CZ20032415A3 - Širokospektré 2-(substituovaného-amino)-benzothiazolové sulfonamidové inhibitory HIV proteasy - Google Patents
Širokospektré 2-(substituovaného-amino)-benzothiazolové sulfonamidové inhibitory HIV proteasy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032415A3 CZ20032415A3 CZ20032415A CZ20032415A CZ20032415A3 CZ 20032415 A3 CZ20032415 A3 CZ 20032415A3 CZ 20032415 A CZ20032415 A CZ 20032415A CZ 20032415 A CZ20032415 A CZ 20032415A CZ 20032415 A3 CZ20032415 A3 CZ 20032415A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- het
- alkyl
- aryl
- alkanediyl
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- -1 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide Chemical class 0.000 title claims description 101
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 16
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 title description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 291
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 243
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 147
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 59
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 56
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 15
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 101100219283 Amycolatopsis orientalis cyp165C4 gene Proteins 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 6
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical group [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract description 11
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 224
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 20
- 102220351589 c.28C>A Human genes 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 102200089571 rs104893827 Human genes 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 102220162518 rs755579963 Human genes 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 102220072394 rs200671745 Human genes 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 12
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 12
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 102220080214 rs149830675 Human genes 0.000 description 12
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 102220288746 rs140563222 Human genes 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 102220097967 rs876660873 Human genes 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000306 component Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 102220278104 rs1554096640 Human genes 0.000 description 6
- 102220053718 rs573489857 Human genes 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 102200027218 c.217G>A Human genes 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 102220057902 rs730881670 Human genes 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- LVMRJRSCWBXBRK-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-1,3-benzothiazole-6-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2SC(NC(=O)C)=NC2=C1 LVMRJRSCWBXBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 101000898643 Candida albicans Vacuolar aspartic protease Proteins 0.000 description 3
- 101000898783 Candida tropicalis Candidapepsin Proteins 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- 101000898784 Cryphonectria parasitica Endothiapepsin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000933133 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000910082 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-2 Proteins 0.000 description 3
- 101000910079 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-3 Proteins 0.000 description 3
- 101000910086 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-4 Proteins 0.000 description 3
- 101000910088 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-5 Proteins 0.000 description 3
- 101000898773 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Saccharopepsin Proteins 0.000 description 3
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-4-[[2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical group C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2SC(NC3CCN(CC3)C3CCCC3)=NC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N 0.000 description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 2
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- 102220470514 Proteasome subunit beta type-3_V82A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000126002 Ziziphus vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000008529 Ziziphus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- VCFNCYVHQSHFRH-MHYGZLNHSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VCFNCYVHQSHFRH-MHYGZLNHSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102220274636 rs144712084 Human genes 0.000 description 2
- 102200073775 rs3744093 Human genes 0.000 description 2
- 102220076631 rs376146751 Human genes 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XHWOGRXDFMPQHE-CLCZQPDDSA-N (2s)-2-[(2-chloroacetyl)amino]-n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[2-methylpropyl-[(2-methylsulfanyl-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfonyl]amino]-1-phenylbutan-2-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C2N=C(SC2=C1)SC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCl)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 XHWOGRXDFMPQHE-CLCZQPDDSA-N 0.000 description 1
- LRFZIPCTFBPFLX-SSDOTTSWSA-N (2s)-3,3-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C LRFZIPCTFBPFLX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IXZYCIFRVZKVRJ-RKKDRKJOSA-N (2s)-n-[(2s,3r)-4-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]-2-[[2-[(3-fluorophenyl)methylamino]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNCC=1C=C(F)C=CC=1)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 IXZYCIFRVZKVRJ-RKKDRKJOSA-N 0.000 description 1
- QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(F)=C1 QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(=O)[C@@H]1C(C)(C)SCN1C(=O)[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C(=C(O)C=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- JJWJSIAJLBEMEN-ZDUSSCGKSA-N (4s)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1)C(F)(F)F)#CC1CC1 JJWJSIAJLBEMEN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UXDWYQAXEGVSPS-GFUIURDCSA-N (4s)-6-chloro-4-[(e)-2-cyclopropylethenyl]-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C(/[C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1)C(F)(F)F)=C\C1CC1 UXDWYQAXEGVSPS-GFUIURDCSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCRADCOZUGRQCG-PKOBYXMFSA-N 2-amino-n-[(2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-n-(2-methylpropyl)-1,3-benzothiazole-6-sulfonamide Chemical compound C([C@H](N)[C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2SC(N)=NC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCRADCOZUGRQCG-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHIXLCGPOTQNB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-furan-3-carbothioic acid [4-chloro-3-(3-methyl-but-2-enyloxy)-phenyl]-amide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC=C(C)C)=CC(NC(=S)C2=C(OC=C2)C)=C1 YZHIXLCGPOTQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRSQZFJLEPBPOZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O XRSQZFJLEPBPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNFFMCYSMBXZQU-NSHDSACASA-N 5-chloro-8-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2h-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulene-1-thione Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=C(Cl)C1=C32 ZNFFMCYSMBXZQU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOIYHAMFYANLSE-JBRSBNLGSA-N C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C2N=C(SC2=C1)SC)NC(=O)[C@@H](NC(O)=O)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C2N=C(SC2=C1)SC)NC(=O)[C@@H](NC(O)=O)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BOIYHAMFYANLSE-JBRSBNLGSA-N 0.000 description 1
- 108010036239 CD4-IgG(2) Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229940121672 Glycosylation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100070530 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) het-6 gene Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220564795 Protein Lines homolog 1_K20M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000002013 Transforming Protein 3 Src Homology 2 Domain-Containing Human genes 0.000 description 1
- 108010040633 Transforming Protein 3 Src Homology 2 Domain-Containing Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- PSUAALCLDGUYGM-UXHICEINSA-N [(2s,3r)-4-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl] carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)OC(N)=O)C1=CC=CC=C1 PSUAALCLDGUYGM-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003696 aspartic proteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- YQXCVAGCMNFUMQ-UHFFFAOYSA-N capravirine Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1SC1=C(C(C)C)N=C(COC(N)=O)N1CC1=CC=NC=C1 YQXCVAGCMNFUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008230 capravirine Drugs 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- VDALIBWXVQVFGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[4-[[3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-6-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-(oxan-4-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CCCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(C[N+](C)(C)C4CCOCC4)=CC=3)C2=C1 VDALIBWXVQVFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 230000013878 renal filtration Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 102200042996 rs1057521927 Human genes 0.000 description 1
- 102220228199 rs1064796032 Human genes 0.000 description 1
- 102200156953 rs121964883 Human genes 0.000 description 1
- 102220260525 rs1554097567 Human genes 0.000 description 1
- 102200009109 rs17025864 Human genes 0.000 description 1
- 102220251169 rs368061837 Human genes 0.000 description 1
- 102200002453 rs55758736 Human genes 0.000 description 1
- 102220257505 rs61754178 Human genes 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011282 tivirapine Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ŠIROKOSPEKTRÉ 2-(SUBSTITUOVANÉ-AMINO)-BENZTHIAZOLOVÉ
SULFONAMIDOVÉ INHIBITORY HIV PROTEASY
Předkládaný vynález souvisí s 2-(substituovanými-amino)benzthiazolovými sulfonamidy, jejich použitím jako inhibitorů aspartátové proteasy, zejména jako širokospektrých inhibitorů HIV proteasy, postupů pro jejich přípravu stejně jako farmaceutických směsí a diagnostických souprav, které je obsahují. Předkládaný vynález se také týká kombinací předkládaných 2-(substituovaných-amino)-benzthiazolových sulfonamidů s dalším antiretrovirovým činidlem. Dále souvisí s jejich použitím v testech jako referenčních sloučenin nebo činidel.
Virus, který způsobuje syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) je znám pod odlišnými názvy, včetně viru T-lymfocytů III (T-lymphocyte virus III - HTLV-III) nebo viru spojeného s lymfoadenopatií (lymphadenopathy-associated virus - LAV) nebo viru spojeného s AIDS (AIDS-related virus - ARV) nebo viru lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Dosud byly identifikovány dvě odlišné rodiny, tj . HIV-1 a HIV-2. Níže, bude pro obecné označení těchto virů použito zkratky HIV.
Jedním z kritických kroků v životním cyklu retroviru je štěpení polyproteinových prekurzorů aspartátovou proteasou. U viru HIV je například protein gag-pol štěpen HIV proteasou. Správné štěpení polyproteinových prekurzorů aspartátovou proteasou je nezbytné pro skládání infekčních virionů, čímž se aspártátová proteasa stává atraktivním. cílem pro antivirovou terapii. Zejména HIV proteasa je při léčbě HIV atraktivním cílem.
Inhibitory HIV proteasy (PI) jsou běžně podávány pacientům • · · · ’ • · • · · ····· • · · · • · · · · · · s AIDS v kombinaci s jinými anti-HIV sloučeninami, takovými jako například nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy, (NRTI), nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy (NNRTI) nebo jinými inhibitory proteasy. Bez ohledu na fakt, že tyto antiretrovirální sloučeniny jsou velmi užitečné, mají společné omezení, zejména v tom, že cílové enzymy v HIV viru jsou schopné mutovat takovým způsobem, že známé léky se stávají méně účinné nebo jsou dokonce neúčinné proti těmto mutantním virům HIV. Nebo, jinými slovy, vytváří virus HIV zvýšenou rezistenci proti dostupným lékům.
Rezistence retrovirů a zejména viru HIV proti inhibitorům je hlavní příčinou selhání terapie. Například, polovina pacientů, kteří přijímají anti-HIV kombinační terapii, nemají úplnou odezvu na tuto léčbu, hlavně kvůli rezistenci viru k jednomu nebo více použitých léků. Kromě toho, bylo ukázáno, že rezistentní virus je přenesen na nově infikované jedince, což vede ke značně omezeným možnostem terapie pro tyto naivní pacienty. Z těchto důvodů je v oboru potřeba nových sloučenin pro retrovirovou terapii, zejména pro terapii AIDS. Zejména akutní potřebou v oboru jsou sloučeniny, které jsou aktivní nejen proti HIV viru divokého typu ale také proti stále více běžnějším rezistentním HIV virům.
Známé antiretrovirové látky, často podávané v režimu kombinované terapie, nakonec způsobují rezistenci, jak je konstatováno výše. Toto může často přinutit ošetřujícího lékaře, aby zvýšil plasmatické hladiny aktivních látek, za účelem, aby řečené antiretrovirální látky znovu získaly účinnost proti mutantním virům HIV. Následkem tohoto je vysoce nežádoucí zvýšení tabletové zátěže. Zvýšení plasmatických hladin může také vést ke zvýšenému riziku nevyhovění předepsané terapii. Je tedy důležité, mít sloučeniny • · • · · · · • · · · vykazující nejen aktivitu proti širokému spektru HIV mutantů, je také důležité, aby existoval malý nebo žádný rozdíl v poměru mezi aktivitou proti mutantnímu viru HIV a aktivitou proti HIV viru divokého typu (také definováno jako násobná rezistence nebo FR) přes široké spektrum mutantních kmenů HIV. Pacient, jako takový, může zůstat na stejném režimu kombinované terapie po delší časové období, protože se bude zvyšovat šance, že mutantní HIV virus bude citlivý k těmto aktivním sloučeninám.
Nalezení sloučenin s vysokou účinností proti divokému typu a proti široké škále mutantů je také důležité, protože tabletová zátěž může být snížena, jestliže jsou terapeutické hladiny drženy na minimu. Jeden způsob snížení této tabletové zátěže je nalezení sloučenin proti HIV, s dobrou biologickou dostupností, tj. s příznivým farmakokinetickým a metabolickým profilem, takovým, aby mohla být minimalizována denní dávka a následně také počet přijímaných tablet.
Další důležitou charakteristikou dobré anti-HIV sloučeniny je, že vazba inhibitoru plasmatickým proteinem musí mít minimální nebo dokonce žádný efekt na jeho účinnosti.
Je zde tedy vysoká lékařská potřeba inhibitorů proteasy, které jsou schopny být aktivní pro široké spektrum mutantů HIV viru, s malým rozdílem v násobné rezistenci, mají dobrou biodostupnost a vykazují malý nebo žádný následek pro svou účinnost v důsledku vazby plasmatického proteinu.
Dosud je na trhu nebo je vyvíjeno několik inhibitorů proteas. Jedna konkrétní struktura jádra (znázorněna níže) byla uvedena v mnoha publikacích, takových, jako WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 a WO 97/18205. Sloučeniny v nich uvedené jsou popsány jako inhibitory retrovirální proteasy.
• · · • · · · • · · ·
WO 99/67254 zahrnuje 4-substituované-fenylsulfonamidy, které jsou schopné inhibovat retrovirální proteasy s násobnou rezistencí k lékům.
Překvapivě bylo zjištěno, že 2-(substituované-amino)benzthiazolové sulfonamidy předkládaného vynálezu mají výhodnější farmakologický a farmakokinetický profil. Nejen, že jsou aktivní proti HIV viru divokého typu, ale také vykazují širokospektrou aktivitu proti různým mutantním HIV virům, vykazujícím rezistenci proti známým proteasovým inhibitorům.
Ačkoliv se zdá, že některé z předkládaných 2-(substituovanýchamino)-benzthiazolových sulfonamidů spadají do obecného popisu některých shora citovaných patentových publikací, nejsou zde tyto specificky zahrnuty, naznačeny ani nárokovány, stejně tak nebyla ani osoba, orientovaná v oboru motivována, aby je navrhla jako šírokospektré proteasové inhibitory.
Předkládaný vynález zahrnuje 2-(substituované-amino)-
benzthiazolové proteasové inhibitory, které mají vzorec
a jejich N-oxidy, soli, stereoisomerické formy, racemické směsi, proléky, estery a metabolity, kde
Ri a R8 jsou, každý nezávisle, vodík, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, arylCi-6alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi_6alkyl, aryl, Het1, Het1C1_6alkyl, Het2 nebo Het2Ci-6alkyl;
Ri může být radikál vzorce
(II) kde
R9, Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík, Ci4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3_7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2_ galkynyl nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het1, Het2, C3_7cykloalkylem, Ci-4alkyloxy karbony lem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci_ 4alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_4alkylS (0) t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle. volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Ci4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3 7cykloalkylCi_4alkylu, Het1, Het2, HetxCi-4alkylu a Het2Ci_ 4alkylu; ve kterých R9, Rioa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C3_7cykloalkylový radikál; když L je -O-Ci_6alkandiyl-C (=0) - nebo -NR8-Ci6alkandiyl-C (=0)-, potom R9 může být také oxo;
Rna je vodík, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-7cykloalkyl, aryl, • · · · · ·
Z- ······’
Ό ·· ·· ·· ···· ·« arylCi-4alkyl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi-4alkyl-karbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, Ci_4alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het^xykarbonyl, Het2oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi_4alkyl, arylCi_4alkyloxykarbonyl, Ci_ 4alkylkarbonyl, C3_7cykloalkylkarbonyl, C3-7cykloalkylCi_ 4alkyloxykarbonyl, C3_7cykloalkylkarbonyloxy, karboxylCi4alkylkarbonyloxy, Ci_4alkylkarbonyloxy, arylCi-4alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het1karbonyl, Het1karbonyloxy, Het1Ci-4alkyloxykarbonyl, Het2karbonyloxy, Het2Ci-4alkylkarbonyloxy, Het2Ci_ 4alkyloxykarbonyloxy nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het2, halogenem nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi_4alkylu, Het1, Het2, Het1Ci_ 4alkylu a Het2Ci_4alkylu;
Riib je vodík, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, aryl, Cx 6alkyloxykarbonyl, Het1, Het2 nebo Ci-4alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci_4alkylS (=0) t, arylem, C3.7cykloalkylem, Het1, Het2, amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Ci-4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi_4alkylu, Het1, Het2, Het1^4alkylu a Het2C!-4alkylu;
kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny; každé nezávislé t je nula, 1 nebo 2;
R2 je vodík nebo Ci_6alkyl;
L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=O)-, -O-Ci_6alkandiyl-C (=0)-;
-NR8-Ci_6alkandiyl-C (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=O)2 kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)2 je připojena k NR2 části; a kde alkandiylová část · je dle volby substituovaná arylem, arylCi_4alkylem, C3_7cykloalkylem,
• · · · • · · · · · • · · ·· ·
C3-7cykloalkylCi-4alkylem, Het1, Het2, Het1C1_4alkylem a Het2Ci_4al kýlem;
R3 je Ci-galkyl, aryl, C3.7cykloalkyl, C3_7cykloalkylCi-4alkyl, nebo arylCi-4alkyl;
R4 je vodík, Ci_4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3_7cykloalkyl, C2 6alkenyl, C2~6alkynyl nebo Ci_6alkyl, dle volby substituovaný arylem,. Het1, Het2, C3-7cykloalkylem, Ci4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mononebo di (Ci_4alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci4alkylS(=0)t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi-4alkylu, Het1, Het2, Het1^4alkylu a Het2Ci_4alkylu;
A je Ci-6alkandiyl, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)2-, Ci_6alkandiylC(=0)-, Ci_6alkandiyl-C (=S) - nebo Ci_6alkandiyl-S (=0) 2-; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci_6alkandiylová skupina v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;
R5 je vodík, hydroxy, Ci_6alkyl, Het1C1_6alkyl, Het2Ci_6alkyl, aminoCi-6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná Ci-4alkylem;
R6 je Ci_6alkyloxy, Het1, Het1oxy, Het2, Het2oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R6 může také být Ci-6alkyl, Het1Ci_6alkyl, Het1oxyCi_ 4alkyl, Het2Ci-4alkyl, Het2oxyCi_4alkyl, arylCi-4alkyl, aryloxyCi_4alkyl nebo aminoCi-4alkyl; kde každá z aminoskupin v definici R6 může být dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci-4alkylu, Ci_4alkylkarbonylu, Ci_4alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het1, Het2, arylCi-4alkylu, Het1Ci_4alkylu nebo Het2Ci_4alkylu; a
R5 a -A-R6 vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het1 nebo Het2.
• · • ·«
Podle jedné formy se předkládaný vynález týká 2(substituovaných-amino)-benzthiazolových proteasových inhibitorů vzorce (I) a jeho N-oxidů, solí, stereoisomerních forem, racemických směsí, proléků, esterů a metabolitů, kde
Ri a R8 jsou, každý nezávisle, vodík, Ci-6alkyl, C2_6alkenyl,
Rx může | arylCi_6alkyl, aryl, Het1, Het1C být také radikál | C3_7cykloalkyl, ů-galkyl, Het2, vzorce | C3-7cykloalkylCi_6alkyl, Het2C1_6alkyl; |
R10ok | RI0b | ||
r-\ X | |||
N | Ϊ' | ||
R1 lb | R, | (II) | |
kde | |||
Rg, | Rioa a Riob | jsou, každý | nezávisle, vodík, Ci_ |
4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci_4alkyl) aminokarbonyl, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2_ 6alkynyl nebo Ci-4alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het1, Het2, C3-7cykloalkylem, Ci-4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci4alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_4alkylS (0) t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Ci4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3_ 7cykloalkylCi_4alkylu, Het1, Het2, Het1C1-4alkylu a Het2Ci4alkylu; ve kterých R9, RiOa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C3-7cykloalkylový radikál;
Riia je vodík, C2-6alkenyl, C2_6alkynyl, C3-7cykloalkyl·, aryl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi_4alkyl-karbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, Ci_4alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, • · · · · · I 9 · ) · ·
•9 9···
HetAoxykarbonyl, Het2oxykarbonyl, aryloxykarbonylCx4alkyl, arylC1-4alkyloxykarbonyl, C1_4alkylkarbonyl, C3_ 7cykloalkylkarbonyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyloxykarbonyl, C3_ 7cykloalkylkarbonyloxy, karboxylCi-4alkylkarbonyloxy, Ci_ 4alkylkarbonyloxy, arylCi_4alkyl-karbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, HeXkarbonyl, Het1karbonyloxy, Het1Ci_4alkyloxy karbonyl,
Het2karbonyloxy, Het2C!-4alkylkarbonyloxy, Het2Ci_ 4alkyloxykarbonyloxy nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het2 nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3-7cykloalkylCi-4alkylu, Het1, Het2, HetxCi4alkylu a Het2Ci_4alkylu;
Riib je vodík, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2_6alkynyl, aryl, Het1, Het2 nebo Ci-4alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci_4alkylS (=0) arylem, C3_ 7cykloalkylem, Het1, Het2, amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Ci_ 4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3_ 7cykloalkylCi-4alkylu, Het1, Het2, Het1C-L_4alkylu a Het2Ci_ 4alkylu;
kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny; každé nezávislé t je nula, 1 nebo 2;
R2 je vodík nebo Ci_6alkyl;
L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -O-Ci_6alkandiyl-C (=0)-;
-NRg-Ci-ealkandiyl-C^O)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=O)2 kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)2 je připojena k NR2 části;
R3 je Ci_6alkyl, aryl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi_4alkyl, nebo arylCi_4alkyl;
R4 je vodík, Ci_4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3-7cykloalkyl, C210
9« 9999
9
• ·
9 9 9
9 9
99 9
6alkenyl, C2-6alkynyl nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het1, Het2, C3-7cykloalkylem, Ci_ 4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mononebo di (Ci_4alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_ 4alkylS(=0)t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3-7cykloalkylCi-4alkylu, Het1, Het2, HetYi4alkylu a Het2Ci_4alkylu;
A je Ci_6alkandiyl, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)2-, Ci-6alkandiylC(=0)-, Ci_6alkandiyl-C (=S) - nebo Ci_6alkandiyl-S (=0) 2-; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci-6alkandiylová skupina v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;
R5 je vodík, hydroxy, Ci-6alkyl, Het1Ci_6alkyl, Het2Ci_6alkyl, aminoCi-6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná Ci_4alkylem;
R6 je Ci_6alkyloxy, Het1, Het1oxy, Het2, Het2oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě -A- je jiný než Ci-6alkandiyl potom R6 může také být Ci-6alkyl, Het1Ci-4alkyl, Het1oxyCi_ 4alkyl, Het2Ci-4alkyl, Het2oxyCi-4alkyl, arylCi_4alkyl, aryloxyCi_4alkyl nebo aminoCi_4alkyl; kde každá z aminoskupin v definici Rě může být dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci_4alkylu, Ci_4alkylkarbonylu, Ci_4alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het1, Het2, arylCi_4alkylu, Het1C1_4alkylu nebo Het2Ci-4alkylu; a
R5 a -A-R6 vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het1 nebo Het2.
Tento vynález také předvídá kvarternizaci dusíkových atomů předkládaných sloučenin. Bazický dusík může být kvartenizován jakýmkoliv činidlem, které je známé těm, kteří jsou orientováni v oboru, včetně například nižších alkylhalidů, dialkylsulfátů, halidů s dlouhými řetězci a aralkylhalidů.
·« 9999
9
9 9
9 9 9
9 99 9
9 9
9
Kdykoliv je v definování sloučenin vzorce (I) použit termín substituovaný, má to být označení, že jeden nebo více vodíků na atomu, označeném v použitém výrazu substituovaný, je nahrazen výběrem z označené skupiny, za předpokladu, že není překročena normální valence označeného atomu a že substituce vede k chemicky stabilní sloučenině, tj . sloučenině, která je dostatečně silná, aby přežila izolaci na použitelný stupeň čistoty z reakční směsi a vytvoření terapeutického činidla.
