HU229224B1 - 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide compounds having broadspectrum hiv protease inhibitor activity and medicaments containing them - Google Patents

Description

(57) Kivonat

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készít mények képezik; a találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására és eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására is.

A találmány szerinti vegyületek rezisztens retrovírus proteáz gátlására alkalmazhatók (például HÍV vírus esetében).

Az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése igen sokféle lehet, így például R₁ és R₃ jelentése egymástól függetlenül alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-csoport;

R₁ jelentése lehet továbbá (II) általános képletű csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos aikllcsoport,

L jelentése például -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -NR₈-(alkándiil)-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂;

R₄ jelentése például aminokarbonil-, mono- vagy dialkil-aminokarbonil-, cikloalkil-, alkenil-, alkinil- vagy aikllcsoport, ami adott esetben szubsztítuált;

A jelentése például 1-6 szénatomos alkándiil-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂- vagy alkándiil-S(=O)₂-csoport;

R₅ jelentése például hidroxil-, alkil-, Het¹-alkil Het²-alkil-csoport;

R₆ jelentése alkiloxi-, Hét¹, Het¹oxi-, Hét², Het²oxi-, aril-, ariloxi- vagy amino-csoport.

£ 12 f SofeadaimlfeíA

Széles spektrumé HÍV proteáz Inhibitor hatásé 2-{szobsaÜftt|^-ájntg»$'-;,4, ·> * X < < « ·ί # * ♦ V

-benzetlazolszslfonamlö vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készííménvek

A találmány tárgyát 2-<sznbsztituált-amino)-ben.zotíazoisz«lfonamid-származékok, valamint e vegyúletek aszpartin proteáz inhibitorként való alkalmazása képezi. A találmány szériái) vegyületek elsősorban széles spektrumú HÍV proteáz inhibitorként alkalmazhatók; & találmány tárgyához iartözih a vegy δ letek előállítására szolgáié eljárás, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény és diagnosztikai készlet is. A. találmány tárgyát képezik azon kombinációk is, amelyek a találmány szerinti 2-<azahsztitaáit-amino}-beozoti«zolsza!feaamid vegyületet egy másik, retrovfrus ellenes szerrel együtt tartalmazzák. A találmány tárgyához tartozik ezen kívül a vegyületek refereucta vegyületként vagy reagensként való alkalmazása különböző vizsgálatoknál.

A szerzett ímmunbíány szindrómát (AIDS) előidéző vírust különbőzé névvel jelölik, ideértve a T-iimfocíta vírus ΙΠ (HTtV-íIi) megjelölést vagy limfadenopátiávaí kapcsolatos vírusként (1.AV) vagy AlDS-sei kapcsolatos vírusként (ARV) vagy humán immuuhiány vírusként (HÍV) említik, Fzideíg két egymástól jól elkülöníthető családot azonosítottak, a ílíV-l és a HÍV-2 vkusesaládot. Ezen vírusok általános megjelölésére a továbbiakban a HlV rövidítést sikálmázzuk.

A retrovlrus életciklusának az egyik kritikus élvonalát képezi a poliprotein prekurzorok előállítású, ami aszpartin proteáz segítségével megy végbe, fgy például a HÍV vírus esetében s gag-pol fehérjei a HÍV proteáz állítja elé, A lértőzé virionok képzéséhez elengedhetetlen a poliprotein prekurzor pontos elöá 1 lításs, ami az aszpartin proteáz segítségével megy végbe, így a vírusellenes gyógykezelés egyik vonzó aéípooiját az aszpartin proteáz gátlása képezi. Különösen a HÍV kezelésnél képez a HÍV proteáz egy vonzó célpontot.

A HÍV proteáz Inhibitorokat (Fl-k) általában egyéb HÍV ellenes vegyületekfce.1 kombinálva adják az AIDS betegeknek, ilyen vegyületek például a nukleozíd reverz transzkriptáz inhibitorok (HATI-k), a nem-nnkieozíd reverz transzkriptáz inhibitorok (NNKTl-k) és egyéb proteáz inhibitorok. Annak ellenére, hogy eaea anti-retrovírusok igen hasznosak, alkalmazásuknál korlátot szab az, hogy a HÍV vírusban a megcélzott enzim mutációra képes, és így az ismert gyógyszerek kevésbé hatásosakká, vagy akár hatástalanokká is válnak a mutáns HÍV vírusokkal szemben. Más szavakkal, a HÍV vírus a rendelkezésre álló gyógyszerekkel szemben egyre fokozódó rezisztenciát mutat.

A retrevírusok, különösen a HÍV vírus rezisztenciája a rendelkezésre álló inhibitorokkal szemben képezi a kezelésnél mutatkozó eredménytelenség fő okát.

Aktaoám; 99301-13 577A-TF/KmO φφφφ

ΦΦ φφφφ φ φφφ φφφ φ φφ φφφφ φφ φ φ φ' φ φ φ φφφ φφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφ

Így például a HÍY-«ll«nes kombíaáciős kezelésben részesített betegek fele azért siíbí reagál megfelelően a kezelésre, mert a vírus rezisztenciát mulat az alkalmaséit gyógyszerek egyikével vagy másikával szemben. Ezen kivid azt találták, begy a frissen fertőzött személyek már rezisztess vírussal fertőződnek, ami azt eredményezi, begy gyógyszerrel még. nem kezeit betegek is már csak ige.n korlátozott hatásü gyógykezelésbe» részesülhetnek. tgy a retrovlr«sok kezelésénél, különösen az AIDS terápiában áj vegyületek alkalmazására van szükség. Oiőnőse a nagy szükség van olyan vegyáletekre, amelyek nemcsak a vad típusú HÍV vírussal szemben hatásosak, hanem az egyre inkább általában reziszteassé váló HÍV vírusokkal szemben is.

Az ismert retrovírus ellenes szerek, amelyeket gyakran alkalmaznak kombináeiós terápia formájában is, igen gyakran rezisztenciát idéznek elő. Bz a kezelőorvost gyakran arra készteti, begy megemelje a hatóanyag plazmaszístjéi unnak érdekében, hogy a retrovhns-ellenes szar visszanyerje hatását a mutált HÍV vírusokkal szemben. Bűnek következtében nemkívánatos módon megnövekszik a gyógyszer éltei okozott terhelés. A plazma szint megemelése gyakran oda vezet, hogy fokozódik annak a veszélye, hogy a kezelt beteg nem tartja be az elbírásokat. Ezért olyan vegyületekre van szükség, amelyek nemcsak hogy hatásosak igen sokféle HÍV mutánssal szemben, hanem kis eltérést vagy semmilyet se mutatnak a mutáns HÍV vírussal és a vad tipusá HÍV vírussal szembeni hatások arányában (amit FR-ként vagy rezisztencia szorzóként említüak), és ez az arány lehetőleg a mutáns HÍV törzsek széles tartományában kedvező legyen. Igy a beteg hosszabb Ideig kezelhető azonos kombináeiós terápiával, minthogy fokozódik anuak a valószínűsége, hogy a mutáns HÍV vírus is érzékeny marad a hatóanyaggal szemben.

Azon vegyületeknek a felkutatása, amelyek egyaránt nagy hatáserősséget mutatnak a vad típusé és a különféle mutáns varasokkal szemben, szintéit igen fontos, minthogy n terápiás szintet a minimális értéken tartva a gyógyszer által okozott megterhelés csökkenthető. A gyógyszer által előidézett megterhelés csökkentésének egyik megoldása olyan HÍV ellenes vegyületek felkutatása, amelyek kedvező biológiai hozzáférhetőséget matatnak, azaz kedvező fermakokinetikai és metabolikna profillal rendelkeznek, és igy a napi dózis ős a beveendő tabletták szánta minimálisra csökkenthető.

Az előnyös HíV-elienes vegyület egy további kedvező tulajdonságát képezi az, ha sz inhibitornak a plazma fehérjéhez való kötődése minimálta vagy semmilyen mértékben aem befolyásolja a hatás erősségét, így jelentős gyógyászati Igény mutatkozik meg olyan proteáz inhibitorok iránt, amelyek képesek a HÍV vírus mutánsainak széles spektrumát leküzdött!, ugyanakkor a rezisztencia, szorzó kis eltéréseket mutat, jő a biológia! .hozzáférheΦ * « Φ φ Φ X ί * φ φ « φ Φ

X Φ φ Φ«Φ #Φ

Φ ΦΦΦΦ φφ χ

Φ Φ ΦΦΦ Φφ

tőség és a plazma fehérjékhez való kötődés kevés vagy sesnmIlyen hatással nincs a vegyület hatáserösségére.

Az elmúlt időben számos proteáz inhibitort hoztak forgalomba, vagy kezdtek vizsgálni. Az (A) képletö szerkezeti elemet számos közleményben említik, így például a WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO $6/28465 és Wö 97/18205 nemzetközi közrebocsátást iratokban. Ezen közleményekben ismertetett vegyül et ékről megállapítják, hogy retrovlrus ρroteáz inhife ΐ torok.

A 99/67254 számó nemzetközi közrebocsátást iratban (B) általános képletó á-sznbsztituáit-fenil-sznlfonamíd vegyületeket matatnak be, amelyek több gyógyszerrel szemben rezisztens retrovlrus proteáz gátlására adhatók.

Meglepő módon jelen találmány szerinti 2-<szubsztit«ált-am.íno}~ -benzotiazolszulfoaamid vegyületek kedvező farmakológia! ás farmakokinetikaí profilt mutatnak. E vegyületek nemcsak a vad típttsü HÍV vírussal szemben al15 kalmazhatők, de esen kívül olyan mutáns HÍV vírusokkal szemben is széles spektrnmö hatással rendelkeznek, amelyek az ismert proteáz inhibitorokkal szemben reziszíensek, A ta láimány szerinti 2-(sz«bsztituált-amino}-benzotiazolszalfonamíd vegyületek némelyike ugyan a lent említett közleményben szerepló általános leírás körébe esik, azonban a vegyületek egyenként nem kerültek ismer20 tetősre, séta a szakember aeta tételezné fel, hogy e vegyületek széles spektrumú proteáz inhibitorok lesnének,

A találmány tárgyát az (i) általános képletü 2-(sznbsztít«ált-amino)·· -benzotíazol proteáz inhibitorok, v;skjs.isi ezek N-osíájai, sói, sztereoizomer alakjai, racém elegye!, prekurzorjai, észterei és metabolitjai képezik, ahol a kép25 létben

R; és Rs jelentése egymástól függetlenül hl drogén atom, 1-6 szénatomos aikil··, 2-6 szénatomos alkeníl-, aríí( 1 -6 szénatomos aikil)·, 3-7 szénatomos cikloaikil·', (3-7 szénatomos cikioalkil)(l -6 szénatomos aikil)-, aril-, Het‘, Het*(l· -6 szénatomos aikil)-, Hét², llet²(l-6 szénatomos aikil)-csoport;

R: jelentése ezen .kívül (14) általános képletü csoport Is lehet, amelyben

R$, R’üs és R;í’s jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkiljosikarbonil-, karboxil-, ajníookarhoníl-,' moso- vagy 41(1-4 szénatomos alkiljemiaokarboníl.-, 3-7 szénatomos eikloalkil-,

2- 6 szénatomos alkenll-, 2-6 szénatomos alkinll- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami adott esetben szubsztítuálva lehet aril, Hét¹, Hét²,

3- 7 szénatomos eikloalkil-, (1-4 szénatomos alkil)ozik.arfeoníl-, karboxii·, amiookarhönil-, mono- vagy difi-4 -szénatomos alkil)amlnokarbonil-, aminoszalfoníl-, (1-4 szénatomos aik.il.)S(O)_t, hídroxil-, cias.oesoporttal, halegéaatemmal vagy adott esetben mono- vagy diszabszti< <<> χ χ * *♦ 4tk « «·« <· * * * *

Λ > * * * * .......

·*·*$·« « φ * « «φ*« < χ * φ« >Χχφ «φ χ χχο ·$·«

Uráli aminocsoporttal, ahol a sznhaztitaensek választhatók 1.-4 széuatomos aikil·, aril·, ΖΓί((1-4 szénatomos aikil}-, 3-7 szénatomos cikloalkii-, (3-7 szénatomos eikloalkii)(I-4 szénatomos s.lkil)-, Bel·, Bel·,

Het^!(1-4 szénatomos slkii)- és Béri 1-4 szénatomos aikii)-esoport kó5 zöl; ahol Ra ás Rjs»» valamint a szénalomok, amelyekhez kapcsolódnak együtt 3-7 szénatomos cikioalküesoportot képezhetnek; amennyiben L jelentése -O-fl-é szénatomos slkéndiill-CC^Ö}- vagy -NRa-Cl-ó szénetomos sikkodiiil-üf'-O}-, égy R»> jelentése oxoesoport is lehet;

R;,, jelentése hidrogénatom, 2-§ szénatomos alkenil·, 2-6 szénatomos alkinil-, '3-7 szénatomos eikloalkil.-,. aril·, aril(I-4 szénatomos aikil}-, adott esetben mono- vagy disznhsztitaélt aminokarhoníl·, adott esetben mono- vagy diisziiöszf Bőéit amino(I -4 szénatomos alkiljkarbosiiosl-, (1-4 szénatomos alkil}oxikarbonil-, ariloxikarhonil»,

Hét¹ oxikarfeonil·, ><et^soxikarhonll-, arilo'xifcarboalt(I-4 szénatomos al15 kil}-, anl(l-4 szénatomos aikiljoxikarbonil·, (I-4 szénatomos aikil)karhon.il-, (3-7 szénatomos eik.ieaikil}karbenil-, (3-7 szénatomos eikloslklljtl-4 szénatomos alkii}oxikarhonil·, (3-7 szénatomos cikloalkii}karboailoxi-, karhoxllCI-4 szénatomos alkü)k.nrhoniloxi)-, (1-4 szénatomos alkil)karhoniloxl·, aúl< 1-4 szénatomos alkil}karboníloxí-, arilkarboniiozl-, arilozikarhonlloxl·, Het'karhonil·, líet'karhoniloxi-,

Het⁴(l-4 szénatomon alkíl)oxikarhonil·, Bet^karhoniloxi-, Het^CI-4 szénatontos alkiljkarbonlloxi-, BetU 1-4 szénatomos alkiljoxikarhoniloxi- vagy 1-4 szénatomos alkllcsoport, ami adott esetben szabsztitnálva lehet aril-, arllexi-, Bet* csoporttal, halogénatommal vagy hidroxil25 csoporttal; ahol az amiaoesoportoken lévé sznhsztitnensek választhatók ««yméstöi függetlenül 1-4 szénatomos alktl·, aril-, artl(l-4 szénatomos aikil}-, 3-7 szénatomos eskleisikil·, (3-7 szénatosnos cikloalksi)(i-4 szénatomos aikil)-, Bet', Het\ Hei‘<l»4 szénatomos alktl) és Hcr( 1-4 szénatomos alkilj-ssoport közöl;

Rhs jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos eikloalkil-, 3-ö szénatomos alkenil·, 2-é szénatomos alkinil··, aril-, (1-6 szénatomos alkiljoxikarhonil-, Bet’, HeP vagy 1-4 szénatomos alkllcsoport, ami adott esetben sznhsztitnálvs leltet halogénatommal, hidroxil-, (1-4 szénatomos alkii}S(--ö)₍, aril-, 3-7 szénatomos eikloalkil·, Bet’, Bet’’, adott esetben mono- vagy disznbsztitnált amíseeaogerttal, ahol a sznhsztitnensek választhatók 1-4 szénatomos aikil-, aril-, arii(l-4 szénatomos aikil)-,

3-7 szénatomos eikloalkil·, (3-7 szénatomos eikloalkilX 1 -4 szénatomos slk(í)-, H«t^!, Bet⁵, Bet’(1-4 szénatomos aikil)-· és Het*<l-4 szénatomos sikilj-csoport közöl;

SS·**

S **SS ** ** X X * * X· X * * s s

X**· *-* sss* *χψφ s ss x s s * *ss s s sxss ** S SS·* * X * s

SS s s

XX ahol Ruh a molekula többi részéhez egy sznlioníleaoporton kérésztől kspesolódhat;

mindegyik t értéke egymástól főggetlenül 0, I vagy 2:

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

L jelentése -0(-0)-, -0-0(-0)-, -NRj-C(-O)··, -0-(1-6 szénatomos alkándi11)-0(-0)-, -NR^-(l-6 ' szénatomos sÍkáödiii)-C(”O)-, -S(-O)_r, -O-8(-O)?-₅ -NEs-S(-O)s, ahol a (3(--0) csoport és az §(-0}j képleté csoport az -NR-j csoporthoz kapcsolódik; és ahol az alkándülcsoport adott esetben aril, arii(1-4 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil, (3-7 széaatomos ciklo10 alkil)(l-4 szénatomos alkil)-, Het\ .Hat, Het’(l-4 széaatomos alkil)- és ilel⁴( 1-4 széaatomos alkil)- kézül választott csoporttal lehet sznbsztítaálva;

R-$ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, stíl-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cíkÍoalkíl)(Í-4 szénatomos alkil)·· vagy ári 1( 1 -4 szénatomos alküj-csoport.»

IS R₄ jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkiljoslkarhonil», karboxil-, amlnokarbonil-, mono- vagy <11(1-4 szénatomos aíkiljaminokarbenil-, 3-7 széaatomos eikioalkil-, 2-6 széaatomos alkeníl-, 2-6 széaatomos alkiaílvagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami adott esetben aril-, Ket\ H«r\ 3-7 szénatomos eikioalkil-, (1-4 szénatomos aikii}oxikarboníi-, karboxil-, amísokarbouíl-, mono- vsgy <11(1-4 szénatomos alkii)«miaekarboaii-, amlaosznífoníl-, (1-4 széaatomos a!kil)S(-O)_t-, hidroxil-, ciaaocsopotitai, halegénatommal vagy adott esetben mono- vagy dlszubsztlínált aminocsoporttal lehet szabaztitnálva, ahol a szahsztitneasek választhatók 1-4 szénatomos slkil-, aril-, ári 1( 1 «4 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos clklo25 ulkil-, (3-7 szénatomos oikloalkil)(.i-4 szénatomos alkil)-, Het‘, Heti, Hef(1-4 szénatomos alkil)· és HeHíl-4 széaatomos slkilj-csoport közül;

A jelentése 1-6 szénatomos alkándííl-, -€(^s-0)-, -€(·«)))-, -S<~Ö)í-, (1 -6 széaatomos alkéndiil)-C(^íKO}, (1-6 széaatomos srk.so.d<il)-C(-^:3)- vagy (1-6 szénatomon síkándilll-SÍ^Oh-csoport; ahol a nitrogénatomhoz való kapeso30 lédás a fenti csoportokban lévő 1-6 széaatomos aikándiilosoporton keresztül történik;

Rj jelentése hidrogénatom, hidroxil··, 1-6 szénatomos alkil-, Hot^!(1-6 .szénatomos alkil)-, Her(l-6 szénatomos slkii)-, amiao(l-§ szénatomos alkllj-esoport, ahol sz amiaoosoport adott esetben 1-4 szénatomon alkilesoporttal le35 hét mono- vagy disznbsztituálva;

R« jelentése 1-6 szénatomos slklloxi-, HeV, láet‘oal-, Hat, Hétközi-, aril-, ariloxi- vagy aminoosoporí; és ameaaytben - A- jelentése 1.-6 szénatomos alkéndíílesoporttél eltéri), égy R« jelentése 1-6 szénatomos zlkll-, Het^s(l-4 széaatomos alkil)-, Het‘ozi( 1 -4 szénatomos alkil)-, Hsr(l-4 szénatomos alX «ΦΦΦ ΦΦΧΦ X

φ.« ΦΦΦ # ♦ * * φ Φ Φ φ. «ΦΦ

ΦΦΦ* Ο Χ #***

Φφ* ** «**Χ ** -♦ **'*

Φ X X* kil)-, H«0osi(l-4 szénatomé* alkil)-, &rii(l-4 szénatomos alkil)-, aritoxi(i-4 szénatomé* sikil)- vagy amine0-4 szénatomon alkilj-osoport közül választott U lekét.; ahol az .R<; helyén álló csoportban lévé mindegyik aminoosoport adott esetben egy vagy több sznbszUtaenst hordozhat, ahol a szobsztiraensek választhatók 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos süksl)fearbenil·, (1-4 szénatomé* alkí!>őxikarbenil·, aril·, arilktsrhonil-, ariloxikarbesil-, líet^!, Hét*, ári 10.-4 szénatomos alkil)-, Bet^!(l-4 szénatomos alkil)- vagy Het*0-4 szénatomos alkiij-csoport kézül; továbbá

8$ és -A-R<, jelentése a aitrogénatemmal együtt, amelyhez kapcsolódnak, Hot’

W vagy Hét* is lehet.

A találmány egyik megoldása szerint a találmány tárgyát képezik azon (1) általános képlett! 2-(sznbszittnáÍí-amino)-feenzotiazol proteáz inhibitorok, ezek N-oxitljO, sói, sztoreoizomer alakjai, raeétn elegyet, prekurzorjai, észterei és mataboiitjai, amelyek képletében

8.j éa Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-b szénatomon alkenil-, aril< 1 -4 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomon cikioal· kil-, (3-7 szénatomos etkÍoalkil}0-4 szénatomos alkil)', aril-, H«t^s, H«?0-ó szénatomé* alkil)-, Hst\ Ηο^(1-4 szénaíomes alki!)-csoport;

&s jelentése (1.1) általános képletű. csoport, amelyben 20 R.<í_s R.iis és ΙΟ?» jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 0-4 szénatomos a!kil>os.ikathoai.l·, karboxi!-, aminokarbonil-, mono- vagy dt(l-4 szénatomos alkiljaminokarhonil-, 3-7 szánatomos eikloalkil-, 2-é szénatomos aikeail·, 2-4 szénatomos alkinil- vagy 1-4 szénatomos alkíiesoport, ami adott esetben sxobszittoálva lehet aril-, Het\ HeO,

3-7 szénatomos eikloalkil-, (1-4 szénatomos aiktl)oxtkarbonil~, karbozil·, anünokarbortil·» mono- vagy ái<l-4 szénatomos alkii)amiaokarbont!-, amlaosznlíonil-, (1-4 szénatomos elkil>S(Ö)_jí, hidroxil·, eiaaocsoposttal, halogénatommai vagy adott esetben mono- vagy diszahsatiináit amiaocsoporttal, ahol a sznbsztitaensek választhatók 1-4 szén30 atomos alkil·, aril-, aril( 1-4 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomon eikloslkil·, (3-7 szénatomos eikh>slkiÍ)(l-4 szénatomos alkil)-, Het\ fíei\ Het7(l-4 szénatomos alkil)- és 100(1-4 szénatomos alkíl)-eaoperi kézül; ahol R.$ és Ríssí valamint a szénatomok, amelyekhez kapcsolódnak együtt 3-7 szénatomos cikksalkilcsoportot képezhetnek;

R;i, jelentése hidrogénatom, 2-é szénatomos alkenil-, 2-ó szénaiomos alkinil·, 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril-, adott esetben mono- vagy disznbsztítnált aminokarbonil-, adott esetben mono- vagy diszübsztiináli amino0.-4 szénatomos alkil)karfeoo.iloxi-, (1-4 szénatomos súksljoxikarheml-, ariioxikerboüil·, Het’oalkarbonll-, Het*exik.arhonll-, *

emloxikarbon!l(l-4 szénatomos islkii)-, arii(i~4 szénatomos alkil)oxikafbetúl-, (1-4 szénatomos slkiljkarbeoll·, (3-? szénatomos elkloaikil)karh»nil-, (3»? szénatomos öikUalkihU -4 szénatomé» alkil)oxikarbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkiljkarbeniloxi-» karboxil(l-4 szénatomos alkil)kss?botíiiex:l·, (1-4 széns-iomes alkil)kso'bs>siloxi-, aril(l-4 szénatomos alkiljkarfeoniloai-» arilkarboniloxr-,, ariloxlkarboniloxi-, Kérikarbon!!-» Kéri karbont loxi-, HeP(l-4 szénatomos alkil)* oxikarbonil-» Herikarboailoxi*, Heri(l-4 szénstomos slki!)knrhoniloxi-, H<:t⁵(l-4 szett atomos alkil)oxikarho«iloxi- vagy 1-4 s zés a romos alkilcsoport, ami adott esetben saohsztitoáiva lehet aril-, ariloxi-, Kéri csoporttal vagy feidrox ílesoporttsi; ahol az aminoesoportokoo lévé sznbsztitnsssek választhatók «gysoéstéi íiiggeílesiii 1-4 szénatomos alkil·, aril-» ari!(l~4 szénatomos alki!)-, 3-? szénatomos eiklnalkil*, <3-7 szénatomos oikloalkll)(l-4 szénatomos alkil)-, Heil· Kéri, Korion szénatomos alkil)- és Kéri (1-4 szénatotntss alkil)~csopori közül;

Rni» jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos eikleelkíl-, 2-6 szénatomba alkenll-» 2-6 szénatomos alkinil-, árit-, Kéri, Kéri vagy 1-4 szénatomba alkilesoport, atal adott esetben sxnbxztítnálva lehet halogénatommal, hidroxil-» (1-4 azénatosnos slkiiSl-ö),, sril-, 3-7 szénatomos eikloalkil-, Heri, Kéri, adott esetben mono·· vagy disznhsztítnált aminocsoporttal, ahol a szubsztitaensek választhatók 1-4 szénatomos alkil-, atil-, sril(l-4 szénatomos slkll)-, 3-7 szénatomos cíkloalkil-, (3-7 szénatomos eskloalkliX 1-4 szénatomos alkil)-. Heri, Kéri, Heri <1-4 szénatomos alkil)- és Heri(l-4 szénatomos alkilj-esoport kézül;

ahol M-tjs 9 molekula többi részéhez egy szalfonilcsoporton kérésztől kapcsolódhat;

mindegyik t értéke egymástól függetlenül Ö, 1 vagy 3;

Rj jelentése hidrogénatom vagy l-ö szénatomos alküesopert, t jelentése -C(®=O)-, -0-0(--0)-, -NRs-ri(^;ítO)-, -0-(1-6 szénatomos slkéssáiil-C(M>)-, -NRí-(i-b szénatomos alkándiii)-C(^ö)-·, -S(-^!Ö),-, -O-SC^'Ö)®-»

-NRs-St-Olj, afeni a C<~0) csoport és az 5{*ö}j képleté csoport az -RRj asoportfeoz kapcso 1 éd 1 k;

Rs jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-, 3-7 szénatomos cíkloalkil-, (3-7 szénatomos ctkloalkil)(!-4 szénatomos slkil)- vagy aril(l~4 szénatomos alki!)-esoport,

R,, jelentése hidrogénatom, <1-4 szénatomos alkiljoxíkarbonii-, karhoxi!~, amtnokarboníl-, mono- vagy dÍ(l-4 szénatomos a!kil)amiaokarboat!.-, 3-7 szénatomos eikioalkü-, 2-é szénatomos alkenll·, 2-6 szénatomos alkisúlvagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami. adott esetben aril-, Hat⁵» Kéri, 3-7 karboxil-.

