JP4530612B2 - 広域スペクトルの2−(置換−アミノ)−ベンゾチアゾールスルホンアミドhivプロテアーゼインヒビター - Google Patents
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Description
R1およびR8はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、
アリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2またはHet2C1−6アルキルであり;
R1は式
式中、
R9、R10aおよびR10bはそれぞれ独立して水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはアリール、Het1、
Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、
C1−4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ[ここで置換基はC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される]で場合により置換されたC1−4アルキルであり;これによりR9、R10aおよびそれらが結合している炭素原子はC3−7シクロアルキル基を形成することもでき;Lが−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−または−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)である時、R9はオキソであることもでき;
R11aは水素、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1オキシカルボニル、Het2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニル−C1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールC1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Het1カルボニル、Het1カルボニルオキシ、Het1C1−4アルキルオキシカルボニル、Het2カルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルカルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルオキシカルボニルオキシ、またはアリール、アリールオキシ、Het2、ハロゲンまたはヒドロキシで場合により置換されたC1−4アルキルであり;ここでアミノ基上の置換基はそれぞれC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから独立して選択され;
R11bは水素、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、C1−6アルキルオキシカルボニル、Het1、Het2、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルS(=O)t、アリール、C3−7シクロアルキル、Het1、Het2、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ[ここで置換基はC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される]で場合により置換されたC1−4アルキルであり;
これによりR11bは分子の残りの部分とスルホニル基を介して連結することができ;
tはそれぞれ独立してゼロ、1または2であり;
R2は水素またはC1−6アルキルであり;
Lは−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、これによりC(=O)基またはS(=O)2基のいずれかはNR2部分に付くことができ;そしてこれによりアルカンジイル部分はアリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルで場合により置換され;
R3はC1−6アルキル、アリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであり;
R4は水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(=O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ[ここで置換基はC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される]で場合により置換されたC1−6アルキルであり;
AはC1−6アルカンジイル、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、C1−6アルカンジイル−C(=O)−、C1−6アルカンジイル−C(=S)−またはC1−6アルカンジイル−S(=O)2−であり;これにより窒素原子に対する結合点は該基を含むそれらの部分のC1−6アルカンジイル基であり;
R5は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、Het2C1−6アルキル、アミノC1−6アルキルであり、これによるアミノ基はC1−4アルキルで場合によりモノ−もしくはジ−置換されることができ;
R6はC1−6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシ、Het2、Het2オキシ、アリール、アリールオキシまたはアミノであり;そして−A−がC1−6アルカンジイル以外である場合、R6はC1−6アルキル、Het1C1−4アルキル、Het1オキシC1−4アルキル、Het2C1−4アルキル、Het2オキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキルまたはアミノC1−4アルキルでもあることもでき;これによるR6の定義における各アミノ基はC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1、Het2、アリールC1−4アルキル、Het1C1−4アルキルまたはHet2C1−4アルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されることができ;そして
R5および−A−R6はそれらが結合している窒素原子と一緒にHet1またはHet2を形成することもできる、
を有する2−(置換−アミノ)−ベンゾチアゾールプロテアーゼインヒビター、ならびにれらのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物に関する。
R1およびR8がそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、
アリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルであり;
R1が式
式中、
R9、R10aおよびR10bがそれぞれ独立して水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはアリール、Het1、
Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、
C1−4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ[ここで置換基はC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される]で場合により置換されたC1−4アルキルであり;これによりR9、R10aおよびそれらが結合している炭素原子はC3−7シクロアルキル基を形成することもでき;
R11aが水素、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1オキシカルボニル、Het2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールC1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Het1カルボニル、Het1カルボニルオキシ、Het1C1−4アルキルオキシカルボニル、Het2カルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルカルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルオキシカルボニルオキシ、またはアリール、アリールオキシ、Het2またはヒドロキシで場合により置換されたC1−4アルキルであり;ここでアミノ基上の置換基はそれぞれC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから独立して選択され;
R11bが水素、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、Het1、Het2、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルS(=O)t、アリール、C3−7シクロアルキル、Het1、Het2、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ[ここで置換基はC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される]で場合により置換されたC1−4アルキルであり;
これによりR11bは分子の残りの部分とスルホニル基を介して連結することができ;
tはそれぞれ独立してゼロ、1または2であり;