Jak je zde použit, termín halo nebo halogen, jako skupina nebo část skupiny, je obecně používán pro fluoro, chloro, bromo nebo jodo.
Termín Ci_4alkyl, jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 4 atomů uhlíků, takových, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl a 2-methyl-propyl a podobné.
Termín Ci-6alkyl, jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 6 uhlíkových atomů, takových, jako skupiny definované pro Ci_4alkyl a pentyl, hexyl, 2methylbutyl, 3-methylpentyl a podobné.
Termín Ci_6alkandiyl, jako skupina nebo část skupiny, definuje bivalentní nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 6 uhlíkových atomů, takových jako například methylen, ethan-1,2diyl, propan-1,3-diyl, propan- 1,2-diyl, butan-1,4-diyl, pentan1,5-diyl, hexan-1,6-diyl, 2-methylbutan-l,4-diyl, 3methylpentan-1,5-diyl a podobné.
Termín C2_6alkenyl jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů, obsahujících alespoň ·· ···· ·« ·· ·· * » « · · · · ·
I · · · · * * » · · · · · ·*·« » · · · « · ·* ···» ·· * jednu dvojnou vazbu, takových, jako například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobné.
Termín C2-6alkynyl jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů, obsahujících alespoň jednu trojnou vazbu, takových jako například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl a podobné.
Termín C3-7cykloalkyl jako skupina nebo část skupiny je obecně používán pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
Termín aryl jako skupina nebo část skupiny má zahrnovat fenyl a naftyl, které oba mohou být dle volby substituované jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými z Ci_6alkylu, Ci_ 6alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_6alkyl, karboxyl, Ci_ 6alkoxykarbonyl, C3_7cykloalkyl, Het1, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoCi-galkyl, methylthio, methylsulfonyl a fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci_6alkylu, Ci_6alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi6alkyl, karboxyl, C]_6alkoxykarbonyl, C3_7cykloalkyl, Het1, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl; kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci-galkylu, Ci_6alkylkarbonylu, Ci_6alkyloxy-A-, Het1-A-, Het1Ci_6alkylu, Het1Ci-6alkylu-A-, Het1oxy-Α-, Het1oxyCi-4alkyl-A-, fenyl-A-, fenyl-oxy-Α-, fenyloxyCi4alkyl-A-, fenylCi_6alkyl-A-, Ci-6alkyloxykarbonylamino-A-, aminoA-, aminoCi_6alkyl a aminoCi-6alkyl-A- kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo kde je možné disubstituovaná C4 4alkylem a kde A je, jak je definováno výše.
Termín haloCi_6alkyl, jako skupina nebo část skupiny, je definován jako C]_6alkyl, substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy, výhodně atomy chloru nebo fluoru, výhodněji • · ···· atomy fluoru. Přednostní haloCi_6alkyl skupiny zahrnují například trifluormethyl a difluormethyl.
Termín Het1, jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricykličky heterocyklus, který má výhodně 3 až 14 členné kruhy, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nejvýhodněji 5 až 8 členné kruhy, které, jako členy kruhy, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku pomocí Ci-6alkylu, Ci_6alkyloxy, halogenu, hydroxy, oxo, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_6alkyl, karboxyl, Ci_6alkoxykarbonyl, C3-7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, dle volby mononebo disubstituovaný aminoCi_6alkyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl a saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkylu, Ci_6alkylkarbonylu, Ci_6alkyloxy-A, Het2-A-, Het2Ci-6alkylu, Het2Ci-6alkylu-A-, Het2-oxy-A-, Het2oxyCi-4alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyCi-4alkyl-A-, arylCi-galkyl-Α-, Ci_6alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi6alkyl a aminoCi_6alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo kde je možné disubstituovaná Ci-4alkylem a kde A je, jak je definováno výše.
Termín Het2 jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 14 členné kruhy, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nej výhodněji 5 až 6 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku pomoci Ci_ 6alkylu, Ci-6alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo • · ·· · disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_6alkyl, karboxyl, Ci6alkoxykarbonyl, disubstituovaný disubstituovaný dle volby dle volby methylthio, mono- nebo mono- nebo methylsulfonyl, bicyklický nebo aryl, Het1
C3_7cykloalkyl, aminokarbonyl, aminoCi-galkyl, aromatický monocyklický, tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 členný kruh, kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkylu, Ci_6alkylkarbonylu, Ci-6alkyloxy-A, Het^A-, Het1Ci_6alkylu, Het1Ci_6alkyl-A-, Het1-oxy-A-, Het1oxyCi4alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyCi-4alkyl-A-, arylCigalkyl-Α-, Ců-galkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_6alkyl a aminoCi_6alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo kde je možné disubstituovaná Ci_4alkylem a kde A je, jak je definováno výše.
Jak je zde použit, termín (=0) tvoří karbonylovou část s atomem uhlíku, ke kterému je připojen.
Jak je zde použito dříve, termín jeden nebo více zahrnuje možnost volby ze všech dostupných C-atomů, kde je vhodné, aby byl substituovaný, výhodně jedním, dvěma nebo třemi.
Objeví-li se jakákoliv variabilita (např. halogen nebo Ci4alkyl) více než jedenkrát v jakékoliv části, je každá definice nezávislá.
Termín prolék jak je použit v tomto textu, označuje farmakologicky přijatelné deriváty, takové, jako estery, amidy a fosforečnany, takové, že výsledná in vivo biotransformace aktivní lék, jak definováno ve Je zde zahrnut odkaz, Goodman a
Gilman (The Farmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, Biotransformation of Drugs, p 1315), obecně popisující proléky. Proléky sloučeniny produktu derivátu je sloučeninách vzorce (I) • ·
• · · A · · ·
A A · · · · · • · · A AA · AAAA aaa aaa
AA AAAA AA A předkládaného vynálezu jsou připraveny modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině takovým způsobem, že modifikace jsou štěpeny, buď běžnou manipulací nebo in vivo, na základní sloučeninu. Proléky zahrnují sloučeniny předkládaného vynálezu, ve kterých je hydroxy skupina, například hydroxy skupina na asymetrickém uhlíkovém atomu nebo aminoskupina, vázaná k jakékoliv skupině tak, že je-li prolék podáván pacientu, štěpí se hydroxy skupina za vytvoření volného hydroxylu nebo aminoskupina na volný amino.
Typické příkladu proléků jsou popsány například v WO 99/33795,
WO 99/33815, WO 99/33793 a WO 99/33792, které jsou zde všechny zahrnuty odkazem.
Proléky jsou charakterizovány výbornou rozpustností ve vodě, zvýšenou biologickou dostupností a jsou snadno metabolizovány na aktivní inhibitory in vivo.
Pro terapeutické použití jsou vhodné ty soli sloučenin vzorce (I), ve kterých je protiion farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelný. Avšak i soli, které mají farmaceuticky nepřijatelný protiion, mohou být také použitelné například, v přípravě nebo purifikaci farmaceuticky přijatelné sloučeniny vzorce (I). Všechny soli, ať jsou farmaceuticky přijatelné nebo ne, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné nebo fyziologicky tolerovatelné formy soli, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopné vytvářet, mohou být vhodně připraveny použitím příslušných kyselin, takových, jako například, anorganických kyselin takových, jako halovodíkových kyselin, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organických kyselin takových, jako například, octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, • · · · • · ·· ·
pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, tartarová, citrónová, methan-sulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Opačně mohou být řečené formy solí kyselin přeměněny pomocí úpravy příslušnou bází na formu volné báze.
Sloučeniny vzorce (I), obsahující kyselý proton, mohou být také přeměněny na svou netoxickou kovovou nebo aminovou formu soli úpravou příslušnými organickými a anorganickými bázemi. Příslušné bazické formy solí zahrnují, například, amonné soli, alkalické soli a soli alkalických zemin, např. litné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, např. benzathinové, N-methylové, -Dglukaminové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, takovými, jako například, arginin, lysin a podobné.
Opačně mohou být řečené formy bazických solí přeměněny úpravou příslušnou kyselinou na formu volné kyseliny.
Termín soli také zahrnuje hydráty a solváty, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopny tvořit. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.
Formy N-oxidů předkládaných sloučenin také zahrnují sloučeniny vzorce (I), ve kterých jsou jeden nebo několik atomů dusíku oxidovány na takzvaný N-oxid.
Předkládané sloučeniny mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Takové formy, ačkoliv nejsou explicitně označeny ve shora uvedeném vzorci, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.
• · ·· ····
Termín stereochemicky isomerní formy sloučenin předkládaného vynálezu, jak je zde použito dříve, definuje všechny možné sloučeniny, vytvořené stejnými atomy, vázané stejnou sekvencí vazeb, ale mající odlišné trojrozměrné struktury, které nejsou zaměnitelné, které sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zaujímat. Pokud není uvedeno nebo ukázáno jinak, zahrnuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemických isomerních forem, které řečené sloučeniny mohou zaujmout. Řečená směs může obsahovat všechny diastereomery anebo enantiomery základní molekulové struktury řečené sloučeniny. Všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin předkládaného vynálezu, jak čisté, tak ve vzájemné směsi, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.
Čisté stereomerní formy sloučenin a meziproduktů, jak je zde uvedeno, jsou definovány jako isomery, bez dalších podstatných enantiomerních nebo diastereomerních forem stejné základní molekulové struktury řečených sloučenin nebo meziproduktů. Termín 'stereoisomericky čistý' se zejména týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoisomerický přebytek alespoň 80% (tj. minimum 90% jednoho isomeru a maximum 10% dalších možných isomerů) až do stereoisomerického přebytku 100% (tj. 100% jednoho isomeru a žádný další), obzvláště se týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoisomerický přebytek 90% až 100%, a ještě více se týká těch, které mají stereoisomerický přebytek 94% až 100% a nejvíce se týká těch, které mají stereoisomerický přebytek 97% až 100%. Termín 'enantiomericky čistý' a 'diastereomericky čistý' by měl být chápán podobným způsobem, ale s tím, že se vztahují k dotyčnému enantiomerickému přebytku či k dotyčnému diastereomerickému přebytku.
Čisté stereoisomerické formy sloučenin a meziproduktů tohoto vynálezu mohou být získány aplikací postupů, známých v oboru.
• · • · • « • ·<
Enantíomery mohou být například od sebe navzájem odděleny selektivní krystalizací jejich diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami. Alternativně, mohou být enantíomery odděleny pomocí chromatografických technik, použitím chirálních stacionárních fází. Řečené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být také odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem příslušných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, je-li žádán specifický stereoisomer, bude řečená sloučenina syntetizována stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.
Diastereomerní racemáty vzorce (I) mohou být získány odděleně běžnými způsoby. Je zde výhodně využito vhodných způsobů fyzické separace, například selektivní krystalizace a chromatógrafie, např. kolonová chromatógrafie.
Osobě orientované v oboru je zřejmé, že sloučeniny vzorce (I) obsahují alespoň jedno asymetrické centrum a proto mohou existovat v různých stereoisomerních formách. Toto centrum asymetrie je na obrázku níže označeno hvězdičkou (*).
Absolutní konfigurace každého centra asymetrie, přítomno ve sloučeninách vzorce (I), může stereochemickými deskriptory R a S, toto R odpovídá pravidlům, popsaným v Pure Appl. Chem. 30. Atom uhlíku, označený hvězdičkou (*), konfiguraci.
které může být být označeno a S označení 1976, 45, 11má výhodně R • » · · • · • · · · · · · • · · * · ···· • · · · · · ······ ·· ·
Předkládaný vynález také zahrnuje všechny izotopy atomů, ty atomy, které mají stejné atomové číslo ale odlišná hmotnostní čísla. Způsobem obecného příkladu a bez omezení, zahrnují izotopy vodíku tritium a deuterium. Isotopy uhlíku zahrnují C-13 a C-14.
Kdykoliv je zde použitý termín sloučeniny vzorce (1) nebo předkládané sloučeniny nebo podobné termíny, má zahrnovat sloučeniny obecného vzorce (I), jejich N-oxidy, soli, stereoisomerní formy, racemické směsi, proléky, estery a metabolity, stejně jako jejich kvaternizovaná dusíkatá analoga.
Konkrétní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, mající vzorec (I) , ve kterých je aplikováno jedno nebo více z následujících omezení:
Ri je vodík, Het1, Het2, aryl, Het1Ci_6alkyl, Het2Ci_6alkyl, arylCi_6alkyl, konkrétněji je Ri vodík saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický nebo bicyklický heterocyklus, který má 5 až 8 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný, fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, aromatický monocyklický heterocyklus, který má 5 až 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech nebo Ci_6alkylem, substituovaným aromatickým monocyklickým heterocyklem, který má 5 až 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech;
• · · ♦ • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · * · ·
ΟΛ ···♦··· ·
ZU ·· »· «· ····
Riia je H, alkyloxykarbonyl;
Riib je Cl-4 alkyl, dle volby substituovaný arylem;
R2 je vodík;
L je -C(=O)-, -0-C (=0)-, -O-Ci_6alkandiyl-C (=0)-NR8-Ci_ 6alkandiyl-C(=0)-, zejména je L -C(=0)-, -0-C(=0)-, 0-CH2C(=O)-, kde v každém případě je C(=0) skupina připojena k NR2 části;
R3 je arylCi-4alkyl, zejména arylmethyl, obzvláště fenylmethyl;
R4 je dle volby substituovaný Ci_6alkyl, zejména Ci_6alkyl, dle volby substituovaným arylem, Het1, Het2, C3_7cykloalkylem nebo aminem, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Ci_4alkylu, arylu, Het1 a Het2;
A je Ci_6alkandiyl, -C(=0)- nebo Ci_6alkandiyl-C (=0) , zejména A je methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, -C(=0)- nebo CH2-C(=O;
R5 je vodík, Ci_6alkyl, HeXCi-galkyl, aminoCi_6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo disubstituovaná Ci-4alkylem;
Rs je Ci_6alkyloxy, Het1, aryl, amino; a v případě -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R6 může také být Ci_6alkyl, Het1Ci_ 4alkyl, aryloxyCi-4alkyl nebo aminoCi_4alkyl; kde každá z aminoskupin může být dle volby substituovaná; nebo
R5 a -A-R6 vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het1.
Speciální skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Ri je Het1, aryl, Het2Ci_6alkyl; R2 je vodík; L je —C(=0)—, -0C(=0)—, -O-CH2-C(=0)-, kde v každém případě je C(=O) skupina připojena k NR2 části; R3 je fenylmethyl; a R4 je Ci_6alkyl.
Speciální skupinou sloučenin jsou také ty sloučeniny vzorce (I), kde A je Ci-6alkandiyl nebo -C(=0)-; R5 je vodík, methyl, Het1Ci_6alkyl, aminoCi-6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná Ci-4alkylem; R6 je Ci_6alkoxy, • · · · ♦ ·
Het1, amino; a v případě, že -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R6 může také být Ci-6alkyl, Het1Ci-4alkyl nebo aminoCi_4alkyl; kde každá z amino skupin může být dle volby substituovaná.
Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde -A- je karbonyl a Rg je aryl, Het1Ci_4alkyl, aryloxyCi_4alkyl nebo aminoCi_4alkyl, kde amino skupiny mohou být dle volby substituovány; nebo -A- je karbonyl, Rg Ci_4alkyl, a R5 je Het1Ci_ galkyl nebo aminoCi-galkyl; kde každá z aminoskupin může být dle volby mono nebo disubstituovaná Ci_4alkylem.
Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde -A- je Ci-galkandiyl a Re je amino a Het1; kde amino skupina může být dle volby mono- nebo disubstituovaná Ci4alkylem.
Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Ri je vodík, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, arylCi_6alkyl, C3_ 7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi_galkyl, aryl, Het1, HetY-galkyl, Het2, Het2Ci-6aikyl, kde Het1 je saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický heterocyklus, který má 5 nebo 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech.
Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde L je -O-Ci_6alkandiyl-C (=0) -.
Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) , kde
A je Ci_6alkandiyl, -C(=0)- nebo Ci-6alkandiyl-C (=0)-; kde bod připojení k atomu dusíku je Ci-galkandiylová skupina, v těch částech obsahujících řečenou skupinu;
R5 je vodík, Ci-6alkyl, Het1Ci-6alkyl, Het2Ci-6alkyl, aminoCiφ φ φ φφφφ ΦΦΦ
ΦΦΦ > φ φ φφφφ φ φ · φ φ φ φ φφ φφφφ «······ · · ·
ΖΖ ·· ·· ·· ···· ·» · 6alkyl, kde amino skupina může být, dle volby, mono- nebo disubstituovaná Ci-galkylem; a v případě, že -A- je -C(=O)- potom R6 je Ci-galkyloxy, Het1, Het^Oxy nebo Het2oxy, aryl, Het1Ci-4alkyl, Het1oxyCi_4alkyl, Het2Ci-4alkyl, Het2oxyCi_4alkyl, arylCi_4alkyl, aryloxyCi4alkyl nebo aminoC1_4alkyl; a v případě že -A- je Ci-6alkandiyl, potom R6 je amino, Ci_6alkyloxy, Het1, Hetxoxy nebo Het2oxy; a v případě, že -A- je Ci_6alkandiyl-C (=0)-, potom R6 je Cx_ galkyloxy, Het1, Het1oxy nebo Het2oxy, aryl, Cx_6alkyl, Hét1Ci_4alkyl, Het1oxyCi-4alkyl, Het2Cx_4alkyl, Het2oxyCx_ 4alkyl, arylCx-4alkyl, aryloxyCi_4alkyl nebo aminoCx_4alkyl;
kde každá z amino skupin v definici Rg může být, dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci-4alkylu, Cx_4alkylkarbonylu, Cx.4alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het1, Het2, arylCi4alkylu, Het1Ci_4alkylu nebo Het2Ci_4alkylu; a,
R5 a -A-R6 vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het1, kde Het1 je substituovaný alespoň jednou oxo skupinou.
Zajímavými sloučeninami jsou ty, kde L je -O-Cx_galkandiylC(=0)- nebo NR8-CX-6alkandiyl-C (=0) - a Rx je radikál, vzorce
(II) kde
R9 je oxo,
Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík nebo Cx_4alkyl, dle 1 2 volby substituovaný arylem, Het , Het , Cx_ ·· 444· • * ·
4 4 ♦··· 4··
4 4 · · * 4444 • · · · 4 4 · 44 44444
4444 444 44 4
44 44 4444 44 4 4alkyioxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, hydroxy nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z C4 4alkylu,
Riia je arylCi_4alkyl nebo Ci-4alkyl, dle volby substituovaný arylem nebo halogenem a
Rub je vodík nebo Ci-6alkyloxykarbonyl.
Zajímavou skupinou sloučenin jsou také ty, kde L je -O-Ci6alkandiyl-C (=0) - nebo -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) - a Ri je radikál vzorce
(II) kde
Rg je oxo,
Rioa a Riob jsou vodík
Rlla je arylCi-4alkyl, kde arylová skupina je substituovaná halogenem a
Rub je vodík nebo Ci_6alkyloxykarbonyl.
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty, kde L je -O-Ci6alkandiyl-C (=0) - nebo -NR8-Ci_6alkandiyl-C (=0) - a Ri je radikál, vzorce
kde
Rg je oxo, RlOa a Riob jsou vodík, RUa je m-fluorbenzyl a RUb je vodík nebo Cx-galkyloxykarbonyl.
·· ···· ·· ·· ·· · • ♦ · · · · ♦ · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 ··« · * · · ···· «······ 999
99 99 99 ·· ·» ·
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty, kde L je -O-Ci6alkandiyl-C (=0) - nebo -NRg-Ci-galkandiyl-C (=0) - a R]_ je radikál, vzorce
kde Rg je oxo, vodík.
(II)
Rioa a Riob jsou vodík, Rna m-fluorbenzyl a RUb je
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty, ve kterých L je -O-Ci6alkandiyl-C (=0) - nebo -NRg-Ci-ealkandiyl-C (=0) - a Ri je radikál, vzorce
(II) kde Rg je oxo, RiOa a RXOb jsou vodík, Rna m-fluorbenzyl a RUb je terc-butyloxykarbonyl.
Je zajímavé, že sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zahrnovat chemicky reaktivní části, schopné tvorby kovalentních vazeb k lokalizovaným místům tak, aby řečená sloučenin zvýšila zadržení v tkáni a .poločas rozpadu. Termín chemicky reaktivní skupina jak je zde použit označuje chemické skupiny, které jsou schopné vytvořit kovalentní vazbu. Reaktivní skupiny budou obecně stabilní ve vodném prostředí a bude to většinou karboxylové, fosforylová nebo výhodně acylová skupina, buď jako ester nebo smíšený anhydrid nebo imidát nebo maleimidát, které jsou schopné vytvořit kovalentní vazbu s takovými skupinami, jako amino skupina, hydroxy nebo thiol, v cílovém místě například na krevních složkách.
·· ·· ♦· · • · · ···* * · · ··« · · * «··· • · · · 9 · ···· ···· • · · · *«· · · · ·· ·· ·· ···· ·· · »· ····
Při jejím podávání jednotlivci, který ji potřebuje, je řečená sloučenina schopna vytvořit kovalentní vazby, k lokalizovaným místům, s například krevní složkou, tak, aby řečená sloučenina podle vynálezu zvýšila zadržení v tkáni a poločasy rozpadu. Kovalentní vazba, která je vytvořena, by se měla obvykle zachovat během životnosti krevní složky, pokud nemá sloužit jako uvolňovací místo. Hlavní výhodou řečené nové sloučeniny je malé množství sloučeniny, které je nutné pro poskytnutí účinného účinku. Důvody pro tuto výhodu jsou vysvětlovány cílením přenosu, vysokým výtěžkem reakce mezi reaktivní entitou Y a reaktivní skupinou a ireversibilní povahou vytvořené vazby po reakci. Navíc, jakmile se řečená sloučenina podle vynálezu jednou naváže k membráně nebo tkáni, nepodléhá metabolismu jater, filtraci ledvin a exkreci a může být dokonce chráněna před proteasovou (včetně endopeptidasové) aktivitou, která většinou vede ke ztrátě aktivity a urychlení odstranění.
Krevní složky, jak je zde použito, označují buď fixované nebo mobilní krevní složky. Fixované krevní složky jsou nemobilní krevní složky a zahrnují tkáně, membránové receptory, intersticiální proteiny, fibrinové proteiny, kolageny, krevní destičky, endotheliální buňky, epitheliální buňky a jejich asociovanou membránu a membránové receptory, somatické tělní buňky, buňky skeletálního a hladkého svalstva, neuronální složky, osteocyty a osteoklasty a všechny tělní tkáně, zejména ty, které jsou asociovány s oběhovým a lymfatickým systémem. Mobilní krevní složky jsou krevní složky, které nemají dlouhodobější fixní polohu, většinou nepřesahují 5, častěji jednu minutu. Tyto krevní složky nejsou spojené s membránou a jsou dlouhodoběji přítomné v krvi a jsou přítomné v minimální koncentraci alespoň 0,1 gg/ml. Mobilní krevní složky zahrnují sérový albumin, transferin, feritin a imunoglobuliny, takové, ·· ···· • · * · · · * · · · • · « t · 9 ··«· • · · · 9 9 9 9 9 · ···· «······ · · ·
4u · φ *· *· *··· ·· * jako IgM a IgG. Poločas rozpadu mobilních krevních složek je alespoň 12 hodin.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být obecně připraveny použitím postupů, analogických těm postupům, jenž jsou popsány v WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464,
WO 96/28465 a WO 97/18205.
