, arylC,^alkyl, aryloxyC, ₄alkvl nebo aminoC, ₄alkyl; kde každá z aminoskupin v definici R^ je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, vybranými zC,„₄alkylu, C, ₄alkylkarbonylu, C, ₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Heť, Heť, ary lCi jalkylu, Heťc, ₄alkylu nebo HeťCi^alkylu; a

R⁵ a -A-R⁶ brány dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také tvořit Het¹ nebo Heť;

přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 1.

3. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R, je vodík, C, ₆alkyl, C₂_₆alkenyl, arylC,_₆alkyl, C₃_₇cykloalkyl, C₃_₇cykIoalkyICi_₆alkyl, aryl, Heť, HeťC,_6alkyI, Heť, Het²C,_6alkyl, kde Heť je nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický heterocyklus, který má 5 nebo óčlenný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je popřípadě substituován na jednom nebo více uhlíkových atomech způsobem uvedeným v nároku 1, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 1 nebo 2.

4. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde L je -O-C,_6alkandiyl-C(=O)-, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v některém z nároků 1 až 3.

5. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, L je —O—C(=O)—, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v některém z nároků 1 až 3.

6. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde L je -NR_s-C_{] 6}alkandiyl--C(=O)-, kde alkandiylová část je popřípadě substituovaná arylem, arylC,^alkylem, Heť, Heť, HeťC, ₄alkylem a HeťC,^alkylem, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v některém z nároků 1 až 3.

7. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde R, je Heť, HeťC, ₆alkyl, Heť nebo Het²C,_₆alkyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v některém z nároků 1 až 6.

8. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R, je Het¹ nebo Heť, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 7.

-64CZ 304273 B6

9. 2-(Substituovaná amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R| je Heť, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 7.

10. 2-(Substituovaná amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce 1, kde R, je hexahydrofuro[2,3-b]furanyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 9.

ío

11. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, kde Ri je tetrahydrofuranyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 10.

12. 2-(Substituovaná amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků

15 1 až 6 obecného vzorce I, kde L je -O-Ci_₆alkandiyl-C(=O)- nebo -NR₈Ci_₆alkandiyl-C(=O)- a

Ri je zbytek obecného vzorce II

20 kde

R9 je oxo,

Rioa a R_10b jsou, každý nezávisle, vodík nebo Cj ₄alkyl. popřípadě substituovaný arylem, Heť, 25 Heť, Cj^alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou, která je popřípadě mono- nebo disubstituována, přičemž substituenty jsou vybrány z Cj ^alkylu,

R,i_a je aryiCj ₄alkvl, v němž je arylový zbytek popřípadě substituován halogenem, nebo 30 Ci_₄alkyl, popřípadě substituovaný arylem nebo halogenem a

Ri i_b je vodík nebo Ci_₆alkyloxykarbonyl;

přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v některém z nároků 1 až 35 6.

13. 2-(Substituovaná amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 12 obecného vzorce I, kde L je -O-Ci_6alkandiyl-C(=O)- nebo -NR₈C, ₆alkandiyl-C(=O)- a Ri je zbytek obecného vzorce II kde (Π),

-65CZ 304273 B6

R-9 je oxo,

Rio_a a R|ob jsou atomy vodíku,

Rt ia je arylCi^alkyl, kde arylová skupina je substituována halogenem a

Rii_b je vodík nebo Ci_₆alkyloxykarbonyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 12.

14. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce I, kde L je -O-Ci _ňalkandiyl-C(=O)- nebo -NR₈C|_₆alkandiyl-C(=O)- a Ri je zbytek obecného vzorce II

OD, kde

Ro je oxo,

Rioa a Riob jsou atomy vodíku,

Riia je m-fluorbenzyl a

Rub je vodík nebo C|_6alkyloxykarbonyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 13.

15. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce I, kde L je -O-Ci_₆alkandiyl-C(=O)- nebo -NR₈C₁.₆alkandiyl-C(=O)- a R] je zbytek obecného vzorce II kde

R₉ je oxo, Rioa a Riobjsou atomy vodíku, Rn_aje m-fluorbenzyl a R_1]bje vodík, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 14.

