CZ20032415A3 - Širokospektré 2-(substituovaného-amino)-benzothiazolové sulfonamidové inhibitory HIV proteasy - Google Patents

Description

ŠIROKOSPEKTRÉ 2-(SUBSTITUOVANÉ-AMINO)-BENZTHIAZOLOVÉ

SULFONAMIDOVÉ INHIBITORY HIV PROTEASY

Předkládaný vynález souvisí s 2-(substituovanými-amino)benzthiazolovými sulfonamidy, jejich použitím jako inhibitorů aspartátové proteasy, zejména jako širokospektrých inhibitorů HIV proteasy, postupů pro jejich přípravu stejně jako farmaceutických směsí a diagnostických souprav, které je obsahují. Předkládaný vynález se také týká kombinací předkládaných 2-(substituovaných-amino)-benzthiazolových sulfonamidů s dalším antiretrovirovým činidlem. Dále souvisí s jejich použitím v testech jako referenčních sloučenin nebo činidel.

Virus, který způsobuje syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) je znám pod odlišnými názvy, včetně viru T-lymfocytů III (T-lymphocyte virus III - HTLV-III) nebo viru spojeného s lymfoadenopatií (lymphadenopathy-associated virus - LAV) nebo viru spojeného s AIDS (AIDS-related virus - ARV) nebo viru lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Dosud byly identifikovány dvě odlišné rodiny, tj . HIV-1 a HIV-2. Níže, bude pro obecné označení těchto virů použito zkratky HIV.

Jedním z kritických kroků v životním cyklu retroviru je štěpení polyproteinových prekurzorů aspartátovou proteasou. U viru HIV je například protein gag-pol štěpen HIV proteasou. Správné štěpení polyproteinových prekurzorů aspartátovou proteasou je nezbytné pro skládání infekčních virionů, čímž se aspártátová proteasa stává atraktivním. cílem pro antivirovou terapii. Zejména HIV proteasa je při léčbě HIV atraktivním cílem.

Inhibitory HIV proteasy (PI) jsou běžně podávány pacientům • · · · ’ • · • · · ····· • · · · • · · · · · · s AIDS v kombinaci s jinými anti-HIV sloučeninami, takovými jako například nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy, (NRTI), nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy (NNRTI) nebo jinými inhibitory proteasy. Bez ohledu na fakt, že tyto antiretrovirální sloučeniny jsou velmi užitečné, mají společné omezení, zejména v tom, že cílové enzymy v HIV viru jsou schopné mutovat takovým způsobem, že známé léky se stávají méně účinné nebo jsou dokonce neúčinné proti těmto mutantním virům HIV. Nebo, jinými slovy, vytváří virus HIV zvýšenou rezistenci proti dostupným lékům.

Rezistence retrovirů a zejména viru HIV proti inhibitorům je hlavní příčinou selhání terapie. Například, polovina pacientů, kteří přijímají anti-HIV kombinační terapii, nemají úplnou odezvu na tuto léčbu, hlavně kvůli rezistenci viru k jednomu nebo více použitých léků. Kromě toho, bylo ukázáno, že rezistentní virus je přenesen na nově infikované jedince, což vede ke značně omezeným možnostem terapie pro tyto naivní pacienty. Z těchto důvodů je v oboru potřeba nových sloučenin pro retrovirovou terapii, zejména pro terapii AIDS. Zejména akutní potřebou v oboru jsou sloučeniny, které jsou aktivní nejen proti HIV viru divokého typu ale také proti stále více běžnějším rezistentním HIV virům.

Známé antiretrovirové látky, často podávané v režimu kombinované terapie, nakonec způsobují rezistenci, jak je konstatováno výše. Toto může často přinutit ošetřujícího lékaře, aby zvýšil plasmatické hladiny aktivních látek, za účelem, aby řečené antiretrovirální látky znovu získaly účinnost proti mutantním virům HIV. Následkem tohoto je vysoce nežádoucí zvýšení tabletové zátěže. Zvýšení plasmatických hladin může také vést ke zvýšenému riziku nevyhovění předepsané terapii. Je tedy důležité, mít sloučeniny • · • · · · · • · · · vykazující nejen aktivitu proti širokému spektru HIV mutantů, je také důležité, aby existoval malý nebo žádný rozdíl v poměru mezi aktivitou proti mutantnímu viru HIV a aktivitou proti HIV viru divokého typu (také definováno jako násobná rezistence nebo FR) přes široké spektrum mutantních kmenů HIV. Pacient, jako takový, může zůstat na stejném režimu kombinované terapie po delší časové období, protože se bude zvyšovat šance, že mutantní HIV virus bude citlivý k těmto aktivním sloučeninám.

Nalezení sloučenin s vysokou účinností proti divokému typu a proti široké škále mutantů je také důležité, protože tabletová zátěž může být snížena, jestliže jsou terapeutické hladiny drženy na minimu. Jeden způsob snížení této tabletové zátěže je nalezení sloučenin proti HIV, s dobrou biologickou dostupností, tj. s příznivým farmakokinetickým a metabolickým profilem, takovým, aby mohla být minimalizována denní dávka a následně také počet přijímaných tablet.

Další důležitou charakteristikou dobré anti-HIV sloučeniny je, že vazba inhibitoru plasmatickým proteinem musí mít minimální nebo dokonce žádný efekt na jeho účinnosti.

Je zde tedy vysoká lékařská potřeba inhibitorů proteasy, které jsou schopny být aktivní pro široké spektrum mutantů HIV viru, s malým rozdílem v násobné rezistenci, mají dobrou biodostupnost a vykazují malý nebo žádný následek pro svou účinnost v důsledku vazby plasmatického proteinu.

Dosud je na trhu nebo je vyvíjeno několik inhibitorů proteas. Jedna konkrétní struktura jádra (znázorněna níže) byla uvedena v mnoha publikacích, takových, jako WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 a WO 97/18205. Sloučeniny v nich uvedené jsou popsány jako inhibitory retrovirální proteasy.

• · · • · · · • · · ·

WO 99/67254 zahrnuje 4-substituované-fenylsulfonamidy, které jsou schopné inhibovat retrovirální proteasy s násobnou rezistencí k lékům.

Překvapivě bylo zjištěno, že 2-(substituované-amino)benzthiazolové sulfonamidy předkládaného vynálezu mají výhodnější farmakologický a farmakokinetický profil. Nejen, že jsou aktivní proti HIV viru divokého typu, ale také vykazují širokospektrou aktivitu proti různým mutantním HIV virům, vykazujícím rezistenci proti známým proteasovým inhibitorům.

Ačkoliv se zdá, že některé z předkládaných 2-(substituovanýchamino)-benzthiazolových sulfonamidů spadají do obecného popisu některých shora citovaných patentových publikací, nejsou zde tyto specificky zahrnuty, naznačeny ani nárokovány, stejně tak nebyla ani osoba, orientovaná v oboru motivována, aby je navrhla jako šírokospektré proteasové inhibitory.

Předkládaný vynález zahrnuje 2-(substituované-amino)-

benzthiazolové proteasové inhibitory, které mají vzorec

a jejich N-oxidy, soli, stereoisomerické formy, racemické směsi, proléky, estery a metabolity, kde

Ri a R₈ jsou, každý nezávisle, vodík, Ci_₆alkyl, C₂_₆alkenyl, arylCi-₆alkyl, C₃_₇cykloalkyl, C₃-₇cykloalkylCi_₆alkyl, aryl, Het¹, Het¹C1_6alkyl, Het² nebo Het²Ci-6alkyl;

Ri může být radikál vzorce

(II) kde

R₉, Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík, Ci₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C₂_ galkynyl nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², C₃_₇cykloalkylem, Ci-₄alkyloxy karbony lem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci_ ₄alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_₄alkylS (0) _t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle. volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Ci₄alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃_₇cykloalkylu, C_{3 7}cykloalkylCi_₄alkylu, Het¹, Het², Het^xCi-4alkylu a Het²Ci_ 4alkylu; ve kterých R₉, Rio_a a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C₃_₇cykloalkylový radikál; když L je -O-Ci_₆alkandiyl-C (=0) - nebo -NR₈-Ci₆alkandiyl-C (=0)-, potom R₉ může být také oxo;

Rna je vodík, C₂-₆alkenyl, C₂-6alkynyl, C₃-₇cykloalkyl, aryl, • · · · · ·

Z- ······’

Ό ·· ·· ·· ···· ·« arylCi-₄alkyl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi-₄alkyl-karbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, Ci_₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het^xykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi_4alkyl, arylCi_4alkyloxykarbonyl, Ci_ 4alkylkarbonyl, C3_7cykloalkylkarbonyl, C3-7cykloalkylCi_ 4alkyloxykarbonyl, C3_7cykloalkylkarbonyloxy, karboxylCi4alkylkarbonyloxy, Ci_4alkylkarbonyloxy, arylCi-4alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het¹karbonyl, Het¹karbonyloxy, Het¹Ci-4alkyloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²Ci-₄alkylkarbonyloxy, Het²Ci_ ₄alkyloxykarbonyloxy nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het², halogenem nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_ 4alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

Riib je vodík, C₃-₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C₂-6alkynyl, aryl, C_{x 6}alkyloxykarbonyl, Het¹, Het² nebo Ci-4alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci_4alkylS (=0) t, arylem, C3.7cykloalkylem, Het¹, Het², amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Ci-4alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃_ ₇cykloalkylu, C₃_₇cykloalkylCi_₄alkylu, Het¹, Het², Het¹^4alkylu a Het²C!-4alkylu;

kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny; každé nezávislé t je nula, 1 nebo 2;

R₂ je vodík nebo Ci_6alkyl;

L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR₈-C(=O)-, -O-Ci_₆alkandiyl-C (=0)-_;

-NR₈-Ci_₆alkandiyl-C (=0)-, -S(=0)₂-, -0-S(=0)₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)₂ je připojena k NR₂ části; a kde alkandiylová část · je dle volby substituovaná arylem, arylCi_₄alkylem, C₃_₇cykloalkylem,

• · · · • · · · · · • · · ·· ·

C₃-₇cykloalkylCi-₄alkylem, Het¹, Het², Het¹C1_4alkylem a Het²Ci_4al kýlem;

R₃ je Ci-galkyl, aryl, C₃.₇cykloalkyl, C₃_₇cykloalkylCi-₄alkyl, nebo arylCi-₄alkyl;

R₄ je vodík, Ci_₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C_{2 6}alkenyl, C₂~6alkynyl nebo Ci_₆alkyl, dle volby substituovaný arylem,. Het¹, Het², C3-7cykloalkylem, Ci4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mononebo di (Ci_4alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci4alkylS(=0)t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi-4alkylu, Het¹, Het², Het¹^4alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

A je Ci-6alkandiyl, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)₂-, Ci_₆alkandiylC(=0)-, Ci_6alkandiyl-C (=S) - nebo Ci_6alkandiyl-S (=0) ₂-; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci_₆alkandiylová skupina v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;

R₅ je vodík, hydroxy, Ci_6alkyl, Het¹C1_6alkyl, Het²Ci_6alkyl, aminoCi-6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná Ci-₄alkylem;

R₆ je Ci_6alkyloxy, Het¹, Het¹oxy, Het², Het²oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R⁶ může také být Ci-6alkyl, Het¹Ci_6alkyl, Het¹oxyCi_ 4alkyl, Het²Ci-4alkyl, Het²oxyCi_4alkyl, arylCi-₄alkyl, aryloxyCi_₄alkyl nebo aminoCi-₄alkyl; kde každá z aminoskupin v definici R₆ může být dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci-₄alkylu, Ci_₄alkylkarbonylu, Ci_₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi-4alkylu, Het¹Ci_4alkylu nebo Het²Ci_₄alkylu; a

R⁵ a -A-R⁶ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹ nebo Het².

• · • ·«

Podle jedné formy se předkládaný vynález týká 2(substituovaných-amino)-benzthiazolových proteasových inhibitorů vzorce (I) a jeho N-oxidů, solí, stereoisomerních forem, racemických směsí, proléků, esterů a metabolitů, kde

Ri a R₈ jsou, každý nezávisle, vodík, Ci-₆alkyl, C₂_₆alkenyl,

Rx může	arylCi_6alkyl, aryl, Het1, Het1C být také radikál	C3_7cykloalkyl, ů-galkyl, Het2, vzorce	C3-7cykloalkylCi_6alkyl, Het2C1_6alkyl;
	R10ok	RI0b
	r-\ X
	N	Ϊ'
	R1 lb	R,	(II)
kde
Rg,	Rioa a Riob	jsou, každý	nezávisle, vodík, Ci_

₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonyl, C3-₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C₂_ 6alkynyl nebo Ci-₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², C3-7cykloalkylem, Ci-4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci4alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_4alkylS (0) t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Ci4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3_ 7cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹C1-₄alkylu a Het²Ci₄alkylu; ve kterých R₉, Ri_Oa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C₃-₇cykloalkylový radikál;

Riia je vodík, C₂-6alkenyl, C₂_6alkynyl, C₃-₇cykloalkyl·, aryl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi_₄alkyl-karbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, Ci_₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, • · · · · · I 9 · ) · ·

•9 9···

HetAoxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCx₄alkyl, arylC₁-₄alkyloxykarbonyl, C₁_₄alkylkarbonyl, C₃_ ₇cykloalkylkarbonyl, C₃-₇cykloalkylCi-₄alkyloxykarbonyl, C₃_ ₇cykloalkylkarbonyloxy, karboxylCi-₄alkylkarbonyloxy, Ci_ ₄alkylkarbonyloxy, arylCi_₄alkyl-karbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, HeXkarbonyl, Het¹karbonyloxy, Het¹Ci_₄alkyloxy karbonyl,

Het²karbonyloxy, Het²C!-₄alkylkarbonyloxy, Het²Ci_ ₄alkyloxykarbonyloxy nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het² nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3-7cykloalkylCi-4alkylu, Het¹, Het², Het^xCi4alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

Riib je vodík, C₃-₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C₂_6alkynyl, aryl, Het¹, Het² nebo Ci-₄alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci_₄alkylS (=0) arylem, C₃_ ₇cykloalkylem, Het¹, Het², amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Ci_ 4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3_ 7cykloalkylCi-4alkylu, Het¹, Het², Het¹C-L_₄alkylu a Het²Ci_ ₄alkylu;

kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny; každé nezávislé t je nula, 1 nebo 2;

R₂ je vodík nebo Ci_₆alkyl;

L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR₈-C(=0)-, -O-Ci_₆alkandiyl-C (=0)-_;

-NRg-Ci-ealkandiyl-C^O)-, -S(=0)₂-, -0-S(=0)₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)₂ je připojena k NR₂ části;

R₃ je Ci_6alkyl, aryl, C₃-₇cykloalkyl, C₃-₇cykloalkylCi_₄alkyl, nebo arylCi_₄alkyl;

R₄ je vodík, Ci_₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C₃-₇cykloalkyl, C₂10

9« 9999

9

• ·

9 9 9

9 9

99 9

6alkenyl, C2-6alkynyl nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², C₃-₇cykloalkylem, Ci_ ₄alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mononebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_ ₄alkylS(=0)_t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci_₄alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃_ ₇cykloalkylu, C₃-₇cykloalkylCi-₄alkylu, Het¹, Het², HetYi4alkylu a Het²Ci_4alkylu;

A je Ci_₆alkandiyl, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)₂-, Ci-₆alkandiylC(=0)-, Ci_₆alkandiyl-C (=S) - nebo Ci_6alkandiyl-S (=0) ₂-; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci-6alkandiylová skupina v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;

R₅ je vodík, hydroxy, Ci-₆alkyl, Het¹Ci_6alkyl, Het²Ci_6alkyl, aminoCi-6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná Ci_₄alkylem;

R₆ je Ci_₆alkyloxy, Het¹, Het¹oxy, Het², Het²oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě -A- je jiný než Ci-6alkandiyl potom R⁶ může také být Ci-6alkyl, Het¹Ci-4alkyl, Het¹oxyCi_ 4alkyl, Het²Ci-4alkyl, Het²oxyCi-4alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyCi_₄alkyl nebo aminoCi_₄alkyl; kde každá z aminoskupin v definici Rě může být dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci_₄alkylu, Ci_₄alkylkarbonylu, Ci_₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi_4alkylu, Het¹C1_₄alkylu nebo Het²Ci-₄alkylu; a

R⁵ a -A-R⁶ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹ nebo Het².

Tento vynález také předvídá kvarternizaci dusíkových atomů předkládaných sloučenin. Bazický dusík může být kvartenizován jakýmkoliv činidlem, které je známé těm, kteří jsou orientováni v oboru, včetně například nižších alkylhalidů, dialkylsulfátů, halidů s dlouhými řetězci a aralkylhalidů.

·« 9999

9

9 9

9 9 9

9 99 9

9 9

9

Kdykoliv je v definování sloučenin vzorce (I) použit termín substituovaný, má to být označení, že jeden nebo více vodíků na atomu, označeném v použitém výrazu substituovaný, je nahrazen výběrem z označené skupiny, za předpokladu, že není překročena normální valence označeného atomu a že substituce vede k chemicky stabilní sloučenině, tj . sloučenině, která je dostatečně silná, aby přežila izolaci na použitelný stupeň čistoty z reakční směsi a vytvoření terapeutického činidla.

Jak je zde použit, termín halo nebo halogen, jako skupina nebo část skupiny, je obecně používán pro fluoro, chloro, bromo nebo jodo.

Termín Ci_₄alkyl, jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 4 atomů uhlíků, takových, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl a 2-methyl-propyl a podobné.

Termín Ci-6alkyl, jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 6 uhlíkových atomů, takových, jako skupiny definované pro Ci_₄alkyl a pentyl, hexyl, 2methylbutyl, 3-methylpentyl a podobné.

Termín Ci_₆alkandiyl, jako skupina nebo část skupiny, definuje bivalentní nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 6 uhlíkových atomů, takových jako například methylen, ethan-1,2diyl, propan-1,3-diyl, propan- 1,2-diyl, butan-1,4-diyl, pentan1,5-diyl, hexan-1,6-diyl, 2-methylbutan-l,4-diyl, 3methylpentan-1,5-diyl a podobné.

Termín C₂_6alkenyl jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů, obsahujících alespoň ·· ···· ·« ·· ·· * » « · · · · ·

I · · · · * * » · · · · · ·*·« » · · · « · ·* ···» ·· * jednu dvojnou vazbu, takových, jako například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobné.

Termín C₂-₆alkynyl jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů, obsahujících alespoň jednu trojnou vazbu, takových jako například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl a podobné.

Termín C3-7cykloalkyl jako skupina nebo část skupiny je obecně používán pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

Termín aryl jako skupina nebo část skupiny má zahrnovat fenyl a naftyl, které oba mohou být dle volby substituované jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými z Ci_₆alkylu, Ci_ ₆alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_6alkyl, karboxyl, Ci_ ₆alkoxykarbonyl, C3_7cykloalkyl, Het¹, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoCi-galkyl, methylthio, methylsulfonyl a fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci_6alkylu, Ci_6alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi6alkyl, karboxyl, C]_6alkoxykarbonyl, C3_7cykloalkyl, Het¹, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl; kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci-galkylu, Ci_6alkylkarbonylu, Ci_6alkyloxy-A-, Het¹-A-, Het¹Ci_6alkylu, Het¹Ci-6alkylu-A-, Het¹oxy-Α-, Het¹oxyCi-4alkyl-A-, fenyl-A-, fenyl-oxy-Α-, fenyloxyCi₄alkyl-A-, fenylCi_6alkyl-A-, Ci-6alkyloxykarbonylamino-A-, aminoA-, aminoCi_6alkyl a aminoCi-6alkyl-A- kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo kde je možné disubstituovaná C_{4 4}alkylem a kde A je, jak je definováno výše.

Termín haloCi_6alkyl, jako skupina nebo část skupiny, je definován jako C]_6alkyl, substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy, výhodně atomy chloru nebo fluoru, výhodněji • · ···· atomy fluoru. Přednostní haloCi_₆alkyl skupiny zahrnují například trifluormethyl a difluormethyl.

Termín Het¹, jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricykličky heterocyklus, který má výhodně 3 až 14 členné kruhy, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nejvýhodněji 5 až 8 členné kruhy, které, jako členy kruhy, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku pomocí Ci-6alkylu, Ci_6alkyloxy, halogenu, hydroxy, oxo, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_6alkyl, karboxyl, Ci_6alkoxykarbonyl, C3-7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, dle volby mononebo disubstituovaný aminoCi_6alkyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl a saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkylu, Ci_6alkylkarbonylu, Ci_6alkyloxy-A, Het²-A-, Het²Ci-6alkylu, Het²Ci-6alkylu-A-, Het²-oxy-A-, Het²oxyCi-4alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyCi-4alkyl-A-, arylCi-galkyl-Α-, Ci_6alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi₆alkyl a aminoCi_6alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo kde je možné disubstituovaná Ci-4alkylem a kde A je, jak je definováno výše.