R2が水素またはC1−6アルキルであり;
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、これによりC(=O)基またはS(=O)2基のいずれかがNR2部分に結合し;
R3がC1−6アルキル、アリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであり;
R4が水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(=O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ[ここで置換基はC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される]で場合により置換されたC1−6アルキルであり;
AがC1−6アルカンジイル、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、C1−6アルカンジイル−C(=O)−、C1−6アルカンジイル−C(=S)−またはC1−6アルカンジイル−S(=O)2−であり;これにより窒素原子に対する結合点は該基を含むこそれら部分のC1−6アルカンジイル基であり;
R5が水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、Het2C1−6アルキル、アミノC1−6アルキルであり、これによるアミノ基はC1−4アルキルで場合によりモノ−もしくはジ−置換されることができ;
R6がC1−6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシ、Het2、Het2オキシ、アリール、アリールオキシまたはアミノであり;そして−A−がC1−6アルカンジイル以外である場合、R6はC1−6アルキル、Het1C1−4アルキル、Het1オキシC1−4アルキル、Het2C1−4アルキル、Het2オキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキルまたはアミノC1−4アルキルであることもでき;これによるR6の定義における各アミノ基はC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1、Het2、アリールC1−4アルキル、Het1C1−4アルキルまたはHet2C1−4アルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されることができ;そして
R5および−A−R6がそれらに結合している窒素原子と一緒にHet1またはHet2を形成することもできる。
R1が水素、Het1、Het2、アリール、Het1C1−6アルキル、Het2C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルであり、より特別にはR1が水素、5〜8個の環の員を有し、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1以上のヘテロ原子の環の員を含み、そして場合により置換された飽和もしくは部分的に不飽和の単環式もしくは二環式複素環、場合により1以上の置換基で置換されたフェニル、5〜6個の環の員を有し、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1以上のヘテロ原子の環の員を含み、そして場合により1以上の炭素原子上で置換された芳香族の単環式複素環、または5〜6個の環の員を有し、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1以上のヘテロ原子の環の員を含み、そして場合により1以上の炭素原子上で置換された芳香族の単環式複素環で置換されたC1−6アルキルであり;
R11aがH、アルキルオキシカルボニルであり;
R11bが場合によりアリールで置換されたC1−4アルキルであり;
R2が水素であり;
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)であり、より特別にはLが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−であり、これにより各々の場合でC(=O)基はNR2部分に結合し;
R3がアリールC1−4アルキル、特にアリールメチル、より特別にはフェニルメチルであり;
R4が場合により置換されたC1−6アルキル、特にアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、または場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ[ここで置換基はC1−4アルキル、アリール、Het1およびHet2から選択される]で場合により置換されたC1−6アルキルであり;
AがC1−6アルカンジイル、−C(=O)−またはC1−6アルカンジイル−C(=O)−であり、特にAがメチレン、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、−C(=O)−または−CH2−C(=O)−であり;
R5が水素、C1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、アミノHet1C1−6アルキル[これによるアミノ基はC1−4アルキルで場合によりモノ−もしくはジ−置換されてもよい]であり;
R6がC1−6アルキルオキシ、Het1、アリール、アミノであり;そして−A−がC1−6アルカンジイル以外の場合、R6がC1−6アルキル、Het1C1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキルまたはアミノC1−4アルキルであることもでき;これによる各アミノ基は場合により置換されることができ;あるいは
R5および−A−R6はそれらが結合している窒素原子と一緒にHet1を形成することもできる。
AがC1−6アルカンジイル、−C(=O)−またはC1−6アルカンジイル−C(=O)−であり;これにより窒素原子に対する結合点が該基を含有するそれらの部分中のC1−6アルカンジイル基であり;
R5が水素、C1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、Het2C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル[これによるアミノ基はC1−4アルキルで場合によりモノ−もしくはジ−置換されることができる]であり;そして
−A−が−C(=O)−である場合、R6がC1−6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシまたはHet2オキシ、アリール、Het1C1−4アルキル、Het1オキシC1−4アルキル、Het2C1−4アルキル、Het2オキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキルまたはアミノC1−4アルキルであり;そして
−A−がC1−6アルカンジイルである場合、R6がアミノ、C1−6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシまたはHet2オキシであり;そして
−A−がC1−6アルカンジイル−C(=O)−である場合、R6はC1−6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシまたはHet2オキシ、アリール、C1−6アルキル、Het1C1−4アルキル、Het1オキシC1−4アルキル、Het2C1−4アルキル、Het2オキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキルまたはアミノC1−4アルキルであり;
これによりR6の定義における各アミノ基は、C1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1、Het2、アリールC1−4アルキル、Het1C1−4アルキルまたはHet2C1−4アルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されることができ;そして
R5およびR6がそれらに結合している窒素原子と一緒にHet1を形成することもでき、これによるHet1は少なくとも1つのオキソ基で置換されている式(I)の化合物である。
R9がオキソであり;
R10aおよびR10bがそれぞれ独立して水素、またはアリール、Het1、Het2、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、ヒドロキシまたはモノ−もしくはジ−置換されたアミノ[ここで置換基はC1−4アルキルから選択される]で場合により置換されたC1−4アルキルであり;
R11aがアリールC1−4アルキル、またはアリールまたはハロゲンで場合により置換されたC1−4アルキルであり、そして
R11bが水素またはC1−6アルキルオキシカルボニルである、
の基である化合物である。
R9がオキソであり;
R10aおよびR10bが水素であり;
R11aがアリールC1−4アルキルであり、ここでアリール基はハロゲンで置換され、そして
R11bが水素またはC1−6アルキルオキシカルボニルである、
の基である化合物である。
の基である化合物である。
の基である化合物である。
の基である化合物である。
実施例の部
式(I)の化合物およびそれらの中間体の調製
2.5gの中間体c−2(R2=H、R4=イソブチル)の溶液(10mlの酢酸中)に、0.64gの臭素溶液(10mlの酢酸中)を加えた。2時間後、この粗生成物を濃縮し、ジクロロメタンを加え、そして有機相を飽和重炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液し、そして濃縮して中間体c−3(R2=H、R4=イソブチル)を得た。マススペクトルデータ:m/z=620(M+H),564,520,261.