** χ

.. & * * ^Λ * * « *** szénatomon eíkloatkii-, (1 »4 szén atomos alkil)ex.ikarbo»tl-, aminokarboníl-, mono- vsgy dt(l-4 szénatomos alkiljaminokarbonii-, amlnosznifoni!-, <1-4 szénatomos aikii)g(«<Ö),-, bidrozil-, eianocsoportíai, hslegénaiommsl vagy adott esetben mono- vagy dLsznbsztítnáh amino5 csoporttal lehet sznbsztituálva, ahöl az amtnoesoport szabaztitnensoí választhatók .'1-4 szénatomos alkíl·. arii-, anl( 1-4 szénatomos alfell)-. 3-7 szénatomon eikloalkil-, (4-7 szénatomon cikloalkil)(l-4 szénatomos aikil)-, Met\ Het'l· Het’(l-4 szénatomos alkíl)- és Het^;(i-4 szénatomos alkil)-csoport kézül;

A jelentése 1-6 szénatomos alkánáiil·, -C(^,!!O)-, -Cj^S)-, -9(-0)3-, (1-6 szénatomos slkándiil-C(-O}··, (1-6 szénatomos aikándttlj-CC^S)- vagy 1-6 szénatomos alkánáill-Sf^Öjs-csoport; ahol a aítzogénatomhoz való kapesolédás a fenti csoportokban lévé 1-6 szénatomos alkáadiitesoporton keresztül történik;

jelentése hidrogénatom, hidroall-, 1-6 .szénatomon aikil·, Het'(l-6 szénatomon alkíl)-, Ket\l~6 szénatomos alkli)-·, amíao(l-6 szénatomos alküj-esoport, ahol az aminoesoporí adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet mono- vagy disznbsztítaálva;

Rf, jelentése 1-6 szénatomos stklloxi-, Két¹, Het’oxi-, Heti, Het^oxi-, aril-, ariioxí- vagy aminocsoport; és amennyiben -A- jelentése 1-6 szénatomos alkándiiicsoporttói eltérő, égy jeleatése l-é szénatomos aikil-, Heréi 1-4 szénatomos aikil)-, Het‘oxi(!-4 szénatomon &lkil)-_s Hetⁱ(l-4 szénatomos aiks))-, HetösziO-k szénatomon aikil)-, aril(l-4 szénatomon aikil)-, ariloxs<l· -4 szénatomon aikil)- vsgy amino(l-4 szénatomon alkil)-csopori közöl vá25 lasztott is lehet; ahol az &§ helyén álló csoportban lévő mindegyik. aminoenopori adott esetben egy vagy több sznbsztiutenst hordozhat, ahol a sznbsztttnensek választhatók 1-4 szénatomos alkíl-, (1-4 szénatomos aikil)karbonii-, (1-4 szénatomos alkíl)oxikarbonil·, aril·, arilkarbonil-, ariloxíkarbeaíi-, Heí, Heré^;, arí.l(l-4 szénatomon slkl))-, Sel^s(l«4 szénato30 mos aikil)- vagy liet*(l-4 szénatomos alktij-csoport közöl; továbbá &$ és -A~R$ jelentése a niiregénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, Hét’ vagy Hét* is lehet.·

A találmány tárgyához tartozik ezen kívül a találmány szerinti vegyietekben lévé oltrogénatomok kvatertterizáláns Is, A bázikas nitrogénatom kvateraerizálésa végezhető a szakember számára ismert bármely szerrel, Ide értve példán! a rövid szénláaeú alkll-halogenideket, dislkii-sznlfátokat, bosnzénzénláacá halogenideket valamint az sralkíl-hslogenidekeiAz (!) általános képletü vegydletekkel kapcsolatosan a leírásban alkalmazott saabszii'iaált'* kifejezés azt jelenti, hogy a jelzett atomon tévé egy vagy ·* ❖

.. Jp -fc **·*< ·$ « « * * * >· * fc » « < » * V fc**fc :« ** * r*· /% őtffc fcfc fc fc * több hidrogénatomot egy adott csoportból választott csoportul heiyettesítjSk, feltételezve, hogy s jelzett atom vegyértékkötésoi ezt lehetővé teszik, és s szubsztitúció révén kémiailag stabil vegyület keletkezik, azaz a vegydiet kellően ellenálld ehhoz, hogy & reakeióelegyböi megfelelő mérlékíi tisztaságig történő .5 tsiküliStüíőst és készítménnyé való alakítási elviseljen.

A leírásban szereplő ”hai»'^s vagy halogén” kifejezés önmagában vagy egy csoport részeként általában flaoratomot, klóratomot,. brómstemot vagy jődatomot jelent.

Az ”1-4 szénaiomos sikíl” kifejezés önmagában vagy egy csoport részeként

W 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú tel it sít szénhidrogéncsoportot jelent, sülni például xnetii-, etil--, propii-, batii- és 2-m«tiipropil-csoporf és hasonlók.

Az *l-ö szénatomos aikii” kifejezés l-ő szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú íelstctl: szénbidrogéncsoportot jelent, példaként ezekre említik hetök az 1-4 szénatomos aiktlcsoportnál említett csoportok, valamint penttl-, hesil-, 2«metiibatil-, 3-inetiÍpontii-csopo.rt és hasonlók,

Az I-Ö szénatomos alkándül” kifejezés önmagában vagy egy csoport részeként l-ő szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú telített széahlárogéncsoportot jelent, Példaként smüíjök a metiléa-, etán-l,2-diU-, propán-1,3-diil.-, propán-I,2-0111-, hátán-l.d-dill-, pentán-1,5-diíl-, hexá»-i,Ö-diil-, 2-metilbntán-· 1,4-diiÍ-, 3-mettipeafá»-l,5-áiii-esoportoi és hasonlókat,

A ”2-ő szénatomos alkenil” kifejezés 2-5 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú szénbidrogéncsepertot jelent, amelyben legalább egy kettőskötés van jeles. Ezen csoportokra példaként említjük az eíeaii-, a propenil-, öntetni-, pentenü-, bezenilcsoportot és hasonlókat.

A ”2-ő szénatomos siklói!” kifejezés önmagában vagy egy csoport részeként 2-Ö szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó látseti szénhidrogéncsoportot jelent, amelyben legalább egy hármas kötés van jelen, Bzen csoportokra példaként eseiiíjúk az ettnii-, proptaii-, hntinU-, pentinii-» bexmiiesoportot és hasonlókat.

A ”3-7 azénatomo-s eikloalkil” kifejezés önmagában vagy egy csoport részéként otkíegropil-, clklobatll-, eiklopentil-, eiklobcail- vagy clklobeptiiesoportot jelent.

A leírásban szereplő ”aril” kifejezés önmagában vagy egy csoport részeként a fenil- és naftílcsoportot foglalja magában, amely csoportok adott esetben egy vagy két sznbsztitnenst hordozhatnak, ahol a szabsztitaensek egymástól fdggctlenői választhatók l-ő szénatomoa alkil-, l-ő szénatomos aikilozicsoport, halogénatom, hrároait-, adott esetben mono- vagy disznbszthaáit amino-, nitro-, ciano-, halogént l-ő szénatomos alkil}-. karboxil-, (l-ő szénatomos alkoxQkarbooii-, 3-7 szénatomos eikloalkil-, Hét⁵, adott esetben mono- vagy őlszobsztitaáli aminokar9 9*8 ** * *9 Λ ♦ ♦

0 9 *8« χ 9**9 *.* X * ** 9 99* 8·« bonil-, sdott esetben »δδο· vsgy diszubsztituált smine(l-6 szénatomos alkil)-, metiliio-, met-U'sacutfonil- és fentlcsoporí közül, ahol a fenilesoport adott esetben egy vsgy több sznbsztitnenst hordozhat, ahol a sznhsztítnensek választhatók 1-6 szénatomos alkil-, 1 6 szénatomos slkiioxi-, halogénatom, hídroxil·, adott eset5 ben mono- vsgy disznbsztituált amino-, nítro-, ο tané-, hslogén<l-ő szénatomhoz alkil)'·, karboxil-, (1-6 szénatomos alkozíjkarbonil-, 3-7 szénatomé» cikloalkil-, Het\ adott esetben mono- vsgy dí szabsz! iínált am.iaokaiboni.l-, ssets Iti'o- és metilsznlfonilesoport közöl; ahol az aminoesoportokon adott esetben jelenlévő szabsztítnensek egymástól függetlenül választhatók 1-6 szénatomos alkil··, (1-6 szénatomos slki!}k&rhonii«, 1-6 szénatomos aikiloxi-Α-, Het^!~Á-, Het‘(l-ő szénatomos alkil)-, Hai⁵(l-6 szénatomos elkil)-A-, Heí’oxKA-, H«t⁵oxi(l«4 szénatomé s alkil)-A-, fenil-Α-, feniloxí-A~, feniloxí( 1 -4 szénatomos alkll)-A-, feni 1 (I -6 szénatomos a!kil)-A-, (1-6 szénatomos alkiijozikarhonilantino-A-, amino-A-, amino(l-ő szénatomos alkil)- és amino(l-é szénatomos slkilj-A-esoport közül, ahol mindegyik aminocsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkílesoporttal tnonovagy disznbsztitüált lehet, és shol A jelentése a fentiekben megadottal azonos,

A halogént!-ő szénatomos alkil}* kifejezés önmagában vagy egy csoport részeként egy vsgy több halegénatommal, előnyösen klórstommal vagy flooratommal, még előnyösebben flnorstommal sxabsztltaált 1-h szénatomon alkíleso21) portot jelent.. Az előnyős ha1o(l-6 szénatomos alkilj-osoportokboz tartoznak például a irífhtormetü·- és diflootmetü-osoportok,

A leírásban szereplő Hét'- kifejezés önmagéban vagy egy csoport részeként telített vagy részben telítetlen monoeíklnsos, bielkinses vsgy trioiklnsos boteroeiklnsos gyűrűi jelent, amely előnyösen 3-14 gyürüíagből, még előnyösebben

5-10 gyárütagből, ennél is előnyösebben 5-6 győrütagbél kik amelyben egy vagy több betetőztem van jelen nittogénatom, oxigénatom vagy bánatom közül választva, és amely egy vagy több szénatomon adott esetben sznbsztitnélva lehet I-6 szénatomos alkil-, l-ő szénatomos alkiloxí-, halogénatom, hídroxil-, oxo-, adott esetben mono- vagy díszobszittaált amino-, atiro-, oíano-, halogéné 1 -ő szénatomos a.!k!l)-_s karboxil-, (1 -6 szénatomos alkoxí)karbonil-, 3-7 szénatomos elkloalk.il-, adott esetben mono- vsgy diszabsztitaélt am.i.nokarbonii~_s adott esetben mono- vagy disznbsztitnélt amino(l-Ö szénatomos sikil)-, metlltio-, metílsznlfonil-, aril- és telített vsgy .részben telít ellen monoeikinsos, bíoíkínsos vsgy trioiklnsos 3-14 gydrőlagból 4116 heteroeiklnaos esoporttal., amelyben egy vagy több beteroatom van jeles aitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom közül választva, ahol bármely smínoesoporton az adott esetben jelenlévő szabsztítnensek egymástól függetlenül választhatók 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkiljkarboail-, (1-6 szénatomos elki.loxl)-Á«, HeG-A-, H§C(l-6 szénatomos ai~ kiíj-, Her(l-6 szénatomos alkiij-Α-, Het^oxi-A-, Het^oxiCl-d szénatomos slkl!)φφ ΦΧΦΦ X φφ

ΦΧ 9 φ Φ Φ * φ * *

X Φ X Φ Φ Φ ΧΦΦ ΦΧ

-Φ χ Φ φ -X Φ ♦'*** X φ *

ΦΦΧ χφ φφφχ χφ Φ ΦΧΧ ΧΦ

-Α-, arii-Α-, ariloxl-Á-, aríloxlO -4 szénatomos alkil)-A-, arll(i-ó széaatotnos alkü)-Á·'. (l-d saéosiomos aiküexij-kathöaiiattihso-A-, amino-As aaí»e{M szénatomes alkii)- ás amitte<l-6 szénatomos aikii)-A-esepert közöl, atel mindegyik amíaocsoport adott esetben 1-4 szénatomos elkiícsoportial mono- vegy dt3 szubsztitnált letet, és ahol A jelentése a fentiekben megadottal azonos,

A kifejezés önmagában vagy egy eaoport részeként aromás monocíkloaos, bieiklnsos vagy trícíkínaos heterociklusos gyárát jelent, amelyben előnyösen 3-14 györátag, még előnyösebben 5-10 győrőtag, snspl Is előnyösebben 5-Ő győrötag van jeles, amely heteroeíkínsos gyáré egy vagy több heteroatomot tartalmaz gyárá&temként, amelyek választhatók nltregénatoro, oxigénatom vagy kénntem kősói, ás amely győrék adott esetben egy vagy több szénatomon szebsztitnenst hordozhatnak, ahol szubsztitnensként választható Í-Ő szénatomos alkii-, l-ő szénatomos slkiloxl·, balogénatom, hldroxil-, adott esetben mosó- vagy disznbsztítnálí amino-, nitro-, ciano-, halegé«.( 1 -ő szénatomos alkll)·', karboxil·-, (l-ő szénatomos alkoxl)karbonil-, 3-? szénatomos cikloalkil-, adott esetben mono- vagy dlsznbsztitoált aminoksrbonil-, adott esetben monovagy diazebaztltnélt amino<l>-6 szénatomos alkii}-, metiltio-, roetíiszaífonil-, aril-, Hét* és 3-14 győröiegből álló aromás monoelkksos, bieiklnsos vagy trleikiasos heterociklusos esepert közéi; ahol bármely aminocsoportoa ez adott eset20 ben jelenlévő sznbsztitness választható l-ő szénatomos alkll·, (1-6 szénaíomos alki'ljkarbonil·, 1-6 szénatomos alkilozí-Α-, Het^!-A-, Het'( 1 -ő szénatomos alkii)'·, Het*(l-ö szénatomos alkil)-A-, lIs/osl-A-·, Het^soxi(í-4 szénatomos alkll)-A-, aril-Α-, atUozi-A-, so-HoslC1 -4 szénatomos alkll)-A-, sdlp-Ő szénatomos alfcil)-A··, (l-Ö szénatomos alktloxíj-karbonil-atnino-A-, amino-Α-, amino(l-ő szén25 atomos alkii>- és amíno(l-ő szénatomos alkii)-A-esoport közöl, ahol mindegyik aminoesoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilesoporttal mono- vagy diszabsatítnált lehet, és ahol A jelentése a fentiekben megadottal azonos.

A leírásban szereplő (^;!!Ö) csoport azoa szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, karbonilesoportot képez.

A leírásban szereplő ”egy vagy több* kifejezés magában foglalja azt a lehetőségei, hogy a rendelkezésre álló szénatomok, ahol ez indokolt, sznbsztitnálve legyenek, előnyösen egy, kettő vagy bárom sznbsztltnenzsel.

Amennyiben bármely változó (így például halogénatom vagy 1-4 szénatomos slkilesoport) bármely vegyöletbeo egyoél többször fordul elő, ágy ennek jelenté35 se egymástól fhggetlesől választott.

A leírásban szereplő *preknrzor* kifejezés győgyászatilag megfelelő származékokat jelent, mint észtereket, amidok&t és foszfátokat, amelyek, in v-ive körülmények között biotranszformáciő révé a ()) általános képletö hatóanyaggá alakulnak át, A preknrsorokkal a szakirodalom részletesen foglalkozik [Gondosan φ φ φ φ φ φ

X Φ Φ φ φφ* φφ φφφ φ X * φ φφφ ΦΦ φφ

ΦX φ φ * φ φ φ φφφφ φφφ φφ φφφφ and Gílmau, The Pharmaeologícal Basis of Therapeyítcs (A gyógyszerek farmakológiái alapjai), 8, kiadás, Mcörssv-Hill, lat. Ed. ”Biotrsnsformation of Drugs” (Gyógyszerek biológiai transzformációja), 13-1 S. oldal (1992)]; esen közleményt találmányunknál referenciaként tekintjük. A találmány szerinti prekurzorokat oly módon állítjuk elő, hogy a vegyöletekhen lévő funkciós csoportokat oly módon módosítjuk, hogy a módosított csoportokat rutin kezeléssel vagy i« ví'w körülmények között feiszakitva a találmány szerinti hatóanyaghoz jussunk. A találmány szerinti vegyületek prekurzorjaí közöl megemlítjük például az aszimmetrikus szénatomon lévő hídroxilcsoportot vagy bármely csoporthoz kapcsolódó amino10 csoportot tartalmazó vegyületeket, amelyekből képzett származékokat egy betegnek beadva azokból szabad hídroxil- vagy szabad atniaocsoportot tartalmazó vegyület szakad le.

A prekurzorokra tipikus példákat ismertet többek között a WO 99/33795, WO 99/33315, WO 99/33793 és WO 99/33792 számó nemzetközi közrebocsátást irat, amelyeket találmányunknál mind referenciaként tekintünk.

A prekurzorokra jellemző kiváló vizoldékonyságuk, valamint fokozott biológiai hozzáférhetőségük, ezen vegyületek ts vivő körülmények közölt métából!kus áron találmány szerinti hatóanyaggá alakulnak át.

Terápiás célra az (1) általános képletű vegyületek olyan sóit alkalmazzuk, amelyekben, az ellenien gyógyászatilag vagy fiziológiailag megfelelő. Azonban a gyógyászatilag aem megfelelő ellenionokat tartalmazó sók ís hasznosíthatók például az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállításánál vagy tisztításánál, A sók mindegyike, akár gyógyászatilag megfelelő, akár uem, & találmány oltalmi körébe tartozik.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag megfelelő vagy fiziológiailag tolerálható addíciós sóit egyszerű módon állíthatjuk elő megfelelő savak alkalmazásával, igy például alkalmazhatók szervetlen savak, mint hid fogé a-balogénsavak, így például sósav vagy hidrogén-bromid; kéttsav; salétromsav, foszforsav és hasonló sók; vagy alkalmazhatók szerves savak, mint például ecet30 sav, propíonsav, hidroxlecetsav, tejsav, szőlősav, oxáls&v, malonsav, borostyánkösav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, cstromsav, metánszulfonsav, e t á n s z u 1 f o as a v, b eηz ο 1 s zu1 f ο ns a v, p -tol uο 1 s « a 1 f ο n s & v, c ikl a m ί ns a v, sz a lsei 1 s a v, p-smíno-szalieilsav, pamoasav és hasonló savak.

Másrészt a savaddicíós sókat megfelelő bázissal kezelve a szabad bázis alak felszabadítható.

Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek savas protont tartalmaznak, nemtoxifcas fém- vagy amin addicióssővá alakíthatók át a vegyületeket megfelelő szerves vagy szervetlen bázissal kezelve, A megfelelő bázis alakokhoz tartoznak például az ammőniumsók, az alkálifém- és alkáiiföldfémsók, így például a * μΆ' »·*♦*♦ «« χ. $· χ é * *

X ψ X **««*«'

X χ X X * X ««*♦ X *ΧΧ XX *♦« X* $ *** liliom-, nátrium-, kálium-, tnagnéziam-, kaleiemsók és hasonlók, a szerves bázisokkal képzett sók, arint például benzatin, N-m.etii~, -D-glnksmia, hidrabamiasók, valamint az aminosavakkal képzett sók, mint például az arginin, lizin és hasonló sók.

Megfordítva, & bázisaddíciós sókat megfeleld savval kezelve a szabad sav alakok visszaalakithatók.

A leírásban szerepló ”sö” kifejezés magában foglalja a találmány szerinti vegyűletekből képezhető hidrátokat és szoivátokat Is, Ezen alakokra példaként említjük meg a hidrátokat, alkohoíátokat és hasonlókat, lö A találmány szerinti vegyöletek bl-ozid alakjai*’ kifejezés magában foglalja azokat az (1) általános képlete vegyieteket, amelyekben egy vagy több nitrogénatom úgynevezett N-oziddá van oxidálva.

A találmány szerinti vegyietek taetonrer alakok formájában is képződhetnek. 'Ezen alakok ha ninesenok is a képletekben kifejezetten feltűntetve, a talál15 máay oltalmi körébe tartoznak.

A sztereoizomer alakok” kifejezés a találmány szerinti vegyöietekkel kapcsolatosan olyas vegyieteket jelent, amelyek azonos atomokból vannak azonos kötésekkel felépítve, azonban háromdimenziós szerkezetük eltérő, és egymással fel nem cserélhető, Hacsak másként nincs feltűntetve, egy vegyiét kémiai ateg20 nevezése magában foglalja az összes lehetséges sztereoizomer alakok eiegyét, ami egy adott vegyiét esetében lehetséges, Ezen elegyek tartalmazhatják a találmány szerinti vegySlet összes diasztereomerjét és/vagy enantiemerjét. Á találmány oltalmi körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületek összes sztereoizomer alakjai, akár tsszts alakban, akár egymással elegyítve,

A találmány szerinti vegyületek és közbenső termékek tiszta sztereoizomer alakjelt oiy mádon definiálhatjuk, hogy ezek olyan izomerek, amelyek lényegében mentesek a találmány szerinti vegyöletek vagy intermedierek egyéb enantiomer vagy diasztereomer alakjaitól, A sztereeizemeria szempontjából tiszta* kifejezés azt jelenti, hogy az. adott vegyület vagy közbenső termék szts*

5Ö reoizomer feleslege legalább ŰÖ % {vagyis az egyik Izomerből minimum 90 %, a másik lehetséges izomerből .pedig maximum IÖ % van jelez), a sztereoizomer felesleg akár löd % is lehet (azaz az egyik izomerből IÖÖ % van jelen, a másikból pedig 8 %), a vegyöletek vsgy intermedierek előnyösen 50 W-löd % sztereo* izomer felesleget, még előnyösebben 94-lDö % sztereoizomer felesleget, ennél is előnyösebben 92 % - löd % sztereoizomer felesleget tartalmaztrak, Az ettantiomeria szempontjából tiszta és * dlasztereomeria szempontjából tiszta” kifejezések hasonlóképpen érteimezeadők, figyelembe véve az adott elegybea lévő enantiomer feleslegei, slleiöleg diasztereoarer felesleget.

* Φ Φ Φ φ

Φ Φ

Φ φ *ΦΦ

ΦΦΦΦ Φ

Φ Φ*Φ «φφ» φφ φφφ-φ φφφ * » φ *

ΦΦΦ Φ Φ φφ φτΦΦΦ Φφ

A találmány szerinti vegyületek és közbenső termékek esetében ismert módon nyerhetők tlsatn sztereoízoroer cinkek. így például sz encntiosnerck egymástól niy módon különíthetők el, hogy optikailag aktív savakkal képzett disszieseomer sókat szelektív krlsiályesliésoak vetőnk síé, Másik lehetőségként sz encntietnerek kírális álloíázssi alkalmttzó kromelögráfiás mlivelettei kölősnthetök ei, A tiszta aztersoizomar alakok előáliíthstők oly módon is, hogy klistdolési «nyűgként tiszta sztereoizosaer alakokat alkalmazva a reakciót «atereospeeifikusan végezzek, Aaseooyihop egy meghatározott sztereoizotttert kívánunk elóáliitatsí, égy a vegyületet szrerenspecifíkas módszerrel éllhjok elő. Bxen mód10 szereknél előnyösen eoasttlomaria szettspoa tjéből tiszta vegyületeke-t aikahoazoak.

Az (1) általános képietü vegyületek dlaaztereemer rneemátjaí szokásos módszerekkel szétválaszthatok. A megfelelő fizikai szétválasztási módszerek közöl említjük meg sz előnyösen alkalmazható sxelektív kristályosítást es kromatográfiás műveletet, igy példán! oselopkremategráfíát,.

.15 A szakember száméra nyilvánvaló, hogy az (I) általános képietü vegyületekben legalább egy aszimmetria centrum van jeles, és ezért kéiönfeözö sztereoixomer alakok képződhetnek, Az aszimmetria centrumét csillaggal jelöljük (lásd sz (Γ) képletet ].

Az fi) áitulánna képietü veayüiatakheo lévő bármely aszimmetria centrum ahszolöt konfigurációját R-rei ós 5-sei jelöljük az R és $ megjelölést a Fűre Agpi, Chem. szabályai szertat alkalmazva (45, 11-30 (19?ó)i. A fenti képletben szereplő *-gai jelölt szénatom előnyösen R konfigurációjú.

A találmány tárgyához tartozóak az izotópokat tartalmazó vegyületek is. Az izotópok olyan atomok, amelyek atomssáma azonos, de temegszáma eltérő a szo25 késos elosztókétól. Példaként, a korlátozás- széaöéka nőikül emlőjük meg a hidrogén izotópjait, igy a trió lomot es óestéziomol, A szénatom izotópjaikén t a C-13 és C-H izotóp jöo. számításbe.

A leírásban szereplő '^!<l> általános képiéül vegyület” vagy “a találmány szerinti vegyületek” kifejezések jelentése azonos és egyaránt az (I) általános képietü vegydletekre, ezek N-smidjaira, sóira, sztereoizoraer alakjaira, racém Megyeire, prekorzorjsi, észtereire és métából ltjaira, valamint kvaternerl záli nitrogén analógjaira vonatkozik.

Az (1) általános kép le tó ve gyöletek előnyös csoportját képezik azok, ahol a szohsztitoeogek jeleoiésé az alábbi:

Rs jelentése hidrogénatom, (let*, Hét⁴, arii-, Het*(i-ő szénatomos alkii)-, HeC(l-ó szénatomos aikil)', artií'i-ő azétíatontos aikli)-esopert, még előnyösebben Rs jelentése hidrogénatom, telített vagy részben telit ellőtt á-d gyűrűtaghői éllé mosecrkl-usos vagy blelklosos hoteroolklosoa csoport, amely györétagkéot egy vagy több heterostomot tartalmaz niííogóesíom, oxigénX» ΦφΦΦ Φ φφφφ \ Λ φ φφφ « Φ Φ X* φ κ φ φφφ ΦΦΦ ¥Φ φ Φ φ φ Φ φ Φ Φ«Κ ΦΦ * φφ φφ φφφφ ΦΦ φ ΦΦΦ ΦΦ atom vagy kénatom közöl választva, amely gyűrő adott esetben szobsz-titnálva van; feniicsoport, aat adott esetben egy vagy több szubsztitaenst hordós, 5-6 gyürűtagból álló aromás monociklusos heterociklusos gyűrű, ami györütagkéist egy vagy több heleroatomot tartalmaz nitrogénatom, oxigéa5 atom vagy kénatom közül választva, és amely győrü adott esetben egy vagy több szénatomoo szubsztítnálva vsa; vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami aznbsztítaáiva van 5-6 gyürűtagból álló aromás moneeiklusos heterociklusos csoporttal, ami gyűrőtagként egy vagy több heteroatomot tartalmaz nitrogénatom, oxigénatom vagy kén atom közül választva, amely gyűrő adott esetben egy vagy több szénatomon sznbsztitaálva van;

Kus jelentése B, aikiloxikarbonii-csoport,

R<i$> jelentése adott esetben ariicsoporttal szabsztitaáit 1-4 széaatomos alkllcsoport;

R> jelentése hidrogénatom;

L jelentése -0(-^-0)-, -Ö-C(~O)-, -O-(l-é szénatomos alkándül}-C<~0)-, -HR«-{1-6 széaatomos aikásdiilj-CC^O), még előnyösebben L jelentése -C(--O)-, -0-0(--0)-, -O-CHrC(^sO)·» ehöl mindegyik esetben a C(*“€>> csoport az -NRj csoporthoz kapcsolódik,

Rj jelentése aml(l~4 széaatomos aíkil}-csoport, különösen előnyösen aríime20 dl-, még előnyösebben fenilaretil-csoport;

R« jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 széaatomos alkilcsoport, különösen olyan l-ó szénatomos alkilcsoport, ami adott esetben aril-. Bet*, Het^J, 3-7 szénatomos cikloaikilcsoporttal vagy adott esetben mono- vagy diszubszti· tuáít amínoesoporttal lehet helyettesit ve, ahol a sz&bsztltnensek választha25 tők 1-4 szénatomes alkil-, aril-. Bet¹ és Bet* csoport közül;

A jelentése 1-6 szénatomos alkándiii-, -C(---0)- vagy (l-ó széaatomos aikánddl)-C(--O)- csoport, különösen A jelentése metilén-, 1,2-etándííl-, 1,3- p r o p á n d i 11 -·, - € (-·< O) - v a g y - C H j 0 («O ) - c $ ο p o r t:

R_s jelentése hidrogénatom, 1-6 széaatomos. alkil-, Bet^!(l-6 szénatomos alkil)-, amino(l-6 szénatomos alki.l)~esoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkílcsoporttal mono- vagy dísznhsztituáit lehet;

R_;; jelentése 1-6 szénatomos alkiloxi-, Bet', aril- vagy aminocsoport; és amennyiben -A- jelentése 1-6 szénatomos alkáadiilesoporttői eltérő, őgy R_s jelentése lehet 1 -6 szénatomos alkil-, Her(l~4 széaatomos alkil)-, arílozí35 (1-4 szénatotnos alkil)- vagy amiao('í-4 szénatomos al.ki.l.)-csoport is; alsói mindegyik aminocsoport adott esetben szahsztitaálva lehet; vagy

Rs és -Á-R_fi a nitrogénatomnsai együtt, asnelyhez kapcsolódnak, Hét¹ csoportot is képezhetnek.

- 16 · * ,ΧΦΦΧ XX ΧΦΦΑ Φ ΧΦΦΦ XX χχ χ χ φ X* « ΦΦ

Φ χ φ χ X φ φφχ Χφ φ φ. φ φ Φ Φ ΧΦΦΦ Φ χ Φ ΦΧΦ φφ φ**φ ΦΦ χ ΧΧΦ ΦΧ

Különösen előnyösek azok az (Ί) általános képletö vegyöletek, amelyek képletében Rj jelentése Hét¹, ári!-, Het²(i-6 szénatomos alkil)-csoport; Rj jelentése hidrogénatom, L jelentése -0(^-0)-, -O-C(~O)··, -Ö-CH₅-C(wO)-, ahol mindegyik esetben a Cf^Oj-csopori az NRj csoporthoz kapcsolódik, Rj jelentése fésűimét 115 csoport, továbbá jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport.

