DE60215623T2

DE60215623T2 - Breitspektrum 2-(substituierte-amino)-benzothiazol-sulfonamide hiv protease inhibitoren

Info

Publication number: DE60215623T2
Application number: DE60215623T
Authority: DE
Inventors: Louis Dominique SURLERAUX; Tom Piet WIGERINCK; Daniel Chesterfield GETMAN; Gaston Wim VERSCHUEREN; Sandrine Vendeville; Marie-Pierre De Bethune; Octaaf Jan DE KERPEL; Leo Samuel MOORS; Augustinus Herman DE KOCK; Christiane Marieke VOETS
Original assignee: Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2001-02-14
Filing date: 2002-02-14
Publication date: 2007-08-30
Anticipated expiration: 2022-02-15
Also published as: AP2003002856A0; JP2004518767A; ES2275866T3; AP1504A; AU2002302363B2; BG108143A; EA006096B1; CZ304273B6; HU229224B1; CZ20032415A3; EA200300891A1; KR20030077017A; WO2002083657A2; MXPA03007236A; CA2438304A1; SK11022003A3; NO20033584D0; DK1370543T3; US20040116485A1; EE200300381A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-(substituierte Amino)-Benzothiazolsulfonamide, ihre Anwendung als Aspartat-Proteasehemmstoffe, insbesondere als Breitspektrum HIV-Proteasehemmstoffe, Verfahren für ihre Herstellung, sowie sie umfassende pharmazeutische Verbindungen und diagnostische Kits. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Kombinationen der vorliegenden 2-(substituierten Amino)-Benzothiazolsulfonamide mit einem weiteren anti-retroviralen Wirkstoff. Weiterhin betrifft es ihre Anwendung in Tests als Referenz-Verbindungen oder als Reagentien.
Das Virus, welches das erworbene Immunabwehrschwäche-Syndrom (AIDS) verursacht, ist unter verschiedenen Namen bekannt, einschließlich T-Lymphozyten-Virus III (HTLV III) oder Lymphadenopathie-assoziiertes Virus (LAV) oder AIDS-spezifischer Virus (ARV) oder menschliches Immunschwäche-Virus (HIV). Bis jetzt sind zwei unterschiedliche Familien identifiziert worden, d.h. HIV-I und HIV-2. Nachfolgend wird HIV verwendet werden, um diese Viren generell zu bezeichnen.
Einer der kritischen Wege in einem retroviralen Lebenszyklus ist das Aufbereiten von Polyprotein-Vorstufen durch die Aspartat-Protease. Zum Beispiel wird bei dem HIV-Virus das gag-pol-Protein durch die HIV-Protease prozessiert. Das korrekte Prozessieren der Polyprotein-Vorstufen durch die Aspartat-Protease wird für den Zusammenbau des infektiösen Virions benötigt, was somit die Aspartat-Protease zu einem attraktiven Ziel für die antivirale Therapie macht. Insbesondere für die HIV-Behandlung ist die HIV-Protease ein attraktives Ziel.
HIV-Proteasehemmstoffe (PIs) werden gewöhnlich AIDS-Patienten in Kombination mit anderen anti-HIV-Verbindungen verabreicht, wie zum Beispiel Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmstoffe (NRTIs), Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmstoffe (NNRTIs) oder andere Proteasehemmstoffe. Ungeachtet der Tatsache, dass diese antiretroviralen Stoffe sehr nützlich sind, haben sie eine gemeinsame Einschränkung, nämlich, dass die als Ziel gesetzten Enzyme in dem HIV-Virus fähig sind, solchermaßen zu mutieren, dass die bekannten Arzneistoffe weniger wirksam oder sogar unwirksam gegen die mutierten HIV-Viren werden. Oder, in anderen Worten, das HIV-Virus erzeugt eine ständig zunehmende Resistenz gegenüber den verfügbaren Arzneistoffen.
Die Resistenz von Retroviren, und insbesondere des HIV-Virus, gegenüber Hemmstoffen ist eine Hauptursache des Therapie-Misserfolges. Zum Beispiel reagieren die Hälfte der Patienten, die eine anti-HIV-Kombinationstherapie erhalten, nicht voll auf die Behandlung, hauptsächlich auf Grund der Resistenz des Virus gegenüber einem oder mehreren der benutzten Arzneistoffe. Außerdem ist gezeigt worden, dass resistenter Virus auf neu infizierte Individuen übertragen wird, was in sehr stark limitierten Therapieoptionen für diese Arzneistoff-naiven Patienten resultiert. Deshalb gibt es einen Bedarf auf dem Fachgebiet für neue Verbindungen zur Retrovirus-Therapie, spezieller zur AIDS-Therapie. Der Bedarf auf dem Fachgebiet ist besonders akut für Verbindungen, die nicht nur bei dem Wildtyp-HIV-Virus aktiv sind, sondern auch bei den zunehmend häufigeren resistenten HIV-Viren.
Bekannte antiretrovirale Wirkstoffe, oft in Kombinationstherapieregimen verabreicht, werden eventuell wie oben angegeben Resistenz verursachen. Dies kann oft den Arzt zwingen, die Plasmakonzentrationen der aktiven Arzneistoffe enorm zu erhöhen, um für die antiretroviralen Wirkstoffe wieder eine Wirksamkeit gegen die mutierten HIV-Viren zu erhalten. Die Konsequenz daraus ist eine hohe unerwünschte Zunahme in der Tablettenbelastung. Das enorme Erhöhen der Plasmakonzentrationen kann auch zu einem erhöhten Risiko der Nichtübereinstimmung mit der verschriebenen Therapie führen. Somit ist es nicht nur wichtig, Verbindungen zu haben, die Aktivität für einen großen Bereich von HIV-Mutanten aufweisen, sondern es ist auch wichtig, dass es nur geringe oder keine Varianz in dem Verhältnis zwischen der Aktivität gegenüber dem mutierten HIV-Virus und der Aktivität gegenüber dem Wildtyp-HIV-Virus (auch definiert als -fache Resistenz oder FR) über einen breiten Bereich von mutierten HIV-Stämmen gibt. Als solcher kann ein Patient bei demselben Kombinationstherapie-Regimen für eine längere Zeitspanne bleiben, da die Chance erhöht ist, dass ein mutierter HIV-Virus empfindlich gegenüber den aktiven Inhaltsstoffen sein wird.
Das Entdecken von Verbindungen mit einer hohen Wirksamkeit auf den Wildtyp und auf eine große Anzahl von Mutanten ist auch von Bedeutung, da die Tablettenbelastung reduziert werden kann, falls die therapeutischen Konzentrationen auf einem Minimum gehalten werden. Ein Weg der Reduktion dieser Tablettenbelastung ist das Entdecken von anti-HIV-Verbindungen mit guter biologischer Verfügbarkeit, d.h. einer günstigen Pharmakokinetik und metabolischem Profil, so dass die tägliche Dosis minimiert werden kann und folglich auch die Anzahl der einzunehmenden Tabletten.
Eine weitere wichtige Eigenschaft von einer guten anti-HIV-Verbindung ist, dass die Plasmaproteinbindung von dem Hemmstoff minimalen oder sogar keinen Einfluss auf seine Wirksamkeit hat.
Somit besteht ein hoher medizinischer Bedarf für Proteasehemmstoffe, die fähig sind, ein breites Spektrum an Mutanten des HIV-Virus mit geringer Abweichung in der x-fachen Resistenz zu bekämpfen, eine gute biologische Verfügbarkeit haben und einen geringen oder keinen Einfluss auf ihre Wirksamkeit aufgrund der Plasmaproteinbindung erfahren.
Bis heute sind mehrere Proteasehemmstoffe auf dem Markt oder werden entwickelt. Eine besondere Kernstruktur (nachfolgend abgebildet) ist in einer Zahl von Verweisen offengelegt worden wie zum Beispiel WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 und WO 97/18205. Die hierin offengelegten Verbindungen sind als retrovirale Proteasehemmstoffe beschrieben.
WO 99/67254 offenbart 4-substituerte Phenylsulfonamide, fähig zur Hemmung von gegenüber multiplen Arzneistoffresistenten retroviralen Proteasen.
Überraschenderweise wurde für die 2-(substituierten Amino)-Benzothiazolsulfonamide der vorliegenden Erfindung gefunden, dass sie ein vorteilhaftes pharmakologisches und pharmakokinetisches Profil haben. Nicht nur, dass sie gegenüber dem Wildtyp-HIV-Virus aktiv sind, sie weisen aber auch eine Breitbandspektrum-Aktivität gegenüber verschiedenen mutierten HIV-Viren auf, die Resistenz gegenüber bekannten Proteasehemmstoffen zeigen.
Obwohl einige der vorliegenden 2-(substituierten Amino)-Benzothiazolsulfonamide innerhalb der generellen Beschreibung von einigen der oben zitierten Patentpublikationen zu fallen scheinen, sind sie nicht spezifisch offenbart, vorgeschlagen oder darin beansprucht, noch wurde ein Fachmann motiviert, sie als Breitbandspektrum-Proteasehemmstoffe zu entwickeln.
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-(substituierte Amino)-Benzothiazol-Proteasehemmstoffe, mit der Formel
und N-Oxide, Salze, stereoisomere Formen, racemische Gemische, Pro-Arzneistoffe, Ester und Metabolite davon,
wobei
R₁ und R₈ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het² oder Het²-C_1-6-Alkyl stehen;
R₁ auch für einen Rest der Formel
stehen kann, wobei
R₉, R_10a und R_10b jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-9-alkyl)aminocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl stehen; wobei R₉, R_10a sowie die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, ebenso einen C_3-7-Cycloalkylrest bilden können; R₉ auch für oxo stehen kann, wenn L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht;
R_11a für Wasserstoff, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino-C_1-4-Alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het¹-Oxycarbonyl, Het²-Oxycarbonyl, Aryloxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_1-4-alkylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkylcarbonyloxy, Carboxyl-C_1-4-alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Aryl-C_1-4-alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Het¹-Carbonyl, Het¹-Carbonyloxy, Het¹-C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Het²-Carbonyloxy, Het²-C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Het²-C_1-4-Alkyloxycarbonyloxy oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Aryloxy, Het², Halogen oder Hydroxy; worin die Substituenten an den Aminogruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl steht;
R_11b für Wasserstoff, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Aryl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Het¹, Het² oder C_1-4-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl-S(=O)_t, Aryl, C_3-7-Cycloalkyl, Het¹, Het², gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl, steht;
wobei R_11b mit dem Rest des Moleküls mit der Sulfonylgruppe verknüpft sein kann;
t jeweils unabhängig gleich 0, 1 oder 2 ist;
R₂ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂ steht, wobei entweder die C(=O)-Gruppe oder die S(=O)₂-Gruppe an die NR₂-Gruppierung gebunden ist; und wobei die Alkandiyl-gruppierung gegebenenfalls substituiert ist mit Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl;
R₃ für C_1-6-Alkyl, Aryl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl steht;
R₄ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-S(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl, steht;
A für C_1-6-Alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, C_1-6-Alkandiyl-C(=S)– oder C_1-6-Alkandiyl-S(=O)₂- steht; wobei es sich bei der Bindung an das Stickstoffatom um die C_1-6-Alkandiylgruppe in denjenigen Gruppierungen, die diese Gruppe enthalten, handelt;
R₅ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl steht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls ein- oder zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sein kann;
R₆ für C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Het¹-Oxy, Het², Het²-Oxy, Aryl, Aryloxy oder Amino steht; und R⁶, falls -A- von C_1-6-Alkandiyl verschieden ist, auch für C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl, Het²-C_1-4-Alkyl, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl, Aryloxy-C_1-4-alkyl oder Amino-C_1-4-alkyl stehen kann; wobei die Aminogruppen in der Definition von R₆ jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het², Het², Aryl-C_1-4-alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl oder Het²-C_1-4-Alkyl substituiert sein kann; und
R⁵ und -A-R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch Het¹ oder Het² bilden können.
Gemäß einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung 2-(substituierte Amino)-Benzthiazol-Proteasehemmstoffe der Formel (I) und N-Oxide, Salze, stereoisomere Formen, racemische Gemische, Pro-Arzneistoffe, Ester und Metabolite davon, wobei
R₁ und R₈ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het² oder Het²-C_1-6-Alkyl stehen;
R₁ auch für einen Rest der Formel
stehen kann, wobei
R₉, R_10a und R_10b jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl stehen; wobei R₉, R_10a und die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, ebenso einen C_3-7-Cycloalkylrest bilden können, steht;
R_11a für Wasserstoff, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aminocarbonyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino-C_1-4-Alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het¹-Oxycarbonyl, Het²-Oxycarbonyl, Aryloxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_1-4-alkylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkylcarbonyloxy, Carboxyl-C_1-4-alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Aryl-C_1-4-alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Het¹-Carbonyl, Het¹-Carbonyloxy, Het¹-C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Het²-Carbonyloxy, Het²-C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Het²-C_1-4-Alkyloxycarbonyloxy oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Aryloxy, Het² oder Hydroxy; worin die Substituenten an den Aminogruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl, steht;
R_11b für Wasserstoff, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Aryl, Het¹, Het² oder C_1-4-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl-S(=O)_t, Aryl, C_3-7-Cycloalkyl, Het¹, Het², gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4alkyl, Het¹, Het², Het¹C_1-4alkyl und Het²C_1-4alkyl, steht;
wobei R_11b mit dem Rest des Moleküls mit der Sulfonylgruppe verknüpft sein kann;
t jeweils unabhängig gleich 0, 1 oder 2 ist;
R₂ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂ steht, wobei entweder die C(=O)-Gruppe oder die S(=O)₂-Gruppe an die NR₂-Gruppierung gebunden ist,
R₃ für C_1-6-Alkyl, Aryl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl steht;
R₄ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)-aminocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-S(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl, steht;
A für C_1-6-Alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, C_1-6-Alkandiyl-C(=S)- oder C_1-6-Alkandiyl-S(=O)₂- steht; wobei es sich bei der Bindung an das Stickstoffatom um die C_1-6-Alkandiylgruppe in denjenigen Gruppierungen, die diese Gruppe enthalten, handelt;
R₅ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl steht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls ein- oder zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sein kann;
R₆ für C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Het¹-Oxy, Het², Het²-Oxy, Aryl, Aryloxy oder Amino steht; und R⁶, falls -A- von C_1-6-Alkandiyl verschieden ist, auch für C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl, Het²-C_1-4-Alkyl, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl, Aryloxy-C_1-4-alkyl oder Amino-C_1-4-alkyl stehen kann; wobei jede der Aminogruppen in der Definition von R₆ jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het¹, Het², Aryl-C_1-4-alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl oder Het²-C_1-4-Alkyl substituiert sein kann; und
R⁵ und -A-R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch Het¹ oder Het² bilden können.
Diese Erfindung sieht auch die Quatärnisierung des Stickstoffatoms der vorliegenden Verbindungen vor. Ein basischer Stickstoff kann mit jedem Wirkstoff, der dem Durchschnittsfachmann bekannt ist, quatärnisiert werden, einschließlich, zum Beispiel, niedrigen Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, langkettigen Halogeniden und Aralkylhalogeniden.