Termín Het² jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 14 členné kruhy, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nej výhodněji 5 až 6 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku pomoci Ci_ ₆alkylu, Ci-6alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo • · ·· · disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_₆alkyl, karboxyl, Ci6alkoxykarbonyl, disubstituovaný disubstituovaný dle volby dle volby methylthio, mono- nebo mono- nebo methylsulfonyl, bicyklický nebo aryl, Het¹

C₃_7cykloalkyl, aminokarbonyl, aminoCi-galkyl, aromatický monocyklický, tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 členný kruh, kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkylu, Ci_₆alkylkarbonylu, Ci-6alkyloxy-A, Het^A-, Het¹Ci_6alkylu, Het¹Ci_6alkyl-A-, Het¹-oxy-A-, Het¹oxyCi₄alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyCi-₄alkyl-A-, arylCigalkyl-Α-, Ců-galkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_6alkyl a aminoCi_6alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo kde je možné disubstituovaná Ci_₄alkylem a kde A je, jak je definováno výše.

Jak je zde použit, termín (=0) tvoří karbonylovou část s atomem uhlíku, ke kterému je připojen.

Jak je zde použito dříve, termín jeden nebo více zahrnuje možnost volby ze všech dostupných C-atomů, kde je vhodné, aby byl substituovaný, výhodně jedním, dvěma nebo třemi.

Objeví-li se jakákoliv variabilita (např. halogen nebo Ci₄alkyl) více než jedenkrát v jakékoliv části, je každá definice nezávislá.

Termín prolék jak je použit v tomto textu, označuje farmakologicky přijatelné deriváty, takové, jako estery, amidy a fosforečnany, takové, že výsledná in vivo biotransformace aktivní lék, jak definováno ve Je zde zahrnut odkaz, Goodman a

Gilman (The Farmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, Biotransformation of Drugs, p 1315), obecně popisující proléky. Proléky sloučeniny produktu derivátu je sloučeninách vzorce (I) • ·

• · · A · · ·

A A · · · · · • · · A AA · AAAA aaa aaa

AA AAAA AA A předkládaného vynálezu jsou připraveny modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině takovým způsobem, že modifikace jsou štěpeny, buď běžnou manipulací nebo in vivo, na základní sloučeninu. Proléky zahrnují sloučeniny předkládaného vynálezu, ve kterých je hydroxy skupina, například hydroxy skupina na asymetrickém uhlíkovém atomu nebo aminoskupina, vázaná k jakékoliv skupině tak, že je-li prolék podáván pacientu, štěpí se hydroxy skupina za vytvoření volného hydroxylu nebo aminoskupina na volný amino.

Typické příkladu proléků jsou popsány například v WO 99/33795,

WO 99/33815, WO 99/33793 a WO 99/33792, které jsou zde všechny zahrnuty odkazem.

Proléky jsou charakterizovány výbornou rozpustností ve vodě, zvýšenou biologickou dostupností a jsou snadno metabolizovány na aktivní inhibitory in vivo.

Pro terapeutické použití jsou vhodné ty soli sloučenin vzorce (I), ve kterých je protiion farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelný. Avšak i soli, které mají farmaceuticky nepřijatelný protiion, mohou být také použitelné například, v přípravě nebo purifikaci farmaceuticky přijatelné sloučeniny vzorce (I). Všechny soli, ať jsou farmaceuticky přijatelné nebo ne, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné nebo fyziologicky tolerovatelné formy soli, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopné vytvářet, mohou být vhodně připraveny použitím příslušných kyselin, takových, jako například, anorganických kyselin takových, jako halovodíkových kyselin, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organických kyselin takových, jako například, octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, • · · · • · ·· ·

pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, tartarová, citrónová, methan-sulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Opačně mohou být řečené formy solí kyselin přeměněny pomocí úpravy příslušnou bází na formu volné báze.

Sloučeniny vzorce (I), obsahující kyselý proton, mohou být také přeměněny na svou netoxickou kovovou nebo aminovou formu soli úpravou příslušnými organickými a anorganickými bázemi. Příslušné bazické formy solí zahrnují, například, amonné soli, alkalické soli a soli alkalických zemin, např. litné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, např. benzathinové, N-methylové, -Dglukaminové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, takovými, jako například, arginin, lysin a podobné.

Opačně mohou být řečené formy bazických solí přeměněny úpravou příslušnou kyselinou na formu volné kyseliny.

Termín soli také zahrnuje hydráty a solváty, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopny tvořit. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.

Formy N-oxidů předkládaných sloučenin také zahrnují sloučeniny vzorce (I), ve kterých jsou jeden nebo několik atomů dusíku oxidovány na takzvaný N-oxid.

Předkládané sloučeniny mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Takové formy, ačkoliv nejsou explicitně označeny ve shora uvedeném vzorci, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

• · ·· ····

Termín stereochemicky isomerní formy sloučenin předkládaného vynálezu, jak je zde použito dříve, definuje všechny možné sloučeniny, vytvořené stejnými atomy, vázané stejnou sekvencí vazeb, ale mající odlišné trojrozměrné struktury, které nejsou zaměnitelné, které sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zaujímat. Pokud není uvedeno nebo ukázáno jinak, zahrnuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemických isomerních forem, které řečené sloučeniny mohou zaujmout. Řečená směs může obsahovat všechny diastereomery anebo enantiomery základní molekulové struktury řečené sloučeniny. Všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin předkládaného vynálezu, jak čisté, tak ve vzájemné směsi, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Čisté stereomerní formy sloučenin a meziproduktů, jak je zde uvedeno, jsou definovány jako isomery, bez dalších podstatných enantiomerních nebo diastereomerních forem stejné základní molekulové struktury řečených sloučenin nebo meziproduktů. Termín 'stereoisomericky čistý' se zejména týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoisomerický přebytek alespoň 80% (tj. minimum 90% jednoho isomeru a maximum 10% dalších možných isomerů) až do stereoisomerického přebytku 100% (tj. 100% jednoho isomeru a žádný další), obzvláště se týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoisomerický přebytek 90% až 100%, a ještě více se týká těch, které mají stereoisomerický přebytek 94% až 100% a nejvíce se týká těch, které mají stereoisomerický přebytek 97% až 100%. Termín 'enantiomericky čistý' a 'diastereomericky čistý' by měl být chápán podobným způsobem, ale s tím, že se vztahují k dotyčnému enantiomerickému přebytku či k dotyčnému diastereomerickému přebytku.

Čisté stereoisomerické formy sloučenin a meziproduktů tohoto vynálezu mohou být získány aplikací postupů, známých v oboru.

• · • · • « • ·<

Enantíomery mohou být například od sebe navzájem odděleny selektivní krystalizací jejich diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami. Alternativně, mohou být enantíomery odděleny pomocí chromatografických technik, použitím chirálních stacionárních fází. Řečené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být také odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem příslušných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, je-li žádán specifický stereoisomer, bude řečená sloučenina syntetizována stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.

Diastereomerní racemáty vzorce (I) mohou být získány odděleně běžnými způsoby. Je zde výhodně využito vhodných způsobů fyzické separace, například selektivní krystalizace a chromatógrafie, např. kolonová chromatógrafie.

Osobě orientované v oboru je zřejmé, že sloučeniny vzorce (I) obsahují alespoň jedno asymetrické centrum a proto mohou existovat v různých stereoisomerních formách. Toto centrum asymetrie je na obrázku níže označeno hvězdičkou (*).

Absolutní konfigurace každého centra asymetrie, přítomno ve sloučeninách vzorce (I), může stereochemickými deskriptory R a S, toto R odpovídá pravidlům, popsaným v Pure Appl. Chem. 30. Atom uhlíku, označený hvězdičkou (*), konfiguraci.

které může být být označeno a S označení 1976, 45, 11má výhodně R • » · · • · • · · · · · · • · · * · ···· • · · · · · ······ ·· ·

Předkládaný vynález také zahrnuje všechny izotopy atomů, ty atomy, které mají stejné atomové číslo ale odlišná hmotnostní čísla. Způsobem obecného příkladu a bez omezení, zahrnují izotopy vodíku tritium a deuterium. Isotopy uhlíku zahrnují C-13 a C-14.

Kdykoliv je zde použitý termín sloučeniny vzorce (1) nebo předkládané sloučeniny nebo podobné termíny, má zahrnovat sloučeniny obecného vzorce (I), jejich N-oxidy, soli, stereoisomerní formy, racemické směsi, proléky, estery a metabolity, stejně jako jejich kvaternizovaná dusíkatá analoga.

Konkrétní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, mající vzorec (I) , ve kterých je aplikováno jedno nebo více z následujících omezení:

Ri je vodík, Het¹, Het², aryl, Het¹Ci_6alkyl, Het²Ci_6alkyl, arylCi_6alkyl, konkrétněji je Ri vodík saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický nebo bicyklický heterocyklus, který má 5 až 8 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný, fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, aromatický monocyklický heterocyklus, který má 5 až 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech nebo Ci_6alkylem, substituovaným aromatickým monocyklickým heterocyklem, který má 5 až 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech;

• · · ♦ • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · * · ·

ΟΛ ···♦··· ·

ZU ·· »· «· ····

Riia je H, alkyloxykarbonyl;

Riib je Cl-4 alkyl, dle volby substituovaný arylem;

R₂ je vodík;

L je -C(=O)-, -0-C (=0)-, -O-Ci_₆alkandiyl-C (=0)-NR₈-Ci_ ₆alkandiyl-C(=0)-, zejména je L -C(=0)-, -0-C(=0)-, 0-CH₂C(=O)-, kde v každém případě je C(=0) skupina připojena k NR₂ části;

R₃ je arylCi-₄alkyl, zejména arylmethyl, obzvláště fenylmethyl;

R₄ je dle volby substituovaný Ci_₆alkyl, zejména Ci_₆alkyl, dle volby substituovaným arylem, Het¹, Het², C₃_7cykloalkylem nebo aminem, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Ci_₄alkylu, arylu, Het¹ a Het²;

A je Ci_₆alkandiyl, -C(=0)- nebo Ci_₆alkandiyl-C (=0) , zejména A je methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, -C(=0)- nebo CH₂-C(=O;

R₅ je vodík, Ci_₆alkyl, HeXCi-galkyl, aminoCi_₆alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo disubstituovaná Ci-₄alkylem;

R_s je Ci_6alkyloxy, Het¹, aryl, amino; a v případě -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R⁶ může také být Ci_6alkyl, Het¹Ci_ 4alkyl, aryloxyCi-₄alkyl nebo aminoCi_₄alkyl; kde každá z aminoskupin může být dle volby substituovaná; nebo

R⁵ a -A-R⁶ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹.

Speciální skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Ri je Het¹, aryl, Het²Ci_₆alkyl; R₂ je vodík; L je —C(=0)—, -0C(=0)—, -O-CH₂-C(=0)-, kde v každém případě je C(=O) skupina připojena k NR₂ části; R₃ je fenylmethyl; a R₄ je Ci_₆alkyl.

Speciální skupinou sloučenin jsou také ty sloučeniny vzorce (I), kde A je Ci-₆alkandiyl nebo -C(=0)-; R₅ je vodík, methyl, Het¹Ci_6alkyl, aminoCi-6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná Ci-₄alkylem; R₆ je Ci_6alkoxy, • · · · ♦ ·

Het¹, amino; a v případě, že -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R⁶ může také být Ci-6alkyl, Het¹Ci-₄alkyl nebo aminoCi_₄alkyl; kde každá z amino skupin může být dle volby substituovaná.

Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde -A- je karbonyl a Rg je aryl, Het¹Ci_4alkyl, aryloxyCi_4alkyl nebo aminoCi_4alkyl, kde amino skupiny mohou být dle volby substituovány; nebo -A- je karbonyl, Rg Ci_4alkyl, a R5 je Het¹Ci_ galkyl nebo aminoCi-galkyl; kde každá z aminoskupin může být dle volby mono nebo disubstituovaná Ci_4alkylem.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde -A- je Ci-galkandiyl a Re je amino a Het¹; kde amino skupina může být dle volby mono- nebo disubstituovaná Ci₄alkylem.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Ri je vodík, Ci_₆alkyl, C2-6alkenyl, arylCi_₆alkyl, C₃_ ₇cykloalkyl, C₃-₇cykloalkylCi_galkyl, aryl, Het¹, HetY-galkyl, Het², Het²Ci-6aikyl, kde Het¹ je saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický heterocyklus, který má 5 nebo 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde L je -O-Ci_₆alkandiyl-C (=0) -.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) , kde

A je Ci_₆alkandiyl, -C(=0)- nebo Ci-₆alkandiyl-C (=0)-; kde bod připojení k atomu dusíku je Ci-galkandiylová skupina, v těch částech obsahujících řečenou skupinu;

R₅ je vodík, Ci-₆alkyl, Het¹Ci-6alkyl, Het²Ci-6alkyl, aminoCiφ φ φ φφφφ ΦΦΦ

ΦΦΦ > φ φ φφφφ φ φ · φ φ φ φ φφ φφφφ «······ · · ·

ΖΖ ·· ·· ·· ···· ·» · ₆alkyl, kde amino skupina může být, dle volby, mono- nebo disubstituovaná Ci-galkylem; a v případě, že -A- je -C(=O)- potom R⁶ je Ci-galkyloxy, Het¹, Het^Oxy nebo Het²oxy, aryl, Het¹Ci-4alkyl, Het¹oxyCi_4alkyl, Het²Ci-4alkyl, Het²oxyCi_4alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyCi₄alkyl nebo aminoC₁_₄alkyl; a v případě že -A- je Ci-6alkandiyl, potom R⁶ je amino, Ci_₆alkyloxy, Het¹, Het^xoxy nebo Het²oxy; a v případě, že -A- je Ci_₆alkandiyl-C (=0)-, potom R⁶ je Cx_ galkyloxy, Het¹, Het¹oxy nebo Het²oxy, aryl, Cx_₆alkyl, Hét¹Ci_4alkyl, Het¹oxyCi-4alkyl, Het²Cx_4alkyl, Het²oxyCx_ ₄alkyl, arylC_x-₄alkyl, aryloxyCi_₄alkyl nebo aminoC_x_₄alkyl;

kde každá z amino skupin v definici Rg může být, dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci-₄alkylu, C_x_₄alkylkarbonylu, C_x.₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi4alkylu, Het¹Ci_4alkylu nebo Het²Ci_₄alkylu; a,

R⁵ a -A-R⁶ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹, kde Het¹ je substituovaný alespoň jednou oxo skupinou.

Zajímavými sloučeninami jsou ty, kde L je -O-C_x_galkandiylC(=0)- nebo NR₈-C_X-₆alkandiyl-C (=0) - a R_x je radikál, vzorce

(II) kde

R₉ je oxo,

Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík nebo C_x_₄alkyl, dle 1 2 volby substituovaný arylem, Het , Het , C_x_ ·· 444· • * ·

4 4 ♦··· 4··

4 4 · · * 4444 • · · · 4 4 · 44 44444

4444 444 44 4

44 44 4444 44 4 ₄alkyioxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, hydroxy nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z C_{4 4}alkylu,

Riia je arylCi_₄alkyl nebo Ci-₄alkyl, dle volby substituovaný arylem nebo halogenem a

Rub j^e vodík nebo Ci-6alkyloxykarbonyl.

Zajímavou skupinou sloučenin jsou také ty, kde L je -O-Ci₆alkandiyl-C (=0) - nebo -NR₈-Ci-₆alkandiyl-C (=0) - a Ri je radikál vzorce

(II) kde

Rg je oxo,

Rioa a Riob jsou vodík

R_lla je arylCi-₄alkyl, kde arylová skupina je substituovaná halogenem a

Rub je vodík nebo Ci_6alkyloxykarbonyl.

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty, kde L je -O-Ci₆alkandiyl-C (=0) - nebo -NR₈-Ci_₆alkandiyl-C (=0) - a Ri je radikál, vzorce

kde

Rg je oxo, RlOa a Riob jsou vodík, R_Ua je m-fluorbenzyl a R_Ub je vodík nebo Cx-galkyloxykarbonyl.

·· ···· ·· ·· ·· · • ♦ · · · · ♦ · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 ··« · * · · ···· «······ 999

99 99 99 ·· ·» ·

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty, kde L je -O-Ci₆alkandiyl-C (=0) - nebo -NRg-Ci-galkandiyl-C (=0) - a R]_ je radikál, vzorce

kde Rg je oxo, vodík.

(II)

Rioa a Riob jsou vodík, R_na m-fluorbenzyl a R_Ub je

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty, ve kterých L je -O-Ci6alkandiyl-C (=0) - nebo -NRg-Ci-ealkandiyl-C (=0) - a Ri je radikál, vzorce

(II) kde Rg je oxo, Ri_Oa a R_XOb jsou vodík, Rn_a m-fluorbenzyl a R_Ub je terc-butyloxykarbonyl.

Je zajímavé, že sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zahrnovat chemicky reaktivní části, schopné tvorby kovalentních vazeb k lokalizovaným místům tak, aby řečená sloučenin zvýšila zadržení v tkáni a .poločas rozpadu. Termín chemicky reaktivní skupina jak je zde použit označuje chemické skupiny, které jsou schopné vytvořit kovalentní vazbu. Reaktivní skupiny budou obecně stabilní ve vodném prostředí a bude to většinou karboxylové, fosforylová nebo výhodně acylová skupina, buď jako ester nebo smíšený anhydrid nebo imidát nebo maleimidát, které jsou schopné vytvořit kovalentní vazbu s takovými skupinami, jako amino skupina, hydroxy nebo thiol, v cílovém místě například na krevních složkách.

·· ·· ♦· · • · · ···* * · · ··« · · * «··· • · · · 9 · ···· ···· • · · · *«· · · · ·· ·· ·· ···· ·· · »· ····

Při jejím podávání jednotlivci, který ji potřebuje, je řečená sloučenina schopna vytvořit kovalentní vazby, k lokalizovaným místům, s například krevní složkou, tak, aby řečená sloučenina podle vynálezu zvýšila zadržení v tkáni a poločasy rozpadu. Kovalentní vazba, která je vytvořena, by se měla obvykle zachovat během životnosti krevní složky, pokud nemá sloužit jako uvolňovací místo. Hlavní výhodou řečené nové sloučeniny je malé množství sloučeniny, které je nutné pro poskytnutí účinného účinku. Důvody pro tuto výhodu jsou vysvětlovány cílením přenosu, vysokým výtěžkem reakce mezi reaktivní entitou Y a reaktivní skupinou a ireversibilní povahou vytvořené vazby po reakci. Navíc, jakmile se řečená sloučenina podle vynálezu jednou naváže k membráně nebo tkáni, nepodléhá metabolismu jater, filtraci ledvin a exkreci a může být dokonce chráněna před proteasovou (včetně endopeptidasové) aktivitou, která většinou vede ke ztrátě aktivity a urychlení odstranění.

Krevní složky, jak je zde použito, označují buď fixované nebo mobilní krevní složky. Fixované krevní složky jsou nemobilní krevní složky a zahrnují tkáně, membránové receptory, intersticiální proteiny, fibrinové proteiny, kolageny, krevní destičky, endotheliální buňky, epitheliální buňky a jejich asociovanou membránu a membránové receptory, somatické tělní buňky, buňky skeletálního a hladkého svalstva, neuronální složky, osteocyty a osteoklasty a všechny tělní tkáně, zejména ty, které jsou asociovány s oběhovým a lymfatickým systémem. Mobilní krevní složky jsou krevní složky, které nemají dlouhodobější fixní polohu, většinou nepřesahují 5, častěji jednu minutu. Tyto krevní složky nejsou spojené s membránou a jsou dlouhodoběji přítomné v krvi a jsou přítomné v minimální koncentraci alespoň 0,1 gg/ml. Mobilní krevní složky zahrnují sérový albumin, transferin, feritin a imunoglobuliny, takové, ·· ···· • · * · · · * · · · • · « t · 9 ··«· • · · · 9 9 9 9 9 · ···· «······ · · ·

4u · φ *· *· *··· ·· * jako IgM a IgG. Poločas rozpadu mobilních krevních složek je alespoň 12 hodin.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být obecně připraveny použitím postupů, analogických těm postupům, jenž jsou popsány v WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464,

WO 96/28465 a WO 97/18205.