Olöaősen előnyösek azok az (1) általános képletö vegyöletek, amelyek képletében A jelentése 1-6 szénatomos aikáodtü- vagy -C(»-O)-ssoport; R$ jelentése hidrogénatom, metil-, Het^l(l-6 szénatomos alkll)-, aaúno(i-6 szénatomos aikil)-csoport, ahol az annaoesogort adott esetben 1-4 szénatomos alkiiesoporttal mono- vagy áiszabsztitnált lehet; Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilozl-, Hét⁵ jelentése aminoesoport; és az esetben, ha Ά- jelentése 1-6 szénatomos alkándiiiesoporttél eltérő, ágy R$ jeiexsí&sie lehet 1-6 szénatomos aikil-, Het’Cl-d szénatomos alkll)- vagy amlno< 1-4 szénatomos alkil)-esoport is, ahol mindegyik amtoocsoport adott esetben szobsztitaálva lehet.

Áz (1) általános képtetö vegyöletek figyelemreméltó csoportját képezik azok, amelyek képletében -A- jelentése karbonilesoport és Rs jelentése aril-, Het’(t~4 szénatomos alkll)-, arííoxtO-4 szénatomos aikil)- vagy amino(l-4 szénatomos alkiD-esoport, ahol az amínoesoportok adott esetben. sznbsztitnálva lehetnek; vagy -A- jelentése karbonilesoport, R.$ jelentése 1-4 szénatomos alkileso20 port és R$ jelentése Het‘{I-Ö szénatomos aikil)- vagy amiao<i-Ö szénatomos alkit>-caepeti, ahol az amsnoesoport adott esetben 1-4 szénatomos alkiiesoporttal mono- vagy disznbsztítnált lehet,

Az Cl) általános képletö vegyöletek további flgysismrsméltő csoportját képezik szók, amelyek képletében -A- jelentése 1-é szénatomos alkásdiilcsoport és

R_s jelentése amíaocsoport vagy Hét*; ahol az aminoesoport adott esetben 1-4 szénatomos alkiiesoporttal mono- vagy dtszubszütaált lehet.

Áz (1) általános képletö vegyöletek egy további előnyős csoportját képezik azok, amelyek képletében R< jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikil··, 2-6 szénatomos slkessll-, aril(l-6 szénatomos öltül)-, 3-7 szénatomos cIkiesik! I-, (3-7 szénatomos cíkioalkíl)( 1-6 szénatomos atkit)-. δίΊΙ-, Hét’, Het’(l-6 szénatomos aikil}-, Hét*, életei-6 szénatomos alkíí)-csegort; ahol Bet’ jelentése telített vagy részben telítetlen, 5-6 győrütagból átló tnonoetklasos heteroeiklnsos csoport, ami györötagként egy vagy több heteroatomot tartalmaz shrogénatom, oxigénatom és kénstom közöl választva, és ahol a györö egy vagy két szénatomot* adott esetben sznbsztitnálva van.

Az (I) általános képletö vegyöletek egy további ftgyetesnesjého csoportját képezik azok, amelyek képletében L jelentése -Ö-(l-§ szénatomos alkándii 1)·· »C(~0)-esopert.

ΦΦΧ φφ ΦΦΦΧ

ΦΧΦΦ * ΧΧ«Φ ΦΧ ♦ -φ X φ φ

Φ S φ φφφ s« •Φ ί ί«ΐ« Φ * Φ

X * X X * * «»

Αζ (?) általános képietö. vcgyiiletek egy további fígyetemretnéltó csoportját képezik azok, amelyek képletében

A jelentése 1-6 szén&tíssss.»s aIkándiii-, -0(-0)- vagy (1-6 széaatomos nlkáoiliil)-C{-^:O)-csop<jrt; ahol a nltrogénatemhcz való kapcsolódás az 1-6 saén5 atomos alkándnlcsoporton keresztül történik, ahol ezen csoport Jeten van;

Rs («temesíe hidrogénatom, 1-6 szénatomé* alkil·-, HeP< 1-8 szénatomos alkil)·',

HePO-6 széttáiomos alkil)-, amino(i-é széaatomos alkübosoport, ahol az amíaoeseport adott esetben Ί-4 széaatomos aikilesoporttal lehet mono- vagy diszabsztiiáéivá, továbbá

1.0 amennyiben -A- jelentése -C{^:kO)-, ágy R« jelentése 1-6 szénatomé» alkilosi-,

Het^s, FtePoxi- vagy HePosi-, aril-, Het⁵(l-4 szénatomé» slkll}-, HcPoxiil-4 szénatomos alki!)-, IleP(l -4 széaatomos alkil)-.. RePoxiC 1 -4 szénatomon alkil)-, ariI(l-4 széaatomos alkil)-, arilozí(l«4 szénatomos alkil)- vagy a«úne(.t-4 szénatomos alkiij-csoport; továbbá

1.5 amennyiben -A- jelentése 1-6 szénatomos alkásdiilesöpört, égy &,> jelentése arnino-, 1-6 széaatomos alktloxi-, H«t\. Het’oxi- vagy HePoxi-csopxírt, továbbá amennyiben -A- jelentése 1-6 szénatomos alkáaáiil-C(“O)-esoport, égy A<< jelentése 1-6 szénatomos aikíloxi», Het^!, Ket^soxi~ vagy Kettőzi-, aril-, 1-6 szén20 atomos slkil-, Het’fl-é szénatomos alkil}-, Het^soxi( 1 -4 szénatomos alkil}-,

HeP(l-4 széaatomos slkll}-, HePoxt< 1-4 széaatomos alki!)-, a.ríl< 1 -4 szénatomos alkil}-, ariloxií 1 -4 szénatomos alkil)- vagy ami«o(i -4 szénatomos alkil)-esepcrt;

ahol az R* helyén 4110 csoportokban lévé amlnoesoportok adott esetben egy vagy több szubsztitaensi hordozhatnak, ahol a szabsztítnensek választhatók 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos aikiOkarbenii-, (1-4 szénatomos sikil)ozikerbonil-, aril-, arilfcarhoai!-, ariloxikarbonil-, HeP, Hét'⁵, aril(1-4 szénatonios alkil)-, Het^!{l-4 szénatomos sikilj- vagy HcP(l-4 szénatomos alkil)-«s«port kézül; továbbá

Rs és -A-R_s jelentése a nitrogénatommal agyii»., amelyhez kapcsolódnak, HeP, ahel a HeP csoport legalább egy exocaeporttal van saabsatlíuálva. Figyelemreméltó vegyületek azok, amelyek képletében L jelentése -0-(1-6 szénatomon slkáoáiiD-Cj«Ö}- vagy -Ν&»-(Ί-ό azén&tomos 6lkándiil)-C(--O)-, továbbá R, jelentése (Π) általános képletű csoport, amelynek képletében &$ jelentése oxocseperi, iPc és Rio;, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkrtesoperi, ami adott esetben sznbsztltoálva tehet aril», Hef, HeP, (1-4 széaatomos aHdl}oxikarboaii~, karboxil-, sminokarhonii-, hiároxil- vagy adott esetben mono- vagy disznbsztítnált amíno~ * 3i«e.JÍ *·« > * φ * -ί * ψ s ό «*«*«« ♦ ♦ '* * « « .**·«·» * «ί«« #*·♦* »» * #** ** «

*<» csoporttá 1, ahol a szubsztituensek 1-4 szénatomos alkílcsoportok közűi választhatók,

R.;_i5 jelentése aril(l-4 szénatomos alkil)- vagy adott esetben árucsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, to5 vábbá

Rnfe jelentése hidrogénatom vagy l-ó szénatomos alkilexikarbonilcsopori. Figyelemreméltóak azok s vegyületek is, amelyek képletében

L jelentése -0-(1-6 szénatomos al.k.áadiil)-€(-~O)- vagy -NR$-(l-6 szénatomos alkándiil)-C(-O)-, továbbá lö Rs jelentése (11) általános .képletü csoport, ahol a képletben R_? jelentése oxocsoport,

Rio·, és Rjoj, jelentése hidrogénatom,

R;_í5 j elöntése aríl(l-4 szénatomos alkilj-csoport, ahol. az arílcsoport halogénatommal van szubsztituálva, továbbá .15 Rut> jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkiljoxikarbonil-csoport.

További figyelemreméltó vegyületeket képeznek azok, amelyek képletében 1, jele hí és s -0-(1-6 szénatomos alfcáodií!)-C(-<>i- vagy »NR$-(Í»ó szénatomos alk á n á i i 1) - € (=O ) -, t o v á b b á

Rs jeletttése (11) általános képiéin csoport, ahol a képletben R_? jelentése oxocsoport,

Rj_i!3 és Rsoh jelentése hidrogénatom,

Rn» jelentése m-fi uorbenzílc söpört és

R:)„ jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkiljoxikarboaíl-cso25 pori.

További figyelemreméltó vegyületeket képeznek azok, amelyek képletében L jelentése -0-(1-6 szénatomos aikánáiil)-C(”0)- vagy -NR_s-(l-6 szénatomos alkáaditi)-C(~0j-, továbbá

R; jelentése (II) általános képiéin csoport, ahol a képletben

R.) jelentése oxocsoport,

R;_ö3 és R_iöí> jelentése hidrogénatom,

Rü, jelentése m-flaorbeazilcsoport és R_t jj, jelentése hidrogénatom.

A figyelemreméltó vegyületek további csoportját képezik azok, amelyek képletében

I, jelentése -0-(1-6 szénatomos sTkáadiilj-Cl^O)- vagy -NR_s-(l-6 szénatomos alkándííl)-C(~O)-, továbbá

R_t jelentése (11) általános képletü csoport, ahol a képletben R<i jelentése oxocsoport.

φ φ φφφφ

- 1.9 φφφφ φφφφ φφ * φ φ φφφ φφ

K..íö_s és ΚίϋΛ jelentése hidrogénatom,

Riiü jeliífitése m-fluorbenziicsoport és

R:_Sh jelentése ierc-butíloxikarbonil-csoport.

Figyelemreméltó az, hogy a találmány szerinti vegyületek oly a n reakcióké5 pes csoportokat tartalmazhatnak, amelyek kovalens kötések képzésére képesek megfelelő helyeken, és ily módon megnövekszik a vegyületek szövetben való retenciója ás felezési ideje. A kémiailag reakeióképes csoport” kifejezés olyan kémiai csoportokra vonatkozik, amelyek kovalens kötések képzésére képesek. A reakeióképes csoportok általában vizes körülmények között stabilak, ilyen esőlö portok a karboxil-, foszforil- vagy célszerűen acilcsoport, akár észter vagy vegyes anhldrid vagy imidát vagy maleímidáí formájában, amelyek képesek olyan funkciós csoportokkal, mint egy amino-, bidroxil- vagy üolcsoport. kovalens kötést létesíteni a megcélzott helyen, mint például á. vér komponenseivel,

A kezelt betegnek történő beadás atáa a vegyület egy lokalizálható helyen képes kovalens kötéseket létesitetsi, például a vér komponensekkel, ami azt eredményezi, hogy & találmány szerinti, -vegyületek szövet retenciója ás felezési Ideje -megnövekszik. Általában az ilyen módon kialakított kovalens kötés megmarad a vér komponens egész élettartama alatt, hacsak aem szándékozzak a csoportot leszakítani. A találmány szerinti űj vegyületek 'kedvező tulajdonságaihoz tar20 tozifc az is, hogy a kívánt hatás fenntartásához elegendő kis mennyiségű vegyülnie 1 alkalmazni. Bz az előnyős tulajdonság azzal magyarázható, hogy a vegyületeket célzottan adjuk le, továbbá a reakcióképes Y egység, valamint a reakeióképes funkciós csoportok közötti reakció magas hozammal megy végbe, és a képződött kötés irreverzibilis jeilcgö. Ezen túlmenően amikor a találmány szerinti -vegyüle·· tek a szövetmembráshoz kötődnek, már nincsenek kitéve a májban végbemenő metabolizmusnak, a vese által végzett szűrésnek és kiválasztásnak, sőt a protcáztól is védve lehetnek (ideértve az endopeptidázekai is), amely proreáz aktivitás áitalábsit! a hatóanyagok hatáscsökkeaését és gyors kiürülését idézi elő.

A leírásban szereplő vér komponensek kifejezés rögzített vagy mobil vér30 komponensekre vonatkozik. A rögzített vér' komponensek nem mobil vérkomponeasek, ide tartoznak a szövetek, membrán receptorok, szővetközí fehérjék, fibrin fehérjék, kollagének, vér részecskék, beihámsejtek, epitáliáils sejtek és ezekkel kapcsolatos membránok és membrán receptorok, szomatikus test-sejtek, -váz és- simsizomsejtek, nearonáiis komponensek, oszteoeita és osgt.eo.klo:zt sejtek és mindegyik testszövet, különösen a keringési és a limfoid rendszerrel kapcsolatos szövetek. Mobil vérkomponeasek ások a vérfcompoaeasek, amelyeknek hosszabb ideig, általában 5 percnél hosszabb ideig, még gyakrabban 1 percig nincs egy fix helyzete. Ezen vér komponensek nem kapcsolódnak a membránhoz, a vérben hosszabb ideig vannak jelen, ahol minimális koncentrációjuk legalább 0,1 pg/ml.

* S¥<«

SS S ¥* SSSS ¥ ÁSS* *S

Χ ¥ S X * S S ¥ S S S SSS SS

X S ¥ «*♦« XX * ¥¥«* SS X SSS SS

Λ·<

A mobil vét komponensekhez tartozik a azé ram albumra, transzferrin, ferritin valamint sz irntnanoglobulínek, mint IgM és igű,. A mobil vér komponensek felezési ideje legalább mintegy 12 éra.

At (!) általános képletű vegyöletek előállítása általában történhet a WO

2S/Ö6Ö32, WO 76/22287, WO 76/28418, WO §6/28463, WO §6/28464, WO 76/23465 és a WO 27/18225 számó aemzeíközt közrebocsátást iratban ismertetett módszerek szerint.

A találmány szerinti vegyűleiek előállítására alkalmas eljárásokat ez alábbiakban ismertetjük. Az alábbiakban bemutatott műveleteknél a reekcióterméke10 két a reake ide légy bél elkűlön .ítbetjűk, szükség esetén további tisztítást végezve jel ismert módszerekkel, mint például ezt rakó lóval, kristályosít ássál, eldörzsöléssel és kromatográfiás módszerrel.

Az A reakeióvázlat szerint az (a-2) általános képleté 2-aoetamid.o-ó-klórsznífonííbenzotiazol közbenső terméket az 1SP-Á-Ö 445 226 számó enrópei szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állíthatjuk elé. Az (a-4) általános képleté vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy (a-3) általános képleté közbenső terméket (e vegyület előállítása a WO §7/18268 számé közrebocsát tási irat szerint történik, a műveletei az ?} reakeióvázlst is szemlélteti) (a-2) általános képleté közbenső termékkel reagáltatok a reakcióval szemben közömbös oldószerben, igy diklórmstánhas egy bázis, msei: trtetilamín jelenlétében alacsony hőmérsékleten, például 6 ’C-on. Az (a-3) általános képletű közbenső termék képletében jelenlévő HOC rövldílés tere-butiloxíkarbonil védőcsoportot jelent. Ez a csoport helyettesíthető egyéb alkalmas· védöesoporttal is, így ftalimido- vagy benziíoxíkarbonil-esoporttal. Kiindulási anyagként az (a-4) álislános képleté közbenső terméket alkalmazva és e vegyűletről a védöcsoportoí példáid trifíuorecetsavval megfelelő oldószerben, igy díklómetánban eltávollíva (a-5) általános képletű közbenső termékhez jutunk. Az Igy nyert közbenső terméket ezután tovább reagál láthatjuk Rs-l.-<kílépö csoport) képletű közbenső termékkel egy bíWW jsWidéiében, igy trietilamlnbaa adott esetben 1 -(3-dimetilatni30 aöprepiíM-etilkarboöiímtd-hiöreklörídsó (6OC) jelenlétében vagy egy alk-ölíol·bán, mint íere-hatanelban és egy megfelelő oldószerben, mint dikldrmetáahan, amikoris <a-ő) általános képleté közbenső termékhez jutunk. Különösen az R_r -CC^Oj-öH általános képletű közbenső termékek alkalmasak arra, hogy velők az (a-S) általános .képletű közbenső termékeket tovább reagáltassuk, klásík megoldásként az (a-4) általános képletű közbenső termékről a védőcsoport erős savval, mint sósavval is eltávolítható, a műveletet ízopropanolban, egy megfelelő oldószerben, mist etanol és diósán elegyében végezzük, így (a-?) általános képleté közbenső terméket kapunk. Az (a-Ö) általános képleté közbenső ♦ ΨΧΧ

Α fc* ***Χ * «Φ fc * « χ* φ ί φ * fc fc φ tffcfc

S » -S ί * ί «*«« fc φφ» fcfc fcxfcfc fc« fc fc6* * * fcfc termék előállítása az (s-ó) általános képlető közbenső termékek előáll Kásánál leírtakhoz hasonlóan történik,

A S reakclóvázlattal bemutatott műveletek szerint a (b-5) általános képlető közbenső termék előállítása az A reakcióvázlaton bemutatottak szerint történhet.

A íb-5) általános képlető származékról az aminoesoport eltávolítható például nátrium-nitrittel és foszforsavval végzett kombinált kezeléssel, majd ezután a vegyületet réz-sznlfáttai és nátrium-kioriddal. reagáitatva, ami kőris (h-6) általános képlet alá tartozó közbenső termékhez jutunk. A (b-ő) áltttlános képlető közbenső terméket ezután Rt-L-(ki 1 épő csoport) általános képlető közbenső termékkel reá10 gíVitsijok egy bázis, mint trietiiamin jelenlétében és adott esetben EDC vagy egy alkohol, mint terc-butanol jelenlétében, megfelelő oldószerbest, sgy diklórmetánban, ansikoris (b-8) általános képlető közbenső terméket kapunk. Ezen (b-Sj általános képlető közbenső terméket H₂M-A-R$ általános képlető amin vegyőlettei reagáitatva megfelelő oldószer, mint acetonitrií jelenlétében (b-9) áiialános képlető közbenső terméket kapunk. Másik lehetőségként a (b-ő) általános képlető közbenső termékeket először H>N-A~Ló általános képlető vegyőlettei, majd RfL-(kilépőesoport) képlető vegyőlettei reagáltatjuk a B reakcióvázlaton bemutatottak szerint. Végül a (b-9) általános képlet alá tartozó közbenső terméket .RjCOCi képlető vegyőlettei vagy ennek funkcionálisan ekvivalens származé20 kával reagáltatjuk egy bázis, mint trietiiamin és megfelelő oldószer, mint diklőrmetán jelenlétében. Célszerűen a reakciót közömbös atmoszférában végezzők.

Áz (1) általános képlető vegyületek előállításának egy másik lehetőségét mulat fa be a C reakcióvázlat. A 6 1.4Ö 505 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított (e-i) általános képlető kiindulási vegyületet íiokarhonil-diimidazoliai reagáltatjuk a reakció szempontjából közömbös oldószerben, igy tetrahiárofuránban, majd az igy nyert közbenső terméket egy aminnal, mint például dimetiletilaminnal tovább reagá Itatjuk, ami kőris (c-2) általános képlető tiofcarbamiá-származékot kapunk. Á (c-2) közbenső terméket ezután egy sav, .mint ecetsav jelenlétében krómmal eiklisáljuk, igy (c-3). általános képie30 tő benzotiazol-származékhoz jutunk. A € reakelövázlat kővetkező két lépése analóg az A reakcióvázlatban bemutatott eljárást lépésekkel, aholis az (a-S) általános képlető közbenső terméket (a-ő) általános képlető vegyületté alakítjuk át, /Amennyiben szükséges, a (e-S) általános képlető közbenső termék N-oxid-származékká alakítható át például meta-klórperbenzeosav alkalmazásával dikiör35 metános közegben.

Az acetamid csoporttal szubsztituált benzotiazoí--származékok előállításának egy előnyös megoldását szemlélteti a .0 reakelövázlat.

igy az A reakcióvázlat szerint előállított (d-l) általános képlet alá tartozó közbenső terméket kióraeetil-kloríddai vagy ennek funkcionális analógjával reáX fcfcfcX ** **** » »« fcfc fc fc * *>· 4 4 Λ fc $ > * fc χ fcfcfc *4 fc fc fc fc * fc ♦»·*♦ fc * * y*fc fcd Λό-fcS »» fc fc*4 *$ gáltatjuk egy bázis, mint tríetílamio.jelenlétében oldószerben, így I,4-dioxánban, amikorís (d-2) általános képlet alá tartozó vegyüiethez jutunk. Az így nyert (d-2) általános képlet alá tartozó közbenső terméket NR^Rj, általános képletei amin vegyüiettei re&gáltatjuk, ahol R_a és R^ jelentése az Rs~ban lévő aminocsoport lehetséges szuhsztituenseit jelöli.

Az aeetamid-csoporttal sznbsztíteáit benzotiazol-származékok egy további előnyős alőálllissi módját mutatja be az E reakcióvázlat.

Az (e-2) általános képlet alá tartozó közbenső termékek az (e-1) általános képletü kiindulási vegyöletböl állíthatók elé (e vegyület előállítása az A reakcióvázlatban bemutatott módszer szerint történik), a kiindulási vegyüietet egy bázissal, mint nátrium-karbonáttal kezeljük vizes közegben, így víz /dioxán elegyben. Az E reakcióvázlatban bemutatott, sz (e-Ő) általános képlet alá tartozó közbenső termékek előállítására szolgáló reaketólépések az előző reakclóvázlatokkai szemléltetett eljáráslépéeekkel analógok.

A fenti előállításoknál alkalmazott közbenső termékek és kiindulási vegyületek némelyike Ismert vegyüld, mások hasonló vegyületek előállítására alkalmazott ismert módszerek segítségével állíthatók elő.

Az F reakció vázlat szerint az (f-2) általános képlet alá tartozó közbenső termékek (amelyek az A reakcíóváziat szerinti (s-ő) általános képi etil közbenső terméknek felelnek meg) oly módon állíthatók elő, hogy (f-1) általános képlet alá tartozó kiindulási vegyüietet H2N-R4 általános képletü amin vegyülettel reagáltatok megfelelő oldószerben, Íg y például izopropanolban.

Á találmány szerinti vegyületek «iőáliishatők a Ö reakcíóváziat szerint is,

Ennek. értelmében (g- I) képiéül heozoiiazol-szárroazékot klőrszuifonsawal reagálíatva és azután tionil-kloríddai. kezelve (g-2) képletü közbenső terméket kapnak. Ezen. (g-2) képletü közbenső' terméket (g>3) általános képletü közbenső termékkel tovább reagáltatva (g-4) általános képlet alá tartozó közbenső termékhez jutunk, amelynek képletében FG jelentése megfelelő védőcsoport, mint például BOC csoport. A reakció végezhető megfelelő oldószerben, Így például 2-metiltetrahidroforánöao, adott esetben egy megfelelő bázis, mint trietilamín jelenlétében.

A (g-4) általános képletü közbenső tersnéket ezután megfelelő reagenssel, mint meta-klőrperbenzoesavvai (snCFBAi vagy magnézium-snouoperoxiftalát-hexahidráttal (M'MPP) reagáltatva egy megfelelő oldószer, mini 2-metiltetrahidrofurán/etanol jelenlétében, (g-ő) és. (g-ő) általános képlet alá tartozó közbenső termékeket kapónk.

A (g-5) és (g-6) általános képletü közbenső terméket HN{R.s)A-R.4 általános képletü vegyülettel reagáltatva, majd s védőcsoportot eltávolít va (g-7) általános képletü vegyüietet kapunk. A (g-7) általános képletü vegyüietet ezután R_{-Lv ** ♦*·** * *«**

XX X '> $ *

X X * $ * **«

X X X X XX XXXJÍ X yXX XX X-3X&X XX x XXX

X*

X X XX

X XX

-(kilépőcsoport) általános képletű közbenső termékkel reagáltatva egy bázis, mint trietilaasin és adott esetben EDC vagy egy alkohol, mint terc-butaaol jelenlétében, megfelelő oldószerben, mint diklérmetánban, (1) általános képlet alá tartozó (g-8) általános képletű vegyüieteket kapónk.

A találmány szerinti vegyületek. egy további elöáliliási módszerét mutatja be a H, reakcióvázlat.

Eszerint a (h-1) általános képletű vegyöletrői a véddesoportot Ismert módon eltávolítva, így azesetben, ha .PG jelentése Boe csoport, izopropanolos közegben HCl-lel végzett kezeléssel, és a keletkezett szabad amin vegyületet karbonsavval reagáltatva egy kapcsolószer, mint EOC és HOBt jelenlétében (a műveletet szerves oldószerben, mint diklérmetánban végezve) (h-2) általános képletű vegyületet kapunk.

Egy előnyös megoldásnál karbonsavként Boc csoporttal védett L-lere-leacin szerepel.

Az igy keletkezett (b-2) általános képleté vegyölet alá tartozó vegyöletrői ezután a védöcsopo.rtot a fentiekben leírtak szerint eltávolít juk, majd klóreeetsavval reagáltatjuk EDC és HOBt jelenlétében diklórmetános közegben, amikoris (h-3) általános képlet alá tartozó kózbensé termékhez jutunk, ezután a vegyöletet primer aminaal sznbsztituáljnk szerves oldószeres közegben, igy dimetil.20 formamldhan (DMF) hőkezelés közben, majd az amin csoportra megfelelő védőcsoportot, így például Boc csoportot felvivö (h-4) általános képlet alá tartozó kőz b e n s ő termékh ez j utun k.

A (h-4) általános képlet alá tartozó közhensó terméket ezután meta-klórperoxibenzoesavval reagáltatva diklórmetános közegben (h~S) általános kép25 leld saulíexidot kapunk, majd e vegyöletet HHR3R4 általános képletű amin vegyölettel reagáltatjuk szerves oldószeres közegben, Így acélon!iriiben hőkezelés közben. Az Így nyert vegyöletról a fentiekben leírtak szerint a véddesoportot «Itávolitva (b-6) általános képlet alá tartozó végtermékhez jatnnk.

Az (1) általános képletö vegyületek ismert módszerekkel a megfelelő N30 -osid-származékká is átalakíthatok, a háromértékű aiitogénatemot H-ozid-származékká alakítva mint ahogy az a C •reakezővázia-ton bemutatott (c-Ó) általános képletű közbenső termék előállítása esetében történik·. Az Ή-oxidációt általában oly módon végezzük, bogy az (1) általános kép tetű kiindulási vegy'dlet-et mogfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáíia'tj'uk. Á megfelelő szervetlen per35 ozidokhoz tartozik például a bidrogén-perozld, továbbá áz alkálifém- vágy alkálífőldfém-peroxidok, így például nátrium-peroxid, kálium-pefoxid; á megfelelő szerves peroxídokhoz tartoznak a peroxisavak, mint például a henzolkarboperoxisav vagy halogénnel szubsztiíuált benzolkarboperozisav, mint például a

3-klórheszolkarboperoxisav, a peroxoalkánsavak, így például peröxe-ece.taav, az φ φ ,-)0 Φ χ φ. Φ φ « Φ « Φ * ~ .· Φφ - ♦ » Φ ΦΦΦΧΦΦΦΦ ' Φ Φ » φ φ Φ X Φ Φ Φ ΦΦΧ

ΧΦΦ φ« Φ«ΧΦ ΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦ alkil-hidroperoxid vegyöletek, mint például tere-butil-hidroperoxid. Megfelelő oldószerként szerepelhet például víz, rövid szénláncú alkanolok, így például elásol és hasonlók, szénhidrogének, így például toluoi, valamint ketonok, így például 2-butanon, a halogénezett szénhidrogének, így például dikíór-metán, vala5 mint ezen oldószerek elegyes,

A közbenső termékek egy figyelemreméltó csoportját képezik az (a~8), (b-9) vagy (d-1) általános képlet alá tartozó közbenső termékek, amelyek képletében -A-R* jelentése hidrogénatom. Ezen közbenső termékek az Π) általános képletü vegyületek farmakológiai tulajdonságaihoz hasonló farmakológiai tuiajdonságok10 kai rendelkezhetnek.