Wann immer die Bezeichnung „substituiert" in der Definition der Verbindungen der Formel (I) verwendet ist, ist gemeint, darauf hinzuweisen, dass ein oder mehrere Wasserstoffe an dem Atom, auf das durch Verwendung des Ausdrucks „substituiert" hingewiesen ist, mit einer Auswahl der bezeichneten Gruppe ersetzt ist/sind, vorausgesetzt, dass die normale Valenz des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird, und dass die Substitution in einer chemisch stabilen Verbindung resultiert, d.h. eine Verbindung, die ausreichend stabil ist, um die Isolierung auf einen verwendbaren Grad der Reinheit aus einem Reaktionsgemisch und die Formulierung in einen therapeutischen Wirkstoff zu überstehen.
Wie hierin verwendet, steht die Bezeichnung „Halo" oder „Halogen" als Gruppe oder Teil einer Gruppe allgemein für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die Bezeichnung „C_1-4Alkyl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert gerad- und verzweigt-kettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben, wie, zum Beispiel, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und 2-Methyl-propyl und dergleichen.
Die Bezeichnung „C_1-6Alkyl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert gerad- und verzweigt-kettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, wie die für C_1-4Alkyl definierten Gruppen und Pentyl, Hexyl, 2-Methybutyl, 3-Methylpentyl und dergleichen.
Die Bezeichnung „C_1-6Alkandiyl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert bivalente gerad- und verzweigt-kettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, wie, zum Beispiel, Methylen, Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Propan-1,2-diyl, Butan-1,4-diyl, Pentan-1,5-diyl, 2-Methylbutan-1,4-diyl, 3-Methylpentan-1,5-diyl und dergleichen.
Die Bezeichnung „C_2-6Alkenyl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert gerad- und verzweigt-kettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome haben, die mindestens eine Doppelbindung haben wie, zum Beispiel, Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen.
Die Bezeichnung „C_2-6Alkinyl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert gerad- und verzweigt-kettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome haben, die mindestens eine Dreifachbindung haben wie, zum Beispiel, Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen.
Die Bezeichnung „C_3-7Cycloalkyl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe steht allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Die Bezeichnung „Aryl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe besagt, Phenyl und Naphtyl einzuschließen, die beide gegebenenfalls substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino, Nitro, Cyano, Halo-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Het¹, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino-C_1-6-alkyl, Methylthio, Methylsulfonyl und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls mit einem ein- oder zweifach substituierten Amino, Nitro, Cyano, Halo-C_1-6-Alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Het¹, gegebenenfalls mit einem ein- oder zweifach substituierten Aminocarbonyl, Methylthio und Methylsulfonyl; wobei die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten an einer beliebigen Aminofunktion unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxy-A-, Het¹-A-, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl-A-, Het¹-Oxy-A-, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl-A-, Phenyl-A-, Phenyl-Oxy-A-, Phenyloxy-C_1-4-Alkyl-A-, Phenyl-C_1-6-Alkyl-A-, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C_1-6-Alkyl und Amino-C_1-6alkyl-A-, wobei jede der Aminogruppen jeweils gegebenenfalls ein- oder, wo möglich, zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sind und wobei A die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Bezeichnung „Halo-C_1-6-Alkyl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe ist definiert als C_1-6-Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, bevorzugt Chlor- oder Fluoratome, insbesondere Fluoratome. Bevorzugte Halo-C_1-6-Alkylgruppen schließen zum Beispiel Trifluormethyl- und Difluormethyl- ein.
Die Bezeichnung „Het¹" als Gruppe oder Teil einer Gruppe ist definiert als ein gesättigter oder teilweise ungesättigter monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocyclus mit vorzugsweise 3 bis 14 Ringmitgliedern, stärker bevorzugt 5 bis 10 Ringmitgliedern und stärker bevorzugt 5 bis 8 Ringmitgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Halo-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino-C_1-6-Alkyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl substituiert ist, und als ein gesättigter oder teilweise ungesättigter monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringmitgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, und wobei die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten an einer beliebigen Aminofunktion unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxy-A-, Het²-A-, Het²-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl-A-, Het²-Oxy-A-, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-A-, Aryloxy-A-, Aryloxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-C_1-6-alkyl-A-, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C_1-6-alkyl und Amino-C_1-6-alkyl-A-, wobei jede der Aminogruppen jeweils gegebenenfalls ein- oder, wo möglich, zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sein kann und wobei A die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Bezeichnung „Het²" als Gruppe oder Teil einer Gruppe ist definiert als ein aromatischer monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocyclus mit vorzugsweise 3 bis 14 Ringmitgliedern, stärker bevorzugt 5 bis 10 Ringmitgliedern und stärker bevorzugt 5 bis 6 Ringmitgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Halogen-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino-C_1-6-alkyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl, Het¹ und einem aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringmitgliedern substituiert ist; wobei die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten an einer beliebigen Aminofunktion unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxy-A-, Het¹-A-, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl-A-, Het¹-Oxy-A-, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-A-, Aryloxy-A-, Aryloxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-C_1-6-alkyl-A-, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C_1-6-alkyl und Amino-C_1-6-alkyl-A-, wobei die Aminogruppen jeweils gegebenenfalls ein- oder, wo möglich, zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sind und wobei A die oben angegebene Bedeutung hat.
Wie hierin verwendet, formt die Bezeichnung (=O) eine Carbonyl-Gruppierung mit einem Kohlenstoffatom, mit dem es verbunden ist.
Wie hierin zuvor verwendet, umfasst die Bezeichnung „ein oder mehrere" die Möglichkeit, dass von allen verfügbaren C-Atomen, wo es passend ist, bevorzugt eines, zwei oder drei substituiert werden.
Wenn irgendeine Variable (z. B. Halogen oder C_1-4-Alkyl) in irgendeiner Komponente mehr als einmal auftritt, so ist jede Definition unabhängig.
Die Bezeichnung „Prodrug", wie überall in diesem Text verwendet, meint die pharmakologisch brauchbaren Derivate wie Ester, Amide und Phosphate, so dass das sich ergebende in-vivo-Biotransformationprodukt des Derivats den aktiven Arzneistoff ergibt, wie in den Verbindungen der Formel (I) definiert. Der Verweis bei Goodman und Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Ausgabe, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation of Drugs", Seite 13–15), der Prodrugs allgemein beschreibt, ist hiermit integriert. Prodrugs von einer Verbindung der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Modifizieren von in der Verbindung vorhandenen funktionellen Gruppen auf solche Weise, dass die Modifikationen entweder in Routinemanipulationen oder in vivo zu der Ausgangsverbindung gespalten werden. Prodrugs schließen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein, in denen eine Hydroxygruppe, zum Beispiel die Hydroxygruppe an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom, oder eine Aminogruppe an irgendeine Gruppe gebunden ist, die, wenn die Prodrug einem Patienten verabreicht wird, sich spaltet, um ein freies Hydroxyl oder beziehungsweise ein freies Amino zu bilden.
Typische Beispiele von Prodrugs sind beschrieben zum Beispiel in WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 und WO 99/33792, alle hierin als Literaturverweis integriert.
Prodrugs sind gekennzeichnet durch ausgezeichnete Wasserlöslichkeit, erhöhte biologische Verfügbarkeit und werden in vivo schnell zu den aktiven Hemmstoffen metabolisiert.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) für die therapeutische Verwendung sind solche, in denen das Gegenion pharmazeutisch oder physiologisch brauchbar ist. Jedoch können Salze, die ein pharmazeutisch nicht-brauchbares Gegenion haben, auch Verwendung finden, zum Beispiel, in der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch brauchbaren Verbindung der Formel (I). Alle Salze, ob pharmazeutisch brauchbar oder nicht, sind innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die pharmazeutisch brauchbaren oder physiologisch verträglichen Formen der Additionssalze, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu bilden fähig sind, können praktisch hergestellt werden unter Nutzung der geeigneten Säuren, wie zum Beispiel anorganische Säuren wie Wasserstoffhalogen-Säuren, z. B. Salz- oder Bromsäure; Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-Säuren und dergleichen oder organische Säuren, wie zum Beispiel Essig-, Propan-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzensulfon-, p-Toluensulfon-, Cyclam-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Pamoin-Säuren und dergleichen.
Umgekehrt können die sauren Formen der Additionssalze durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freie Basenform umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), die ein saures Proton enthalten, können auch in ihre nicht-toxischen Formen der Metall- oder Amin-Additionssalze durch Behandlung mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen umgewandelt werden. Geeignete Basensalzformen umfassen zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkali- und die Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen; Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-, D-Glucamin-, Hydrabaminsalze, und Salze mit Aminosäuren wie zum Beispiel Arginin-, Lysin- und dergleichen.
Umgekehrt können die basischen Formen der Additionssalze durch Behandlung mit einer geeigneten Säure in die freie Säurenform umgewandelt werden.
Die Bezeichnung „Salze" umfasst auch die Hydrate und die Lösungsmittel-Additionsformen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu bilden fähig sind. Beispiele für solche Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die N-Oxid-Formen der vorliegenden Verbindungen besagen, dass sie die Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zu den sogenannten N-Oxiden oxidiert sind.
Die vorliegenden Verbindungen können auch in ihren tautomeren Formen existieren. Solche Formen, obwohl nicht ausdrücklich in den obigen Formeln darauf hingewiesen, sind bestimmt, innerhalb des Geltungsbereiches der vorliegenden Erfindung eingeschlossen zu sein.
Die Bezeichnung stereochemische isomere Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie hierin zuvor verwendet, definiert alle möglichen Verbindungen, die aus denselben Atomen aufgebaut, über die selbe Sequenz von Bindungen gebunden sind, aber unterschiedliche dreidimensionale Strukturen haben, die nicht austauschbar sind, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen können. Sofern nichts anderes erwähnt oder angedeutet wird, schließt die chemische Bezeichnung von einer Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemischen isomeren Formen ein, welche die Verbindung besitzen kann. Das Gemisch kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der grundlegenden molekularen Struktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, sowohl in reiner Form oder in Mischung miteinander, sind bestimmt, innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung eingeschlossen zu sein.
Reine stereoisomere Formen von den Verbindungen und Zwischenstufen, wie hierin erwähnt, sind definiert als Isomere grundsätzlich frei von anderen enantiomeren oder diastereomeren Formen derselben grundlegenden molekularen Struktur der Verbindungen oder Zwischenstufen. Speziell betrifft die Bezeichnung ,stereoisomerisch rein' Verbindungen oder Zwischen stufen, die einen stereoisomerischen Überschuß von mindestens 80% (d. h. minimal 90% von einem Isomer und maximal 10% von anderen möglichen Isomeren) bis zu einem stereoisomerischen Überschuß von 100% (d. h. 100% von einem Isomer und keines der anderen) haben, spezieller für Verbindungen oder Zwischenstufen, die einen stereoisomerischen Überschuß von 90% bis zu 100% haben, noch spezieller für einen stereoisomerischen Überschuß von 94% bis zu 100% und am meisten speziell für einen stereoisomerischen Überschuß von 97% bis zu 100%. Die Bezeichnungen ,enantiomerisch rein' und ,diastereomerisch rein' sollte in einer ähnlicher Weise verstanden werden, aber dann bezogen auf den enatiomerischen Überschuß, beziehungsweise den diastereomerischen Überschuß der in Frage kommenden Mischung.
Reine stereoisomerische Formen der Verbindungen und Zwischenstufen von dieser Erfindung können erhalten werden durch die Anwendung von bekannten Verfahren des Fachgebietes. Zum Beispiel können Enantiomere voneinander getrennt werden durch selektive Kristallisation von ihren diastereomeren Salzen mit optisch aktiven Säuren. Ersatzweise können Enantiomere durch chromatographische Techniken, die chirale stationäre Phasen verwenden, getrennt werden. Die reinen stereochemisch Isomeren Formen können auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch Isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, dass die Reaktion stereospezifisch stattfindet. Bevorzugt wird die Verbindung, falls ein spezifisches Stereoisomer gewünscht ist, durch stereospezifische Verfahren der Herstellung synthetisiert. Diese Verfahren werden vorteilhafterweise enantiomerisch reine Ausgangsmaterialien verwenden.
Die diastereoisomeren Racemate der Formel (I) können getrennt durch konventionelle Verfahren erhalten werden. Geeignete physikalische Trennverfahren, die vorteilhaft eingesetzt werden können, sind zum Beispiel selektive Kristallisation und Chromatographie, z. B. Säulenchromatographie.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) mindestens ein asymmetrisches Zentrum enthalten und somit als unterschiedliche stereoisomere Formen existieren können. Dieses asymmetrische Zentrum ist mit einem Stern (*) in der nachfolgenden Figur gekennzeichnet.
Die absolute Konfiguration von jedem asymmetrischen Zentrum, das in den Verbindungen der Formel (I) vorhanden sein kann, kann durch die stereochemischen Deskriptoren R und S gekennzeichnet werden, diese R- und S-Formelzeichen entsprechen den in Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11–30 beschriebenen Regeln. Das mit dem Stern (*) gekennzeichnete Kohlenstoffatom hat bevorzugt die R-Konfiguration.
Die vorliegende Erfindung beabsichtigt auch alle Isotope der Atome einzuschließen, die in den vorliegenden Verbindungen vorkommen. Isotope schließen solche Atome ein, welche dieselbe Atomzahl, aber unterschiedliche Massenzahlen haben. Als allgemeines Beispiel und ohne Begrenzung schließen Isotope von Wasserstoff Tritium und Deuterium ein. Isotope von Kohlenstoff schließen C-13 und C-14 ein.
Wann immer die Bezeichnung „Verbindungen der Formel (I)" oder „die vorliegenden Verbindungen" oder ähnliche Bezeichnungen nachfolgend hierin verwendet werden, besagt das, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre N-Oxide, Salze, stereoisomeren Formen, racemischen Gemische, Prodrugs, Ester und Metabolite, sowie ihre quaternisierten Stickstoffanaloge eingeschlossen sind.
Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I), für die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen gelten:
R₁ für Wasserstoff, Het¹, Het², Aryl, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl Aryl-C_1-6-alkyl steht; spezieller steht R₁ für Wasserstoff, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5 oder 8 Ringmitgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist, ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiertes Phenyl, einen aromatischen monocyclischen Heterocyclus mit 5 bis 6 Ringmitgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist oder für C_1-6-Alkyl, substituiert mit einem aromatischen monocyclischen Heterocyclus mit 5 bis 6 Ringmitgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist;
R_11a für Wasserstoff, Alkyloxycarbonyl steht;
R_11b für C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls mit Aryl substituiert, steht;
R₂ für Wasserstoff steht;
L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht, spezieller L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH₂-C(=O)- steht, wobei in jedem Fall die C(=O)-Gruppe an die NR₂-Gruppierung gebunden ist;
R₃ für ArylC_1-4-alkyl, speziell Arylmethyl, spezieller Phenylmethyl steht;
R₄ für gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl, speziell C_1-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl oder Amino, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Het¹ und Het²;
A für C_1-6-Alkandiyl, -C(=O)-, oder C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht, speziell steht A für Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, -C(=O)- oder -CH₂-C(=O)-;
R₅ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl steht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls ein- oder zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sein kann;
R₆ für C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Aryl, Amino; und R⁶, falls -A- von C_1-6-Alkandiyl verschieden ist, auch für C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl, Aryloxy-C_1-4-alkyl oder Amino-C_1-4-alkyl steht; wobei die Aminogruppen jeweils gegebenenfalls substituiert sein können; oder
R⁵ und -A-R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch Het¹ bilden können.
Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I), in denen R₁ für Het¹, Aryl, Het²-C_1-6-Alkyl steht; R₂ für Wasserstoff steht; L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH₂-C(=O)- steht, wobei jeweils die C(=O)-Gruppe an die NR₂-Gruppierung gebunden ist; R₃ für Phenylmethyl steht; und R₄ für C_1-6-Alkyl steht.
Auch eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I), in denen A für C_1-6-Alkandiyl oder -C(=O)- steht; R₅ für Wasserstoff, Methyl, Het¹-C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl steht, wobei gegebenenfalls die Aminogruppe ein- oder zweifach substituiert sein kann mit C_1-4-Alkyl; R₆ für C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Amino steht; und R⁶, falls -A- von C_1-6-Alkandiyl verschieden ist, auch für C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-4- Alkyl, oder Amino-C_1-4-alkyl stehen kann; wobei gegebenenfalls jeweils die Aminogruppen substituiert sein können.
Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I), in denen -A- für Carbonyl steht und R₆ für Aryl, Het¹-C_1-4-Alkyl, Aryloxy-C_1-4-alkyl oder Amino-C_1-4-alkyl steht, wobei gegebenenfalls die Aminogruppen substituiert sein können, oder -A- für Carbonyl steht, R₆ für C_1-4-Alkyl steht und R₅ für Het¹-C_1-6-Alkyl oder Amino-C_1-6-alkyl steht, wobei gegebenenfalls die Aminogruppe ein- oder zweifach substituiert sein kann mit C_1-4-Alkyl.
Eine weitere interessante Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I), in denen -A- für C_1-6-Alkandiyl steht und R₆ für Amino und Het¹ steht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls ein- oder zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sein kann.
Eine weitere interessante Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I), in denen R₁ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl steht; wobei Het¹ für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringmitgliedern steht, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Eine weitere interessante Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I), in denen L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht.
Eine weitere interessante Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I), in denen
A für C_1-6-Alkandiyl, -C(=O)- oder C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht, wobei es sich bei der Bindung an das Stickstoffatom um die C_1-6-Alkandiylgruppe in denjenigen Gruppierungen, die diese Gruppe enthalten, handelt;
R₅ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl steht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls ein- oder zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sein kann; und
falls -A- für -C(=O)- steht, dann steht R₆ für C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Het¹-Oxy oder Het²-Oxy, Aryl, Het¹-C_1-4-Alkyl, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl, Het²-C_1-4-Alkyl, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl, Aryloxy-C_1-4-alkyl oder Amino-C_1-4-alkyl; und
falls -A- für C_1-6-Alkandiyl steht, dann steht R₆ für Amino, C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Het¹-Oxy oder Het²-Oxy; und
falls -A- für C_1-6-Alkandiyl-C (=O) – steht, dann steht R₆ für C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Het¹-Oxy oder Het²-Oxy, Aryl, C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl, Het²-C_1-4-Alkyl, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl, Aryloxy-C_1-4-alkyl oder Amino-C_1-4-alkyl;
wobei jede der Aminogruppen in der Definition von R₆ jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het¹, Het², Aryl-C_1-4-alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl oder Het²-C_1-4-Alkyl substituiert sein kann; und
R⁵ und -A-R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch Het¹ bilden können, wobei Het¹ mindestens mit einer Oxo-Gruppe substituiert ist.
Interessante Verbindungen sind solche Verbindungen, in
denen L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht und R₁ für einen Rest der Formel
stehen kann, wobei
R₉ für Oxo steht;
R_10a und R_10b jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff oder für C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Hydroxy oder Amino, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl;
R_11a für Aryl-C_1-4-alkyl oder C_1-4-Alkyl steht, gegebenenfalls mit Aryl oder Halogen substituiert, und
R_11b für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht.
Ebenfalls interessante Verbindungen sind solche, in
denen L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht und R₁ für einen Rest der Formel
steht, wobei
R₉ für Oxo steht; R_10a und R_10b für Wasserstoff stehen,
R_11a für Aryl-C_1-4-Alkyl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist und
R_11b für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht.
Andere interessante Verbindungen sind solche, in denen
L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht und R₁ für einen Rest der Formel
steht, worin R₉ für Oxo steht, R_10a und R_10b für Wasserstoff stehen, R_11a für m-Fluorbenzyl und R_11b für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht.
Noch andere interessante Verbindungen sind solche, in
denen L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht und R₁ für einen Rest der Formel
steht, worin R₉ für Oxo steht, R_10a und R_10b für Wasserstoff stehen, R_11a für m-Fluorbenzyl und R_11b für Wasserstoff steht.
Andere interessante Verbindungen sind solche, in denen
L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht und R₁ für einen Rest der Formel
steht, worin R₉ für Oxo steht, R_10a und R_10b für Wasserstoff stehen, R_11a für m-Fluorbenzyl und R_11b für tert-Butyloxycarbonyl steht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können interessanterweise chemisch reaktive Gruppierungen umfassen, die zur Bildung von kovalenten Bindungen zu örtlich begrenzten Stellen fähig sind, so dass die Verbindungen erhöhte Geweberetention und pharmakologische Halbwertszeiten haben. Die Bezeichnung „chemisch reaktive Gruppe", wie hierin gebraucht, bezieht sich auf chemische Gruppen, die zur Bildung einer kovalenten Bindung fähig sind. Reaktive Gruppen sind allgemein in einer wässrigen Umgebung stabil und sind gewöhnlich Carboxy-, Phosphoryl- oder geeignete Acylgruppen, entweder als ein Ester oder ein gemischtes Anhydrid oder ein Imidat oder ein Maleimidat, dadurch fähig zur Bildung einer kovalenten Bindung mit funktionellen Gruppen wie einer Aminogruppe, einer Hydroxy- oder einer Thiolgruppe an der Zielstelle von zum Beispiel Blutbestandteilen.
Nach der Verabreichung an einen Patienten, der sie benötigt, ist die Verbindung fähig, kovalente Bindungen zu begrenzten Stellen, zum Beispiel mit Blutbestandteilen, zu bilden, so dass die Verbindung gemäß der Erfindung eine erhöhte Geweberetention und pharmakologische Halbwertszeiten hat. Gewöhnlich sollte die gebildete kovalente Bindung während der Lebenszeit des Blutbestandteils beibehalten werden können, es sei denn, es ist eine Freisetzungsstelle. Ein Hauptvorteil der neuen Verbindung ist die geringe Menge der Verbindung, die nötig ist, um einen wirksamen Effekt bereitzustellen. Die Gründe für diesen Vorteil werden erklärt durch die zielgerichtete Beförderung, die hohe Ausbeute der Reaktion zwischen der reaktiven Gruppierung Y und der reaktiven Funktionalität und der irreversiblen Natur der nach der Reaktion gebildeten Bindung.
Weiterhin ist die Verbindung, einmal an die Membran oder das Gewebe gebunden, gemäß der Erfindung nicht mehr zugänglich für den Metabolismus in der Leber, der Filtration durch die Niere und Ausscheidung und kann sogar geschützt sein vor Proteaseaktivität (einschließlich Endopeptidaseaktivität), was gewöhnlich zum Verlust der Aktivität und beschleunigter Eliminierung führt.
„Blutbestandteile", wie hierin verwendet, bezieht sich auf feststehende oder bewegliche Blutbestandteile. Feststehende Blutbestandteile sind nicht-bewegliche Blutbestandteile und schließen Gewebe, Membranrezeptoren, interstitielle Proteine, Fibrinproteine, Collagene, Blutplättchen, Endothelzellen, Epithelzellen und ihre assoziierten Membranen und Membranrezeptoren, somatische Zellkörper, Skelett- und glatte Muskelzellen, neuronale Bestandteile, Osteozyten und Osteoclasten und alle Körpergewebe ein, besonders solche, die mit dem Kreislauf- und lymphatischen System verbunden sind. Bewegliche Blutbestandteile sind Blutbestandteile, die keinen festen Standort in irgendeinem längeren Zeitraum haben, der allgemein 5 Minuten nicht übersteigt, eher gewöhnlich eine Minute ist. Diese Blutbestandteile sind nicht membrangebunden und sind im Blut für längere Zeiträume anwesend und in einer Mindestkonzentration von mindestens 0,1 μg/ml vorhanden. Bewegliche Blutbestandteile schließen Serumalbumin, Transferrin, Ferritin und Immunglobuline wie IgM und IgG ein. Die Halbwertszeit von beweglichen Blutbestandteilen ist mindestens etwa 12 Stunden.
Die Verbindungen der Formel (I) können allgemein hergestellt werden unter Verwendung von Verfahren entsprechend zu solchen Verfahren, die in WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 und WO 97/18205 beschrieben wurden.
Spezielle Reaktionsverfahren zum Herstellen der vorliegenden Verbindungen sind nachfolgend beschrieben. In den nachfolgend beschriebenen Herstellungsverfahren können die Reaktionsprodukte aus dem Medium isoliert werden und, wenn nötig, weiter gemäß den allgemein in dem Fachgebiet bekannten Methodiken wie, zum Beispiel, Extraktion, Kristallisation, Trituration und Chromatographie gereinigt werden.
Schema A
Das 2-Acetamido-6-chlorosulfonylbenzothiazol (Zwischenstufe a-2) wurde dem in EP-A-0.445.926 beschriebenen Verfahren folgend hergestellt. Die Zwischenstufen a-4 wurden hergestellt durch Reaktion einer Zwischenstufe a-3, hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in WO 97/18205 und auch in Schema F abgebildet, mit einer Zwischenstufe a-2 in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan und in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin und bei niedriger Temperatur, zum Beispiel 0°C. Die Boc-Gruppe in Zwischenstufe a-3 ist eine schützende tert-Butyloxycarbonylgruppe. Sie kann zweckmäßig durch eine andere geeignete schützende Gruppe wie Phthalimido oder Benzyloxycarbonyl ersetzt werden. Unter Verwendung von Zwischenstufe a-4 als Ausgangsmaterial wurde Zwischenstufe a-5 unter Verwendung einer Säure wie Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan entschützt. Die resultierende Zwischenstufe kann weiter umgesetzt werden mit einer Zwischenstufe der Formel R₁-L-(Abgangsgruppe) in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin und gegebenenfalls in der Gegenwart von 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-Ethylcarbodiimid-Salzsäure (EDC) oder einem Alkohol wie tert-Butanol und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan, somit Zwischenstufe a-6 bildend. Besonders die Zwischenstufen der Formel R₁-C(=O)-OH sind geeignet, um weiter mit einer Zwischenstufe a-5 zu reagieren.
Alternativ kann Zwischenstufe a-4 mit einer starken Säure wie Salzsäure in Isopropanol entschützt werden, in einem geeigneten Lösungsmittel wie ein Gemisch aus Ethanol und Dioxan, dadurch Zwischenstufe a-7 herstellend. Die Zwischenstufen a-8 können entsprechend dem für die Herstellung von Zwischenstufen a-6 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Schema B
Zwischenstufe b-5 kann gemäß dem in Schema A beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Das Aminobenzothiazol-Derivat b-5 kann deaminiert werden zum Beispiel durch Behandlung mit Natriumnitrit in Kombination mit Phosphorsäure und anschließend mit Kupfersulfat und Natriumchlorid, wodurch eine Zwischenstufe b-6 erhalten wird. Zwischenstufe b-6 kann dann umgesetzt werden mit einer Zwischenstufe der Formel R₁-L-(Abgangsgruppe) in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin und gegebenenfalls in der Gegenwart von EDC oder einem Alkohol wie t-Butanol und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan, wodurch eine Zwischenstufe b-8 erhalten wird. Zwischenstufe b-8 kann weiter derivatisiert werden mit einem Amin der Formel H₂N-A-R₆ in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril, um Zwischenstufe b-9 zu erhalten. Alternativ kann Zwischenstufe b-6 zuerst mit H₂N-A-R₆ umgesetzt werden und dann mit einer Zwischenstufe der Formel R₁-L-(Abgangsgruppe), wie in Schema B gezeigt. Zwischenstufe b-9 kann zum Schluß weiter mit R₅COCl oder einem funktionellen Äquivalent davon in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan umgesetzt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt.
Schema C
Ein alternativer Weg zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I) ist beispielhaft in Schema C dargestellt. Zwischenstufe c-1, hergestellt gemäß dem in US 6;140;505 beschriebenen Verfahren, wurde mit Thiocarbonyldiimidazol in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran umgesetzt und die resultierende Zwischenstufe weiter umgesetzt mit einem Amin wie zum Beispiel Dimethylethylamin, wodurch das Thioharnstoffderivat c-2 erhalten wird. Die Zwischenstufe c-2 wurde dann mit Brom in der Gegenwart einer Säure wie Essigsäure cyclisiert, wodurch ein Benzthiazolderivat c-3 erhalten wurde. Die folgenden zwei Schritte in Schema C entsprechen den für das Herstellen der Zwischenstufen a-5 und a-6 in Schema A beschriebenen. Falls so gewünscht, kann Zwischenstufe c-5 in das N-Oxid überführt werden unter Verwendung von zum Beispiel meta-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan.
Ein spezieller Weg des Herstellens Acetamidsubstituierter Benzthiazole ist in Schema D dargestellt.
Schema D
Zwischenstufe d-1, dem in Schema A beschriebenen Verfahren folgend hergestellt, kann mit Chloracetylchlorid, oder einem funktionellen Analogon, in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin und in einem Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan umgesetzt werden, um ein Amid der Formel d-2 zu erhalten. Die Zwischenstufe d-2 kann weiter mit einem Amin der Formel NR_aRb umgesetzt werden, wobei R_a und R_b in der Variablen R₆ definiert sind als die möglichen Substituenten an einer Aminogruppe.
Ein weiterer spezieller Weg des Herstellens Acetamidsubstituierter Benzthiazole ist in Schema E dargestellt.
Schema E
Zwischenstufe e-2 kann hergestellt werden durch Behandlung von Zwischenstufe e-1, dem in Schema A beschriebenen Verfahren folgend hergestellt, mit einer Base wie Natriumbicarbonat in einem wässrigen Medium wie einer Wasser-Dioxan-Mischung. Die Syntheseschritte, die in Schema E zum Erhalten von Zwischenstufe e-6 dargestellt sind, sind alle entsprechend zu den in den obigen Syntheseschemen beschriebenen Reaktionsverfahren.
Eine Anzahl der Zwischenstufen und Ausgangsmaterialien, die in den vorangegangenen Herstellungsprozessen verwendet wurden, sind bekannte Verbindungen, während andere hergestellt werden können gemäß den fachbekannten Methodiken der Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen.
Schma F
Zwischenstufe f-2, entsprechend zu Zwischenstufe a-3 in Schema A, kann durch Zusatz eines Amins der Formel H₂N-R₄ zu einer Zwischenstufe f-1 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Isopropanol hergestellt werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch gemäß dem in Schema G dargestellten Verfahren hergestellt werden.