-66CZ 304273 B6

16. 2-(Substituovaná amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce I, kde L je -O-Ci_₆alkandiyl-C(=O)- nebo -NR₈Ci_₆alkandiyl-C(=O)- a Ri je zbytek obecného vzorce II kde R₉ je oxo, R]_Oa a Riob jsou atomy vodíku, R_Ha je m-fluorbenzyl a R_llb je terc-butyloxykarbonyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 14.

17. 2_(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 obecného vzorce I, kde R₃ je arylCitalky 1, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v některém z nároků 1 až 16.

18. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce I, kde R₃ je arylCH₂-, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 17.

19. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 18 obecného vzorce I, kde R₃ je benzyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 18.

20. 2-(Substituovaná amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 obecného vzorce I, kde R4 je Ci^alkyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v některém z nároků 1 až 19.

21. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce 1, kde R4 je butyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 20.

22. 2—(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 21 obecného vzorce I, kde R4 je isobutyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 21.

23. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 obecného vzorce I, kde

A je C]_6alkandiyl, -C(=O)- nebo Ci_₆alkandiyl-C(=O)-; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci_₆alkandiylová skupina v těch částech, které tuto skupinu obsahují;

R₅ je vodík, C₁₆alkyk HeťC^alkyl, Het²C)_₆alkyl, aminoCi_₆alkyl, kde amino skupina je popřípadě, mono- nebo disubstituovaná O ₆alkylem; a v případě, že -A- je -C(=O)- potom R⁶ je C,_6alkyloxy, Het¹, Heťoxy, Het², Het²oxy, aryl, HeťCí ^alkyl, HeťoxyC|4alkvl, Het²Ci_4alkyl, Het²oxyCi 4alkyl. arylC|_₄alkyi. aryloxyCi ₄alkyl nebo aminoCi^alkyl;

-67CZ 304273 B6 v případě, že -A- je Ci_₆alkandiyl, potom R⁶ je amino, C| .₆alkyloxy, Het¹, HetÝxy nebo

Heroxy;

v případě, že -A- je Cj₆alkandiyl-C(=O)- potom R⁶ je Cj /,alkyloxy, Het¹, Hefoxy nebo Het²oxy, aryl, C,„6alkyl, Het¹ Ci4alkv 1, Het¹ oxyC_{) 4}alky 1, HefCi ₄alkyl. HeťoxyCi^alkyl, arylCj ₄alkyl, aryloxyC]„₄alkyl nebo aminoCj ₄alkyl;

přičemž každá z aminoskupin v definici R₆ je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, vybranými zC; ₄alkylu, Ci ₄alkylkarbonylu, C, ₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², ary IC 14alky lu, HeťCj^alkylu nebo Het²Cl4alkylu; a

R⁵ a -A-R⁶ brány dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené, mohou také tvořit Het¹, kde skupina Het¹ je substituována alespoň jednou oxo skupinou;

přičemž všechny neuvedené obecné symboly maj í význam definovaný v některém z nároků 1 až 22.

24. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 23 obecného vzorce I, kde R₅ je vodík nebo C|_6alkyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 23.

25. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 24 obecného vzorce 1, kde R₅ je vodík, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 24.

26. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 24 obecného vzorce 1, kde R₅ je methyl nebo ethyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 24.

27. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 26 obecného vzorce 1, kde R₅ je methyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 26.

28. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 23 obecného vzorce I, kde A je Cj_₆alkandiyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 23.

29. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 28 obecného vzorce 1, kde A je ethylendiyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 28.

30. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29 obecného vzorce I, kde R_fi je Het¹, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v některém z nároků 1 až 29.

31. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29 obecného vzorce I, kde R₄ je HeťCj .jalkyL přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v některém z nároků 1 až 29.

32. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 30 nebo 31 obecného vzorce I, kde Ró je pyrrolidinyl nebo pyrrolidiny IC _i4alky 1, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v některém z nároků 30 a 31.

-68CZ 304273 B6

33. 2-(Substituovaná amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 32 obecného vzorce I, kde R₆ je pyrrolídinylethyl, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 32.

34. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29 obecného vzorce 1, kde R_ft je amino; kde každá aminoskupina je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými zCj₄alkylu, C/₄alkyikarbonylu. Ci^alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylC_{! 4}alkylu, HeťCi ₄alkylu nebo HekCj ₄alkylu. přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v některém z nároků 1 až 29.

35. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 34 obecného vzorce I, kde R_ft je amino; kde každá aminoskupina je substituována dvěma substituenty, vybranými z Cj ₄alkvlu, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 34.

36. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 35 obecného vzorce I, kde R₍, je dimethylamino, přičemž všechny neuvedené obecné symboly mají význam definovaný v nároku 35.

37. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle nároku 1, kterou je hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester (1-benzyl-3 {[2-(2-dimethylaminoethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]isobutylamino}-2-hydroxy)propyl)karbamové kyseliny, tetrahydrofuran-3-ylester (1 -benzyl-3 {[2-(2-dimethy laminoethylamino)benzothiazol-6sulfonyl]isobutylamino}-2-hydroxy)propyl)karbamové kyseliny, hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester l-benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-lylethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]amino}propyl)karbamové kyseliny nebo hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester [1-benzy 1-3-( {2-[(3-dimethylaminopropy ljmethylamino]benzothiazol-6-sulfonyl}isobutylamino)-2-hydroxypropyl]karbamové kyseliny.

38. Způsob přípravy 2-(substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidové sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tí m , že se

a) derivát benzothiazolu obecného vzorce g-1 (g-υ nechá reagovat s chlorsulfonovou kyselinou a potom s thionylchloridem za vzniku meziproduktu obecného vzorce g-2

S

SMe

N (g-2), potom se

b) meziprodukt obecného vzorce g-2 nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce g-3

-69CZ 304273 B6

NH

R₂ OH R, (g-3) za vzniku meziproduktu obecného vzorce g-4 (g-4), dále se

c) meziprodukt obecného vzorce g-4 převede na meziprodukty obecného vzorce g-5 a g-6 (g-6), potom se

d) meziprodukty obecného vzorce g-5 a g-6 nejprve derivatizují za použití sloučeniny obecného vzorce HN(R₅)A-R6 a potom zbaví chránící skupiny za vzniku meziproduktu obecného vzorce (g-7) a nakonec se popřípadě

e) meziprodukt obecného vzorce g-7 nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce R,-L-(chránicí skupina) za vzniku sloučeniny obecného vzorce g-8

-70CZ 304273 B6 (g-8) přičemž ve výše uvedených obecných vzorcích mají všechny obecné symboly význam uvedený v nároku 1 a symbol PG vyskytující se ve vzorcích g-3, g-4 a g-5 znamená chránicí skupinu.

39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že chránicí skupinou je tercbutoxykarbonylskupina.

40. Způsob podle nároku 38 nebo 39, vyznačující se tím, že krok c) se provádí za použití činidla vybraného ze skupiny zahrnující metáchlorperoxybenzoovou kyselinu a hexahydrát monoperoxyftalátu hořečnatého.

41. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné 2-(substituovaná amino)benzothiazolsulfonamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 37 a farmaceuticky tolerovatelný excipient.

42. 2-(Substituovaná aminojbenzothiazolsulfonamidová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 37 na použití jako léčivo.

43. Použití 2-ýsubstituovaná amino)benzothiazolsulfonamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 37 na výrobu léčiva pro léčení nebo potlačování infekce nebo choroby, spojené s infekcí multirezistentním retrovirem u savce.

44. Použití podle nároku 43, kde léčení nebo potlačování infekce nebo choroby probíhá mechanismem inhibice proteázy multirezistentního retroviru v savci infikovaném uvedeným retrovirem.

45. Použití podle nároku 43, kde léčení nebo potlačování infekce nebo choroby probíhá mechanismem inhibice replikace multirezistentního retroviru v savci infikovaném uvedeným retrovirem.

46. Použití podle kteréhokoliv z nároků 43 až 45, kde retrovirem je virus lidské imunitní nedostatečnosti HIV.