Konkrétní reakční postupy pro vytvoření předkládaných sloučenin jsou popsány níže. V přípravách popsaných níže, mohou být reakční produkty izolovány z média a pokud je to nutné, mohou být dále purifikovány podle způsobů obecně známých v oboru, takových, jako například extrakce, krystalizace, triturace a chromatógrafie.

«· ·· ·* · « · · · · ♦ · · · · • · « · · · · · · · • · · · · · · · · · ···· «··· · · · · · · ·· ·· ·· ♦··· ·· *

Schéma A

2-acetamido-6-chlorsulfonylbenzthiazol (meziprodukt a-2) byl připraven podle postupu, popsaného v EP-A-0,445,926. Meziprodukty a-4 byly připraveny reakcí meziproduktu a-3, připraveného podle postupu popsaného v WO97/18205 a také znázorněného na schématu F, s meziproduktem a-2 v reakčně inertním rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan a v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a při nízké teplotě, například při 0 °C. Skupina boc v meziproduktu a-3 je chránící terc-butyloxykarbonylová skupina. Může být výhodně nahrazena jinou vhodnou chránící skupinou, takovou, jako ftalimido nebo ··«· ·· ·· ·· · • · « · · · ♦ ·«· ··· · · · · · · · • · ·«· · · · · · ···· ······· ··· «· »· *· ·»♦♦ ·· * benzyloxykarbonyl. Použitím meziproduktu a-4, jako výchozího materiálu, byl meziprodukt a-5 odchráněn použitím takové kyseliny, jako trifluoroctová kyselina ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan. Výsledný meziprodukt může dále reagovat s meziproduktem vzorce Rx-L-(odstupující skupina) v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a dle volby v přítomnosti 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu kyseliny chlorovodíkové (EDC) nebo v takovém alkoholu, jako terc-butanol a ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan; za vytvoření meziproduktů a-6. Meziprodukty vzorce Ri-C(=O)-OH jsou zejména vhodné pro další reakci s meziproduktem a-5.

Alternativně, mohou být meziprodukty a-4 odchráněny silnou kyselinou, takovou, jako kyselina chlorovodíková v isopropanolu, ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako směs ethanolu a dioxanu, čímž se připraví meziprodukt a-7. Meziprodukty a-8 mohou být připraveny postupem, analogickým tomu, který je popsán pro přípravu meziproduktů a-6.

•4 ···· •4 44 44 4 · < <444 444

4 <4 4 4444

4 444 4 4 44 4 444

4444 444 44 4

44 44 4444 44 4

Schéma B

Meziprodukt b-5 může být připraven podle postupu, popsaného ve schématu A. Aminobenzthiazolový derivát b-5 může být deaminován například pomocí úpravy s nitritem sodným, v kombinaci s kyselinou fosforečnou a následně se síranem měďnatým a chloridem sodným, čímž se získá meziprodukt b-6. Meziprodukt b-6 může poté reagovat s meziproduktem vzorce R_x-L-(odstupující

99 99 · • 9 9 »999 9 9 ·

9·· 99 9 9999 »9 » · 9 9 9999 9999

ΟΑ 9999999 999

JU 99 99 99 9999 99 9 skupina), v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a dle volby v přítomnosti EDC nebo alkoholu takového, jako t-butanol a ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan, čímž se získá meziprodukt b-8. Meziprodukt b-8 může být dále derivatizován s aminem, vzorce H₂N-A-R6 ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako acetonitril za zisku meziproduktu b-9. Alternativně mohou meziprodukty b-6 prvně reagovat s H₂N-A-R₆ a poté s Ri-L- (odstupuj ící skupina), jak je ukázáno v schématu B. Meziprodukt b-9 může nakonec . reagovat s R₅COC1 nebo jeho funkčním ekvivalentem v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan. Řečená reakce je výhodně provedena v inertní atmosféře.

Schéma C

·· ·· • · · ·

9 9

9 9

9 9

9999 ti ·««· ti ·

• · · • · * · • 99999

9 9

9

Alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce (I) je uveden příkladem v schématu C. Meziprodukt c-1, připravený podle postupu popsaného v s .thiokarbonyldiimidazolem rozpouštědle, takovém, jako

US 6,140,505, v reakčním tetrahydrofuran reagoval inertním výsledný meziprodukt dále reagoval s takovým aminem, jako například dimethylethylamin, čímž se připraví thiomočovinový derivát c-2. Řečený meziprodukt c-2 byl poté cyklizován s bromem v přítomnosti takové kyseliny, jako kyselina octová, čímž se získal benzthiazolový derivát c-3. Následující dva kroky v schématu C jsou analogické těm, které jsou popsány pro přípravu meziproduktů a-5 a a-6 v -schématu A. Je-li to požadováno, může být meziprodukt c-5 N-oxidován, použitím například metachlorperbenzoové kyseliny v dichlormethanu.

Konkrétní způsob přípravy benzthiazolů substituovaných acetamidem je znázorněný schématem D.

Schéma D

(d-3)

Meziprodukt d-1, připravený podle postupu popsaného v Schématu *·«·

9 9

9 9

9 9

9 9 9

99

99

9 9 9

9 9

9 9

9 9

9999 • ť · ·

• · · 9 99 9 9 9

A, může reagovat s chloracetylchloridem nebo funkčním analogem, v přítomnosti takové báze, jako triethylamin . a v takovém rozpouštědle, jako 1,4-dioxan, za účelem získat amid vzorce d2. Řečený meziprodukt d-2 může dále reagovat s aminem vzorce NRaRb, kde Ra a Rb jsou definovány jako možné substituenty na amino skupině v proměnné Rg.

Další konkrétní způsob přípravy benzthiazolů substituovaných acetamidem je znázorněn schématem E.

Schéma E

Meziprodukt e-2 může být připraven úpravou meziproduktu e-1, připraveného podle postupu, popsaného v schématu A, s takovou ·· ···· • a · · · · · • a a · · · a

• • · • a a a aaa

----_e

bází, jako uhličitan sodný ve vodném prostředí, takovém, jako směs vodného dioxanu. Kroky syntézy, znázorněné na schématu E, pro získání meziproduktu e-6 jsou všechny analogické reakčním postupům, popsaným ve shora uvedených schématech syntéz.

Řada meziproduktů a výchozích materiálů, použitých v předchozích postupech jsou známé sloučeniny, zatímco ostatní mohou být připraveny podle, v oboru dobře známých, způsobů příprav, řečených nebo podobných sloučenin.

Schéma F

O' (f-1) (f-2)

Meziprodukt f-2, odpovídající meziproduktu a-3 ve schématu A, může být připraven přidáním aminu vzorce H₂N-R₄ k meziproduktu f-1 ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako isopropanol.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také připraveny podle způsobu, který je znázorněn ve schématu G.

Schéma G

Benzthiazolový derivát g-1 může reagovat s chlorsulfonovou kyselinou a následně být upraven thionylchloridem za zisku meziproduktu g-2. Řečený meziprodukt g-2 může dále reagovat s meziproduktem g-3, za zisku meziproduktu g-4, kde PG znamená vhodnou chránící skupinu, takovou, jako například Boc. Řečená reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako například 2-methyltetrahydrofuran a dle volby v přítomnosti vhodné báze, takové, jako triethylamin, • ·

Meziprodukt g-4 může poté reagovat s vhodným činidlem, takovým, jako metachlorperoxybenzoová kyselina (mCPBA) nebo hexahydrát monoperoxyftalátu horečnatého (MMPP) v přítomnosti vhodného rozpouštědla, takového, jako 2methyltetrahydrofuran v ethanolu, čímž vznikají meziprodukty g-5 a g-6.

Meziprodukty g-5 a g-6 mohou být dále derivatizovány se sloučeninou vzorce HN(R5)A-R6, za zisku meziproduktu g-7 po deprotekční reakci. Meziprodukt g-7 může poté reagovat s meziproduktem vzorce Ri-L-(odstupující skupina) v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a dle volby v přítomnosti EDC nebo takového alkoholu, jako t-butanol a ve vhodném rozpouštědle takovém, jako dichlormethan, čímž se získá sloučenina g-8, která je sloučeninou vzorce (I).

Další konkrétní způsob přípravy některých sloučenin podle vynálezu je znázorněn na schématu H.

Schéma Η

SMe (h-1) l, Odehraném Η Ϊ •77-- pg' ²) Kondenzace 1 ^H Τ'

(h-2)

1) Odchránění ²) Kondenzace

1) R₂NH,, DMF, 60°C

2) Chránění (h-4)

O χχ (h-3)

I

PG mCPBA, DCM

S__,-SOMe (h-5)

1) NHRjK, ACN, 60°C H ?

-^{: Rj}^^yⁿ ?

⁰ (h-6)

2) PG odchránění

Po odchránění chránící skupiny u h-1, použitím způsobů známých v oboru, takových jako HC1 v isopropanolu, je-li PG Boc skupina, reaguje volný amin s karboxylovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, takového, jako EDC a HOBt, v organickém rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan, za zisku h-2.

V jedné předností formě, je karboxylové kyselina Boc-chráněný Lterc-Leucin.

h-2 je poté odchráněn tak, jak je dříve popsáno a reaguje s chloroctovou dichlormethanu, substituován kyselinou v přítomnosti EDC a HOBt, v za zisku meziproduktu h-3, který je dále primárním aminem v takovém organickém rozpouštědle, jako dimethylformamid (DMF),. za zahřívání, poté je chráněn adekvátní chránící skupinou, takovou, jako Boc, za • · · · • · • 9 9999 9999 Q-7 9999 999 99 J / 9999 999999 99 zisku meziproduktu h-4.

Meziprodukt h-4 reaguje s meta-chlorperoxybenzoovou kyselinou v dichlormethanu za zisku sulfoxidu h-5, dále je substituován aminem vzorce NHR₃R₄ v takovém organickém rozpouštědle, jako acetonitril, za zahřívání. Finální sloučenina h-6 je získána po odstranění chránící skupiny, jak je popsáno dříve.

substituovaná peroxobenzoová peroxooctová

Sloučeniny vzorce (I) mohou být také přeměněny na odpovídající formy N-oxidu, podle postupů známých v oboru pro přeměnu trivalentního dusíku na jeho N-oxidovou formu, jak je ukázáno například pro meziprodukt c-6 ve schématu C. Řečená N-oxidační reakce může být obecně provedena reagováním výchozího materiálu vzorce (I) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují například, peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin,, např. peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, takové, jako například, peroxobenzoová kyselina nebo halo peroxobenzoová kyselina, např. 3-chlorkyselina, peroxoalkanoové kyseliny, např. kyselina, alkylhydroperoxid, např. tercbutylhydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například, voda, nižší alkanoly, např. ethanol a podobné, uhlovodíky, např. toluen, ketony, např. 2-butanon, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.

Zajímavá skupina meziproduktů jsou meziprodukty vzorce a-8, b-9 nebo d-1, kde. —A-R6 je vodík. Řečené meziprodukty mohou také mít farmakologické vlastnosti, podobné těm farmakologiekým vlastnostem, které mají sloučeniny vzorce (I).

Předkládané sloučeniny mohou být tedy použity v živočiších, výhodně v savcích a obzvláště v lidech jako farmaceutika jako • 9

9

taková, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků.

Kromě toho, předkládaný vynález souvisí s farmaceutickými přípravky, které jako aktivní částí obsahují účinnou dávku alespoň jedné ze sloučenin vzorce (I), kromě běžných farmaceuticky neškodných excipientních a pomocných látek. Farmaceutické přípravky normálně obsahují 0,1 až 90% váhových sloučeniny vzorce (I). Farmaceutické přípravky mohou být připraveny způsobem známým tomu, kdo je orientován v oboru. Za tímto účelem je alespoň jedna ze sloučenin vzorce (I) , společně s jednou nebo více pevných nebo kapalných farmaceutických excipientních anebo pomocných látek, pokud je to požadováno, v kombinaci s dalšími farmaceutickými aktivními sloučeninami, převedena do vhodné podávači formy nebo dávkovači formy, které mohou být poté použity jako farmaceutikum v humánní medicíně nebo veterinární medicíně.

Farmaceutika, která obsahují sloučeninu podle vynálezu mohou být podávána orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalací nebo topikálně, přednostní podávání je závislé na individuálním případu, např. na konkrétním průběhu poruchy, která má být léčena. Orální podávání je přednostní.

Osobě orientované v oboru je známo, na základě jejích odborných zkušeností s pomocnými látkami, které z nich jsou vhodné pro žádoucí farmaceutické složení. Kromě rozpouštědel jsou také užitečná činidla tvořící gel, základy čípků, pomocné látky tablet a další nosiče aktivních látek, antioxidanty, látky s disperzními účinky, emulgátory, látky proti pěnění, látky upravující chuť, konzervační látky, solubilizátory, činidla pro dosažení skladovacího účinku, pufrovací látky nebo barviva.

··

Díky jejich výhodným farmakologickým vlastnostem, obzvláště jejich aktivitě proti HIV proteasovým enzymům, rezistentním proti více lékům (multi-drugs), jsou sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné při léčbě jednotlivců, infikovaných HIV a pro profylaxi těchto jednotlivců. Obecně mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné při léčbě teplokrevných živočichů infikovaných viry, jejichž existence je zprostředkovaná nebo závislá na proteasovém enzymu. Stavy, kterým může být zabráněno nebo které mohou být léčeny sloučeninami předkládaného vynálezu, zejména stavy spojené s HIV a dalšími patogenními retroviry, zahrnují AIDS, komplex související s AIDS (ARC - AIDS-related complex), progresivní generalizovanou lymfoadenopathii (PGL), stejně jako chronická onemocnění CNS způsobená retroviry, taková, jako například demence a roztroušená skleróza způsobená HTV.

Sloučeniny předkládaného vynálezu nebo jakákoliv jejich podskupina mohou být proto použity jako léky proti shora uvedeným stavům. Řečené použití jako léku nebo způsobu léčby zahrnuje systémové podávání HlV-infikovaným subjektům množství účinné pro potlačení stavů spojených s HIV a jinými patogenními retroviry, zejména HIV-1. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být tedy použity ve výrobě léku, užitečného pro léčbu stavů, spojených s HIV a jinými patogenními retroviry, zejména léků užitečných pro léčbu pacientů infikovaných virem HIV, rezistentním k více lékům.

V přednostní formě, souvisí vynález s použitím sloučenin vzorce (I) nebo jejich jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro léčbu nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojených s infekcí retrovirem rezistentním proti více lékům v savci, zejména s HIV-1 infekcí. Vynález tedy také souvisí se způsobem léčby retrovirové infekce nebo onemocněním spojeným s infekcí retrovirem rezistentním proti více lékům, který • · · ·

zahrnuje podávání savci, který to potřebuje, účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její podskupiny.

V další přednostní formě souvisí předkládaný vynález s použitím vzorce (I) nebo jeho jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro inhibování proteasy retrovirů rezistentního proti více lékům u savce, infikovaného řečeným retrovirem, zejména HIV-1 retrovirem.

V další přednostní formě souvisí předkládaný vynález s použitím vzorce (I) nebo jeho jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro inhibování replikace retrovirů rezistentního proti více lékům, zejména replikace HIV-1.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou také najít použití v inhibování ex vivo vzorků, obsahujících HIV nebo těch, u kterých se předpokládá, že byly vystaveny HIV. Z tohoto důvodu mohou být předkládané sloučeniny použity pro inhibici HIV, přítomného ve vzorku tělní tekutiny, který obsahuje nebo je podezřelý, že obsahuje nebo byl vystaven HIV.

vynález tedy sloučeninu předkládaného antiretrovirovou sloučeninu, simultánní, oddělené nebo

Jako léku může být také použita kombinace antiretrovirové sloučeniny a sloučeniny předkládaného vynálezu. Předkládaný také souvisí s produktem, obsahujícím (a) vynálezu a (b) další jako kombinovaný přípravek pro následné použití při léčbě retrovirových infekcí, zejména při léčbě infekcí retroviry s rezistencí proti více lékům. Pro potlačení nebo léčbu HIV infekcí nebo infekce a onemocnění spojených s infekcemi HIV, takovými jako Syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) nebo komplexu spojených s AIDS (ARC), mohou být tedy sloučeniny tohoto vynálezu společně podávány v kombinaci s inhibitory, například inhibitory vazby takovými, jako

například, dextran sulfát, suramin, polyanionty, rozpustný CD4; fúzními inhibitory, takovými, jako například, T20, T1249, SHCC, PRO542; inhibitory vázajícími koreceptor, takovými, jako například, AMD 3100 (Bicyklams) , TAK 779; inhibitory RT, takovými, jako například, foscarnet a proléky, MIV-310; nukleosidovými inhibitory RT, takovými, jako například, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC; nukleotidovými inhibitory RT, takovými, jako například, PMEA, PMPA, tenofovir; NNRTI, takovými, jako například, nevirapin, delavirdin, efavirenz, 8 a 9-C1 TIBO (tivirapin), lovirid, TMC-125, TMC120, MKC-442, UC 781, Capravirin, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolid A, SJ-3366, TSAO, 4-deaminované TSAO; inhibitory RNAsy H, takové, jako například, SP1093V, PD126338; inhibitory TAT, takové, jako například, RO-5-3335, K12, K37; inhibitory integrasy, takové, jako například, L 708906, L 731988; inhibitory proteasy takové, jako například, amprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, BMS 232632, BMS 186316, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; inhibitory glykosylace takové, jako například, castanospermin, deoxynojirimycin.

Kombinace může poskytnout synergický účinek, čímž může být zabráněno, podstatně snížena nebo zcela odstraněna virová infektivita a s ní spojené symptomy.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s imunomodulátory (např. bropirimin, protilátka proti lidskému alfa interferonu, IL-2, methionin enkefalin, interferon alfa a naltrexon) antibiotiky (např. pentamidin isothiorát) vakcínami nebo hormony (např. růstový hormon) pro zlepšení, potlačení nebo odstranění HIV infekce a jejích symptomů.

Pro podávání orální formou jsou sloučeniny předkládaného • · · · · · « · · · · · · · · · ··« · · · · · · · • · · · « · · · · · · · ·

AQ · · · · ··· ··· ^τΖ ·· ·· ·· ···· ·· · vynálezu smíchány s vhodnými přísadami, takovými, jako excipientní látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a běžnými způsoby jsou převedeny do vhodných podávačích forem, takových, jako tablety, potažené tablety, tvrdé tobolky, vodné, alkoholové nebo olejové roztoky. Příklady vhodných inertních nosičů jsou arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktosa, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. V tomto případě může být přípravek připraven buď jako suché nebo vlhké granule. Vhodné olejové excipientní látky nebo rozpouštědla jsou rostlinné nebo živočišné oleje, takové jako slunečnicový olej nebo tresčí játrový olej. Vhodná rozpouštědla pro vodné nebo alkoholové roztoky jsou voda, ethanol, cukerné roztoky, nebo jejich směsi. Polyethylenglykoly a polypropylenglykoly jsou také užitečné jako další pomocné látky pro další podávači formy.

Pro subkutánní nebo intravenózní podávání jsou aktivní sloučeniny, je-li to požadováno, s látkami, běžně používanými jako rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, převedeny do roztoku, suspenze nebo emulze Sloučeniny vzorce (I) mohou být také lyofilizovány a získaný lyofilizát může být použit například pro výrobu injekcí nebo infúzních přípravků. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, roztok fyziologických solí nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerol, kromě toho také cukerné roztoky, takové, jako glukosové nebo manitolové roztoky nebo alternativně směsi různých zmíněných rozpouštědel.

Vhodné farmaceutické složení pro podávání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou například roztoky, suspenze nebo emulze sloučenin vzorce (I) nebo jejich fyziologicky tolerovatelné soli ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, takovém, jako ethanol nebo voda nebo směs takových rozpouštědel. Je-li to nutné, může směs také obsahovat další jiné farmaceutické • · ♦ * · · • · · ···· · · · • · · · · · ···· • · ··· · · · · · · · · · AQ ······· ··· «· *· ·· ···· ·· · pomocné látky, takové, jako surfaktanty, emulgátory a stabilizátory, stejně jako hnací náplň. Takový přípravek běžně obsahuje aktivní sloučeninu o koncentraci od přibližně 0,1 do 50%, zejména od přibližně 0,3 do 3% váhových.

Za účelem zvýšit rozpustnost anebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických směsích může být výhodné použít α-, βnebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Také přídavná rozpouštědla, taková, jako alkoholy, mohou zlepšit rozpustnost anebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických směsích. V přípravě vodných směsí je zřejmě vhodnější přídavek solí sloučenin předmětu, kvůli jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě.