Schema G
Das Benzothiazolderivat g-1 kann mit Chlorsulfonsäure und anschließend mit Thionylchlorid unter Erhalt der Zwischenstufe g-2 umgesetzt werden. Die Zwischenstufe g-2 kann weiter mit der Zwischenstufe g-3 unter Erhalt einer Zwischenstufe g-4, worin PG für eine geeignete Schutzgruppe wie zum Beispiel Boc steht, umgesetzt werden. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel 2-Methyltetrahydrofuran und gegebenenfalls in der Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin durchgeführt werden.
Die Zwischenstufe g-4 kann dann mit einem geeigneten Reagenz wie meta-Chlorperbenzoesäure (mCPBA) oder Magnesium-Monoperoxyphtalat-Hexahydrat (MMPP) in der Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie 2-Methyltetrahydrofuran in Ethanol umgesetzt werden, um die Zwischenstufen g-5 und g-6 herzustellen.
Die Zwischenstufen g-5 und g-6 können weiter mit einer Verbindung der Formel HN(R₅)-A-R₆ nach einer Entschützungsreaktion unter Erhalt der Zwischenstufe g-7 derivatisiert werden. Zwischenstufe g-7 kann dann mit einer Zwischenstufe der Formel R₁-L-(Abgangsgruppe) in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin und gegebenenfalls in der Gegenwart von EDC oder einem Alkohol wie t-Butanol und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan umgesetzt werden, um so die Verbindung g-8, die eine Verbindung der Formel (I) ist, zu erhalten.
Ein weiterer spezieller Weg zum Herstellen einiger Verbindungen gemäß der Erfindung ist in Schema H dargestellt.
Schema H
Nach Entschützen der Schutzgruppe h-1, unter Verwenden von Verfahren, die in dem Fachgebiet bekannt sind, wie zum Beispiel Salzsäure in Isopropanol, wenn PG für eine Boc-Gruppe steht, wird das freie Amin mit einer Carbonsäure, in der Gegenwart eines Kopplungsreagenzes wie EDC und HOBt, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan umgesetzt, um h-2 zu erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Carbonsäure das Boc-geschützte L-tert-Leucin.
h-2 wird dann wie vorher beschrieben entschützt und mit Chloressigsäure in der Gegenwart von EDC oder HOBt, in Dichlormethan umgesetzt, um Zwischenstufe h-3 zu ergeben, welche weiter durch ein primäres Amin in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), unter Erhitzen substituiert wird, und dann durch eine entsprechende Schutzgruppe wie Boc geschützt wird, um Zwischenstufe h-4 zu ergeben.
Die Zwischenstufe h-4 wird mit meta-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan umgesetzt, um das Sulfoxid h-5 zu ergeben, weiter unter Erhitzen durch ein Amin der Formel NHR₃R₄ in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril substituiert. Die Endverbindung h-6 wird nach Entfernen der Schutzgruppe, wie vorher beschrieben, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in die entsprechenden N-Oxid-Formen umgewandelt werden, den fachbekannten Verfahren zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffes in seine N-Oxid-Form folgend, wie es zum Beispiel für Zwischenstufe c-6 in Schema C gezeigt ist. Die N-Oxidationsreaktion kann allgemein durch Umsetzen des Ausgangsmaterials der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid durchgeführt werden. Geeignete anorganische Peroxide umfassen zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Peroxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; geeignete organische Peroxide können umfassen Peroxisäuren wie zum Beispiel Benzencarboperoxosäure oder Halo-substituierte Benzencarboperoxosäure, z.B. 3-Chlor-Benzencarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydro peroxide, z.B. tert-Butylhydroperoxid. Passende Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedrige Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan und Mischungen dieser Lösungsmittel.
Eine interessante Gruppe von Zwischenstufen sind solche Zwischenstufen der Formel a-8, b-9 oder d-1, wobei -A-R₆ für Wasserstoff steht. Die Zwischenstufen können auch pharmakologische Eigenschaften haben, ähnlich zu denjenigen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I).
Die vorliegenden Verbindungen können daher in Tieren, bevorzugt in Säugetieren, und speziell in Menschen als Pharmazeutika per se, in Mischungen miteinander oder in der Form von pharmazeutischen Präparationen verwendet werden.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Präparationen, die als aktive Bestandteile eine effektive Dosis von mindestens einer der Verbindungen der Formel (I) enthalten, außerdem noch gebräuchliche, pharmazeutisch unschädliche Arzneistoffträger und Hilfsmittel. Die pharmazeutischen Präparationen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gew.-% von einer Verbindung der Formel (I). Die pharmazeutischen Präparationen können in einer Weise; die dem Fachmann an sich bekannt ist, hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird mindestens eine der Verbindungen der Formel (I), zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutischen Arzneistoffträgern und/oder Hilfsmitteln und, falls gewünscht, in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen, in eine geeignete Verabreichungsform oder Dosisform gebracht, die dann als ein Pharmakon in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
Pharmazeutika, die eine Verbindung gemäß der Erfindung enthalten, können oral, parenteral, z. B. intravenös, rektal, durch Inhalation oder topisch verabreicht werden, wobei die bevorzugte Verabreichung von dem einzelnen Fall abhängt, z. B. dem besonderen Verlauf der zu behandelnden Erkrankung. Orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt.
Der Fachmann ist auf der Basis seines Expertenwissens vertraut mit den Hilfsmitteln, die geeignet sind für die gewünschten pharmakologischen Formulierungen. Neben Lösungsmitteln sind auch Gel-bildende Stoffe, Zäpfchengrundlagen, Tablettenhilfsmittel und andere aktive Verbindungsträger, Antioxidationsmittel, Dispersionsmittel, Emulgatoren, Antischaummittel, Geschmackskorrigiermittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stoffe zur Erzielung eines Depoteffektes, Puffersubstanzen oder Farbstoffe brauchbar.
Aufgrund ihrer vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften, besonders ihrer Aktivität gegenüber den für mehrere Arzneistoffe resistenten HIV-Proteaseenzymen, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich in der Behandlung von HIV-infizierten Patienten und für die Prophylaxe dieser Patienten. Im Allgemeinen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich in der Behandlung von warmblütigen Tieren sein, die mit Viren infiziert sind, deren Existenz durch das Proteaseenzym vermittelt wird oder davon abhängt. Erkrankungen, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhindert oder behandelt werden können, besonders Erkrankungen verbunden mit HIV und anderen pathogenen Retroviren, schließen AIDS, AIDS-verwandter Komplex (ARC), progressive generalisierte Lymphadenopathie (PGL), sowie durch Retroviren verursachte chronische ZNS-Krankheiten, wie zum Beispiel HIV-vermittelte Demenz und Multiple Sklerose, ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder irgendeine Untergruppe davon können daher als Arzneimittel gegen die oben angeführten Erkrankungen verwendet werden. Die Verwendung als Arzneimittel oder Verfahren zur Behandlung umfasst die systemische Verabreichung an HIV-infizierte Personen in einer Menge, die wirksam ist, die mit HIV und anderen pathogenen Retroviren verbundenen Erkrankungen, besonders HIV-1, zu bekämpfen. Folglich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Herstellung eines Medikamentes verwendet werden, das nützlich ist in der Behandlung von Erkrankungen, die mit HIV und anderen pathogenen Retroviren verbunden sind, insbesondere Medikamente nützlich für die Behandlung von Patienten, die mit einem gegen mehrere Arzneistoffe resistenten HIV-Virus infiziert sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder jeder Untergruppe davon, in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Bekämpfung einer Infektion oder Krankheit im Zusammenhang mit einer Infektion durch einen gegen mehrere Arzneistoffe resistenten Retrovirus in einem Säuger, insbesondere HIV-1-Infektion. Somit betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung einer retroviralen Infektion, oder einer Krankheit verbunden mit einer Infektion durch einen gegen mehrere Arzneistoffe resistenten Retrovirus, umfassend die Verabreichung an ein Säugetier, das dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer Untergruppe davon.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Formel (I), oder jeder Untergruppe davon, in der Herstellung eines Medikamentes zur Hemmung einer Protease eines gegen mehrere Arzneistoffe resistenten Retrovirus in einem mit diesem Retrovirus infizierten Säugetier, insbesondere HIV-1-Retrovirus.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Formel (I), oder jeder Untergruppe davon, in der Herstellung eines Medikamentes zur Hemmung einer gegen mehrere Arzneistoffe resistenten retroviralen Replikation, insbesondere HIV-1-Replikation.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch Verwendung finden in der Hemmung von ex-vivo-Proben, die HIV enthalten oder von denen angenommen wird, dass sie HIV ausgesetzt waren. Daher können die vorliegenden Verbindungen verwendet werden, HIV in einer Körperflüssigkeitsprobe, welche es enthält oder von der vermutet wird, es zu enthalten oder die HIV ausgesetzt war, zu hemmen.
Auch die Kombination einer antiretroviralen Verbindung und einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als ein Arzneimittel benutzt werden. Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Produkt, dass (a) eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung enthält, als ein kombiniertes Präparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Behandlung retroviraler Infektionen, insbesondere in der Behandlung von Infektionen durch gegen mehrere Arzneistoffe resistente Retroviren. Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, um HIV-Infektionen zu bekämpfen oder zu behandeln, oder die Infektion und die mit HIV-Infektionen verbundenen Krankheiten, wie Erworbene Immunabwehrschwäche (AIDS) oder AIDS-verwandter Komplex (ARC), zusammen verabreicht werden in Kombination mit zum Beispiel Bindungshemmstoffen, wie zum Beispiel Dextransulfat, Suramin, Polyanionen, lösliches CD4; Fusionshemmstoffen, wie zum Beispiel T20, T1249, SHC-C, PR0542; Corezeptor-Bindungshemmstoffen, wie zum Beispiel AMD 3100 (Bicyclams), TAK 779; RT-Hemmstoffen (RTIs), wie zum Beispiel Foscarnet und Prodrugs, MIV-310; Nucleosid-RTIs, wie zum Beispiel AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC; Nucleotid-RTIs, wie zum Beispiel PMEA, PMPA, Tenofovir; NNRTIs, wie zum Beispiel Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, 8- und 9-C1 TIBO (Tivirapine), Lovirid, TMC-125, TMC-120, MKC-442, UC 781, Capravirin, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, Calanolid A, SJ-3366, TSAO, 4''-deaminiertes TSAO; RNAse-H-Hemmstoffe, wie zum Beispiel SP1093V, PD126338; TAT-Hemmstoffe, wie zum Beispiel RO-5-3335, K12, K37; Integrase-Hemmstoffe, wie zum Beispiel L 708906, L 731988; Protease-Hemmstoffe, wie zum Beispiel Amprenavir, Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir, Indinavir, Lopinavir, BMS 232632, BMS 186316, DPC 681, DPC 684, Tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; Glycosylierungs-Hemmstoffe, wie zum Beispiel Castanospermin, Deoxynojirimycin.
Die Kombination kann einen synergistischen Effekt bereitstellen, wodurch virale Infektiosität und ihre verbundenen Symptome verhindert, substantiell reduziert oder komplett beseitigt werden können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch verabreicht werden in Kombination mit Immunomodulatoren (z. B. Bromopirimin, anti-humaner Interferon-Alpha-Antikörper, IL-2, Methionin-Enkephalin, Interferon-Alpha und Naltrexon), Antibiotika (z. B. Pentamidin Isothiorat), Impfstoffen oder Hormonen (z. B. Wachstumshormon), um HIV-Infektionen und ihre Symptome zu verbessern, zu bekämpfen oder zu beseitigen.
Für eine orale Verabreichungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit geeigneten Zusätzen, wie Arzneistoffträgern, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln, gemischt und mittels der gebräuchlichen Methoden in geeignete Verabreichungsformen, wie Tabletten, Dragees, harte Kapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen, gebracht. Beispiele von geeigneten inerten Trägern sind Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Lactose, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke. In diesem Fall kann das Präparat sowohl als trockenes und als feuchtes Granulat ausgeführt werden. Geeignete ölige Arzneistoffträger oder Lösungsmittel sind pflanzliches oder tierisches Öl, wie Sonnenblumenöl oder Dorschleberöl. Geeignete Lösungsmittel für wässrige oder alkoholische Lösungen sind Wasser, Ethanol, Zuckerlösungen oder Gemische daraus. Polyethylenglykole und Polypropylenglykole sind auch verwendbar als weitere Hilfsstoffe für andere Verabreichungsformen.
Zur subkutanen oder intravenösen Verabreichung werden die aktiven Verbindungen, falls gewünscht mit den dafür gebräuchlichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in eine Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Die Verbindungen der Formel (I) können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate verwendet werden, zum Beispiel, für die Herstellung von Injektions- oder Infusionspräparaten. Geeignete Lösungsmittel sind, zum Beispiel, Wasser, physiologische Salzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerol, und zusätzlich auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitollösungen oder alternativ Mischungen der verschiedenen erwähnten Lösungsmittel.
Geeignete pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung in der Form von Aerosolen oder Sprays sind, zum Beispiel, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in einem pharmazeutisch brauchbaren Lösungsmittel, wie Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Falls benötigt, kann die Formulation auch zusätzlich andere pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren, sowie ein Treibgas enthalten. Solch ein Präparat enthält herkömmlich die aktive Verbindung in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis 50%, insbesondere von ungefähr 0,3 bis 3% nach Gewicht.
Um die Löslichkeit und/oder die Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen zu erhöhen, kann es vorteilhaft sein, α-, β-, oder γ-Cyclodextrine oder ihre Derivate zu verwenden. Auch können Co-Lösungsmittel, wie Alkohole, die Löslichkeit und/oder die Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen verbessern. In der Herstellung von wässrigen Zusammensetzungen sind Additionssalze der entsprechenden Verbindungen aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich geeigneter.
Zweckmäßige Cyclodextrine sind α-, β-, oder γ-Cyclodextrine (CDs) oder Ether und gemischte Ether davon, wobei ein oder mehrere der Hydroxygruppen der nicht-hydrierten Glucoseeinheiten der Cyclodextrine substituiert sind mit C_1-6-Alkyl, besonders Methyl, Ethyl oder Isopropyl, z.B. RAMEB (randomly methylated β-CD); Hydroxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; C_1-6-alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder Carboxy-C_1-6-alkyloxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl; C_1-6-Alkylcarbonyloxy-C_1-6-alkyl, insbesondere 2-Acetyloxypropyl. Besonders erwähnenswert als Komplexbildner und/oder Lösungsvermittler sind β-CD, RAMEB (randomly methylated β-CD), 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-carboxymethoxy)Propyl-β-CD, und insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD).
Die Bezeichnung gemischter Ether bezeichnet Cyclodextrin-Derivate, in denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxygruppen mit verschiedenen Gruppen wie zum Beispiel Hydroxypropyl und Hydroxyethyl verethert sind.