Konkrétní reakční postupy pro vytvoření předkládaných sloučenin jsou popsány níže. V přípravách popsaných níže, mohou být reakční produkty izolovány z média a pokud je to nutné, mohou být dále purifikovány podle způsobů obecně známých v oboru, takových, jako například extrakce, krystalizace, triturace a chromatógrafie.
«· ·· ·* · « · · · · ♦ · · · · • · « · · · · · · · • · · · · · · · · · ···· «··· · · · · · · ·· ·· ·· ♦··· ·· *
Schéma A
2-acetamido-6-chlorsulfonylbenzthiazol (meziprodukt a-2) byl připraven podle postupu, popsaného v EP-A-0,445,926. Meziprodukty a-4 byly připraveny reakcí meziproduktu a-3, připraveného podle postupu popsaného v WO97/18205 a také znázorněného na schématu F, s meziproduktem a-2 v reakčně inertním rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan a v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a při nízké teplotě, například při 0 °C. Skupina boc v meziproduktu a-3 je chránící terc-butyloxykarbonylová skupina. Může být výhodně nahrazena jinou vhodnou chránící skupinou, takovou, jako ftalimido nebo ··«· ·· ·· ·· · • · « · · · ♦ ·«· ··· · · · · · · · • · ·«· · · · · · ···· ······· ··· «· »· *· ·»♦♦ ·· * benzyloxykarbonyl. Použitím meziproduktu a-4, jako výchozího materiálu, byl meziprodukt a-5 odchráněn použitím takové kyseliny, jako trifluoroctová kyselina ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan. Výsledný meziprodukt může dále reagovat s meziproduktem vzorce Rx-L-(odstupující skupina) v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a dle volby v přítomnosti 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu kyseliny chlorovodíkové (EDC) nebo v takovém alkoholu, jako terc-butanol a ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan; za vytvoření meziproduktů a-6. Meziprodukty vzorce Ri-C(=O)-OH jsou zejména vhodné pro další reakci s meziproduktem a-5.
Alternativně, mohou být meziprodukty a-4 odchráněny silnou kyselinou, takovou, jako kyselina chlorovodíková v isopropanolu, ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako směs ethanolu a dioxanu, čímž se připraví meziprodukt a-7. Meziprodukty a-8 mohou být připraveny postupem, analogickým tomu, který je popsán pro přípravu meziproduktů a-6.
•4 ···· •4 44 44 4 · < <444 444
4 <4 4 4444
4 444 4 4 44 4 444
4444 444 44 4
44 44 4444 44 4
Schéma B
Meziprodukt b-5 může být připraven podle postupu, popsaného ve schématu A. Aminobenzthiazolový derivát b-5 může být deaminován například pomocí úpravy s nitritem sodným, v kombinaci s kyselinou fosforečnou a následně se síranem měďnatým a chloridem sodným, čímž se získá meziprodukt b-6. Meziprodukt b-6 může poté reagovat s meziproduktem vzorce Rx-L-(odstupující
99 99 · • 9 9 »999 9 9 ·
9·· 99 9 9999 »9 » · 9 9 9999 9999
ΟΑ 9999999 999
JU 99 99 99 9999 99 9 skupina), v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a dle volby v přítomnosti EDC nebo alkoholu takového, jako t-butanol a ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan, čímž se získá meziprodukt b-8. Meziprodukt b-8 může být dále derivatizován s aminem, vzorce H2N-A-R6 ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako acetonitril za zisku meziproduktu b-9. Alternativně mohou meziprodukty b-6 prvně reagovat s H2N-A-R6 a poté s Ri-L- (odstupuj ící skupina), jak je ukázáno v schématu B. Meziprodukt b-9 může nakonec . reagovat s R5COC1 nebo jeho funkčním ekvivalentem v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan. Řečená reakce je výhodně provedena v inertní atmosféře.
Schéma C
·· ·· • · · ·
9 9
9 9
9 9
9999 ti ·««· ti ·
• · · • · * · • 99999
9 9
9
Alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce (I) je uveden příkladem v schématu C. Meziprodukt c-1, připravený podle postupu popsaného v s .thiokarbonyldiimidazolem rozpouštědle, takovém, jako
US 6,140,505, v reakčním tetrahydrofuran reagoval inertním výsledný meziprodukt dále reagoval s takovým aminem, jako například dimethylethylamin, čímž se připraví thiomočovinový derivát c-2. Řečený meziprodukt c-2 byl poté cyklizován s bromem v přítomnosti takové kyseliny, jako kyselina octová, čímž se získal benzthiazolový derivát c-3. Následující dva kroky v schématu C jsou analogické těm, které jsou popsány pro přípravu meziproduktů a-5 a a-6 v -schématu A. Je-li to požadováno, může být meziprodukt c-5 N-oxidován, použitím například metachlorperbenzoové kyseliny v dichlormethanu.
Konkrétní způsob přípravy benzthiazolů substituovaných acetamidem je znázorněný schématem D.
Schéma D
(d-3)
Meziprodukt d-1, připravený podle postupu popsaného v Schématu *·«·
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999 • ť · ·
• · · 9 99 9 9 9
A, může reagovat s chloracetylchloridem nebo funkčním analogem, v přítomnosti takové báze, jako triethylamin . a v takovém rozpouštědle, jako 1,4-dioxan, za účelem získat amid vzorce d2. Řečený meziprodukt d-2 může dále reagovat s aminem vzorce NRaRb, kde Ra a Rb jsou definovány jako možné substituenty na amino skupině v proměnné Rg.
Další konkrétní způsob přípravy benzthiazolů substituovaných acetamidem je znázorněn schématem E.
Schéma E
Meziprodukt e-2 může být připraven úpravou meziproduktu e-1, připraveného podle postupu, popsaného v schématu A, s takovou ·· ···· • a · · · · · • a a · · · a
• • · • a a a aaa
----e
bází, jako uhličitan sodný ve vodném prostředí, takovém, jako směs vodného dioxanu. Kroky syntézy, znázorněné na schématu E, pro získání meziproduktu e-6 jsou všechny analogické reakčním postupům, popsaným ve shora uvedených schématech syntéz.
Řada meziproduktů a výchozích materiálů, použitých v předchozích postupech jsou známé sloučeniny, zatímco ostatní mohou být připraveny podle, v oboru dobře známých, způsobů příprav, řečených nebo podobných sloučenin.
Schéma F
O' (f-1) (f-2)
Meziprodukt f-2, odpovídající meziproduktu a-3 ve schématu A, může být připraven přidáním aminu vzorce H2N-R4 k meziproduktu f-1 ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako isopropanol.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také připraveny podle způsobu, který je znázorněn ve schématu G.
Schéma G
Benzthiazolový derivát g-1 může reagovat s chlorsulfonovou kyselinou a následně být upraven thionylchloridem za zisku meziproduktu g-2. Řečený meziprodukt g-2 může dále reagovat s meziproduktem g-3, za zisku meziproduktu g-4, kde PG znamená vhodnou chránící skupinu, takovou, jako například Boc. Řečená reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako například 2-methyltetrahydrofuran a dle volby v přítomnosti vhodné báze, takové, jako triethylamin, • ·
Meziprodukt g-4 může poté reagovat s vhodným činidlem, takovým, jako metachlorperoxybenzoová kyselina (mCPBA) nebo hexahydrát monoperoxyftalátu horečnatého (MMPP) v přítomnosti vhodného rozpouštědla, takového, jako 2methyltetrahydrofuran v ethanolu, čímž vznikají meziprodukty g-5 a g-6.
Meziprodukty g-5 a g-6 mohou být dále derivatizovány se sloučeninou vzorce HN(R5)A-R6, za zisku meziproduktu g-7 po deprotekční reakci. Meziprodukt g-7 může poté reagovat s meziproduktem vzorce Ri-L-(odstupující skupina) v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a dle volby v přítomnosti EDC nebo takového alkoholu, jako t-butanol a ve vhodném rozpouštědle takovém, jako dichlormethan, čímž se získá sloučenina g-8, která je sloučeninou vzorce (I).
Další konkrétní způsob přípravy některých sloučenin podle vynálezu je znázorněn na schématu H.
Schéma Η
SMe (h-1) l, Odehraném Η Ϊ •77-- pg' 2) Kondenzace 1 H Τ'
(h-2)
1) Odchránění 2) Kondenzace
1) R2NH,, DMF, 60°C
2) Chránění (h-4)
O χχ (h-3)
I
PG mCPBA, DCM
S__,-SOMe (h-5)
1) NHRjK, ACN, 60°C H ?
-: Rj^^yn ?
0 (h-6)
2) PG odchránění
Po odchránění chránící skupiny u h-1, použitím způsobů známých v oboru, takových jako HC1 v isopropanolu, je-li PG Boc skupina, reaguje volný amin s karboxylovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, takového, jako EDC a HOBt, v organickém rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan, za zisku h-2.
V jedné předností formě, je karboxylové kyselina Boc-chráněný Lterc-Leucin.
h-2 je poté odchráněn tak, jak je dříve popsáno a reaguje s chloroctovou dichlormethanu, substituován kyselinou v přítomnosti EDC a HOBt, v za zisku meziproduktu h-3, který je dále primárním aminem v takovém organickém rozpouštědle, jako dimethylformamid (DMF),. za zahřívání, poté je chráněn adekvátní chránící skupinou, takovou, jako Boc, za • · · · • · • 9 9999 9999 Q-7 9999 999 99 J / 9999 999999 99 zisku meziproduktu h-4.
Meziprodukt h-4 reaguje s meta-chlorperoxybenzoovou kyselinou v dichlormethanu za zisku sulfoxidu h-5, dále je substituován aminem vzorce NHR3R4 v takovém organickém rozpouštědle, jako acetonitril, za zahřívání. Finální sloučenina h-6 je získána po odstranění chránící skupiny, jak je popsáno dříve.
substituovaná peroxobenzoová peroxooctová
Sloučeniny vzorce (I) mohou být také přeměněny na odpovídající formy N-oxidu, podle postupů známých v oboru pro přeměnu trivalentního dusíku na jeho N-oxidovou formu, jak je ukázáno například pro meziprodukt c-6 ve schématu C. Řečená N-oxidační reakce může být obecně provedena reagováním výchozího materiálu vzorce (I) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují například, peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin,, např. peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, takové, jako například, peroxobenzoová kyselina nebo halo peroxobenzoová kyselina, např. 3-chlorkyselina, peroxoalkanoové kyseliny, např. kyselina, alkylhydroperoxid, např. tercbutylhydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například, voda, nižší alkanoly, např. ethanol a podobné, uhlovodíky, např. toluen, ketony, např. 2-butanon, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.
Zajímavá skupina meziproduktů jsou meziprodukty vzorce a-8, b-9 nebo d-1, kde. —A-R6 je vodík. Řečené meziprodukty mohou také mít farmakologické vlastnosti, podobné těm farmakologiekým vlastnostem, které mají sloučeniny vzorce (I).
Předkládané sloučeniny mohou být tedy použity v živočiších, výhodně v savcích a obzvláště v lidech jako farmaceutika jako • 9
9
taková, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků.
Kromě toho, předkládaný vynález souvisí s farmaceutickými přípravky, které jako aktivní částí obsahují účinnou dávku alespoň jedné ze sloučenin vzorce (I), kromě běžných farmaceuticky neškodných excipientních a pomocných látek. Farmaceutické přípravky normálně obsahují 0,1 až 90% váhových sloučeniny vzorce (I). Farmaceutické přípravky mohou být připraveny způsobem známým tomu, kdo je orientován v oboru. Za tímto účelem je alespoň jedna ze sloučenin vzorce (I) , společně s jednou nebo více pevných nebo kapalných farmaceutických excipientních anebo pomocných látek, pokud je to požadováno, v kombinaci s dalšími farmaceutickými aktivními sloučeninami, převedena do vhodné podávači formy nebo dávkovači formy, které mohou být poté použity jako farmaceutikum v humánní medicíně nebo veterinární medicíně.
Farmaceutika, která obsahují sloučeninu podle vynálezu mohou být podávána orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalací nebo topikálně, přednostní podávání je závislé na individuálním případu, např. na konkrétním průběhu poruchy, která má být léčena. Orální podávání je přednostní.
Osobě orientované v oboru je známo, na základě jejích odborných zkušeností s pomocnými látkami, které z nich jsou vhodné pro žádoucí farmaceutické složení. Kromě rozpouštědel jsou také užitečná činidla tvořící gel, základy čípků, pomocné látky tablet a další nosiče aktivních látek, antioxidanty, látky s disperzními účinky, emulgátory, látky proti pěnění, látky upravující chuť, konzervační látky, solubilizátory, činidla pro dosažení skladovacího účinku, pufrovací látky nebo barviva.
··
Díky jejich výhodným farmakologickým vlastnostem, obzvláště jejich aktivitě proti HIV proteasovým enzymům, rezistentním proti více lékům (multi-drugs), jsou sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné při léčbě jednotlivců, infikovaných HIV a pro profylaxi těchto jednotlivců. Obecně mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné při léčbě teplokrevných živočichů infikovaných viry, jejichž existence je zprostředkovaná nebo závislá na proteasovém enzymu. Stavy, kterým může být zabráněno nebo které mohou být léčeny sloučeninami předkládaného vynálezu, zejména stavy spojené s HIV a dalšími patogenními retroviry, zahrnují AIDS, komplex související s AIDS (ARC - AIDS-related complex), progresivní generalizovanou lymfoadenopathii (PGL), stejně jako chronická onemocnění CNS způsobená retroviry, taková, jako například demence a roztroušená skleróza způsobená HTV.
Sloučeniny předkládaného vynálezu nebo jakákoliv jejich podskupina mohou být proto použity jako léky proti shora uvedeným stavům. Řečené použití jako léku nebo způsobu léčby zahrnuje systémové podávání HlV-infikovaným subjektům množství účinné pro potlačení stavů spojených s HIV a jinými patogenními retroviry, zejména HIV-1. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být tedy použity ve výrobě léku, užitečného pro léčbu stavů, spojených s HIV a jinými patogenními retroviry, zejména léků užitečných pro léčbu pacientů infikovaných virem HIV, rezistentním k více lékům.
V přednostní formě, souvisí vynález s použitím sloučenin vzorce (I) nebo jejich jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro léčbu nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojených s infekcí retrovirem rezistentním proti více lékům v savci, zejména s HIV-1 infekcí. Vynález tedy také souvisí se způsobem léčby retrovirové infekce nebo onemocněním spojeným s infekcí retrovirem rezistentním proti více lékům, který • · · ·
zahrnuje podávání savci, který to potřebuje, účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její podskupiny.
V další přednostní formě souvisí předkládaný vynález s použitím vzorce (I) nebo jeho jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro inhibování proteasy retrovirů rezistentního proti více lékům u savce, infikovaného řečeným retrovirem, zejména HIV-1 retrovirem.
V další přednostní formě souvisí předkládaný vynález s použitím vzorce (I) nebo jeho jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro inhibování replikace retrovirů rezistentního proti více lékům, zejména replikace HIV-1.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou také najít použití v inhibování ex vivo vzorků, obsahujících HIV nebo těch, u kterých se předpokládá, že byly vystaveny HIV. Z tohoto důvodu mohou být předkládané sloučeniny použity pro inhibici HIV, přítomného ve vzorku tělní tekutiny, který obsahuje nebo je podezřelý, že obsahuje nebo byl vystaven HIV.
vynález tedy sloučeninu předkládaného antiretrovirovou sloučeninu, simultánní, oddělené nebo
Jako léku může být také použita kombinace antiretrovirové sloučeniny a sloučeniny předkládaného vynálezu. Předkládaný také souvisí s produktem, obsahujícím (a) vynálezu a (b) další jako kombinovaný přípravek pro následné použití při léčbě retrovirových infekcí, zejména při léčbě infekcí retroviry s rezistencí proti více lékům. Pro potlačení nebo léčbu HIV infekcí nebo infekce a onemocnění spojených s infekcemi HIV, takovými jako Syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) nebo komplexu spojených s AIDS (ARC), mohou být tedy sloučeniny tohoto vynálezu společně podávány v kombinaci s inhibitory, například inhibitory vazby takovými, jako
například, dextran sulfát, suramin, polyanionty, rozpustný CD4; fúzními inhibitory, takovými, jako například, T20, T1249, SHCC, PRO542; inhibitory vázajícími koreceptor, takovými, jako například, AMD 3100 (Bicyklams) , TAK 779; inhibitory RT, takovými, jako například, foscarnet a proléky, MIV-310; nukleosidovými inhibitory RT, takovými, jako například, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC; nukleotidovými inhibitory RT, takovými, jako například, PMEA, PMPA, tenofovir; NNRTI, takovými, jako například, nevirapin, delavirdin, efavirenz, 8 a 9-C1 TIBO (tivirapin), lovirid, TMC-125, TMC120, MKC-442, UC 781, Capravirin, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolid A, SJ-3366, TSAO, 4-deaminované TSAO; inhibitory RNAsy H, takové, jako například, SP1093V, PD126338; inhibitory TAT, takové, jako například, RO-5-3335, K12, K37; inhibitory integrasy, takové, jako například, L 708906, L 731988; inhibitory proteasy takové, jako například, amprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, BMS 232632, BMS 186316, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; inhibitory glykosylace takové, jako například, castanospermin, deoxynojirimycin.
Kombinace může poskytnout synergický účinek, čímž může být zabráněno, podstatně snížena nebo zcela odstraněna virová infektivita a s ní spojené symptomy.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s imunomodulátory (např. bropirimin, protilátka proti lidskému alfa interferonu, IL-2, methionin enkefalin, interferon alfa a naltrexon) antibiotiky (např. pentamidin isothiorát) vakcínami nebo hormony (např. růstový hormon) pro zlepšení, potlačení nebo odstranění HIV infekce a jejích symptomů.
Pro podávání orální formou jsou sloučeniny předkládaného • · · · · · « · · · · · · · · · ··« · · · · · · · • · · · « · · · · · · · ·
AQ · · · · ··· ··· ^τΖ ·· ·· ·· ···· ·· · vynálezu smíchány s vhodnými přísadami, takovými, jako excipientní látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a běžnými způsoby jsou převedeny do vhodných podávačích forem, takových, jako tablety, potažené tablety, tvrdé tobolky, vodné, alkoholové nebo olejové roztoky. Příklady vhodných inertních nosičů jsou arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktosa, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. V tomto případě může být přípravek připraven buď jako suché nebo vlhké granule. Vhodné olejové excipientní látky nebo rozpouštědla jsou rostlinné nebo živočišné oleje, takové jako slunečnicový olej nebo tresčí játrový olej. Vhodná rozpouštědla pro vodné nebo alkoholové roztoky jsou voda, ethanol, cukerné roztoky, nebo jejich směsi. Polyethylenglykoly a polypropylenglykoly jsou také užitečné jako další pomocné látky pro další podávači formy.
Pro subkutánní nebo intravenózní podávání jsou aktivní sloučeniny, je-li to požadováno, s látkami, běžně používanými jako rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, převedeny do roztoku, suspenze nebo emulze Sloučeniny vzorce (I) mohou být také lyofilizovány a získaný lyofilizát může být použit například pro výrobu injekcí nebo infúzních přípravků. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, roztok fyziologických solí nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerol, kromě toho také cukerné roztoky, takové, jako glukosové nebo manitolové roztoky nebo alternativně směsi různých zmíněných rozpouštědel.
Vhodné farmaceutické složení pro podávání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou například roztoky, suspenze nebo emulze sloučenin vzorce (I) nebo jejich fyziologicky tolerovatelné soli ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, takovém, jako ethanol nebo voda nebo směs takových rozpouštědel. Je-li to nutné, může směs také obsahovat další jiné farmaceutické • · ♦ * · · • · · ···· · · · • · · · · · ···· • · ··· · · · · · · · · · AQ ······· ··· «· *· ·· ···· ·· · pomocné látky, takové, jako surfaktanty, emulgátory a stabilizátory, stejně jako hnací náplň. Takový přípravek běžně obsahuje aktivní sloučeninu o koncentraci od přibližně 0,1 do 50%, zejména od přibližně 0,3 do 3% váhových.
Za účelem zvýšit rozpustnost anebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických směsích může být výhodné použít α-, βnebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Také přídavná rozpouštědla, taková, jako alkoholy, mohou zlepšit rozpustnost anebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických směsích. V přípravě vodných směsí je zřejmě vhodnější přídavek solí sloučenin předmětu, kvůli jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě.
Vhodné cyklodextriny jsou a-, β- nebo γ-cyklodextriny (CD) nebo ethery a jejich smíchané ethery, kde jeden nebo více hydroxyskupin anhydroglukosových jednotek cyklodextrinu jsou substituované Ci_6alkylem, zejména methylem, ethylem nebo isopropylem, např. náhodně methylovaným β-CD; hydroxy Ci6alkylem, zejména hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem; karboxyCi_6al kýlem, zejména karboxymethylem nebo karboxyethylem; Ci-6alkylkarbonylem, zejména acetylem; Ci_ 6alkyloxykarbonylCi-6alkylem nebo karboxyCi_6alkyloxyCi_ 6alkylem, zejména karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem; Ci-6alkylkarbonyloxyCi-6alkylem, zejména 2-acetyloxypropylem. Jako komplexační činidla anebo rozpouštědla jsou obzvláště pozoruhodné β-CD, náhodně methylované β-CD, 2,6-dimethyl^-CD, 2-hydroxyethyl^-CD, 2hydroxyethyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-y-CD a (2karboxymethoxy) ρτοργΙ-β-Οϋ a zejména 2-hydroxypropyl^-CD (2ΗΡ-β-CD).
Termín smíchané ethery označuje cyklodextrinové deriváty, ·· ··♦· ·· ·* ·· · « · · · · · · ··· • · · · · · ···· • · · · · · · ·· · · · · ·
ΛΛ ······· · · ·
Η-^4 ·· ·· ·· ···· ·· · kde alespoň dvě cyklodextrinové hydroxyskupiny jsou etherifikovány různými skupinami, takovými, jako například, hydroxypropyl a hydroxyethyl.
Zajímavý způsob vytvoření předkládaných sloučenin v kombinaci s cyklodextrin nebo jeho derivátem byl popsán v EP-A-721,331. Ačkoliv v něm popsaná složení jsou s protiplísňovými aktivními složkami, jsou tyto stejně zajímavé pro vytvoření sloučenin předkládaného vynálezu. Složení popsaná v EP-A-721,331 jsou obzvláště vhodná pro orální podávání a zahrnují protiplísňové činidlo.jako aktivní složku, dostatečné množství cyklodextrinu nebo jeho derivátu jako solubilizátoru, vodné kyselé médium jako objemný kapalný nosič a alkoholové přídavné rozpouštědlo, což značně zjednodušuje přípravu směsi. Řečené směsi mohou také být přijatelnější přídavkem farmaceuticky přijatelných sladidel anebo ochucovadel.