A találmány szerinti vegyűleíek adhatók önmagukban vagy egymással elegyítve, vagy gyógyászati készítmények formájában állatoknak, előnyösen emlősöknek, még előnyösebben humán személyeknek,

A találmány tárgyát képezik azon gyógyászati készítméayek is, amelyek ha15 tóanyagként hatásos dózisban legalább egy (I) általános képletü vegyületet, valamint szokásos, gyógy ászát ilag ártalmatlan vivőanyagot ás segédanyagokat tar1: a 1 m a z n a k, Á gy ó g y ás z a t i ké s z ít m éay e k ált a 1 á b a η ö, 1 - 9 0 tőm e g % (1) által á ηo s képletö vegyületet tartalmaznak. A gyógyászati készítmények a szakember számára ismert módon áUithatók elő. Ebből a célból legalább egy (1) általános képleté vegyületet egy vagy több, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag megfelelő vívőanyaggal és/vagy segédanyaggal elegyítünk és amennyiben erre szükség van, ezeket egyéb gyógyászati hatóanyagokkal kombinálva olyan beadásra alkalmas formában vagy dózis alakokban készítjük el, amelyek, a humán gyógyászatban vagy állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények adhatók orálisan, parenterálisan, igy például intravénásán, továbbá rektálisan, belélegzés útján vagy helyi úton, az előnyös beadási mód az adott esettől függ, így például a kezelt betegség lefolyásától, Áz orális beadás az előnyös.

Az előállítani kívánt gyógyászati készítményekhez alkalmas segédanyagok a szakember ismereteinek körébe tartoznak. Az oldószerek, gélképzöszerek, köp alapanyagok, tabletta segédanyagok és egyéb vívőanyagok mellett alkalmazhatók antioxidánsok, diszpergálószerek, emuigeálószerek, habzásgátló szerek, íz korrigáló anyagok, koazerválószerek, szolnbilizálószerek, depót hatást biztosító szerek, puf fér anya gok vagy színezékek is.

A találmány szerinti vegyületek kedvező gyógyászati tulajdonságaik következtében, különösen a több gyógyszerrel szemben rezisztens HÍV proteáz enzimek elleni hatásuk következtében eredményesen adhatók HÍV-vei fertőzött betegek kezelésére és ezen betegségek megelőzésére. Általában a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók olyan vírussal fertőzött melegvérű álla#fc

♦**« fcfc fc X * fcfc>* * fc » »fc«« tok kezelésére, amely vírusok szaporodása proteáz enzim álul van médiáivá, vagy ettől függ. A találmány szerinti vegyül etekkel kezelhető vagy megelőzhető állapotokhoz tartoznak különösen a Hl'V-vel és egyéb patogén retrovírussal kapcsolatos állapotok, ideértve az AIDS··?., az AIDS-szel kapcsolatos komplexet (ARC), a progresszív általános nyirokcsomó megbetegedést (PGL). valamint a reírovírosok által előidézett krónikus CNS betegségeket, mint például a HIV által médiáit dementi&t és szklerőzls multiplexet.

A találmány szerinti vegyületek vagy ezek bármely alcsoportja alkalmazható a font említett állapotok kezelésére, A kezelési eljárás vagy a gyógyszerként való alkalmazás esetében a HIV-vel fertőzött személynek a HÍV és egyéb patogén retroviras, különösen-a HÍV’··! leküzdésére alkalmas hatásos mennyiségű vegyületet adunk szisztémás úton. Kővetkezésképen a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók olyan gyógyszerek előállítására, amelyek eredményesen, alkalmazhatók a Hl'V-vel és egyéb patogén retrovirusokkai, különösen a több gyógyszerrel szemben rezisztens HÍV vírussal fertőzött betegek kezelésére.

Bgy előnyős megoldás szerint a találmány tárgyát képezi sz (íj általános képletö vegyületek vagy ezek bármely alcsoportjának alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek adhatók több gyógyszerrel szemben, rezisztens retroviras fertőzés vagy ezzel kapcsolatos betegség kezelésére emlősöknek, különösen H'lV-l fertőzés esetében, A találmány tárgyát, képezi a retroviras fertőzés kezelésére vagy több gyógyszerrel szemben rezisztens retroviras fertőzéssel kapcsolatos betegség kezelésére szolgáló eljárás is, ahol azoa emlősnek, akinek Ilyen kezelésre van szüksége, hatásos mennyiségben (!) általános képletű vegyületet vagy e vegyület alcsoportjához tartozó vegyületet adnak.

A találmány további megoldását képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek alcsoportjához tartozó vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények elöáiiitására, amelyek adhatók több gyógyszerrel szemben rezisztens re tro vírus proteáz gátlására olyan emlősnek, aki ilyen retrovírussal, különösen H.l.V-1 retrovlrnssal van fertőzve.

A találmány egy további megoldását képezi az (!) általános képletű vegyüleíek vagy ezek alcsoportjának alkalmazása olyan gyógyászati készítmények elöállitáaárá, amelyek adhatók több gyógyszerrel szemben rezisztens retroviras, kö1 ön Ő;s en Ή l V -1 re ρ1ik áe i ő j áaak gá 11 á aár a.

A találmány szerinti vegyöletek alkalmazhatók ezen kívül HÍV-t tartalmazó vagy feltehetően HlV’-nek kitett éz vivő mintákban a víra,ysza-porodás gátlására, Igy a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók testfe-lyadék-mintákban jelenlévő HÍV gátlására, amely folyadék minták rarUlmaanak, vagy amelyekről feltehető, begy tartalmaznak HIV-í vagy amely íelnlák HÍV fertőzésnek vannak kitéve.

Φ «φφ« Φ» ΦΦΦΦ χ ΦΦΦΦ Φ Φ

Φ« Φ· Φ Φ X Φ Φ Φ Φ φ· //γ « χ χ φ * * χ φ** φφ '^{ν ν}· ΦΦΦΦ Φ φ φΦφφ X X Φ φφφ φφ φ«φφ ΦΦ Φ ΦΦΦ ΧΦ

Fentieken tólmenőea valamely találmány sseríMí vegyüiet és egyéb retrovírus ellenes vegyüiet kombinációja is alkalmazható gyógyszerként, A találmány tárgyához tartozik igy egy olyan termék la, ami (a) találmány szerinti vegyületet és (b) egy másik retrovírus ellenes vegyületet tartalmaz kombinált készítmény formájában, ami adható egyidejűleg, egymástól MkllMnÁe;; vagy egymást kővető kezelésre több gyógyszerrel szemben rezisztens retrovírus fertőzéseknél. így a HÍV fertőzések leküzdésére vagy kezelésére vagy a HÍV fertőzésekkel kapcsolatos betegségek vagy fertőzések kezelésére, mint például a szerzett immunhiány szindrómánál (AIDS) vagy AlDS-sel kapcsolatos komplexnél (ARC) a találmány szerinti vegyületek kombináció tormájában együtt adhatók kötést gátló inhibitorokkal, mint például dezlrán-szulfáttaí, szuramianai, pelianlonokkal, oldható CD4-gyel; a kombinációban szerepelhetnek fáziós inhibitorok is, mint például T2Ő, TI 248, SHC-0, PR0542; ko-reoeptor kötést gátló inhibitorok, mint például AMD 3 IÖÖ (Bieyeiam), TAK. 772; RT inhibitorok, mint például foaearnet és prekurzorjai, MIV-310; nukleozíd RTí-k, mint például AZT, 3TC, DDC, DD1,

D4T, Ábaeavir, FTC, DAFD, dÖTC; nukieotid RTI-k, mint például PMBÁ,

FM'FA, tenofovlr, NNRTl-k, mint például aevíragis, delavirdin, efavirenz, á és Ó-Cl T1BO (tivirapin), Iovirid, TMC-12S, TMC-Í20, MKC-442, VC 7§l,

Capravirin, ÖPC §öl, DFCSŐ3, DPCŐ«2, DPCőO, ealanolid A, SAOSdő, TSAO, 4”-áezaminezett TSAO; RhiSáz H inhibitorok, mist például SF1Ő93Y, FD12Ö33Ü;

TAT inhibitorok, m.int például RO-S-3335, RÍ2, K.37; integíá;·; inhibitorok, mint például L ?OOöé, L 73!9§d; proteáz inhibitorok, mint például amprenavir, ritonavir, oelfiuavir, saguinavir, indinavir, lopinavir, SMS 232432, SMS MM3IÓ, DFC ŐSI, OFC Ő34, tipranavir, AG1774, DM? 450, 1, 750425,

FD1783Ü0, PFUJ 140135; glikozilálást gátló inhibitorok, mint például easíaaospermin, dezoxinojirímicin.

A kombináció szioergetikus hatást biztosíthat, ami Misi a vírusos fertőzés és ezzel kapcsolatos szimptómák megelőzhetők, jelentős mértékben csökkenthetők vagy teljes mértékben megszüntethetök.

A találmány szerinti vegyületek. adhatók kombináció formájában immnaomodniátorokkal együtt (így például figyelembe jöhet bropírimtn, aati-humán alfa interferon antitest, IL-2, metionin-eakefalin, interferon alfa és nsltrexon), antibiotikumokkal (Igy például pentamidin-izotíoráttal), vakcinákkal vagy hormonokkal (igy például növekedési hormonokkal) együtt a HÍV fertőzés és ezen fertőzés szimptömáinak enyhítésére, leküzdésére vagy megszüntetésére.

Orális készítmények előállítására a találmány szerinti vegyületeket...megfelelő adalékanyagokkal, így vívőanyagokkal, stabilízálószerekkel vagy .közömbös hígítőszetekkel keverjük össze, majd szokásos módszerekkel a. kívánt készítmény formát alakítjuk ki, igy például készíthetünk tablettákat, bevont tablettákat,. ke9889 99 ·'? 7 , 989

X»

9 9

X X 9899

9 9' X 8

9

9*9 9 X 8999

9 «8 *99 88

9 9 «9* 99 mény kapszulákat, vizes, alkoholos vagy olajos oldatokat. A közömbös vivöanyagokra példaként megemlíthető a gusiisrábikisís, magaézlum-oxid, megnézium-karbonét, kálium-foszfát, Iaktóz, glükóz vagy keményítő, különösen kukorleakeményltő. Az előállítás ez esetben egyaránt történhet száraz vagy nedves granuiátu5 mok alkalmazásával. A megfelelő olaj típusú vivőanyagok vagy oldószerek közti! megemlítjük a növényi és állati, olajokat, mint napraforgó olajat vagy a tőkehalmáj olajat, A vizes vagy alkoholos oldatokhoz megfelelő oldószerként alkalmazható víz, etanol, cukoroidatok vagy ezek «legyet -A polietilén-glikolok és a polipropilén-glikolok eredményesen alkalmazhatók egyéb készítményeknél segéd.10 anyagként.

Á szubkután vagy intravénás beadásra szánt hatóanyagokat kívánt esetben olyan általában, alkalmazott segédanyagokkal, mint szolubilizálószerek, emuigeálőszerek vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Az (í) általános képletű vegyületeket ilofilíxálhatjök is, majd az így nyert liofilizátumok alkalmazhatók például injekció vagy infóz-ló előállítására. Megfelelő oldószerként Számításba jöhetnek például víz, fiziológiai nátrium-klorid oldat, vagy alkoholok, így például etanol, propanol, glicerin, ezen kívül cukor oldatok, mint glükóz vagy manóit oldat, vagy használhatók a fentiekben említett különböző oldószerek elegye! is.

A taláimány szerinti (I) általános képletű vegyüietskból vagy ezek fiziológiailag megfelelő sóiból készíthetők aeroszolok vagy spray formájában adható gyógyászati készít mények is, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában, ezek készítésénél figyelembe jöhetnek gyógyászatiiag megfelelő oldószerek, mint etanol vagy víz, vagy ezen oldószerek olegyei. Amennyiben, szükséges, a készít mények tartalmazhatnak további gyógyászati segédanyagokat is, rniut például felületaktív anyagokat, emuigeáiőszereket és stabílízálőszereket, továbbá hajtóanyagot. Ezen készítmények általában a hatóanyagot mintegy ö.l-50 i.őmeg%~os, különösen mintegy 0,3-3 tőmeg%-os koncentrációban tartalmazzák.

Annak érdekében, hogy az fi) általános képletű vegyületek oldékonyságát és/vagy stabilitását a gyógyászati készítményekben fokozzuk, a készítmények tartalmazhatnak előnyösen «-, β- vsgy y-eiklodextríneket vsgy ezek származékait. A gyógyászati készítményekben az (I) általános képlatft vegyületek oidékonyaága és/vagy stabilitása javítható társ-oldószerek, így például alkoholok alkalmazásával is. Fokozott víaoláéköo.yságak következtében a találmány szeri siti vegyületek addíeiős sói nyilvánvalóan alkalmasabbak a-ylzex'készítmények előállítására,

A megfelelő clkiodextrinck közül' megemlíthetők az α-, β- vagy y-clklodextrlnek (CD-k), vagy ezek éterei .és -vegyes éter+azármázékal, ahol a eiklo* dextrin anbldroglűkőz egységében lévő h.idrexilcsoportok egyike vagy ezek közűi több 1-6 szénatomos alkil csoport tál, különösen metil-, etil- vagy izoprepilcso- 28 Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΧΦ X X £ φ *·»#*· φ < φ φ X φφ; φχ φφ«φ »*

Φ ΦΦΦΧ ΧΦ

X X Φ Φ

X Φ ΦΦΧ ΦΦ

ΦΦΦΦ XX Φ

X ΧΧΦ XX porttal. van szubsztituálva, ilyen például s találomra (randomízáltua) metiiezeit p-Cl); kedvező hatásúak a hidroxi( 1 -6 szénatomos alkil)', különösen a hídroxietíl-, feídroxípropil· vagy bídroaíbutil-származékok; a karboxí(l -ő szénatomos slksl)-, különösen a karboxi metil- vagy karboxietii-származékok, az (1-6 szénatomos alkii)karbonil-, különösen acetiíszármazékok; az (1.-6 szénatomos al,kíl)oxikarbonil( 1-6 szénatomos alkil)- vagy karboxí(l-ö szénatomos alkii)oxí(l-Ó szénatomos alkil)-, különösen karbozimeíoxipropil- vagy karboxietoaipropil-s.zármazékok; az (1-6 szénatomos íílkll)ksrbonil<isí( 1 -6 szénatomos alkil)-, különösen a 2••acetiloxipropii-származékok. Á komplexképzés szempontjából lö és/vagy sUbílízálószerkénl különösen figyelemre méltóak a β-CD vegyületek, a találomra metílezett β-CD, 2,6-dlmetll-p-CD, 2-hidroxietil-p-Ci3, 2-lúdroxieül-γ-CD,, 3-hidioxipi‘<ípíl-y-CD, valamint a (2-karboximetoxí)propil-8-CD, valamint kS 1 ö η ö s e n a 2 -· b I d r ο χ ί p tépi 1 - p - €I? ( 2 - H F - β · € D),

A vegyes éter kifejezés olyan, cíklodextrin származékokat jelöl, amelyekben legalább két cíklodextrin bídroxilesoport különböző csoportokkal van éterezve, mint például, a bíd.roxip.ropii- és bidroxíetíl-esoportok,

A. találmány szerinti vegyüíetekböl eiklodextrinael vagy ennek származékával készült. kombinációs készítmény előállításúi ismerteti az EP-A-721 331 számú európai 'szabadalmi leírás. Ezen szabadalmi leírásban ismertetett készítmények ugyan gombaelíenes hatóanyagot tartalmaznak, azonban a találmány szerinti ve· gyúleteket tartalmazó készítmények szempontjából is figyelemre méltóak, A fent említett szabadalmi leírásban szereplő készítmények különösen alkalmasak orális beadásra, a bemutatott készítmények hatóanyagként gombaelíenes vegyületet, szolubilízálószerkénr kellő mennyiségű ciklodextrínt vagy ennek származékát tar25 talmazzák; folyékony vivéanyagként vizes savas közeggel, és alkoholos társ-oldószerrel készülnek, ami nagy mértékben egyszerűsíti a készítmény elöúilitását. Á készítmények könnyebb bevehetöségének biztosítására alkalmazhatók győgyászatilag megfelelő édesítőszerek és/vagy íz anyagok, is.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítményekben mutatott oldékonyságának fokozására alkalmas egyéb megoldásokat ismertetnek a W0-54/05263, a FCT/KP98/Ö1773 számé nemzetközi szabadalmi byjeienfásben, az BF-A-455 295 számú európai szabadalmi lopásban, valamint z WO 97/44014 számü. nemzetközi közrebocsátás! -iratban) miadezen közleményeket taláímá.nyanknál záfereneiakóní tekintjük.

®g.y tő'vé'bbí 'megoldásnál a találmány szerinti gyógyászati készítmények gyógyékzatiíag hatásos mennyiségben szitázd diszperziós részecskéket tarialmazkatnákj áütelydk (a) (i) általános .képleiü vegyületböi é§ (b) egy vagy több gyógyászati tag megfelelő vizoldhatő polimerből állnak, x# * X X X χ <·« <

* X x χ x

XXX· XX xx x x Xx * xx * x χ χ χ χ xxx xxxx

XXXX XX X

XXX

X *xx

A leírásban szereplő szilárd diszperzió** kifejezés szilárd halmazállapotú rendszert jelöl (szemben s folyékony vsgy gáz halmazállapottal), amely legalább két komponensből áll, ahol sz egyik komponens tőbbő-kevésbé egyenletesen van a másik komponensben vagy komponensekben díszpergálva, Amennyiben a komponensek olyan diszperziót képeznek, ahol a rendszer kémiailag és íisiksíUg egységes vagy teljesen homogén, vagy termodinamikailag: definiálva egy fázisból áll, sz ilyen szilárd diszperziót szilárd oldatként említjük, A szilárd oldatok előnyös fizikai rendszerek, minthogy az ezekben lévé komponensek a szervezet számára beadás után általában biológiailag jói hozzáférhetőek,

A szilárd diszperzió** kifejezés olyan diszperziókat is magában foglal, amelyek a szilárd oldatoknál kevésbé homogének. Ezen diszperziók kémiailag és fizikailag nem teljesen egyenletesek, vagy egynél több fázisból állnak,

A részecskékben lévő vizoldhatő polimer előnyösen olyan polimer, amelynek látszólagos viszkozitása l-lőő mPrs, 20 C hőmérsékleten 2 %-os vizes oldat formájában mérve.

Az előnyős vizoldhatő polimerekhez tartoznak a bidrozipropil-metilccüulózok (flFMC-k), Azok a HPMC polimerek, amelyeknél a metoxi szuhsztitóciő mértéke mintegy 8,0 és mintegy 3,5 között van, és a hídroxipropil-esoport moláris szubsztitúciója mintegy ö,Ö5 és mintegy 5,0 közötti, általában vizoidhatóak. A metos.1 szubsztitóeíő mértéke a meíil-éter-esoportok átlag számát jelöli a cellulóz molekula anhidroglőkőz egységeire számítva. A bidroxipropil moláris szubsztitúció a propilén-ozid-osoportok átlag számára vonatkozik, amelyek a cellulóz molekula egy-egy anhídroglőkőz egységével reagáltak.

A fentiek szerint definiált részecskék oly módon állíthatók elő, hogy a komponensekből először egy szilárd diszperziói készítőnk, majd a diszperziót kívánt esetben meg-őrőljök, vagy aprítjuk.

A szilárd diszperziók előállítására többféle technológiai módszer ismeretes, ideértve az olvadék extrad-álást, a spray formájában való szárítást, oldat bepárlást, ezek közöl az olvadék extrudálás az előnyős.

A találmány szerinti vegyületeket előnyösen nano mérető részecskék formájában alakítjuk készítménnyé, ahol a. részecskék felszínére felöietmédosőő anyag •van adszorbeálva olyan mennyiségben, ami elegendő ahhoz, hogy biztosítsa ez átlagosan lőöő nm-nél kisebb részecskeméretet, A felőíelmődoe-itó szerek közöl előnyösek azok, amelyek a retrovírus elleses szerek felszínére fizikai úton és nem kémiai kötéssel kapcsolódnak.

A megfelelő felhletmődosltó szerek előnyösen választhatók az ismert szerves és szervetlen gyógyászati segédanyagok közöl. Ide tartoznak a különböző polimerek, az alacsony méltömegő oíigomerek, természetes termékek és felú'letahti'v

ΦΧΦΦ φφ· φφφφ φ φφφ» φφ _ν φφ φφχ φφ χ φ * χ φ φ φφφφφφ φ«

Ρ V » « φ χ φ χ φφφφ χ χ »

ΦΦΧ ΧΦ ΦΦΧΧ ΧΦ χ X** *Χ anyagok. A felűletmődosító szerek közül előnyösek a nemionos és az anionos felületaktív anyagok.

A találmány szerinti vegyületek készítménnyé alakítási módjának egy másik figyelemreméltó megoldása szerint a találmány szerinti vegyületeket hidrofil po5 limesekbe inkorporáljuk, majd ezen eleggyel kisméretű gyöngyöket bevonva fíimbevonatot készítőnk, ily módon kedvező biológiai hozzáférhetőséggel rendelkező készítményt kapunk, ami egyszerű módon állítható «10, és alkalmas orális beadásra szánt gyógyászati dózis alakok előállítására.

A fentiekben említett gyöngyök (aj egy központi, gőmbölyú vagy szférikus

W magból, (b) hidrofil polimerrel és vírusellenes szerrel készült film bevonatból és (c) polimer réteget képező záró bevonatból állnak,

A gyöngyökben lévő mag készítéséhez sokféle anyag alkalmazható, feltéve, hogy ezek győgyászatilag megfelelőek, alkalmas méretűek és szilárdságúnk. Bzen anyagokra példaként említhetők a polimerek, szervetlen anyagok, szerves anya.15 gok. valátni»! szacharídok és ezek származékai.

A találmány további aspektusát képezi azon készlet is, amely hatásos roenynyíségben (1) általános képletö vegyüíetet tartsbnaz, és amely készlet alkalmazható standardként vagy reagensként a potenciális gyógyszerek HÍV proteázt gátló vagy HÍV szaporodást gátló képességének vagy mindkettő ellenőrzésére. A talál20 m'ány ezen aspektusa a gyögyszerfcatatási programokban nyer alkalmazást.

A találmány 'szerinti vegyületek alkalmazhatók nagyteljesítményű célzott vizsgálatoknál, mint például különböző vegyüleíeknek a HÍV kezelésnél mutatott listásának értékeiésére.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók rezisztenesa vizsgálatokhoz 25 is, így az ismert rekombinációs vizsgálatokhoz a klinikai gyakorlatban rezisztenciát kialakító betegségeknél, tniisi a HÍV. Külőrsöses eredményesen alkaltnazható rezisztencia vizsgálat az Aativirogram·*** néven ismert rekombinációs vizsgálat.

Az Antivirogram™ vizsgálat nagy mértékben automatizált, nagyteljesítményű, második generációs módszer, amelynek segítségével mérhető a. találmány szerinti vegyaíetekkel szemben mutatott érzékenység, különösen virusérzé'kenység (Hertogs K, de Bethnne M.P., Miller V. és munkatársai: ^«ftíM-icroő Xgents Cáeejotáer., 42(2), 2Ó9-27Ő (1998), amely közleményt, találmányunknál referenciaként tekintjük].

A találmány szerinti vegyületek vagy ezek fiziológiailag megfelelő sóinak dózisa függ az adott esettől; a dózist a· betegség körülményeihez adaptálva választjuk meg az optimális hatás biztosítására, A kezelésnél vagy megelőzésnél a dózis függ magától értetődően a beadás gyakoriságától, a választott vegyüiet hatáserösségétőí és a hatás Időtartamától, továbbá a fertőzés és szlmptómák súlyosságától, a kezelt beteg nemétől, korától, testtömegétől ás a kezelt humán beteg «ΦΦΧ XX «φφ «ΦΦΧ « ύ 1 * φ φ «φφφ φφ X ΧΦΦ

ΧΦΦ* XX « φ φ

Φ'ΧΧ «Φ Φ X Φ *Χ vagy állat egyéni reagálásától, továbbá. attól, hogy akot állapot kezelése vagy proRlaktikus kezelés t&ftémk-e» Általában &z (!) általános képletö vegyölet napi dózisa egy mintegy 75 kg testtömegö kezelt beteg esetében. I mg és 1 g között vast, előnyöset: 3 tag - Ö,5 g, A. dózisok adhatók egyetlen adagban vagy több, így például kettő, károsn vagy négy kisebb adagra felosztva.,

Ki.sdz.iaii rész

Az (I) általános képiéin vegyületek ds ezek közbenső termékeinek elödiKiáss

K példa (db) képletö vegyület előállítása !,5ő g (a-3) áltélános képletö közbenső terméket (Rj R ős R₄ - -CR_;;->CHi'NH'-(2'-gináil)} ás 0,57 § tzletílamint 50 mi diklórmeiánna! elegyítünk, majd ez elegyet 0 *€ bösrsőtsőkieten keverjük. 1,25 g 2-(a«etiínmíne)-é'benzoíiazoisznlfosttl-kiorid hozzáadása atán & reakcióelegyet egy éjszakás át szebahönrerseklelen keverjük. A szerves fázist vízzel mossak, mnjá eikelöeiijük, szárítják, az oldószert iedesztlüáljnk, A visszamaradó barna salai! szilárd anyagot 7b ’C hőmérsékleten metanolban faloldjak,, az oldatot lekötjük, majd szőrjök, így 1,0 g (a-4) általános képletö közbenső terméket kapónk (R_:> -- R, R₄ '- -CRj~ÚH_rNR~(7..pirldi!> és -A-Rs - R), (Rózám: 75 %), ö g (a-4) álislános kép ie4Ű közbeeső tornák (R_:s - H, R._$ - -CHj-CRj-RH'-(3-pirldiÍ) da -'A-Rő H) 58 ttt! dskiörmoiánno! kószált elegyóhez 7,3 otl triflaor-eeetsavat adunk, A reakeiőelegyet szobítbömérsékleteo ö óra hosszal keverjük. Újabb adag diklőtmeiás. hozzáadása ólán az «legyei KaKCOj oldattal snossuk, A szerves bázist szárítva, majd az oldószert esökkentett nyomáson iedesztillálva 4,1 g (a-5) általános képletö közbenső terméket kapónk (R_:í · R, R._$ -« -CH_:j-€Rj-RH-<2-pirldR) és -A-R.^ ^as Rj (hozam.: 81 %},

Ó,Ö0 g (a-5) általános képletö közbenső termák. (R₃ R, R₄ -CH_s-CR_:r -RH-(2-piridtl) és -A-R, - Hl, 0,27 g l-(((((5S,3aR_;baS)-(3RJaS,ÖaK)'he.zsh!drefnroi.2,5-fe) fnr“3'tljozt'jks.rbonüjeslj-2,3-pirfOÍtdind(on (előállítása a

WÖR9Ö74I ?-hen leírtak szerint történik) és 8,33 g trietilamin 15 ml diklőrmetánnal készült elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Az oldószert (edesziillálva, sxajd az (gy nyeri szilárd anyagot 7Ő *C hőmérsékleten metanolban újra feloldva, az oldatot lekötve és szűrve (1,53 g (29) kőpletö vegyületet kapónk (hozam: ók %). TÖmegspekrrno! adatok: núz ^s; 71! (ΜόΗ),

3.5 2, példa (31) képletö vegyület elöálútása

548 tag (u-5) áltaidnes képletö kősheaaö témák (R_:í ·- R, R₄ «-· 'ÚR_:r(2-pirldl!) és -Á-R<: -- ki), 135 mg isze-boisnol, 142 mg RDÚ ős lö! mg trietllamlo φφφφ * φφφφ

Φ X Φ φ Φ χ Φ φφ χ φ ΦΦΦΦ φ φφ φ φφφ φ φφφφ φφ •φ φ φ· φ φ φφφ φφφ* φφφ. φφ φφφφ φφ φ φ

Φ'φ φ φ φφ ml diklórmeláonai készült elegyét egy éjszakán .át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután Ma₂C€h oíásít-A éa telken nátrinm-klorid-oldattal mossuk, A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd az oldószert ledezztüláijak, A maradékot preparatív HPLC művelettel tisztítva IÜ4 mg (31) képleté vegyületet kapunk (hozam; 26 %}, Tómegspektrum adatok: m/z ·' 7Ö2 (M+H).