Ein interessanter Weg der Formulierung der vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Cyclodextrin oder einem Derivat davon, ist in EP-A-721.331 beschrieben worden. Obwohl die darin beschriebenen Formulierungen Antipilzwirkstoffe enthalten, sind sie für die Formulierungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gleichermaßen interessant. Die darin beschriebenen Formulierungen sind insbesondere für die orale Verabreichung geeignet und umfassen ein Antipilzmittel als aktiven Inhaltsstoff, eine ausreichende Menge von einem Cyclodextrin oder einem Derivat davon als Lösungsvermittler, ein wässriges, saures Medium als Hauptflüssigkeitsträger und ein alkoholisches Zusatzlösungsmittel, das sehr stark die Herstellung der Zusammensetzung vereinfacht. Die Formulierungen können auch durch Zusatz pharmazeutisch brauchbarer Süßstoffe und/oder Aromastoffe wohlschmeckender gemacht werden.
Andere geeignete Wege zum Erhöhen der Löslichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind beschrieben in WO-94/05263, PCT Anmeldung Nr. PCT/EP98/01773, EP-A-499,299 und WO 97/44014, alle hierin eingeschlossen durch Verweis.
Spezieller, die vorliegenden Verbindungen können in eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert werden, die eine therapeutisch wirksame Menge der Partikel beinhaltet, bestehend aus einer soliden Dispersion umfassend (a) eine Verbindung der Formel (I) und (b) ein oder mehrere pharmazeutisch brauchbare wasserlösliche Polymere.
Die Bezeichnung „eine feste Dispersion" definiert ein System in einem festen Zustand (im Gegensatz zu einem flüssigen oder gasförmigen Zustand), der mindestens zwei Bestandteile umfasst, wobei ein Bestandteil mehr oder weniger gleichmäßig in dem gesamten anderen Bestandteil oder Bestandteilen verteilt ist. Wenn die Dispersion der Bestandteile so ist, dass das System chemisch und physikalisch einheitlich oder insgesamt homogen ist oder aus einer Phase besteht, wie in der Thermodynamik definiert, wird solch eine Dispersion als „eine feste Lösung" bezeichnet. Feste Lösungen sind bevorzugte physikalische Systeme, da die Bestandteile darin gewöhnlich sofort für die Organismen biologisch verfügbar sind, denen sie verabreicht werden.
Die Bezeichnung „eine feste Dispersion" umfasst auch Dispersionen, die insgesamt weniger homogen sind als feste Lösungen. Solche Dispersionen sind insgesamt nicht chemisch und physikalisch einheitlich oder umfassen mehr als eine Phase.
Das wasserlösliche Polymer in den Partikeln ist zweckmäßig ein Polymer, das eine apparente Viskosität von 1 bis 100 mPa·s hat, wenn es in einer 2%-igen wässrigen Lösung bei 20°C gelöst ist.
Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulosen oder HPMC. HPMC, die einen Grad der Substitution mit Methoxy von etwa 0,8 bis etwa 2,5 haben und eine molare Hydroxypropyl-Substitution von etwa 0,05 bis etwa 3,0 sind allgemein wasserlöslich. Grad der Substitution mit Methoxy bezieht sich auf die Durchschnittszahl der vorhandenen Methylethergruppen pro Anhydroglucoseeinheit des Cellulosemoleküls. Molare Hydroxypropyl-Substitution bezieht sich auf die Durchschnittszahl der vorhandenen Mole Propylenoxid, die mit jeder Anhydroglucoseeinheit des Cellulosemoleküls reagiert haben.
Die Partikel, wie hierin vorher definiert, können hergestellt werden, indem zuerst eine feste Dispersion der Bestandteile hergestellt wird und dann gegebenenfalls diese Dispersion zerrieben oder gemahlen wird.
Verschiedene Techniken existieren für die Herstellung fester Dispersionen, einschließlich Schmelzextrusion, Sprühtrocknung und Lösungsmittel-Verdampfung, wobei Schmelzextrusion bevorzugt ist.
Es kann weiterhin zweckmäßig sein, die vorliegenden Verbindungen in der Form von Nanopartikeln zu formulieren, die einen Flächenmodifikator an ihrer Fläche in einer Menge adsorbiert haben, die ausreicht, eine effektive mittlere Partikelgröße von weniger als 1000 nm zu behalten. Es ist anzunehmen, dass benutzbare Flächenmodifikatoren solche einschließen, die physikalisch an der Fläche des antiretroviralen Wirkstoffes haften, aber nicht chemisch an den antiretroviralen Wirkstoff binden.
Geeignete Flächenmodifikatoren können bevorzugt ausgewählt werden aus bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Arzneistoffträgern. Solche Arzneistoffträger schließen verschiedene Polymere, Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, natürliche Produkte und Tenside ein. Bevorzugte Flächenmodifikatoren schließen nicht-ionische und anionische Tenside ein.
Noch ein weiterer interessanter Weg der Rezeptur der vorliegenden Verbindungen involviert eine pharmazeutische Zusammensetzung, wobei die vorliegenden Verbindungen in hydrophile Polymere eingeschlossen sind und dieses Gemisch als Filmüberzug über viele kleine Beads verteilt wird und somit eine Zusammensetzung mit guter biologischer Verfügbarkeit erhalten wird, die in geeigneter Weise hergestellt werden kann und die zur Herstellung pharmazeutischer Dosisformen für die orale Verabreichung geeignet ist.
Die Beads umfassen (a) einen zentralen, gerundeten oder sphärischen Kern, (b) einen Filmüberzug aus einem hydrophilen Polymer und einen antiretroviralen Wirkstoff und (c) eine Polymerschicht als Siegelüberzug.
Materialien, die geeignet sind für die Verwendung als Kerne in den Beads sind mannigfaltig, vorausgesetzt, dass die Materialien pharmazeutisch brauchbar sind und entsprechende Dimensionen und Festigkeit haben. Beispiele für solche Materialien sind Polymere, anorganische Substanzen, organische Substanzen und Saccharide und deren Derivate.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Kit oder ein Gefäß, umfassend eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge wirksam für die Verwendung als ein Standard oder Reagenz in einem Test oder Assay zur Bestimmung der Fähigkeit von einem potentiellen Pharmazeutikum, die HIV-Protease, das HIV-Wachstum oder beides zu hemmen. Dieser Aspekt der Erfindung kann seine Verwendung in pharmazeutischen Forschungsprogrammen finden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Hochdurchsatz-Zielanalyt-Assays, wie solche zur Messung der Wirksamkeit der Verbindung in der HIV-Behandlung, verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in phänotypischen Resistenzmonitoring-Assays, wie die bekannten rekombinanten Assays, im klinischen Management der Resistenz entwickelnden Krankheiten, wie HIV, verwendet werden. Ein besonders nützliches Resistenz-Monitoringsystem ist ein rekombinanter Assay, bekannt als Antivirogram^TM. Das Antivirogram TM ist ein hoch automatisierter Hochdurchsatz-Rekombinationsassay der zweiten Generation, der die Empfindlichkeit, speziell die virale Empfindlichkeit, auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung messen kann. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269–276, eingeschlossen als Verweis).
Die Dosierung der vorliegenden Verbindungen oder von ihrem(n) zu verabreichenden physiologisch verträglichen Salz(en), hängt von dem individuellen Fall ab und muss, wie gebräuchlich, für eine optimale Wirkung an die Bedingungen des individuellen Falles angepaßt werden. Somit hängt es natürlich von der Frequenz der Verabreichung und von der Wirksamkeit und der Dauer der Wirkung der eingebundenen Verbindungen in jedem Fall der Therapie oder Prophylaxe ab, aber auch von der Natur und der Schwere der Infektion und Symptome und von dem Geschlecht, dem Alter, dem Gewicht und der individuellen Reaktionsbereitschaft des zu behandelnden Menschen oder Tieres und davon, ob die Therapie akut oder prophylaktisch ist. Üblicherweise ist die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel (I) im Falle der Verabreichung an einen Patienten, der ungefähr 75 kg wiegt, 1 mg bis 1 g, bevorzugt 3 mg bis 0,5 g. Die Dosis kann in der Form einer einzelnen Dosis, oder aufgeteilt in mehrere, z. B. zwei, drei oder vier individuelle Dosen, verabreicht werden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Herstellen der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Zwischenstufen
Beispiel 1: Herstellen von Verbindung 29
Eine Mischung aus 1,56 g Zwischenstufe a-3 (R₂ = H und R₄ = -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl)) und 0, 59 g Triethylamin in 50 ml Dichlormethan wurde bei 0°C gerührt. Dann wurden 1,25 g 2-(Acetylamino)-6-Benzothiazolsulfonylchlorid hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Waschen mit Wasser wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die erhaltene braune Festsubstanz wurde in Methanol bei 70°C aufgelöst, abgekühlt und abgefiltert, eine Ausbeute von 1,9 g (75%) von Zwischenstufe a-4 (R₂ = H, R₄ = -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl) und -A-R₆ = H) ergebend.
Zu einer Mischung von 6 g Zwischenstufe a-4 (R₂ = H, R₄ = -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl) and -A-R₆ = H) in 50 ml Dichlormethan werden 7,3 ml Trifluoressigsäure hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Zusätzliches Dichlormethan wurde hinzugegeben und mit NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, eine Ausbeute von 4,1 g (81%) von Zwischenstufe a-5 (R₂ = H, R₄ = -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl) und -A-R₆ = H) ergebend.
Eine Mischung von 0,60 g Zwischenstufe a-5 (R₂ = H, R₄ = -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl) und -A-R₆ = H), 0,29 g 1-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]-furan-3-yl]oxy]carbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindion (entsprechend dem in WO 9 967 417 beschriebenen Verfahren hergestellt) und 0,33 g Triethylamin in 15 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und die erhaltene Festsubstanz wurde in Methanol bei 70°C wieder aufgelöst, abgekühlt und abgefiltert, eine Ausbeute von 0,53 g (69%) von Verbindung 29 ergebend. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 711 (M + H)
Beispiel 2: Herstellen von Verbindung 31
Eine Mischung von 540 mg Zwischenstufe a-5 (R₂ = H, R₄ = -CH₂-(2-pyridinyl) und -A-R₆ = H), 135 mg tert-Butanol, 192 mg EDC und 101 mg Triethylamin in 5 ml Dichlormethan wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einer Na₂CO₃-Lösung und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über präparative HPLC gereinigt, eine Ausbeute von 184 mg (26%) von Verbindung 31 ergebend. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 702 (M + H).
Beispiel 3: Herstellen von Verbindung 33
Eine Mischung von 540 mg Zwischenstufe a-5 (R₂ = H, R₄ = -CH₂-(2-pyridinyl) und -A-R₆ = H), 271 mg 1-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]carbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindion und 101 mg Triethylamin in 5 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einer Na₂CO₃-Lösung und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über präparative HPLC gereinigt, eine Ausbeute von 161 mg (23%) von Verbindung 33 ergebend. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 696 (M + H).
Beispiel 4: Herstellen von Verbindung 2
Zu einer Mischung von 0,3 g racemische Zwischenstufe a-8 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H und -L-R₁ = [[Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]carbonyl) und 0,061 g Triethylamin in wasserfreiem Dichlormethan wird 0,18 g Ethylchlorformiat in mehreren Portionen hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 60°C erhitzt. Der Mischung wird dann 10 ml Wasser und 0,4 g Kaliumcarbonat hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 2 Stunden. Dioxan wurde unter Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden konzentriert und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie gereinigt, eine Ausbeute von 0,23 g (68%) von Verbindung 2 ergebend.
Beispiel 5: Herstellen von Verbindung 56
Eine Mischung von 19,66 g [2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)amino]-15-(phenylmethyl)-propyl]-Carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester (beschrieben in WO 97/18205) und 17,76 g Triethylamin in 200 ml Dichlormethan wird bei 0°C für 20 Minuten unter einer inerten Atmosphäre gerührt. 18,72 g 2-(Acetylamino)-6-benzothiazolsulfonylchlorid wurde in kleinen Portionen hinzugegeben und die Mischung dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach Waschen mit einer 5%igen Salzsäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlauge, wurde die organische Schicht getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel durch Elution mit 4% Methanol in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 30,82 g (90%) von Zwischenstufe b-4 (R₂ = H und R₄ = Isobutyl) ergebend.
Zu einer Mischung von 13,75 g Zwischenstufe b-4 (R₂ = H und R₄ = Isobutyl) in 130 ml Ethanol/Dioxan (1:1) wurden 65 ml Salzsäure (5 bis N in Isopropanol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 22 Stunden gerührt. Nach Verdampfen wurde das Salz mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand über Kieselgel durch Elution mit 3% Methanol in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 18,36 g (72%) von Zwischenstufe b-5 (R₂ = H und R₄ = Isobutyl) ergebend.
Eine Lösung von 1,81 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser wurde über eine Zeit von 40 Minuten zu einer Mischung aus 9,80 g Zwischenstufe b-5 (R₂ = H und R₄ = Isobutyl) in 180 ml 85%iger Phosphorsäure, auf –10°C gehalten, hinzugegeben. Nach Rühren für 1,5 Stunden wurde die Mischung zu einer gerührten Lösung von 10,90 g Kupfersulfatpentahydrat und 12,67 g Natriumchlorid in 80 ml Wasser bei –10°C hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1,5 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann unter Kühlen mit einer Ammoniumhydroxidlösung alkalisch (pH = 8) gemacht. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wurden 7,59 g (74%) Zwischenstufe b-6 (R₂ = H und R₄ = Isobutyl) erhalten.
Eine Mischung von 1,63 g Zwischenstufe b-6 (R₂ = H und R₄ = Isobutyl), 0,80 g 1-[[[[(3S)-Tetrahydro-3-furanyl]oxy]carbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindion und 0,53 g Triethylamin in 50 ml Dichlormethan wurden für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen von Dichlormethan unter reduziertem Druck wurde das Rohprodukt über Kieselgel durch Elution mit 3% Methanol in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 0,58 g (29%) von Zwischenstufe b-8 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, R₁-L- = [[(3S)-Tetrahydro-3-furanyl]oxy]carbonyl) ergebend.
Zu einer Mischung von 0,23 g Zwischenstufe b-8 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, R₁-L- = [[(3S)-Tetrahydro-3-furanyl]oxy]carbonyl) in 30 ml Acetonitril wurden 0,20 g N,N-Dimethylethylendiamin hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Nach Verdampfen von Acetonitril unter reduziertem Druck wurde das Rohprodukt über Kieselgel durch Elution mit 2% Methanol in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 0,12 g (50%) von Verbindung 56 ergebend. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 634 (M + H).
Beispiel 6: Herstellen von Verbindung 44
Zu einer Lösung von 0,90 g Zwischenstufe b-6 (R₂ = H und R₄ = Isobutyl) in 20 ml Acetonitril wurden 0, 85 g N,N-Dimethylethylendiamin hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei 80°C für 3 Stunden gerührt. Nach Verdampfen von Acetonitril unter reduziertem Druck wurde das Produkt mit 2% Natriumcarbonat gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und über Kieselgel durch Elution mit 1% Ammoniak in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 0,57 g (58%) von Zwischenstufe b-7 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl und -A-R₆ = CH₂CH₂N(CH₃)₂) ergebend.
Eine Mischung von 0,65 g (± trans)-4-(Dimethylamino)tetrahydro-3-furanol (Synthese in US 3,265,711 beschrieben), 3,78 g Disuccinimidylcarbonat und 1,50 g Triethylamin in 30 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Nach Waschen der resultierenden Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung wurde die organische Schicht getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, um 0,52 g (38%) von (± trans)-1-[[[[4-(Dimethylamino)-tetrahydro-furan-3-yl]oxy]-carbonyl]oxy]-2,5- pyrrolidindion zu ergeben.