Další vhodné způsoby pro zvýšení rozpustnosti sloučenin předkládaného vynálezu ve farmaceutických směsích jsou popsány v W0-94/05263, PCT žádosti č. PCT/EP98/01773, EP-A499,299 a WO 97/44014, z nichž všechny jsou zde vloženy citací.
Předkládané sloučeniny mohou být vytvořeny ve farmaceutické směsi, zahrnující terapeuticky účinné množství částic, obsahujících pevnou disperzi, která zahrnuje (a) sloučeninu vzorce (I) a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných, ve vodě rozpustných polymerů.
Termín pevná disperze definuje systém v pevném stavu (jako opak ke kapalnému nebo plynnému stavu), zahrnující alespoň dvě složky, kde jedna složka je víceméně dispergována rovnoměrně v další složce nebo složkách. Je-li řečená disperze složek taková, že tento systém je chemicky a fyzikálně jednotný nebo homogenní nebo se skládá z jedné fáze, jak je definováno v ·· 9999
99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 99 99999
Ας 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9999 99 9 termodynamice, taková pevná disperze je označena jako pevný roztok. Pevné roztoky jsou přednostní fyzikální systémy, protože v nich obsažené složky jsou obvykle snadno biodostupné organismům, kterým jsou podávány.
Termín pevná disperze také zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. Takové disperze nejsou chemicky ani fyzikálně uniformní ve všech částech nebo zahrnují více než jednu fázi.
Ve vodě rozpustný polymer v částicích je vhodně polymer, který má zdánlivou viskozitu 1 až 100 mPa, když je rozpuštěn v 2 % vodném roztoku při 20°C roztoku.
Přednostní, ve vodě rozpustné polymery, jsou hydroxypropylmethylcelulosy nebo HPMC. HPMC, které mají methoxy stupeň substituce od přibližně 0,8 do přibližně 2,5 a hydroxypropyl molární substituci od přibližně 0,05 do přibližně 3,0, jsou obecně ve vodě rozpustné. Methoxy stupeň substituce označuje průměrný počet přítomných methyletherových skupin na anhydroglukosovou jednotku molekuly celulosy. Hydroxypropyl molární substituce označuje průměrný počet molů propylenoxidu, který reagoval s každou jednotkou anhydroglukosy molekuly celulosy.
Částice, jak jsou zde definovány výše, mohou být připraveny za prvé přípravou pevné disperze složek a poté dle volby rozmělněním nebo rozemletím této disperze.
Pro přípravu pevných disperzí existují různé techniky, včetně extruse taveniny, sprejové sušení a odpařování roztoku, přičemž extruse taveniny je přednostní.
Dále může být výhodné, vytvořit předkládané sloučeniny ve formě ·· ····
nanočástic, které mají na svém povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor, v množství, které je dostatečné pro udržení účinné průměrné velikosti částic méně než 1000 nm. Má se za to, že užitečné povrchové modifikátory zahrnují ty, které fyzicky adheruj i k povrchu antiretrovirového činidla ale k antiretrovirovému činidlu se neváží chemicky.
Vhodné povrchové modifikátory mohou být výhodně vybrány z organických a anorganických farmaceutických excipientních látek. Takové excipientní látky zahrnují různé polymery, oligomery o nízké molekulové hmotnosti, přírodní produkty a surfaktanty. Přednostní povrchové modifikátory zahrnují neiontové a aniontové surfaktanty.
Další zajímavý způsob vytvoření předkládaných sloučenin zahrnuje farmaceutickou směs, kde jsou předkládané sloučeniny součástí hydrofilních polymerů a aplikování této směsi, jako potahového filmu, na mnoho malých kuliček, což poskytuje směs s dobrou biologickou dostupností, která může být výhodně vyrobena a která je vhodná pro přípravu farmaceutických dávkovačích forem pro orální podávání.
Řečené kuličky zahrnují (a) centrální, kulaté nebo sférické jádro, (b) potahovací film hydrofilního polymeru a antiretrovirového činidla a (c) ochrannou povrchovou vrstvu polymeru.
Materiály, vhodné pro použití jako jádra v kuličkách, jsou rozmanité, za podmínky, že řečené materiály jsou farmaceuticky přijatelné a mají příslušné rozměry a pevnost. Příklady takových materiálů jsou polymery, anorganické látky, organické látky a sacharidy a jejich deriváty.
Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje kit nebo obal, ·· · ·· ···· • · · · · · · · · · • · · ·· · · · · · • · · · · · · · · · ··· Λ7 ······· ··· ' 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 obsahující sloučeninu vzorce (I) v množství, účinném pro použití -jako standardu nebo činidla při testu nebo stanovení pro zjištění schopnosti silných farmaceutik inhibovat HIV proteasu, růst HIV nebo oboje. Tento aspekt vynálezu může nalézt svoje použití ve farmaceutických výzkumných programech.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity ve vysokokapacitních stanoveních cílového analytu (high-throughput target-analyte assays), takových, jako těch používaných pro měření účinnosti řečené sloučeniny při léčbě HIV.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity v testech monitorování fenotypové rezistence, takových, jako jsou známé rekombinantní testy, v klinickém kontrolování onemocnění, při nichž se vyvíjí rezistence, takových jako HIV. Obzvláště užitečný systém monitorování rezistence je rekombinantní test, známý jako Antivirogram™. Antivirogram™ je vysoce automatizovaný, vysoce výkonný rekombinantní test druhé generace, který může měřit citlivost, zejména virovou citlivost k sloučeninám předkládaného vynálezu. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Ántimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, vložené zde odkazem).
Podávači dávka předkládaných sloučenin nebo jejich fyziologicky tolerovatelné(ých) soli (i) závisí na individuálním případu a, jak je běžné, je přizpůsobena stavům jednotlivého případu, za účelem dosáhnou maximálního účinku. Je tedy závislá, samozřejmě, na frekvenci podávání a na síle a trvání působení použitých sloučenin v každém případě pro terapii nebo profylaxi, ale také na povaze a vážnosti infekce a symptomů a na pohlaví, věku, váze a individuální citlivosti člověka nebo živočicha, který je léčen a na tom, zda terapie je akutní nebo profylaktická. Denní dávka sloučeniny vzorce (I) je v případu podávání pacientu, vážícího přibližně 75 kg, běžně 1 mg až lg,
4
4444
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 44 44444
4 4 4 4 4
44 44 44 4 výhodně 3 mg až 0,5 g. Dávka může být podávána ve formě jednotlivé dávky nebo může být rozdělena do několika, např. dvou, tři nebo čtyř jednotlivých dávek.
Experimentální část
Příprava sloučenin vzorce (I) a jejich meziproduktů
Příklad 1 : Příprava sloučeniny 29
Směs 1,56 g meziproduktu a-3 (R2= H a R4= -CH2-CH2-NH-(2pyridinyl)) a 0,59 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu byla míchána při 0°C. Poté bylo přidáno 1,25 g 2-(acetylamino)-6benzthiazolsulfonylchloridu a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Po promytí vodou byla organická vrstva oddělena, vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaná hnědá pevná látka byla znovu rozpuštěna v methanolu při 70°C, ochlazena a odfiltrována, za zisku 1,9 g (75 %) meziproduktu a4 (R2 = H, R4 = -CH2-CH2-NH- (2-pyridinyl) a -A-R6 = H) .
Ke směsi 6 g meziproduktu a-4 (R2 = H, R4 = -CH2-CH2-NH- (2pyridinyl) a -Α-Re = H) v 50 ml dichlormethanu, bylo přidáno 7,3 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 6 hodin. Byl přidán další dichlormethan a směs byla promyta roztokem NaHCO3. Organická vrstva byla vysušena a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za zisku 4,1 g (81%) meziproduktu a-5 (R2 = H, R4 = -CH2-CH2-NH-(2pyridinyl) a -A-R6 = H) .
·· 99 · · ·· ··
9 9999 99
999 · · 99«
9 «99« 999« • 999 999 99 9
9 · * 99 9 9 4# 99 « • · 9« 9 9
Směs 0,60 g meziproduktu a-5 (R2 = H, R4 = -CH2-CH2-NH- (2pyridinyl) a -A-Rg = H), 0,29 g 1-[ [ [ [ (3S,3aR,6aS) + (3R, 3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5pyrrolidindionu (připraveného analogickým způsobem, který je popsán v WO9967417) a 0,33 g triethylaminu v 15 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Rozpouštědla byla odpařena a získaná pevná látka byla znovu rozpuštěna v methanolu při 70°C, ochlazena a odfiltrována, za zisku 0,53 g (69%) sloučeniny 29. Hmotová spektrální data: m/z = 711 (M+H)
Příklad 2 : Příprava sloučeniny 31
Směs 540 mg meziproduktu a-5 (R2 = H, R4 = -CH2- (2-pyridinyl) a A-R6 = H) , 135 mg terc-butanolu, 192 mg EDC a 101 mg triethylaminu v 5 ml dichlormethanu byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté promyta roztokem Na2CO3 a solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován preparativní HPLC, za zisku 184 mg (26%) sloučeniny 31. Hmotová spektrální data: m/z = 702 (M+H)
9« 9999 ·9
9 9 9
9 ·
9 9
9
9999
Příklad 3 : Příprava sloučeniny 33
y—c—ch3 ch3 sloučenina 33
Směs 540 mg meziproduktu a-5 (R2 = H, R4 = -CH2-(2-pyridinyl) a A-R6 = H) , 271 mg 1-[[[[(3S,3aR, 6aS) + (3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl] oxy] karbonyl] oxy] -2,5pyrrolidindionu a 101 mg triethylaminu v 5 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Reakční směs byla poté promyta roztokem Na2CO3 a solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován preparativní HPLC, za zisku 161 mg (23%) sloučeniny 33. Hmotová spektrální data: m/z = 696 (M+H) ·
Příklad 4 : Příprava sloučeniny 2
u—c—o—CHr~CH3
Ke směsi 0,3 g racemického meziproduktu a-8 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = H a —L-Ri = [ [hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl) a 0,061 g triethylaminu v bezvodém dioxanu je v několika částech přidáno 0,18 g ethylchloroformiátu. Reakční směs byla přes noc zahřívána na 60°C. Ke směsi je přidáno 10 ml vody a 0,4 g uhličitanu draselného a poté se směs míchala po 2 hodiny. Dioxan byl odstraněn za vakua. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Spojená organická fáze byla koncentrována a získaný zbytek byl purifikován chromatografií, za zisku, 0,23 g (68%) sloučeniny 2.
• · · · · • · · · · • · · · · • ·· · · · · · • · · · • · · · · · ·
Příklad 5 : Příprava sloučeniny 56 sloučenina 56
Směs 19,66 g 1,1-dimethylethylesteru [2R-hydroxy-3-[ (2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)-propyl]-karbamové kyseliny, (popsaný v WO97/18205) a 17,76 g triethylaminu ve 200 ml dichlormethanu je míchán při 0°C po 20 minut pod inertní atmosférou. V malých dávkách bylo . přidáno 18,72 g 2(acetylamino)-6-benzthiazolsulfonylchloridu a tato směs byla poté míchána při laboratorní teplotě po 2 hodiny. Po promytí 5% roztokem HC1, saturovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, byla organická vrstva vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikovárt na silikagelu eluováním 4% methanolem v dichlormethanu, za zisku 30,82 g (90%) meziproduktu b-4 (R2= H a Rzj= isobutyl) .
Ke směsi 13,75 g meziproduktu b-4 (R2= H a R4= isobutyl) ve 130 ml ethanol/dioxan (1:1) bylo přidáno 65 ml HC1 (5 až 6 N v isopropanolu). Reakce byla míchána 22 hodin při 50°C. Po odpaření byla sůl upravena roztokem saturovaného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena, rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek purifikován na silikagelu eluováním 3% methanolem v dichlormethanu, za zisku 18,36 g (72%) meziproduktu b-5 (R2= H a R4= isobutyl).
Roztok 1,81 g nitritu sodného v 10 ml vody byl po dobu 40 minut přidáván ke směsi 9,80 g meziproduktu b-5 (R2= H a R4= isobutyl) • *
ve 180 ml 85% kyseliny fosforečné, při teplotě -10°C. Po 1,5 hodinovém míchání byla směs přidána k míchanému roztoku 10,90 g pentahydrátu síranu měďnatého a 12,67 g chloridu sodného v 80 ml vody při -10°C. Směs byla míchána po 1,5 hodiny, byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a poté byla upravena na alkalické pH (pH = 8) pomocí roztoku hydroxidu amonného za chlazení. Výsledný roztok byl extrahován ethylacetátem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla bylo získáno 7,59 g (74%) meziproduktu b-6 (R2= H a R4= isobutyl) .
Směs 1,63 g meziproduktu b-6 (R2= H a R4= isobutyl), 0,80 g 1[[[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5pyrrolidindionu a 0,53 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 5 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku, byl surový produkt purifikován na silikagelu eluováním 3% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,58 g (29%) meziproduktu b-8 (R2=H a R4=isobutyl, Ri-L-= [ [ (3S)-tetrahydro-3furanyl]oxy]karbonyl).
K roztoku 0,23 g meziproduktu b-8 (R2=H a R4=isobutyl, Ri-L= [[ (3S)-tetrahydro-3-furanyl] oxy] karbonyl) ve 30 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,20 g N,N-dimethylethylenediaminu. Tento roztok byl po 4 hodiny míchán při 80°C. Po odpaření acetonitrilu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na silikagelu eluováním '2% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,12 g (50%) sloučeniny 56. Hmotová spektrální data: m/z = 634 (M+H)
Příklad 6 : Příprava sloučeniny 44
K roztoku 0,90 g meziproduktu b-6 (R2= H a R4= isobutyl) ve 20 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,85 g N,Ndimethylethylendiaminu. Tento roztok byl po 3 hodiny míchán při 80°C. Po odpaření acetonitrilu za sníženého tlaku byl produkt promyt 2% uhličitanem sodným a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a purifikována na silikagelu eluováním 1% amoniakem v dichlormethanu, za zisku 0,57 g (58%) meziproduktu b-7 (R2= H a R4= isobutyl a -A-Ré = CH2CH2N (CH3) 2) .
Směs 0,65 g (± trans)-4-(dimethylamino)tetrahydro-3-furanolu (syntéza popsaná v US 3,265,711), 3,78 g disukcinimidylkarbonátu a 1,50 g triethylaminu v 30 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Po promytí výsledného roztoku roztokem saturovaného hydrogenuhličitanu sodného byla organická vrstva vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, za zisku 0,52 g (38%) (± trans)-1-[[[[4-(dimethylamino)-tetrahydro-furan-3yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu.
Směs 0,25 g meziproduktu b-7 (Ri = H, R2 = CH2CH2N (Me) 2) , 0,13 g (± trans)-1-[[[[4-(dimethylamino)-tetrahydro-furan-3yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu a 0,07 g triethylaminu v. 15 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na silikagelu eluováním 4% • 9
amoniakem ' v dichlormethanu, za zisku 0,14 g (43%) sloučeniny 44. Hmotová spektrální data: m/z = 677 (M+H)
Příklad 7 : Příprava sloučeniny 19
K roztoku 0,83 g meziproduktu b-6 (R2= H a R4= isobutyl) ve 20 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,40 g N-(2-aminoethyl)pyrrolidinu. Tento roztok byl míchán při 80°C po 4 hodiny. Po odpaření acetonitrilu za sníženého tlaku byl produkt promyt 2% uhličitanem sodným a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena, odpařena za sníženého tlaku a purifikována na silikagelu eluováním 1% amoniakem v dichlormethanu, za zisku 0,47. g (49%) meziproduktu b-7 (R2= H a R4= isobutyl a -A-R6 =
CH2CH2- (1-pyrrolidinyl) ) .
Směs 0,47 g meziproduktu b-7 (R2= H a R4= isobutyl a -A-R6 =
CH2CH2-(1-pyrrolidinyl)) , 0,24 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy] - karbonyl]oxy]-2,5pyrrolidindionu a 0,10 g triethylaminu v 20 ml dichlormethanu byla míchána při . laboratorní teplotě po 24 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na silikagelu eluováním 2% amoniakem v dichlormethanu, za zisku 0,54 g (88%) meziproduktu b-9 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = CH2CH2-(1-pyrro1idinyl) a -L-Ri = [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl).
K roztoku 0,54 g meziproduktu b-9 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = CH2CH2-(1-pyrrolidinyl) a -L-Ri = [[(3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl) a 0,16 g • · · tríethylaminu ve 40 ml dichlormethanu za inertní atmosféry bylo přidáno 0,22 g acetylchloridu. Po 2 hodinách míchání při laboratorní teplotě a promytí vodou byla organická vrstva vysušena a odpařena za sníženého tlaku, za zisku 0,50 g (87%) sloučeniny 19. Hmotová spektrální data: m/z = 744 (M+H)
Příklad 8 : Příprava sloučeniny 16
K roztoku 4,91 g 1,1-dimethylethylesteru [(1S,2R)-3-[[(4aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-l(fenylmethyl)propyl]-karbamové kyseliny, (připraveného, jak je popsáno v US 6,140,505), ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo přidáno 1,78 g 1,1'-thiokarbonyldiimidazolu. Tento roztok byl 4 hodiny refluxován. Po ochlazení na 25°C, bylo přidáno 0,88 g N,N-dimethylethylaminu a poté byl tento roztok znovu refluxován po 16 hodin. Po ochlazení na 25°C, odpaření tetrahydrofuranu za sníženého tlaku byl přidán dichlormethan, směs byla promyta vodou, organická fáze byla vysušena a koncentrována. Tento surový produkt byl purifikován na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 3,8 g (62%) meziproduktu c-2 (R2= H a R4= isobutyl). Hmotová spektrální data: m/z = 622 (M+H), 566, 532.
K roztoku 2,5 g meziproduktu c-2 (R2= H a R4= isobutyl) v 10 ml kyseliny octové byl přidán roztok 0,64 g bromu v 10 ml kyseliny octové. Po 2 hodinách byl tento surový produkt koncentrován, byl přidán dichlormethan a tato organická fáze byla promyta roztokem saturovaného uhličitanu draselného.· Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována, za zisku meziproduktu c-3 (R2= H, R4= isobutyl) . Hmotová ·· ·· ·· ···· ·· · spektrální data: m/z = 620 (M+H), 564, 520, 261.
Meziprodukt c-3 (R2= H, R4= isobutyl) byl naředěn 20 ml dichlormethanu a bylo přidáno 5 ml trifluoroctové kyseliny. Tento roztok byl míchán po 1 hodinu a poté byl koncentrován. Tento zbytek byl promyt roztokem uhličitanu draselného a extrahován dichlormethanem. Tento surový materiál byl purifikován na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 1,5 g (72%) meziproduktu c-4 (R2= H, R4= isobutyl) .
1,5 g meziproduktu c-4 (R2= H, R4= isobutyl), 0,81 g ΙΕ [ [ [(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu, 0,67 g triethylaminu v 5 ml dichlormethanu bylo mícháno po 4 hodiny při laboratorní teplotě. Tento surový produkt byl přímo purifikován na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,80 g (39%) sloučeniny 16.
Příklad 9 : Příprava sloučeniny 27 sloučenina 27
K 0,34 g sloučeniny 16 v 5 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,08 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,15 g (75%) metachlorperbenzoové kyseliny. Tento roztok byl míchán 2 hodiny při laboratorní teplotě. Byla přidána voda a zbytek byl extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Tento surový materiál byl purifikován na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,09 g (26%) sloučeniny • · · · • · φ
27. Hmotová spektrální data: m/z = 692 (M+H)
Příklad 10 : Příprava sloučeniny 11
Ke, směsi 2,32 g 2-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyl]-N-(2-methylpropyl)-6-benzthiazolsulfonamidu a 1,0 g triethylaminu v dichlormethanu bylo přidáno 1,47 g 1[ [ [ [(3R, 3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu. Po míchání přes noc byla reakční směs promyta saturovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Získaný zbytek byl purifikován kolonou (dichlormethan:methanol 95:5) za zisku 2,76 g meziproduktu d-1 (R2= H, R4= isobutyl, A-Rg = H a -L-Ri = [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan3-yl]oxy]karbonyl) (88%).
Ke směsi meziproduktu d-1 (R2= H, R4= isobutyl, -A-Rg = H a -LRx = [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl) (2,0 g; 3,3 mmol) a triethylaminu (1,16 g; 11,5 mmol) v suchém 1,4-dioxanu je přidán chloracetylchlorid (429 mg; 3,8 mmol). Výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě po 3 hodiny. Byla přidána další část chloracetylchloridu (180 mg; 1,5 mmol) a míchání pokračovalo po 3 hodiny. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek purifikován chromatograficky (dichlormethan:methanol 98:2), za zisku 1,57 g (70%) meziproduktu d-2 ( (R2= H, R4= isobutyl, -A-Rg = H a -LRx = [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl) Hmotová spektrální data: (ES+) : 681/683(M+H).
·· ···· • · · ···· ··· • · · ·· · · · ♦ · • · · · · · · ·· · «· · · ···· ··· · · · • · ·· ······ ·· ·
K roztoku meziproduktu d-2 ( (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = H a L-Ri = [[(3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl) (0,45 g; 0,66 mmol) v tetrahydrofuranu bylo přidáno 4,6 ml 40% váhových vodného roztoku dimethylaminu. Po dvouhodinovém míchání byl odpařen tetrahydrofuran. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým. Koncentrování za vakua poskytlo 0,42 g (92%) sloučeniny 11. Hmotová spektrální data: (ES+): 690 (M+H), 560.
·· ·· ···» * « · ···· ··· • « · · · « «··· • · ··· · · ·· ····· ···· · · · · · · ·· ·· ···«·· ·· ·
Příklad 11 : Příprava sloučeniny 12
K roztoku meziproduktu d-2 ( (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = H a L-Ri = [[(3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl) v dichlormethanu bylo přidáno 1,5 ekv. pyrrolidinu společně s uhličitanem sodným, jako báze. Po míchání přes noc při laboratorní teplotě, bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl purifikován chromatograficky (dichlormethan:methanol) , za zisku 76% sloučeniny 12. Hmotová spektrální data: (ES+) 715 (M+H)
Příklad 12 : Příprava sloučeniny 43
Směs 6,13 g meziproduktu e-1 (R2= H, R4= isobutyl a -A-R6 = H) a 10 g uhličitanu sodného ve voda/dioxan (1/2) byla po 48 hodin zahřívána na 80°C. Dioxan byl odstraněn za vakua. Výsledná vodná fáze byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a filtrování, byla spojená organická fáze koncentrována, za zisku 5,08 g meziproduktu e-2 (R2= H, R4= isobutyl a -A-R6 = H) ) . Hmotová spektrální data:(ES+): 549(M+H), 449.
Ke směsi 3,0 g 2-aminobenzthiazolového meziproduktu e-2 (R2= H, ·* ···» • ·· ·· <·· # • · · · « · · · · » • » · · · · ···· • « ♦ 9 · · · · · · ··· ···· · · · · · · *· ·* ·* ···· ·· ·
R4= isobutyl a -A-R6 = H) a 1,1 g triethylaminu v suchém 1,4dioxanu bylo přidáno 0,77 g chloracetylchloridu. Výsledná směs byla míchána přes noc. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek purifikován chromatograficky (dichlormethan:methanol 98:2), za zisku 2,7 g (78%) meziproduktu e-3 (R2= H, R4= isobutyl a -A-R6 = H). Hmotová spektrální data (ES+): 625/627(M+H).