Vhodné cyklodextriny jsou a-, β- nebo γ-cyklodextriny (CD) nebo ethery a jejich smíchané ethery, kde jeden nebo více hydroxyskupin anhydroglukosových jednotek cyklodextrinu jsou substituované Ci_6alkylem, zejména methylem, ethylem nebo isopropylem, např. náhodně methylovaným β-CD; hydroxy Ci6alkylem, zejména hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem; karboxyCi_6al kýlem, zejména karboxymethylem nebo karboxyethylem; Ci-6alkylkarbonylem, zejména acetylem; Ci_ 6alkyloxykarbonylCi-6alkylem nebo karboxyCi_6alkyloxyCi_ ₆alkylem, zejména karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem; Ci-6alkylkarbonyloxyCi-6alkylem, zejména 2-acetyloxypropylem. Jako komplexační činidla anebo rozpouštědla jsou obzvláště pozoruhodné β-CD, náhodně methylované β-CD, 2,6-dimethyl^-CD, 2-hydroxyethyl^-CD, 2hydroxyethyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-y-CD a (2karboxymethoxy) ρτοργΙ-β-Οϋ a zejména 2-hydroxypropyl^-CD (2ΗΡ-β-CD).

Termín smíchané ethery označuje cyklodextrinové deriváty, ·· ··♦· ·· ·* ·· · « · · · · · · ··· • · · · · · ···· • · · · · · · ·· · · · · ·

ΛΛ ······· · · ·

Η-^4 ·· ·· ·· ···· ·· · kde alespoň dvě cyklodextrinové hydroxyskupiny jsou etherifikovány různými skupinami, takovými, jako například, hydroxypropyl a hydroxyethyl.

Zajímavý způsob vytvoření předkládaných sloučenin v kombinaci s cyklodextrin nebo jeho derivátem byl popsán v EP-A-721,331. Ačkoliv v něm popsaná složení jsou s protiplísňovými aktivními složkami, jsou tyto stejně zajímavé pro vytvoření sloučenin předkládaného vynálezu. Složení popsaná v EP-A-721,331 jsou obzvláště vhodná pro orální podávání a zahrnují protiplísňové činidlo.jako aktivní složku, dostatečné množství cyklodextrinu nebo jeho derivátu jako solubilizátoru, vodné kyselé médium jako objemný kapalný nosič a alkoholové přídavné rozpouštědlo, což značně zjednodušuje přípravu směsi. Řečené směsi mohou také být přijatelnější přídavkem farmaceuticky přijatelných sladidel anebo ochucovadel.

Další vhodné způsoby pro zvýšení rozpustnosti sloučenin předkládaného vynálezu ve farmaceutických směsích jsou popsány v W0-94/05263, PCT žádosti č. PCT/EP98/01773, EP-A499,299 a WO 97/44014, z nichž všechny jsou zde vloženy citací.

Předkládané sloučeniny mohou být vytvořeny ve farmaceutické směsi, zahrnující terapeuticky účinné množství částic, obsahujících pevnou disperzi, která zahrnuje (a) sloučeninu vzorce (I) a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných, ve vodě rozpustných polymerů.

Termín pevná disperze definuje systém v pevném stavu (jako opak ke kapalnému nebo plynnému stavu), zahrnující alespoň dvě složky, kde jedna složka je víceméně dispergována rovnoměrně v další složce nebo složkách. Je-li řečená disperze složek taková, že tento systém je chemicky a fyzikálně jednotný nebo homogenní nebo se skládá z jedné fáze, jak je definováno v ·· 9999

99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9 99 99999

Ας 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 99 9 termodynamice, taková pevná disperze je označena jako pevný roztok. Pevné roztoky jsou přednostní fyzikální systémy, protože v nich obsažené složky jsou obvykle snadno biodostupné organismům, kterým jsou podávány.

Termín pevná disperze také zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. Takové disperze nejsou chemicky ani fyzikálně uniformní ve všech částech nebo zahrnují více než jednu fázi.

Ve vodě rozpustný polymer v částicích je vhodně polymer, který má zdánlivou viskozitu 1 až 100 mPa, když je rozpuštěn v 2 % vodném roztoku při 20°C roztoku.

Přednostní, ve vodě rozpustné polymery, jsou hydroxypropylmethylcelulosy nebo HPMC. HPMC, které mají methoxy stupeň substituce od přibližně 0,8 do přibližně 2,5 a hydroxypropyl molární substituci od přibližně 0,05 do přibližně 3,0, jsou obecně ve vodě rozpustné. Methoxy stupeň substituce označuje průměrný počet přítomných methyletherových skupin na anhydroglukosovou jednotku molekuly celulosy. Hydroxypropyl molární substituce označuje průměrný počet molů propylenoxidu, který reagoval s každou jednotkou anhydroglukosy molekuly celulosy.

Částice, jak jsou zde definovány výše, mohou být připraveny za prvé přípravou pevné disperze složek a poté dle volby rozmělněním nebo rozemletím této disperze.

Pro přípravu pevných disperzí existují různé techniky, včetně extruse taveniny, sprejové sušení a odpařování roztoku, přičemž extruse taveniny je přednostní.

Dále může být výhodné, vytvořit předkládané sloučeniny ve formě ·· ····

nanočástic, které mají na svém povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor, v množství, které je dostatečné pro udržení účinné průměrné velikosti částic méně než 1000 nm. Má se za to, že užitečné povrchové modifikátory zahrnují ty, které fyzicky adheruj i k povrchu antiretrovirového činidla ale k antiretrovirovému činidlu se neváží chemicky.

Vhodné povrchové modifikátory mohou být výhodně vybrány z organických a anorganických farmaceutických excipientních látek. Takové excipientní látky zahrnují různé polymery, oligomery o nízké molekulové hmotnosti, přírodní produkty a surfaktanty. Přednostní povrchové modifikátory zahrnují neiontové a aniontové surfaktanty.

Další zajímavý způsob vytvoření předkládaných sloučenin zahrnuje farmaceutickou směs, kde jsou předkládané sloučeniny součástí hydrofilních polymerů a aplikování této směsi, jako potahového filmu, na mnoho malých kuliček, což poskytuje směs s dobrou biologickou dostupností, která může být výhodně vyrobena a která je vhodná pro přípravu farmaceutických dávkovačích forem pro orální podávání.

Řečené kuličky zahrnují (a) centrální, kulaté nebo sférické jádro, (b) potahovací film hydrofilního polymeru a antiretrovirového činidla a (c) ochrannou povrchovou vrstvu polymeru.

Materiály, vhodné pro použití jako jádra v kuličkách, jsou rozmanité, za podmínky, že řečené materiály jsou farmaceuticky přijatelné a mají příslušné rozměry a pevnost. Příklady takových materiálů jsou polymery, anorganické látky, organické látky a sacharidy a jejich deriváty.

Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje kit nebo obal, ·· · ·· ···· • · · · · · · · · · • · · ·· · · · · · • · · · · · · · · · ··· Λ7 ······· ··· ' 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 obsahující sloučeninu vzorce (I) v množství, účinném pro použití -jako standardu nebo činidla při testu nebo stanovení pro zjištění schopnosti silných farmaceutik inhibovat HIV proteasu, růst HIV nebo oboje. Tento aspekt vynálezu může nalézt svoje použití ve farmaceutických výzkumných programech.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity ve vysokokapacitních stanoveních cílového analytu (high-throughput target-analyte assays), takových, jako těch používaných pro měření účinnosti řečené sloučeniny při léčbě HIV.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity v testech monitorování fenotypové rezistence, takových, jako jsou známé rekombinantní testy, v klinickém kontrolování onemocnění, při nichž se vyvíjí rezistence, takových jako HIV. Obzvláště užitečný systém monitorování rezistence je rekombinantní test, známý jako Antivirogram™. Antivirogram™ je vysoce automatizovaný, vysoce výkonný rekombinantní test druhé generace, který může měřit citlivost, zejména virovou citlivost k sloučeninám předkládaného vynálezu. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Ántimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, vložené zde odkazem).

Podávači dávka předkládaných sloučenin nebo jejich fyziologicky tolerovatelné(ých) soli (i) závisí na individuálním případu a, jak je běžné, je přizpůsobena stavům jednotlivého případu, za účelem dosáhnou maximálního účinku. Je tedy závislá, samozřejmě, na frekvenci podávání a na síle a trvání působení použitých sloučenin v každém případě pro terapii nebo profylaxi, ale také na povaze a vážnosti infekce a symptomů a na pohlaví, věku, váze a individuální citlivosti člověka nebo živočicha, který je léčen a na tom, zda terapie je akutní nebo profylaktická. Denní dávka sloučeniny vzorce (I) je v případu podávání pacientu, vážícího přibližně 75 kg, běžně 1 mg až lg,

4

4444

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 44 44444

4 4 4 4 4

44 44 44 4 výhodně 3 mg až 0,5 g. Dávka může být podávána ve formě jednotlivé dávky nebo může být rozdělena do několika, např. dvou, tři nebo čtyř jednotlivých dávek.

Experimentální část

Příprava sloučenin vzorce (I) a jejich meziproduktů

Příklad 1 : Příprava sloučeniny 29

Směs 1,56 g meziproduktu a-3 (R₂= H a R₄= -CH₂-CH₂-NH-(2pyridinyl)) a 0,59 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu byla míchána při 0°C. Poté bylo přidáno 1,25 g 2-(acetylamino)-6benzthiazolsulfonylchloridu a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Po promytí vodou byla organická vrstva oddělena, vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaná hnědá pevná látka byla znovu rozpuštěna v methanolu při 70°C, ochlazena a odfiltrována, za zisku 1,9 g (75 %) meziproduktu a4 (R₂ = H, R₄ = -CH₂-CH₂-NH- (2-pyridinyl) a -A-R₆ = H) .

Ke směsi 6 g meziproduktu a-4 (R₂ = H, R₄ = -CH₂-CH₂-NH- (2pyridinyl) a -Α-Re = H) v 50 ml dichlormethanu, bylo přidáno 7,3 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 6 hodin. Byl přidán další dichlormethan a směs byla promyta roztokem NaHCO₃. Organická vrstva byla vysušena a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za zisku 4,1 g (81%) meziproduktu a-5 (R₂ = H, R₄ = -CH₂-CH₂-NH-(2pyridinyl) a -A-R6 = H) .

·· 99 · · ·· ··

9 9999 99

999 · · 99«

9 «99« 999« • 999 999 99 9

9 · * 99 9 9 4# 99 « • · 9« 9 9

Směs 0,60 g meziproduktu a-5 (R₂ = H, R₄ = -CH₂-CH₂-NH- (2pyridinyl) a -A-Rg = H), 0,29 g 1-[ [ [ [ (3S,3aR,6aS) + (3R, 3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5pyrrolidindionu (připraveného analogickým způsobem, který je popsán v WO9967417) a 0,33 g triethylaminu v 15 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Rozpouštědla byla odpařena a získaná pevná látka byla znovu rozpuštěna v methanolu při 70°C, ochlazena a odfiltrována, za zisku 0,53 g (69%) sloučeniny 29. Hmotová spektrální data: m/z = 711 (M+H)

Příklad 2 : Příprava sloučeniny 31

Směs 540 mg meziproduktu a-5 (R₂ = H, R₄ = -CH₂- (2-pyridinyl) a A-R6 = H) , 135 mg terc-butanolu, 192 mg EDC a 101 mg triethylaminu v 5 ml dichlormethanu byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté promyta roztokem Na₂CO₃ a solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován preparativní HPLC, za zisku 184 mg (26%) sloučeniny 31. Hmotová spektrální data: m/z = 702 (M+H)

9« 9999 ·9

9 9 9

9 ·

9 9

9

9999

Příklad 3 : Příprava sloučeniny 33

y—c—ch₃ ch₃ sloučenina 33

Směs 540 mg meziproduktu a-5 (R₂ = H, R₄ = -CH₂-(2-pyridinyl) a A-R₆ = H) , 271 mg 1-[[[[(3S,3aR, 6aS) + (3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl] oxy] karbonyl] oxy] -2,5pyrrolidindionu a 101 mg triethylaminu v 5 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Reakční směs byla poté promyta roztokem Na₂CO₃ a solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován preparativní HPLC, za zisku 161 mg (23%) sloučeniny 33. Hmotová spektrální data: m/z = 696 (M+H) ·

Příklad 4 : Příprava sloučeniny 2

u—c—o—CHr~CH₃

Ke směsi 0,3 g racemického meziproduktu a-8 (R₂= H, R₄= isobutyl, -A-R6 = H a —L-Ri = [ [hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl) a 0,061 g triethylaminu v bezvodém dioxanu je v několika částech přidáno 0,18 g ethylchloroformiátu. Reakční směs byla přes noc zahřívána na 60°C. Ke směsi je přidáno 10 ml vody a 0,4 g uhličitanu draselného a poté se směs míchala po 2 hodiny. Dioxan byl odstraněn za vakua. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Spojená organická fáze byla koncentrována a získaný zbytek byl purifikován chromatografií, za zisku, 0,23 g (68%) sloučeniny 2.

• · · · · • · · · · • · · · · • ·· · · · · · • · · · • · · · · · ·

Příklad 5 : Příprava sloučeniny 56 sloučenina 56

Směs 19,66 g 1,1-dimethylethylesteru [2R-hydroxy-3-[ (2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)-propyl]-karbamové kyseliny, (popsaný v WO97/18205) a 17,76 g triethylaminu ve 200 ml dichlormethanu je míchán při 0°C po 20 minut pod inertní atmosférou. V malých dávkách bylo . přidáno 18,72 g 2(acetylamino)-6-benzthiazolsulfonylchloridu a tato směs byla poté míchána při laboratorní teplotě po 2 hodiny. Po promytí 5% roztokem HC1, saturovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, byla organická vrstva vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikovárt na silikagelu eluováním 4% methanolem v dichlormethanu, za zisku 30,82 g (90%) meziproduktu b-4 (R₂= H a Rzj= isobutyl) .

Ke směsi 13,75 g meziproduktu b-4 (R₂= H a R₄= isobutyl) ve 130 ml ethanol/dioxan (1:1) bylo přidáno 65 ml HC1 (5 až 6 N v isopropanolu). Reakce byla míchána 22 hodin při 50°C. Po odpaření byla sůl upravena roztokem saturovaného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena, rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek purifikován na silikagelu eluováním 3% methanolem v dichlormethanu, za zisku 18,36 g (72%) meziproduktu b-5 (R₂= H a R₄= isobutyl).

Roztok 1,81 g nitritu sodného v 10 ml vody byl po dobu 40 minut přidáván ke směsi 9,80 g meziproduktu b-5 (R₂= H a R₄= isobutyl) • *

ve 180 ml 85% kyseliny fosforečné, při teplotě -10°C. Po 1,5 hodinovém míchání byla směs přidána k míchanému roztoku 10,90 g pentahydrátu síranu měďnatého a 12,67 g chloridu sodného v 80 ml vody při -10°C. Směs byla míchána po 1,5 hodiny, byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a poté byla upravena na alkalické pH (pH = 8) pomocí roztoku hydroxidu amonného za chlazení. Výsledný roztok byl extrahován ethylacetátem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla bylo získáno 7,59 g (74%) meziproduktu b-6 (R₂= H a R₄= isobutyl) .

Směs 1,63 g meziproduktu b-6 (R₂= H a R₄= isobutyl), 0,80 g 1[[[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5pyrrolidindionu a 0,53 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 5 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku, byl surový produkt purifikován na silikagelu eluováním 3% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,58 g (29%) meziproduktu b-8 (R₂=H a R₄=isobutyl, Ri-L-= [ [ (3S)-tetrahydro-3furanyl]oxy]karbonyl).

K roztoku 0,23 g meziproduktu b-8 (R₂=H a R₄=isobutyl, Ri-L= [[ (3S)-tetrahydro-3-furanyl] oxy] karbonyl) ve 30 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,20 g N,N-dimethylethylenediaminu. Tento roztok byl po 4 hodiny míchán při 80°C. Po odpaření acetonitrilu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na silikagelu eluováním '2% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,12 g (50%) sloučeniny 56. Hmotová spektrální data: m/z = 634 (M+H)

Příklad 6 : Příprava sloučeniny 44

K roztoku 0,90 g meziproduktu b-6 (R₂= H a R₄= isobutyl) ve 20 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,85 g N,Ndimethylethylendiaminu. Tento roztok byl po 3 hodiny míchán při 80°C. Po odpaření acetonitrilu za sníženého tlaku byl produkt promyt 2% uhličitanem sodným a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a purifikována na silikagelu eluováním 1% amoniakem v dichlormethanu, za zisku 0,57 g (58%) meziproduktu b-7 (R₂= H a R₄= isobutyl a -A-Ré = CH₂CH₂N (CH₃) ₂) .

Směs 0,65 g (± trans)-4-(dimethylamino)tetrahydro-3-furanolu (syntéza popsaná v US 3,265,711), 3,78 g disukcinimidylkarbonátu a 1,50 g triethylaminu v 30 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Po promytí výsledného roztoku roztokem saturovaného hydrogenuhličitanu sodného byla organická vrstva vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, za zisku 0,52 g (38%) (± trans)-1-[[[[4-(dimethylamino)-tetrahydro-furan-3yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu.

Směs 0,25 g meziproduktu b-7 (Ri = H, R₂ = CH₂CH₂N (Me) ₂) , 0,13 g (± trans)-1-[[[[4-(dimethylamino)-tetrahydro-furan-3yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu a 0,07 g triethylaminu v. 15 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na silikagelu eluováním 4% • 9

amoniakem ' v dichlormethanu, za zisku 0,14 g (43%) sloučeniny 44. Hmotová spektrální data: m/z = 677 (M+H)

Příklad 7 : Příprava sloučeniny 19

K roztoku 0,83 g meziproduktu b-6 (R₂= H a R₄= isobutyl) ve 20 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,40 g N-(2-aminoethyl)pyrrolidinu. Tento roztok byl míchán při 80°C po 4 hodiny. Po odpaření acetonitrilu za sníženého tlaku byl produkt promyt 2% uhličitanem sodným a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena, odpařena za sníženého tlaku a purifikována na silikagelu eluováním 1% amoniakem v dichlormethanu, za zisku 0,47. g (49%) meziproduktu b-7 (R₂= H a R₄= isobutyl a -A-R₆ =

CH₂CH₂- (1-pyrrolidinyl) ) .

Směs 0,47 g meziproduktu b-7 (R₂= H a R₄= isobutyl a -A-R₆ =

CH₂CH₂-(1-pyrrolidinyl)) , 0,24 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy] - karbonyl]oxy]-2,5pyrrolidindionu a 0,10 g triethylaminu v 20 ml dichlormethanu byla míchána při . laboratorní teplotě po 24 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na silikagelu eluováním 2% amoniakem v dichlormethanu, za zisku 0,54 g (88%) meziproduktu b-9 (R₂= H, R₄= isobutyl, -A-R₆ = CH₂CH₂-(1-pyrro1idinyl) a -L-Ri = [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl).

K roztoku 0,54 g meziproduktu b-9 (R₂= H, R₄= isobutyl, -A-R6 = CH₂CH₂-(1-pyrrolidinyl) a -L-Ri = [[(3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl) a 0,16 g • · · tríethylaminu ve 40 ml dichlormethanu za inertní atmosféry bylo přidáno 0,22 g acetylchloridu. Po 2 hodinách míchání při laboratorní teplotě a promytí vodou byla organická vrstva vysušena a odpařena za sníženého tlaku, za zisku 0,50 g (87%) sloučeniny 19. Hmotová spektrální data: m/z = 744 (M+H)

Příklad 8 : Příprava sloučeniny 16

K roztoku 4,91 g 1,1-dimethylethylesteru [(1S,2R)-3-[[(4aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-l(fenylmethyl)propyl]-karbamové kyseliny, (připraveného, jak je popsáno v US 6,140,505), ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo přidáno 1,78 g 1,1'-thiokarbonyldiimidazolu. Tento roztok byl 4 hodiny refluxován. Po ochlazení na 25°C, bylo přidáno 0,88 g N,N-dimethylethylaminu a poté byl tento roztok znovu refluxován po 16 hodin. Po ochlazení na 25°C, odpaření tetrahydrofuranu za sníženého tlaku byl přidán dichlormethan, směs byla promyta vodou, organická fáze byla vysušena a koncentrována. Tento surový produkt byl purifikován na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 3,8 g (62%) meziproduktu c-2 (R₂= H a R₄= isobutyl). Hmotová spektrální data: m/z = 622 (M+H), 566, 532.

K roztoku 2,5 g meziproduktu c-2 (R₂= H a R₄= isobutyl) v 10 ml kyseliny octové byl přidán roztok 0,64 g bromu v 10 ml kyseliny octové. Po 2 hodinách byl tento surový produkt koncentrován, byl přidán dichlormethan a tato organická fáze byla promyta roztokem saturovaného uhličitanu draselného.· Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována, za zisku meziproduktu c-3 (R₂= H, R₄= isobutyl) . Hmotová ·· ·· ·· ···· ·· · spektrální data: m/z = 620 (M+H), 564, 520, 261.

