CN108239098B - 含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其制备方法及在制备治疗和/或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。具体地说，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐以及包含本发明化合物的药物组合物，其中X、R1、R2如说明书所述。本发明旨在制备具有抗结核分枝杆菌活性的新化合物，其作为潜在的新药物，同时可用于克服与结核分枝杆菌耐药相关的问题，以及在保持抗结核活性的基础上，改善药物代谢性质并提高安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。特别涉及通式(I)所示的含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法、药物组合物和其在制备治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的用途。
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病，结核病现在与艾滋病一样，成为全世界主要死亡原因之一。据世界卫生组织(WHO)估计(Global tuberculosis report 2015)：全世界有960万人在2014年罹患结核病(540万男人、320万妇女和100万儿童)，死亡150万例(110万艾滋病毒阴性患者和40万艾滋病毒阳性患者)，死亡病例包括89万男人、48万妇女和14万儿童。
化学治疗是结核病治疗的主要手段。1944年链霉素的使用，开创了抗结核药物治疗的新时代，随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的相继出现，使得治疗结核病疗程缩短到6个月，进入了“短程化疗时代”。尽管如此，长期药物联合治疗，使患者产生不良反应，难以坚持规律用药，加之所用药物多诞生于上世纪五六十年代，长期、广泛及不规范使用使得耐药菌发展日趋严重，出现多药耐药结核(MDR-TB)、广泛耐药结核(XDR-TB)与全部耐药结核(TDR-TB)。面对耐药结核，需使用价格昂贵且毒性较大的二线甚至三线抗结核药物。
噁唑烷酮类化合物抑制细菌蛋白合成的初期，较之于现有抗结核药物具有全新的结构和独特的作用机制。利奈唑胺(Linezolid)在临床上以“off-lable”(非适应症)的方式治疗结核病，因其作用机制不同于临床所用抗结核药物，所以不与临床抗结核药物产生交叉耐药。Linezolid在难治性MDR-TB/XDR-TB的治疗方面表现出优势。但是在结核病的长期治疗过程中，易产生毒副作用，如被认为与对线粒体蛋白合成(MPS)抑制作用相关的血液毒性(症状为血小板减少、贫血)、神经毒性(视神经受损)以及存在单胺氧化酶(MAO)抑制作用。目前处于II期临床的Sutezolid体外抗结核分枝杆菌活性优于Linezolid，同时在临床研究中也表现出具有较高安全性的优势(未见血细胞减少和周围神经病变)。但其在临床研究过程中，一些病人出现ALT升高，所以对该药存在肝毒性的忧虑。阿斯利康公司的Posizolid(AZD5847)已进入II期临床，然而近期由于安全性和有效性问题处于中断研究状态。
鉴于以上情况，本领域仍需研究开发结构新颖、抗结核活性更强，毒副作用更低，药代动力学性质优良的新型噁唑烷酮类抗结核药物。
WO2011/147259 A1，2011年12月1日公开了式(III)所示化合物，用于治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病，所述的感染性疾病是由包括肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌所引起的。
其中，
U为H或F；
R1为
或
R2为苯基或者五元或六元芳香或非芳香杂环基。
2013年7月24日授权的CN102260277 B，公告了式(III)所示化合物，其R2为苯基或者五元或六元芳香杂环基。
对比文件WO2011/147259 A1中所述的肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌均属于厚壁菌门，而结核分枝杆菌属于放线菌门，两者在分类学上不同。对比文件WO2011/147259 A1中并未教导该类化合物是否具有针对结核分枝杆菌的作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有新颖结构且安全有效的抗结核及耐药结核的含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物。本发明人发现，该类化合物具有较强的体外抗结核分枝杆菌活性，同时具有较高的安全性，此外具有优良的药代动力学性质，从而提供了一类结构新颖、抗结核活性强的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物，可用于结核病的治疗。本发明基于以上发现而得以完成。
发明概述
为此，本发明第一方面提供通式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
X为H或F；
R1为-NHCOR3、-NHCSR3、-NHR3、-OR3、-NHCONHR4、-NHCSNHR4、-NHCOOR4、-NHCSOR4、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基；
R3为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基；
R4为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环烷基；
所述的取代或未取代的3-6元杂环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R1、R3、R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基；
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基时，所述的R5选自H、C1-C3烷基，R6选自H、含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代或未取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成被F、Cl、Br、氨基、羟基、羧基、氧代基团、C1-C3烷基取代或未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式(II)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
其中，X、R1、R2定义同本发明第一方面。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式(II)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，
X为H；
R1为-NHCOR3、-NHR3、-OR3、-NHCOOR4、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R3为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R4为取代或未取代的C1-C4烷基；
所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R1、R3、R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基；
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基时，所述的R5选自H、C1-C3烷基，R6选自H、含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代或未取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成被F、Cl、Br、氨基、羟基、羧基、氧代基团、C1-C3烷基取代或未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基；
