JP4879484B2 - 広スペクトルの2−アミノ−ベンゾチアゾールスルホンアミドhivプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
R1はヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、または場合によりC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノC1−4アルキルおよびモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R2は水素またはC1−6アルキルであり;
Lは直接結合、−O−、C1−6アルカンジイル−O−または−O−C1−6アルカンジイルであり;
R3はフェニルC1−4アルキルであり;
R4はC1−6アルキルであり;
R5は水素またはC1−6アルキルであり;
R6は水素またはC1−6アルキルである]
を有する2−アミノ−ベンゾチアゾールプロテアーゼ阻害剤、およびそのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物の使用に関する。本発明の化合物は広範囲の変異体HIVプロテアーゼを阻害するために有用な薬剤の製造において特に有用である。
{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチルエステル;
{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸チアゾール−5−イルメチルエステル;
{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
3−アミノ−{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
4−アミノ−{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
5−アミノ−{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
N−{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
N−{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−4−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアミド;
N−{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−3−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアミド;および
{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)エステル
はすでに国際公開第95/06030号パンフレットに開示されている。
R1はヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、または場合によりC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノC1−4アルキルおよびモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノから独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R2は水素またはC1−6アルキルであり;
Lは直接結合、−O−、C1−6アルカンジイル−O−または−O−C1−6アルカンジイルであり;
R3はフェニルC1−4アルキルであり;
R4はC1−6アルキルであり;
R5は水素またはC1−6アルキルであり;
R6は水素またはC1−6アルキルである]
の化合物、そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルまたは代謝物にも関し、ただし該化合物は:
{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチルエステル;
{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸チアゾール−5−イルメチルエステル;
{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
3−アミノ−{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
4−アミノ−{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
5−アミノ−{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
N−{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
N−{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−4−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアミド;
N−{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−3−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアミド;および
{(1S,2R)−3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)エステル
以外である。
R3がフェニルメチルであり;
R4がC1−4アルキル、好ましくはイソブチルであり;
R5が水素またはメチルであり;
R6が水素またはメチルである。
{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸チアゾール−5−イルメチルエステル;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
{1−ベンジル−3−[(2−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチルエステル;
3−アミノ−N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−3−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアミド;
{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−3−フルオロ−2−メチル−ベンズアミド;
N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−アミノメチル−2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸チアゾール−5−イルメチルエステル;
3−アミノ−N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−3−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアミド;
N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−ヨード−2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
2−(4−アミノメチル−2,6−ジメチル−フェノキシ)−N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−アセトアミド;
2−(4−アミノ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−4−ブロモ−2−メチル−ベンズアミド;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸オキサゾール−5−イルメチル エステル;
4−アミノ−N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−3−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアミド;
それらのN−オキシドおよび塩、およびそれらの立体異性体である。
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
{1−ベンジル−3−[(2−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