K roztoku 0,8 g meziproduktu e-3 (R2= H, R4= isobutyl a -A-R6 = H) v tetrahydrofuranu bylo přidáno 8 ml 40% vodného roztoku dimethylaminu. Po tříhodinovém míchání byl tetrahydrofuran odpařen. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým. Koncentrování za vakua poskytlo 0,58 g (85%) meziproduktu e-4 (R2= H, R4= isobutyl a -A-R6 = H a Ra=Rb = CH3) . Hmotová spektrální data (ES+): 634(M+H), 534.
K roztoku meziproduktu e-4 (R2= H, R4= isobutyl a -A-Re = H a Ra=Rb =CH3) v dichlormethanu byla přidána trifluoroctová kyselina (10 ekvivalentů) . Po míchání přes noc byla organická fáze promyta saturovaným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, vysušena síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována, za zisku meziproduktu e-5 (R2= H, R4= isobutyl a -A-R6 = H a Ra=Rb =CH3) .
K roztoku 0,35 g 4-amino-2-methylbenzoové kyseliny v dichlormethanu bylo přidáno při 0°C 0,09 g 1hydroxybenztriazolu a 0,13 g EDC. Po míchání po hodinu a půl byla teplota ponechána, aby se zvýšila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo další jednu hodinu. Po přídavku meziproduktu e-5 (R2= H, R4= isobutyl a -A-R6 = H a Ra=Rb =0¾) byla reakční směs míchána při laboratorní teplotě po dva dny. Poté bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl purifikován chromatograficky (dichlormethan:methanol 97:3), za zisku 0,12 g (29%) sloučeniny 43. Hmotová spektrální data (ES+): 667(M+H).
• · • · · · • · ·
Příklad 13 : Příprava meziproduktu f-2 (R2- H a R4= -CH2-(2-
g 2-pyridylmethylaminu bylo mícháno při refluxu v 400 ml isopropanolu. Poté byl po kapkách přidán roztok 21 g komerčně dostupného 2S,3S-1,2-epoxy-3-(terc-butoxykarbonylamino)-4fenylbutanu ve 200 ml isopropanolu. Reakční směs byla míchána přes noc za refluxu. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek znovu rozpuštěn v dichlormethanu a byl promyt 4 krát vodou. Organická vrstva byla vysušena a odpařena. Získaný zbytek byl purifikován chromatograficky (dichlormethan:7N NH3 v methanolu, 98:2), za zisku 24 g (84%) meziproduktu f-2 R2- H a R4= -CH2- (2-pyridinyl) ) .
Příklad 14 : Příprava sloučeniny 20
Sloučenina 20 může být také připravena podle způsobu, znázorněného na schématu G. Specifický způsob je znázorněn zde níže ve schématu I.
Schéma I.
Chlorsulfonová kyselina (0,193 kg; 1,65 mol) byla míchána při 10°C pod dusíkem. Opatrně byl přidán i-1. Reakční směs byla míchána po 3 hodiny při 90°C. Zahřívání bylo zastaveno a pomalu byl přidán thionylchlorid (0,079 kg; 0,66 mol). Reakční směs byla míchána po další hodinu při 90°C. Reakční směs byla ochlazována, dokud nedosáhla 35°C a poté bylo pomalu přidáno 200 ml ethylacetátu. Dalších 200 ml ethylacetátu bylo přidáno rychle poté, co začala precipitace produktu. Precipitát byl filtrován a byl dvakrát promyt 200 ml ethylacetátu a dvakrát 1000 ml studené vody. Precipitát byl poté míchán v roztoku NaHCO3, dokud pH nedosáhlo hodnoty 7. Tato směs byla filtrována a bílá pevná látka i-2 byla vysušena ve vakuové peci při 50°C.
• · • · · · • · • ·
(0,123 kg, 80%). (LC/MS MW+; 280,282)
Směs 0,120 kg (0,36 mol) meziproduktu i-3 a 0,073 kg (0,72 mol) triethylaminu v 2-methyltetrahydrofuranu (1,150 kg) byla míchána při 35 °C až do rozpuštění reaktantů. Poté bylo přidáno 0,100 kg (0,36 mol) meziproduktu i-2 a reakční směs byla míchána po 1,5 hodiny při 55°C. Po promytí reakční směsi vodou (0,500 kg), byla oddělena organická vrstva a byla promyta 0,500 kg 1,5 N roztokem HC1. Poté byla oddělena organická vrstva, vysušena a odpařena za zisku i-4; 0,208 kg (100%).
(LC/MS MW+; 480,481,482)
0,208 kg (0,36 mol) meziproduktu i-4 bylo mícháno ve směsi 1 kg 2-methyltetrahydrofuranu, 0,060 kg H2O a 0,110 kg ethanolu při 40°C, až do rozpuštění všech reaktantů. Poté byl přidán hexahydrát monoperoxyftalátu hořečnatého 0,200 kg (0,4 mol). Směs byla míchána a zahřívána po 15 min při 60°C. Reakční směs byla upravena na alkalické pH pomocí 0,400 kg Na2CO3, dokud nebylo pH = 10. Meziprodukty i-5 a i-6. (přibližně 70% i-5 a 30% i-6). (LC/MS MW+ i-5; 496,497,498 MW+ i-6; 511,513) K této reakční směsi bylo přidáno při 60°C 0,050 kg (0,43 mol) N(2-aminoethylpyrrolidinu. Tato směs byla míchána po 20 hodin při 70°C. Poté byla směs ochlazena na 40°C a po kapkách byla přidána koncentrovaná HC1 (12N), dokud nebylo pH = 7-8. Poté byla pozorována precipitace fáze. Organická vrstva byla oddělena, odpařena a vysušena ve vakuové peci při 50°C, za zisku Boc N-chráněné i-7; 0,217 kg (93%). (LC/MS MW+;
646,647,648)
0,217 kg (0,36 mol) meziproduktu Boc N-chráněného i-7 bylo rozpuštěno v 1,4 kg isopropanolu při 50°C. Poté bylo přidáno 0,370 L HC1 5 á 6 N (2 mol) a tato směs byla zahřívána a míchána při 70°C po 2,5 hodiny. Tato horká, reakční směs byla po kapkách přidána k 0,50 kg studeného (0°C-15°C) isopropanolu. Precipitát • · ···· ·· · · ·· · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · · · · · • · ··· · · ·· 99999 *«»* ’··* ........ · byl filtrován a byl promyt diisopropyletherem. Nahnědlá pevná látka byla triturována ve směsi DIPE/toluen (50/50) a poté byla filtrována a vysušena ve vakuové peci při 50°C, za zisku 0,170 kg (76%) i-7 soli HCl. (LC/MS MW+; 546,547,548).
Směs 1,3 g meziproduktu i-7, 0,774 g 1[[[[(3S, 3aR,6aS) + (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu (připraven analogickým způsobem jako v postupu popsaném v WO9967417) a 0,33 g triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Tento surový produkt byl promyt roztokem NaHCO3. Organická vrstva byla vysušena a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován na silikagelu, za zisku 0,74 g (45%) sloučeniny 20.
Hmotová spektrální data: m/z=702(M+H).
Příklad 15: Příprava sloučeniny 85 a jejích meziproduktů Ri = isobutyl)
Tato sloučenina byla připravena, podle postupu, znázorněného na schématu H.
g meziproduktu h-1 (PG = Boc, Rx = isobutyl) 1,1dimethylethylester [ (1S, 2R) -2-hydroxy-3-[ (2-methylpropyl) [ [2(methylthio)-benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1(fenylmethyl)propyl]karbamové kyseliny, bylo rozpuštěno ve 300 ml HCl v isopropanolu a 100 ml dichlormethanu a roztok byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté koncentrována a upravena směsí dichlormethanu a hydroxidu sodného ve vodě. Organická vrstva byla poté vysušena MgSO4 a
9 ···· 9 9 ·· · · · • · 9 · · · · 9·· • · · 9 9 9 «999
9 999 9 9 99 9999
9999 999 99 9
9 99 99 9999 99 9 odpařena, za zisku 8,8 g (97%) odchráněného meziproduktu N[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-(2-methylpropyl) [2(methylthio)-benzthiazol-6-yl]sulfonamidu, jako volné báze. Hmotová spektrální data: m/z = 480 (M+H).
4,15 g předešlého meziproduktu, 2 g Boc-L-terc-Leucinu, 1,17 g HOBt a 1,66 g EDC bylo rozpuštěno ve 150 ml dichlormethanu a mícháno přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté postupně promyta roztokem NaHCO3 ve vodě, solankou, vysušena MgSO4 a odpařena, za zisku 6 g (100 %) meziproduktu h-2 1,1-dimethylethylesteru [ (1S)-1-[[[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2methylpropyl) [(2-(methylthio)-benzthiazol-6-yl) sulfonyl]amino]1-(fenylmethyl)propyl]amino]-karbonyl]-2,2dimethylpropyl]karbamové kyseliny,. Hmotová spektrální data: m/z = 693 (M+H).
g meziproduktu h-2 bylo rozpuštěno ve 100 ml HC1 v isopropanolu a mícháno po 2 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté koncentrována a upravena směsí dichlormethanu a roztokem uhličitanu sodného ve vodě. Organická fáze byla poté promyta solankou, vysušena MgSO4 a odpařena, za zisku 3,9 g (76%) odchráněného meziproduktu, jako volné báze. Hmotová spektrální data: m/z = 593 (M+H).
3,9 g předchozího meziproduktu, 0,69 g chloroctové kyseliny,
0,98 g HOBt a 1,38 g EDC bylo rozpuštěno ve 100 ml dichlormethanu a mícháno přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté promyta solankou,vysušena MgSO4 a odpařena. Surová sloučenina byla purifikována na silikagelu eluováním 0 až 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 3,72 g (85%) žádaného meziproduktu h-3 2-[(chloracetyl)amino]-3,3dimethyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2(methylthio)-benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1(fenylmethyl)propyl]-(2S)-butanamidu. Hmotová spektrální data:
• · ····
9 9 9 · 9 9 · · · • · ·· 9 9 ·«·· 9 9 · m/z = 669 (M+H).
3,72 g meziproduktu h-3 a 1,27 ml meta-fluorbenzylaminu bylo rozpuštěno v DMF a mícháno při 60°C po 2h. Reakční směs byla poté koncentrována a upravena směsí dichlormethanu a roztokem uhličitanu sodného ve vodě. Organická fáze byla poté vysušena MgSO4 a odpařena za zisku 4,3 g (100%) žádaného meziproduktu N'[(3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2methylpropyl) [[2-(methylthio)benzthiazol-6-yl] sulfonyl]amino]-1(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 758 (M+H).
4.2 g předchozího meziproduktu, 1,2 g BOC2O a 0,77 ml triethylaminu bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě a bylo přidáno 1,2 g BOC2O. Po 5h byla reakční směs postupně promyta roztokem uhličitanu sodného ve vodě, solankou, vysušena MgSO4 a odpařena. Surová sloučenina byla purifikována na silikagelu eluováním 2 až 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 3,2 g (67%) žádaného meziproduktu h-4 Ν’-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-N'-[ (3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) [[2(methylthio)benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 858 (M+H).
3.2 g meziproduktu h-4 a 0,92 g meta-chlorperoxybenzoové kyseliny (mCPBA) reagovalo ve 100 ml dichlormethanu při laboratorní teplotě, po lh30. Reakční směs byla poté promyta roztokem uhličitanu sodného ve vodě, vysušena MgSO4 a odpařeno, za zisku 3,45 g (100%) žádaného meziproduktu h-5 N'[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-N'-[(3-fluorfenyl)methyl]glycylN-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3- [ (2-methylpropyl) [ [2(methylsulfinyl)benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1• · (fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 874 (M+H).
0,5 g meziproduktu h-5 reagovalo s 0,16 ml N-(2aminoethyl)pyrrolidinem v 10 ml acetonitrilu při 60°C, po lh30. Reakční směs byla poté odpařena a purifikována na silikagelu, eluováním 5 až 10% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,24 g (46%) žádaného meziproduktu Ν'-[(1,1dimethylethoxy) karbonyl] -N' - [ (3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) [[2-[2-(pyrrolidin-1yl)ethylamino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data : m/z = 924 (M+H).
0,15 g předchozího meziproduktu bylo rozpuštěno v 5 ml HC1 v isopropanolu. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 2h, poté odpařena. Surová sloučenina byla purifikována preparativní HPLC, za zisku 60 mg žádané finální sloučeniny 85 bis-trifluoroctanu Ν'-[(3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) [ [2- [2-(pyrrolidin-1yl)ethylamino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu, získané jako sůl TFA. Hmotová spektrální data: m/z = 824 (M+H).
Příklad 16: Příprava sloučeniny 86 Ri = isobutyl)
0,5 g meziproduktu h-5 reagovalo s 0,16 ml 3(dimethylamino)propylaminu v 10 ml acetonitrilu, při 60°C po 2h. Reakční směs byla poté odpařena, za zisku 0,54 g (100%) žádaného meziproduktu N'-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-N'- [ (3• · fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[3(dimethylamino)propylamino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-Lvalinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 912 (M+H).
0,54 g předchozího meziproduktu bylo rozpuštěno v 10 ml HCl v isopropanolu. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 2h, poté byla odpařena. Surová sloučenina byla purifikována preparativní HPLC, za zisku 83 mg žádané finální sloučeniny 86 bis-trifluoroctanu Ν' - [ (3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(1S, 2R)-2hydroxy-3-[[[2—[3—(dimethylamino)propylamino]benzthiazol-6yl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1-(fenylmethyl)propyl]-3methyl-L-valinamidu, získané jako sůl TFA. Hmotová spektrální data : m/z = 812 (M+H).
Příklad 17 : Příprava sloučenin 87 (Rx = isobutyl)
0,5 meziproduktu h-5 reagovalo s 0,18 mg N-methyl, N-(2morfolin-4-ylethyl)aminu v 10 ml acetonitrilu, při 60°C, přes noc. 0,9 g N-methyl, N- (2-morfolin-4-ylethyl) aminu bylo poté znovu přidáno k reakční směsi, která byla dále míchána po dva dny. Reakční směs bylo poté odpařena a purifikována na silikagelu, eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,6 g (100%) žádaného meziproduktu Ν'-[(1,1dímethylethoxy)karbonyl]-N'-[(3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[N-methyl,N-(2-morfolin-4ylethyl)amino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]1-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data : m/z = 954 (M+H).
0,6 g předchozího meziproduktu bylo rozpuštěno ve 100 ml HCl v isopropanolu. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě • · · • · · · « · ·· · • · · • · « po 2h, poté byla odpařena a upravena směsí dichlormethanu a roztokem uhličitanu sodného ve vodě. Organická fáze byla poté vysušena MgSO4 a byla odpařena. Surová sloučenina byla purifikována preparativní HPLC, za zisku 424 mg (60%) žádané finální sloučeniny 87 bis-trifluoroctanu N'-[(3fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[Nmethyl,N-(2-morfolin-4-ylethyl)amino]benzthiazol-6yl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1-(fenylmethyl)propyl]-3methyl-L-valinamidu, získané jako sůl TFA. Hmotová spektrální data : m/z = 854 (M+H).
Následující tabulky uvádějí sloučeniny vzorce (I), které byly připraveny podle jednoho z výše uvedených reakčních schémat.
Tabulka 1
Sl. č. | Schéma | Ra | Fomia soli/ stereochemie bicyklického kruhu | |
1 | A | -NH-CO-CH3 | volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3 S,3aR,6aS) | |
2 | A | -NH-COO-C2H5 | volná báze/(3R,3 aS ,6aR)+(3 S, 3 aR,6aS) | |
3 | D | -NH-CO-CH2.N(CH3)2 | volná báze/(3 R,3 aS,6aR)+(3 S ,3 aR, 6aS) | |
4 | B | -NH-(CH2)2--N(CH3)2 | volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS) | |
5 | D | 9 / x H | 4H | volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3 S,3aR,6aS) |
6 | D | -NH-CH2-COOCH3 | volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS) | |
7 | D | H | volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS) | |
8 | D | H | HC1(1: !)/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS) |
·· <··· • ·
• · · • ·· ·
Sl. č. | Schéma | Ra | Forma soli/ stereochemie bicyklického kruhu | |
9 | A | -N(CH3)-COCH | 3 | volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3 S,3aR,6aS) |
10 | D | O | volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS) | |
11 | D | -NH-CO-CH2-N(CH3)2 | volná báze/(3R,3aS,6aR) | |
12 | D | H | volná báze/(3R,3aS,6aR) | |
13 | D | í? —N—*·*—\_ H | fumarát(l :l)/(3R,3aS,6aR) | |
14 | D | —NJL_y \_J H | HCl(l:l)/(3R,3aS,6aR) | |
15 | D | θ J _fí_lL^NvJ | Oxalát(l:l)/(3R,3aS,6aR) | |
16 | C | -NH-(CH2)2-N(CH3)2 | volná báze/(3R,3aS,6aR) | |
17 | D | j? tZ \lH N-li—X Y H | volná báze/(3R,3aS,6aR) | |
18 | B | —- iX^N/X θΗ H3C3 ° | ch3 3 | volná báze/(3R,3aS,6aR) |
19 | B | H3Cy° | volná báze/(3R,3aS,6aR) | |
20 | B | -YX | volná báze/(3R,3aS,6aR) | |
21 | B | X-O-(-CH3 | volná báze/(3R,3aS,6aR) | |
22 | B | -NH-(CH2)3-N(CH3)2 | volná báze/(3R,3aS,6aR) | |
23 | B | -NH-(CH2)2-NH(CH3) | volná báze/(3R,3aS,6aR) | |
24 | B | —N N—CH„ M o | volná báze/(3R,3aS,6aR) | |
25 | B | Xch» Ύ | volná báze/(3R,3aS,6aR) | |
26 | B | —(Z \í-ch3 Y 0 | volná báze/(3R,3aS,6aR) |
• · ·· ·« • «
• · ····
Sl. č. | Schéma | Ra | Forma soli/ stereochemie bicyklického kruhu |
27 | C | ch3 T~ch3 o | volná báze/(3R,3aS,6aR) |
28 | B | ch3 ~ITXí_'^“CH3 E --ch3- | volná báze/(3R,3aS,6aR) |
Tabulka 2
Sl. č. | Sché ma | Ra | Rb | sůl/ stereochemie bicyklického kruhu |
29 | A | -(CH2)2-NH-(2- pyridinyl)- | -nh-CO-CH3 | volná báze/ (3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS) |
Tabulka 3
·· ···· ·· · · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
Sl. č. | Sché ma | Ra | Rb | sůl/ stereochemie v Ra skupině |
30 | D | ch3 ch3 | 0¾ | volná báze/- |
31 | A | ch3 <H3 ch3 | -N(CH3)-CO-CH3 | volná báze/= |
32 | A | ch3 | -N(CH3)-CO-CH3 | trifluoracetát(1:1)/- |
33 | A | -N(CH3)-CO-CH3 | volná báze/ (3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS) |
Tabulka 4
Sl. č. | Schéma | Ra | Rb | sůl/ v | stereochemie Ra skupině |
34 | D | -NH-CO-CH2-N(CH3)2 | volná | báze/3S | |
35 | D | o / | volná | báze/3S | |
36 | D | π | -NH-CO-CH2-N(CH3)2 | volná | báze/3S |
οη3 | o | ||||
37 | E | -Λ-Ο | volná | báze/- | |
ch3 | |||||
38 | B | cr- | -NH-(CH2)2-N(CH3)2 | volná | báze/- |
39 | B | Q- | -NH-(CH2)2-N(CH3)2 | volná | báze/- |
hX ch3 |
·*«·
Sl. č. | Schéma | Ra | Rb | sůl/stereochemie bicyklického kruhu |
40 | B | -NH-(CH2>2-N(CH3)2 | volná báze/- | |
41 | B | \ o % | -r-o | volná báze/- |
42 | D | HaN—— kCH3 | -ίΛ^Ο | volná báze/- |
43 | D | X | -NH-CO-CH2-N(CH3)2 | volná báze/- |
44 | B | CH, 1 3 ,_ZN-CHa X | -NH-(CH2)2-N(CH3)2 | volná báze/±trans |
45 | B | ŮF h2n ch3 | -X | volná báze/- |
46 | B | _>CH3 CHa ,ch( | volná báze/- | |
47 | B | -Γ--0 | trifluoracetát ' (1:1)/- | |
48 | B | CH3 'θχ^-cr' | -NH-(CH2)2-N(CH3)2 | volná báze/- |
49 | B | Q-cr- | -Γ-Ο | volná báze/- |
50 | B | ΓΧ'0' | trifluoracetát (1:1)/- | |
51 | B | Ό'—σ' | -NH-(CH2)3~N(CH3)2 | volná báze/- |
52 | B | \ o | -NH-(CH2)3-N(CH3)2 | volná báze/- |
53 | B | y^'3 θ-ο^ <H3 h2n ch3 | -NH-(CH2)3-N(CH3)2 | volná báze/- |
54 | B 1 | -NH-(CH2)3-N(CH3)2 | volná báze/- |
• »4 · • 4 44
4 4 4
4
4 4
4 4 4
44444
4 4
4
Sl. č. | Schéma | Ra | Rb | sůl/ bicyk | stecheometrie lického kruhu |
71 | B | ~Ά~Ό | volná | báze/- | |
72 | A | OaN-—<Y~^-CH3 | -NH-C0-CH3 | volná | báze/- |
73 | A | -nh-co-ch3 | volná | báze/- | |
74 | A | H3C-l-^-/y~CH3 | -NH-CO-CH3 | volná | báze/- |
75 | E | ch3 nc—tt y—o'z | -γ-Ό | volná | báze/- |
76 | A | ch3 V/*· tt- | u HgC F -Att | volná | báze/- |
77 | A | ch3 | -N(CH3)-CO-CH3 | volná | báze/- |
B | X cH; | volná | báze/- | ||
78 | ch3 | ||||
79 | A | oz | -N(CH3)-CO-CH3 | volná | báze/3S |
80 | A | fA-K L-s' x o— | -N(CH3)-CO-CH3 | volná | báze/- |
81 | A | K o \ | -N(CH3)-CO-CH3 | volná | báze/- |
82 | A | tt CH3 | -N(CH3)-CO-CH3 | volná | báze/- |
83 | A | Q~ | -N(CH3)-CO-CH3 | volná | báze/- |
HO CH3 | |||||
84 | A | Ν-οΖ | -nh-co-ch3 · | volná | báze/- |
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou ukázány v Tabulce 5.