Meziprodukt c-3 (R₂= H, R₄= isobutyl) byl naředěn 20 ml dichlormethanu a bylo přidáno 5 ml trifluoroctové kyseliny. Tento roztok byl míchán po 1 hodinu a poté byl koncentrován. Tento zbytek byl promyt roztokem uhličitanu draselného a extrahován dichlormethanem. Tento surový materiál byl purifikován na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 1,5 g (72%) meziproduktu c-4 (R₂= H, R₄= isobutyl) .

1,5 g meziproduktu c-4 (R₂= H, R₄= isobutyl), 0,81 g ΙΕ [ [ [(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu, 0,67 g triethylaminu v 5 ml dichlormethanu bylo mícháno po 4 hodiny při laboratorní teplotě. Tento surový produkt byl přímo purifikován na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,80 g (39%) sloučeniny 16.

Příklad 9 : Příprava sloučeniny 27 sloučenina 27

K 0,34 g sloučeniny 16 v 5 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,08 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,15 g (75%) metachlorperbenzoové kyseliny. Tento roztok byl míchán 2 hodiny při laboratorní teplotě. Byla přidána voda a zbytek byl extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Tento surový materiál byl purifikován na silikagelu eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,09 g (26%) sloučeniny • · · · • · φ

27. Hmotová spektrální data: m/z = 692 (M+H)

Příklad 10 : Příprava sloučeniny 11

Ke, směsi 2,32 g 2-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyl]-N-(2-methylpropyl)-6-benzthiazolsulfonamidu a 1,0 g triethylaminu v dichlormethanu bylo přidáno 1,47 g 1[ [ [ [(3R, 3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu. Po míchání přes noc byla reakční směs promyta saturovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována. Získaný zbytek byl purifikován kolonou (dichlormethan:methanol 95:5) za zisku 2,76 g meziproduktu d-1 (R₂= H, R₄= isobutyl, A-Rg = H a -L-Ri = [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan3-yl]oxy]karbonyl) (88%).

Ke směsi meziproduktu d-1 (R₂= H, R₄= isobutyl, -A-Rg = H a -LR_x = [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl) (2,0 g; 3,3 mmol) a triethylaminu (1,16 g; 11,5 mmol) v suchém 1,4-dioxanu je přidán chloracetylchlorid (429 mg; 3,8 mmol). Výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě po 3 hodiny. Byla přidána další část chloracetylchloridu (180 mg; 1,5 mmol) a míchání pokračovalo po 3 hodiny. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek purifikován chromatograficky (dichlormethan:methanol 98:2), za zisku 1,57 g (70%) meziproduktu d-2 ( (R₂= H, R₄= isobutyl, -A-Rg = H a -LR_x = [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl) Hmotová spektrální data: (ES+) : 681/683(M+H).

·· ···· • · · ···· ··· • · · ·· · · · ♦ · • · · · · · · ·· · «· · · ···· ··· · · · • · ·· ······ ·· ·

K roztoku meziproduktu d-2 ( (R₂= H, R₄= isobutyl, -A-R₆ = H a L-Ri = [[(3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl) (0,45 g; 0,66 mmol) v tetrahydrofuranu bylo přidáno 4,6 ml 40% váhových vodného roztoku dimethylaminu. Po dvouhodinovém míchání byl odpařen tetrahydrofuran. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým. Koncentrování za vakua poskytlo 0,42 g (92%) sloučeniny 11. Hmotová spektrální data: (ES+): 690 (M+H), 560.

·· ·· ···» * « · ···· ··· • « · · · « «··· • · ··· · · ·· ····· ···· · · · · · · ·· ·· ···«·· ·· ·

Příklad 11 : Příprava sloučeniny 12

K roztoku meziproduktu d-2 ( (R₂= H, R₄= isobutyl, -A-R₆ = H a L-Ri = [[(3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl) v dichlormethanu bylo přidáno 1,5 ekv. pyrrolidinu společně s uhličitanem sodným, jako báze. Po míchání přes noc při laboratorní teplotě, bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl purifikován chromatograficky (dichlormethan:methanol) , za zisku 76% sloučeniny 12. Hmotová spektrální data: (ES+) 715 (M+H)

Příklad 12 : Příprava sloučeniny 43

Směs 6,13 g meziproduktu e-1 (R₂= H, R₄= isobutyl a -A-R₆ = H) a 10 g uhličitanu sodného ve voda/dioxan (1/2) byla po 48 hodin zahřívána na 80°C. Dioxan byl odstraněn za vakua. Výsledná vodná fáze byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a filtrování, byla spojená organická fáze koncentrována, za zisku 5,08 g meziproduktu e-2 (R₂= H, R₄= isobutyl a -A-R₆ = H) ) . Hmotová spektrální data:(ES+): 549(M+H), 449.

Ke směsi 3,0 g 2-aminobenzthiazolového meziproduktu e-2 (R₂= H, ·* ···» • ·· ·· <·· # • · · · « · · · · » • » · · · · ···· • « ♦ 9 · · · · · · ··· ···· · · · · · · *· ·* ·* ···· ·· ·

R₄= isobutyl a -A-R₆ = H) a 1,1 g triethylaminu v suchém 1,4dioxanu bylo přidáno 0,77 g chloracetylchloridu. Výsledná směs byla míchána přes noc. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek purifikován chromatograficky (dichlormethan:methanol 98:2), za zisku 2,7 g (78%) meziproduktu e-3 (R₂= H, R₄= isobutyl a -A-R₆ = H). Hmotová spektrální data (ES+): 625/627(M+H).

K roztoku 0,8 g meziproduktu e-3 (R₂= H, R₄= isobutyl a -A-R₆ = H) v tetrahydrofuranu bylo přidáno 8 ml 40% vodného roztoku dimethylaminu. Po tříhodinovém míchání byl tetrahydrofuran odpařen. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým. Koncentrování za vakua poskytlo 0,58 g (85%) meziproduktu e-4 (R₂= H, R₄= isobutyl a -A-R₆ = H a R_a=Rb = CH₃) . Hmotová spektrální data (ES+): 634(M+H), 534.

K roztoku meziproduktu e-4 (R₂= H, R₄= isobutyl a -A-Re = H a R_a=R_b =CH₃) v dichlormethanu byla přidána trifluoroctová kyselina (10 ekvivalentů) . Po míchání přes noc byla organická fáze promyta saturovaným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, vysušena síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována, za zisku meziproduktu e-5 (R₂= H, R₄= isobutyl a -A-R₆ = H a R_a=Rb =CH₃) .

K roztoku 0,35 g 4-amino-2-methylbenzoové kyseliny v dichlormethanu bylo přidáno při 0°C 0,09 g 1hydroxybenztriazolu a 0,13 g EDC. Po míchání po hodinu a půl byla teplota ponechána, aby se zvýšila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo další jednu hodinu. Po přídavku meziproduktu e-5 (R₂= H, R₄= isobutyl a -A-R₆ = H a R_a=Rb =0¾) byla reakční směs míchána při laboratorní teplotě po dva dny. Poté bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl purifikován chromatograficky (dichlormethan:methanol 97:3), za zisku 0,12 g (29%) sloučeniny 43. Hmotová spektrální data (ES+): 667(M+H).

• · • · · · • · ·

Příklad 13 : Příprava meziproduktu f-2 (R₂- H a R₄= -CH₂-(2-

g 2-pyridylmethylaminu bylo mícháno při refluxu v 400 ml isopropanolu. Poté byl po kapkách přidán roztok 21 g komerčně dostupného 2S,3S-1,2-epoxy-3-(terc-butoxykarbonylamino)-4fenylbutanu ve 200 ml isopropanolu. Reakční směs byla míchána přes noc za refluxu. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek znovu rozpuštěn v dichlormethanu a byl promyt 4 krát vodou. Organická vrstva byla vysušena a odpařena. Získaný zbytek byl purifikován chromatograficky (dichlormethan:7N NH₃ v methanolu, 98:2), za zisku 24 g (84%) meziproduktu f-2 R₂- H a R₄= -CH₂- (2-pyridinyl) ) .

Příklad 14 : Příprava sloučeniny 20

Sloučenina 20 může být také připravena podle způsobu, znázorněného na schématu G. Specifický způsob je znázorněn zde níže ve schématu I.

Schéma I.

Chlorsulfonová kyselina (0,193 kg; 1,65 mol) byla míchána při 10°C pod dusíkem. Opatrně byl přidán i-1. Reakční směs byla míchána po 3 hodiny při 90°C. Zahřívání bylo zastaveno a pomalu byl přidán thionylchlorid (0,079 kg; 0,66 mol). Reakční směs byla míchána po další hodinu při 90°C. Reakční směs byla ochlazována, dokud nedosáhla 35°C a poté bylo pomalu přidáno 200 ml ethylacetátu. Dalších 200 ml ethylacetátu bylo přidáno rychle poté, co začala precipitace produktu. Precipitát byl filtrován a byl dvakrát promyt 200 ml ethylacetátu a dvakrát 1000 ml studené vody. Precipitát byl poté míchán v roztoku NaHCO₃, dokud pH nedosáhlo hodnoty 7. Tato směs byla filtrována a bílá pevná látka i-2 byla vysušena ve vakuové peci při 50°C.

• · • · · · • · • ·

(0,123 kg, 80%). (LC/MS MW⁺; 280,282)

Směs 0,120 kg (0,36 mol) meziproduktu i-3 a 0,073 kg (0,72 mol) triethylaminu v 2-methyltetrahydrofuranu (1,150 kg) byla míchána při 35 °C až do rozpuštění reaktantů. Poté bylo přidáno 0,100 kg (0,36 mol) meziproduktu i-2 a reakční směs byla míchána po 1,5 hodiny při 55°C. Po promytí reakční směsi vodou (0,500 kg), byla oddělena organická vrstva a byla promyta 0,500 kg 1,5 N roztokem HC1. Poté byla oddělena organická vrstva, vysušena a odpařena za zisku i-4; 0,208 kg (100%).

(LC/MS MW⁺; 480,481,482)

0,208 kg (0,36 mol) meziproduktu i-4 bylo mícháno ve směsi 1 kg 2-methyltetrahydrofuranu, 0,060 kg H₂O a 0,110 kg ethanolu při 40°C, až do rozpuštění všech reaktantů. Poté byl přidán hexahydrát monoperoxyftalátu hořečnatého 0,200 kg (0,4 mol). Směs byla míchána a zahřívána po 15 min při 60°C. Reakční směs byla upravena na alkalické pH pomocí 0,400 kg Na₂CO3, dokud nebylo pH = 10. Meziprodukty i-5 a i-6. (přibližně 70% i-5 a 30% i-6). (LC/MS MW⁺ i-5; 496,497,498 MW⁺ i-6; 511,513) K této reakční směsi bylo přidáno při 60°C 0,050 kg (0,43 mol) N(2-aminoethylpyrrolidinu. Tato směs byla míchána po 20 hodin při 70°C. Poté byla směs ochlazena na 40°C a po kapkách byla přidána koncentrovaná HC1 (12N), dokud nebylo pH = 7-8. Poté byla pozorována precipitace fáze. Organická vrstva byla oddělena, odpařena a vysušena ve vakuové peci při 50°C, za zisku Boc N-chráněné i-7; 0,217 kg (93%). (LC/MS MW⁺;

646,647,648)

0,217 kg (0,36 mol) meziproduktu Boc N-chráněného i-7 bylo rozpuštěno v 1,4 kg isopropanolu při 50°C. Poté bylo přidáno 0,370 L HC1 5 á 6 N (2 mol) a tato směs byla zahřívána a míchána při 70°C po 2,5 hodiny. Tato horká, reakční směs byla po kapkách přidána k 0,50 kg studeného (0°C-15°C) isopropanolu. Precipitát • · ···· ·· · · ·· · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · · · · · • · ··· · · ·· 99999 *«»* ’··* ........ · byl filtrován a byl promyt diisopropyletherem. Nahnědlá pevná látka byla triturována ve směsi DIPE/toluen (50/50) a poté byla filtrována a vysušena ve vakuové peci při 50°C, za zisku 0,170 kg (76%) i-7 soli HCl. (LC/MS MW⁺; 546,547,548).

Směs 1,3 g meziproduktu i-7, 0,774 g 1[[[[(3S, 3aR,6aS) + (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindionu (připraven analogickým způsobem jako v postupu popsaném v WO9967417) a 0,33 g triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Tento surový produkt byl promyt roztokem NaHCO₃. Organická vrstva byla vysušena a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován na silikagelu, za zisku 0,74 g (45%) sloučeniny 20.

Hmotová spektrální data: m/z=702(M+H).

Příklad 15: Příprava sloučeniny 85 a jejích meziproduktů Ri = isobutyl)

Tato sloučenina byla připravena, podle postupu, znázorněného na schématu H.

g meziproduktu h-1 (PG = Boc, R_x = isobutyl) 1,1dimethylethylester [ (1S, 2R) -2-hydroxy-3-[ (2-methylpropyl) [ [2(methylthio)-benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1(fenylmethyl)propyl]karbamové kyseliny, bylo rozpuštěno ve 300 ml HCl v isopropanolu a 100 ml dichlormethanu a roztok byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté koncentrována a upravena směsí dichlormethanu a hydroxidu sodného ve vodě. Organická vrstva byla poté vysušena MgSO₄ a

9 ···· 9 9 ·· · · · • · 9 · · · · 9·· • · · 9 9 9 «999

9 999 9 9 99 9999

9999 999 99 9

9 99 99 9999 99 9 odpařena, za zisku 8,8 g (97%) odchráněného meziproduktu N[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-(2-methylpropyl) [2(methylthio)-benzthiazol-6-yl]sulfonamidu, jako volné báze. Hmotová spektrální data: m/z = 480 (M+H).

4,15 g předešlého meziproduktu, 2 g Boc-L-terc-Leucinu, 1,17 g HOBt a 1,66 g EDC bylo rozpuštěno ve 150 ml dichlormethanu a mícháno přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté postupně promyta roztokem NaHCO₃ ve vodě, solankou, vysušena MgSO₄ a odpařena, za zisku 6 g (100 %) meziproduktu h-2 1,1-dimethylethylesteru [ (1S)-1-[[[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2methylpropyl) [(2-(methylthio)-benzthiazol-6-yl) sulfonyl]amino]1-(fenylmethyl)propyl]amino]-karbonyl]-2,2dimethylpropyl]karbamové kyseliny,. Hmotová spektrální data: m/z = 693 (M+H).

g meziproduktu h-2 bylo rozpuštěno ve 100 ml HC1 v isopropanolu a mícháno po 2 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté koncentrována a upravena směsí dichlormethanu a roztokem uhličitanu sodného ve vodě. Organická fáze byla poté promyta solankou, vysušena MgSO₄ a odpařena, za zisku 3,9 g (76%) odchráněného meziproduktu, jako volné báze. Hmotová spektrální data: m/z = 593 (M+H).

3,9 g předchozího meziproduktu, 0,69 g chloroctové kyseliny,

0,98 g HOBt a 1,38 g EDC bylo rozpuštěno ve 100 ml dichlormethanu a mícháno přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté promyta solankou,vysušena MgSO₄ a odpařena. Surová sloučenina byla purifikována na silikagelu eluováním 0 až 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 3,72 g (85%) žádaného meziproduktu h-3 2-[(chloracetyl)amino]-3,3dimethyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2(methylthio)-benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1(fenylmethyl)propyl]-(2S)-butanamidu. Hmotová spektrální data:

• · ····

9 9 9 · 9 9 · · · • · ·· 9 9 ·«·· 9 9 · m/z = 669 (M+H).

3,72 g meziproduktu h-3 a 1,27 ml meta-fluorbenzylaminu bylo rozpuštěno v DMF a mícháno při 60°C po 2h. Reakční směs byla poté koncentrována a upravena směsí dichlormethanu a roztokem uhličitanu sodného ve vodě. Organická fáze byla poté vysušena MgSO₄ a odpařena za zisku 4,3 g (100%) žádaného meziproduktu N'[(3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2methylpropyl) [[2-(methylthio)benzthiazol-6-yl] sulfonyl]amino]-1(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 758 (M+H).

4.2 g předchozího meziproduktu, 1,2 g BOC₂O a 0,77 ml triethylaminu bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě a bylo přidáno 1,2 g BOC₂O. Po 5h byla reakční směs postupně promyta roztokem uhličitanu sodného ve vodě, solankou, vysušena MgSO₄ a odpařena. Surová sloučenina byla purifikována na silikagelu eluováním 2 až 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 3,2 g (67%) žádaného meziproduktu h-4 Ν’-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-N'-[ (3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) [[2(methylthio)benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 858 (M+H).

3.2 g meziproduktu h-4 a 0,92 g meta-chlorperoxybenzoové kyseliny (mCPBA) reagovalo ve 100 ml dichlormethanu při laboratorní teplotě, po lh30. Reakční směs byla poté promyta roztokem uhličitanu sodného ve vodě, vysušena MgSO₄ a odpařeno, za zisku 3,45 g (100%) žádaného meziproduktu h-5 N'[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-N'-[(3-fluorfenyl)methyl]glycylN-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3- [ (2-methylpropyl) [ [2(methylsulfinyl)benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1• · (fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 874 (M+H).

0,5 g meziproduktu h-5 reagovalo s 0,16 ml N-(2aminoethyl)pyrrolidinem v 10 ml acetonitrilu při 60°C, po lh30. Reakční směs byla poté odpařena a purifikována na silikagelu, eluováním 5 až 10% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,24 g (46%) žádaného meziproduktu Ν'-[(1,1dimethylethoxy) karbonyl] -N' - [ (3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) [[2-[2-(pyrrolidin-1yl)ethylamino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data : m/z = 924 (M+H).

0,15 g předchozího meziproduktu bylo rozpuštěno v 5 ml HC1 v isopropanolu. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 2h, poté odpařena. Surová sloučenina byla purifikována preparativní HPLC, za zisku 60 mg žádané finální sloučeniny 85 bis-trifluoroctanu Ν'-[(3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) [ [2- [2-(pyrrolidin-1yl)ethylamino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu, získané jako sůl TFA. Hmotová spektrální data: m/z = 824 (M+H).

Příklad 16: Příprava sloučeniny 86 Ri = isobutyl)

0,5 g meziproduktu h-5 reagovalo s 0,16 ml 3(dimethylamino)propylaminu v 10 ml acetonitrilu, při 60°C po 2h. Reakční směs byla poté odpařena, za zisku 0,54 g (100%) žádaného meziproduktu N'-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-N'- [ (3• · fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[3(dimethylamino)propylamino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-Lvalinamidu. Hmotová spektrální data: m/z = 912 (M+H).

0,54 g předchozího meziproduktu bylo rozpuštěno v 10 ml HCl v isopropanolu. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 2h, poté byla odpařena. Surová sloučenina byla purifikována preparativní HPLC, za zisku 83 mg žádané finální sloučeniny 86 bis-trifluoroctanu Ν' - [ (3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(1S, 2R)-2hydroxy-3-[[[2—[3—(dimethylamino)propylamino]benzthiazol-6yl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1-(fenylmethyl)propyl]-3methyl-L-valinamidu, získané jako sůl TFA. Hmotová spektrální data : m/z = 812 (M+H).

Příklad 17 : Příprava sloučenin 87 (R_x = isobutyl)

0,5 meziproduktu h-5 reagovalo s 0,18 mg N-methyl, N-(2morfolin-4-ylethyl)aminu v 10 ml acetonitrilu, při 60°C, přes noc. 0,9 g N-methyl, N- (2-morfolin-4-ylethyl) aminu bylo poté znovu přidáno k reakční směsi, která byla dále míchána po dva dny. Reakční směs bylo poté odpařena a purifikována na silikagelu, eluováním 5% methanolem v dichlormethanu, za zisku 0,6 g (100%) žádaného meziproduktu Ν'-[(1,1dímethylethoxy)karbonyl]-N'-[(3-fluorfenyl)methyl]glycyl-N[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[N-methyl,N-(2-morfolin-4ylethyl)amino]benzthiazol-6-yl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]1-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-valinamidu. Hmotová spektrální data : m/z = 954 (M+H).

0,6 g předchozího meziproduktu bylo rozpuštěno ve 100 ml HCl v isopropanolu. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě • · · • · · · « · ·· · • · · • · « po 2h, poté byla odpařena a upravena směsí dichlormethanu a roztokem uhličitanu sodného ve vodě. Organická fáze byla poté vysušena MgSO₄ a byla odpařena. Surová sloučenina byla purifikována preparativní HPLC, za zisku 424 mg (60%) žádané finální sloučeniny 87 bis-trifluoroctanu N'-[(3fluorfenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[Nmethyl,N-(2-morfolin-4-ylethyl)amino]benzthiazol-6yl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1-(fenylmethyl)propyl]-3methyl-L-valinamidu, získané jako sůl TFA. Hmotová spektrální data : m/z = 854 (M+H).