3, példa (33) képlet# vegyület előállítása

54Ő mg (a~5) általános képletü közbenső termék (R_s ™ H, &« ~ -CH_r(2-piridii) és -A-R« - H), 271 mg 1 -fC((<3S,3a8.,öaS> + (3R,3aS,öaR)W -hexahidrofuro[2,3-b] fur-3-iljoxíJkarhoniljoxij-2,3-pirrolidíudion és 101 mg trietílamin Ómi dlklérmetánaal készült elegyét szobahőmérsékleten 24 éra hosszat keverjük, A reakcióelegyet ezután NajCOj oldattal és telített aátriam-kloríá-oldattal mossuk. A szerves (ásíst elkülönítjük, szárítjuk, majd az oldószert ledesztiiláljuk, A maradékot preparatlv HFLC művelettel tisztítva léi mg (33) képletü vegyületet kapunk (hozam: 23 %). Tötaegspektrum adatok: m/z » 696 (MAR),

4, példa (2) képletS vegyület előállítása ü,S g (a~8) általános képletü racém közbenső termék <R₂ «< Η, R< ™ ízobatíí,

-Ά-Rs H éa -L-Rj ( (hexahidrofnro (2,3-b) fur-3-ilj ozil karbonil) és ö,ÖŐl g trietílamin vízmentes diozánusl készült «legyéhez több adagban Ü,18 g klórhangyasav-etsl-észtert adunk, A reakcióelegyet -egy éjszakás át 66 «€ .hőmérsékleten tartjuk, Az eíegyhez ezatás 19 ml vizet és 9,4 g kélíum-karboaátot adunk, azntán 2 óra hosszat keverjük, A áiazánt vákuumban eltávolítjuk, A vizes fázist dlklórmetásaal extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat betöméayitve, majd az igy nyert maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva 9,23 g (2) képletü vegyöletkez jutónk (hozam; 69 %).

5, példa (56) képlet# vegyület előállítása

19,66 g (2R-hlároxi«3«[(2-medlpropil)amino'j-íö-{fenilmetii)propiíj-karbamiasav-l ,1-dimeíiielii-éssíe.r <e vegyület Ismertetése a WOÜ7/1Ü2Ö5 szárad nemzetközi közzétételi számé PCT bejelentésben UláRmó) és 17,76 g trietilamía 299 ml diklórntotánnnl készült elegyét 9 ”C hőmérsékleten közömbös atmoszférában 26 páréig keverjük. Kisebb adagokban 16,72 g 2-<acetiiamino)-ő35 -heozetiazolszaifonii-kloridet adnak az elegybez, majd ezt szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet 5 %-os HCI oldattal, telített nátrlum-hídrogén-katbouát-oídatta.1 és telített nátsinm-kiorid.-oldattal mossak, a szerves fázist szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson leáseziilláljek. A nyers terméket sziliΦ ΦΦΦ* Φ* ΦΦΦΦ *

ΦΦ φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ φ Φ φ

X φ φ φ * Φ ΦΦΦ»

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ φ\* Φ φφ»φ φφ

Φ

ΦΦΦ

Φ

ΦΧ» kagőluu tisztítva (4 % meianolíöiklórmetáa) 39,62 g (h-4) általános képietü közbenső termékhez jutunk (Rj H és R₄ -- izohsttl) (hozam: 90 %).

13,75 g (h-4) áliaUnos képleté közbenső termék (R_s H és R< -- izohntli) 13Ö ml etaool/diozán (1:1) eíeggyei készült oldatához óé ml HCI-t (izoprops5 noiisl készült 5-6 s oldat) adunk. A reskeiöelegyet ál) ^SC hőmérsékleten 22 őre hosszét keverjük. Desztiliálás után a keletkezett sót telit ott nátrinm-htdrogéo-karhonát-oidattai kezeljük, majd öiklórmeiásaal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, sz oldószert ledesztiliál va a maradékot szilikagélen tisztit juk (uiuens: 3 % metauul/áíklómetúu), igy 19,36 g (h-5) általános képietü közbenső terméket kapunk (Rj. K és Rr Mohául) (hozam: 99. %),

9,69 g (h-5) áitsisnos képleté kbzbeosü termék {Rj “ iá és R₄ ·-·-·-· izobotil)

169 ml 35 %-os főszl'nraavvai készült és -19 *C hőmérsékletre lehűtött elegyéhez 4Ö pere alatt 1,61 g oáirlttm-aiirií 19 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük, Az elegyet 1,5 óra hosszút keverjük, majd keverés közben 19,99 g réz-szuifát15 -pentahidrát és 12,99 g sátriooz-kiorid 69 ml vízzel készült és -19 ”C hőmérsékletre lehűtött oldatához adagoljuk, 1,5 őrs hosszat végzett keverés otán sz elegyet hagyjuk szehahőmérsékieire felmelegedni, majd hűtés közben ammőalntu-ludrexsd-oiőattol a gkl-t 6-aa értékre állítják. Az Igy nyert oldatot eifuteeiáítal eatrshéljsk. Szárítás és az oldószer íedesztsüéiása után 7,59 g (h-ő) általános képleté közbeeső termákét (Rs -·' II és R₄ -· Izohniti) kapunk (hoaam: 74 %),

1,63 g (b-6) általános képietü közbeeső termék (R₂ ~ H és R₄ «·· szohoill),

9,69 g 1.-(j[((3ü)'ieirshtöríí-3-(uZíljoxí]ksrboetÍjoxij-2,5-plríolidindlon és 9,53 g trieiilamln 59 ml őlkiőrmetánna! készült elegyát szobahőmérsékleten 5 éra hoszszst keverjük. Csökkenteti nyomáson a dlklérmeíáni iedesatllHljnk, a vssazama25 radd nyers terméket szilikagélen tisztit jók (el aess: 3 % raetanol/diklómetán), így 9,59 g (b-6) általános képleté köz beásó terméket kapunk (1% ~ H, K₄ ~ izobotil·, R_s-L - ( |(3S)-tetrahidro-3-farfl· esi) ksrbomíl) (hozom; 29 %),

9,23 g (b-6) áitaláoos képietü küxbeneó termék (R- =« H, 1% ·· izobuíil-, R$-L -- ( ((38}-ieifshiáro-3-imrsl) oz.il karbonii) 39 ml acetonitnilel készült oldatá30 hoz 9,29 g Ν,Ν-dimtilellláuáíamiat adunk. Áa oldatot 4 éra hosszat 80 ⁴C hőmérsékleten keverjük, Csökkentett nyomásén az asetonltrilt leáes.ziiliáivá és a visszamaradó nyers termőket szilikagélen tisztítva (alnans: 2 % metanoitdlklérmetán) 9,12 g (56) képleté vsayülaiel kapunk (hozam: 59 %), Tőmegspektrosn adatok: m/z ·-·- §34 <Μ*Η).

9, pólón (44) képietü vegyület előállítása

9,99 g (h-Ü) általános képleté közbenső termék <R₅ =« H és R* -'·· Izobotil) 29 mi seetoniirlllel készüli oldatához 9,35 g NxN-ditaetli-eíslán-dla-nxtaí aduak. Az φφφ χί· Λ * ΦΦΦΦ ΦΧ $*«♦ * φ Φ ΧΦΦ * φφφ >· V < * Φ Φ

Φ χ φ X φ X φ. X Φ Φ ΦΦΧ ΦΦ ΦΦΧΦ ΦΦ ·Φ ·Φ'*Φ

oldatot 3 óra hosszat 80 ®C hőmérsékleten keverjük. Csőkké ni ett nyom ásón az aeetonitrilt ledesztilláiva a visszamaradó temeket 2 %-os nátrium-karbonét-oldatíal mossuk és ets 1 -acetéttal extrahéljak. A szerves fázist szárítjuk, az oldőszert csökkentett nyomáson iedesztiliáíva és s maradékot szilikagélen tisztítva § (eluens: 1 % atnmónia/dtklőr-snetán) 0,5? g (0-7) általános képletö közbenső termékei kapunk (Rj ^;·^: H, R« · izobntil és -A-&_s Cll'xCH_?N(CHs)s).

Ő,ő5 g (± traasz)-4-(dtmetilamisio)-tetrahidro-3-fnranoi (e vegyület előállítását a 3 205 ?II szárny amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti), 3,?7 g disznkeinimidil-karhonát és 1,50 g irietiiamin 30 tál diklőrmetáanal lö készült elegyéi .szobahőmérséklete» 24 őrá hosszat keverjük. A keletkezett oldatot telített aátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mosva, a szerves fázist szárítva és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláiva 0,52 g (± transz)-!-( 1 í (4-(di metiianú soj-tetrahtdro f»r-3-il ] oxt) - karhoni 1} -ősi) -'2,5'-'pirroíldindiont kápánk,

0,27 g { b~?) általános képleté közbenső termék (Rí «= H, R_?. *··

CHjCHsN(Me)j), 0» 13 g (4; tran8z)-l-[(((4-(dimetilamino)-tetradhirofnr-3-ΙΙΙοηΠ-karbonilj-oxtl-2,5-plrrolldiadtoa és 0,0? g trtetiiamin 15 ml áiklds·metánnal készült elegyét 24 őrá hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Csökkenteti nyomáson a diklőrsneiánt ledesztilláiva és a visszamaradó nyers termékei szt20 likagélen tisztítva {.eiaens: 4 % ammónia/dtkiórmetán) Ö.14 g (44) képletű vegyületet kapunk. Hozam: 4.3 %. Tőmegspekirttax adatok: m/z =« 67? (MaH),

7, példa (ÍR) képletű vegyület előállítása

0,03 g <b-ő) általáno® képlett) közbenső termék (R.j - H és R< ·-· izobntil) 20 ml aeetonitríllel készült oldatához 0,40 g N-í2'amis«etii>-pirrolidíai edunk. Az oldatot 4 őrs hosszat 80 ’C hőmérsékleten keverjük. Az aeetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolít va a visszamaradó terméket 2 % aátriom-karbonát-oidattal mossuk és etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítva, csökkentett nyomáson ledesztilláiva és szilikagélen tisztítva (eluens: 1 % ammónla/dikiórmetán)

0,4? g (b-7) általános képletű közbenső terméket kapunk (Rj ~ H, R,_s - izobutil és -A-&s ·« CHjCHj-Cl-pirrolidínílbcsoport> (hozam; 49 %).

0,4? g (h~7s általános képletö közbenső termék (Rj ^ík H, R* « izobutil és -A-&S =“ CH_sCH_s-(! -pirrolidinilj-csoport), ő,24 g l-(((((3R,3a8,ősR)-hezahid.rofaro(2,3-b]far-3-tljoxil-karbeaíljexij- 2,5-plrrolidindion és 0,dö g trtetiiamin 20 ml díklórmeiásol készült «legyét szobahőmérsékleten 24 óra hoszszat keverjük. Csökkentett nyomáson a dtklőrmetánt ledesztillálva és a visszamaradó nyers terméket szilikagélen tisztítva (eluens: 2 % ammónia/dikióruteiáa) 0,54 g (b-9> általános képletű közbenső terméket kapunk (¾ ~ H, ·- izobntil < V * ο « χ <. Φ Φ X **♦ *«' φ V * * * *· *·❖**> * * * ««« <·« $··#** * Φ‘9* *8 és -A-R$ ~ CH jCHj-'i 1 -ptrroltdinil)'-csoport és -L~R.j ~ |((3R.,3aS,6aRj-hexshidrofuro[2,3-b] fur-3-iljoxijkarboníl)-csoport) (hozass: 88 %).

0,54 g (b~9) általános képletü közbenső termák (R₂ ~ K, R₄ ~ izobolil és -A-Rjs « CH;₄C^,Hí-(Í-ptrrolldinii)-csoport és -L-R₍. -· (((3R.,3aS,6aR)· hexahidrofuro[2,3-b] fur-3-iijoxijkarboníl)-csoport) és 0,16 g trieislsm 1 n 4Ö ml díklórmetánnal készült oldatához közömbös atmoszférában 0,22 g acetll-kloridot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztl 11 ölj uk; így 0,50 g (19) képi ető vegvüléthez jutunk (hozam: 87 %), ’lömegspektrum adatok; m/z ~

744 (MAR),

S, példa (lé) képleté vegyület clcáliltdsss

4,91 g ((1^: S, 2 R) - 3 - ([ (4 - a m in o fe n i 1) szül £o n i 1 ] (2-metilpropil)amiao]-2-bidroxt- 1 “{íeHÍlmetil)pro.píÍj~karhaminsav-1, I -dímetíletíl-észter (a ve·· gyület előállítását s Ö 140 505 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirés Ismerteti) 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,78 g Ι,Γ-tiökarbonil-dümidazolt adunk. Az oldatot visszafoiyató kötő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. 25 ”C hőmérsékletre történő lehűtés után 0,88 g N,W-dimetiletilaannt adunk az oldathoz, majd visszafoiyató hűtő alkalmazásával to2(1 váhbí ló óra hosszat forraljuk. A.z elegyet ezután 25 ’C hőmérsékletre lehűtjük, csökkentett nyomáson a tetrahidrofuránt Icöcsztiliáijxsk, diklórmetán hozzáadása után az elegyet vízzel mossuk, a szerves fázist szárít juk és betöményltjük. Az így nyert nyers terméket sziiikagélen tisztítva (eluens: 5 % metauoi/diklórmetán) 3,8 g (c-2) általános képletü közbenső terméket kapunk (Rj - H, R< - izobutll) (ho« zam: 62 %). Tőmegspekirum adatokok: m/z ·- 622 (M+H). 566, 532.

2,5 g (e-2) általános képletü közbenső termék (R?. ~ H, R$ izohutil) 10 ml ecetsavval készült oldatához 0,64 g bróm 10 ml ecetsavval készült oldatát adagoljuk. 2 őrá eltelte után a keletkezett nyers terméket tartalmazó elegyet betöményhjök, a maradékhoz diklórmetánt adunk, a .szerves fázist telített kálium-kar30 bonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és betőményítve (c-3) általános képletü közbenső termékhez jutunk (Rj “ H, R.< ^r-'^! szobüíü}, Tómegspektram adatokok: m/z ~ 620 (MAR), 564, 520, 261,

A (c-3) általános képletü közbenső terméket (R?_: ~ R, R$ ·' ízobntíl) 20 ml díklórmetánnal meghigitjuk, majd ebhez 5 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az oldatot

1 óra .hosszat keverjük, majd betöményltjük, A maradékot .ká.!íum-karbo:aáí-oldattal mossuk és díklórmetánnal extraháljuk. Az igy nyert nyers anyagot szilikagélen tisztítva (eluens; 5 % metanol/dlklőrmetán) 1,5 g (c-4) általános képletü közbenső terméket kapunk (R> «= H, R* -·' izohutil) (hozam: 72 %).

φ φ φ *φ

Φ Φ X Φ φ φφ φ ♦ φ φ φ· Φ ♦ ♦·.» χ-φ φφ

LS g (e-4) általános 'képleté közbenső termék (R? H, R,< ” izobutil), Ó,ől g l-nn<3&3aS»őaR)heohidroforef2,3-b) ftsf-'X- iUoxijkst'honii joz íj-2,5-pirrolidiadion és 0,47 g trietilamin 5 ml díklőrmeténnal készült «legyét szobahőmérsékleten 4 őrá hosszat keverjük. A. nyers terméket közvetlenét szilíkagélen tisztítjuk (eluens: 5 % metanol/diklórmetán), így 0,80 g (lé) képleté vegyüietet kapunk (hozam; 39 %}.

(37) képleté vegyület előállítása

9,34 g (lé) képletű vegyület 5 mi diklórmetánnal készült oldatéhoz 9,08 g 1G nátrinm-hídrogén-karbenát és 9,'IS g meta-klórperbenzoesavat (75 %-os) adunk. Az oldatot szobahőméraékleten 2 óra hosszat keverjük. Víz hozzáadása után a maradékot diklórmetánnal eztraháijnk, A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betOményltjők. A visszamaradó nyers terméket szilíkagélen tisztítva (eluens: $ % metanel/diklórmetán) 0,09 g (2?) képleté vegyüietet ka15 púnk (hozam; 26 %}. Tőmegspektsmm adatok; m/z ^;tt 492 (M-t-H).

10. példa (11) képleté vegyület előállítása

2,32 g 2-amio.o-N- [<2&,3S)-3-amíne-2-hidrexí-4~fe&ílbutííj -N«·(2-metiips-opilj-S-benzotiszelszulfönamíd ás 1,0 g tríetíiamia diklórmetánnal készéit eiegyé20 hez 1,47 g í-(((((3R,3aS,Őa'R)-hexahidrofuro(2,3-bj fur-3-iljoxijkarboailjoxíj-2»5-pirrolldíadio&i adunk, As eiegyet egy éjszakán át keverjük, majd telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és betőményitjék. Az lgy nyert maradékot oszlopkromatográfiés művelettel tisztítva (eluens; diklőrmetáu/meíanol 95:5) 2,76 g (6-1) általános képleté kőz25 benső termékhez jutunk (R> H, «= izobutil, -A-R$ «= H és -t-Rj “ ( ((3R,3aS,őaR)-hexabidro(2,3-bl fnr~3-il]ozilkarboaíl)~oseport) (hozam; 88 %).

2,0 g (3,3 mmol) (d-1) általános képleté közbenső termák <1% ^íí; H, R« ** izobutil, -A-R$ H és -I>-Rf [ ((SR^aSjóaRj-hezahídro (2,3-bJ far-33G -1.1) oxl] karboniD-esoport) és 1,16 g <11,5 mmol) Iríeiílamis víz.mentes 1,4-diozénani készéit elegyéhez 429 mg <3,0 mmol) klőraeetil-klorídot adnnk. Az igy nyert eiegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjék. Ifjabb adag kléraoetíl-klorid (180 mg, 1,5 mmol) hozzáadása után a keverést 3 óra hosszat folytatjuk, Az oldószer ledesztiHálása után a maradékot kromatográfiás müvelet35 tel tisztit juk (eluens: diklórmetáa/metanol 98:3), igy 1,57 g (d-2) általános képletű közbenső terméket kapunk (Rj ⁵« H, R« ^s: ízobntil, -A.-Rs « 8 és -L-R$ ~ I ((3R_x3aS,őaR)-he:sahídro (2,3-bj fur-3-il] ősi) ka?boníl)-«sopert) (hozam: 79 %). Tőmegspektrnm adatokok; (BS*)· 681/683 (RRH).

ΦΦ φ X φ ΦΧΦΦ ΦΦ φφφφ Φ φφ, Φ Φ X Φ Φ φ· Φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΧφ ΦΦ φ > φ X Φ X #·»♦'♦ φ * *

ΦΦΧ φφ φ* * ΦΦΦ **

0,45 § (0,66 mmol (d-2) általános köpletö közbenső termék (R_:j “ H, R,< ™ izohutil, -A-R.j - H és -.L-R; ™ ( ((.3R,3aS,öaR.)-hexafeiárofuro (2,3~b| (sr-2-il; ozi 1 karbonilj-esoport} tetrahidroforánaal készült oldatához 4,0 ml 40 tömeg/térfogatH-os vizes dimeülamin oldatot adunk. Az elegyet 2 éra hosszat keverjük, majd a tetrahidrofuráat ledesztilláljuk. A vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítva és vákuumban betőményítve 0,42 g (11) képletö vegyületet kapuok (hozam: 92 %). Tőmegspektrum adatokokx (l:S-t): 690 (MAR), Séö.

ÍR példa (12) képleté vegyület előállítása (4-2) általános képleté közbenső termák (R-> ·»= H, « izobutil, -A-R_s -- H ős -I.-Rj - 1 (<3R,,3a§,őaR}-hexahidr«f»rö (3,3-b) fur-3-ilj oxi) karhoailj-exopori) diklórmetánaal készült oldatához 1,5 ekvivalens pirroltdint és ezzel együtt bázisként nátrium-karbonátot adunk.. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjék, majd az oldószert vákuumban Uxiemiiláljak. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (eluenst diklórmetán/metauoij (12) képletü vegyületet kapunk 75 %-os hozammal. Tőmegspektram adalékok: (KS-i') 7X5 (M-HI).

12. példa (43> képleté vegyület előállítása ő,B g (e-1) általános képlett közbenső termék (R₂ =» H, ÍA -- izohutii és -A-R$, ™ H) és lö g nátrium-karbonát viz/áiozán (1/2) eleggyel készölt oldatát 4á óra hosszat SÖ *C hőmérsékleten feőkeze fjük, A áioxánt ezután vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó vizes fázist etil-aoetáttai kétszer eztraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítva, szőrve és betőményítve 5,,ö§ g (e-2) általános képletö közbenső terméket kapunk (R-j -« H, R4 ---- izobutil és -A-R$ ·'» R). Tömegspektrum adatokok: <O*): 549 (Μ·*Η), 449.

3,0 g (e-2) általános képletü 2-amiao-henzetiszol közbenső termék (R_s - H, R< « izohutii és -A-R$ >» H) és 1,1 g trietilamin 1,4'dioxánnal készölt elegyőbez Ö.7? g kióracetil-kloridot adunk. Az Így nyert elegyet egy éjszakán ás keverjék. Az oldószer ledesstiiiálása után a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (dikiórmetán/metanol 95:2) 2,7 g (s-3) általános képletö közbenső -terméket· kapunk (Rj -« ál, R,< - izobutil és -Á-R.§ “ H) (hozam: 75 M>. Tömegzpektrum adatokok: 625/42? (MAR).

ü_tS g (e~3) általános káplelö közbenső termék (ü? - H, R< - izobutil és'-A-R« -- H) teírahidrofnránnal készült oldatához 8 ml 40 tőmeg/térfogat%-os vizes dimetil-amin oldatot adunk. Az elegye! 3 éra hosszat keverjük:, majd a tetrahidrefnránt leáeszRUáljyik, A vizes fázist diklórmetánaal eztraháljuk. Az egyesített szerves fázisokét magnézium-szulfáttal szárítjuk. Vákuumban végzett he-tőményi58

ΧΦΦΦ ΦΦ φ*Χφ X -ΦΧΧ χ Φ Φ Φ Φ X χ V Φ Φ φ ΧΦΦ χ Φ Φ Φ φ ΧΦΦΦ φφ ΧΦΧΦ X* * XX*

ΦΧ .φφ tés után 0,58 g (e-4) általános képletö közbenső terméket kapunk <R_; - H, R._$ ~ izobutil, -Á-Rg H és R_s -- Rg CH>) (hozam: 85 %). Tömegspektrum adatokok (BS·;·) 634 534.

Az (e-4) általános képletö közbenső termék (Rj ···· H, R., ~ izobutil, -Á-R« ·=

H és R_s Rg ~ CH?) diklórmetánnal készölt oldatához 10 ekvivalens trifluorecetaavat adunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd a szerves fázist telkeit nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátríum-klorid-oldattal mossak, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és betöményitjök; így (e-5) általános képletö közbenső terméket kapunk (R? ·~ H, R? ~ izobutil. -Á-R* H és R,

- R_fe - CHO.

Ö,35 g 4-ami»o-2-snetii-benzoesav diklórmetánnal készölt oldatához ö C hőmérsékleten 0,09 g 1 -híd roxi -benzol riaz olt és 0,13 g EDC-t adunk. Az elegyet fél óra hosszat keverjük, majd a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, a keverést egy további óira hosszat folytatjuk. Az (e~5) általános .kép15 letö közbenső termék (R> ~ H, R.< izobutil, -A-R.* ” H és R_s Rg ~ CH?) hozzáadása után a reakeíéeiegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Ezután aa oldószert vákuumban eltávolít va és a visszamaradó maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (diklórmetán/metanol 97:3) 0,12 g (43) képletü vegyületet kapunk (hozam: 29 %). Tőmegspektrum adatokok (ES·:·): §67 (M-Hl).

Í3, példa (f-2) képletü közbenső termék előállítása (Rj ~ H és R« ™ -CHj-(2- piridil)) g 2-pirldii-metilamin 4ÖÖ ml izopropanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. Ezután 21 g kereskedelmi for25 g a I o m fe a n fe e s z e r ez festő 2 S, 3 S -1,2 -« ρ o s i-3-(terc-hutoxi k a r b ο n i 1 a m ί η o) - 4 - fe nilbuián 2ÖÖ ml izopropanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciódé·· gyet visszafoiyató hütő alkalmazásával keverés közben egy éjszakán át forraljak. Az oldószert ezután ledeszttllálva a maradékot diklórmetánban ójra feloldjuk és vízzel négyszer mossuk, A szerves fázist szárítva és ladesztillálva & vísszamara30 dó anyagot kromatográfiás mőveiettel tisztítjuk (diklórmetán/7 n NH?/metanoi 96:2); így 24 g (02) általános képletö közbenső terméket kapunk (R;· ~ H és R« «= -CH-j-(2-plridíl)) (hozam: 84 %),

14. példa (36) képletü vegyület előállítása

A (2Ö> képletö vegyület előállítását a G reakcióvázlattal szemléltetett módszer szerint végezzük, A speciális eljárást az 1, ro&kcióvázlat mutatja be.

0,193 kg (1,65 utol) klórszulfoasavat nttrogéngáz bevezetése közben 10 ^s€ hőmérsékleten keverünk, Áz (1·· 1) képletö vegyület óvatos hozzáadása után a reyfcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfc

X fc fc * * * fc Xfcfc fcfc leállítX fc fcfc ·>

fcfc *

- 20 . : * a *·’ ·* fcfc akclóelegyet 3 óra hosszat 90 ^CC hőmérsékletén keverjük. A hőkezelést juk, majd óvatosan 0,079 kg (0,66 mól) tionil-klotídot adagolunk az eíegyhez. A reákcióelegyet ezután egy további óra hosszat 90 ^ftC hőmérsékleten keverjük, ezután 3S ^eC-ra lehűtjük és óvatosan 200 ml etil-acetátot adagolnak hozzá. Amikor 5 a csapadék leválása elkezdődik, ójabb adag 200 ml etll-aeetátot adnak gyorsan az eíegyhez. A. keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, 200 ml etíl-acetáttal kétszer, majd 1ÖÖ0 ml hideg vízzel szintén kétszer mossuk. A csapadékot ezután NalíCOj oldattal keverjek össze, amig a pH ?~es értékű nem leszámű Az elegyet ezután leszűrj Ok, az (i«2) képlető fehér színá szilárd terméket vákuum száritö10 szekrényben 50 ’C hőmérsékleten szár ltjuk. Hozam: 0,123 kg, 00 %. (l,C/MS MW\ 200, 282).

0,,-20 kg (0,36 mól) (1-3) képletű közbenső termék és 0,073 kg (0,72 mól) trietiiamin 1,150 kg 2-metil-teirafeídrofuránnaI készült elegyét 35 ‘C hőmérsékleten mindaddig keverjük, amig a kiindulási vegyöletek fel nem oldódnak. Ekkor

0,100 kg (0,36 mól) (í-2) képlető közbenső terméket adunk a reakcióelegyhez, majd ezt 55 *€ hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A reákcióelegyet 0,500 g vízzel mosva a szerves fázist elkülönítjük, majd 0,500 kg 1,5 » HC1 oldattal mossak. A szerves fázist elkülönítve, szárítva és ledesztilláiva 0,208 kg (1-4) képletű vegyületet kapunk (hozam: 100 %). (LC/MS MF, 480, 481, 482).

0,200 kg (0,36 mól) (1-4) képletű közbenső terméket 1 kg 2-metíltetrahldrofurán, 0,060 kg H_?ö és 0,1 10 kg etanol elegyéhez adnak, az elegyet 40 ’C hőmérsékleten mindaddig keverjük, amig a komponensek fel nem oldódnak. Ezután 0,200 kg (0,4 mól) magnézium-monoperoniftalát-hexahídrátot adunk az eíegyhez, A reákcióelegyet keverés közben 15 percig 60 ‘C hőmérsékleten hőkezeljük. Az elegyet ezután 0,400 kg Ka_;<'Ö_:;-maí lö-es p.H-ra lügosítjok. így (i-5) és (i-6) képletű közbenső terméket kapunk (misttegy 70 % (1-5) és- 30 % (i-ő) képletű vegyület elegyeként) (LC/MS MW‘ (1-5); 490, 497, SOS, MW’ (i-6); 511, 513), A reakcióelegyhez 60 C hőmérsékleten 0,050 kg (0,43 mól) N-(2-aminoetilpirrolídínt adunk, majd az elegyet 20 óra hosszat 70 ’C hőmérsékleten

-keverjük. A szuszpenziét ezótán 40 ’C hőmérsékletre khöíjíík, koncentrált HC1 (12 n) hozzáesepegtetésével a pH-t 7-6 értékre állítjuk. Ekkor csapadék, leválás íadol «1·,. ,k szerves fázist elkülönítjük, 'ledesztiíláljuk, s maradékot 50 ’C hőmérsékletű vákuum szárítószekrényben szárítva 0,217 kg Bee N-helyzetben védett (1-7) képletű vegyületet kapunk (hozam; 93 %) (LC/MS MWy 646, 647, 648).