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式(II-A)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基时，所述的R5选自H、C1-C3烷基，R6选自H、含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代或未取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成被F、Cl、Br、氨基、羟基、羧基、氧代基团、C1-C3烷基取代或未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基；
R3为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
所述R3中的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨
基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基；
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式(II-B)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基时，所述的R5选自H、C1-C3烷基，R6选自H、含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代或未取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成被F、Cl、Br、氨基、羟基、羧基、氧代基团、C1-C3烷基取代或未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基；
R4为取代或未取代的C1-C4烷基；
所述R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基；
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式(II-C)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基时，所述的R5选自H、C1-C3烷基，R6选自H、含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代或未取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成被F、Cl、Br、氨基、羟基、羧基、氧代基团、C1-C3烷基取代或未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基；
R3为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨
基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基；
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式(II-D)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基时，所述的R5选自H、C1-C3烷基，R6选自H、含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代或未取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成被F、Cl、Br、氨基、羟基、羧基、氧代基团、C1-C3烷基取代或未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基；
R3为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基；
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式(II-E)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基时，所述的R5选自H、C1-C3烷基，R6选自H、含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代或未取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成被F、Cl、Br、氨基、羟基、羧基、氧代基团、C1-C3烷基取代或未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基；
所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述的取代或未取代的5-6元杂芳基中取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基；
X优选为H；
R1为
R2为氢、
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。优选为盐酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为实施例制备的本发明目标化合物(以结构式表示的或以系统命名描述的)及其立体异构体，其药学可接受的盐。
根据本发明第一方面任一项化合物，其为选自下列的化合物：
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
化合物A与化合物B(J.Med.Chem.2008,51,4021–4029)在含金属钯催化剂(例如四三苯基膦钯)催化下，和/或含膦配体(三苯基膦)存在下，在碱性条件下(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)和极性溶剂(例如DMSO和水)中，在惰性气体(Ar或N2)保护下，于60-100℃反应2-12小时，得到化合物I-1；
化合物I-1在含氟试剂(例如四丁基氟化铵或氟化钾)的存在下，在极性溶剂(例如四氢呋喃)中反应0.5-2小时，脱除叔丁基二甲基硅基保护基生成化合物I-2；
化合物I-2在甲磺酰氯的存在下，在碱性条件(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺)下，极性溶剂(例如二氯甲烷)中反应0.5-3小时得到化合物I-3；
其中由I-3制备I-4包括但不限于下述四种方案：
化合物I-3在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，与邻苯二甲酰亚胺钾盐在60-90℃反应2-8小时，所得产物在极性溶剂(例如甲醇或乙醇)中，于60-90℃的温度下，与甲胺反应2-8小时，可得化合物I-5；
化合物I-5在极性溶剂(例如二氯甲烷)中，于5-30℃的温度下，在碱(例如三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙基胺)存在下，与酰氯或酸酐反应0.5-2小时，得到化合物I-6；或者，
化合物I-5在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈)中，在缩合剂(例如HOBt、EDCI或两者的混合物)和碱(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺)存在下，于10-40℃的温度下，与羧酸发生缩合反应，得到I-6；
化合物I-6在10-40℃的温度下，在有机溶剂(甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯)中与酸(卤化氢、三氟乙酸或硫酸)反应，脱除Boc保护基，得到化合物I-7；或者用碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠)碱化，得到化合物I-7；