中間体c−3(R2=H、R4=イソブチル)を20mlのジクロロメタンで希釈し、そして5mlのトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を1時間撹拌し、そして次いで濃縮した。この残渣を炭酸カリウム溶液で洗浄し、そしてジクロロメタンで抽出した。この粗材料をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン中5%のメタノールで溶出して、1.5g(72%)の中間体c−4(R2=H、R4=イソブチル)を得た。
中間体d−2(R2=H、R4=イソブチル、−A−R6=H、そして−L−R1=[[(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]オキシ]カルボニル)(0.45g;0.66ミリモル)の溶液(テトラヒドロフラン中)に、4.6mlの40重量%ジメチルアミン水溶液を加えた。2時間撹拌した後、テトラヒドロフランを蒸発させた。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で濃縮して0.42g(92%)の化合物11を得た。マススペクトルデータ:(ES+):690(M+H),560.
3.0gの2−アミノベンゾチアゾール中間体e−2(R2=H、R4=イソブチル、そして−A−R6=H)および1.1gのトリエチルアミンの混合物(乾燥1,4−ジオキサン中)に、0.77gのクロロアセチルクロライドを加えた。生成した混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン:メタノール 98:2)、2.7g(78%)の中間体e−3(R2=H、R4=イソブチル、そして−A−R6=H)を得た。マススペクトルデータ(ES+):625/627(M+H).
0.8gの中間体e−3(R2=H、R4=イソブチル、そして−A−R6=H)の溶液(テトラヒドロフラン中)に、8mlの40重量%ジメチルアミン水溶液を加えた。3時間撹拌した後、テトラヒドロフランを蒸発させた。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で濃縮して0.58g(85%)の中間体e−4(R2=H、R4=イソブチル、−A−R6=H、そしてRa=Rb=CH3)を得た。マススペクトルデータ(ES+):634(M+H),534.
中間体e−4(R2=H、R4=イソブチル、−A−R6=H、そしてRa=Rb=CH3)の溶液(ジクロロメタン中)に、トリフルオロ酢酸(10当量)を加えた。一晩撹拌した後、有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して中間体e−5(R2=H、R4=イソブチル、−A−R6=H、そしてRa=Rb=CH3)を得た。
化合物20はスキームGに表す方法に従い調製することもできる。具体的な方法を以下のスキームIで具体的に説明する。
0.120kg(0.36モル)の中間体i−3および0.073kg(0.72モル)のトリエチルアミンの混合物(2−メチルテトラヒドロフラン(1.150kg)中)を35℃で反応物が溶解するまで撹拌した。次いで0.100kg(0.36モル)の中間体i−2を加え、そして反応物混合物を55℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水(0.500kg)で洗浄した後、有機層を分離し、そして0.500kgの1.5N HCl溶液で洗浄した。次いで有機層を分離し、乾燥させ、そして蒸発させてi−4を得た:0.208kg(100%)。(LC/MS MW+;480,481,482)
0.208kg(0.36モル)の中間体i−4を、1kgの2−メチルテトラヒドロフラン、0.060kgのH2Oおよび0.110kgのエタノールの混合物中で40℃にてすべての反応物が溶解するまで撹拌した。次いでモノペルオキシフタル酸マグネシウム6水和物0.200kg(0.4モル)を加えた。混合物を撹拌し、そして60℃で15分間加熱した。反応混合物は0.400kgのNa2CO3を用いてpH=10になるまでアルカリ性とした。中間体i−5およびi−6(約70%のi−5および30%のi−6)。(LC/MS MW+i−5;496,497,498 MW+i−6;511,513)
この反応混合物に60℃で0.050kg(0.43モル)のN−(2−アミノエチルピロリジンを加えた。混合物を70℃で20時間撹拌した。次いでスラリーを40℃に冷却し、そして濃HCl(12N)を、pH=7〜8になるまで滴下した。ついで相の沈殿が観察された。有機層を分離し、蒸発させ、そして真空オーブン中で50℃にて乾燥させて、Boc N−保護されたi−7を得た;0.217kg(93%)。(LC/MS MW+;646,647,648)
0.217kg(0.36モル)の中間体Boc N−保護されたi−7を、50℃で1.4kgのイソプロパノールに溶解した。次いで0.370L HCl 5 a 6N(2モル)を加え、そして混合物を加熱し、そして70℃で2.5時間撹拌した。この熱い反応混合物を0.50kgの冷(0℃〜15℃)イソプロパノールに滴下した。沈殿を濾過し、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。わずかに茶色い固体をDIPE/トルエン(50/50)混合物でトリチュレートし、そして次いで濾過し、そして真空オーブン中で50℃にて乾燥させて、0.170kg(76%)のi−7 HCl−塩を得た。(LC/MS MW+;546,547,548)
1.3gの中間体i−7、0.774gの1−[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]オキシ]カルボニル]オキシ]−2,5−ピロリジンジオン(国際公開第9967417号パンフレットに記載されている手順に準じて調製した)および0.33gのトリエチルアミンの混合物(100mlのジクロロメタン中)を、室温で24時間撹拌した。粗生成物をNaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製して、0.74g(45%)の化合物20を得た。マススペクトルデータ:m/z=702(M+H).