0,217 kg (Ö ,36 mól) (1-7) képletű H-helyzetben Boc csoporttal védett közbenső terméket 50 ’C hőmérsékleten 1,4 kg. ízopropanolban feloldunk. 0,370 liter (2 mól) HCi (5-6 n) hozzáadása, után -az elegyet keverés közben 70 ’C hőmérsékleten 2.5 óra hosszat hőkezeljük. A még íko-ró reákcióelegyet 0,50 kg hideg (0 ’C - 15 ’C) izoprepanelhoz csepegtetjük. A keletkezett csapadékot szűréssel el- 40 különítjük és diizopropií-étsrrel mossuk, A halvány barnás színű szilárd anyagot OíPBAoluol eleggyei (50:52) eldörzsőlve, majd az elegyet leszűrve ás e maradékot 52 ‘C hőmérsékletű vákuum szárítószekrényben szárítva (1-7) képletű vegyület HCI sóját kapjak (hozam: 0372 kg, 76 %}, (tC/MS MW*; 542, 547, 545).

13 g (1-7) képletű közbenső termék, 2,774 g |-(((«3§3aR,6sS) {3R,3aő»öaR}-hex.ahidr©furo(2,3“h) fur-3-iljexijk8rboníl]exíI-.2₅5-pírrolíá.i.adioa (előállítása a Wö 22474)7 számé nemzetközi közrebocsátás! iratban leírtak szerint történik) és 2,33 g trietilamin 122 ml dOdénseíásjssl készült «legyét szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A nyers terméket NsHCÖ* oldattal mos10 sak. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláijuk. A maradékot sziiikagélen tisztítva 2,74 g (22) képletű vegyületet kapunk (hozam; 45 %). Tőmegspektrom adatokok; tu/z - 722 (ΜΉ3), (25) képletS vegyület és e vegyület közbenső termékeinek előállítása (Rs =“ Ízobutil)

B vegyület előállítását a H. reakcióvázlat szemlélteti.

g <h-l) általános képletű közbenső terméket (Pö ^fíí Boc» 4, ~ ízobutil) I ((1 S,2R)~2-hidros.í-3»((3-«met.ilpropll)-((2-(metiltio)-benzotia»ol-Ö-il]szuifonil Jamioö) -l-(fenil-metíl)p.ropll} -karbantlasav-l^l-dimetíl-etií-észterí; 322 ml, izo20 propanoiiai készült BCÍ olást és 122 ml dlklórmetán elegyében lelő Idánk, majd az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjék, A reakeióelegyet ekkor beíöménylt ve a maradékot díklőrmetán és nátríum-hidroxid vizes oldat «legyével kezeljük. A szerves fázis; MgSOh-gyel szárítva és ledesztílláiva a védöcsoport leszakítása atán 8»g g M-(í2R,3S)-3-amino-2-hidroxO4«í'eaílbetil j -N-(2~me~ tllpropíi)- (2-(m«tiltio)-be»»0tíazol-ő-il'jszalfenamíd közbenső terméket kapunk szabad bázis formájában (hozam: 27 %)> Tömegspekttam adatokok: m/z -- 422 (MA2.

4,15 g fentiek szerint előállítóit közbenső termék, 2 g Bos-L--terc-lenein, 1,1? g HOBt és i.»őő g BDC 152 ml diklérmetánnal készül) oldatát szobahőmér30 séklctcn egy éjszakán át keverjük. A reakciöelegyet ezután egymást követően vizes NaKCOj oldattal» telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk» MgSÖ^-gyel szárítjuk majd ledesztíHáljak; így 6 g (h-2) általános képlet alá tartozó ((15)-1- (( ((ÍS»2.R)-2-btdroxi-3- ((3-metilproptl)- [<2-meíiltío)-be»zotlaxel-ő-il)szaífenil 1 aminél -l-(fe.ní.lmettl)propíll aminél -karbont!l -2,2-dinteii.lpro35 píll.karbamínaav-13-dlmettÍ-etil-észter közbenső terméket kapunk. Tőmegspektram adatékek; m/z =« 223 (M-AH), g (2-2) általános képlet alá tartozó közbenső terméket, lőö ml, izopropanolial készült HCI oldatban felnidnek» majd 3 óra hosszat szobahőmérsékleten

- 41 fcfc fcfcfc* fc fc X fc fc fc fcfcfc fcfc .fcfcfc fcfcfc·* fc fc fc fc fcfc fcfcfcfc Xfc fc fcfcfc fc fcfcfc fc ❖ fcfc keverjük. A reakeiőelegyet hetőmőnyitve a maradókot dikiőrmeíán és aátrium-karbenái: vizes oldat elegyével kezeljük, A szerves fázist ezután telheti nátrium-k.lorí.d-oldatta.1 mosva, MgSO*-gyel szárítva és ledesztílUlva 3,9 g küzbeosö terméket kapunk szabad bázis formájúban, amelyről a védőcsoportot ieszafcítot5 tok. Tömegspektrum adatokok: m/z «= .593

3,9 g fentiek szerint nyert közbenső termék, ő,69 g kléreeetsav, 0,93 g

HOBt és t,33 g EDC 100 ml díklórmetánuai készült elegyét szobahőmérsékleten, egy éjszakán át keverjük. A reakeiőelegyet. ezután telített aátrium-klorid-oldattal mossuk, Mg§€U-gyel szárítjuk ás ledeseiilksljek. A visszamaradó nyers vegyüleIÖ tet sziiikagélen tisztítva (elaens: Ö-a.S % metanoi/díklőrmetán) 3,72 g előállítani kívánt (h-3) általános képlet alá tartozó 2- [(klőracetil)amiso j-3,3-dimetil-N~[<ÍS,2R)*2-hidroxi~3- ((2-meíilpropil)- ( [2-<meílltÍejs~heuzeiiazol-ő~iÍ j szulfonil] aminoj-i-(fenilmetil)propii]-<25}-butáaamíd közbenső terméket kapunk (hozam: 65 %). Tömegspefctrum adatékek: m/z 669 (Mi-H),

3,72 g (b-3) általános képletü közbenső termék és 1,27 mi meta-ílnorbenzilamín DMF-fel készült oldatát 2 óra hosszat 60 C hőmérsékleten keverjük- A reakeiőelegyet betőményftve a maradékot dikiőrmeíán és nátrium-karbonát vizes oldat elegyével kezeljük. A szerves fázist MgSÜ«~gyel szárítva és íedesalslíáíva 4,3 g eiöáöitaol kívánt N’> 1 (3-fluor-feníÍ)metííjgiieíl“N-C(iS,2R)“ ~2-hidroxi-3~ [(2-metílpropil)- ( 12-(metiÍtio)-benzotiazol-6-ill.sauífo.níÍjamiso'| -l~(fenílmetil)prepii]-3-meí.il-L-vaiinatnid közbenső terméket kapunk- Tömegspektrum adatékük: m/z ~ 750 (ΜΉΙ),

4,.2 g előzőek szerint nyert közbenső termék, 1,2 g Soe_sO és 0,7? ml trietilamín 50 ml diklőrmetánnal készült oldatát egy éjszakán át szefeahőmérsék25 létén keverjük, majd 1,2 g Boe₃ö-t adunk hozzá- 3 őrs eltelte után a reakeíőelegyet egymást követően vizes nátrium-karhonát-oldattal, telített nátrium-kloríd-eldattel mossuk, MgSÖ^-gyel szárítjuk és ledesztíliáljuk. A nyers vegyületeí szíllkagélen tisztítva (elaens: 2->5 % metanoi/díkíőrmetán) 3,2 g előállítani kívánt (h-4) általános képletü Ν’- j(1 -1 -dimetlletozijkarbonil] -N'-í(3-Ouorfeuií)metiil30 glis 11-14- ((iS,2R)-2-btdrozí”3- [(2-metilpropil) ((2-(meti!tio)-benzotiszoi-6-ilj sznlfoniljamíno] -l-(fe«ilmetíl)propli] «3«taetil-L-vaíínamid közbenső terméket kapunk (hozam: 67 %)- Tömegspektrum adatok: m/z -- S5§ (M-Hi).

3,2 g (h-4) képletü. közbenső terméket és 0,92 g metu-klórperozibeszoesavat (mCPBA) I0Ö mi diklörmetánban reagáltatnak szobahő35 mérsékleten 1,3 óra hosszat- A reakeiőelegyet ezután vizes náírium-karbonát-oldattaí mosva, MgSO^-gyel szárítva éa leáesaflllálva 3,45 g elöálötsts 1 kívánt (h-3) képletü Ν’- ( (1,1 -dimetíletozi)karbőőil (-Ν’- C(3-fluorfeniÍ)metii 1 glieíl'j -N-1 (I B,2R)-2-hidrozi-3- ((X-metilprepil)* ( 12-(mott.lszulfinil)-benzotíszel-6-il.]» fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc * fc# fc * * * * # fc fc *

- .<fc? ~ fc fc fc fc fc * * xfcfc fcfc fcfcfc£ fcfc szulfonil j amino j -1 -{feni Íme tiIjpropil] -3-metii~í..~vslínamid közbenső terméket kapunk, Tömegspektrnm adatokok: m/z ^s: 874

0,5 g (b-5) képletö közbenső terméket 10 ml aceionitrílben é0 *C hőmérsékleten 1,5 éra hosszat 0,16 ml N-(2“amía»etil)-pirrolidinnel reagáltatunk. A reak5 eiéelegyet ezután ledesztiliáiva, a maradékot szilikagélen tisztítva {eiaeus; 5-fclO % m e t a a ο ! / d i fc 1 ő r m.e t á n) 0,2 4 § e 1Ő á 11 ít a« s k ív á a t N ‘ ·· ((1,1- d í m e t i 1 e t o a i) karbonil 1 -14*- {<3-flaorfeail}meíii 1 giieil 1 -N- ((ÍS<2R)’2-hidresí-3- ((2-snetilpropií)~ ( [2-(pirrolídin-l-il)etilamino} beazetiszei-ő-iijazuifoniljamino ] -1 · (fenil·· meiíljgropil ) -3-metil-L-valinamiá közbenső terméket kapunk, Tömegspektrum .10 adatokok: m/z ·· 924 (M4H),

0,15 g fentiek szerint előállított közbenső terméket izopropsnollal készült HCI oldatban (5 ml) feloldok. A reakeiőelagyel szobahőmérsékleten 2 éra hoszszat keverjük, majd ledesztllíáíjuk. A visszamaradó nyers terméket preparatív HPLC művelettel tisztítva őö mg előállítani kívánt {85} képieiü Ν’-((3-fleorfe15 nil)metiljgCcü} -Ν- ((1 S,2R)-2-hidroxí-3-1 (2-metiipropii}- (2-<pirrolidia-1 -il}etilaminojbeazoitazol-é-il) szulfonil] amino} -l-{feailmetíl)pro.pü } -3-metii-t-vslinamid-bisz(trifl«oraeetét)ot kapunk TFA só formájában. Tömegspektrnm adatékek; m/z ··· 824 <M*H).

Iá, példa (8ö) képletö vegyölet előállítása (R$ ® IzsfentH}

0,5 g (h-5) képletö közbenső terméket 10 mi seetonhrüfeen őO ”C hőmérsékleten 2 óra hosszat 0,lö ml 3-(dimetilamiso)propilaminaal reagáitataak. A reakeiőelegyet ezután ledesztiliáiva 0,54 g előéíHtsX kívánt FF-((1,1 -dimetil-etoxi)karhonil} -N*- ((3-fluorfeni I}metíijgiieii-N- (<lS,2R)-2-hidroxí-3- ( ( (2- (325 -(dimetilamiao)propilamiao 1 henzotíazoí-ő-íl sznlfonii} -(2-metílpropil)asnino j -l-(fenilm«tii)propil} -3-metil~L-vali»smld közbenső terméket (hozam: 100 %), kapunk. Tömegspektrum adatokok: m/z - 912 (Μ·>·Η).

Ő,S4 g fenti közbenső terméket izopropanoilal készült HCI oldatban (10 ml) feloldunk. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten 2 éra hosszat keverjük, majd le30 desztilláljuk. A visszamaradd olaj nyers vegyületet preparatív HPLC művelettel tisztítva §3 mg előállítani kívánt (Oá) képletö'Ν’-((3-fl.»orfenii)metiljglioil-N»i'(lS,2.R}-2-hidrozi-3- ( [ [.2-[3-<dimeítla:míno)-propilsmlao'jbeftzotiazoi-ö-il]szaifcnil j -<2-metilgropil)amiao 1 -1 -(feniimetíl)propiil -3-metil-t,-valinamid~ -bisz-trifinoraeetátot kapunk TFA só formájában, Tömegspektrnm adatok; m/z ·«

812 (MHÍ).

ΦΧΦΦ

ΦΧ

ΦΦφ φ

X »φ

XX **ΦΦ *

X * * *

Φ Φ Φ- X φ- Φ X ΧΦΦΦ χχΧΦ ΦΧ *

ΦΧΧΦ φ'

Φ XX

ΧΦΦ ΦΧ φ φ φ ΦΧΧ ΦΦ

12. példa <ü?) köptető vegyőtet előállítása (R_s ~ tesbutll)

9,5 g (.h-3) képle.tü közbenső terméket ÖJk mg 'N-ntetil-N-(2-nterfohn-4-ii-etilj-amin 10 ml aeetonitrillel készüli oldatával reagáltalak 60 C hőmérsékle5 tea «gy éjszakán át.· 9.9 g s4-metil-N-(2«morfolia-4-il-etil)-amin hozzáadása után a reakcíóelegyet 2 napig tovább keverjük. A reakelóelegyet ezután ledesztiiiálva és szHíkagéla» tisztítva (elneus: S % metanol/diklőr-metán) Ö,ó g elöáintsni kívánt Ν'- [ (1,1 -dimetiletoaíjkarbenii ] -Ν’- ((3-f3uorfeall}metll.]glíeíí-N- ((1S,2R>-2-hldrexi-3~ {f (2- :.'N'-metil,N-<2-morfoÍin-4-lletilj-amino]benzotíazol-ő-iljszal10 fonílj -<2-metllprepil)aminoj -l-ffenilntetlOpropil] -3-?uetíl-L-vaiíuamid közbenső terméket kapnak (hozam: löö %}. Tőmegspektrum adatékük: tn/z ^s: 954 (M-i-O).

ö.é g fentiek szerint nyert közbenső terméket 100 ml, izoprop&nollal készült HCI oldatban feloldunk. A reakelóelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, ezután ledesztlíiáljuk, a maradékot diklórmetán és nátrium-karbonát vizes oldat elegyével kezeljük. A szerves fáz lei ezután hfgSO^-gyel szárítva és ledesztiiiálva, majd & visszamaradő nyers vegyületet preparativ H8Lü mővelettel tisztítva 424 mg előállítani kívánt (t?) képietö NM'C3-fluetfeni.l}metinglieil-N- Η1 §,2R}-2~hidroxí-'3- ( [ ?2- CN-metil,N-<2-morfoíín-4-ííetíí}amínojheaaoiíazei20 -ó-iljszulfoalíl -{S-nsetiipropüjamine j -1 -(feailmetíl)propil} -3-metil-L-valinamid-bisz-trifínoTacetát végterméket kapunk TFA só formájában. Tömegspektrum adatok: sa/z ~ SS4

A fenti reakeióvázlatok szerint eljárva áiliijnk elő az 1. táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket.

9*99 ♦* 8999 * 99 89

V * 4 Ζ 6 « ί»» 4. %»’ »S»* *♦** **** **** > } 9 8 i> táblázat (hl) általános képleté vegyőlet

Vegyik let SZáma	$üsk» elé» vázlat	S*s	Sá alafe/a felelblasos gyűrő sztereo» b»a liga rá dója
E	Á	-NH-CÖ-Clh	szabad bázis / <3R,3aS,6oR) + OS.HsR.íES}
2.	Á	-NH-COO-C;<I1S	szabad bázis / (3Rt3aS,6aR} + (3S,3aR,6aS)
3.	D	-NÖ-CO-CHj-NtCHsh	szabad bázis / (3R.,3aStőaR.) + (SSJaMVJsSj
4.	»	-NH-(CHs}3-N(CHs)s	szabad bázis / pR-A&S.ásS.) + (3S,3aR,daS)
5,	D		szabad bázis / (3R„3aS,ŐaR} ± (3SJsR,ésS}
6,	D	-NH-CHr-COOCH.5	szabad bázis · <3R,3aS}6aR) > {3S,Ws$}
E	D		szabad bázis- / (3R,3aS,óaR) -> OSUSaRjÓaS)
E	0		m (1:1) / (3R,3aS,SaR) + □ S3aR;6aS)
ΪΕ	A	-N<CH,)-CÖC1Í5	szabad bázis / <3R,3sS,ŐsR) + <3S,3a.RtSaS}
lö.	D		szabad bázis / {IRJaSHósR) + (3S53aRs6aS)
11,	13	-NH-CO-CÍh-N(CHjb	szabad. bázis / (3R,3aS,őaR)
U,	D		szabad bázis / (3R.,3aS,éaR.)

- 45 φ « X χ X χ χχχ *'»

X « X· .X XX ΧΧΧΧ * * * xJjtg χχ XXX* ** χ **

η.	D		fusisrál (Id) / (3R,3a$,ÓaR)
Η.	Χ>		HCI (l:l)/(3Rs3aS,6aR)
15.	Ö		oxaláí (1:1) / (3R,3aS,óaR)
16.	€	-NH-{CH5)2-N(CH5)2	szabad bázis i (3R„3aS.daR)
1?.	D		szabad bázis /(3R,3aS«6aR)
18.	Β		szabad bázis / (3R,3aS,6aR)
5 9.	8		szabad bázis / (3R,3s$.őaR)
20.	8		szabad bázis / (3R..3aS,OaR)
21.	8		szabad bázis / (SR^sS.áaR)
22,	S	-ΝΗ-(€Η2)νΝ(€Η3}2	szabad bázis / (3R,3aS,báR)
23.	Β	-NH-CCHjÍj-NHCCHj)	szabad bázis / (3Rs3aS,6aR)

- 45 1 .:. ·.:·.::. ·.:· ’·!·

XXX»

A * X χ xx XX

24.	B		szabad bázis / (3R,3&b,6aR)
25,	B		szabad bázis / (5R,3aS,6.aR)
26.	B		szabad bázis / (3R,3sS,6aR}
27.	C		szabad bázis / <3R,3aS,ésR}
28.	B		szabad bázis/ <3R>3aS,éaR)

3, táblázat

(.1-2) általános képleté vegyél®*

VegySlet száma	Reakcióvázlat		R,	Ab alak/» felciklnsns gyáré sztereókon flge ráelój a
29,	Á	-{CHj)3-NH~(2-'pkidhíB)	-W-Cö* •CB;	-szabad bázis./ (SR.CaOsR) aOMafMsS)

3. iá isi ázat (ϊ-3) általános képletö vegyölctek

.. 4

-y * x φ χ Φ Φ χ » φ χ Φ χ φ φ χ φ χ-χ * Φ ΦΦΧ φφ X ΦΦ

Φ * Φ φ Φ φ X Φφ ΦΦ χχ χ χ χ χ χχφφ χχ φ ΦΧΧ φφ χφφ* χχ φ ΦΧΧ φφ

Vegy§let száma	Reake Ιόν áztat			Só alnk/az R* csoport sztereskonflgarációja
30,	D			szabad bázis / -
31,	A		-N{CH5>CO.-CHj	szabad bázis Z *
32.	A		-N(CHs}-CO-CH5	trifluoraoctát (1:1) / -
33.	A		-N(CHS)-CO-CH;?	szabad báz i s/ <3 R, 3 a S, 6 aR)+ <3$,3aR,6aS)

4, táblázat (1-4) általános képletű vegyületek

Vegyeiét száma	Reakcióvá xi a i	Rs	Re	Só atak/az R* csoport sztereo kon (Igor setéje
34.	b		-NH-CO-CHj.NÍCHsh	szabad bázis / 3S
35.	D			szabad bázis /3S
36,	D		-KH-CÖ-CHr ~N(CH3)2	szabad bázis Z3S

ΦΦΦΦ φ ·· 48 φφφφ φφ

Φ X Φ φφφ * φ

Φ Φ X

ΦΦΧ ΦΦ

Κ φ X φ φ ΦΦ φ χ φφ Φ Φ φ X φ Φ Φ X χ Φ φ Φ X φ «χ ΦΦ X φ ΦΧΧΦ

ΦΦΧ Φ χ χ φ φ φ χφ φ χ χ Φ φ φ χ Φ XX

ΦΦΦ X Φ

Φ Φ Φ Φ * Φ φ Φ

- 50 Φ ΦφφΧ ΧΦ ΦΦΧΦ X ΦΦΧΧ ΦΦ

ΧΦ ΦΦ Φ Φ ΦΦ

Φ χ φ Φ Φ « X ΦΦ ΦΧ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφ φχφφ φ« φ φφχ φφ

59.	Β			szabad bázis / -
60,	Β			szabad bázis Z -
61.	Β			szabad bázis Z -
6 2,	D			szabad bázis Z ·
63,	Β			szabad bázis Z 3S
64,	Β			tztflaoracesáí (1:1}/ 3S
65.	Β		..................................	szabad bázis / ··
66,	Β		...................·>···»···»«»«««ΜΛΜΛΜΜ«Μ|	trinaoracetát (1:!}/ -
67,	Β			szabad bázis/ 3$
60,	Β			tríGaos-aoetát <kl)Z 3$
69,	Β			szabad bázis / -

- 51 φ φφφφ

ΦΦ X * « ΦΦΦ

ΦΦΦ »«

Φ Φ ΧΦΦΦ φ«

Φ Φ 9 Φ X

Φ φ Φ * Φ »«

Φ ΦΦΦΦ φ Φ φ

Φ ΦΦΦ ΦΦ

70.	Ε			szabad bázis / -
71.	Β			szabad bázis / -
72.	Α		-NH-CO-CH;	szabad bázis / -
73.	Α		-NH-CO-CH;,	szabad bázis / -
74.	Α		-NH-CO-CH:	szabad bázis / -
75.	Ε			szabad bázis / -
76.	Α			szabad bázis Z -
77. ~7ϊΓ~~	Α Β		-N{CH;0-CÖ-CH3	szabad bázis / -
szabad bázis/ -
79,	Α		-N(CH5)-CO-CH5	szabad bázis /3S
80.	Α		-N(CH5)-CO-CH}	szabad bázis / -
81. 1_...,	Α Α~™~		-N(CH5)CÖ-CH}	szabad bázis / -
	-N(CHj)-C0-CH3	szabad bázis / -

- 52 X χχχ» χχ χχχχ * χχχ» »« χχ χχχ χ χ χ χ χ »? φ χ χ χ χ χ χ χχ

XX XX X X XXXX XX

XXX XX χχχχ χχ X XXX XX

83,	A		-N(CH.3)-CO-CH3	szabad bázis / -
84.	A		-NH-CO-CHj	szabad bázis / -

Találmány szerinti vegyüieteket mutat be az 5. táblázat is, 5. táblázat

Vegyület száma	Szerkezete
04.
16.	(1 -8et5zíI-3- i [2-(2-dimeüiamiaoetüamíaö)-benzs^Uazol-6»sznÍfonil 1 -izobntilamíno} -2-bidroxipropil)-karbam}asav-bexabidrofuro í 2,3--fefar-3-11-ésster
90.	(1 -Benzil-3- ( s 2 -(2--á5sn<:t5lamisi5atnamiei>)-'beí5zísllaz<:íi'6-'SZsdfon i 1} - ί z e b at i 1 a m 1 a o} - 2 -hl d r ο x i p r o p i 1) - k a r fe a m i n sav -1 e t r a b 1 d r o fu r - 3 - il··észter
20.	1 -benzil-2-ln<iroxí-3- {izebetÜ- (2-(2-pírrólisiin-1 -il-eülamiao}- fe e n z ottasol-é-a z u 1 Fo nil) s m i η o} - p r e p i 1) - fc a r b a m i a .s a v -hez a b i d r o fa r o (2,3 - b J f n r - 3 -· i 1 - é s z t e r

««.χ» #χ χχν* X χχχκ xx

¢. χ X * * X * * J> X X * **Χ XX χ χ χ * χ χ χ χχ χχ

XX Χ<ΧΧ XX X XXX *«

88,	(1 - ben xü-3 -( {2- í (3-dimetílamlnopropii)met ii amino jbenzotiazoi-é-szolfonü ; -izob«tilamiao)-2'hidroxipropii 1 -karbaminsav-bexabidrofaro {2,3-b] fur-3-ii-észter
93.	i l-Benzil-3-{; 2- ((i-etil-pirrolidin-2-iimetil)-aminoJbe»zotiazol-6-sznlfoníi} ··ίζο0«ΐ.ίΗοιϊηο)-2-1ίίάΓθχίρΓορί1.1 -karbaminsav·· -béna hidroforé {2,3-81 fur-3-il-észter
8?.	Ns- [<3'O«oríe»it.ime.tíljgli«ii-N- ({IS,2R}-2-hidí'i>xi-3- (((2-- (N-meii.ltN-(2 'morfolin~4-il-etil)-amino]beazotiazoi-é-íl]szulfo»ii 1 -{2-me tílpropiljamiao 1 - 1 -(feailmetil)propii 1 -3-metii-L-valinamid- b i s z -1 r i f 1 u o r a c e t á t
86.	Rfe [ <3-fíuörfeaíí}metiijglícíÍ-N- ({1 S,2K}-2 -hídroxi«3~ { { {2- { 3 (' d i m e t í 1 a m i η ο) p r ο p 11 a m i ao j b e a z © t i a z ο 1 - b - i 1J s z u 1 fo a i 1) - (2 - m etil propíl) amino} - 1 -(fen ii meti Ijpföpíi -amino] -1 »<feailmetü)propil ] - 3 - m e r í 1 - .1.. - v a 1 i n a m i d · b i s z.....t r i fi u o r a e e t á t
SS.	Ν'- ? (3-fiuorfenil)metillglioil-N- [{lS,2R)’2-hids'oxi«3- {(2-metilpropíl)- { (2- {2-{pirrolidia-1 -il}-etiiaminojöenzotiazol-ö-iljszuíΓόη i 1 ] a m i a o j -1 - (fe a i i m e t i 1) p r ο p i 11 - 3 - m e t ti Ί, - v a 1 í a a m i d - b í s z · t r i fi» o r aceíát

&, táblázat

A táblázatban szereplő vegyületeket -szintén dösliitotuk. A vegyöletek vizsgálata a fentiekben ismertetett módszerek szerint tötíést. A 3. oszlop a vad tipusó. vírussal (Π.ΪΒ) szemben kapott pECSŐ eredményeket mutatja be. A 4. oszlop az F vad vírus törzzsel ÍR13Ö25) szemben matatott pEC5ő eredményeket szemlélteti, Az 5- oszlop az S vad vírus törzzsel (Ri3ö-8í?,t szemben mutatott pECSö eredményeket Áruiéit fel.

ΦΧ* Φ ·' 54 φφ

ΦΦΦΦ β

φ φ φφφ χ Φ φ φ χ «φ «#*« φ * φ φ φ φ * φ φφφ-X X* φ φ φ φ

X « φφφ ΧΦ φφφφ φ φ φ ¢, φ X φ φ Φ

φφφφ φφ φ

X X Φ ΦΦΦ XX χ ΧΦΦΦ XX

Φ φ X φ Φ χ * Φ ΦΧΧ φφ χ Φ Φ ΦΦΦΦ X X Φ

ΦΦΧ *Φ X **

ΦΧΦΦ

φ.φ φφφφ φφφ φφ φ φ- φ * X X Φ *' φ φ * φ φ φ >'

4.x ΦΦΦΦ ΦΦ

ΧΦΦΦ φΧ

X # ΦΦΦ ΦΦ

ΦΦΦΦ Φ Φ Φ

X ΧΦΦ ΦΧ

*Φ ««ΦΦ Φ«

φ φφφφ φ* φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φφ φφφφ Φ X Φ φ ΦΦΦ φφ

Φ φ.φφφ φφ φφφφ φφ φ φ φ * φφφφ φ φ ΦΦΦ φ φφφ· φφ φφφφ φφ

- hő

Φ ΦΦΧΦ φ Φ

X φ φφφ

ΦΧ** Φ

X ΦΧΧ

Φ ΦΦΧ* χ* X

Φ * φφφ φφφ ΦΧ

ΦΦ ΦΦΦΦ χ Φ Φ

X φ Φ X Φ «ΦΦΦ χ» φφ χ χ

ΦΧ φ φ

Φ φφ #· φ φ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ φ φ φ φ * φ φ ί φφφφ φφ «ΦΨΦ «X * φ φ

ΦΦΦ ΦΦ « φ φ χφ$ ΦΦ

Χ>ΧΦΦφφΦ«<«*«ΦΦφφ φ

φ φφ *φΦΦ χφ » Φ Φ * Φ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ

Φ ΦΦΦΧ

XX Φ * φ φ ΦΦΦ φ φφφφ φ

ΧΦ ' Α

Φφ

.5

Virnselienes hálás vizsgálat»:

A találmány szerinti vegyületek vírusellenes hatását sejt vizsgálati módszerrel ellenőrizzük. A vizsgálat azt matatja, hogy a találmány szerinti vegytlictek jelentős vírusellenes hatással rendelkeznek vad típusú laboratóriumi HÍV

1.0 tőrzssel szemben (HIV--1 LA1 törzs). A sejtekkel történő vizsgálatot az alábbiak szerint végezzük.