N−{3[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−3−フルオロ−2−メチル−ベンズアミド;
N−{3[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−アミノメチル−2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸チアゾール−5−イルメチルエステル;
3−アミノ−N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−3−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアミド;
N−{3[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−ヨード−2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
2−(4−アミノメチル−2,6−ジメチル−フェノキシ)−N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−アセトアミド;
2−(4−アミノ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−4−ブロモ−2−メチル−ベンズアミド;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸オキサゾール−5−イルメチルエステル;
4−アミノ−N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−3−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアミド;
それらのN−オキシドおよび塩およびそれらの立体異性体を含む。
式(I)の化合物は、一般に、国際公開第95/06030号、同第96/22287号、同第96/28418号、同第96/28463号、同第96/28464号、同第96/28465号および同第97/18205号パンフレットに記載されている手順に準じた手順を使用して調製することができる。
[実施例]
実施例の部
式(I)の化合物の調製
この記載を通して使用する命名法は、ケミカルアブストラクトサービスノーメンクラチャー(Chemical Abstracts Service Nomenclature)に基づく。
825mgの2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホン酸(3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル)−イソブチルアミドおよび373mgのトリエチルアミンの混合物(ジクロロメタン中)に、452mgの1−[[[[(3R,3as,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]オキシ]カルボニル]オキシ]−2,5−ピロリジン−ジオン(国際公開第09967417号パンフレットに記載されている)を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカで精製し、270mg24.8%の化合物2を得た。
350mgの2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホン酸(3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル)−イソブチルアミドおよび200mgのトリエチルアミンの混合物(ジクロロメタン中)に、210mgの1−[[[[ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]オキシ]カルボニル]オキシ]−2,5−ピロリジン−ジオン(国際公開第09967417号パンフレットに記載されている)を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカで精製し、260mg(55%)の化合物4を得た。
420mgの2−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホン酸(3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル)−イソブチルアミドおよび98mgのトリエチルアミンの混合物(ジクロロメタン中)に、230mgの1−[[[[ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]オキシ]カルボニル]オキシ]−2,5−ピロリジンジオン(国際公開第09967417号パンフレットに記載されている)を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカで精製し、500mg(90%)の化合物6を得た。
800mgの2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホン酸(3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル)−イソブチルアミド、50mgのHOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール)、420mgのEDCおよび668mgの(3,4,5−トリメチル−ベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル化合物と、ヒドロキシ酢酸との混合物(80mlのジクロロメタン中)を、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、1g(75%)の[4−({3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバモイル}−メトキシ)−3,5−ジメチル−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。この中間体(500mg)をさらにメタノール(20ml)に溶解し、そして10mlのHCl溶液(イソプロパノール中、5〜6N)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、そして残渣をシリカで精製して、190mgの化合物17(43%)を得た。
134mgの2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホン酸(3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル)−イソブチルアミド、4mgのHOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール)、66mgのEDCおよび63mgの4−ブロモ−2−メチル安息香酸の混合物(ジクロロメタン中)を、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣を調製用HPLCにより精製して、25mg(13%)の化合物27を得た。
4.48gの2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホン酸(3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル)−イソブチルアミドおよび2.73gのトリエチルアミンの混合物(ジクロロメタン中)に、3.45gのカルボン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステルオキサゾール−5−イルメチルエステルを加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカで精製し、1.02g19%の化合物28を得た。
本発明の化合物を抗ウイルス活性について細胞アッセイで調査した。このアッセイでは、これらの化合物が野生型の研究用HIV株(HIV−1株LAI)に対して有力な抗HIV活性を表すことが示された。細胞アッセイは以下の手順に従い行った。
細胞アッセイの実験法:
HIV−またはmock−感染したMT4細胞を、種々の濃度の阻害剤の存在下で5日間インキュベーションした。インキュベーション期間の終わりに、対照カルチャー中で複製するウイルスは、すべてのHIV−感染細胞をウイルスを阻害剤の不存在下で殺した。細胞の生存率は、生きている細胞のミトコンドリアでのみ紫色の水不溶性ホルマザンに転換されるMTT、黄色い水溶性のテトラゾリウム色素の濃度を測ることにより測定する。生成したホルマザン結晶をイソプロパノールで可溶化すると、溶液の吸収が540nmで測定される。この値は5日間のインキュベーションの完了時にカルチャー中に残る生きている細胞数と直接相関する。化合物の阻害活性はウイルスが感染した細胞について監視し、そしてEC50およびEC90で表す。これらの値はウイルスの細胞病原性効果から細胞をそれぞれ50%および90%保護するために必要な化合物の量を表す。化合物の毒性はmock−感染した細胞について測定し、そしてCC50として表し、これは細胞の成長を50%まで阻害するために必要な化合物の濃度を表す。選択指数(selectivitiy index:SI)(CC50/EC50比)は、阻害剤の抗−HIV活性の選択性の指標である。結果が例えばpEC50またはpCC50値として報告される場合、この結果はEC50またはCC50としてそれぞれ表される負の対数として表す。
抗ウイルススペクトル:
薬剤耐性HIV株の出現の増加から、本化合物はそれらの効力について、幾つかの突然変異を有する臨床的に単離されたHIV株に対して試験した(表2および3)。これらの突然変異はプロテアーゼ阻害剤に対する耐性に関連し、そして例えばサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビルおよびアンプレナビルのような現在市販されている薬剤に対して、様々な程度の表現型の交差耐性を現すウイルスをもたらす。
本化合物の広いスペクトル活性の測定結果として、表3はpEC50(=EC50の−log)での抗ウイルス試験の結果を表す。FR=EC50(変異体株)/EC50(HIV−1株LAI)と定めたホールドレジスタンス(FR)は、表4に列挙する。ほとんどの化合物についてホールドレジスタンスは0.1から100の間の範囲である。このように、本化合物は広い範囲の変異体株の有効阻害剤である。
アルブミン(HSA)またはアルファ−1酸性 糖タンパク質(AAG)のようなヒト血清タンパク質は、多くの薬剤に結合し、このような化合物の効力の低下をもたらす可能性があることが知られている。本化合物がこの結合により悪影響を受けかどうかを決定するために、数種の本化合物の抗−HIV活性をヒト血清の存在下で測定し、これによりプロテアーゼ阻害剤がこれらタンパク質に結合する効果を評価する。
薬物動態学的データ
式(I)の数種の化合物の薬物動態学的特性をラットおよびイヌで試験した。化合物はウィスター(Whistar)ラット、イファ クレド(Iffa Credo)供給、体重約350gで評価した。投与前に動物は一晩絶食させた(約12時間の絶食期間)。化合物をDMSOまたはPEG400に溶解した。表に表す結果は化合物の経口または腹腔内投与からの結果に関する。血液は30分、1時間、2時間、3時間に採取し、投与前のサンプルは採取しなかった。生物学的サンプル中の化合物の量は、LC−MSを使用して決定した。以下の表において、“or”は経口投与を意味し、“ip”は腹腔内投与を意味し、“mpk”はキログラムあたりのmgを意味する。結果は表5で具体的に説明する。
式(I)の化合物の場合、有効成分をエタノール、メタノールまたは塩化メチレン、好ましくはエタノールおよび塩化メチレンの混合物のような有機溶媒に溶解する。ポリビニルピロリドンコポリマーと酢酸ビニル(PVP−VA)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のようなポリマー、典型的には5mPa.sをエタノール、メタノール塩化メチレンのような有機溶媒に溶解する。適当にはポリマーをエタノールに溶解する。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、そして続いて噴霧乾燥する。化合物/ポリマーの比率は、1/1〜1/6から選択することができる。中間の範囲は1/1.5および1/3であった。噴霧乾燥した粉末、固体分散物を続いて投与用のカプセルに充填する。1カプセル中の薬剤負荷量は、使用するカプセルサイズに依存する。
フィルムコート錠剤
錠剤芯の調製
式(I)の化合物の場合、100gの有効成分、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混合物を十分に混合し、そしてその後、5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの溶液(200mlの水中)で浸潤化した。湿潤粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけた。次いで100gの微晶質セルロースおよび15gの水素化植物油を加えた。全体を十分に混合し、そして錠剤に圧縮し、各々が10mgの有効成分を含んでなる10,000個の錠剤を得た。
コーティング
10gのメチルセルロースの溶液(75mlの変性エタノール中)に、5gのエチルセルロース溶液(150mlのジクロロメタン中)を加えた。次いで75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加えた。10gのポリエチレングリコールを溶融し、そして75mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液を前の溶液に加え、そして次いで2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃色懸濁液を加え、そして全体を均一化した。錠剤の芯はこのようにして得られた混合物を用いてコーティング装置中でコートした。
Claims (1)
- 以下の化合物:
{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸チアゾール−5−イルメチルエステル;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
{1−ベンジル−3−[(2−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチルエステル;
3−アミノ−N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−3−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアミド;
{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−カルバミン酸テトラヒドル−フラン−3−イルエステル;
N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−3−フルオロ−2−メチル−ベンズアミド;
N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−アミノメチル−2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸チアゾール−5−イルメチルエステル;
3−アミノ−N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−3−イル エステル;
N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−3−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアミド;
N−{3−[(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−ヨード−2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
2−(4−アミノメチル−2,6−ジメチル−フェノキシ)−N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−アセトアミド;
2−(4−アミノ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−アセトアミド;
N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−4−ブロモ−2−メチル−ベンズアミド;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸オキサゾール−5−イルメチルエステル;
4−アミノ−N−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−メチルアミノ−ベンゾチアゾール−6−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−3−ヒドロキシ−2−メチル−ベンズアミド;
のいずれかまたはそれらの塩もしくは立体異性体を有効成分として含有することを特徴とする、10、71および84から選択される位置に少なくとも1つの突然変異を有する変異体HIVプロテアーゼに感染した哺乳動物における該変異体HIVプロテアーゼの阻害剤。
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