4.15gの前の中間体、2gのBoc−L−tert−ロイシン、1.17gのHOBtおよび1.66gのEDCを150mlのジクロロメタンに溶解し、そして室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をNaHCO3水溶液、ブラインで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発させて6g(100%)の中間体h−2[(1S)−1−[[[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(2−メチルチオ)−ベンゾチアゾール−6−イル)スルホニル]アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル]カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを得た。マススペクトルデータ:m/z=693(M+H).
6gの中間体h−2を100mLのHCl(イソプロパノール中)に溶解し、そして室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液の混合物で処理した。次いで有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発させて3.9g(76%)の脱保護された中間体を遊離塩基として得た。マススペクトルデータ:m/z=593(M+H).
3.9gの前の中間体、0.69gのクロロ酢酸、0.98gのHOBtおよび1.38gのEDCを100mlのジクロロメタンに溶解し、そして室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発させた。粗化合物をシリカゲルで精製して、0〜5%メタノール(ジクロロメタン中)で溶出して、3.72g(85%)の所望する中間体h−3 2−[(クロロアセチル)アミノ]−3,3−ジメチル−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(2−メチルチオ)−ベンゾチアゾール−6−イル]スルホニル]アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]−(2S)−ブタンアミドを得た。マススペクトルデータ:m/z=669(M+H).
3.72gの中間体h−3および1.27mLのメタ−フルオロベンジルアミンをDMFに溶解し、そして60℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液の混合物で処理した。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、そして蒸発させて4.3g(100%)の所望する中間体N’−[(3−フルオロフェニル)メチル]グリシル−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[[2−(メチルチオ)ベンゾチアゾール−6−イル]スルホニルアミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]−3−メチル−L−バリンアミドを得た。マススペクトルデータ:m/z=758(M+H).
4.2gの前の中間体、1.2gのBoc2Oおよび0.77mLのトリエチルアミンを50mLのジクロロメタンに溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして1.2gのBoc2Oを加えた。5時間後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発させた。粗化合物をシリカゲルで精製して、2〜5%メタノール(ジクロロメタン中)で溶出して、3.2g(67%)の所望する中間体h−4 N’−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−N’−[(3−フルオロフェニル)メチル]グリシル−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[[2−(メチルチオ)ベンゾチアゾール−6−イル]スルホニル]アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]−3−メチル−L−バリンアミドを得た。マススペクトルデータ:m/z=858(M+H).
3.2gの中間体h−4および0.92gのメタ−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)を100mLのジクロロメタン中で室温にて1時間30分間反応させた。次いで反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発させて3.45g(100%)の所望する中間体h−5 N’−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−N’−[(3−フルオロフェニル)メチル]グリシル−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[[2−(メチルスルフィニル)ベンゾチアゾール−6−イル]スルホニル]アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]−3−メチル−L−バリンアミドを得た。マススペクトルデータ:m/z=874(M+H).
0.5gの中間体h−5を0.16mLのN−(2−アミノエチル)ピロリジンと10mLのアセトニトリル中で60℃にて1時間30分間反応させた。次いで反応混合物を蒸発させ、シリカゲルで精製し、5〜10%メタノール(ジクロロメタン中)で溶出して0.24g(46%)の所望する中間体 N’−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−N’−[(3−フルオロフェニル)メチル]グリシル−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[[2−[2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ]ベンゾチアゾール−6−イル]スルホニル]アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]−3−メチル−L−バリンアミドを得た。マススペクトルデータ:m/z=924(M+H).
0.15gの前の中間体を5mLのHCl(イソプロパノール中)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発させた。粗化合物を調製用HPLCにより精製し、60mgの所望する最終化合物85 N’−[(3−フルオロフェニル)メチル]グリシル−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[[2−[2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ]ベンゾチアゾール−6−イル]スルホニル]アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]−3−メチル−L−バリンアミド、ビス−トリフルオロアセテートをTFA塩として得た。マススペクトルデータ:m/z=824(M+H).
0.54gの前の中間体を10mLのHCl(イソプロパノール中)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発させた。粗化合物を調製用HPLCにより精製し、83mgの所望する最終化合物86 N’−[(3−フルオロフェニル)メチル]グリシル−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[[[2−[3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]ベンゾチアゾール−6−イル]スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]−3−メチル−L−バリンアミド、ビス−トリフルオロアセテートをTFA塩として得た。マススペクトルデータ:m/z=812(M+H).
0.6gの前の中間体を100mLのHCl(イソプロパノール中)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発させ、そしてジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液の混合物で処理した。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、そして蒸発させた。粗化合物を調製用HPLCにより精製し、424mg(60%)の所望する最終化合物87 N’−[(3−フルオロフェニル)メチル]グリシル−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[[[2−[N−メチル,N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]ベンゾチアゾール−6−イル]スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]−3−メチル−L−バリンアミド、ビス−トリフルオロアセテートをTFA塩として得た。マススペクトルデータ:m/z=854(M+H).