Eine Mischung von 0,25 g Zwischenstufe b-7 (R₁ = H, R₂ = CH₂CH₂N(Me)₂), 0,13 g (± trans)-1-[[[[4-(Dimethylamino)-tetrahydro-furan-3-yl]oxy]-carbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindion und 0,07 g Triethylamin in 15 ml Dichlormethan wurden für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen von Dichlormethan unter reduziertem Druck wurde das Rohprodukt über Kieselgel durch Elution mit 4% Ammoniak in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 0,14 g (43%) von Verbindung 44 ergebend. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 677 (M + H).
Beispiel 7: Herstellen von Verbindung 19
Zu einer Lösung von 0,83 g Zwischenstufe b-6 (R₂ = H und R₄ = Isobutyl) in 20 ml Acetonitril wurden 0,40 g N-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Nach Verdampfen von Acetonitril unter reduziertem Druck wurde das Produkt mit 2% Natriumcarbonat gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und über Kieselgel durch Elution mit 1% Ammoniak in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 0,47 g (49%) von Zwischenstufe b-7 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl und -A-R₆ = CH₂CH₂-(1-pyrrolidinyl)) ergebend.
Eine Mischung von 0,47 g Zwischenstufe b-7 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl und -A-R₆ = CH₂-CH₂-(1-pyrrolidinyl)), 0,24 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]-carbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindion und 0,10 g Triethylamin in 20 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Nach Verdampfen von Dichlormethan unter reduziertem Druck wurde das Rohprodukt über Kieselgel durch Elution mit 2% Ammoniak in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 0,54 g (88%) von Zwischenstufe b-9 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = CH₂-CH₂-(1-pyrrolidinyl) und -L-R₁ = [[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]-furan-3-yl]oxy]carbonyl) ergebend.
Zu einer Lösung von 0,54 g Zwischenstufe b-9 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = CH₂-CH₂-(1-pyrrolidinyl)) und -L-R₁ = [[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]-furan-3-yl]oxy]carbonyl) und 0,16 g Triethylamin in 40 ml Dichlormethan wurde unter inerter Atmosphäre 0,22 g Acetylchlorid hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden und Waschen mit Wasser wurde die organische Schicht getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft, um 0, 50 g (87%) von Verbindung 19 zu ergeben. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 744 (M + H).
Beispiel 8: Herstellen von Verbindung 16
Zu einer Lösung von 4,91 g [(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-Carbaminsäure und 1,1-Dimethylethylester (hergestellt wie in US 6,140,505 beschrieben) in 40 ml wasserfreiem Tetrathydrofuran wurden 1,78 g 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol hinzugegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 25°C wurden 0,88 g N,N-Dimethylethylamin hinzugegeben und dann diese Lösung wieder für 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 25°C und Verdampfen von Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck wurde Dichlormethan hinzugegeben, mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert. Dieses Rohprodukt wurde über Kieselgel durch Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 3,8 g (62%) von Zwischenstufe c-2 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl) ergebend. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 622 (M + H), 566, 532.
Zu einer Lösung von 2,5 g Zwischenstufe c-2 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl) in 10 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 0,64 g Brom in 10 ml Essigsäure hinzugegeben. Nach 2 Stunden wurde dieses Rohprodukt konzentriert, Dichlormethan hinzugegeben und diese organische Phase mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde an Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, Zwischenstufe c-3 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl) erhaltend. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 620 (M + H), 564, 520, 261.
Die Zwischenstufe c-3 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl) wurde mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und 5 ml Trifluoressigsäure hinzugegeben. Diese Lösung wurde für 1 Stunde gerührt und dann konzentriert. Dieser Rückstand wurde mit Kaliumcarbonatlösung gewaschen und mit Dichlormethan extrahiert. Dieses Rohprodukt wurde über Kieselgel durch Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 1,5 g (72%) von Zwischenstufe c-4 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl) ergebend.
1,5 g von Zwischenstufe c-4 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl), 0,81 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]carbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindion und 0,67 g Triethylamin in 5 ml Dichlormethan wurden für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Rohprodukt wurde direkt über Kieselgel durch Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 0,80 g (39%) von Verbindung 16 ergebend.
Beispiel 9: Herstellen von Verbindung 27
Zu 0,34 g Verbindung 16 in 5 ml Dichlormethan wurden 0,08 g Natriumbicarbonat und 0,15 g (75%) meta-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Wasser wurde hinzugegeben und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde an Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Dieses Rohmaterial wurde über Kieselgel durch Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 0,09 g (26%) von Verbindung 27 ergebend. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 692 (M + H).
Beispiel 10: Herstellen von Verbindung 11
Zu einer Mischung aus 2,32 g 2-Amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(2-methylpropyl)-6-Benzothiazolsulfonamid und 1,0 g Triethylamin in Dichlormethan wurden 1,47 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]carbonyl]-oxy]-2,5-pyrrolidindion hinzugegeben. Nach Rühren der Reaktionsmischung über Nacht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Säule (Dichlormethan:Methanol 95:5) gereinigt, um 2,76 g (88%) Zwischenstufe d-1 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H und -L-R₁ = [[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]-furan-3-yl]oxy]carbonyl) zu ergeben.
Zu einer Mischung von Zwischenstufe d-1 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H und -L-R₁ = [[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]carbonyl) (2,0 g; 3,3 mmol) und Triethylamin (1,16 g; 11,5 mmol) in wasserfreiem 1,4-Dioxan wird Chloroacetylchlorid (429 mg; 3,8 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei rt (Raumtemperatur) für 3 Stunden gerührt. Eine weitere Portion Chloroacetylchlorid (180 mg; 1,5 mmol) wurde hinzugegeben und das Rühren für 3 Stunden fortgeführt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie (Dichlormethan Methanol 98:2) gereinigt, um 1,57 g (70%) von Zwischenstufe d-2 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H und -L-R₁ = [[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]-furan-3- yl]oxy]carbonyl) zu ergeben. Massenspektrometrie-Daten: (ES+): 681/683 (M + H).
Zu einer Lösung von Zwischenstufe d-2 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H und -L-R1 = [[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]carbonyl) (0,45 g; 0,66 mmol) in Tetrahydrofuran wurden 4,6 ml einer 40%igen (Gew.-%) wässrigen Dimethylaminlösung hinzugegeben. Nach Rühren für zwei Stunden wurde das Tetrahydrofuran verdampft. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Konzentrierung unter Vakuum ergab eine Ausbeute von 0,42 g (92%) von Verbindung 11. Massenspektrometrie-Daten: (ES+): 690 (M + H), 560.
Beispiel 11: Herstellen von Verbindung 12
Zu einer Lösung von Zwischenstufe d-2 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H und -L-R1 = [[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]carbonyl) in Dichlormethan wurden 1,5 Äquivalente Pyrrolidin, zusammen mit Natriumcarbonat als Base, hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Dichlormethan:Methanol) gereinigt, um eine Ausbeute von 76% von Verbindung 12 zu ergeben. Massenspektrometrie-Daten: (ES+): 715 (M + H).
Beispiel 12: Herstellen von Verbindung 43
Eine Mischung von 6,13 g Zwischenstufe e-1 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H ) und 10 g Natriumcarbonat in Wasser/Dioxan (1/2) wurde bei 80°C für 48 Stunden erhitzt. Dioxan wurde unter Vakuum entfernt. Die resultierende wässrige Phase wurde zweifach mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde die vereinte organische Phase konzentriert, um eine Ausbeute von 5,08 g von Zwischenstufe e-2 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H ) zu ergeben. Massenspektrometrie-Daten: (ES+): 549 (M + H), 449.
Zu einer Mischung aus 3,0 g 2-Aminobenzothiazol Zwischenstufe e-2 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H) und 1,1 g Triethylamin in wasserfreiem 1,4-Dioxan wurden 0,77 g Chloracetylchlorid hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie (Dichlormethan:Methanol: 98:2) gereinigt, um 2,7 g (78%) von Zwischenstufe e-3 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl und -A-R₆ = H) zu ergeben. Massenspektrometrie-Daten: (ES+): 625/627 (M + H).
Zu einer Lösung von 0,8 g Zwischenstufe e-3 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H) in Tetrahydrofuran wurden 8 ml einer 40 Gew.-%igen wässrigen Dimethylaminlösung hinzugegeben. Nach Rühren für drei Stunden wurde das Tetrahydrofuran verdampft. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentrieren unter Vakuum lieferte 0,58 g (85%) von Zwischenstufe e-4 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H und R_a = R_b = CH₃). Massenspektrometrie-Daten: (ES+): 634 (M + H), 534.
Zu einer Lösung von Zwischenstufe e-4 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H und R_a = R_b = CH₃) in Dichlormethan wurde Trifluoressigsäure (10 Äquivalente) hinzugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die organische Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Zwischenstufe e-5 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H und R_a = R_b = CH₃) zu ergeben.
Zu einer Lösung von 0,35 g 4-Amino-2-methylbenzoesäure in Dichlormethan wurden bei 0°C 0,09 g 1-Hydroxybenzotriazol und 0,13 g EDC hinzugegeben. Nach Rühren für eine halbe Stunde wurde die Temperatur auf Raumtemperatur steigen lassen und das Rühren für eine weitere Stunde fortgesetzt. Nach Hinzufügen von Zwischenstufe e-5 (R₂ = H, R₄ = Isobutyl, -A-R₆ = H und R_a = R_b = CH₃) wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für zwei Tage gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie (Dichlormethan:Methanol 97:3) gereinigt, um 0,12 g (29%) von Verbindung 43 zu ergeben. Massenspektrometrie-Daten: (ES+): 667 (M + H).
Beispiel 13: Herstellen von Zwischenstufe f-2 (R₂ = H und R₄ = -CH₂-(2-pyridinyl))
25 g 2-Pyridylmethylamin wurden unter Rückfluß in 400 ml Isopropanol gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 21 g handelsüblichem 2S,3S-1,2-Epoxy-3-(tert-butoxycarbonyl amino)-4-Phenylbutan in 200 ml Isopropanol tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Dichlormethan neu aufgelöst und viermal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Dichlormethan:7 N NH3 in Methanol: 98:2) gereinigt, um 24 g (84%) von Zwischenstufe f-2 (R₂ = H und R₄ = -CH₂-(2-pyridinyl) zu ergeben.
Beispiel 14: Herstellen von Verbindung 20
Verbindung 20 kann auch gemäß zu dem in Schema G dargestellten Verfahren hergestellt werden. Die spezifische Methode ist hier nachfolgend in Schema I geschildert.
Schema I
Chlorsulfonsäure (0,193 kg; 1,65 mol) wurde bei 10°C unter Stickstoff gerührt, Zwischenstufe i-1 wurde vorsichtig hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden bei 90°C gerührt. Das Erhitzen wurde gestoppt und Thionylchlorid (0,079 kg; 0,66 mol) langsam hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für eine weitere Stunde bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis auf 35°C abgekühlt, und dann 200 ml Ethylacetat langsam hinzugegeben. Weitere 200 ml Ethylacetat wurden schnell nach dem Beginn der Produktpräzipitation hinzugegeben. Das Präzipitat wurde filtriert und zweimal mit 200 ml Ethylacetat und zweimal mit 1000 ml kaltem Wasser gewaschen. Das Präzipitat wurde dann in einer NaHCO₃-Lösung bis zu pH = 7 gerührt. Diese Mischung wurde filtriert und die weiße Festsubstanz i-2 in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet (0,123 kg; 80%). (LC/MS MW1⁺; 280,282)
Eine Mischung von 0,120 kg (0,36 mol) von Zwischenstufe i-3 und 0,073 kg (0,72 mol) Triethylamin in 2-Methyltetrahydrofuran (1,150 kg) wurde bei 35°C bis zur Auflösung der Reaktanten gerührt. Dann wurden 0,100 kg (0,36 mol) von Zwischenstufe i-2 hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 1,5 Stunden bei 55°C gerührt. Nach Waschen der Reaktionsmischung mit Wasser (0,500 kg) wurde die organische Schicht abgetrennt und mit 0,500 kg 1,5 N HCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, getrocknet und verdampft, dadurch 0,208 kg (100%) i-4 ergebend. (LC/MS MW⁺; 480,481,482)
0,208 kg (0,36 mol) Zwischenstufe i-4 wurde in eine Mischung von 1 kg 2-Methyltetrahydrofuran, 0, 060 kg H₂O und 0,110 kg Ethanol bei 40°C bis zur Auflösung aller Reaktanten eingerührt. Dann wurden 0,200 kg (0,4 mol) Magnesiummonoperoxyphtalat-Hexahydrat hinzugegeben. Die Mischung wurde gerührt und für 15 Minuten bei 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 0,400 kg Na₂CO₃ bis auf pH = 10 alkalisch gemacht. Zwischenstufen i-5 und i-6 (ungefähr 70% i-5 und 30% i-6). (LC/MS MW⁺ i-5; 496,497,498 MW⁺ i-6; 511,513). Zu dieser Reaktionsmischung wurden bei 60°C 0,050 kg (0,43 mol) N-(2-Aminoethyl)-Pyrrolidin hinzugegeben. Diese Mischung wurde für 20 Stunden bei 70°C gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung auf 40°C abgekühlt und konzentrierte HCl (12 N) tropfenweise bis auf pH = 7–8 hinzugegeben. Eine Phasenfällung wurde dann beobachtet. Die organische Schicht wurde abgetrennt, verdampft und im Vakuumofen bei 50°C getrocknet, eine Boc-N-geschützte Zwischenstufe i-7 ergebend; 0,217 kg (93%). (LC/MS MW⁺; 646, 647, 648)
0,217 kg (0,36 mol) der Boc-N-geschützten Zwischenstufe i-7 wurden in 1,4 kg Isopropanol bei 50°C aufgelöst. Dann wurden 0, 370 1 HCl 5 bis 6 N (2 mol) hinzugegeben und die Mischung erhitzt und für 2,5 Stunden bei 70°C gerührt. Diese heiße Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu 0, 50 kg kaltem (0°C–15°C) Isopropanol gegeben. Das Präzipitat wurde filtriert und mit Diisopropylether gewaschen. Die leicht braune Festsubstanz wurde in einer DIPE/Toluol (50/50)-Mischung trituriert und dann filtriert und in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet, 0,170 kg (76%) des i-7-HCl-Salzes ergebend. (LC/MS MW⁺; 546,547,548).
Eine Mischung von 1,3 g Zwischenstufe i-7, 0,774 g 1-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]carbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindion (entsprechend dem in WO 9 967 417 beschriebenen Verfahren hergestellt) und 0,33 g Triethylamin in 100 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Dieses Rohprodukt wurde mit NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel gereinigt, eine Ausbeute von 0,74 g (45%) von Verbindung 20 ergebend. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 702 (M + H).
Beispiel 15: Herstellen der Verbindung 85 und ihrer Zwischenstufen (R₁ = Isobutyl)
Diese Verbindung wurde dem in Schema H dargestellten Verfahren folgend hergestellt.