Následující tabulky uvádějí sloučeniny vzorce (I), které byly připraveny podle jednoho z výše uvedených reakčních schémat.

Tabulka 1

Sl. č.	Schéma	Ra	Fomia soli/ stereochemie bicyklického kruhu
1	A	-NH-CO-CH3		volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3 S,3aR,6aS)
2	A	-NH-COO-C2H5	volná báze/(3R,3 aS ,6aR)+(3 S, 3 aR,6aS)
3	D	-NH-CO-CH2.N(CH3)2	volná báze/(3 R,3 aS,6aR)+(3 S ,3 aR, 6aS)
4	B	-NH-(CH2)2--N(CH3)2	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
5	D	9 / x H	4H	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3 S,3aR,6aS)
6	D	-NH-CH2-COOCH3	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
7	D	H		volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
8	D	H		HC1(1: !)/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)

·· <··· • ·

• · · • ·· ·

Sl. č.	Schéma	Ra	Forma soli/ stereochemie bicyklického kruhu
9	A	-N(CH3)-COCH	3	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3 S,3aR,6aS)
10	D		O	volná báze/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)
11	D	-NH-CO-CH2-N(CH3)2	volná báze/(3R,3aS,6aR)
12	D	H		volná báze/(3R,3aS,6aR)
13	D	í? —N—*·*—\_ H		fumarát(l :l)/(3R,3aS,6aR)
14	D	—NJL_y \_J H		HCl(l:l)/(3R,3aS,6aR)
15	D	θ J _fí_lL^NvJ		Oxalát(l:l)/(3R,3aS,6aR)
16	C	-NH-(CH2)2-N(CH3)2	volná báze/(3R,3aS,6aR)
17	D	j? tZ \lH N-li—X Y H	volná báze/(3R,3aS,6aR)
18	B	—- iX^N/X θΗ H3C3 °	ch3 3	volná báze/(3R,3aS,6aR)
19	B	H3Cy°		volná báze/(3R,3aS,6aR)
20	B	-YX		volná báze/(3R,3aS,6aR)
21	B	X-O-(-CH3	volná báze/(3R,3aS,6aR)
22	B	-NH-(CH2)3-N(CH3)2	volná báze/(3R,3aS,6aR)
23	B	-NH-(CH2)2-NH(CH3)	volná báze/(3R,3aS,6aR)
24	B	—N N—CH„ M o		volná báze/(3R,3aS,6aR)
25	B	Xch» Ύ		volná báze/(3R,3aS,6aR)
26	B	—(Z \í-ch3 Y 0		volná báze/(3R,3aS,6aR)

• · ·· ·« • «

• · ····

Sl. č.	Schéma	Ra	Forma soli/ stereochemie bicyklického kruhu
27	C	ch3 T~ch3 o	volná báze/(3R,3aS,6aR)
28	B	ch3 ~ITXí_'^“CH3 E --ch3-	volná báze/(3R,3aS,6aR)

Tabulka 2

Sl. č.	Sché ma	Ra	Rb	sůl/ stereochemie bicyklického kruhu
29	A	-(CH2)2-NH-(2- pyridinyl)-	-nh-CO-CH3	volná báze/ (3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)

Tabulka 3

·· ···· ·· · · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·

Sl. č.	Sché ma	Ra	Rb	sůl/ stereochemie v Ra skupině
30	D	ch3 ch3	0¾	volná báze/-
31	A	ch3 <H3 ch3	-N(CH3)-CO-CH3	volná báze/=
32	A	ch3	-N(CH3)-CO-CH3	trifluoracetát(1:1)/-
33	A		-N(CH3)-CO-CH3	volná báze/ (3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS)

Tabulka 4

Sl. č.	Schéma	Ra	Rb	sůl/ v	stereochemie Ra skupině
34	D		-NH-CO-CH2-N(CH3)2	volná	báze/3S
35	D		o /	volná	báze/3S
36	D	π	-NH-CO-CH2-N(CH3)2	volná	báze/3S
		οη3	o
37	E		-Λ-Ο	volná	báze/-
		ch3
38	B	cr-	-NH-(CH2)2-N(CH3)2	volná	báze/-
39	B	Q-	-NH-(CH2)2-N(CH3)2	volná	báze/-
		hX ch3

·*«·

Sl. č.	Schéma	Ra	Rb	sůl/stereochemie bicyklického kruhu
40	B		-NH-(CH2>2-N(CH3)2	volná báze/-
41	B	\ o %	-r-o	volná báze/-
42	D	HaN—— kCH3	-ίΛ^Ο	volná báze/-
43	D	X	-NH-CO-CH2-N(CH3)2	volná báze/-
44	B	CH, 1 3 ,_ZN-CHa X	-NH-(CH2)2-N(CH3)2	volná báze/±trans
45	B	ŮF h2n ch3	-X	volná báze/-
46	B	_>CH3 CHa ,ch(		volná báze/-
47	B	-Γ--0	trifluoracetát ' (1:1)/-
48	B	CH3 'θχ^-cr'	-NH-(CH2)2-N(CH3)2	volná báze/-
49	B	Q-cr-	-Γ-Ο	volná báze/-
50	B	ΓΧ'0'		trifluoracetát (1:1)/-
51	B	Ό'—σ'	-NH-(CH2)3~N(CH3)2	volná báze/-
52	B	\ o	-NH-(CH2)3-N(CH3)2	volná báze/-
53	B	y^'3 θ-ο^ <H3 h2n ch3	-NH-(CH2)3-N(CH3)2	volná báze/-
54	B 1	-NH-(CH2)3-N(CH3)2	volná báze/-

• »4 · • 4 44

4 4 4

4

4 4

4 4 4

44444

4 4

4

Sl. č.	Schéma	Ra	Rb	sůl/ bicyk	stecheometrie lického kruhu
71	B		~Ά~Ό	volná	báze/-
72	A	OaN-—<Y~^-CH3	-NH-C0-CH3	volná	báze/-
73	A		-nh-co-ch3	volná	báze/-
74	A	H3C-l-^-/y~CH3	-NH-CO-CH3	volná	báze/-
75	E	ch3 nc—tt y—o'z	-γ-Ό	volná	báze/-
76	A	ch3 V/*· tt-	u HgC F -Att	volná	báze/-
77	A	ch3	-N(CH3)-CO-CH3	volná	báze/-
	B	X cH;		volná	báze/-
78		ch3
79	A	oz	-N(CH3)-CO-CH3	volná	báze/3S
80	A	fA-K L-s' x o—	-N(CH3)-CO-CH3	volná	báze/-
81	A	K o \	-N(CH3)-CO-CH3	volná	báze/-
82	A	tt CH3	-N(CH3)-CO-CH3	volná	báze/-
83	A	Q~	-N(CH3)-CO-CH3	volná	báze/-
		HO CH3
84	A	Ν-οΖ	-nh-co-ch3 ·	volná	báze/-

Příklady sloučenin podle vynálezu jsou ukázány v Tabulce 5.

44*· • · • « • ·

4 4 ·* 44 » « · 4 » 4 4 >4 4 4 » 4 4

4444

4 4 4 4444

Tabulka 5

S1	Struktura	S1	Struktura	S1	Struktura
04		16		90
				.. O. L.CH,
			hexahydro-furo[2,3b] furan-3-yl ester (l-Benzyl-3{[2-(2- dimethylaminoethylamino)benzthiazol-6sulfonyl]isobutyl-amino] -2hydroxy-propyl)karbamové kyseliny		tetrahydro-řuran-3-yl ester (l-Benzyl-3-{[2(2-dimethylaminoethylamino)-benzthiazol6-suIfonyl]-isobutylamino }-2-hydroxy-propyl)karbamové kyseliny
20	οΛ&Χ3 o y	88		93
	hexahydro- furo [2, 3-b] furan- 3-yl ester 1- Benzyl-2-hydroxy- 3-(isobutyl-[2-(2- pyrrolidin-l-yl- ethylamino)- benzťhiazol-6- sulfonyl]-amino}- propyl)-karbamové kyseliny		hexahydrofuro [2, 3-b] furan3-yl ester [1Benzyl-3-({2-((3dimethylaminopropyl)-methylamino]- benzthiazol-6sulfonyl} isobutyl-amino)-2hydroxy-propyljkarbamové kyseliny		hexahydro-furo[2, 3-b] furan-3-yl ester (1Benzyl-3-{{2—[(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)amino]-benzthiazol-6sulfonyl] -isobutylamino) -2-hydroxy-propyl]karbamové kyseliny
87		86		85
	bis-trifluoracetát N'-[(3- fluorfenyl)methyl] glycyl-N-[(1S,2R) 2-hydroxy-3-[ [ [2(N-methylsN-(2morfolin-4ylethyl)amino]benzt hiazol-6- yl] sulfonyl] (2methylpropyl) amino]-1(fenylmethyl) propyl]-3-methyl-Lvalinamid,		bis-trifluoracetát N'-[(3-fluorfenyl) methyl]glycyl-N[(1S, 2R)-2hydroxy-3-[[[2-[3(dimethylamino)pro pylamino]benzthiaz ol-6- yl]sulfonyl](2methylpropyl) amino]-1(fenylmethyl) propyl]-3-methylL-valinamid.		bis-trifluoracetát N'[(3-fluorfenyl) methyl]glycyl-N-[(1S,2R) 2-hydroxy-3- [ (2methylpropyl)[[2-[2(pyrrolidin-l-yl) ethylamino]benzthiazol-6yl]sulfonyl]amino]-1 (fenylmethyl)propyl]-3methyl-L-valinamid

• · · · • ·

Tabulka 6

Byly také připraveny následující sloučeniny. Sloučeniny byly vyhodnoceny podle níže popsaných způsobů. Sloupek 3 ukazuje výsledky jako pEC50 proti viru divokého typu (IIIB). Sloupek 4 ukazuje výsledky jako pEC50 proti viru divokého typu, kmene F(R13O25). Sloupek 5 ukazuje výsledky jako pEC50 proti viru divokého typu, kmene S(R13080).

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
100	i	8,88	7,36	7,15
101		6, 62
102		7,92	6, 88	6,02
103		7,7	6,76	6, 28
104		. 7,18
105		7,33	7,25	6, 32
106		7,96	7,26	6, 66
107		CO	CO	6, 18

• · • ·

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- ΜΤΤ-ΙΙΙΒ-Ε- 002 pEC50	ΗIV-AVE-ΜΤ 4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	ΗIV-AVE-ΜΤ 4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
108	r	7,61	6, 54	6, 09
109		5,68	5, 38
110		8,09	6,17	5,81
111		7,61	6, 63	6,18
112		8	6, 91	6,82
113		8,29	7,61	7,36
114		7,69	7,47	6, 85
115		6,12	5,21	5
116		7,5	7,49	7,36
117		7,32	7,45	6,72

• · • · · • · · · · · · • · · · · · · • «. « ·· ····· • · · · ♦ · ·· ···· · · ·

Čislo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
118		6, 52
119		6,48
120		6, 5
121	V	.7, 68	5,55	5
122		5, 92
123		5,8
124		5,7
125		8,2	7,57	6, 84
126		7,31	5,5	5
127		7,78	7,5	6,87

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
128		8,23	7,72	7,25
129		7,2
130		7,23
131		7,33	6,08	5, 98
132		7,19
133		7, 67	7,47	00 i 1
134	-	7,21
135		7,18
136		6, 14
137	o 0 j™·	5, 77

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
138	V	5,84
139		5, 68	5, 51	5
140		8,34	8,12
141	V	7,83	6,49	6, 02
142		5,25
143		7, 13	5	5
144	-pA.v>/í>y T·	0
145	Ypa	7,9	7,4	6, 84
146		8,02	6, 52	6
147		6, 47
148		6,43	6, 51	6,56

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
149		7,29
150	%	7,37	6, 79	6,18
151	,χ/ «γη •s	6, 97	6,09 '	5,57
152		7,48	6,25	5,76
153	X#	8,13	7,34	6, 47
154	XX	8,26	7,42	6,43
155		7,37	7,61	7,49
156	X-^CO-A0	8,14	8,27	7,56
157	{r^^^co-AO·	7,54	7,5	6, 85
158	(r^^Xo-AO V C	8,48	8,1	7,52
159	Χ^ίχγ>..υΤ	8,1	7,78	7,46

• · · · · · • · ·

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
160		7,29	6, 32	5, 61
161		8,04	7,76	7,47
162	TX.	7, 69	7,33	6, 8
163		7,94	7,31	6, 67
164		8,15	7,47	6,8
165		7,35	6, 91	6,2
166		8,2	7,66	7,13
167	“A,	8,31	7,51	6, 85
168	χ	7,61	7,5	6, 87
169	X 0	8,07	8,17	7,45

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIIB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MI4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
170	ο,χ	8,12	7,76	6, 79
171	X Q	7,29	6, 73	6,07
172	u M .0 o	7,37	6, 61	6, 09
173		8,25	7,52	6,81
174	X <P χ; %	8,04	6, 88	6,18
175		7,3	6,03	5,5
176		8,39	7,2	6, 65
177		7,43	8,12	7,31
178	CQ, /O	7,76	7,97	7,4 7
179	•k	8,05	7,24	7,32
180		6, 81	6, 05	5

Číslo sloučeniny	Struktura	HIV-AVE-MT4- MTT-IIXB-E- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13025-2- 002 pEC50	HIV-AVE-MT4- MTT-R13080-2- 002 pEC50
181	XX	7,48	6,28	5, 74
182		8,32	7,44	6, 77
183		8,45	8,77	8,15
184	δ·	.7,76	8,35	7,57
185		7,34	7,48	7,46
85	,ΧκΤο <·«	7,24
186	. Ύ	8,21	8, 18	7,54
86
187
188		6,7	7,03	6, 88
189		7,35	6, 99	6, 86

•9 9999

9 9 · 9··· 9 9 9

9 99 9 9999

9999 9999 9999

9999 999 99 9

9 9 99 99 99 99 9

Antivirové analýzi

Sloučeniny předkládaného vynálezu byly testovány pro antivirovou aktivitu v buněčném testu. Test prokazuje, že tyto sloučeniny vykazují silnou anti-HIV aktivitu proti laboratornímu kmenu HIV divokého typu (HIV-1 kmen LAI). Buněčný test byl proveden podle následujícího postupu.

Experimentální způsob buněčného testu:

HlV-infikované nebo neinfikované kontrolní MT4 buňky byly inkubovány pět dní v přítomnosti různých koncentrací inhibitoru. Na konci inkubační periody byly všechny HIVinfikované buňky usmrceny replikujícím se virem v kontrolních kulturách za nepřítomnosti jakéhokoliv inhibitoru. Buněčná životaschopnost je měřena měřením koncentrace MTT, žlutého, ve vodě rozpustného tetrazoliového barviva, které je přeměněno na purpurový, ve vodě nerozpustný formazan, pouze v mitochondriích živých buněk. Po rozpuštění výsledných krystalů formazanu isopropanolem je monitorována absorbance roztoku při 540 nm. Hodnoty přímo odpovídají počtu živých buněk, které zůstaly v kultuře, po dokončení pětidenní inkubace. Inhibiční aktivita sloučeniny byla monitorována na buňkách infikovaných virem a byla vyjádřena jako EC50 a EC₉₀. Tyto hodnoty představují množství sloučeniny, které je potřebné k ochraně 50% (EC₅₀) a 90% (ECgo) buněk před cytopatogenním účinkem viru. Toxicita sloučeniny byla měřena na neinfinovaných kontrolních buňkách a byla vyjádřena jako CC50, což představuje koncentraci sloučeniny, která je potřebná k 50 % inhibici růstu buněk. Index selektivity (SI) (poměr CC50/EC50) je výrazem selektivity anti-HIV aktivity inhibitoru.

Všechny sloučeniny 1-4, 7, 9-19, 21, 24-26, 28, 33-35, 37-43, 45, 46, 49, 50, 56, 61-64, 66, 68, 70, 71, 75, 79-83 a 88-93 mají hodnotu EC₅₀ proti HIV-1 kmene LAI menší než 50 nM. Rozmezí

A A

• A

A · • · · AAAA

SI pro tyto sloučeniny je mezi přibližně 400 až více než 47000. Všechny sloučeniny 5, 6, 20, 22, 23, 29, 36, 44, 47, 48, 5155, 58, 59, 69, 72-74, 76-78 a 84 měly hodnoty EC50 proti HIV-1 kmene LAI mezi 50 nM a 500 nM. Rozmezí SI pro tyto sloučeniny jsou mezi přibližně 26 až více než 1900.

Sloučeniny 27, 30, 31, 57 a 60 mají EC50 proti HIV-1 kmene LAI více než 500 nM. Rozmezí SI pro tyto sloučeniny jsou mezi více než 13 až více než 183.

Antivirové spektrum:

Kvůli zvyšujícímu se· výskytu HIV kmenů, rezistentních k lékům, byly testovány předkládané sloučeniny pro jejich účinek proti klinicky izolovaným kmenům HIV, nesoucích několik mutací. Tyto mutace jsou spojeny s rezistencí k inhibitorům proteasy a vedou k virům, které vykazují různé stupně fenotypové křížovérezistence k současně komerčně dostupným lékům, takovým, jako například saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir a amprenavir.

Výsledky:

Jako míra širokého spektra aktivity předkládaných sloučenin, slouží násobná rezistence (FR), definována jako FR EC₅₀ (mutantního kmene)/EC₅₀ (HIV-1 kmene LAI). Tabulka 7 ukazuje výsledky antivirového testování, týkající se násobné rezistence. Jak je vidět v této tabulce jsou předkládané sloučeniny účinné v inhibování širokého spektra mutantních kmenů.

Γ>

Tabulka

EH

i—1 LO

LO k ol CM

34,2

CO co 'xr

LO CM

104,3

12,4

σι o LO LO

Ch k

co r~

cn LO

co LO

OL LO

CM k Γ

LO k LO

O k 1—1

LO

10,5

LO CM

380, 0

0 LO

CM k i—1

174,9

Γ

co

LO

I—1

O

r-

CO

ΟΛ

LO

k

0

LO

i—1

CO

0

r-

co

LO

LD

0

CM

LO

• k

r~H

*»

k

k

0

k

σι

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

co

k

k

W

c—t

r~f

CM

0

co

CM

CM

0

5—t

0

r—1

0

0

1—1

O

i—1

CM

0

co

(—1

rH

CM

r-

co

LO

CM

co

LO

'χΤ

CM

CM

CM

CM

Pí

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

o

o

o

1

1

1

0

1—í

0

0

0

0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

co

co

LO

CO

co

0

mT

co

CM

CM

k

k

k

v

k

k

k

k

k

k

k

k

a

o

o

o

1

1

1

0

rH

0

0

0

0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

CM

CM

1—i

CM

co

co

ϊ—1

CM

CM

Γ—1

t—1

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

X

¢4

o

o

o

1

1

1

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

'x?

co

o

LO

Γ-

'Φ

l>

’χΤ

Γ

co

CO

CM

co

co

OL

LO

CM

<<

OL

LO

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

o

o

o

t—1

0

0

0

co

o

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

CO

0

0

ϊ—1

o

rH

co

LO

LO

0

LO

sr

0

OL

sr

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

Ά

1—1

c—1

CM

1

1

1

0

1—1

0

,—|

0

i—1

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

LO

CO

<kF

ϊ—1

LO

(O

CM

CM

CM

CM

CM

33

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

o

o

o

1

1

1

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

CM

CM

co

r—1

l>

CM

co

ϊ—l

rH

I—1

t—1

i—1

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

»4

o

o

o

1

1

1

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

CM

co

0

(O

CM

CM

CM

co

CM

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

o

o

o

1

1

1

0

1—1

0

0

0

0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

tí

§

LO

*^r

LO

co

LO

CM

co

(O

CM

co

co

co

CM

OL

LO

CM

co

0

LO

k

k

k

k

k

k

v

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

Pm

b

o

o

o

O

0

LO

0

LO

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

co

0

1—1

00

00

CM

LO

CO

LO

CO

LO

co

co

co

OL

i—1

'Šf

LO

0

rH

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

- k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

H

o

o

o

ϊ—1

0

LO

0

CM

0

0

0

0

0

0

0

0

0

r—1

0

co

0

t—i

T—1

ol

o

o

OL

LO

Γ-

LO

l>

OL

LO

LO

LO

(O

00

0

t—1

LO

co

•xT

CM

r-

v

k

k

k

k

k

k

k

k.