以下の表では上記反応スキームの1つに従い調製した式(I)の化合物を掲げる。
以下の化合物も調製した。化合物は以下に記載する方法に従い評価した。カラム3は野生型ウイルス(IIIB)に対するpEC50として結果を表す。カラム4は野生型ウイルス株F(R13025)に対するpEC50として結果を表す。カラム5は野生型ウイルス株S(R13080)に対するpEC50として結果を表す。
本発明の化合物を抗−ウイルス活性について細胞アッセイで調査した。アッセイはこれらの化合物が野生型の研究用HIV株(HIV−1株LAI)に対して有力な抗−HIV活性を現したことを示した。細胞アッセイは以下の手順に従い行った。
細胞アッセイの実験法:
HIV−またはmock−感染したMT4細胞を、種々の濃度のインヒビターの存在下で5日間インキューベーションした。インキューベーション期間の終わりに、すべてのHIV−感染細胞はウイルスをインヒビターの不存在下で対照培地で複製させることにより殺した。細胞の生存率は、生きている細胞のミトコンドリアでのみ紫色の水不溶性ホルマザンに転換するMTT、黄色い水溶性のテトラゾリウム色素の濃度を測ることにより測定する。生成したホルマザン結晶をイソプロパノールで可溶化すると、溶液の吸収は540nmで測られる。この値は5日間のインキューベーションの完了時にカルチャー中に残る生きている細胞数と直接相関する。化合物の阻害活性はウイルスが感染した細胞について監視し、そしてEC50およびEC90で表す。これらの値はウイルスの細胞病原的効果から細胞をそれぞれ50%および90%保護するために必要な化合物の量を表す。化合物の毒性はmock−感染した細胞について測定し、そしてCC50として表し、これは細胞の成長を50%まで阻害するために必要な化合物の濃度を表す。選択指数(selectivitiy index:SI)(CC50/EC50比)は、インヒビターの抗−HIV活性の選択性の指標である。
抗ウイルススペクトル:
薬剤耐性HIV株の出現の増加から、本発明の化合物は幾つかの突然変異を有する臨床的に単離されたHIV株に対するそれらの効力について試験された。これらの突然変異はプロテアーゼインヒビターに対する耐性に関連し、そして例えばサキナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、インジナビル(indinavir)およびアンプレナビル(amprenavir)のような現在市販されている薬剤に対して、様々な程度の表現型の交差耐性を現すウイルスをもたらす。
結果:
本化合物の広いスペクトル活性の測定結果として、ホールドレジスタンス(fold resistance:FR)は、FR=EC50(突然変異株)/EC50(HIV−1株LAI)と定めた。表7はホールドレジスタンスという点で抗ウイルス試験の結果を示す。 この表から分かるように、本化合物は広い範囲の突然変異株の阻害に効果的である。
本化合物の生物学的利用性はラットで測定した。化合物は経口でまたは腹腔内に投与した。動物を投与後、異なる時点で屠殺し、全血を集め、そして標準法により血清を分離した。血清中の化合物濃度は、上記の手順に従いサンプル中に存在する抗−HIV活性を滴定することにより決定した。血清濃度はHPLC−MSでも測定した。
タンパク質結合分析:
ヒト血清タンパク質様アルブミン(HSA)またはアルファ−1酸性 糖タンパク質(AAG)は多くの薬剤に結合することが知られており、このような化合物の効力の低下をもたらす可能性がある。本化合物がこの結合により逆の影響を受けかどうかを決定するために、化合物の抗−HIV活性をヒト血清の存在下で測定し、これによりプロテアーゼインヒビターがこれらタンパク質に結合する効果を評価する。
薬物動態学的データ
化合物20、88および90の薬物動態学的特性をラットおよびイヌで試験した。化合物はウィスター(Whistar)ラット、イファ クレド(Iffa Credo)供給、約350gで評価した。動物は投与前に一晩絶食させた(約12時間の絶食期間)。化合物をDMSOに溶解した。表に表す結果は化合物の経口投与からの結果に関する。血液は30分、1時間、2時間、3時間に採取し、投与前のサンプルは採取しなかった。生物学的サンプル中の化合物の量は、LC−MSを使用して決定した。以下の表において、“or”は経口投与を意味し、“mpk”はキログラムあたりのmgを意味する。
Claims (46)
- 式(I)
R1およびR8はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリールC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、Het1、Het1C1-6アルキル、Het2、Het2C1-6アルキルであり;
R1は式
式中、R9、R10aおよびR10bはそれぞれ独立して水素、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1-4アルキル)アミノカルボニル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはアリール、Het1、Het2、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1-4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、
C1-4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたはモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ[ここで置換基はC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキルおよびHet2C1-4アルキルから選択される]で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;これによりR9、R10aおよびそれらが結合している炭素原子はC3-7シクロアルキル基を形成することもでき;Lが−O−C1-6アルカンジイル−C(=O)−または−NR8−C1-6アルカンジイル−C(=O)である時、R9はオキソであることもでき;
R11aは水素、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノC1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1オキシカルボニル、Het2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニル−C1-4アルキル、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキルカルボニル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキルオキシカルボニル、C3-7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルC1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、アリールC1-4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Het1カルボニル、Het1カルボニルオキシ、Het1C1-4アルキルオキシカルボニル、Het2カルボニルオキシ、Het2C1-4アルキルカルボニルオキシ、Het2C1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、またはアリール、アリールオキシ、Het2、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキルであり;ここでアミノ基上の置換基はそれぞれC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキルおよびHet2C1-4アルキルから独立して選択され;
R11bは水素、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、C1-6アルキルオキシカルボニル、Het1、Het2、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキルS(=O)t、アリール、C3-7シクロアルキル、Het1、Het2、モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ[ここで置換基はC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキルおよびHet2C1-4アルキルから選択される]で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
これによりR11bは分子の残りの部分とスルホニル基を介して連結することができ;
tはそれぞれ独立してゼロ、1または2であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
Lは−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1-6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1-6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、これによりC(=O)基またはS(=O)2基のいずれかはNR2部分に結合し;そしてこれによりアルカンジイル部分はアリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキルおよびHet2C1-4アルキルで置換されていてもよく;