44*· • · • « • ·
4 4 ·* 44 » « · 4 » 4 4 >4 4 4 » 4 4
4444
4 4 4 4444
Tabulka 5
S1 | Struktura | S1 | Struktura | S1 | Struktura |
04 | 16 | 90 | |||
.. O. L.CH, | |||||
hexahydro-furo[2,3b] furan-3-yl ester (l-Benzyl-3{[2-(2- dimethylaminoethylamino)benzthiazol-6sulfonyl]isobutyl-amino] -2hydroxy-propyl)karbamové kyseliny | tetrahydro-řuran-3-yl ester (l-Benzyl-3-{[2(2-dimethylaminoethylamino)-benzthiazol6-suIfonyl]-isobutylamino }-2-hydroxy-propyl)karbamové kyseliny | ||||
20 | οΛ&Χ3 o y | 88 | 93 | ||
hexahydro- furo [2, 3-b] furan- 3-yl ester 1- Benzyl-2-hydroxy- 3-(isobutyl-[2-(2- pyrrolidin-l-yl- ethylamino)- benzťhiazol-6- sulfonyl]-amino}- propyl)-karbamové kyseliny | hexahydrofuro [2, 3-b] furan3-yl ester [1Benzyl-3-({2-((3dimethylaminopropyl)-methylamino]- benzthiazol-6sulfonyl} isobutyl-amino)-2hydroxy-propyljkarbamové kyseliny | hexahydro-furo[2, 3-b] furan-3-yl ester (1Benzyl-3-{{2—[(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)amino]-benzthiazol-6sulfonyl] -isobutylamino) -2-hydroxy-propyl]karbamové kyseliny | |||
87 | 86 | 85 | |||
bis-trifluoracetát N'-[(3- fluorfenyl)methyl] glycyl-N-[(1S,2R) 2-hydroxy-3-[ [ [2(N-methylsN-(2morfolin-4ylethyl)amino]benzt hiazol-6- yl] sulfonyl] (2methylpropyl) amino]-1(fenylmethyl) propyl]-3-methyl-Lvalinamid, | bis-trifluoracetát N'-[(3-fluorfenyl) methyl]glycyl-N[(1S, 2R)-2hydroxy-3-[[[2-[3(dimethylamino)pro pylamino]benzthiaz ol-6- yl]sulfonyl](2methylpropyl) amino]-1(fenylmethyl) propyl]-3-methylL-valinamid. | bis-trifluoracetát N'[(3-fluorfenyl) methyl]glycyl-N-[(1S,2R) 2-hydroxy-3- [ (2methylpropyl)[[2-[2(pyrrolidin-l-yl) ethylamino]benzthiazol-6yl]sulfonyl]amino]-1 (fenylmethyl)propyl]-3methyl-L-valinamid |
• · · · • ·
Tabulka 6
Byly také připraveny následující sloučeniny. Sloučeniny byly vyhodnoceny podle níže popsaných způsobů. Sloupek 3 ukazuje výsledky jako pEC50 proti viru divokého typu (IIIB). Sloupek 4 ukazuje výsledky jako pEC50 proti viru divokého typu, kmene F(R13O25). Sloupek 5 ukazuje výsledky jako pEC50 proti viru divokého typu, kmene S(R13080).
Číslo sloučeniny | Struktura | HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-2- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50 |
100 | i | 8,88 | 7,36 | 7,15 |
101 | 6, 62 | |||
102 | 7,92 | 6, 88 | 6,02 | |
103 | 7,7 | 6,76 | 6, 28 | |
104 | . 7,18 | |||
105 | 7,33 | 7,25 | 6, 32 | |
106 | 7,96 | 7,26 | 6, 66 | |
107 | CO | CO | 6, 18 |
• · • ·
Číslo sloučeniny | Struktura | HIV-AVE-MT4- ΜΤΤ-ΙΙΙΒ-Ε- 002 pEC50 | ΗIV-AVE-ΜΤ 4- MTT-R13025-2- 002 pEC50 | ΗIV-AVE-ΜΤ 4- MTT-R13080-2- 002 pEC50 |
108 | r | 7,61 | 6, 54 | 6, 09 |
109 | 5,68 | 5, 38 | ||
110 | 8,09 | 6,17 | 5,81 | |
111 | 7,61 | 6, 63 | 6,18 | |
112 | 8 | 6, 91 | 6,82 | |
113 | 8,29 | 7,61 | 7,36 | |
114 | 7,69 | 7,47 | 6, 85 | |
115 | 6,12 | 5,21 | 5 | |
116 | 7,5 | 7,49 | 7,36 | |
117 | 7,32 | 7,45 | 6,72 |
• · • · · • · · · · · · • · · · · · · • «. « ·· ····· • · · · ♦ · ·· ···· · · ·
Čislo sloučeniny | Struktura | HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50 |
118 | 6, 52 | |||
119 | 6,48 | |||
120 | 6, 5 | |||
121 | V | .7, 68 | 5,55 | 5 |
122 | 5, 92 | |||
123 | 5,8 | |||
124 | 5,7 | |||
125 | 8,2 | 7,57 | 6, 84 | |
126 | 7,31 | 5,5 | 5 | |
127 | 7,78 | 7,5 | 6,87 |
Číslo sloučeniny | Struktura | HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50 |
128 | 8,23 | 7,72 | 7,25 | |
129 | 7,2 | |||
130 | 7,23 | |||
131 | 7,33 | 6,08 | 5, 98 | |
132 | 7,19 | |||
133 | 7, 67 | 7,47 | 00 i 1 | |
134 | - | 7,21 | ||
135 | 7,18 | |||
136 | 6, 14 | |||
137 | o 0 j™· | 5, 77 |
Číslo sloučeniny | Struktura | HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50 |
138 | V | 5,84 | ||
139 | 5, 68 | 5, 51 | 5 | |
140 | 8,34 | 8,12 | ||
141 | V | 7,83 | 6,49 | 6, 02 |
142 | 5,25 | |||
143 | 7, 13 | 5 | 5 | |
144 | -pA.v>/í>y T· | 0 | ||
145 | Ypa | 7,9 | 7,4 | 6, 84 |
146 | 8,02 | 6, 52 | 6 | |
147 | 6, 47 | |||
148 | 6,43 | 6, 51 | 6,56 |
Číslo sloučeniny | Struktura | HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50 |
149 | 7,29 | |||
150 | % | 7,37 | 6, 79 | 6,18 |
151 | ,χ/ «γη •s | 6, 97 | 6,09 ' | 5,57 |
152 | 7,48 | 6,25 | 5,76 | |
153 | X# | 8,13 | 7,34 | 6, 47 |
154 | XX | 8,26 | 7,42 | 6,43 |
155 | 7,37 | 7,61 | 7,49 | |
156 | X-^CO-A0 | 8,14 | 8,27 | 7,56 |
157 | {r^^^co-AO· | 7,54 | 7,5 | 6, 85 |
158 | (r^^Xo-AO V C | 8,48 | 8,1 | 7,52 |
159 | Χ^ίχγ>..υΤ | 8,1 | 7,78 | 7,46 |
• · · · · · • · ·
Číslo sloučeniny | Struktura | HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50 |
160 | 7,29 | 6, 32 | 5, 61 | |
161 | 8,04 | 7,76 | 7,47 | |
162 | TX. | 7, 69 | 7,33 | 6, 8 |
163 | 7,94 | 7,31 | 6, 67 | |
164 | 8,15 | 7,47 | 6,8 | |
165 | 7,35 | 6, 91 | 6,2 | |
166 | 8,2 | 7,66 | 7,13 | |
167 | “A, | 8,31 | 7,51 | 6, 85 |
168 | χ | 7,61 | 7,5 | 6, 87 |
169 | X 0 | 8,07 | 8,17 | 7,45 |
Číslo sloučeniny | Struktura | HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50 | HIV-AVE-MI4- MTT-R13025-2- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50 |
170 | ο,χ | 8,12 | 7,76 | 6, 79 |
171 | X Q | 7,29 | 6, 73 | 6,07 |
172 | u M .0 o | 7,37 | 6, 61 | 6, 09 |
173 | 8,25 | 7,52 | 6,81 | |
174 | X <P χ; % | 8,04 | 6, 88 | 6,18 |
175 | 7,3 | 6,03 | 5,5 | |
176 | 8,39 | 7,2 | 6, 65 | |
177 | 7,43 | 8,12 | 7,31 | |
178 | CQ, /O | 7,76 | 7,97 | 7,4 7 |
179 | •k | 8,05 | 7,24 | 7,32 |
180 | 6, 81 | 6, 05 | 5 |
Číslo sloučeniny | Struktura | HIV-AVE-MT4- MTT-IIXB-E- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50 | HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50 |
181 | XX | 7,48 | 6,28 | 5, 74 |
182 | 8,32 | 7,44 | 6, 77 | |
183 | 8,45 | 8,77 | 8,15 | |
184 | δ· | .7,76 | 8,35 | 7,57 |
185 | 7,34 | 7,48 | 7,46 | |
85 | ,ΧκΤο <·« | 7,24 | ||
186 | . Ύ | 8,21 | 8, 18 | 7,54 |
86 | ||||
187 | ||||
188 | 6,7 | 7,03 | 6, 88 | |
189 | 7,35 | 6, 99 | 6, 86 |
•9 9999
9 9 · 9··· 9 9 9
9 99 9 9999
9999 9999 9999
9999 999 99 9
9 9 99 99 99 99 9
Antivirové analýzi
Sloučeniny předkládaného vynálezu byly testovány pro antivirovou aktivitu v buněčném testu. Test prokazuje, že tyto sloučeniny vykazují silnou anti-HIV aktivitu proti laboratornímu kmenu HIV divokého typu (HIV-1 kmen LAI). Buněčný test byl proveden podle následujícího postupu.
Experimentální způsob buněčného testu:
HlV-infikované nebo neinfikované kontrolní MT4 buňky byly inkubovány pět dní v přítomnosti různých koncentrací inhibitoru. Na konci inkubační periody byly všechny HIVinfikované buňky usmrceny replikujícím se virem v kontrolních kulturách za nepřítomnosti jakéhokoliv inhibitoru. Buněčná životaschopnost je měřena měřením koncentrace MTT, žlutého, ve vodě rozpustného tetrazoliového barviva, které je přeměněno na purpurový, ve vodě nerozpustný formazan, pouze v mitochondriích živých buněk. Po rozpuštění výsledných krystalů formazanu isopropanolem je monitorována absorbance roztoku při 540 nm. Hodnoty přímo odpovídají počtu živých buněk, které zůstaly v kultuře, po dokončení pětidenní inkubace. Inhibiční aktivita sloučeniny byla monitorována na buňkách infikovaných virem a byla vyjádřena jako EC50 a EC90. Tyto hodnoty představují množství sloučeniny, které je potřebné k ochraně 50% (EC50) a 90% (ECgo) buněk před cytopatogenním účinkem viru. Toxicita sloučeniny byla měřena na neinfinovaných kontrolních buňkách a byla vyjádřena jako CC50, což představuje koncentraci sloučeniny, která je potřebná k 50 % inhibici růstu buněk. Index selektivity (SI) (poměr CC50/EC50) je výrazem selektivity anti-HIV aktivity inhibitoru.
Všechny sloučeniny 1-4, 7, 9-19, 21, 24-26, 28, 33-35, 37-43, 45, 46, 49, 50, 56, 61-64, 66, 68, 70, 71, 75, 79-83 a 88-93 mají hodnotu EC50 proti HIV-1 kmene LAI menší než 50 nM. Rozmezí
A A
• A
A · • · · AAAA
SI pro tyto sloučeniny je mezi přibližně 400 až více než 47000. Všechny sloučeniny 5, 6, 20, 22, 23, 29, 36, 44, 47, 48, 5155, 58, 59, 69, 72-74, 76-78 a 84 měly hodnoty EC50 proti HIV-1 kmene LAI mezi 50 nM a 500 nM. Rozmezí SI pro tyto sloučeniny jsou mezi přibližně 26 až více než 1900.
Sloučeniny 27, 30, 31, 57 a 60 mají EC50 proti HIV-1 kmene LAI více než 500 nM. Rozmezí SI pro tyto sloučeniny jsou mezi více než 13 až více než 183.
Antivirové spektrum:
Kvůli zvyšujícímu se· výskytu HIV kmenů, rezistentních k lékům, byly testovány předkládané sloučeniny pro jejich účinek proti klinicky izolovaným kmenům HIV, nesoucích několik mutací. Tyto mutace jsou spojeny s rezistencí k inhibitorům proteasy a vedou k virům, které vykazují různé stupně fenotypové křížovérezistence k současně komerčně dostupným lékům, takovým, jako například saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir a amprenavir.
Výsledky:
Jako míra širokého spektra aktivity předkládaných sloučenin, slouží násobná rezistence (FR), definována jako FR EC50 (mutantního kmene)/EC50 (HIV-1 kmene LAI). Tabulka 7 ukazuje výsledky antivirového testování, týkající se násobné rezistence. Jak je vidět v této tabulce jsou předkládané sloučeniny účinné v inhibování širokého spektra mutantních kmenů.
Γ>
Tabulka
EH | i—1 LO | LO k ol CM | 34,2 | CO co 'xr | LO CM | 104,3 | 12,4 | σι o LO LO | Ch k | co r~ | cn LO | co LO | OL LO | CM k Γ | LO k LO | O k 1—1 | LO | 10,5 | LO CM | 380, 0 | 0 LO | CM k i—1 | 174,9 | |
Γ | co | LO | I—1 | |||||||||||||||||||||
O | r- | CO | ΟΛ | LO | k | 0 | LO | i—1 | CO | 0 | r- | co | LO | LD | 0 | CM | LO | • k | r~H | |||||
*» | k | k | 0 | k | σι | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | co | k | k | ||||||
W | c—t | r~f | CM | 0 | co | CM | CM | 0 | 5—t | 0 | r—1 | 0 | 0 | 1—1 | O | i—1 | CM | 0 | co | (—1 | rH | CM | ||
r- | co | LO | CM | co | LO | 'χΤ | CM | CM | CM | CM | ||||||||||||||
Pí | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | ||||||||||||
o | o | o | 1 | 1 | 1 | 0 | 1—í | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
co | co | LO | CO | co | 0 | mT | co | CM | CM | |||||||||||||||
k | k | k | v | k | k | k | k | k | k | k | k | |||||||||||||
a | o | o | o | 1 | 1 | 1 | 0 | rH | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
CM | CM | 1—i | CM | co | co | ϊ—1 | CM | CM | Γ—1 | t—1 | ||||||||||||||
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | X | |||||||||||||
¢4 | o | o | o | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
'x? | co | o | LO | Γ- | 'Φ | l> | ’χΤ | Γ | co | CO | CM | co | co | OL | LO | CM | << | OL | LO | |||||
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | |||||
o | o | o | t—1 | 0 | 0 | 0 | co | o | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | CO | 0 | 0 | ϊ—1 | ||
o | rH | co | LO | LO | 0 | LO | sr | 0 | OL | sr | ||||||||||||||
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | |||||||||||||
Ά | 1—1 | c—1 | CM | 1 | 1 | 1 | 0 | 1—1 | 0 | ,—| | 0 | i—1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
LO | CO | <kF | ϊ—1 | LO | (O | CM | CM | CM | CM | CM | ||||||||||||||
33 | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | ||||||||||||
o | o | o | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
CM | CM | co | r—1 | l> | CM | co | ϊ—l | rH | I—1 | t—1 | i—1 | |||||||||||||
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | |||||||||||||
»4 | o | o | o | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
CM | co | 0 | (O | CM | CM | CM | co | CM | ||||||||||||||||
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | |||||||||||||
o | o | o | 1 | 1 | 1 | 0 | 1—1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
tí | ||||||||||||||||||||||||
§ | ||||||||||||||||||||||||
LO | *^r | LO | co | LO | CM | co | (O | CM | co | co | co | CM | OL | LO | CM | co | 0 | LO | ||||||
k | k | k | k | k | k | v | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | ||
Pm | b | o | o | o | O | 0 | LO | 0 | LO | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | co | 0 | 1—1 | |
00 | 00 | CM | LO | CO | LO | CO | LO | co | co | co | OL | i—1 | 'Šf | LO | 0 | rH | ||||||||
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | - k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | ||
H | o | o | o | ϊ—1 | 0 | LO | 0 | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | r—1 | 0 | co | 0 | t—i | T—1 | |
ol | o | o | OL | LO | Γ- | LO | l> | OL | LO | LO | LO | (O | 00 | 0 | t—1 | LO | co | •xT | CM | r- | ||||
v | k | k | k | k | k | k | k | k. | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | ||
w | o | r-1 | i—1 | 1—1 | 0 | I> | 0 | LO | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | r4 | CM | 0 | 0 | i—1 | |||
CO | CM | θ’ | CM | LO | LO | LO | CM | CM | CM | co | CM | |||||||||||||
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | |||||||||||||
o | o | o | o | 1 | 1 | 1 | 0 | t—I | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i | |
0 | 0 | LO | ||||||||||||||||||||||
co | i—1 | 1—1 | CM | LO | k | LO | k | LO | n- | LO | LO | co | 0 | LO | k | co | t—! | k | ||||||
k | k | k | k | k | k | co | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | LO | k | k | LO | |||
h | o | 1—1 | I—1 | CM | 0 | CM | 0 | i—1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | i-H | CM | 0 | r-H | 0 | i—1 | t—1 | |
LO | •5J* | co | co | 'xí1 | CM | co | co | co | ||||||||||||||||
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | |||||||||||||||
W | o | o | o | 1 | 1 | 1 | 0 | CM | O | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
r- | co | 00 | LO | r~ | LO | co | CM | CM | co | CM | ||||||||||||||
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | |||||||||||||
Q | o | o | o | 1 | 1 | 1. | 0 | LO | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
r- | CM | •xp | LO | LO | LO | LO | co | CM | CM | co | CM | |||||||||||||
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | ||||||||||||||
U | o | o | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | rH | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
co | CM | OJI | co | LO | M1 | XT | CM | CM | CM | co | ||||||||||||||
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | |||||||||||||
m | o | o | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1—i | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
<cr | CO | CM | LO | co | co | CM | CM | co | CM | |||||||||||||||
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | |||||||||||||
rt! | o | o | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | Ϊ—t | 0 | 0 | 0 | 0 | o | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
H 3 | rH | i—1 | τ—1 | T~í | r-H | i—1 | t—1 | 1—1 | tH | i—1 | ϊ—1 | 1—1 | r-t | i—t | 5—1 | i—1 | r_l | i—l | r~i | i-1 | rA | Γ”i | 1—l | |
i—1 | 0 | rH | CM | co | LO | kO | Γ~· | 00 | O | i—1 | CM | co | ||||||||||||
ω | r—1 | CM | co | LO | <O | r- | στ | i—1 | 1—I | I—1 | t—1 | T—1 | i—1 | i—1 | í—1 | τ—1 | 1—1 | CM | CM | CM | CM | CM |
• · · • ···♦
ΦΦ φφ • · φ φ φφφφ φφ φφφφ • · · • · φ φφ φφφφ
Η | 619,8 | 345,6 | Ο1 LQ | 12,7 | 1 | 1 | co r- <o | r- CM O CO | 22,2 | Csl O | 00 LO co x—1 | I 230, 4 I | ΟΊ σ ίΡ Csl | 87,8 | LQ Csl LQ Csl | 24,5 | k. x-H co | 89,3 | 103,0 | | xT Sk •šT | 1 | 175,0 | 114,0 I | LQ X LO MO χ—1 | 51, 8 |
co | |||||||||||||||||||||||||
LQ | ϊ—I | X | ΊΟ | o | σ | LQ | CO | MO | co | σ | 00 | co | ΟΊ | ||||||||||||
Sk | κ. | x~H | Γ- | X | co | Csl | X | X | X | X | x | o | kk | «k. | x—1 | kk | X | x—I | |||||||
CJ | •χτ | v | X | ΊΟ | OA | X | X | o | x—í | ΊΟ | Csl | r- | x | σο | oo | kk | co | Γ· | r- | X | |||||
W | ΓΟ | LQ | ^r | 1 | 1 | σ> | o | x—1 | χ—1 | x—1 | χ—1 | CO | Csl | co | 00 | X—1 | l> | 1 | x—1 | x—í | Csl | Csl | |||
i—1 | ΟΊ | LQ | o | o | |||||||||||||||||||||
x | X | X | X | k. | |||||||||||||||||||||
Ρί | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1—1 | o | 1 | x—1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i—1 | X—1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
o | cn | 00 | x—l | χ—l | |||||||||||||||||||||
X | x | x | x | K | |||||||||||||||||||||
Οί | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | co | 1 | 1 | 1 | 1 | X—1 | x—1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
ΟΊ | Csl | co | Csl | Csl | |||||||||||||||||||||
X | X | X | X | ||||||||||||||||||||||
Λ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | o | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | o | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
ίο | Cs] | ||||||||||||||||||||||||
ίο | X | ΊΟ | 00 | o | co | Csl | co | Csl | [> | Csl | o | X—1 | *k | co | Csl | co | σο | LQ | ΊΟ | ||||||
kk | ο | X | χ | X | X | χ | X | X | X | X | X | v | X | x—1 | Sk | Sk | Sk | s. | X | -s. | |||||
ο | LQ | ι—1 | o | o | 1 | 1 | co | LQ | o | o | Γ- | x—1 | X—1 | co | Csl | Csl | Csl | x~H | 1-1 | co | 1 | •xT | co | co | o |
o | r-1 | o | Csl | ||||||||||||||||||||||
X | X | X | X | ||||||||||||||||||||||
% | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | *šT | r—1 | 1 | t—1 | 1 | 1 | 1 | 1 | X™1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
Csl | ΊΟ | o | r- | Csl | |||||||||||||||||||||
X | X | X | X | K | |||||||||||||||||||||
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | x—1 | o | 1 | LQ | 1 | 1 | 1 | 1 | co | i—1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
Csl | Csl | r—1 | ΊΟ | o | |||||||||||||||||||||
X | X | s. | X | •k. | |||||||||||||||||||||
»4 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i—1 | o | 1 | Csl | 1 | 1 | 1 | 1 | o | i—1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
co | LQ | LQ | sT | ||||||||||||||||||||||
χ | X | X | X | *k | |||||||||||||||||||||
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i—1 | o | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | o | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
LQ | |||||||||||||||||||||||||
ο | Cs] | r- | ΟΊ | 00 | co | Csl | o | ΟΊ | Csl | r- | ΊΟ | Ί0 | V | X—I | co | LQ | LQ | o | cn | ||||||
χ | x | x | X | x | χ | x | X | x | X | X | x | X | «k. | σ | Sk | Sk | kk | X | X | ||||||
b | ΊΟ | ΟΊ | o | o | 1 | 1 | LQ | LQ | o | o | LQ | co | Csl | Csl | LQ | co | Csl | x~4 | Csl | 1 | MO | LQ | l> | o | |
LQ | ΊΟ | CO | i—1 | ΊΟ | co | LQ | co | x—1 | LQ | (Ti | LQ | LQ | o | co | LQ | σ | r~ | ΊΟ | |||||||
S. | X | χ | X | x | X | x | χ | X | x | X | x | x | X | K | K | s. | Sk | kk | Sk | X | X | ||||
Η | co | ΊΟ | x—1 | xH | 1 | 1 | o- | LQ | o | o | Ί0 | x—1 | Csl | Ί0 | Csl | x—1 | rH | r- | sr | co | 1 | Csl | Csl | xH | Csl |
η | |||||||||||||||||||||||||
ι> | χ | Cs) | 00 | 00 | X | 00 | mo | x—1 | o | CO | r~I | CO | Ch | co | kk | Csl | co | LQ | ΊΟ | 00 | |||||
χ | ο | X | x | X | i—1 | X | X | X | x | X | x | X | X | *k | σο | kk | kk | Sk | Sk | X | X | ||||
W | Csl | i—1 | i—1 | 1 | 1 | ΊΟ | x—j | o | o | κφ | Csl | Csl | Csl | Cs] | o | X—1 | Csl | x—1 | X—1 | 1 | Csl | co | χ—( | x—l | |
Csl | LQ | co | r- | ΊΟ | |||||||||||||||||||||
X | X | X | X | ||||||||||||||||||||||
Ο | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | co | o | 1 | i—I | 1 | 1 | 1 | 1 | o | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
ο | ΊΟ | ΟΊ | -šT | r~- | Csl | co | co | ||||||||||||||||||
kk | x | 'tr | co | ΊΟ | X | x—1 | Csl | i—1 | x | X | Csl | X | Csl | χ—1 | Sk | «k. | θ' | «xji | k. | Ί0 | CTi | ||||
ίο | ΟΊ | X | x | X | i—1 | x | X | χ | Csl | ΟΊ | X | X | s. | o | r- | Sk | Sk | Csl | X | X | |||||
h | Csl | Csl | \—1 | Csl | 1 | 1 | [> | ΊΟ | Cs) | o | ΊΟ | χ—1 | x—1 | r^- | x—1 | χ-Η | co | x—1 | 1 | σ | x—1 | co | Csl | ||
LO | CTi | MO | co | Γ | |||||||||||||||||||||
X | x | X | X | κ | |||||||||||||||||||||
W | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | x—1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
ΊΟ | LQ | ^r1 | LQ | σ | |||||||||||||||||||||
X | X | X | X | s. | |||||||||||||||||||||
Q | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ΊΟ | o | 1 | X—1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | co | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
LO | MO | co | χ—1 | ||||||||||||||||||||||
x | x | x | X | »k | |||||||||||||||||||||
υ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | LQ | o | 1 | co | 1 | 1 | 1 | 1 | o | r*H | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
ΟΊ | ΟΊ | σ | σ | - | |||||||||||||||||||||
x | X | X | X | ||||||||||||||||||||||