Sejtvízsgáíat kísérleti modell

KÍV-vel fertőzött vagy nem fertőzött MT4 sejteket 5 napig inkubálnnk különböző koneentrációjá inhibitorok jelenlétében. Az inkubációs időszak végén a

OiV-vel fertőzött sejtek mindegyike elpusztul a replikéiódő vírus jelenlétében a kontroll tenyészetekben, almi nincs semmilyen inhibitor jelen, A sejtek életképességét az MTT koncentráció meghatározásával mérjük, az MTT sárga színű vizeldható tetrazóliam festék, ami lila színá vizoldhatő formazánná alakul át az élú sejtek mhokondriumában. A keletkezett formazán kristályokat izopropanollal szoiubíllzáljnk, majd sz oldat abszorpcióját 54Ü nm-oél mérjük. Az így kapott értékek közvetlen, összefüggésben vannak sz 5 napos inkubáció után a tenyészetben még élve maradt sejtek számával. A vegyületek inhibitor hatását a vírussal fertőzött sejtek segítségévei -értékeljük, az eredményt BC$§ és BCs§ formájában fejezzük ki, Ezen értékek a vizsgáit, vegyületek azon ntennyiségét jelentik, ácsi szükséges ahhoz, hogy a sejteknek SÖ %-os iUériileg 9ö %-os védelmet biztosit sank a vírusok sejtpusztltó hatásával szemben. A vizsgált vegyűiet toxieitását a vírussal nem fertőzött sejtek segítségével ellenőrizzük, az eredményeket €£$§ φ φ χ χ·

ΦΧ** Φ.Φ * Φ X * Φ ΦΦΧ

Φ·Χ $*Φχ

ΦΦΧ* X ζ 1 » χ χ χχχ.

X X «Φφ φφ χ χ

Φ«χ φ* értékkel fejezzük ki. Βζ az érték a vizsgált vegyüiet azon koncentrációját jelenti, ami szükséges ahhoz, hogy ez a sejt szaporodását 50 %-ban gátolja. A szelektivitás? index (SÍ) (CCs«/BCjí} arány) az inhibitor HÍV ellenes akii vitásának szelefctiv i t ás á t sz e ml eheti,

Az 1-4., 7, 9-19, 21, 24-26, 28, 33-35, 37-43, 45, 46, 49, 5Ö, 5ő, 61-64, 66,

68, 7ü, 71, 75, 79-83 ás 88-93 szántó vegyületek esetében a HÍV'-l LAl törzzsel szemben mutatott EC«s érték kisebb mint Sö nmel/i, Az ezen vegyületekre vonatkozó Sí érték mintegy 4ÖÖ és több mint 47 600 között van.

Az 5„ 6., 20., 22., 23., 29., 36,, 44., 47., 48„ 51-65,, 58., 59., 69., 72-74., 10 76-78. és §4. számú vegyüleíeknek a lUV-l LAl törzzsel szemben mutatott EC_5S értéke 50 nm.ol/1 és 600 ntnol/1 között van. Bzen vegyületeknéi az Sí érték mintegy 26 és több mint 19ÖÖ között vasi,

A 27., 30,, 31., 57. és 60. számú vegyületeknéi a H1V-1 törzzsel szemben mutatott BC«_?; érték több mint 500 nmol/L Bzen vegyületeknéi az SÍ érték több mint 13 és több mint 183 között van.

V íráséi 1 e a e s s p e kt r a m;

A gyógyszerekkel szemben rezisztens HÍV törzsek fokozódó megjelenése jsiatt vizsgáltak a találmány szerinti vegyületek hatását különböző mutációra képes klinikaiiag izolált HÍV törzsekkel, szemben. Bzen mutációk okozzák, hogy a

2Ö vírus törzsek a proteáz inhibitorokkal szemben ellenállókká válnak és különböző mértékben keresztrezíszteneiát matatnak a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerekkel szemben, mint például ssqatnavír, ritonavir, nelfinavir, indinariv és ampreaavir.

Eredmények

A találmány szerinti vegyületek széles spektrumú hatásának értékelésére alkalmazzuk a rezisztencia szorzót (BR), amit a kővetkezőképpen definiálunk: BR -^: BCi_ö <mutáns törza)/BCSÜ (HÍV-1 LAl törzs), A 7. táblázatban tüntetjük fel a vírusellenes vizsgálatok eredményeit rezisztencia szorzóban kifejezve. Mint a táblázat adataiból kithnHt, a találmány szerinti vegyületek képesek a mutáns törzsek széles tartományát hatásosan gátolni.

Λ'· *Y\YYYYY*\YYSYS (ί ί Β

M i w í w Iy0 03 03 | 03 ί o,o j 03 j y | 03 «i03s 03 i tű BFü

Ή ft'W l|rtWWW\W^>WWrtVrtWÓ>

í,o j y j y! y ϊφΐ|Β]Έί mmVAWtW .Υ»Υ«,Υ«φ,ΛΥΛΥ,Υ,ΥίΥ,^,ttWAVíVt^YYYY«ΥΥΛ\\0 i> YWrtAAy ή .< >'i ·> 5 Λ ! Λ λ ! « f ! Λ ί' y j LO y j y j y 5 y m h,i) ί y y 5 y ϊ y ö ί,ο

0.4 ΐ 0,5 y^yyyyíyayywyyyyyyyyA

í.'i '3 i ( d · I · i - I · |. | sí i · 10! yTíy | - í - 5 · · IΜI · i ! i i i I ξ 5 j ; S S | S S i i n n - l· l· l· H»' - !wy«i · m · ·Un ·o ψτνΑτνηΥιΥύΥΥΥΛΥιΆ w ί

MWAMAAYYYYMAS Λ

6' !

‘ψ»Α»ΑΑΑ\\ΑΑ»ΑΑ' o,s

ÍVŰ í ί ί A* \ λ y, _v y i 02 ^w<|<wwwivm

I y'

BO I 5 03 5 0,2103 03 íi'l

J ó >\ { \ ( ( )

Pl Ί Ί I ífe hsi ^γ\\γγγ^\\γγ\γ\γγγγ^γγγγγγ>γγγγ^γγγγγγγγγγγ\^\\γ\\\\χ\\\\Α^<γγ<γ\γ<<<<<^ y| y y

OH y j y őJTőJ

0,2 y s ty yj £4 | §31 w jS3 2,0 03 yj y j y j ii pihy ylBlyty Tlíjity ! | i ; !

wiwlw oiwiftj! u * a i

........I...........!............... 1 i I ΐ

.......................... .............._v..............................VASSSSSSSWASYSY\\\\\\\^WiW»YYYYYYYY^WAYYYYYYYVÍyAY’A’rtVAWkyiYYYYYYY’i^,A'nYY'AYYY’AYYYYY Y’AwrtYiYSYYVk’t <3,4 y 5 03 j oi §i o,2 pu ί y y < y 05 o,o, y

Síi í ! ;! ;! !

ΑΑΑΑ^ .ΜΑΛΛΛΛΛΛΛΛΛΑλ) tó 'i’AYYYWlYVi’rtYViVYYYYYYYYSYYY!

ΙγγγγγγγγγχΥγγγγγγγγγγγγγγγ-Α^ |y|V h2 0<|M y

0,0 03 03 ^l* 03 0| _ i i ·) 4 í 5\v

503

ΙΓ^¥Γ0Γ ...........ΐ......:......lj.......'..

y i y iq 03 ™

03 03 05; 0,2 JyJ 0,2 {03 02 0^ 0J

............J..............λ λ.............λ..............! i ( ! ! J

1,<

0310310,2 ”?’)

003 02 03 03^ L0 0,0 j § ! ! 5 !

03 0 0 - i 0,0 ) 5,0 !

„J—L_xJu_-JL_J ^llltlYlll^llllllllYÚAAAA'^AA'.'A'.'w'AAAAAAAA'A^ ' > y 1 5,4 5

0.3 5 « Η· ΐ Μ ΐ Ψ W ΐ »Μ « ί ΐ ΐ & ί 4 ί ί < W *<ϋΦ*

2,0 « W fr « » » Ψ * ί ΐ ΐ # ΐ' » ΐ ΐ 4 ψ ΐ ΐ

Φ ί Φ»ΧΦΧ

Φ

X ί ί ί X X «

Φ XX

Φ X ΧΦ ί ί φ φ φ φ ϊ φ φ ί X Φ X φ »«

ΦΦΧΧ φ

ΧφΧ φ

X ΧΦΦ Φ Φ X * Φ X (ί φ

Φ X X Φ Φ X X Φ φ φ • ίΰ ‘Υ

♦ « χχχχ$ ί

χ χ χ * * X χ ί X»

X X ♦X X X X X X X

X X

X X X χ χ X XX

ΧΧΧΧ

X χχχ

X

X (XX X X X X X χ X X

X X

X X X X X X χ X

Ú6

χ Φ

ΦφΦφφ ΐ

Φ *

X X ί Φ Φ

Φ ΦΦ ΐ Φ ΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ

Φ Φ φ φ φ φ φ φ φφ φ'φφφ φ

ΦΦΦ φ

φ ΦΦΦ φ φ φ φ ΐ φ φ φ ΐ φ φ φ· φ * ί ί φ φ

V,

ΐ«8

-----------------------

ΙΑΪ

Α

8

8

ί

ί'

6

8

ϊ

κ

I,

S

Ν

0

Ρ

Q

R

§

ϊ

«

ί

32X6

ί

3ί«

w

δ

I

υ

X

Χ«ΧΧ

X X

X X X X X » XX

X X X* X X X X X X

X X

X ί X χ χ

X XX χχχχ

X

XXX

X

X XXX S χ χ X X X X X

X X

X X X X X X X X »

fc fc * fc * fc * fcfcfcfc fcfc fc * fcfc fcfcfc fc fc fcfcfcfc fc fcfc * fcfcfc ‘ fc fcA fcfcfc

A. törzseknél alkalmazott kódok jelentése az alábbi;

Törzs Mutációval kapcsolatos rezisztencia

A 7202, X2Ő27 M362, 154V, ATI V, 782T, 1847

B 7102, K2Ö&, 2.244, M3Ö1, 1547, LŐ3P, A71V, V82T, 184V

C .7101» KM, 84362, M4$7 2547, 1..63P, A?IV, 782T, L90M

D U«I_S M362, 2547, 2.63P, A?IV, Ö738, 2847, LPÖM

E 7102, 72Ö.R, 7242, M3ŐÍ» 24467 2547, 2,6327 AHV. Ö73S, V82T, 2847,

790M

P 7-1 öl, 64462» 1,630, ATIV, *S4V, 7102, 2,241, M36V, 82462, K4V, 76327

A717,7827, 184V

Claims (1)

1. <1 7102, 7207, 84 3 6 2, 7637, A7i 7, Ö73S,

   2-2 7772, 784V, 70064,

   7102, K2084, 747, 7632, A?1V, 2847, 2-9084

   7102, 84361, 54401, 7637, Á71V, V772, 2847, 788D, 790M

   J 7102, 82362, 25 47, 7637, A717, V83T, 79084

   1-102, 7242, 740V, 2547, 7772, 782T, 79074

   Μ 2-102, 7242, 84362, 1547, 7630, 782T, 1-9064

   2,102, 84461, 2547, 7637, A71V, 7A2A, 79084

   O 7102, 7244, 84362, 2547, 763F, Á.71V, 1847

   P 7202, 273ΟΝ, i-637, 7772, X8822

   Q 7202, K20R, 2547, 2-63.27 A71V, G73S, 2,9084

   R 7102, 8-4464, 4647, 7637, A72T, 7772, 732A, 7907

   S 7102, .84462, 7639, A717, 184V

   T 7322, 85362, 82462, MTV, 2507, .7630, 2,9084

   7207, 84462, 247V, .7630, A7I7, 1847

   Biológia I h azzá 2'é r 8 e 1 § s ég

   A találmány szerinti vegyöletek biológiai hozzáférhetőségét patkányokon vizsgáltuk. A vegyületeket orálisan vagy intraperittsneálisau adtok az állatoknak, A beadást követően az állatokat különböző időpontokban feláldoztuk.» az állatuk. őasz vérét összegyűjtöttük» abbéi standard módszerekkel szérumot készítettünk. A vegyületek szérum houeeutrációját a oxissüi által mutatott HlV-ellenes hatás alapján állapítottuk meg, a vizsgálatot a fentiekben leírtak szerint végezve. Á szérum koneentráeié meghatározását 21F7C-84S módszerrel is elvégeztük.

   Fehérje kötés vizsgálata:

   ismeretes» hegy a humán szérum fehérjék» mint albemis (HSA) vagy az st-Ί gükeprotein sav (AAö) számos gyógyszert képesek megkötni, ami a vegyületek ha69 9 9 9 XX

   8* tásának csökkenését okozhatja. Annak ellenőrzésére, hogy a találmány szerinti vegyületeket ez a kötés kedvezőtlenül befolyásolja-e, elvégeztük a HlV-ellenes hatás vizsgálatát a vegyűleteknél humán szérum jelenlétében is, ily siódon értékelve a fehérjékhez valö kötődésnek a proteáz inhibitorokra kifejtett hatását.

   .Farmakokluetlkal adatok

   A 20,_s 36. és ŐÖ, számú vegyhlet farmakoklaetikai tulajdonságait patkányokon és kutyákon vizsgáltuk. A vegyületek vizsgálatához Wistar-féle patkányokat (íffa Credo-től származó) alkalmaztunk, az állatok testtömege mintegy 350 g volt. A kezelést megelőzően az állatokat egy éjszakán át kopialtattuk (mintegy 12 őrá hosszat tárté koplalást pótlódna). A vegyieteket !>MS0-ban feloldottuk. A táblázatban szereplő eredmények a vegyietekkel végzett orális kezelésre vonatkoznak. Á vérmintákat 30 pere, 1 óra, 2 óra, 3 óra eltelte után vettük. le, a kezelést megelőzően nem történt vérlevétel. A biológiai mintákban a vegyületek mennyiségét LC-MS módszerrel határoztuk meg. A táblázatban az orális kezelést or* rövidítéssel, a mg/kg kifejezést mpk* rövidítéssel jelöltük..

   Az eredményeket a Ő. táblázat mutatja be,

   6, táblázat

   Vegyületek száma Cmsz Cug/ml) (er, patkány, W mpk, :OMbO> Cjc_!S (ag/ml) (er, patkány, tő tnpk, ÓálSOj Cmax (ag/mj) <or, kutya, tő mpk, ttbábot 20. U2 5 401 ? 13 ŐS. 254 223 320 (PE0> 0Ő, 603 óié 550

   A vizsgált vegyűleteknél magas plazmaszint volt megfigyelhető, különösen a 20. számú vegyüiet esetébeu, ssni ezen vegyüiet jó vízoidékouyságénak tulajdoni?hété.

   φφφφ φ'φ φφφφ φφφφ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ*α·\ φ φ φ φφφ φφφ φφ ·* < <,ϊ ν Φ Φ Φ Φ Φ φ ΦΦΦΦ φ ♦ ,Φ ' ’ ♦** ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦ

   Szabadul m 1 1 g á n y p <> a t« k

   L Az (1) általános képletü vegyületek, ezek N-osíájai, sói, sztereoizomer «lakjai, racém elegye!, , ahol a képletben

   Rs és R< jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, i-b szénafomos alkil-, 2-§ szénetomos atke&il», aril-Ci-Ő széaatomos alkil}-, 3-7 széaatomos eikloaikil-, (3-7 szénatomos ciklosikil)( 1-6 széaatomos alkil)-, aril-, Bet*, Het‘(í-é szénatomos alkil)-, Hét⁴, Bet^O-é szénafomos alküj-csoporf;

   Rs jelentése ezen kívül (1Ϊ) általános képletü csoport is lehet, amelyben

   R_;>! Rs§„ és Rs;;» jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 0-4 szénatomé a slkB}oxikarhoaii-, karbonil-, antino.ka.rbont.l-, mono- vagy <0(1-4 szénafomos alkiljaminokarbonll-, 3-7 széaatomos eikloaikil-, 2-é széaatomos iükesíii, 2-6 szénatomon alksoii- vagy 1-4 széaatomos alkllcsoport, ami adott esetben sznbsztituálva leket aril-, Bet‘, Hét⁴, 3-7 szénatomos eikloaikil-, (1-4 szénatomé» aikiíjexíkarhentl-, karbexií-, atainekzrbooii-, menő- vagy d:i<l-4 szénafomos elklljetaisokarboaii-, amíaosznifosil-, (1-4 széaatomos aÍkilJS(Ö)_t, hidroxil-, ciaoocseporitai, balogéaatommai vagy adott esetben mono- vagy disznbsztitnált ammoeaoporttal, ahol a szubszfitnonsek választhatók 1-4 szénatomes slki)-, aril, ariKi-4 szénatomos slkil)-, 3-7 szénatomes eik.ioal.kil~, (3-7 szénatomos eíkloalkil)(i-4 szénatomos alkil)-, Bet⁵, Bet⁴, Hef^!(í-4 szénatomes alkil) éa Bet^J(Í-4 szénatomé» alkil)-cso.port közül; ahol &§ és Rs?;,, valamint a szénatomok, amelyekhez kapcsolódnak együtt 3-7 széaatotaos eikloalkilesoportot képezhetnek; amennyiben L jelentése -O-(l-ü szénatomos siksediji)-C('O)- vagy -NR«-(1~Ó szénatomos alkándiii)-C(“O)-, ügy R>> jelentése ozoesoport is lehet;

   R> s, jelentése hidrogénatom, 2-é széaatomos elkeni!-, 2-é szénatomé» alkiail-,

   3-7 szénafomos eikloaikil-, aril-, artl(I-4 szénafomos alkil)-, adott esetben mono- vagy dlszabsztltóáit sminokarbonii-, adott esetben monovagy diszabszíitaált amino(l-4 szénatotnos alkll)fcarbenüöxt-, (1-4 szénatomos a lkil)onikarbo»il-, ári loziksrbonll-·, Bet * oxikafboail-, Bet^oxík&rboail-, sft.ioxikarbontl(i-4 szénatomes alkil), 8:0)(1-4 szénatomos slkihoxikarbonO-, (1-4 szénatomos slkiljkatboall-, (3-7 szénatomos eik.loaikíl)karbonil-, (3-7 szénatotnos cikloslk.il)(l-4 széaatomos aikil)ozikarboail-, (3-7 s-zéaatomos eikloal.ktl}ksrbonilo.xi-, karbox.il(l-4 szénafomos aikiljkarbeaíioxi-, (1-4 szénatomos sÍkil}karbesilexi-> srti(1-4 szénatomé» aikO)karboníioxi-, srilkarboniloxi-, ariioxikarfeoniloxi, Bet‘ka.rbonil-, Bet‘karbon Hoz 1-, Bet⁵<t-4 szánatomos a.l.kii)oxikarbooil-, Bet⁴karboo.ilexi~, Bef⁴(.l-4 szénafomos alkiljkarboniloxi-.

   ΦΦΦΦ XX φ φφφφ «φ φφφ* φ φφ ΦΦΦ X Φ φ

   Φ X Φ φφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ »φφφ ,φ φφφ φφ ΦΦΦΦ ΦΦ X Φφφ *φ * φ φφ

   ΗβΡ(ί-4 szénatomos alkiljoxíkarboniloxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami adott esetben szuhsziituálva leket sril·, arilosi-, Bet' csoporttal, halogénatommai vagy hidroxilcsoporttal; ahol az amínocsoportokon lévé sznhsztitnensek választhatók egymástól függetlenéi 1-4 szénatomos alkil-, aril-, a?il{l-4 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos eikloaikil-, <3-7 szénatomos C'íkioaíkíl)(l-4 szénatomos alkil)-, Hét’, Herí, Het‘(l-4 szénatomos alkil}- és Herí(l-4 szénatomos aikill-csoport kézéi;

   Bú» jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos elkBialkil·, 2-6 szénatomos alkenll-, 2-6 szénatomos alkinii-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)oxikarbonil··, Herí, Herí vagy 1-4 szénatomos alkiiesoport, ami adott esetben szabsztítnéíva lehet halogéoatommaí, bidroxil-, <1-4 szénatomos alkil)S(rí>)j, aril-, 3-7 szénatomos eikloaikil-, Hét¹, Herí, adott esetben mono- vagy diszubsztitnált amíaocsoporttai, ahol a azubsztitaensek választhatók 1-4 szénatomos alkil-, aril··, gysl<!-4 szénatomos alkil}-, 3-7 szénatomos eíkloalki 1 <3-7 szénatomos c!klealkíl)(1 -4 szénatomos al·· kil)-_t Met¹, Herí, Het’(l-4 szénatomos alkil)- és Herí(l-4 szénatomos aíkílj-csoperl közét;

   ahol &hs » molekula többi részéhez egy szulfóniiesoportoa keresztül kapcsolódhat;

   mindegyik t értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;

   Rj jelentése hidrogénatom vagy l-ó szénatomos alkilcsoport,

   L jelentése -C{^ssO)·-, -O-€{~Ö)-, -NRg-Cf^O)-, -0-(1-6 szénatomos alkáadiit}-Cp“O}-, -HR_s-(l-6 szénatomos aikándili)-C(^0)-, -8(-13)^-, -O-S<~O)j-,

   -HR_s-S<^O)₂, ahol a C(--O) csoport és az S(^:íK0)j képleté csoport az -NH> csoporthoz kapcsolódik; és ahol az alkándíilcsoport .adott esetben aril, arii(l-4 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos eikloaikil, (3-7 szénatomos cikluslkil}{ 1 -4 szénatomos slkil)-. Berí, Herí, Het’(t-4 szénatomos alkil)- és Berí<l-4 szénatomos alkil}- kézéi válaszait csoporttal lehet szobsztitnálva;

   R$ jelentése l-ö szénatomos alkil-, aril-, 3-7 szénatomos cikksslkil··, <3-7 szénatomos ciklosikilX 1 -4 szénatomos slkll)- vagy arii(.l-4 szénatomos alkil)-csoport;

   jelentése hidrogénatom, <1-4 szénatomos aikiljoxikarbonti-, karboxil.-,, aminokarbonü-, mono- vagy 6l<l-4 szénatomos alkiljaminokarbonil-, 3-7 szénatomos cikloslkil·-, 3-6 szénatomos alkenil··, 2-6 szénatomos alkinii- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami adott esetben aril-. Hét’, Herí, 3-7 szénatomé® eikloaikil-, (1-4 szénatomos alkiljozikarbonii-, karboxil-, amínokarbontl-, mono- vagy <íi< 1-4 szénatomos alkil)amiaokarbeaii-, aminoszolfoail-, (14 szénatomos alkil)S(«0)r, hidroxi'l·, eiauoesoporttal, balogénatomnsal vagy adott esetben mono- vagy diszubsztitnált aminocsoporttsí lehet szubsaíituál··

   X XX** XX χχ*χ * «X >·.>'«. * χ- X * V * XX χ χχχ

   X Φ X X X X XX S ít χχχ χχ χχχχ XX χ χχ* va, ahol a sznbsztitnensek választhatók 1-4 szénatomos slkíi-, aril·, aril(l-4 szénatomon alkt'l)-, 3-7 szénatomos eikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)(l-4 azénatomoa aikil)-, Het^!, Hei\ Heí^!(!-4 szénatomos aikil)- és 11^(1-4 szénatomos alkil.)-esoport közöl;

   A jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-, -0(-0)-, -C(««S)», -S(^Oh-_; (1-6 szénatomos alkándiilj-CC^O)-, (1-6 szénatomos alkándiíl)~C(~S>- vagy (1-6 szénatomos slkándiílj-SC^Öh-csoperi; ahol & nitrogénatomhoz való kapcsolódás a fenti csoportokban lévő i-6 szénatomos alkásáiilcseporton kérésztől történik;

   R.$ jelentése hidrogénatom, hidroxií-, 1-6 szénatomos aikil-, H«t^!(l-6 szénatomos sükíi)-, Het⁴(l-ő szénatomos síkll)-, amtno(l-é szénatomon alkil)-esop»rt, ahol az aminoesoport adott esetben 1-4 szénatomos alkiiesoporttal lehet mono- vagy disznbsztitnálva;

   R* jelentése 1-6 szénatomos alkilozi-, Hel·, Het’oxi-, Hot⁴, Het⁴oxi-, aril-, arlloxi- vagy aminoesoport; és amennyiben -A- jelentése 1-6 szénatomos al1.5 kándiilcsoporttói eltérő, ágy R* jelentése i-6 szénatomos aikil-, Het’Cl-4 szénatomos aikil)', Het’ozi(l-4 szénatomos aikil)-, Het^í(1-4 szénatomos alkil)-, Het⁴oxl(l-4 szénatomos aikil)·', aril<l-4 szénatomos aikil)·, artloxi( 1 -4 szénatomos aikil)- vagy ami«e(l-4 szénatomos alkilj-csoport közöl választott is lehet; ahol az R« helyén éllé csoportban lévő mindegyik aminoesoport adott esetben egy vagy több aznbsztitnenst hordozhat, ahol a sznbsztitnensek választhatók 1-9 szénatomos aikil-, (1-4 szénatomos alkil)karboasl-, (1·4 szénatemos alkil)oztkarbonil-, aril·', arilkarbosil-, amloxikarbonll-, Hét’, Het\ aríl(l-4 szénatomos slkll)-, Het^}(l-4 szénatomos alkll)- vagy Het⁴(l-4 szénatomot alkilj-esoport közöl; továbbá

   R_;; és -A-R$ jelentése a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, Hét ^! vsgy llel· is lehet, és ekei a Két* csoport vagy csoport része telített vagy részlegesen telítetlen, egy-, két- vagy báromgyórös, előnyösen 3-14 győrötagszámó, előnyösebben $lö györötagszámö, még· előnyösebbé» 5-8 györötagszámö heteroeiklusként de30 finiáll, amely egy vsgy több heteroatomot tartalmaz a kővetkezők közöl választva: nitrogén, oxigén vagy.kés, és amely adott esetben sznbsztitsált egy vagy több szénatomon az alábbi sznbsztitnensekkel; 1-6 szénatomos sikil·,. 1-ő szénatomos alkiloxl·, halogénatom, hidrozri-, oxo-, adott esetben mono» vagy disznbsztltuált amino-, nitro-, eiano-, belo(l-§ szénatomos aikil)-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarboníl-, 3-7 szénatomos eikloalkil-, adott esetben mono- vagy disznbsztitnált amisokarbonll-, adott esetben mono- vagy disznbsztítnált smino(l-6 szénatomos alkll)-, meíiiíio-, mettisznllotMi», és arílesoport illetve telített vagy részlegesen telítetlen, egy-, két- vagy báromgyörös, előnyösen 3-14 györöíagszámó heterociklns, amely a kővetkezők kö**ΦΧ XX «X χ χ φ χ χ Φ φ .Λ? Λ\ φ X φ ΦΦφφφΧ»φ

   Α. / Λ « Φ Φ Φ Φ Φ Φ X Φ Φ X φ χ * • φ Φ X Φ Φ Φ Φ« φ X φ Φ Φ X X Φ Φ zöl választott egy vagy több heteroatomot tartalmaz; nitrogén, oxigén vagy kén, és ahol bármelyik. aminocsoport sznbsztituensei egymástól függailetrül választottak az alábbiak közöl: l-ó szénatomos alkil·, (1-6 szénatomos alkil)karbonil~> (1-4 szénatomos aikil)ozi-Á-, Her-Α-, Heí^-Cl-é szénatomos ai5 kil), Ret^-O-é szénatomos slkil}-Á~, Hef’-os.Ι-Α·>, Ηδΐ*-θχ1(1-4 szénatomos aikü)-A-, aril-Α-, ariloxt-A-, ariioxi-(l~4 szénatomos alkil)-A-, aril-O-Ó szénatomos alkii)-Á-, (l-ö szénatomos alkil)oxtk.art>ontia.mino~?l-, amino-Á-, amiao(l-S szénatomos alkil)- és ami.no(l-Ó szénatomos alkil)-A csoport, ahol az összes aminocsoport monosznbsztítnáit vagy esetlegese» diszubsztitnáh ΙΙΟ -4 szénatomos alkilesoporttal, és ahol A a fentiek szerint definiált;

   és ahol Hét² «söpört vagy csoport része telheti vagy részlegesen telítetlen, egy-, két- vagy báremgyürüs, előnyösen 3-14 györátagsaámú, előnyösebben 516 györütagszámó, még előnyösebben 4-S gyűrötagszámá beteroclklnsként de1.5 finiált, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz a kővetkezők közöl választva: nitrogén, oxigén vagy kén, és «mely adott esetben szubsztituált egy vagy több szénatomon az alább! szabsztituensekkel: i-ő szénatomos alkil-, i-4 azénatomoa nlkilenl-, balegénatem, kidroxil-, őse-, adott esetben monovagy diszohswioált amino-, nitro-, ciaso-, halo<l-ö szénatomos alkil)-, karboxii-, 1-é szénatomos alkoxikarboail-, 3-7 szénatomos eikloaikil·, adott esetben mono- vagy diszobszlituáit aminokarbonii-, adott esetben mono- vagy diszubsztitnáh amino{ 1-6 szénatomos slkll)-, metihio-, metilsznlfosil·, arilcsoport, HÉT* illetve telheti vagy részlegesen telítetlen, egy-, két- vagy háromgyürüs, előnyösen 3-1-1 gyürötagazámá aromás, és ahol bármelyik aminocsoport szabsztitnensei egymástól függetlenöl választottak az alábbiak közül; 1-6 szénatomos alkil-, (1-é szénatomos alkil)karbonil~, (1-6 szénatomos aíki!)oxi-A-» Het’-Α-, Hei*-<l-é széaatomos alkil)-, Het*-(1-Ő szénatomos slkil)-A-, Ret’-oxi-Α-, Het*-öxi(I-4 széaatomos alkil)-A-, arii-Α-, ariloxs-A-, anloxs-0-4 szénatomos aikil)-A-_s arÜ-(í-§ szénatomos alkií)-A-, (1-4 szén3Ö atomos alkil)oxikarboniÍamino-A-, amino-Α-, amiu«(l»4 széaatomos alkil)- és amiao(i-ö szénatomos alkilj-A csoport, ahol az összes aminocsoport monosztíbsztiiuáh vagy esetlegesen éiszobsztiloáli 1-4 szénatomon alkilosoporttal, és ahol A a fentiek szerint definiált.