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

w

o

r-1

i—1

1—1

0

I>

0

LO

0

0

0

0

0

0

0

0

r4

CM

0

0

i—1

CO

CM

θ’

CM

LO

LO

LO

CM

CM

CM

co

CM

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

o

o

o

o

1

1

1

0

t—I

0

0

0

0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

i

0

0

LO

co

i—1

1—1

CM

LO

k

LO

k

LO

n-

LO

LO

co

0

LO

k

co

t—!

k

k

k

k

k

k

k

co

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

LO

k

k

LO

h

o

1—1

I—1

CM

0

CM

0

i—1

0

0

0

0

0

0

0

0

i-H

CM

0

r-H

0

i—1

t—1

LO

•5J*

co

co

'xí1

CM

co

co

co

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

W

o

o

o

1

1

1

0

CM

O

1

0

0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

r-

co

00

LO

r~

LO

co

CM

CM

co

CM

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

Q

o

o

o

1

1

1.

0

LO

0

0

0

0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

r-

CM

•xp

LO

LO

LO

LO

co

CM

CM

co

CM

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

U

o

o

0

1

1

1

0

rH

0

0

0

0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

co

CM

OJI

co

LO

M1

XT

CM

CM

CM

co

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

m

o

o

0

1

1

1

0

1—i

0

0

0

0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

<cr

CO

CM

LO

co

co

CM

CM

co

CM

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

k

rt!

o

o

0

1

1

1

0

Ϊ—t

0

0

0

0

o

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

H 3

rH

i—1

τ—1

T~í

r-H

i—1

t—1

1—1

tH

i—1

ϊ—1

1—1

r-t

i—t

5—1

i—1

r_l

i—l

r~i

i-1

rA

Γ”i

1—l

i—1

0

rH

CM

co

LO

kO

Γ~·

00

O

i—1

CM

co

ω

r—1

CM

co

LO

<O

r-

στ

i—1

1—I

I—1

t—1

T—1

i—1

i—1

í—1

τ—1

1—1

CM

CM

CM

CM

CM

• · · • ···♦

ΦΦ φφ • · φ φ φφφφ φφ φφφφ • · · • · φ φφ φφφφ

Η

619,8

345,6

Ο1 LQ

12,7

1

1

co r- <o

r- CM O CO

22,2

Csl O

00 LO co x—1

I 230, 4 I

ΟΊ σ ίΡ Csl

87,8

LQ Csl LQ Csl

24,5

k. x-H co

89,3

103,0 |

xT Sk •šT

1

175,0

114,0 I

LQ X LO MO χ—1

51, 8

co

LQ

ϊ—I

X

ΊΟ

o

σ

LQ

CO

MO

co

σ

00

co

ΟΊ

Sk

κ.

x~H

Γ-

X

co

Csl

X

X

X

X

x

o

kk

«k.

x—1

kk

X

x—I

CJ

•χτ

v

X

ΊΟ

OA

X

X

o

x—í

ΊΟ

Csl

r-

x

σο

oo

kk

co

Γ·

r-

X

W

ΓΟ

LQ

^r

1

1

σ>

o

x—1

χ—1

x—1

χ—1

CO

Csl

co

00

X—1

l>

1

x—1

x—í

Csl

Csl

i—1

ΟΊ

LQ

o

o

x

X

X

X

k.

Ρί

1

1

1

1

1

1

1

1—1

o

1

x—1

1

1

1

1

i—1

X—1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

cn

00

x—l

χ—l

X

x

x

x

K

Οί

1

1

1

1

1

1

1

o

1

co

1

1

1

1

X—1

x—1

1

1

1

1

1

1

1

1

ΟΊ

Csl

co

Csl

Csl

X

X

X

X

Λ

1

1

1

1

1

1

1

o

o

1

o

1

1

1

1

o

o

1

1

1

1

1

1

1

1

ίο

Cs]

ίο

X

ΊΟ

00

o

co

Csl

co

Csl

[>

Csl

o

X—1

*k

co

Csl

co

σο

LQ

ΊΟ

kk

ο

X

χ

X

X

χ

X

X

X

X

X

v

X

x—1

Sk

Sk

Sk

s.

X

-s.

ο

LQ

ι—1

o

o

1

1

co

LQ

o

o

Γ-

x—1

X—1

co

Csl

Csl

Csl

x~H

1-1

co

1

•xT

co

co

o

o

r-1

o

Csl

X

X

X

X

%

I

1

1

1

1

1

1

*šT

r—1

1

t—1

1

1

1

1

X™1

1

1

1

1

1

1

1

1

Csl

ΊΟ

o

r-

Csl

X

X

X

X

K

1

1

1

1

1

1

1

x—1

o

1

LQ

1

1

1

1

co

i—1

1

1

1

1

1

1

1

1

Csl

Csl

r—1

ΊΟ

o

X

X

s.

X

•k.

»4

1

1

1

1

1

1

1

i—1

o

1

Csl

1

1

1

1

o

i—1

1

1

1

1

1

1

1

1

co

LQ

LQ

sT

χ

X

X

X

*k

1

1

1

1

1

1

1

i—1

o

1

o

1

1

1

1

o

o

1

1

1

1

1

1

1

1

LQ

ο

Cs]

r-

ΟΊ

00

co

Csl

o

ΟΊ

Csl

r-

ΊΟ

Ί0

V

X—I

co

LQ

LQ

o

cn

χ

x

x

X

x

χ

x

X

x

X

X

x

X

«k.

σ

Sk

Sk

kk

X

X

b

ΊΟ

ΟΊ

o

o

1

1

LQ

LQ

o

o

LQ

co

Csl

Csl

LQ

co

Csl

x~4

Csl

1

MO

LQ

l>

o

LQ

ΊΟ

CO

i—1

ΊΟ

co

LQ

co

x—1

LQ

(Ti

LQ

LQ

o

co

LQ

σ

r~

ΊΟ

S.

X

χ

X

x

X

x

χ

X

x

X

x

x

X

K

K

s.

Sk

kk

Sk

X

X

Η

co

ΊΟ

x—1

xH

1

1

o-

LQ

o

o

Ί0

x—1

Csl

Ί0

Csl

x—1

rH

r-

sr

co

1

Csl

Csl

xH

Csl

η

ι>

χ

Cs)

00

00

X

00

mo

x—1

o

CO

r~I

CO

Ch

co

kk

Csl

co

LQ

ΊΟ

00

χ

ο

X

x

X

i—1

X

X

X

x

X

x

X

X

*k

σο

kk

kk

Sk

Sk

X

X

W

Csl

i—1

i—1

1

1

ΊΟ

x—j

o

o

κφ

Csl

Csl

Csl

Cs]

o

X—1

Csl

x—1

X—1

1

Csl

co

χ—(

x—l

Csl

LQ

co

r-

ΊΟ

X

X

X

X

Ο

1

1

1

1

1

1

1

co

o

1

i—I

1

1

1

1

o

o

1

1

1

1

1

1

1

1

ο

ΊΟ

ΟΊ

-šT

r~-

Csl

co

co

kk

x

'tr

co

ΊΟ

X

x—1

Csl

i—1

x

X

Csl

X

Csl

χ—1

Sk

«k.

θ'

«xji

k.

Ί0

CTi

ίο

ΟΊ

X

x

X

i—1

x

X

χ

Csl

ΟΊ

X

X

s.

o

r-

Sk

Sk

Csl

X

X

h

Csl

Csl

\—1

Csl

1

1

[>

ΊΟ

Cs)

o

ΊΟ

χ—1

x—1

r^-

x—1

χ-Η

co

x—1

1

σ

x—1

co

Csl

LO

CTi

MO

co

Γ

X

x

X

X

κ

W

1

1

1

1

1

1

1

o

1

x—1

1

1

1

1

o

o

1

1

1

1

1

1

1

1

ΊΟ

LQ

^r1

LQ

σ

X

X

X

X

s.

Q

1

1

1

1

1

1

1

ΊΟ

o

1

X—1

1

1

1

1

o

co

1

1

1

1

1

1

1

1

LO

MO

co

χ—1

x

x

x

X

»k

υ

1

1

1

1

1

1

1

LQ

o

1

co

1

1

1

1

o

r*H

1

1

1

1

1

1

1

1

ΟΊ

ΟΊ

σ

σ

-

x

X

X

X

(X)

1

1

1

1

1

1

1

LQ

o

1

t—1

1

1

1

1

o

o

1

1

1

1

1

1

1

1

O

LQ

(—1

σι

I—1

X

X

X

•k

1

1

1

1

1

1

1

LQ

o

1

ΊΟ

1

1

1

1

o

x~H

1

1

1

1

1

1

1

1

Η

5

ι—1

χ—1

1—1

X—I

i—1

x—1

i—1

i—1

x—1

1-1

x—1

x—t

i—1

x—1

rH

X—1

I-(

x—1

X-1

X-1

1-1

I-1

X-1

x—1

x—1

LO

μο

Γ

CO

O

1-í

00

LQ

θ'

co

σ>

o

x—!

Cs)

00

LO

M0

r-

00

ΟΊ

o

1-1

Csl

Csl

Csl

Csl

co

co

co

co

CO

co

co

co

co

'sr

•^r

LQ

LQ

··*« • ·

I · · · · · · > · · « · · » · · · · · · » · · · · · · ♦ 4» ·· ·· ···· ·« · • · · · • · ·»»· • · » ·· * ω

o

LÍO

CD

X

cn

LO

Ol

i—1

LO

x—1

co

Γ

Ss

co

OJ

v.

o

OJ

o

ks

Ss

σ

ks

x

ks

ks

X

co

X

'tP

X

k.

<55

O

X

x

i—1

05

r-

LQ

*s

LO

LO

X—I

x—1

co

x

’χΡ

Ol

σ

x

co

o

x

o

OJ

X

o

o

co

o-

Γ-

Ol

Ol

CD

co

El

i—1

KT

x~M

OJ

io

σ>

Ol

CM

^p

x—1

CM

1

X—1

co

r-

1

i—1

co

CD

05

1

05

1

rH

o-

O

co

CO

OJ

i—1

o

t—1

O

ks

’χΡ

co

X

X

O

CO

x

CO

00

X

X

CD

^p

r-

^p

*S

ks

ks

co

o

x

ks

co

co

X

x

o

X

x

co

x

x

X

x

O

CO

ks

co

o

o>

x—1

co

05

tH

CO

Ol

co

i—(

Ol

co

rH

h1

í—I

co

i—1

1

i—1

LO

x—1

1

x—1

r-

rH

σ

1

x—!

1

i—1

co

Pí

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

co

a

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

O!

1

i

1

1

1

1

1

1

1

1

1

Ol

pm

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

O

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

OJ

Γ

o

o-

co

co

x

i—1

CO

Γ-

o

1—1

i—1

o-

00

o

LO

Ol

o

ks

x

X

X

X

X

X

co

X

x

X

X

ks

X

ks

ks

ks

k.

ks

k.

*xP

o

co

rH

o

i—1

X—|

o

OJ

OJ

i—1

x—1

OJ

i—Í

n-

OJ

1

o

t—1

CO

1

co

LO

Ol

Ol

1

l-J

1

rH

05

ks

55

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

1

l

1

1

1

1

1

1

1

1

1

θ'

ks

a

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

OJ

ks

Pí

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

ks

a

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

Ol

co

Kf

XH

«θ’

o

l>

sr

’χΡ

x

00

co

o

r~

CD

ks

^p

o

Cd

σ

co

o

ks

X

X

X

S.

X

ks

co

X

X

X

x

X

O

ks

X

ks

ks

ks

ks

r-t

σ

x—1

b

O)

x—1

o

Ol

OJ

X—1

Ol

,—|

O

t—1

Ol

1

X—|

i—1

co

1

co

C'

t—I

t—1

1

rd

1

X—1

Ol

i—1

CO

CO

<55

i—1

OJ

CO

r-

OJ

co

00

co

co

O

’χΡ

r-

O)

X

X

^P

CO

X

ks

k.

X

X

X

X

X

X

x

ks

ks

x

ks

k.

X

co

OJ

X

X

H

x—1

i—1

o

ΟΊ

co

X—I

o

l-1

1—1

^r

OJ

1

i—l

i—1

OJ

1

co

Ol

CM

rH

1

Γ

1

00

o

σ

00

co

co

X

co

co

co

Ol

co

Ol

OJ

σι

σ

co

i—í

r-

X

co

CO

OJ

x

S,

o

X

X

X

X

X

X

X

ks

ks

ks

ks

X

χζΡ

X

X

X

a

x—l

o

o

x—I

^p

xH

x—l

x—l

x—1

LO

co

1

o

o

Γ

1

σ

Ol

Ol

<55

1

co

1

Ol

co

*S

o

1

1

1

1

1

.1

1

1

1

1

1

1

O

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

OJ

OJ

i—1

0-

LO

Ol

co

o

x—I

co

x

1—1

co

X

X

co

|-J

co

OJ

ks

ks

co

o

ks

c-

ks

X

X

X

σ

o

X

co

co

x

X

X

X

Ol

^p

ks

ks

LO

ks

σι

co

co

X

k

i—1

Ol

co

Ol

co

1—1

O)

Ol

5—1

co

X—I

1

^P

•óP

CO

1

^P

Os]

co

’χΡ

1

i—t

1

00

o

ks

w

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

co

Q

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

1

1

Ί

1

1

1

1

1

1

1

1

co

u

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

r-

a

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

O

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

r-

C

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

H 3

i—1

(—1

i—1

1-1

1—f

i—1

i—1

1—t

i—1

i—1

I—i

x—1

i—1

1—1

X—I

i—1

i—1

i—1

rH

I—1

1—(

X—t

1—1

•x—1

OJ

co

^p

LO

co

Γ

CO

m

o

i—1

CM

co

•op

co

CO

05

O

i—1

OJ

co

*^P

LD

co

r-

LO

m

m

LO

LT)

LO

LO

LO

co

<0

CO

<O

co

co

co

CO

c-

O

O

0-

0~

o-

r-

• · • · ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · * ♦ · · · · · · ·· ·· ·· ·· ··

Η

LO κ. ο LD

ϊ—ι *» co ΟΊ 00

457,6

lo K Γ- ΟΟ CO

1—( K r-1 (N

lo co co

195,4

ο

o

r-H

*<r

00

LO

Γ-

ι—1

<0

s,

<33

s

s.

co

LQ

*>.

v

00

co

<·

i—1

Csl

LO

K.

co

co

<0

Csl

rH

LQ

Csl

r-

co

OD

LQ

Csl

Csl

o

b.

ω

,—1

co

Csl

rH

t—1

X—t

r~H

Csl

LQ

<—1

CO

r—j

&

1

1

1

1

1

1

1

σ

1

1

1

1

1

1

1

λ

1

1

1

1

1

1

1

ΟΊ

sr

rH

o

LO

i—1

*»

o

K.

*k

ο

00

r-

co

Csl

00

rH

LQ

a

1

1

1

1

1

1

1

2

1

1

1

1

1

1

1

η)

1

1

1

1

1

1

1

!4

1

1

1

1

1

1

1

(4

LO

lo

LO

<30

co

K

LO

vr

*»

»9

*»

cn

K

K

<33:

Μ

b

OJ

cd

t—1

Csl

LO

00

1—1

o

<33

cn

σ>

i—I

=J<

k.

*k

K.

**

K

co

Η

C0

co

co

LO

'šT

r-

r~4

r~1

Γ-

lo

K

Γ—

LD

o

CD

K

S,

Csl

K

s

r-1

η

Csl

ϊ—1

io

LO

LO

i—1

□

1

1

1

1

1

1

1

o

CO

LO

K.

00

co

CD

co

LO

LO

co

00

<0

κ

<o

*»

Γ-

K

k*

h.

i—1

*s

t—i

r-~

o

co

o

«sf1

t—I

00

rH

K.

&

*<Γ

rH

rH

rH

rH

i—1

LO

00

Csl

Csl

LO

co

5—1

W

1

1

1

1

1

1

1

Q

1

1

1

1

1

1

1

Ο

1

1

1 .

1

1

1

1

η

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

LAI

I—1

i—1

i—1

rH

:—1

i—1

rH

<—1

1-1

i—1

i—1

i—1

Γ“f

1-1

00

σι

o

t—1

Csl

co

^r<

CO

CD

o

i—1

Csl

co

ω

r-

r~-

00

00

CO

co

CO

00

00

CD

CD

OD

CD

9 9 • · ·

9 9

9 9 9

99

99*9

9 9 «999

9 9 9 9

9··· 9« • 9

9···

Kódy použité pro kmeny jsou následující

Kmen	Mutace spojené s rezistencí
A	L10I, K20R, M36I, I54V, A71V, V82T, I84V
B	L10I, K20R, L24I, M36I, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V
C	L10I, K20R, M36I, M46I I54V, L63P, A71V, V82T, L90M
D	L10I, M36I, I54V, L63P, A71V, G73S, I84V, L90M
E	L10I, K20R, L24I, M36I M46I I54V, L63P, A71V, G73S, V82T, I84V, L90M
F	L10I M46I L63P, A71V, I84V
G	L10I, L24I, M36V, M46I, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V
H	L10I, K20R, M36I, L63P, A71V, G73S, V77I, I84V, L90M
I	L10I, K20M, I54V, L63P, A71V, I84V, L90M
J	L10I M36I, M46I, L63P, A71V, V77I, I84V, N88D, L90M
K	L10I, M36I, I54V, L63P, A71V, V82T, L90M
L	L10I, L24I, G48V, I54V, V77I, V82T, L90M
M	L10I, L24I, M36I, I54V, L63P, V82T, L90M
N	L10I, M46I, I54V, L63P, A71V, V82A, L90M
0	L10I, L24I, M36I, I54V, L63P, A71V, I84V
P	L10I, D30N, L63P, V77I, N88D
Q	L10I, K20R, I54L, L63P, A71V, G73S, L90M
R	L10I, M46I, I54V, L63P, A71T, V77I, V82A, L90M
S	L10F, M46I, L63P, A71V, I84V
T X I	/321/ M36I M46I, I47V, I50V, j63P, L90M

• · • · · · • ·

Kmen	Mutace spojené s rezistencí
U	L10F, M46I, I47V, L63P, A71V, I84V

Biodostupnost:

Biodostupnost předkládaných sloučenin byla měřena v krysách. Sloučeniny byly podávány orálně nebo intraperitoneálně. Zvířata byla usmrcena v různých časových bodech po podání, byla uchována celková krev a sérum bylo připraveno standardními postupy. Koncentrace sloučeniny v séru byla stanovena titrováním anti-HIV aktivity přítomné ve vzorku, podle postupu, popsaného výše. Sérové koncentrace byly měřeny HPLC-MS.

Analýzy vazby proteinu:

Lidské sérové proteiny, jako albumin (HSA) nebo alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG), jsou známé tím, že vážou mnoho léků, což vede k možnému snížení účinnosti těchto sloučenin. Za účelem stanovení, zda budou předkládané sloučeniny nepříznivě ovlivněny touto vazbou, byla anti-HIV aktivita sloučenin měřena v přítomnosti lidského séra, čímž se vyhodnocuje účinek vazby inhibitorů proteasy k těmto proteinům.

Farmakokinetická data

Farmakokinetické vlastnosti sloučenin 20, 88 a 90 byly testovány na krysách a psech. Tyto sloučeniny byly vyhodnoceny v potkanech kmene Whistar, zdroj Iffa Credo, vážících přibližně 350 g. Před dávkováním byla zvířata vyhladověna přes noc (přibližně 12 h hladovění). Sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO. Výsledky ukázané v tabulce zahrnují výsledky z orálního dávkování. Vzorky krve byly odebrány 30 min, lh, 2h, 3h a nebyl odebrán vzorek před dávkováním. Množství sloučeniny v biologickém vzorku bylo stanoveno použitím LC-MS. V níže uvedené tabulce or znamená orální dávkování, mpk znamená mg na kilogram.

• · • · • · ·

Výsledky jsou znázorněny v Tabulce 8.

Tabulka 8

Sloučenina	Cmax (ng/ml) (or,krysa, lOmpk,DMSO)	C3hod (ng/ml) (or,krysa,lOmpk, DMSO)	Cnex (ng/ml) (or, pes, lOmpk, DMSO)
20	1425	401	713
88	254	225	379(PEG)
90	893	684	550

Vysoká plasmatická hladina může být pozorována pro tyto sloučeniny a specifičtěji pro takovou sloučeninu, jako sloučenina

J

20, diky dobré rozpustnosti řečených sloučenin ve vodě.