11 g von Zwischenstufe h-1 (PG = Boc, R₁ = Isobutyl) [(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2-(methylthio)benzothiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-Carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester wurden in 300 ml HCl in Isopropanol und 100 ml Dichlormethan aufgelöst und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und mit einer Mischung aus Dichlormethan und Natriumhydroxid in Wasser behandelt. Die organische Schicht wurde dann über MgSO₄ getrocknet und verdampft, um 8,8 g (97%) der entschützten Zwischenstufe N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(2-methylpropyl)(2-(methylthio)-benzothiazol-6-yl]sulfonamid als freie Base zu geben. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 480 (M + H).
4,15 g der vorhergehenden Zwischenstufe, 2 g Boc-L-tert-Leucin, 1,17 g HOBt und 1,66 g EDC wurden in 150 ml Dichlormethan aufgelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann nacheinander mit einer Lösung von NaHCO₃ in Wasser und Salzlauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und verdampft, um 6 g (100%) von Zwischenstufe h-2 [(1S)-1-[[[(1S,2R)-2-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[(2-(methylthio)-benzothiazol-6-yl)sulfonyl]amino]-1-(phenylmethyl)propyl]amino]-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester zu geben. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 693 (M + H).
6 g von Zwischenstufe h-2 wurden in 100 ml HCl in Isopropanol aufgelöst und bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und mit einer Mischung aus Dichlormethan und einer Lösung von Natriumcarbonat in Wasser behandelt. Die organische Phase wurde dann mit Salzlauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und verdampft, um 3,9 g (76%) der entschützten Zwischenstufe als eine freie Base zu geben. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 593 (M + H).
3,9 g der vorhergehenden Zwischenstufe, 0,69 g Chloressigsäure, 0,98 g HOBt und 1,38 g EDC wurden in 100 ml Dichlormethan aufgelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Salzlauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und verdampft. Die Rohverbindung wurde über Kieselgel durch Elution mit 0 bis 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 3,72 g (85%) der gewünschten Zwischenstufe h-3 2-[(Chloracetyl)amino]-3,3-dimethyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2-(methylthio)-benzothiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(phenylmethyl)propyl)-(2S)-butanamid zu geben. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 669 (M + H).
3,72 g von Zwischenstufe h-3 und 1,27 ml meta-Fluorbenzylamin wurden in DMF gelöst und bei 60°C während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und mit einer Mischung aus Dichlormethan und einer Lösung von Natriumcarbonat in Wasser behandelt. Die organische Phase wurde dann über MgSO₄ getrocknet und verdampft, um eine Ausbeute von 4,3 g (100) der gewünschten Zwischenstufe N'-[(3-Fluorphenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2-(methylthio)benzothiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-Valinamid zu geben. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 758 (M + H).
4,2 g der vorhergehenden Zwischenstufe, 1,2 g Boc₂O und 0,77 ml Triethylamin wurden in 50 ml Dichlormethan aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und 1,2 g Boc₂O wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach 5 Stunden nacheinander mit einer Lösung von Natriumcarbonat in Wasser, Salzlauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und verdampft. Die Rohverbindung wurde über Kieselgel durch Elution mit 2 bis 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, eine Ausbeute von 3,2 g (67%) der gewünschten Zwischenstufe h-4 N'-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-N'-[(3-fluorophenyl)methyl)glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2-(methylthio)benzothiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-Valinamid ergebend. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 858 (M + H).
3,2 g von Zwischenstufe h-4 und 0,92 g meta-Chlorperoxybenzoesäure (mCPBA) wurden in 100 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einer Lösung von Natriumcarbonat in Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und verdampft, um eine Ausbeute von 3,45 g (100%) der gewünschten Zwischenstufe h-5 N'-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N'-[(3-fluorophenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2-(methylsulfinyl)benzothiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-Valinamid zu geben. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 874 (M + H).
0,5 g von Zwischenstufe h-5 wurden mit 0,16 ml N-(2-Aminoethyl)pyrrolidin in 10 ml Acetonitril bei 60°C für 1,5 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann verdampft und durch Elution mit 5 bis 10% Methanol in Dichlormethan über Kieselgel gereinigt, um eine Ausbeute von 0,24 g (46%) der gewünschten Zwischenstufe N'-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-N'-[(3-fluorophenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methyl propyl)[[(2-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethylamino]benzothiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-Valinamid zu geben. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 924 (M + H).
0,15 g der vorhergehenden Zwischenstufe wurden in 5 ml HCl in Isopropanol aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, dann verdampft. Die Rohverbindung wurde durch präparative HPLC gereinigt, mit einer Ausbeute von 60 mg der gewünschten Endverbindung 85 N'-[(3-Fluorphenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[[2-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethylamino]benzothiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-Valinamid, bis-Trifluoracetat, erhalten als ein TFA-Salz. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 824 (M + H).
Beispiel 16: Herstellen von Verbindung 86 (R₁ = Isobutyl)
0,5 g von Zwischenstufe h-5 wurden mit 0,16 ml 3-(Dimethylamino)propylamin in 10 ml Acetonitril bei 60°C für 2 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann verdampft, eine Ausbeute von 0,54 g (100%) der gewünschten Zwischenstufe N'-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N'-[(3-fluorophenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[3-(dimethylamino)propylamino]benzothiazol-6-yl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-Valinamid zu ergeben. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 912 (M + H).
0,54 g der vorhergehenden Zwischenstufe wurden in 10 ml HCl in Isopropanol aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, dann verdampft. Die Rohverbindung wurde durch präparative HPLC gereinigt, mit einer Ausbeute von 83 mg der gewünschten Endverbindung 86 N'-[(3-Fluorophenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[3-(dimethylamino)propylamino]benzothiazol-6-yl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-Valinamid, bis-Trifluoracetat, erhalten als ein TFA-Salz. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 812 (M + H).
Beispiel 17: Herstellen von den Verbindungen 87 (R₁ = Isobutyl)
0,5 g von Zwischenstufe h-5 wurden mit 0,18 mg N-Methyl, N-(2-morpholin-4-ylethyl)amin in 10 ml Acetonitril bei 60°C über Nacht umgesetzt. 0,9 g von N-Methyl,N-(2-morpholin-4-ylethyl)amin wurde dann nochmals zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, die während zweier Tage weiter gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann verdampft und durch Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan über Kieselgel gereinigt, mit einer Ausbeute von 0,6 g (100%) der gewünschten Zwischenstufe N'-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-N'-[(3-fluorophenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[N-methyl,N-(2-morpholin-4-ylethyl)amino]benzothiazol-6-yl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-Valinamid. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 954 (M + H).
0,6 g der vorhergehenden Zwischenstufe wurden in 100 ml HCl in Isopropanol aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, dann verdampft und mit einer Mischung aus Dichlormethan und einer Lösung von Natriumcarbonat in Wasser behandelt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und verdampft. Die Rohverbindung wurde durch präparative HPLC gereinigt, mit einer Ausbeute von 424 mg (60%) der gewünschten Endverbindung 87 N'-[(3-Fluorphenyl)methyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[N-methyl,N-(2-morpholin-4-ylethyl)amino]benzothiazol-6-yl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-L-Valinamid, bis-Trifluoracetat, erhalten als ein TFA-Salz. Massenspektrometrie-Daten: m/z = 854 ( M + H).
Die folgenden Tabellen listen die Verbindungen der Formel (I) auf, die einem der obigen Reaktionsschemata folgend, hergestellt wurden.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung sind in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Tabelle 6
Die folgenden Verbindungen wurden auch hergestellt. Die Verbindungen wurden gemäß den nachfolgend beschriebenen Verfahren ausgewertet. Spalte 3 gibt die Ergebnisse als pEC50 gegen den Wildtypvirus (IIIB) wieder. Spalte 4 gibt die Ergebnisse als, pEC50 gegen den Wildvirusstamm F (R13025) wieder. Spalte 5 gibt die Ergebnisse als pEC50 gegen den Wildvirusstamm S (R13080) wieder.
Antivirale Analysen:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in einem zellbasierten Assay auf anti-virale Aktivität untersucht. Der Assay wies nach, dass diese Verbindungen eine wirksame anti-HIV-Aktivität gegen einen Wildtyp-HIV-Laborstamm (HIV-1-Stamm LAI) zeigten. Der zellbasierte Assay wurde gemäß der folgenden Vorgehensweise durchgeführt.
Experimentelles Verfahren des zellbasierten Assays
HIV- oder Pseudo-infizierte MT4-Zellen wurden für fünf Tage in der Gegenwart verschiedener Konzentrationen des Hemmstoffes inkubiert. Am Ende der Inkubationsperiode sind alle HIV-infizierten Zellen durch den replizierenden Virus in den Kontrollkulturen in Abwesenheit irgendeines Hemmstoffes getötet worden. Die Zelllebensfähigkeit wird erfaßt durch Messen der Konzentration von MTT, einem gelben, wasserlöslichen Tetrazoliumfarbstoff, der in ein violettes, Wasser-unlösliches Formazan nur in den Mitochondrien lebender Zellen umgewandelt wird. Nach Solubilisieren der resultierenden Formazankristalle mit Isopropanol wird die Absorption der Lösung bei 540 nm gemessen. Die Werte korrelieren direkt mit der Zahl der lebenden Zellen, die in der Kultur nach Abschluß der fünf Tage Inkubation verbleiben. Die hemmende Aktivität der Verbindung wurde an den Virus-infizierten Zellen kontrolliert und wurde als EC₅₀ und EC₉₀ angegeben. Diese Werte bedeuten die Menge der Verbindung, die benötigt wird, um 50%, beziehungsweise 90% der Zellen vor der cytopathogenen Wirkung des Virus zu schützen. Die Toxizität der Verbindung wurde an Pseudo-infizierten Zellen gemessen und wurde als CC₅₀ angegeben, was die Konzentration der Verbindung bedeutet, die benötigt wird, um das Wachstum der Zellen um 50% zu hemmen. Der Selektivitäts-Index (SI) (Verhältnis CC₅₀/EC₅₀) ist eine Angabe für die Selektivität der anti-HIV-Aktivität des Hemmstoffes.
Die Verbindungen 1–4, 7, 9–19, 21, 24–26, 28, 33–35, 37–43, 45, 46, 49, 50, 56, 61–64, 66, 68, 70, 71, 75, 79–83, und 88–93 hatten alle einen EC₅₀-Wert gegen den HIV-1-Stamm LAI von weniger als 50 nM. Der SI für diese Verbindungen erstreckt sich zwischen etwa 400 bis zu mehr als 47.000.
Die Verbindungen 5, 6, 20, 22, 23, 29, 36, 44, 47, 48, 51–55, 58, 59, 69, 72–74, 76–78 und 84 hatten alle einen EC₅₀-Wert gegen den HIV-1-Stamm LAI zwischen 50 nM und 500 nM. Der SI für diese Verbindungen erstreckt sich zwischen etwa 26 bis zu mehr als 1.900.
Die Verbindungen 27, 30, 31, 57 und 60 haben einen EC₅₀ gegen HIV-1-Stamm LAI von mehr als 500 nM. Der SI für diese Verbindungen erstreckt sich zwischen mehr als 13 bis zu mehr als 183.
Antivirales Spektrum
Aufgrund des zunehmenden Auftauchens von Arzneistoffresistenten HIV-Stämmen wurden die vorliegenden Verbindungen auf ihre Wirksamkeit gegenüber klinisch isolierten HIV-Stämmen getestet, die mehrere Mutationen besitzen. Diese Mutationen sind mit der Resistenz gegen Proteasehemmstoffe verbunden und resultieren in Viren, die verschiedene Grade von phänotypischer Kreuzresistenz zu den gegenwärtig marktüblichen Arzneistoffen wie zum Beispiel Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir und Amprenavir zeigen.
Ergebnisse:
Als ein Maß der Breitspektrum-Aktivität der vorliegenden Verbindungen diente die -fache Resistenz (FR) (fold resistance), definiert als FR = EC₅₀ (Mutantenstamm)/EC₅₀ (HIV-1-Stamm LAI). Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse der antiviralen Untersuchung bezogen auf die -fache Resistenz. Wie aus dieser Tabelle ersichtlich, sind die vorliegenden Verbindungen wirksam in der Hemmung einer breiten Auswahl an Mutantenstämmen.