   2. Az ! igénypont szerinti vegyöletek, amelyek képletében

   R$ és R$ jelentése egymástól függetlenöl hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil·, arilf I»6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos eikloalkii)( 1-6 szénatomos alkil)-, aril-., Het\ 1Ίβϊ^!( 1-4 szénatomos alkil)-, Hef\ Hét² (1-é szénatomos alkilj-esoport;

   ΦΦΦΦ

   ΦΦ*Φ *=Φ Φ Φ Φ ·♦ X φ Φ X·

   Λ * ,Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ *' ? ν' -·* * Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ φ Φ « φφ·Φ φ.« ΦΦΦΦ Φ'Φί Φ ΦΦ-Χ χχ

   R; jelesttése ezenkívül (Π) általános képletö csoport is lehet, amelyben

   IU, &í$« és &><>&: jelentése egymástól Riggetleaíil hidrogénatom, (1-4 szénatomé» alki.ijsrzikarkorRl-, karkozil-, aoHssokzsfhöaA-, mono- vagy dÍ(l-4 szénatomos alkiljamirmkarbonii-, 3-7 szénatomon cikloalkil--, 2-6 szén5 atoosos alkenil-, 2-ö szénatomos alkinil- vagy 1-4 széssatnstos. alkileaoport, ami adott esetben sznbszíiíoálva leket aril-, Keik. Hei\ 3-7 szénatomos cikloalkil··, (1-4 szénatomos alkil)osikarbonil-, karboail-, aminokarboníl-, mono- vagy di(l-4 szénatomos al.kíi)nmíuo.karfcon.il-, osünosznlíonil, (1-4 szénntcmos alkiijSlÖ)!, hidroxil-, elettoesoporttal,

   W Isaiogcnatommal vagy adott esetben mono- vagy áiszohsaiílnált amánoesogsorttal, ahol a szubaziíloeaseR választhatók 1-4 szénatomos alki!-, aril-, nril(l-4 szénatomon alkil)-, 3-7 szénatomos eikloaikil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)( 1 -4 szénatomos slkil)-, Hét⁵, Ret\ Rot^s( 1-4 szénstomos alkil)- és HeR(i-4 szénatomos alkilj-csoport közöl; ahol és R;_öí;, valamint a szénatomok, amelyekhez kapcsolódnak együtt 3-7 szénatomos oikloaikilosoportof képezhetnek;

   R_sSs jelentése kssirogérmtonx, 2-6 szétratosncs aiken.il-, 2-6 szénatomos nlkinil-,

   3-7 szénatomos eikloaikil-, aril-, átlőtt esetben mono- vagy disznhsztítuált aminokarboníl-, adott esethess mono- vagy diszoksztittiáli amitso(l20 -4 szénatomos aiktljkarbooiiosí--, (1-4 szénatomos a.ikil)o.ajkarbon.ll-, ariloxikarfeosil·, Rét WikarbotRl··, 'Ret''osikarbosii-, aríloxlkarhonil(i -4 szénatomos alkil), aril(l-4 szénatomos alklijoaiksrbonil-, (1-4 szénatomos alklljkarbonli-, (3-7 szénatomos eikloalkillkarbonll-, (3-7 saéoatom.os cikloalkil)! 1 -4 szénatomos sikiliozikarboníi-, (3-7 szénatomos cikloskkiljkarhonRez Í-, k.arhonilO-4 szénatomos alkiljkarbonlloai, (1-4 szénatomos alkiljkarboní.ioxi--, srí 1(1 -4 szénatomos alki l)k seben Rozi-, ariikarbonilozi-, arilozikarbonilosi-, Heúksthenil··. 1-1 el· karbont toxi-.

   Rét A1-4 szénatomos aikííjozikafhontl - , Ret^karboniloxi-·, Hef^ 1 -4 saéstalomos gikiljkarbonilozi-, Retⁱ(l-4 szénatomos ,aikil)oxíkarbo30 niloxl- vagy 1-4 szénatomos alktlesogori, ami adott esetben sznbsxtitnálva lehet aril-, ariloxi-, Rel· csoporttal vagy hidroxResogertial; ahol az aoKooosoporiokön lévő szebsztltoeosek választhatok egymástól inggetienöl 1.-4 szénatomos alkil-, aril-, anl(l-4 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos eikloaikil-, (3-7 szénatomos oikloa!k.il)( 1 -4 szénatomos ni35 kíi)-, Hct^!, Het\ Het⁵(l-4 szénalotaos alki!)- és Hel(l-4 szénatomos alkii)-esoporf közöl;

   R;j;, jelentése kidrogcnatom, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2-ó széstatomos alkenil-, 2-ó szénatomos alkinil-, szil-, Rel·, Hét* vagy 1-4 szénatomon aíkiícsoport, ami adott esetben sznbsztittíáiva leket hsiogénaiommai.

   ♦ Φφφ »·♦·

   Φ Χφφφ ΦΧ Φφφ» Φ Φφ φφφ φφ < φ φ φ φ * φ φ φφφ φφ φ φ φ φ φ φ «φφφ φ φ >ΦΦ ψ« φφφφ ΦΦ Φ φφφ Χφ hidroxil-, (1-4 szénatomos a1911)8(-0),, arii-, 3-7 szénatomos cíkloalki!-, Hat’, Hot, adott esetben snono- vagy diszubszthuált amínocsoporttal, ahol a szabsztituensek választhatók 1-4 szénatomos aikil·-, arii-, aril(.l-4 szénatomos alkii)-, 3-7 szénatomos cikioalkii-, (3-7 szén-5 atomos ciklosilíH)! 1 -4 szénatomos aikil)-, Hot', Hef\ Hét'í 1-4 szénatomos alkii)- és He€(l-4 szénatomé* alkilj-csoport közéi;

   ahol Rí ss, s molekula többi részéhez egy sznifoollosonorson keresztül kapcsolódhat;

   mindegyik t értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;

   R> jelentése hidrogénatom vagy l-Ó szénatomos alkílcsoport,

   L jelentése -1)(--0)--, -Ö-€(-«Oj-, -NR$-€'{--'O)-, -O-(i-ü szénatomos alkándsiij-C(^:::Oj-, -NR$-(I«Ó szénatomos alkándiii)-€(--ö}-, -8(™O)j-, -O-S(^;í;O) •O.s$(-13)2, ahol a €(--0) csoport és az S(--O)j képietü csoport az cso« ρ o r th oz kapcsolód s k;

   IS R$ jelentése l-ó szénatomos alkii--, arii-, 3-7 szénatomos ciklaaikil-, (3-7 szénatomos cikloalkil); I-4 szénatomos slkii)- vagy artl(l-4 szénatomos alktlj-csoport,

   R.< jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkiljoxtkarboníl-, karhoxil·, assiaokarbonii-, mono- vagy difi-4 szénatomos alkiíjamiookarbonil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2-ó szénatomos álként!-, 2-6 szénatomos siklósi- vagy l-ó szénatomos alkílcsoport, ami adott esetben ml-, Hét*, Het\ 3-7 szénatomom cikloalkil-, (1-4 szénatomos alkii joxikarhoatl·', karboxi!-, amxnokarbonil·-, mono- vagy difi-4 szénatomos alkiljatninokarbonil-, aminoszulfonil-, (I4 szénatomos slkiiihihidroxi!-, cianocsoporttai, haiogénatommal vagy adott esetben mono- vagy disxubsztxteélt amiaocsoporttal lehet ssubsztxtnéiva, ahol a szabsztituensek választhatók 1-4 széaatomos aikil-, arii-, arilíl-4 szénatomos alkii)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos eíkioaiksd){ 1-4 szénatomos alkii)-, Hét’, Hét⁴, Het’(l-4 szénatomos slkii)- és Het(l-4 szénatomos alkHj-csoport közül;

   3Ö A jelentése l-ó szénatomos alkándtii-, -C(--O)-, -0(--8)-, -S(~O)>-, (I-ó szénatomos alkéndiil}-€(-0}-» (i-ó szénatomos aikándiii)-€(--8)- vagy 1-6 szénatomos alkáttdsx!-S(^:í!O)j--csoport; ahol a nitrogénatomhoz való kapcsolódás a fenti csoportokban lévő Ι-ó szénatomos alkándütcsoporton keresztül történik;

   Rs jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos aikil·-, Het^!(l-Ó széaatomos slkii)-, Hei(l-ó szénatomos ttlicíl)-, aminofl-Ó szénatomos alkilj-csoport, ahoi tsz aminocsoport adott esetben 1- 4 szénatomos alkiícsoport tál lehet mono- vagy diszuhszthaálva;

   R._s jelentése 1-6 szénatomos alkiioul··. Hat’, Het'oxi-, Hét⁵, Het^oxx-, arii-, arlioxt- vagy aminocsoport; és amennyiben -A- jelentése l-ó szénatomos al76 φ φφφφ φφ φφφ* * φφφφ «φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφφ » φ φ φφφ φφ φφφφ φφ φ φφφ φφ kándtiicsoporttól eltérő, úgy R_ö jelentése 1-é szénatomos alk!!-, Het⁵<!-4 szénatomos sdkii)·'. He?ext<!~4 szénatomos alkil)-, He?{l-4 szénatomos alktl)-, He?oxi(l-4 szénatomos alkil)-, aril(l~4 szénatomos alkil)-, ari.loxi<l-4 szénatomos alkil)- vagy amiao(l-4 szénatomos a'ikll)-csoport közül választott is lehet; ahol aa helyén éllé csoportban lévő mindegyik amlnocsoport adott esetben egy vagy lölsh szobsztstoenst hordozhat, ahol a szubsztituensek választhatók 1-4 szénatomos alkil-, <1-4 szénatomos alkiljkarbonií-, <I-4 szénatomos aIkil)ox.íkarboai!-> aril-, arílkarbonil-, arHoxikarbontl-, Hot’, He?, srl!<l.-4 szénatomos alkil)', Het‘(l-4 szénatomos alkil)·' vagy HeG(l-4 szén1Ö atomos alkilj-esoport közül; továbbá

   R_s és -A-R§ jelentése a niirogénetommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, He? vagy

   Ke? is lehet.

   3. Az I. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben

   Rs jelentése hidrogénatom, l-ő szénatomos sikll-, 2-ő szénatomos alkeni.1-, arli(l-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikioalkil'X 1 -é szénatomon alkil)-, aril-, Het\, He?('t-ő szénatomba alkil)'·. He?, He?<l-é szénatomos sikii)-esoporí; ahol

   He? jelentése iesitsll vagy részben telítetlen monoeiklasos 5' vagy $ gyürütsgbéi álló heterociklusos csoport, ami gyürütsgként egy vagy több heteroatomot tartalmaz nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom közül választva, és ahol a gyűrűben egy vagy több szénatom adott esetben szubsztituálva van.

   4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében k jelentése -0-(1-6 szénatomos alkándnlj-CC^Oj-csopert.

   3, Az- 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében L j e 1 en t é s e - Ö - C (- 0).

   ő> Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében t jelentése -NR$-<1-Ő azénatomos alkándnl)-C<^K:0}-, ahol az slkáodXicsoporí adott esetben szubsztituálva lékel aril·, .srii(l-4 szénatomos alkil)-·, He?, Hét³, He?{l-4 szénatomos slkU)-· éa He?{ 1 -4 szénatomos al.kíi)-eseperttal.

   7, Az l-Ő.. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében IX jelentése- Ke?, Het‘(í-é azénaíomes alkil)-, He? vagy He?<i-Ó szénatomos alkil)'· -csoport,

   8, A 7, igénypont szerinii vegyületek, amelyek képletében !X jelentése He? 35 vagy He?.

   9, A 8, Igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R_{ jelentése He?.

   10, A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Rs jelentése hexahidrofnro 12,3-fe) furllcsepori.

   φ φφ»φ φφ «**♦ φ *»·** φφ φφ X φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ· φ *' Φ *ΦΦ ΦΦ φ φ φφ φ' φ φφφ* φφ φ

   ΧΦΦ φ» ΦΦΦΦ ΧΦ φ φ»φ ΦΦ

   Π. Α Η), igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Rj jelentése tetrahidrofurilesoport.

   12. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében jelentése -0-(1-6 szénatomos alkáaáii!)-C('®0)- vagy --5110-(1-6 szénatomos alk á a á i i 1) - C (« 0 ) - e s ο p o r t, t o v á b b á

   R_s jeletttése (11) általános képletü csoport, amelyben llt.s jelentése oxocsoport,

   Κ_)δ!ί és Rsofe jeleJttése egymástél függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomé* alkilcsoport, ami adott esetben szubsztiiaálva lehet aril-, Hot⁵, ílei\ (1-4 szénatomos alkil)oxikarboni!-, karboxi!-, amiaokarboni!-, hidroxil- vagy adott esetben mono- vagy diszuhsztituáU amrnocsoporttal, áltól a szubsztitneasek 1-4 szénatomos alkilesoportok közül választhatók,

   Rís, jelentése aril<l-4 szénatomos alkil)- vagy adott esetben árucsoporttal vagy balogésstommai szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá

   R_{ í j. jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiloxikarbonilcsoport.

   13. A 12, igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben

   L jelentése -0-(1-6 szénatomos nlkándiilj-CC^O)- vagy -KR$-(l-6 szénatomos alkánöli!)-0(^-0)-, továbbá

   Rs jelentése (11) általános képletü csoport, ahol a képletben

   R§ jelentése oxoosoport,

   R-üís és jelentése hidrogénatom,

   R_;<_s jelentéae aril(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilosoport halogénatommal van szubsztituálva, továbbá

   Rs sí, jelentése hidrogénatom vagy <1-6 szénatomos alkil)ezikarbonil-csoport.

   14. A 13, igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

   L jelentése -0-(1-6 szénatomos aíkándü.l)-C(«'^-ö)- vagy -NR$-(l-6 szénatomos alk á n á i i 1) - C (^: O) -, t o v á b b á

   Rs jelentése (11) általános képielú csoport, sisol a képletben

   Rs, jelentése oxocsoport,

   R.iös 6» Rííh, jelentése hidrogénatom, jelentése m-fluorbeazíleseport és

   Rns jelentése hidrogénatom vagy (1 -6 szénatomos alkii)ozíkarbonii-csoport.

   15. A 14, igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

   I, jelentése -0-(1-6 szénatomos slkáadiíl}-C(“0)~ vagy -NR_s-(l-6 szénatomos állt á n d i i 1) - € (0) -, t o v á b b á

   R< jelentése (11) általános képletü csoport, ahol a képletben

   Rs, jelentése oxocsoport,

   Ríos és Rj§{, jelentése hidrogénatom,

   ΦΧΧΦ

   Φ

   ΧΦΦ

   XXX alΦΦ X φφ ? Ο * χ χ * ^ν ; \Λ * X φ χ Φ Φ Φ χφφ χφ χχφφ φχ

   Rn» jelentése m-fl«őrbenzlleaoport éa R<ss, jelentése hidrogénatom.

   lé, A 14, Igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében L jelentése -0»(l-á szénatom©» »ikándiil)--0{-'^í-'^<0)' vagy -NR_s-{l-é szénatom©» káadiii)~0(»O)-_s továbbá

   R- jelentése (ll) általános képietö csoport, ahol a képletben

   Rí? jelentése ozocsoport, és R;oí, jelentése hidrogénatom,

   Rsíü jelentése m-flnorbeaziíesoport és 10 Rs i). jelentése tcje-’basílosikiSfbesíR-esopeA.

   17. Az 1-lé. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R- jelentése srll<l-4 szénatomos alkííj-cseport.

   11. A 17. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Rj jelentése arilCHj-csoport, l$,A 18. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R> jelentése benzilcsoporí,

   2Ü, Az 1-IÜ. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében Rs jelentése l-é szénatomos alkiiesoport,

   21, A 2Ö, igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R.s jelentése 20 buti lesöpört.

   22, A. 21. igénypont szerinti 'vegyületek, amelyek képletében R^ jelentése izobntilesoport,

   23, As 1-22. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében

   A jelentése l-é szénatomos alkánáiíl-, -0(=0)- vagy (l-é szénatomos atkáoáíil}25 -C{-»'0}-esoport; ahol a aítrogéaatomboz vaié kapcsolódás a fenti csoportokban lévé 1-6 szénatomos alkándiiiesoperios keresztül történik;

   Rj jelentése hidrogénatom, l-é szénatom©» alkil-, Heí*(l-ö szénatomos alkil)-,

   HeVji-é szénatomos slRil)-, amino(l-ő szénatomes alkil)-cs©porí, ahol az aminocsoport adott esetben .1-4 szénatomos alkilesoportta.1 lőhet mono- vagy dísznbsztitnáiva, továbbá amennyiben -A- jelentése -0(^0)-, ügy R$ jelentése l-é széaatomos alkÜexi-, Het\

   Het’oxi- vagy HeCosí-, aril-, Het‘(l-4 széaatomos alkil)-, Het’oxi(l-4 szénatomos alkil)-, H«r(l-4 szénatomé» alkil)-, Het^exiCl-4 szénatomé» alkil)-, aril( 1-4 szénatomos slkil)-, arilozi(l-4 széaatomos alkil)- vagy atnino(l.-4 szén atomos alkii)-esopert; továbbá amennyiben -A- jelentése 1-6 szénztomos alkándíiicseport, őgy R<. jelentése arnino-, l-é szénatom©» alkilozi-, Het\ HeVozi- vagy Het^oxi-osopert, továbbá

   XX χ χχ

   ΧΧΧ XX

   XX X ΧΧΧ XX amennyiben ·Ά jelentése 1-6 szénatomos aikánáiil-C(~O)-esopo.rt, ágy R« jelentése 1-6 oénaiömos sURilosd-. Hét’, Hét’oxi~ vagy Hétközi-, aril-, 1-6 szénatomot aikil·', Hst’C 1 -4 szénatomos slkis}-, Het’oai(l~4 szénatomos aikil)··, Ket*<l-4 szénatomos aikil)~, Het⁵osti{l-4 szénatomos aikil)-, aril(l-4 szénatomos al5 ksl)-, uriloxiC 1 -4 szénatomos aikil} vagy amino{l-4 szénatomos aikíl)~csoport;

   ahol az R,$ helyén éllé csoportokban lévé aminoesoportok adott esetben egy vagy tóbb sznbsztitnenst hordozhatnak, ahol a sznbsztitueusek választhatók 1-4 szénatomos slkii-, (1-4 szénatomos alkil)karboníi-, (1-4 szénatomos aikil)10 oxikarboail-, aril-, atilkarbon.il-, ariloaíkarbouil-, Hét', Uel\ a?ii{l~4 szénatomos aikil}, Het’{l-4 szénatomos alktl)- vagy Het^l-é szénatomos elkil)-csoport közül; továbbá

   R$ és AR{, jelentése a aittogénatommai együtt, amelyhez kapcsolódnak, Hét’, ahol a Rét’ csoport legalább egy oxoesoporttal van sznbsztitnálva.

   24,. A. 23, igénypont szerinti vegyölet, amelynek képletében R₅'jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesoport.

   25, A 24, igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R_s jelentése hidrogénatom.

   26, A 24, igénypont szerinti, vegyület, amelynek képletében R_;; jelentése me20 tű- vagy etílesöpört.

   27. A 26. Igénypont szerinti vegyölet, amelynek képletében R$ jelentése metlicsoport,

   28. A 23, Igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében A jelentése 1-6 szénatomos alkándíilesoport.

   24, A 2á„ igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében A jelentése etíléndül-csoport.

   3Ö. Az 1-24, igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R$ jelentése Hét*.

   31., A. 30, Igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R* jelentése H«t^{50 (1-4 szénatomos sikilj-csoport.

   32. A 30. igénypont szerinti vegyölet, amelynek képletében R* jelentése pírrolidiail- vagy pírrólidinilí 1-4 szénatomos alkil)-esoporí.

   33. A 32, igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R* jelentése pirrolidisnl-etii-esoperl.

   34. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében

   Rö jelentése aminoesoport; ahol az aminocsoportek mindegyike adott esetben egy vagy több sznbsztitnenst hordozhat, ahol a sznhsztitnensek választhatók 1-4 szénatomos aikil, (1-4 szénatomos aikiljkarbonil-, (1 -4 szénatomos eikli)ox 1 karbonil-.

   - 80 A t

   Φ ΑΦ

   Φ*

   Φ A Φ

   A

   ΦΦίΦΦ

   Χ'»ΦΑ

   Φ

   Φ Φ «Φ

   ΦΦΦχ Φ» * φ Α

   ΦΑΦ Φν

   Φ Φ Φ

   ΦΦΦ ΧΦ aril», arilkarbonil-, ariiozikarbonil·, Heri, Kéri, arK(l-4 széaatomos alkil)-, Heri(1-4 szénatomos alkil)» vagy Heri(l«4 szénatomos aik 11)--csoport közül.

   35, A 34. igénypont szerinti vegyűiet, amelynek képletében Rs jelentése ami«.©csoport; ahol mindegyik aminocsoport két sznbsztitnenst hordoz 1-4 széaatemes alkilesoportok közül választva.

   36, A 35, igénypont szerinti vegyűiet, ahol a képletben jelentése dimetilamiaocsoport.

   37, Az 1. igénypont szerinti vegyületek az alábbiak közűi választva:

   (l»öe»ziÍ-'3-{ 12<2~dimetilamio©etilami«©)“beaz©tiaz©i«ő-sztti£eail 1 -izebutilamino} ~2-hidr©.zípt©pií)»karöa.minsaV“hes.ahiöro£nro ·. 2,3-bj fnf-3-tl-észter, (1 -benz-il-3- < 12-<2-dím.etilamin©eiilamine)-benzetíazol»6-szoiföml 'j -izobutilarnlno l -2»bidf©xipropil)-karbami«sav-tetrakidrofttr»3-ll-éazter,

   Í»bcaz.il-2-.bídroz.i-3’| szobntii- l'2-(2-pirroHdi«»l-il-etlUntÍn©)-benzotiazol-ő-szuifonilja-min©} -propilj-karbansinsav-bezakiérofuro 1.2,3»b j fur-3-ll-éazter,.

   [ 1 »benzil»3-( (2- (.<3-dimetilamin©pf©piÍ)snetilaminöjbenzetíaz©Í-ő»szaÍ£©aiÍ ? -izobnt-ílami.ao)-2-bidre;siprepll 1 »karbaminsav-bexabidrel'are f 2,3-b1 iur-3-il-észter, (1-benzí 1-3-( (2- ((Í-etil-pírrolldia-2-ilmetil)-eminejbenzotiazol-ő-szui£enil ) -izebutil&mlao)-2-bídro.zípropii] -karbamjaaav-bexabldrefaro I 2,3-b 1 fnr-3-il-észter.

   38, Eljárás az I. igénypont szerinti vegyületek ö reskeiövázlat szerinti előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) (g-l) képletű benzotíazol-származékot klórsznlfonsavvsl, majd ezt követően tíoail-kloriáöai reagálhatva <g«2) képletű vegyületet kapunk,

   b) a (g-2) képletű közbenső terméket (g-3) általános képletű közbenső termékkel reagáltatva (g»4) általános képleté közbenső terméket kapunk, ahol a képletekben RG jelentése védőcsopert;

   c) a Cg-4) általános képletű közbenső terméket, (g-5) és <g-ö) általános képletű vegyűietekké reagáltatjuk,

   d) a (g-5) és (g-é) általános képletű közbenső termékeket HN(R._S)A-Rs áltálénos képletű vegyölettel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületrűl a védőosoportot eltávolítják., amikerls (g7) általános képletű közbenső vegy öleihez jutónk,

   e) a (g-7) általános képletű vegyületet E.j-t..-(kílépécsop«rt) általános képletű közbenső termékkel reagáltatva (g-Ű) általános képletű vegyületet kapnak,

   39, A 38, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy -védőesoportként Boc csoport van jelen,

   40, A 38, vagy 33, igénypontok szerinti. eljárás, azzal jellemezve, begy a

   e) lépésnél megfelelő reagensként tneta-kiőrperoxlbenzoeaavat vagy magnézium» - m © uo per©xi h a I á t -h e x a h 1 d rá t e t a 1 ka lm a zunk.

   ¥ ¥»·»¥ ¥ *XX ¥¥ > X

   SS . * ¥¥ * V ί * S X X ¥ ' * Λ ¥í* XX SS

   41. Gyógyászati készítmények, amelyek hatásos mennyiségben legalább

   1-37, igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag megfelelő vitaanyagot tartalmaznakv

   42. Az 1-37. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.

   43. Az 1-37, igénypontok bármelyike szerinti vegy&iet alkalmazása olyan gyógyászati készítmény előállításéra, amely adható több gyógyszerrel szemben rezísztens retrovirns fertőzés, vagy ilyen fertőzéssel kapcsolatos betegség kezelésére vagy leküzdésére emlősöknél.

   44. Az 1-37, igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyászati készítmény előállítására, ami adható több gyógyszerrel szemben rezisztens retrovirns proteáz gátlására ezen retrovlrnssal fertőzött emlősnek,

   45. Az 1 «37. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyászati készítmény előállítására, ami adható több gyógyszerrel szemben rezisztens retrovIr «s reρIikáss6jának gátiására.

   4é, A 43-43. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a retrovirns besnás immnahiányt előidéző vírus (H1V>.

   47. Egy 1. Igénypont szerinti alábbi vegyület;

   1-hónai!-2-hiároxi-3« < izobutii- [2-(2-pirroiídin-l-il-etiUmiao)-henzotíazol-ő-szalfoniljamino} -propil)-karbaminsav-hezahíárefnre íJO-h i fur-3-iI-észter, vagy (l-benzü-3-({2- t <3-dimeiíiamiaöpropil}mettiamiaeJheazoiiazei-ő«szu|f»nil ? -izehutíiamiao)«2-hidro3típrepíl j -karbaminsav-hexahldroftsro (2,3-b] fur-3-ii-észter, vagy (1 -benzil-3-(í 2- C(l-etii-pírrolidin-2-iInteti!)-amino|benzotíazol-ő-szulfo£ts.? > -izohntilamis«)-2-hi.dros.ipropü] -karbaminsav-hexahidrofero (2,3-b i for-3-íl-észter.

   (44) ' Ν

   SW ύ Λδ χ<Κ k

   $9»«1

   W {jsS^ (MS)