R3はC1-6アルキル、アリール、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキルまたはアリールC1-4アルキルであり;
R4は水素、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはアリール、Het1、Het2、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-4アルキルS(=O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたはモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ[ここで置換基はC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキルおよびHet2C1-4アルキルから選択される]で置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
AはC1-6アルカンジイル、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、C1-6アルカンジイル−C(=O)−、C1-6アルカンジイル−C(=S)−またはC1-6アルカンジイル−S(=O)2−であり;これにより窒素原子に対する結合点は該基を含むそれらの部分のC1-6アルカンジイル基であり;
R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、Het1C1-6アルキル、Het2C1-6アルキル、アミノC1-6アルキルであり、これによるアミノ基はC1-4アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく;
R6はC1-6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシ、Het2、Het2オキシ、アリール、アリールオキシまたはアミノであり;そして−A−がC1-6アルカンジイル以外である場合、R6はC1-6アルキル、Het1C1-4アルキル、Het1オキシC1-4アルキル、Het2C1-4アルキル、Het2オキシC1-4アルキル、アリールC1-4アルキル、アリールオキシC1-4アルキルまたはアミノC1-4アルキルでもあることもでき;これによるR6の定義における各アミノ基はC1-4アルキル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1、Het2、アリールC1-4アルキル、Het1C1-4アルキルまたはHet2C1-4アルキルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R5および−A−R6はそれらが結合している窒素原子と一緒にHet1またはHet2を形成することもでき、かつ、
基または基の部分としてのHet1は、3〜14環員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式または三環式の複素環であり、該複素環は窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含み、そして該複素環は1以上の炭素原子上で、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、一もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、一もしくは二置換されていてもよいアミノC1-6アルキル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、または
窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含む3〜14環員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環で置換されていてもよく、そしてこれによるいずれかのアミノ官能基上の任意の置換基は、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシ−A−、Het 3 −A−、Het 3 −C1-6アルキル、Het 3 −C1-6アルキル−A−、Het 3 −オキシ−A−、Het 3 −オキシC1-4アルキル−A−、アリール−A−、アリールオキシ−A−、アリールオキシC1-4アルキル−A−、アリールC1-6アルキル−A−、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−A−、アミノ−A−、アミノC1-6アルキルおよびアミノC1-6アルキル−A−から独立して選択され、これによる各アミノ基はC1-4アルキルにより一もしくは可能であれば二置換されていてもよく、そしてこれによるAは上記定義のとおりであり、そして
基または基の部分としてのHet2は、3〜14環員の芳香族の単環式、二環式または三環式の複素環であり、該複素環は窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含み、そして該複素環は1以上の炭素原子上で、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、一もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、一もしくは二置換されていてもよいアミノC1-6アルキル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Het 4 および3〜14環員の芳香族の単環式、二環式もしくは三環式複素環で置換されていてもよく、そしてこれによるいずれかのアミノ官能基上の任意の置換基は、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシ−A−、Het 4 −A−、Het 4 −C1-6アルキル、Het 4 −C1-6アルキル−A−、Het 4 −オキシ−A−、Het 4 −オキシC1-4アルキル−A−、アリール−A−、アリールオキシ−A−、アリールオキシC1-4アルキル−A−、アリールC1-6アルキル−A−、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−A−、アミノ−A−、アミノC1-6アルキルおよびアミノC1-6アルキル−A−から独立して選択され、かつ、これによる各アミノ基はC1-4アルキルにより一もしくは可能であれば二置換されていてもよく、かつ、
Het 3 は3〜14環員の芳香族の単環式、二環式または三環式の複素環であり、該複素環は窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含み、そして該複素環は1以上の炭素原子上で、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、一もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC 1-6 アルキル、カルボキシル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 3-7 シクロアルキル、一もしくは二置換されていてもよいアミノC 1-6 アルキル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、3〜14環員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式の複素環でまたは3〜14環員の芳香族の単環式、二環式もしくは三環式複素環で置換されていてもよく、そしてこれによるいずれかのアミノ官能基上の任意の置換基は、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルキルオキシ−A−、アリール−A−、アリールオキシ−A−、アリールオキシC 1-4 アルキル−A−、アリールC 1-6 アルキル−A−、C 1-6 アルキルオキシカルボニルアミノ−A−、アミノ−A−、アミノC 1-6 アルキルおよびアミノC 1-6 アルキル−A−から独立して選択され、かつ、これによる各アミノ基はC 1-4 アルキルにより一もしくは可能であれば二置換されていてもよく、そしてこれによるAは上記定義のとおりであり、また、
Het 4 は3〜14環員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式または三環式の複素環であり、該複素環は窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含み、そして該複素環は1以上の炭素原子上で、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、一もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC 1-6 アルキル、カルボキシル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 3-7 シクロアルキル、一もしくは二置換されていてもよいアミノC 1-6 アルキル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含む3〜14環員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環で置換されていてもよく、そしてこれによるいずれかのアミノ官能基上の任意の置換基は、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルキルオキシ−A−、アリール−A−、アリールオキシ−A−、アリールオキシC 1-4 アルキル−A−、アリールC 1-6 アルキル−A−、C 1-6 アルキルオキシカルボニルアミノ−A−、アミノ−A−、アミノC 1-6 アルキルおよびアミノC 1-6 アルキル−A−から独立して選択され、これによる各アミノ基はC 1-4 アルキルにより一もしくは可能であれば二置換されていてもよく、そしてこれによるAは上記定義のとおりである、