9 99 fv JjOOÍ -Xnf

Claims (50)

1. Sloučenina, která má vzorec (I) a její N-oxidy, soli, stereoisomerické formy, racemické směsi, proléky, estery a metabolity, kde

Ra a R₈ jsou, každý nezávisle, vodík, C₁_₆alkyl, C₂_₆alkenyl, arylCi-galkyl, C₃-₇cykloalkyl, C3_₇cykloalkylCi_6alkyl, aryl, Het¹, Het¹Ci_6alkyl, Het² nebo Het²Ci_6alkyl ;

R_x může být radikál vzorce (II) kde

R9, Rioa s Riob jsou, každý nezávisle, vodík, Ci_ ₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C₃-₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C₂_ 6alkynyl nebo Ci-₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², C3_7cykloalkylem, Ci_4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci4alkyl)aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci-4alkylS (O) t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Cx_ 4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3-7cykloalkylu, C3_ 7cykloalkylCi-4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci-4alkylu a Het²Cx₄alkylu; ve kterých R₉, Ri_Oa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C₃_₇cykloalkylový radikál; když L je -O-Ci-ealkandiyl-C (=0) - nebo -NR₈-Ci_ • * ₆alkandiyl-C(=0)-, potom R₉ může být také oxo;

Riia je vodík, C₂-₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, C₃_₇cykloalkyl, aryl, arylC_x_₄alkyl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi-₄alkyl-karbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, C_x_₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het¹oxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi_₄alkyl, arylC_x_₄alkyloxykarbonyl, C_x_ ₄alkyl karbonyl, C₃_₇cykloalkyl karbonyl, C₃_₇cykloalkylC_x_ ₄alkyloxykarbonyl, C₃_₇cykloalkylkarbonyloxy, karboxylC_x_ ₄alkylkarbonyloxy, C_x_₄alkylkarbonyloxy, arylC_x_₄alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het¹karbonyl, Het^xkarbonyloxy, Het¹Cx_4alkyloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²Cx_₄alkylkarbonyloxy, Het²C_x_ ₄alkyloxykarbonyloxy nebo C_x_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het², halogenem nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Cx_4alkylu, arylu, arylCx_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCx_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Cx. ₄alkylu a Het²C_x_₄alkylu;

Riib je vodík, C₃-₇cykloalkyl, C₂_6alkenyl, C₂_₆alkynyl, aryl, C_x_ ₆alkyloxykarbonyl, Het¹, Het² nebo Cx_4alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Cx_4alkylS (=0) t, arylem, C3_7cykloalkylem, Het¹, Het², amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Cx-₄alkylu, arylu, arylC_x-₄alkylu, C₃_ ₇cykloalkylu, C₃_₇cykloalkylC_X-₄alkylu, . Het¹, Het², Het¹Cx_ 4alkylu a Het²Cx_₄alkylu;

kde R_XXb může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny;

každé nezávislé t je nula, 1 nebo 2;

R₂ je vodík nebo C_x_6alkyl;

L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR₈-C (=0)-, -O-C_x_₆alkandiyl-C (=0)

-NR₈-C_X-₆alkandiyl-C(=O)-, -S(=0)₂-, -0-S(=0)₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)₂ je připojena k ··· ·· · · · · · • · · · · · · · · · · · · ···· ··· ···

97 ·· ·· ...... ·* *

NR₂ části; a kde alkandiylová část je dle volby substituovaná arylem, arylCi_₄alkylem, C₃-7cykloalkylem, C₃-₇cykloalkylCi-₄alkylem, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylem a Het²Ci_4al kýlem;

R₃ je Ci_₆alkyl, aryl, C₃_₇cykloalkyl, C₃_₇cykloalkylCi-₄alkyl, nebo arylCi_₄alkyl;

R₄ je vodík, Ci_₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C_{2 6}alkenyl, C₂_₆alkynyl nebo Ci_₆alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², C3_7cykloalkylem, Ci4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mononebo di (Ci_4alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_ 4alkylS(=0)t< hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi-4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci4alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

A je Ci_₆alkandiyl, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)₂-, Ci_₆alkandiylC(=0)-, Ci-₆alkandiyl-C (=S) - nebo Ci-6alkandiyl-S (=0) ₂-; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci_₆alkandiylová skupina v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;

R₅ je vodík, hydroxy, Ci-6alkyl, Het¹Ci_6alkyl, Het²Ci-6alkyl, aminoCi-6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná Ci_₄alkylem;

R₆ je Ci_₆alkyloxy, Het¹, Het^xoxy, Het², . Het²oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R⁶ může také být Ci-6alkyl, Het¹Ci_6alkyl, Het¹oxyCi_ 4alkyl, Het²Ci_4alkyl, Het²oxyCi_4alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyCi-₄alkyl nebo aminoCi-₄alkyl; kde každá z aminoskupin v definici R6 může být dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci_₄alkylu, Ci_₄alkylkarbonylu, Ci-₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylC1_4alkylu, Het¹C1-₄alkylu nebo Het²Ci-₄alkylu; a • ·

R⁵ a -A-R^s vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹ nebo Het².

2. Sloučenina podlepatentového nároku 1, kde Ri a Rg jsou, každý nezávisle, vodík, Ci_₆alkyl, C₂_₆alkenyl,

Ri může arylCi_₆alkyl, C₃-₇cykloalkyl, aryl, Het¹, Het¹Ci_₆alkyl, Het², být také radikál vzorce C₃-7cykloalkylCi-₆alkyl, Het²Ci_₆alkyl ; kde ®·10β\ JR-lOb *Ýy Rub R₉ (II) Rg, Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík, Ci-

₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonyl, C₃-₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C_{2 6}alkynyl nebo Ci-₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², C3_7cykloalkylem, Ci_4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci_ 4alkyl)aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_4alkylS (0) t< hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Ci4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3-7cykloalkylu, C37cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci_ ₄alkylu; ve kterých R₉, Ri_Oa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C₃-₇cykloalkylový radikál;

Riia j^e vodík, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3_7cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi_4alkyl-karbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, Ci_4alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het¹oxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, .aryloxykarbonylCi4alkyl, arylCi_₄alkyloxykarbonyl, Ci-₄alkylkarbonyl, C₃_ • · · • · ·· ·· ₇cykloalkylkarbonyl, C₃_₇cykloalkylCi-₄alkyloxykarbonyl, C₃. ₇cykloalkylkarbonyloxy,- karboxylCi-₄alkylkarbonyloxy, Ci_ ₄alkylkarbonyloxy, arylCi-₄alkyl-karbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, HetYarbonyl, Het¹karbonyloxy, HetY^alkyloxy karbonyl,

Het²karbonyloxy, Het²Ci_₄alkylkarbonyloxy, Het²Ci_ ₄alkyloxykarbonyloxy nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het² nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹^4alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

Riib je vodík, C₃-₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, e₂_₆alkynyl, aryl, Het¹, Het² nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci_₄alkylS (=0) _t< arylem, C₃_ ₇cykloalkylem, Het¹, Het², amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Ci_ 4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C37cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci_ ₄alkylu;

kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny; každé nezávislé t je nula, 1 nebo 2;

R₂ je vodík nebo Ci-galkyl;

L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR₈-C(=0)-, -O-Ci_₆alkandiyl-C (=0)-_; -NR₈-Ci-₆alkandiyl-C(=O)-, -S(=0)₂-, -0-S(=0)₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)₂ je připojena k NR₂ části;

R3 je Ci-₆alkyl, aryl, C₃_₇cykloalkyl, C₃_₇cykloalkylCi_₄alkyl, nebo arylCi_₄alkyl;

R₄ je vodík, Ci_₄alkyloxy karbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C_{2 6}alkenyl, C₂_₆alkynyl nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², C₃_₇cykloalkylem, C₄_ • · · · · · · • · · · · · · · · · • · · ·· « ···* • » ··· * · · · · · · · • · · · ··· · « · íoo ·· ·· ·· ···· ·· * ₄alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mononebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_ ₄alkylS(=0)_t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci-₄alkylu, arylu, arylCi-₄alkylu, C₃_ ₇cykloalkylu, C3-7cykloalkylCi_₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_ 4alkylu a Het²Ci_4alkylu;

A je Ci-6alkandiyl, -C(=0)-, —C(=S) —, -S(=0)2~< Ci_6alkandiylC(=O)-, Ci_6alkandiyl-C (=S) - nebo Ci_₆alkandiyl-S (=0) ₂~; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci_6alkandiylová skupina v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;

R₅ je vodík, hydroxy, Ci-galkyl, HetT-galkyl, Het²Ci-6alkyl, aminoCi_6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná Ci_₄alkylem;

R₆ je Ci_₆alkyloxy, Het¹, Het^xoxy, Het², Het²oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R⁶ může také být Ci_6alkyl, Het^i^alkyl, Het¹oxyCi₄alkyl, Het²Ci_4alkyl, Het²oxyCi_4alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyCi_₄alkyl nebo aminoCi-₄alkyl; kde každá z aminoskupin v definici R6 může být dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci_₄alkylu, Ci_₄alkylkarbonylu, Ci-₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi-₄alkylu, Het¹Ci-4alkylu nebo Het²Ci_4alkylu; a

R⁵ a -A-R⁶ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹ nebo Het².

3. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 nebo

2, kde Ri je vodík, Ci_6alkyl, C₂-6alkenyl, arylCi_6alkyl,

C₃-7cykloalkyl, C₃_7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het¹, Het¹Ci_ ₆alkyl, Het², Het²Ci_6alkyl, kde Het¹ je saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický heterocyklus, který má 5 nebo 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více héteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, • · » · • ·

101 ·· · · • · · ·· · · kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech.

4. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde L je -O-Ci-₆alkandiyl-C (=0) -.

5. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde L je 0-C(=0)- .

6. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde L je NR₈-Ci_6alkandiyl-C (=0)-, kde alkandiylová část je dle volby substituovaná arylem, arylCi-₄alkylem, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylem a Het²Ci_4alkylem.

7. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 6, kde Ri je Het¹, Het¹Ci-6alkyl, Het² nebo Het²Ci_₆alkyl.

8. Sloučenina podle patentového nároku 7, kde Ri je Het¹ nebo Het²,

9. Sloučenina podle patentového nároku 8, kde R_x je Het¹.

10. Sloučenina podle patentového nároku 9, kde Ri je hexahydrofuro[2,3-b]-furanyl

11. Sloučenina podle patentového nároku 10, kde R₄ je tetrahydrofuranyl.

12. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 6, kde L je -0- Ci_6alkandiyl-C (=0) - nebo NR₈-Ci_6alkandiylC(=0)- a Ri je a radikál, vzorce • 9 9 · ··

9 9 · 9 9 9 · • · 9 9 9 9 · 999

9·· · · 9999

9 9 9 · 9 · 9 99 99999 ·9·9 999 99 9

99 99 99 9999 99 9 (II) kde

Rg je oxo,

Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², Ci₄alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, hydroxy nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Ci_ ₄alkylu,

Riia je arylCi_₄alkyl nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem nebo halogenem a

Rub je vodík nebo Ci-6alkyloxykarbonyl.

13. Sloučenina podle patentového nároku 12, kde L je -O-Ci₆alkandiyl-C (=0) - nebo -NR₈-Ci-₆alkandiyl-C (=0) - a Ri je radikál vzorce

Rjjo Řg (II) kde

Rg je oxo,

Rioa a Riob jsou vodík

Riia je arylCi_₄alkyl, kde arylová skupina je substituovaná halogenem a

Riib je vodík nebo Ci_₆alkyloxykarbonyl.

·« ····

103 ·· ·♦ ·· · • · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · · · ·

9 9 9 9 9 9

99 9999 99 9

14. Sloučenina podle patentového nároku 13, kde L je -O-Ci_ ₆alkandiyl-C(=0)- nebo -NR₈Ci-6alkandiyl-C (=0) - a Ri je radikál, vzorce

Sto W (II) kde Rg je oxo, Rio_a a Riob jsou vodík, Rn_a je m-fluorbenzyl a Rub j^e vodík nebo Ci-6alkyloxykarbonyl.

15. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde L je -O-Cigalkandiyl-C (=0) - nebo -NR₈Ci-₆alkandiyl-C (=0) - a R_x je radikál, vzorce _zRjoi>

(II) kde Rg je oxo, Ri_Oa a R₁₀b jsou vodík, Rn_a m-fluorbenzyl a Rub je vodík.

16. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde L je -O-Ci_ ₆alkandiyl-C(=0)- nebo -NRsCx-galkandiyl-C (=0) - a R_x je radikál, vzorce

Rhb «9 (II) kde Rg je oxo, Ri_Oa a R₁₀b jsou vodík, R_na m-f luorbenzyl a

Riib je terc-butyloxykarbonyl.

17. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 16, • · · *··« · • · · · · · · • · ···» ··· , „, ······· ·

104 ♦ · ·♦ ·· ···· ·· kde R₃ je arylCi_₄alkyl.

18. Sloučenina podle patentového nároku 17, kde R₃ je arylCH2~.

19. Sloučenina podle patentového nároku 18, kde R₃ je benzyl.

20. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 19, kde R₄ je Ci_₆alkyl.

21. Sloučenina podle patentového nároku 20, kde R₄ je butyl.

23. Sloučenina podle patentového nároku 21, kde R₄ je isobutyl.

23. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 22, kde

A je Ci_6alkandiyl, -C(=O)- nebo Ci_6alkandiyl-C (=0) -; kde bod připojení k atomu dusíku je Ci-6alkandiylová skupina, v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;

Rs je vodík, Ci_6alkyl, Het¹Ci-6alkyl, Het²Ci_6alkyl, aminoCi₆alkyl, kde amino skupina může být, dle volby, mono- nebo disubstituovaná Ci-galkylem; a v případě, že -A- je -C(=O)- potom R⁶ je Ci_6alkyloxy, Het¹, Het^xoxy, Het², Het²oxy, aryl, Het¹Ci_4alkyl, Het¹oxyCi_ 4alkyl, Het²Ci_4alkyl, Het²oxyCi_4alkyl, arylCi-₄alkyl, aryloxyCi_₄alkyl nebo aminoCi-₄alkyl; a v případě že -A- je Ci_₆alkandiyl, potom R⁶ je amino, Ci_ ₆alkyloxy, Het¹, Het¹oxy nebo Het²oxy; a v případě, že -A- je Ci~₆alkandiyl-C (=0)-, potom R⁶ je Ci6alkyloxy, Het¹, Het¹oxy nebo Het²oxy, aryl, Ci_6alkyl, Het¹C]_4alkyl, Het¹oxyCi_4alkyl, Het²Ci_4alkyl, Het²oxyCi4alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyCi_₄alkyl nebo aminoCi_₄alkyl;

kde každá z amino skupin v definici Rg může být, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci-₄alkylu, Ci_₄alkylkarbonylu, Ci_₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi• ·

105 ·« ·♦ ·· · • « · · · t · · · · • · · · · ·»·· • · · · 9 · · · · · · · · • · · · ··· · · · ·· ·· ·· ···· 99 9 ₄alkylu, Het¹C1_4alkylu nebo Het²C1_₄alkylu; a,

R⁵ a -A-R⁶ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹, kde Het¹ je substituovaný alespoň jednou oxo skupinou.

24. Sloučenina podle patentového nároku 23, kde R₅ je vodík nebo

Ci_₄alkyl.

25. Sloučenina podle patentového nároku 24, kde R5 je vodík.

26. Sloučenina podle patentového nároku 24,kde R₅ je methyl nebo ethyl.

27. Sloučenina podle patentového nároku 26, kde R5 je methyl.

28. Sloučenina podle patentového nároku 23, kde A je Ci_ 6alkandiyl.

29. Sloučenina podle patentového nároku 28, kde A je ethylendiyl.

30. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 29, /

kde Re je Het¹.

31. Sloučenina podle patentového nároku 30, kde R6 je Het¹Ci_ ₄alkyl.

32. Sloučenina podle patentového nároku 30, kde R6 je pyrrolidinyl nebo pyrrolidinylCi-₄alkyl.

33. Sloučenina podle patentového nároku 32, kde R₆ je pyrrolidinylethyl.

34. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 29, kde R6 je amino; kde každá aminoskupina může být dle

106 ·· ···· • · · # • · · · · • · · ·· · volby substituovaná jedním nebo více substituentů, vybraných z Ci_₄alkyl, Ci_₄alkylkarbonyl, Ci_ ₄alkyloxykarbonyl, aryl, arylkarbonyl, aryloxykarbonyl, Het¹, Het², arylCi-4alkyl, Het¹Ci_4alkyl nebo Het²Ci_₄alkyl.

35. Sloučenina podle patentového nároku 34, kde R₆ je amino; kde každá aminoskupina je substituovaná dvěmi substituenty, vybranými z Ci_₄alkylu.

36. Sloučenina podle patentového nároku 35, kde Rg je dimethylamino.

37. Sloučenina podle patentového nároku 1, která má vzorec hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl ester (l-benzyl-3-{[2-(2dimethylamino-ethylamino)-benzthiazol-6-sulfonyl]-isobutylamino}-2-hydroxy-propyl)-karbamové kyseliny, tetrahydrofuran-3-yl ester (l-benzyl-3-{[2-(2-dimethylaminoethylamino)-benzthiazol-6-sulfonyl]-isobutyl-amino}-2-hydroxypropyl)-karbamové kyseliny, hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester l-benzyl-2-hydroxy-3{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-l-yl-ethylamino)benzthiazol-6sulfonyl]-amino}-propyl)-karbamové kyseliny, hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ylester [l-benzyl-3-({2-[(3dimethylamino-propyl)-methyl-amino]-benzthiazol-6-sulfonyl}isobutyl-amino)-2-hydroxy-propyl]-karbamové kyseliny, hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester [l-benzyl-3-({2-[(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-amino]-benzthiazol-6-sulfonyl}-isobutylamino) -2-hydroxy-propyl]-karbamové kyseliny.

38. Způsob pro přípravu sloučeniny podle patentového nároku 1, ·· 9 9 99

99 ·

107 • · ·· • · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 99 99 99 podle schématu G zahrnující kroky

a) reakci benzthiazolového derivátu s chlorsulfonovou kyselinou a následně s thionylchloridem, za zisku meziproduktu g-2,

b) reakci řečeného meziproduktu g-2 s meziproduktem g-3, za zisku meziproduktu g-4, kde PG je chránící skupina,

c) reakci meziproduktu g-4 na meziprodukt g-5 a g-6,

d) meziprodukty g-5 a g-6 jsou derivatizovány se sloučeninou vzorce HN(R5)A-R₅, za zisku a následného odchránění získaného meziproduktu g-7,

e) 2ZZ může poté reagovat s meziproduktem vzorce Ri-L(odstupující skupina), což vede ke sloučenině g-8.

·· · * · » · · · · · · « · · · · · · • · · · · ···· • · · · « · ······ ·· · «· ····

108

39. Způsob podle patentového nároku 38, kde chránící skupina je Boc.

40. Způsob podle jakéhokoliv z patentových nároků 38 nebo 39, kde krok (c) je proveden s vhodným činidlem, vybraným ze skupiny zahrnující meta-chlorperoxybenzoovou kyselinu nebo hexahydrát monoperoxyftalátu horečnatého.

41. Farmaceutická směs, zahrnující účinné množství alespoň jedné sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 37 a farmaceuticky tolerovatelnou excipientní látku.

42. Způsob inhibování proteasy retrovirů rezistentních proti více lékům v savci infikovaném řečeným retrovirem, zahrnující podávání pro proteasu inhibičního množství sloučeniny, podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 37 řečenému savci, který ho potřebuje.

43. Způsob léčby nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojeného s infekcí retrovirem rezistentním k více lékům, zahrnující podávání účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 37, řečenému savci.

44. Způsob inhibování replikace retrovirů rezistentního proti více lékům, zahrnující spojení retrovirů s účinným množstvím alespoň jedné sloučeniny podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 37.

45. Způsob, jak je nárokováno v patentovém nároku 42, 43 nebo 44, kde retrovirus je virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).

• 9 ·· 9»99 • « · · · · · · · · • 9 9 «9 9 9999 • 9 9*9 9 9 99 9999

1ΛΛ 9999999 999

109 ·· ·· ·· ♦··· ·· ·

46. Sloučenina, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 37, pro použití jako léku.

47. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 37, ve výrobě medikamentu pro léčbu nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojeného s infekcí retrovirem, rezistentním proti více lékům, v savci.

48. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 37, ve výrobě medikamentu pro inhibování proteasy retroviru rezistentního proti více lékům v savci, infikovaným řečeným retrovirem.

49. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 37, ve výrobě medikamentu pro inhibování replikace retroviru, rezistentního proti více lékům.

50. Použití podle jakéhokoliv z patentových nároků 47 až 49, kde retrovirus je virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).

51. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučenina je uvedena v tabulce 8.