(X) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | LQ | o | 1 | t—1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
O | LQ | (—1 | σι | I—1 | |||||||||||||||||||||
X | X | X | •k | ||||||||||||||||||||||
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | LQ | o | 1 | ΊΟ | 1 | 1 | 1 | 1 | o | x~H | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
Η | |||||||||||||||||||||||||
5 | ι—1 | χ—1 | 1—1 | X—I | i—1 | x—1 | i—1 | i—1 | x—1 | 1-1 | x—1 | x—t | i—1 | x—1 | rH | X—1 | I-( | x—1 | X-1 | X-1 | 1-1 | I-1 | X-1 | x—1 | x—1 |
LO | μο | Γ | CO | O | 1-í | 00 | LQ | θ' | co | σ> | o | x—! | Cs) | 00 | LO | M0 | r- | 00 | ΟΊ | o | 1-1 | ||||
Csl | Csl | Csl | Csl | co | co | co | co | CO | co | co | co | co | 'sr | •^r | LQ | LQ |
··*« • ·
I · · · · · · > · · « · · » · · · · · · » · · · · · · ♦ 4» ·· ·· ···· ·« · • · · · • · ·»»· • · » ·· * ω
o | ||||||||||||||||||||||||
LÍO | CD | X | cn | LO | Ol | i—1 | LO | x—1 | co | Γ | ||||||||||||||
Ss | co | OJ | v. | o | OJ | o | ks | Ss | σ | ks | x | ks | ks | X | co | X | ||||||||
'tP | X | k. | <55 | O | X | x | i—1 | 05 | r- | LQ | *s | LO | LO | X—I | x—1 | co | x | ’χΡ | ||||||
Ol | σ | x | co | o | x | o | OJ | X | o | o | co | o- | Γ- | Ol | Ol | CD | co | |||||||
El | i—1 | KT | x~M | OJ | io | σ> | Ol | CM | ^p | x—1 | CM | 1 | X—1 | co | r- | 1 | i—1 | co | CD | 05 | 1 | 05 | 1 | rH |
o- | O | co | ||||||||||||||||||||||
CO | OJ | i—1 | o | t—1 | O | ks | ’χΡ | co | X | X | O | CO | ||||||||||||
x | CO | 00 | X | X | CD | ^p | r- | ^p | *S | ks | ks | co | o | x | ks | co | co | X | x | |||||
o | X | x | co | x | x | X | x | O | CO | ks | co | o | o> | x—1 | co | 05 | tH | |||||||
CO | Ol | co | i—( | Ol | co | rH | h1 | í—I | co | i—1 | 1 | i—1 | LO | x—1 | 1 | x—1 | r- | rH | σ | 1 | x—! | 1 | i—1 | |
co | ||||||||||||||||||||||||
Pí | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
co | ||||||||||||||||||||||||
a | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | O! | 1 | i | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Ol | ||||||||||||||||||||||||
pm | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | O | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
OJ | Γ | o | o- | |||||||||||||||||||||
co | co | x | i—1 | CO | Γ- | o | 1—1 | i—1 | o- | 00 | o | LO | Ol | o | ks | x | X | X | ||||||
X | X | X | co | X | x | X | X | ks | X | ks | ks | ks | k. | ks | k. | *xP | o | co | rH | |||||
o | i—1 | X—| | o | OJ | OJ | i—1 | x—1 | OJ | i—Í | n- | OJ | 1 | o | t—1 | CO | 1 | co | LO | Ol | Ol | 1 | l-J | 1 | rH |
05 | ||||||||||||||||||||||||
ks | ||||||||||||||||||||||||
55 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
θ' | ||||||||||||||||||||||||
ks | ||||||||||||||||||||||||
a | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
OJ | ||||||||||||||||||||||||
ks | ||||||||||||||||||||||||
Pí | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
o | ||||||||||||||||||||||||
ks | ||||||||||||||||||||||||
a | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Ol | co | Kf | XH | «θ’ | o | |||||||||||||||||||
l> | sr | ’χΡ | x | 00 | co | o | r~ | CD | ks | ^p | o | Cd | σ | co | o | ks | X | X | X | |||||
S. | X | ks | co | X | X | X | x | X | O | ks | X | ks | ks | ks | ks | r-t | σ | x—1 | ||||||
b | O) | x—1 | o | Ol | OJ | X—1 | Ol | ,—| | O | t—1 | Ol | 1 | X—| | i—1 | co | 1 | co | C' | t—I | t—1 | 1 | rd | 1 | X—1 |
Ol | i—1 | |||||||||||||||||||||||
CO | CO | <55 | i—1 | OJ | CO | r- | OJ | co | 00 | co | co | O | ’χΡ | r- | O) | X | X | ^P | CO | |||||
X | ks | k. | X | X | X | X | X | X | x | ks | ks | x | ks | k. | X | co | OJ | X | X | |||||
H | x—1 | i—1 | o | ΟΊ | co | X—I | o | l-1 | 1—1 | ^r | OJ | 1 | i—l | i—1 | OJ | 1 | co | Ol | CM | rH | 1 | Γ | 1 | 00 |
o | σ | |||||||||||||||||||||||
00 | co | co | X | co | co | co | Ol | co | Ol | OJ | σι | σ | co | i—í | r- | X | co | CO | OJ | |||||
x | S, | o | X | X | X | X | X | X | X | ks | ks | ks | ks | X | χζΡ | X | X | X | ||||||
a | x—l | o | o | x—I | ^p | xH | x—l | x—l | x—1 | LO | co | 1 | o | o | Γ | 1 | σ | Ol | Ol | <55 | 1 | co | 1 | Ol |
co | ||||||||||||||||||||||||
*S | ||||||||||||||||||||||||
o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | .1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | O | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
OJ | OJ | i—1 | 0- | LO | Ol | co | o | x—I | co | |||||||||||||||
x | 1—1 | co | X | X | co | |-J | co | OJ | ks | ks | co | o | ks | c- | ks | X | X | X | σ | |||||
o | X | co | co | x | X | X | X | Ol | ^p | ks | ks | LO | ks | σι | co | co | X | |||||||
k | i—1 | Ol | co | Ol | co | 1—1 | O) | Ol | 5—1 | co | X—I | 1 | ^P | •óP | CO | 1 | ^P | Os] | co | ’χΡ | 1 | i—t | 1 | 00 |
o | ||||||||||||||||||||||||
ks | ||||||||||||||||||||||||
w | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
co | ||||||||||||||||||||||||
Q | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | Ί | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
co | ||||||||||||||||||||||||
u | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
r- | ||||||||||||||||||||||||
a | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | O | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
r- | ||||||||||||||||||||||||
C | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
H 3 | i—1 | (—1 | i—1 | 1-1 | 1—f | i—1 | i—1 | 1—t | i—1 | i—1 | I—i | x—1 | i—1 | 1—1 | X—I | i—1 | i—1 | i—1 | rH | I—1 | 1—( | X—t | 1—1 | •x—1 |
OJ | co | ^p | LO | co | Γ | CO | m | o | i—1 | CM | co | •op | co | CO | 05 | O | i—1 | OJ | co | *^P | LD | co | r- | |
LO | m | m | LO | LT) | LO | LO | LO | co | <0 | CO | <O | co | co | co | CO | c- | O | O | 0- | 0~ | o- | r- |
• · • · ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · * ♦ · · · · · · ·· ·· ·· ·· ··
Η | LO κ. ο LD | ϊ—ι *» co ΟΊ 00 | 457,6 | lo K Γ- ΟΟ CO | 1—( K r-1 (N | lo co co | 195,4 | |||||||
ο | o | r-H | *<r | 00 | LO | Γ- | ||||||||
ι—1 | <0 | s, | <33 | s | s. | co | LQ | *>. | v | 00 | ||||
co | <· | i—1 | Csl | LO | K. | co | co | <0 | ||||||
Csl | rH | LQ | Csl | r- | co | OD | LQ | Csl | Csl | o | b. | |||
ω | ,—1 | co | Csl | rH | t—1 | X—t | r~H | Csl | LQ | <—1 | CO | r—j | ||
& | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
σ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
λ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
ΟΊ | sr | rH | o | LO | i—1 | |||||||||
*» | o | K. | *k | |||||||||||
ο | 00 | r- | co | Csl | 00 | rH | LQ | |||||||
a | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
η) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
!4 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
(4 | LO | lo | LO | |||||||||||
<30 | co | K | LO | vr | *» | |||||||||
»9 | *» | cn | K | K | <33: | |||||||||
Μ | b | OJ | cd | t—1 | Csl | LO | 00 | 1—1 | ||||||
o | ||||||||||||||
<33 | cn | σ> | i—I | =J< | ||||||||||
k. | *k | K. | ** | K | co | |||||||||
Η | C0 | co | co | LO | 'šT | r- | r~4 | |||||||
r~1 | Γ- | |||||||||||||
lo | K | Γ— | LD | o | CD | K | ||||||||
S, | Csl | K | s | r-1 | ||||||||||
η | Csl | ϊ—1 | io | LO | LO | i—1 | ||||||||
□ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
o | CO | LO | ||||||||||||
K. | 00 | co | CD | co | LO | LO | ||||||||
co | 00 | <0 | κ | <o | *» | Γ- | K | k* | h. | i—1 | ||||
*s | t—i | r-~ | o | co | o | «sf1 | t—I | 00 | rH | K. | ||||
& | *<Γ | rH | rH | rH | rH | i—1 | LO | 00 | Csl | Csl | LO | co | 5—1 | |
W | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
Q | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
Ο | 1 | 1 | 1 . | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
η | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||
LAI | I—1 | i—1 | i—1 | rH | :—1 | i—1 | rH | <—1 | 1-1 | i—1 | i—1 | i—1 | Γ“f | |
1-1 | 00 | σι | o | t—1 | Csl | co | ^r< | CO | CD | o | i—1 | Csl | co | |
ω | r- | r~- | 00 | 00 | CO | co | CO | 00 | 00 | CD | CD | OD | CD |
9 9 • · ·
9 9
9 9 9
99
99*9
9 9 «999
9 9 9 9
9··· 9« • 9
9···
Kódy použité pro kmeny jsou následující
Kmen | Mutace spojené s rezistencí |
A | L10I, K20R, M36I, I54V, A71V, V82T, I84V |
B | L10I, K20R, L24I, M36I, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V |
C | L10I, K20R, M36I, M46I I54V, L63P, A71V, V82T, L90M |
D | L10I, M36I, I54V, L63P, A71V, G73S, I84V, L90M |
E | L10I, K20R, L24I, M36I M46I I54V, L63P, A71V, G73S, V82T, I84V, L90M |
F | L10I M46I L63P, A71V, I84V |
G | L10I, L24I, M36V, M46I, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V |
H | L10I, K20R, M36I, L63P, A71V, G73S, V77I, I84V, L90M |
I | L10I, K20M, I54V, L63P, A71V, I84V, L90M |
J | L10I M36I, M46I, L63P, A71V, V77I, I84V, N88D, L90M |
K | L10I, M36I, I54V, L63P, A71V, V82T, L90M |
L | L10I, L24I, G48V, I54V, V77I, V82T, L90M |
M | L10I, L24I, M36I, I54V, L63P, V82T, L90M |
N | L10I, M46I, I54V, L63P, A71V, V82A, L90M |
0 | L10I, L24I, M36I, I54V, L63P, A71V, I84V |
P | L10I, D30N, L63P, V77I, N88D |
Q | L10I, K20R, I54L, L63P, A71V, G73S, L90M |
R | L10I, M46I, I54V, L63P, A71T, V77I, V82A, L90M |
S | L10F, M46I, L63P, A71V, I84V |
T X I | /321/ M36I M46I, I47V, I50V, j63P, L90M |
• · • · · · • ·
Kmen | Mutace spojené s rezistencí |
U | L10F, M46I, I47V, L63P, A71V, I84V |
Biodostupnost:
Biodostupnost předkládaných sloučenin byla měřena v krysách. Sloučeniny byly podávány orálně nebo intraperitoneálně. Zvířata byla usmrcena v různých časových bodech po podání, byla uchována celková krev a sérum bylo připraveno standardními postupy. Koncentrace sloučeniny v séru byla stanovena titrováním anti-HIV aktivity přítomné ve vzorku, podle postupu, popsaného výše. Sérové koncentrace byly měřeny HPLC-MS.
Analýzy vazby proteinu:
Lidské sérové proteiny, jako albumin (HSA) nebo alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG), jsou známé tím, že vážou mnoho léků, což vede k možnému snížení účinnosti těchto sloučenin. Za účelem stanovení, zda budou předkládané sloučeniny nepříznivě ovlivněny touto vazbou, byla anti-HIV aktivita sloučenin měřena v přítomnosti lidského séra, čímž se vyhodnocuje účinek vazby inhibitorů proteasy k těmto proteinům.
Farmakokinetická data
Farmakokinetické vlastnosti sloučenin 20, 88 a 90 byly testovány na krysách a psech. Tyto sloučeniny byly vyhodnoceny v potkanech kmene Whistar, zdroj Iffa Credo, vážících přibližně 350 g. Před dávkováním byla zvířata vyhladověna přes noc (přibližně 12 h hladovění). Sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO. Výsledky ukázané v tabulce zahrnují výsledky z orálního dávkování. Vzorky krve byly odebrány 30 min, lh, 2h, 3h a nebyl odebrán vzorek před dávkováním. Množství sloučeniny v biologickém vzorku bylo stanoveno použitím LC-MS. V níže uvedené tabulce or znamená orální dávkování, mpk znamená mg na kilogram.
• · • · • · ·
Výsledky jsou znázorněny v Tabulce 8.
Tabulka 8
Sloučenina | Cmax (ng/ml) (or,krysa, lOmpk,DMSO) | C3hod (ng/ml) (or,krysa,lOmpk, DMSO) | Cnex (ng/ml) (or, pes, lOmpk, DMSO) |
20 | 1425 | 401 | 713 |
88 | 254 | 225 | 379(PEG) |
90 | 893 | 684 | 550 |
Vysoká plasmatická hladina může být pozorována pro tyto sloučeniny a specifičtěji pro takovou sloučeninu, jako sloučenina
J
20, diky dobré rozpustnosti řečených sloučenin ve vodě.
9 99 fv JjOOÍ -Xnf
Claims (50)
1. Sloučenina, která má vzorec (I) a její N-oxidy, soli, stereoisomerické formy, racemické směsi, proléky, estery a metabolity, kde
Ra a R8 jsou, každý nezávisle, vodík, C1_6alkyl, C2_6alkenyl, arylCi-galkyl, C3-7cykloalkyl, C3_7cykloalkylCi_6alkyl, aryl, Het1, Het1Ci_6alkyl, Het2 nebo Het2Ci_6alkyl ;
Rx může být radikál vzorce (II) kde
R9, Rioa s Riob jsou, každý nezávisle, vodík, Ci_ 4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2_ 6alkynyl nebo Ci-4alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het1, Het2, C3_7cykloalkylem, Ci_4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci4alkyl)aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci-4alkylS (O) t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Cx_ 4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3-7cykloalkylu, C3_ 7cykloalkylCi-4alkylu, Het1, Het2, Het1Ci-4alkylu a Het2Cx4alkylu; ve kterých R9, RiOa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C3_7cykloalkylový radikál; když L je -O-Ci-ealkandiyl-C (=0) - nebo -NR8-Ci_ • * 6alkandiyl-C(=0)-, potom R9 může být také oxo;
Riia je vodík, C2-6alkenyl, C2_6alkynyl, C3_7cykloalkyl, aryl, arylCx_4alkyl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi-4alkyl-karbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, Cx_4alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het1oxykarbonyl, Het2oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi_4alkyl, arylCx_4alkyloxykarbonyl, Cx_ 4alkyl karbonyl, C3_7cykloalkyl karbonyl, C3_7cykloalkylCx_ 4alkyloxykarbonyl, C3_7cykloalkylkarbonyloxy, karboxylCx_ 4alkylkarbonyloxy, Cx_4alkylkarbonyloxy, arylCx_4alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het1karbonyl, Hetxkarbonyloxy, Het1Cx_4alkyloxykarbonyl, Het2karbonyloxy, Het2Cx_4alkylkarbonyloxy, Het2Cx_ 4alkyloxykarbonyloxy nebo Cx_4alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het2, halogenem nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Cx_4alkylu, arylu, arylCx_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCx_4alkylu, Het1, Het2, Het1Cx. 4alkylu a Het2Cx_4alkylu;
Riib je vodík, C3-7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, aryl, Cx_ 6alkyloxykarbonyl, Het1, Het2 nebo Cx_4alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Cx_4alkylS (=0) t, arylem, C3_7cykloalkylem, Het1, Het2, amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Cx-4alkylu, arylu, arylCx-4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCX-4alkylu, . Het1, Het2, Het1Cx_ 4alkylu a Het2Cx_4alkylu;
kde RXXb může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny;
každé nezávislé t je nula, 1 nebo 2;
R2 je vodík nebo Cx_6alkyl;
L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C (=0)-, -O-Cx_6alkandiyl-C (=0)
-NR8-CX-6alkandiyl-C(=O)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=O)2 kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)2 je připojena k ··· ·· · · · · · • · · · · · · · · · · · · ···· ··· ···
97 ·· ·· ...... ·* *
NR2 části; a kde alkandiylová část je dle volby substituovaná arylem, arylCi_4alkylem, C3-7cykloalkylem, C3-7cykloalkylCi-4alkylem, Het1, Het2, Het1Ci_4alkylem a Het2Ci_4al kýlem;
R3 je Ci_6alkyl, aryl, C3_7cykloalkyl, C3_7cykloalkylCi-4alkyl, nebo arylCi_4alkyl;
R4 je vodík, Ci_4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci_4alkyl) aminokarbonyl, C3.7cykloalkyl, C2 6alkenyl, C2_6alkynyl nebo Ci_6alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het1, Het2, C3_7cykloalkylem, Ci4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mononebo di (Ci_4alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_ 4alkylS(=0)t< hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi-4alkylu, Het1, Het2, Het1Ci4alkylu a Het2Ci_4alkylu;
A je Ci_6alkandiyl, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)2-, Ci_6alkandiylC(=0)-, Ci-6alkandiyl-C (=S) - nebo Ci-6alkandiyl-S (=0) 2-; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci_6alkandiylová skupina v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;
R5 je vodík, hydroxy, Ci-6alkyl, Het1Ci_6alkyl, Het2Ci-6alkyl, aminoCi-6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná Ci_4alkylem;
R6 je Ci_6alkyloxy, Het1, Hetxoxy, Het2, . Het2oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R6 může také být Ci-6alkyl, Het1Ci_6alkyl, Het1oxyCi_ 4alkyl, Het2Ci_4alkyl, Het2oxyCi_4alkyl, arylCi_4alkyl, aryloxyCi-4alkyl nebo aminoCi-4alkyl; kde každá z aminoskupin v definici R6 může být dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci_4alkylu, Ci_4alkylkarbonylu, Ci-4alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het1, Het2, arylC1_4alkylu, Het1C1-4alkylu nebo Het2Ci-4alkylu; a • ·
R5 a -A-Rs vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het1 nebo Het2.
2. Sloučenina podlepatentového nároku 1, kde Ri a Rg jsou, každý nezávisle, vodík, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl,
4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci_4alkyl) aminokarbonyl, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2 6alkynyl nebo Ci-4alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het1, Het2, C3_7cykloalkylem, Ci_4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci_ 4alkyl)aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_4alkylS (0) t< hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Ci4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3-7cykloalkylu, C37cykloalkylCi_4alkylu, Het1, Het2, Het1Ci_4alkylu a Het2Ci_ 4alkylu; ve kterých R9, RiOa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C3-7cykloalkylový radikál;
Riia je vodík, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3_7cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi_4alkyl-karbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, Ci_4alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het1oxykarbonyl, Het2oxykarbonyl, .aryloxykarbonylCi4alkyl, arylCi_4alkyloxykarbonyl, Ci-4alkylkarbonyl, C3_ • · · • · ·· ·· 7cykloalkylkarbonyl, C3_7cykloalkylCi-4alkyloxykarbonyl, C3. 7cykloalkylkarbonyloxy,- karboxylCi-4alkylkarbonyloxy, Ci_ 4alkylkarbonyloxy, arylCi-4alkyl-karbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, HetYarbonyl, Het1karbonyloxy, HetY^alkyloxy karbonyl,
Het2karbonyloxy, Het2Ci_4alkylkarbonyloxy, Het2Ci_ 4alkyloxykarbonyloxy nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het2 nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi_4alkylu, Het1, Het2, Het1^4alkylu a Het2Ci_4alkylu;
Riib je vodík, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, e2_6alkynyl, aryl, Het1, Het2 nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci_4alkylS (=0) t< arylem, C3_ 7cykloalkylem, Het1, Het2, amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Ci_ 4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C37cykloalkylCi_4alkylu, Het1, Het2, Het1Ci_4alkylu a Het2Ci_ 4alkylu;
kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny; každé nezávislé t je nula, 1 nebo 2;
R2 je vodík nebo Ci-galkyl;
L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -O-Ci_6alkandiyl-C (=0)-; -NR8-Ci-6alkandiyl-C(=O)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=O)2 kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)2 je připojena k NR2 části;
R3 je Ci-6alkyl, aryl, C3_7cykloalkyl, C3_7cykloalkylCi_4alkyl, nebo arylCi_4alkyl;
R4 je vodík, Ci_4alkyloxy karbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3_7cykloalkyl, C2 6alkenyl, C2_6alkynyl nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het1, Het2, C3_7cykloalkylem, C4_ • · · · · · · • · · · · · · · · · • · · ·· « ···* • » ··· * · · · · · · · • · · · ··· · « · íoo ·· ·· ·· ···· ·· * 4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mononebo di (Ci_4alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_ 4alkylS(=0)t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci-4alkylu, arylu, arylCi-4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3-7cykloalkylCi_4alkylu, Het1, Het2, Het1Ci_ 4alkylu a Het2Ci_4alkylu;
A je Ci-6alkandiyl, -C(=0)-, —C(=S) —, -S(=0)2~< Ci_6alkandiylC(=O)-, Ci_6alkandiyl-C (=S) - nebo Ci_6alkandiyl-S (=0) 2~; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci_6alkandiylová skupina v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;
R5 je vodík, hydroxy, Ci-galkyl, HetT-galkyl, Het2Ci-6alkyl, aminoCi_6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná Ci_4alkylem;
R6 je Ci_6alkyloxy, Het1, Hetxoxy, Het2, Het2oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R6 může také být Ci_6alkyl, Het^i^alkyl, Het1oxyCi4alkyl, Het2Ci_4alkyl, Het2oxyCi_4alkyl, arylCi_4alkyl, aryloxyCi_4alkyl nebo aminoCi-4alkyl; kde každá z aminoskupin v definici R6 může být dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci_4alkylu, Ci_4alkylkarbonylu, Ci-4alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het1, Het2, arylCi-4alkylu, Het1Ci-4alkylu nebo Het2Ci_4alkylu; a
R5 a -A-R6 vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het1 nebo Het2.
3. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 nebo
2, kde Ri je vodík, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, arylCi_6alkyl,
C3-7cykloalkyl, C3_7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het1, Het1Ci_ 6alkyl, Het2, Het2Ci_6alkyl, kde Het1 je saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický heterocyklus, který má 5 nebo 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více héteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, • · » · • ·
101 ·· · · • · · ·· · · kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech.
4. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde L je -O-Ci-6alkandiyl-C (=0) -.
5. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde L je 0-C(=0)- .
6. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde L je NR8-Ci_6alkandiyl-C (=0)-, kde alkandiylová část je dle volby substituovaná arylem, arylCi-4alkylem, Het1, Het2, Het1Ci_4alkylem a Het2Ci_4alkylem.
7. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 6, kde Ri je Het1, Het1Ci-6alkyl, Het2 nebo Het2Ci_6alkyl.
8. Sloučenina podle patentového nároku 7, kde Ri je Het1 nebo Het2,
9. Sloučenina podle patentového nároku 8, kde Rx je Het1.
10. Sloučenina podle patentového nároku 9, kde Ri je hexahydrofuro[2,3-b]-furanyl
11. Sloučenina podle patentového nároku 10, kde R4 je tetrahydrofuranyl.
12. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 6, kde L je -0- Ci_6alkandiyl-C (=0) - nebo NR8-Ci_6alkandiylC(=0)- a Ri je a radikál, vzorce • 9 9 · ··
9 9 · 9 9 9 · • · 9 9 9 9 · 999
9·· · · 9999
9 9 9 · 9 · 9 99 99999 ·9·9 999 99 9
99 99 99 9999 99 9 (II) kde
Rg je oxo,
Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het1, Het2, Ci4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, hydroxy nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Ci_ 4alkylu,
Riia je arylCi_4alkyl nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný arylem nebo halogenem a
Rub je vodík nebo Ci-6alkyloxykarbonyl.
13. Sloučenina podle patentového nároku 12, kde L je -O-Ci6alkandiyl-C (=0) - nebo -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) - a Ri je radikál vzorce
Rjjo Řg (II) kde
Rg je oxo,
Rioa a Riob jsou vodík
Riia je arylCi_4alkyl, kde arylová skupina je substituovaná halogenem a
Riib je vodík nebo Ci_6alkyloxykarbonyl.
·« ····
103 ·· ·♦ ·· · • · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · · · ·
9 9 9 9 9 9
99 9999 99 9
14. Sloučenina podle patentového nároku 13, kde L je -O-Ci_ 6alkandiyl-C(=0)- nebo -NR8Ci-6alkandiyl-C (=0) - a Ri je radikál, vzorce
Sto W (II) kde Rg je oxo, Rioa a Riob jsou vodík, Rna je m-fluorbenzyl a Rub je vodík nebo Ci-6alkyloxykarbonyl.
15. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde L je -O-Cigalkandiyl-C (=0) - nebo -NR8Ci-6alkandiyl-C (=0) - a Rx je radikál, vzorce zRjoi>
(II) kde Rg je oxo, RiOa a R10b jsou vodík, Rna m-fluorbenzyl a Rub je vodík.
16. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde L je -O-Ci_ 6alkandiyl-C(=0)- nebo -NRsCx-galkandiyl-C (=0) - a Rx je radikál, vzorce
Rhb «9 (II) kde Rg je oxo, RiOa a R10b jsou vodík, Rna m-f luorbenzyl a
Riib je terc-butyloxykarbonyl.
17. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 16, • · · *··« · • · · · · · · • · ···» ··· , „, ······· ·
104 ♦ · ·♦ ·· ···· ·· kde R3 je arylCi_4alkyl.
18. Sloučenina podle patentového nároku 17, kde R3 je arylCH2~.
19. Sloučenina podle patentového nároku 18, kde R3 je benzyl.
20. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 19, kde R4 je Ci_6alkyl.
21. Sloučenina podle patentového nároku 20, kde R4 je butyl.
23. Sloučenina podle patentového nároku 21, kde R4 je isobutyl.
23. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 22, kde
A je Ci_6alkandiyl, -C(=O)- nebo Ci_6alkandiyl-C (=0) -; kde bod připojení k atomu dusíku je Ci-6alkandiylová skupina, v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;
Rs je vodík, Ci_6alkyl, Het1Ci-6alkyl, Het2Ci_6alkyl, aminoCi6alkyl, kde amino skupina může být, dle volby, mono- nebo disubstituovaná Ci-galkylem; a v případě, že -A- je -C(=O)- potom R6 je Ci_6alkyloxy, Het1, Hetxoxy, Het2, Het2oxy, aryl, Het1Ci_4alkyl, Het1oxyCi_ 4alkyl, Het2Ci_4alkyl, Het2oxyCi_4alkyl, arylCi-4alkyl, aryloxyCi_4alkyl nebo aminoCi-4alkyl; a v případě že -A- je Ci_6alkandiyl, potom R6 je amino, Ci_ 6alkyloxy, Het1, Het1oxy nebo Het2oxy; a v případě, že -A- je Ci~6alkandiyl-C (=0)-, potom R6 je Ci6alkyloxy, Het1, Het1oxy nebo Het2oxy, aryl, Ci_6alkyl, Het1C]_4alkyl, Het1oxyCi_4alkyl, Het2Ci_4alkyl, Het2oxyCi4alkyl, arylCi_4alkyl, aryloxyCi_4alkyl nebo aminoCi_4alkyl;
kde každá z amino skupin v definici Rg může být, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci-4alkylu, Ci_4alkylkarbonylu, Ci_4alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het1, Het2, arylCi• ·
105 ·« ·♦ ·· · • « · · · t · · · · • · · · · ·»·· • · · · 9 · · · · · · · · • · · · ··· · · · ·· ·· ·· ···· 99 9 4alkylu, Het1C1_4alkylu nebo Het2C1_4alkylu; a,
R5 a -A-R6 vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het1, kde Het1 je substituovaný alespoň jednou oxo skupinou.
24. Sloučenina podle patentového nároku 23, kde R5 je vodík nebo
Ci_4alkyl.
25. Sloučenina podle patentového nároku 24, kde R5 je vodík.
26. Sloučenina podle patentového nároku 24,kde R5 je methyl nebo ethyl.
27. Sloučenina podle patentového nároku 26, kde R5 je methyl.
28. Sloučenina podle patentového nároku 23, kde A je Ci_ 6alkandiyl.
29. Sloučenina podle patentového nároku 28, kde A je ethylendiyl.
30. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 29, /
kde Re je Het1.
31. Sloučenina podle patentového nároku 30, kde R6 je Het1Ci_ 4alkyl.
32. Sloučenina podle patentového nároku 30, kde R6 je pyrrolidinyl nebo pyrrolidinylCi-4alkyl.
33. Sloučenina podle patentového nároku 32, kde R6 je pyrrolidinylethyl.
34. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 29, kde R6 je amino; kde každá aminoskupina může být dle
106 ·· ···· • · · # • · · · · • · · ·· · volby substituovaná jedním nebo více substituentů, vybraných z Ci_4alkyl, Ci_4alkylkarbonyl, Ci_ 4alkyloxykarbonyl, aryl, arylkarbonyl, aryloxykarbonyl, Het1, Het2, arylCi-4alkyl, Het1Ci_4alkyl nebo Het2Ci_4alkyl.
35. Sloučenina podle patentového nároku 34, kde R6 je amino; kde každá aminoskupina je substituovaná dvěmi substituenty, vybranými z Ci_4alkylu.
36. Sloučenina podle patentového nároku 35, kde Rg je dimethylamino.
37. Sloučenina podle patentového nároku 1, která má vzorec hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl ester (l-benzyl-3-{[2-(2dimethylamino-ethylamino)-benzthiazol-6-sulfonyl]-isobutylamino}-2-hydroxy-propyl)-karbamové kyseliny, tetrahydrofuran-3-yl ester (l-benzyl-3-{[2-(2-dimethylaminoethylamino)-benzthiazol-6-sulfonyl]-isobutyl-amino}-2-hydroxypropyl)-karbamové kyseliny, hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester l-benzyl-2-hydroxy-3{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-l-yl-ethylamino)benzthiazol-6sulfonyl]-amino}-propyl)-karbamové kyseliny, hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ylester [l-benzyl-3-({2-[(3dimethylamino-propyl)-methyl-amino]-benzthiazol-6-sulfonyl}isobutyl-amino)-2-hydroxy-propyl]-karbamové kyseliny, hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester [l-benzyl-3-({2-[(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-amino]-benzthiazol-6-sulfonyl}-isobutylamino) -2-hydroxy-propyl]-karbamové kyseliny.
38. Způsob pro přípravu sloučeniny podle patentového nároku 1, ·· 9 9 99
99 ·
107 • · ·· • · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 99 99 99 podle schématu G zahrnující kroky
a) reakci benzthiazolového derivátu s chlorsulfonovou kyselinou a následně s thionylchloridem, za zisku meziproduktu g-2,
b) reakci řečeného meziproduktu g-2 s meziproduktem g-3, za zisku meziproduktu g-4, kde PG je chránící skupina,
c) reakci meziproduktu g-4 na meziprodukt g-5 a g-6,
d) meziprodukty g-5 a g-6 jsou derivatizovány se sloučeninou vzorce HN(R5)A-R5, za zisku a následného odchránění získaného meziproduktu g-7,
e) 2ZZ může poté reagovat s meziproduktem vzorce Ri-L(odstupující skupina), což vede ke sloučenině g-8.
·· · * · » · · · · · · « · · · · · · • · · · · ···· • · · · « · ······ ·· · «· ····
108
39. Způsob podle patentového nároku 38, kde chránící skupina je Boc.
40. Způsob podle jakéhokoliv z patentových nároků 38 nebo 39, kde krok (c) je proveden s vhodným činidlem, vybraným ze skupiny zahrnující meta-chlorperoxybenzoovou kyselinu nebo hexahydrát monoperoxyftalátu horečnatého.
41. Farmaceutická směs, zahrnující účinné množství alespoň jedné sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 37 a farmaceuticky tolerovatelnou excipientní látku.
42. Způsob inhibování proteasy retrovirů rezistentních proti více lékům v savci infikovaném řečeným retrovirem, zahrnující podávání pro proteasu inhibičního množství sloučeniny, podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 37 řečenému savci, který ho potřebuje.
43. Způsob léčby nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojeného s infekcí retrovirem rezistentním k více lékům, zahrnující podávání účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 37, řečenému savci.
44. Způsob inhibování replikace retrovirů rezistentního proti více lékům, zahrnující spojení retrovirů s účinným množstvím alespoň jedné sloučeniny podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 37.
45. Způsob, jak je nárokováno v patentovém nároku 42, 43 nebo 44, kde retrovirus je virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).
• 9 ·· 9»99 • « · · · · · · · · • 9 9 «9 9 9999 • 9 9*9 9 9 99 9999
1ΛΛ 9999999 999
109 ·· ·· ·· ♦··· ·· ·
46. Sloučenina, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 37, pro použití jako léku.
47. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 37, ve výrobě medikamentu pro léčbu nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojeného s infekcí retrovirem, rezistentním proti více lékům, v savci.
48. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 37, ve výrobě medikamentu pro inhibování proteasy retroviru rezistentního proti více lékům v savci, infikovaným řečeným retrovirem.
49. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 37, ve výrobě medikamentu pro inhibování replikace retroviru, rezistentního proti více lékům.
50. Použití podle jakéhokoliv z patentových nároků 47 až 49, kde retrovirus je virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).
51. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučenina je uvedena v tabulce 8.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01200529 | 2001-02-14 | ||
US28775801P | 2001-05-02 | 2001-05-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20032415A3 true CZ20032415A3 (cs) | 2004-04-14 |
CZ304273B6 CZ304273B6 (cs) | 2014-02-12 |
Family
ID=26076833
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003-2415A CZ304273B6 (cs) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | 2-(Substitovaná-amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7659404B2 (cs) |
EP (1) | EP1370543B1 (cs) |
JP (1) | JP4530612B2 (cs) |
KR (1) | KR100870184B1 (cs) |
CN (2) | CN101230067B (cs) |
AP (1) | AP1504A (cs) |
AT (1) | ATE343567T1 (cs) |
AU (1) | AU2002302363B2 (cs) |
BG (1) | BG66301B1 (cs) |
BR (1) | BR0207862A (cs) |
CA (1) | CA2438304C (cs) |
CY (1) | CY1108073T1 (cs) |
CZ (1) | CZ304273B6 (cs) |
DE (1) | DE60215623T2 (cs) |
DK (1) | DK1370543T3 (cs) |
EA (1) | EA006096B1 (cs) |
EE (1) | EE05385B1 (cs) |
ES (1) | ES2275866T3 (cs) |
HR (1) | HRP20030735B1 (cs) |
HU (1) | HU229224B1 (cs) |
IL (2) | IL157171A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03007236A (cs) |
NO (1) | NO326174B1 (cs) |
NZ (1) | NZ527391A (cs) |
PL (1) | PL213327B1 (cs) |
PT (1) | PT1370543E (cs) |
SI (1) | SI1370543T1 (cs) |
SK (1) | SK287582B6 (cs) |
WO (1) | WO2002083657A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200306086B (cs) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU783235B2 (en) | 1999-05-28 | 2005-10-06 | Virco Bvba | New mutational profiles in HIV-1 reverse transcriptase correlated with phenotypic drug resistance |
AU2002226316B2 (en) | 2000-10-20 | 2008-06-26 | Virco Bvba | Mutational profiles in HIV-1 reverse transcriptase correlated with phenotypic drug resistance |
PT1370543E (pt) | 2001-02-14 | 2007-02-28 | Tibotec Pharm Ltd | Inibidores de protease de vih 2-(amino-substituída)-benzotiazol-sulfonamida de largo espectro |
US20040009890A1 (en) | 2002-01-07 | 2004-01-15 | Erickson John W. | Broad spectrum inhibitors |
US7157489B2 (en) | 2002-03-12 | 2007-01-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | HIV protease inhibitors |
ATE397669T1 (de) | 2002-07-01 | 2008-06-15 | Tibotec Pharm Ltd | Mit phänotypischer medikamentenresistenz korrelierte mutationsprofile in hiv-1-reverse- transkriptase |
AU2003254500B2 (en) | 2002-07-01 | 2009-11-19 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Mutational profiles in HIV-1 protease correlated with phenotypic drug resistance |
HRP20050605A2 (en) * | 2002-08-02 | 2006-02-28 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
KR101327772B1 (ko) * | 2002-08-02 | 2013-11-11 | 얀센 알 앤드 디 아일랜드 | 광범위 2-아미노-벤조티아졸 설폰아미드 hiv 프로테아제 저해제 |
DE602004004674T2 (de) * | 2003-09-30 | 2007-11-22 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Verfahren zur herstellung von benzoxazolsulfonamidverbindungen und zwischenprodukten davon |
DE10360835A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1750696B1 (en) * | 2004-05-07 | 2013-06-26 | Sequoia Pharmaceuticals Inc | RETROVIRAL PROTEASE INHIBITORS RESISTING THEIR RESISTANCE |
ES2331257T3 (es) | 2005-02-25 | 2009-12-28 | Tibotec Pharmaceuticals | Sintesis de precursores de inhibidores de proteasas. |
AR053845A1 (es) | 2005-04-15 | 2007-05-23 | Tibotec Pharm Ltd | 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450 |
JO2841B1 (en) * | 2006-06-23 | 2014-09-15 | تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد | 2-(substituted-amino) -benzothiazole sulfonamide as protease inhibitors HIV (HIV) |
WO2011061590A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Hetero Research Foundation | Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors |
JO3090B1 (ar) * | 2009-12-11 | 2017-03-15 | Janssen Sciences Ireland Uc | 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات |
US9024038B2 (en) * | 2010-12-27 | 2015-05-05 | Purdue Research Foundation | Compunds and methods for treating HIV |
EA201490647A1 (ru) | 2012-04-20 | 2014-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Производные бензотиазол-6-илуксусной кислоты и их применение для лечения вич-инфекции |
CN104000824B (zh) * | 2014-05-28 | 2016-07-06 | 中山大学 | 苯并五元杂环类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用 |
US11439608B2 (en) | 2017-09-25 | 2022-09-13 | Qun Lu | Roles of modulators of intersectin-CDC42 signaling in Alzheimer's disease |
CN116354903B (zh) * | 2021-12-28 | 2025-09-09 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种6-苯并噻唑磺酰氯的制备方法 |
WO2024206093A1 (en) * | 2023-03-24 | 2024-10-03 | Purdue Research Foundation | Hiv-1p rotease inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69121436T2 (de) | 1990-03-09 | 1997-01-09 | Milliken Res Corp | Organische Materialien, die sulfonamidogebundene Poly(oxyalkylen)gruppen tragen und ihre Herstellung |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
KR100336699B1 (ko) | 1992-08-25 | 2002-05-13 | 윌리암스 로저 에이 | 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드 |
PH30929A (en) | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
EP0715618B1 (en) * | 1993-08-24 | 1998-12-16 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
EG20677A (en) | 1993-10-01 | 1999-11-30 | Astra Ag | Method and an apparatus for micronizing the particle size |
US6143747A (en) | 1995-01-20 | 2000-11-07 | G. D. Searle & Co. | Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors |
US6140505A (en) * | 1995-03-10 | 2000-10-31 | G. D. Searle & Co. | Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides |
US5756533A (en) | 1995-03-10 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
MX9706946A (es) * | 1995-03-10 | 1997-11-29 | Searle & Co | Inhibidores de la proteasa retroviral de la hidroxietilaminosulfonamida de aminoacidos heterociclicocarbonilicos y uso de los mismos. |
US6143788A (en) * | 1995-03-10 | 2000-11-07 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US6150556A (en) * | 1995-03-10 | 2000-11-21 | G. D. Dearle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US5705500A (en) | 1995-03-10 | 1998-01-06 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US6861539B1 (en) * | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US5753660A (en) | 1995-11-15 | 1998-05-19 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
ATE255883T1 (de) | 1996-05-20 | 2003-12-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fungizide mittel mit verbesserter bioverfügbarkeit |
ID21477A (id) | 1997-03-26 | 1999-06-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pelet-pelet yang mempunyai inti yang dilapisi dengan suatu anti jamur dan suatu polimer |
US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
WO1999033792A2 (en) | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs os aspartyl protease inhibitors |
AU2012199A (en) | 1997-12-24 | 1999-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
HUP0101598A3 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-28 | Vertex Pharmaceuticals Inc Cam | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors and medicaments containing them |
EP1086076B1 (en) | 1998-06-19 | 2004-12-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
WO1999067254A2 (en) | 1998-06-23 | 1999-12-29 | The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof |
PT1088098E (pt) * | 1998-06-23 | 2011-05-25 | Univ Illinois | Medicamento para tratar mam?feros infectados com hiv |
AR031520A1 (es) * | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
PT1370543E (pt) | 2001-02-14 | 2007-02-28 | Tibotec Pharm Ltd | Inibidores de protease de vih 2-(amino-substituída)-benzotiazol-sulfonamida de largo espectro |
-
2002
- 2002-02-14 PT PT02729930T patent/PT1370543E/pt unknown
- 2002-02-14 AP APAP/P/2003/002856A patent/AP1504A/en active
- 2002-02-14 US US10/467,609 patent/US7659404B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 MX MXPA03007236A patent/MXPA03007236A/es active IP Right Grant
- 2002-02-14 BR BR0207862-7A patent/BR0207862A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 CA CA2438304A patent/CA2438304C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 ES ES02729930T patent/ES2275866T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 HU HU0303257A patent/HU229224B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 SI SI200230467T patent/SI1370543T1/sl unknown
- 2002-02-14 NZ NZ527391A patent/NZ527391A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 DK DK02729930T patent/DK1370543T3/da active
- 2002-02-14 SK SK1102-2003A patent/SK287582B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 HR HR20030735A patent/HRP20030735B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 EA EA200300891A patent/EA006096B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 WO PCT/EP2002/001788 patent/WO2002083657A2/en active IP Right Grant
- 2002-02-14 CZ CZ2003-2415A patent/CZ304273B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 KR KR1020037010506A patent/KR100870184B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 JP JP2002581413A patent/JP4530612B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 PL PL363778A patent/PL213327B1/pl unknown
- 2002-02-14 CN CN2007101997173A patent/CN101230067B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 IL IL15717102A patent/IL157171A0/xx unknown
- 2002-02-14 CN CNB028049829A patent/CN100369904C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 AT AT02729930T patent/ATE343567T1/de active
- 2002-02-14 DE DE60215623T patent/DE60215623T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 EP EP02729930A patent/EP1370543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 AU AU2002302363A patent/AU2002302363B2/en not_active Ceased
- 2002-02-14 EE EEP200300381A patent/EE05385B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-30 IL IL157171A patent/IL157171A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 ZA ZA2003/06086A patent/ZA200306086B/en unknown
- 2003-08-13 NO NO20033584A patent/NO326174B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-01 BG BG108143A patent/BG66301B1/bg unknown
-
2007
- 2007-01-25 CY CY20071100088T patent/CY1108073T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20032415A3 (cs) | Širokospektré 2-(substituovaného-amino)-benzothiazolové sulfonamidové inhibitory HIV proteasy | |
US7595334B2 (en) | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors | |
US20090203742A1 (en) | Broadspectrum 2-amino-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors | |
AU2002302363A1 (en) | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors | |
CZ304524B6 (cs) | Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a léčivo pro léčení infekce retroviry | |
KR100942743B1 (ko) | 광범위 스펙트럼 헤테로사이클릭 치환된 페닐 포함설폰아미드 hiv 프로테아제 저해제 | |
JP4557552B2 (ja) | 広範囲置換ベンズイミダゾールスルホンアミドhivプロテアーゼ阻害剤 | |
HK1061233B (en) | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors | |
HK1076099A1 (en) | Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors | |
HK1076099B (en) | Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160214 |