Die für die Stämme benutzten Codes sind wie folgt
Biologische Verfügbarkeit:
Die biologische Verfügbarkeit der vorliegenden Verbindungen wurde an Ratten gemessen, Die Verbindungen wurden oral oder intraperitoneal verabreicht, Die Tiere wurden zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung getötet, das Gesamtblut gesammelt und Serum durch Standardmethoden hergestellt, Die Konzentration der Verbindung im Serum wurde durch Titration der in der Probe vorhandenen anti-HIV-Aktivität gemäß dem oben beschriebenen Verfahren bestimmt, Die Serumkonzentrationen wurden auch mittels HPLC-MS gemessen,
Proteinbindungs-Analyse
Humane Serumproteine wie Albumin (HSA) oder Alpha-1-Acid-Glykoprotein (AAG) sind bekannt, viele Arzneistoffe zu binden, was in einer möglichen Reduzierung in der Wirksamkeit dieser Verbindungen resultiert, Um zu bestimmen, ob die vorliegenden Verbindungen durch diese Bindung nachteilig beeinflusst werden, wurde die anti-HIV-Aktivität der Verbindungen in der Gegenwart von Humanserum gemessen, um dadurch den Effekt der Bindung der Proteasehemmstoffe an solche Proteine zu untersuchen,
Pharmakokinetische Daten
Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Verbindungen 20, 88 und 90 wurde an Ratten und Hunden getestet, Die Verbindungen wurden an Whistar-Ratten, Quelle Iffa Credo, die ungefähr 350 g wogen, untersucht, Vor der Dosierung wurden die Tiere über Nacht fasten gelassen (ungefähr 12 Stunden Fastenzeit), Die Verbindungen wurden in DMSO aufgelöst, Die in der Tabelle wiedergegebenen Ergebnisse betreffen die Ergebnisse der oralen Dosierung der Verbindungen, Blutproben wurden abgenommen bei 30 Minuten, 1, 2, und 3 Stunden, vor der Dosierung wurde keine Probe genommen, Die Menge der Verbindung in der biologischen Probe wurde unter Verwendung von LC-MS bestimmt, In der nachfolgenden Tabelle bedeutet „or" orale Dosierung, „mpk" bedeutet mg pro Kilogramm,
Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt,
Tabelle 8
Ein hoher Plasmaspiegel kann für diese Verbindungen beobachtet werden und insbesondere für eine Verbindung wie Verbindung 20, was zurückzuführen ist auf die gute Löslichkeit der Verbindungen in Wasser,

Claims

Verbindung mit der Formel (I)
sowie N-Oxide, Salze, stereoisomere Formen, racemische Gemische, worin R₁und R₈ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl stehen; R₁ auch für einen Rest der Formel
stehen kann, worin R₉, R_10a und R_10b jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-4-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl stehen; wobei R₉, R_10a sowie die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, ebenso einen C_3-7-Cycloalkylrest bilden können; R₉ auch für oxo stehen kann, wenn L für -O-C_1-6-Alkandiyl- C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht; R_11a für Wasserstoff, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino-C_1-4-alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het¹-Oxycarbonyl, Het²-Oxycarbonyl, Aryloxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_1-4-alkylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkylcarbonyloxy, Carboxyl-C_1-4-alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Aryl-C_1-4-alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Het¹-Carbonyl, Het¹-Carbonyloxy, Het¹-C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Het²-Carbonyloxy, Het²-C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Het²-C_1-4-Alkyloxycarbonyloxy oder C_1-4-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Aryloxy, Het², Halogen oder Hydroxy; worin die Substituenten an den Aminogruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl steht; R_11b für Wasserstoff, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Aryl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Het¹, Het² oder C_1-4-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl-S(=O)_t, Aryl, C_3-7-Cycloalkyl, Het¹, Het², gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl, steht; wobei R_11b mit dem Rest des Moleküls mit der Sulfonylgruppe verknüpft sein kann; t jeweils unabhängig gleich 0, 1 oder 2 ist; R₂ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C_1-6- Alkandiyl-C(=O)-, -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂ steht, wobei entweder die C(=O)-Gruppe oder die S(=O)₂-Gruppe an die NR₂-Gruppierung gebunden ist; und wobei die Alkandiylgruppierung gegebenenfalls substituiert ist mit Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl; R₃ für C_1-6-Alkyl, Aryl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl steht; R₄ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-S(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl and Het²-C_1-4-Alkyl, steht; A für C_1-6-Alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, C_1-6-Alkandiyl-C(=S)- oder C_1-4-Alkandiyl-S(=O)₂- steht; wobei es sich bei der Bindung an das Stickstoffatom um die C_1-6-Alkandiylgruppe in denjenigen Gruppierungen, die diese Gruppe enthalten, handelt; R₅ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl steht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls ein- oder zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sein kann; R₆ für C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Het¹-Oxy, Het², Het²-Oxy, Aryl, Aryloxy oder Amino steht; und R⁶, falls -A- von C_1-6-Alkandiyl verschieden ist, auch für C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl, Het²-C_1-4-Alkyl, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl, Aryloxy-C_1-4-alkyl oder Amino-C_1-4-alkyl stehen kann; wobei die Aminogruppen in der Definition von R₆ jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het¹, Het², Aryl-C_1-4-alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl oder Het²-C_1-4-Alkyl substituiert sein kann; und R⁵ und -A-R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch Het¹ oder Het² bilden können; und worin Het¹ als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert ist als ein gesättigter oder teilweise ungesättigter monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocyclus mit vorzugsweise 3 bis 14 Ringmitgliedern, stärker bevorzugt 5 bis 10 Ringmitgliedern und stärker bevorzugt 5 bis 8 Ringmitgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Halo-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino-C_1-6-alkyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl substituiert ist, und als ein gesättigter oder teilweise ungesättigter monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringmitgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, und wobei die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten an einer beliebigen Aminofunktion unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxy-A-, Het²-A-, Het²-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl-A-, Het²-Oxy-A-, Het²-Oxy-C_1-4-akyl-A-, Aryl- A-, Aryloxy-A-, Aryloxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-C_1-6-alkyl-A-, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C_1-6-alkyl und Amino-C_1-6-alkyl-A-, wobei die Aminogruppen jeweils gegebenenfalls ein- oder, wo möglich, zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sind und wobei A die oben angegebene Bedeutung hat; und worin Het² als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert ist als ein aromatischer monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocyclus mit vorzugsweise 3 bis 14 Ringmitgliedern, stärker bevorzugt 5 bis 10 Ringmitgliedern und stärker bevorzugt 5 bis 6 Ringmitgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Halogen-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino-C_1-6-alkyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl, Het¹ und einem aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringmitgliedern substituiert ist; wobei die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten an einer beliebigen Aminofunktion unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxy-A-, Het¹-A-, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl-A-, Het¹-Oxy-A-, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-A-, Aryloxy-A-, Aryloxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-C_1-6-alkyl-A-, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C_1-6-alkyl und Amino-C_1-6-alkyl-A- wobei die Aminogruppen jeweils gegebenenfalls ein- oder, wo möglich, zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sind und wobei A die oben angegebene Bedeutung hat,
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ und R₈ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl stehen; R₁ auch für einen Rest der Formel
stehen kann, worin R₉, R_10a und R_10b jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-4-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder Amino gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl stehen; wobei R₉, R_10a sowie die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, ebenso einen C_3-7-Cycloalkylrest bilden können; R_11a für Wasserstoff, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino-C_1-4-alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het¹-Oxycarbonyl, Het²-Oxycarbonyl, Aryloxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_1-4-alkylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkylcarbonyloxy, Carboxyl-C_1-4-alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Aryl-C_1-4-alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Het¹-Carbonyl, Het¹-Carbonyloxy, Het¹-C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Het²-Carbonyloxy, Het²-C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Het²-C_1-4-Alkyloxycarbonyloxy oder C_1-4-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Aryloxy, Het² oder Hydroxy; worin die Substituenten an den Aminogruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl steht; R_11b für Wasserstoff, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Aryl, Het¹, Het² oder C_1-4-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl-S(=O)_t, Aryl, C_3-7-Cycloalkyl, Het¹, Het², gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl, steht; wobei R_11b mit dem Rest des Moleküls mit der Sulfonylgruppe verknüpft sein kann; t jeweils unabhängig gleich 0, 1 oder 2 ist; R₂ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂ steht, wobei entweder die C(=O)-Gruppe oder die S(=O)₂-Gruppe an die NR₂-Gruppierung gebunden ist; R₃ für C_1-6-Alkyl, Aryl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl steht; R₄ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-S(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl and Het²-C_1-4-Alkyl, steht; A für C_1-6-Alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, C_1-6-Alkandiyl-C(=S)- oder C_1-6-Alkandiyl-S(=O)₂- steht; wobei es sich bei der Bindung an das Stickstoffatom um die C_1-6-Alkandiylgruppe in denjenigen Gruppierungen, die diese Gruppe enthalten, handelt; R₅ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl steht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls ein- oder zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sein kann; R₆ für C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Het¹-Oxy, Het², Het²-Oxy, Aryl, Aryloxy oder Amino steht; und R⁶, falls -A- von C_1-6-Alkandiyl verschieden ist, auch für C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl, Het²-C_1-4-Alkyl, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl, Aryloxy-C_1-4-alkyl oder Amino-C_1-4-alkyl stehen kann; wobei die Aminogruppen in der Definition von R₆ jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het¹, Het², Aryl-C_1-4-alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl oder Het²-C_1-4-Alkyl substituiert sein kann; und R⁵ und -A-R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch Het¹ oder Het² bilden können,
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R₁ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl steht; worin Het¹ für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringmitgliedern steht, der ein oder mehrere Heteroatomringmitglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist,
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht,
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin L für -O-C(=O)- steht,
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin L für -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht, wobei die Alkandiylgruppierung gegebenenfalls mit Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl substituiert ist,
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R₁ für Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het² oder Het²-C_1-6-Alkyl steht,
Verbindung nach Anspruch 7, worin R₁ für Het¹ oder Het² steht,
Verbindung nach Anspruch 8, worin R₁ für Het¹ steht,
Verbindung nach Anspruch 9, worin R₁ für Hexahydrofuro[2,3-b]-furanyl steht,
Verbindung nach Anspruch 10, worin R₁ für Tetrahydrofuranyl steht,
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht und R₁ für einen Rest der Formel
steht, worin R₉ für Oxo steht, R_10a und R_10b jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Hydroxy oder gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, stehen, R_11a für Aryl-C_1-4-alkyl oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl oder Halogen, steht und R_11b für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht,
Verbindung nach Anspruch 12, worin L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht und R₁ für einen Rest der Formel
steht, worin R₉ für Oxo steht, R_10a und R_10b für Wasserstoff stehen, R_11a für Aryl-C_1-4-alkyl steht, worin die Arylgruppe mit einem Halogen substituiert ist, und R_11b für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht,
Verbindung nach Anspruch 13, worin L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht und R₁ für einen Rest der Formel
steht, worin R₉ für Oxo steht, R_10a und R_10b für Wasserstoff stehen, R_11a für m-Fluorbenzyl und R_11b für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht,
Verbindung nach Anspruch 14, worin L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht und R₁ für einen Rest der Formel
steht, worin R₉ für Oxo steht, R_10a und R_10b für Wasserstoff stehen, R_11a für m-Fluorbenzyl und R_11b für Wasserstoff steht,
Verbindung nach Anspruch 14, worin L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht und R₁ für einen Rest der Formel
steht, worin R₉ für Oxo steht, R_10a und R_10b für Wasserstoff stehen, R_11a für m-Fluorbenzyl und R_11b für tert,-Butyloxycarbonyl steht,
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei R₃ für Aryl-C_1-4-alkyl steht,
Verbindung nach Anspruch 17, worin R₃ für Aryl-CH₂- steht,
Verbindung nach Anspruch 18, worin R₃ für Benzyl steht,
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, worin R₄ für C_1-6-Alkyl steht,
Verbindung nach Anspruch 20, worin R₄ für Butyl steht,
Verbindung nach Anspruch 21, worin R₄ für Isobutyl steht,
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 worin A für C_1-6-Alkandiyl, -C(=O)- oder C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht; wobei es sich bei der Bindung an das Stickstoffatom um die C_1-6-Alkandiylgruppe in denjenigen Gruppierungen, die diese Gruppe enthalten, handelt; R₅ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl steht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls ein- oder zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sein kann; und R⁶ für C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Het¹-Oxy oder Het²-Oxy, Aryl, Het¹-C_1-4-Alkyl, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl, Het²-C_1-4-Alkyl, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl, Aryloxy-C_1-4-alkyl oder Amino-C_1-4-alkyl steht, falls -A- für -C(=O)- steht; und R⁶ für Amino, C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Het¹-Oxy oder Het²-Oxy steht, falls -A- für C_1-6-Alkandiyl steht; und R⁶ für C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Het¹-Oxy oder Het²-Oxy, Aryl, C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl, Het²-C_1-4-Alkyl, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl, Aryloxy-C_1-4-alkyl oder Amino-C_1-4-alkyl steht, falls -A- für C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht; wobei die Aminogruppen in der Definition von R₆ jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het¹, Het², Aryl-C_1-4- alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl oder Het²-C_1-4-Alkyl substituiert sein kann; und R⁵ und -A-R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch Het¹ bilden können, wobei Het¹ mit wenigstens einer Oxo-Gruppe substituiert ist,
Verbindung nach Anspruch 23, worin R₅ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht,
Verbindung nach Anspruch 24, worin R₅ für Wasserstoff steht,
Verbindung nach Anspruch 24, worin R₅ für Methyl oder Ethyl steht,
Verbindung nach Anspruch 26, worin R₅ für Methyl steht,
Verbindung nach Anspruch 23, worin A für C_1-6-Alkandiyl steht,
Verbindung nach Anspruch 28, worin A für Ethylendiyl steht,
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, worin R₆ für ein Het¹ steht,
Verbindung nach Anspruch 30, worin R₆ für ein Het¹-C_1-4-Alkyl steht,
Verbindung nach Anspruch 30, worin R₆ für ein Pyrrolidinyl oder Pyrrolidinyl-C_1-4-alkyl steht,
Verbindung nach Anspruch 32, worin R₆ für ein Pyrrolidinylethyl steht,
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, worin R₆ für ein Amino steht; wobei jede die Aminogruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het¹, Het², Aryl-C_1-4-alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl oder Het²-C_1-4-Alkyl, substituiert sein kann,
Verbindung nach Anspruch 34, worin R₆ für ein Amino steht; wobei jede der Aminogruppen jeweils mit zwei Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, substituiert ist,
Verbindung nach Anspruch 35, worin R₆ für Dimethylamino steht,
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (1-Benzyl-3-{[2-(2-dimethylamino-ethylamino)-benzothiazol-6-sulfonyl]-isobutyl-amino}-2-hydroxy-propyl)-carbamidsäure-hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-yl-ester (1-Benzyl-3-{[2-(2-dimethylamino-ethylamino)-benzothiazol-6-sulfonyl]-isobutyl-amino}-2-hydroxy-propyl)-carbamidsäure-tetrahydro-furan-3-yl-ester, 1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-benzothiazol-6-sulfonyl]-amino}-propyl)-carbamidsäure-hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-yl-ester, [1-Benzyl-3-({2-[(3-dimethylamino-propyl)-methylamino]-benzothiazol-6-sulfonyl}-isobutyl-amino)-2-hydroxy-propyl]-carbamidsäure-hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-yl-ester, [1-Benzyl-3-({2-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-amino]-benzothiazol-6-sulfonyl}-isobutyl-amino)-2- hydroxy-propyl]-carbamidsäure-hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-yl-ester,
Verfahren zur Darstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 gemäß dem Schema G
bei dem man in den folgenden Schritten a) das Benzothiazolderivat g-1 mit Chlorosulfonsäure und anschließend mit Thionylchlorid unter Erhalt der Zwischenstufe g-2 umsetzt, b) die Zwischenstufe g-2 mit der Zwischenstufe g-3 unter Erhalt einer Zwischenstufe g-4, worin PG für eine Schutzgruppe steht, umsetzt, c) die Zwischenstufe g-4 zu den Zwischenstufen g-5 und g-6 umsetzt, d) Zwischenstufen g-5 und g-6 mit einer Verbindung der Formel HN(R₅)-A-R₆ unter Erhalt und anschließend entschützt unter Erhalt der Zwischenstufe g-7 derivatisiert, e) g-7 dann mit einer Zwischenstufe der Formel R₁-L-(Abgangsgruppe) unter Erhalt der Verbindung g-8 umsetzen kann,
Verfahren nach Anspruch 38, worin es sich bei der Schutzgruppe um Boc handelt,
Verfahren nach Anspruch 38 oder 39, worin der Schritt (c) mit einem geeigneten Reagens, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Metachloroperoxybenzoesäure oder Magnesiummonoperoxyphtalathexahydrat, ausgeführt wird,
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 37 sowie einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff,
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 37 zur Verwendung als Medikament,
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 37 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Bekämpfung einer Infektion oder Krankheit in Zusammenhang mit einer Infektion mit einem gegen mehrere Arzneistoffe resistenten Retrovirus in einem Säuger,
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 37 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung einer Protease eines gegen mehrere Arzneistoffe resistenten Retrovirus in einem mit dem Retrovirus infizierten Säuger,
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 37 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Replikation eines gegen mehrere Arzneistoffe resistenten Retrovirus,
Verwendung nach einem der Ansprüche 43 bis 45, worin es sich bei dem Retrovirus um ein menschliches Immunschwächevirus (HIV [human immunodeficiency virus]) handelt,
Verbindung nach Anspruch 1, worin es sich bei der Verbindung um 1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-benzothiazol-6-sulfonyl]-amino}-propyl)-carbamidsäure-hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-yl-ester oder [1-Benzyl-3-({2-[(3-dimethylamino-propyl)-methylamino]-benzothiazol-6-sulfonyl}-isobutyl-amino)-2-hydroxy-propyl]-carbamidsäure-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester oder (1-Benzyl-3-{[2-(2-dimethylamino-ethylamino)-benzothiazol-6-sulfonyl]-isobutyl-amino}-2-hydroxy-propyl)-carbamidsäure-tetrahydro-furan-3-yl-ester handelt,