で表される化合物またはこれらのN−オキシド、塩、立体異性体もしくはラセミ混合物。 - R1およびR8がそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、
アリールC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、Het1、Het1C1-6アルキル、Het2、Het2C1-6アルキルであり;
R1が式
式中、
R9、R10aおよびR10bがそれぞれ独立して水素、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1-4アルキル)アミノカルボニル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはアリール、Het1、Het2、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1-4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたはモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ[ここで置換基はC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキルおよびHet2C1-4アルキルから選択される]で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;これによりR9、R10aおよびそれらが結合している炭素原子はC3-7シクロアルキル基を形成することもでき;
R11aが水素、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノC1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1オキシカルボニル、Het2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルC1-4アルキル、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキルカルボニル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキルオキシカルボニル、C3-7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルC1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、アリールC1-4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Het1カルボニル、Het1カルボニルオキシ、Het1C1-4アルキルオキシカルボニル、Het2カルボニルオキシ、Het2C1-4アルキルカルボニルオキシ、Het2C1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、またはアリール、アリールオキシ、Het2またはヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキルであり;ここでアミノ基上の置換基はそれぞれC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキルおよびHet2C1-4アルキルから独立して選択され;
R11bが水素、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、Het1、Het2、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキルS(=O)t、アリール、C3-7シクロアルキル、Het1、Het2、モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ[ここで置換基はC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキルおよびHet2C1-4アルキルから選択される]で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
これによりR11bは分子の残りの部分とスルホニル基を介して連結することができ;
tがそれぞれ独立してゼロ、1または2であり;
R2が水素またはC1-6アルキルであり;
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1-6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1-6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、これによりC(=O)基またはS(=O)2基のいずれかがNR2部分に結合し;
R3がC1-6アルキル、アリール、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキルまたはアリールC1-4アルキルであり;
R4が水素、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはアリール、Het1、Het2、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-4アルキルS(=O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたはモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ[ここで置換基はC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキルおよびHet2C1-4アルキルから選択される]で置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
AがC1-6アルカンジイル、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、C1-6アルカンジイル−C(=O)−、C1-6アルカンジイル−C(=S)−またはC1-6アルカンジイル−S(=O)2−であり;これにより窒素原子に対する結合点は該基を含むこれら部分のC1-6アルカンジイル基であり;
R5が水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、Het1C1-6アルキル、Het2C1-6アルキル、アミノC1-6アルキルであり、これによるアミノ基はC1-4アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく;
R6がC1-6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシ、Het2、Het2オキシ、アリール、アリールオキシまたはアミノであり;そして−A−がC1-6アルカンジイル以外である場合、R6はC1-6アルキル、Het1C1-4アルキル、Het1オキシC1-4アルキル、Het2C1-4アルキル、Het2オキシC1-4アルキル、アリールC1-4アルキル、アリールオキシC1-4アルキルまたはアミノC1-4アルキルであることもでき;これによるR6の定義における各アミノ基はC1-4アルキル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1、Het2、アリールC1-4アルキル、Het1C1-4アルキルまたはHet2C1-4アルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されることもでき;そして
R5および−A−R6がそれらに結合している窒素原子と一緒にHet1またはHet2を形成することもできる、
の請求項1に記載の化合物。 - R1が水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリールC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、Het1、Het1C1-6アルキル、Het2、Het2C1-6アルキルであり;ここでHet1は5もしくは6個の環の員を有する飽和または部分的に不飽和の単環式複素環であり、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1以上のヘテロ原子の環の員を含み、そして場合により1以上の炭素原子上で置換される、請求項1または2のいずれかに記載の化合物。
- Lが−O−C1-6アルカンジイル−C(=O)−である請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。
- Lが−O−C(=O)−である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが−NR8−C1-6アルカンジイル−C(=O)−であり、これによるアルカンジイル部分がアリール、アリールC1-4アルキル、Het1、Het2、Het1C1-4アルキルおよびHet2C1-4アルキルで置換されていてもよい請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がHet1、Het1C1-6アルキル、Het2またはHet2C1-6アルキルである請求項1ないし6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がHet1またはHet2である請求項7に記載の化合物。
- R1がHet1である請求項8に記載の化合物。
- R1がヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]−フラニルである請求項9に記載の化合物。
- R1がテトラヒドロフラニルである請求項10に記載の化合物。
- Lが−O−C1-6アルカンジイル−C(=O)−または−NR8−C1-6アルカンジイル−C(=O)−であり、そしてR1が式
R9がオキソであり、
R10aおよびR10bがそれぞれ独立して水素、またはアリール、Het1、Het2、C1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、ヒドロキシまたはモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ[ここで置換基はC1-4アルキルから選択される]で置換されていてもよいC1-4アルキルであり、
R11aがアリールC1-4アルキル、またはアリールもしくはハロゲンで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、そして
R11bが水素またはC1-6アルキルオキシカルボニルである、
の基である請求項1ないし6のいずれか1項に記載の化合物。 - R3がアリールC1-4アルキルである請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がアリールCH2−である請求項17に記載の化合物。
- R3がベンジルである請求項18に記載の化合物。
- R4がC1-6アルキルである請求項1ないし19のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がブチルである請求項20に記載の化合物。
- R4がイソブチルである請求項21に記載の化合物。
- AがC1-6アルカンジイル、−C(=O)−またはC1-6アルカンジイル−C(=O)−であり;これにより窒素原子に対する結合点は該基を含む部分のC1-6アルカンジイル基であり;
R5が水素、C1-6アルキル、Het1C1-6アルキル、Het2C1-6アルキル、アミノC1-6アルキルであり、これによるアミノ基はC1-4アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく;そして
−A−が−C(=O)−である場合、R6がC1-6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシまたはHet2オキシ、アリール、Het1C1-4アルキル、Het1オキシC1-4アルキル、Het2C1-4アルキル、Het2オキシC1-4アルキル、アリールC1-4アルキル、アリールオキシC1-4アルキルまたはアミノC1-4アルキルであり;そして
−A−がC1-6アルカンジイルである場合、R6がアミノ、C1-6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシまたはHet2オキシであり;そして
−A−がC1-6アルカンジイル−C(=O)−である場合、R6がC1-6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシまたはHet2オキシ、アリール、C1-6アルキル、Het1C1-4アルキル、Het1オキシC1-4アルキル、Het2C1-4アルキル、Het2オキシC1-4アルキル、アリールC1-4アルキル、アリールオキシC1-4アルキルまたはアミノC1-4アルキルであり;
これによるR6の定義における各アミノ基はC1-4アルキル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1、Het2、アリールC1-4アルキル、Het1C1-4アルキルまたはHet2C1-4アルキルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R5および−A−R6がそれらに結合している窒素原子と一緒にHet1を形成することもでき、これによるHet1は少なくとも1つのオキソ基で置換される、請求項1ないし22のいずれか1項に記載の化合物。 - R5が水素またはC1-6アルキルである請求項23に記載の化合物。
- R5が水素である請求項24に記載の化合物。
- R5がメチルまたはエチルである請求項24に記載の化合物。
- R5がメチルである請求項26に記載の化合物。
- AがC1-6アルカンジイルである請求項23に記載の化合物。
- Aがエチレンジイルである請求項28に記載の化合物。
- R6がHet1である請求項1ないし29のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がHet1C1-4アルキルである請求項30に記載の化合物。
- R6がピロリジニルまたはピロリジニルC1-4アルキルである請求項30に記載の化合物。
- R6がピロリジニルエチルである請求項32に記載の化合物。
- R6がアミノであり;これによる各アミノ基がC1-4アルキル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1、Het2、アリールC1-4アルキル、Het1C1-4アルキルまたはHet2C1-4アルキルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、請求項1ないし29のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がアミノであり;これにより各アミノ基がC1-4アルキルから選択される2個の置換基で置換される請求項34に記載の化合物。
- R6がジメチルアミノである請求項35に記載の化合物
- 式
(1−ベンジル−3−{[2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イル エステル、
(1−ベンジル−3−{[2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸トラヒドロ−フラン−3−イル エステル、
1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イル エステル、
[1−ベンジル−3−({2−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−6−スルホニル}−イソブチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ フロ[2,3−b]−フラン−3−イル エステル、
[1−ベンジル−3−({2−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−6−スルホニル}−イソブチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ フロ[2,3−b]−フラン−3−イル エステル、を有する請求項1に記載の化合物。 - 保護基がBocである請求項38に記載の方法。
- 工程(c)がメタクロロペルオキシ安息香酸またはモノペルオキシフタル酸マグネシウム6水和物を含んでなる群から選択される適当な試薬を用いて行われる、請求項38または39のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量の請求項1ないし37のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物および製薬学的に許容されうる補形剤を含んでなる製薬学的組成物。
- 哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染に関連する感染または疾患を処置または防除するための薬剤の製造における請求項1ないし37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 多剤耐性レトロウイルスに感染した哺乳動物の該レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における請求項1ないし37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 多剤耐性レトロウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造における請求項1ないし37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)である請求項42ないし44のいずれか1項に記載の使用。
- (1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチレンアミノ)−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−アミノ]−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イル エステル;
[1−ベンジル−3−([2−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−イソブチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イル エステル;および
(1−ベンジル−3−[[2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−イソブチル−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−3−イル エステル
からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
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