化合物I-3在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，在惰性气体(Ar或N2)保护条件下，与3-羟基异噁唑在碱(例如碳酸钾、碳酸钠、DBU或NaH)存在时，于50-90℃反应1-12小时，得到化合物I-8；
化合物I-8在10-40℃的温度下，在有机溶剂(甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯)中与酸(卤化氢、三氟乙酸或硫酸)反应，脱除Boc保护基，得到化合物I-9；或者用碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠)碱化，得到化合物I-9；
化合物I-3在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，与N-Boc-3-氨基异噁唑在碱(例如NaH)存在时，于0-90℃反应0.5-5小时，得到化合物I-10；
化合物I-10在10-40℃的温度下，在有机溶剂(甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯)中与酸(卤化氢、三氟乙酸或硫酸)反应，脱除Boc保护基，得到化合物I-11；或者用碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠)碱化，得到化合物I-11；
化合物I-3在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，与叠氮化钠在40-100℃反应1-24小时，得叠氮化合物；该化合物在溶剂(例如二氧六环或甲苯)中，与二环庚二烯在80-100℃反应4-8小时，得到化合物I-12；
化合物I-12在10-40℃的温度下，在有机溶剂(甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯)中与酸(卤化氢、三氟乙酸或硫酸)反应，脱除Boc保护基，得到化合物I-13；或者用碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠)碱化，得到化合物I-13；
将I-4(具体为I-7、I-9、I-11、I-13)转化为I式，通过以下步骤：
化合物I-4在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈)中，在缩合剂(例如HOBt、EDCI或两者的混合物)和碱(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺)存在下，于10-40℃的温度下，与含有R2的羧酸发生缩合反应，得到式I所示化合物；或者，
化合物I-4在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈)中，在碱(例如三乙胺或碳酸钾)存在下，于30-120℃的温度下，与含有R2的卤代物发生取代反应，得到式I所示化合物；或者，
化合物I-4在含有R2的酰氯的存在下，在碱性条件(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺)下，极性溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中反应0.5-3小时得到式I所示化合物；
用
替换化合物A，通过以上步骤可得式II所示化合物；
其中，X、R1和R2的定义如本发明第一方面所述。
本发明第三方面提供了一种药用组合物，其包括治疗有效量的本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的辅料。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在在制备治疗和/或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有类似含义。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
本发明的化合物具有不对称中心，本发明中含有不对称取代原子的化合物可以被分离成光学活性或消旋形式，本领域技术人员知晓如何制备光学活性形式，比如通过消旋体拆分或者由光学活性的起始原料合成。除非特别说明具体的立体化学或异构体形式，本发明包括所有手性、非对映异构体和消旋体。制备本发明化合物的方法及其中间体属于本发明的一部分。本发明化合物的所有互变异构体也属于是本发明的一部分。
术语“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后所得化合物是稳定的。当取代基为氧代基团(即＝O)时，意味着同一个碳上的两个氢被取代。
术语“烷氧基”和“烷胺基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子或胺基连接到分子的其余部分的烷基基团，其中的烷基如本发明所述。
如本文所述的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氯、溴或碘。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C1-C5烷基”时，其还可以包括C1-C4烷基、C1-C3烷基、C2-C5烷基、C2-C4烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基。
如本文所述的，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的环状烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“3-6元”环烷基时，其还可以包括3-5元环烷基、4-6元环烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
如本文所述的，术语“杂环烷基”是指具有指定数目环原子数的环状杂烷基，包指单环或稠环基团，在环中，具有4至10个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键，不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂环烷基包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡咯基、1,3-二氧戊环基、四氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉、高哌嗪基等。
如本文所述的，术语“杂芳基”在本文中指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳香基团，杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基等。在实施方案中，所述的杂芳基为三氮唑基和噁二唑基。
如本文所述的，术语“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如“3-5元环”是指环绕排列3-5个原子。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现所期望的治疗本发明所述疾病或病症的药物用量。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗本发明所述疾病或病症。
如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症指结核杆菌感染性疾病。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
本发明再一方面还涉及以本发明中的化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
本发明人发现，本发明中部分化合物具有良好的体外抗结核活性，有三个化合物的体外抗结核杆分枝杆菌最小抑菌浓度小于0.5μg/mL。化合物16具有最强的体外抗结核活性，同时对多药耐药结核(MDR-TB)表现出良好的活性，对小鼠肝微粒体酶稳定并具有优良的药代动力学性质，生物利用度达102.2％。本发明提供了一类结构新颖、活性强、毒性低、代谢稳定性高、药代动力学性质优良的含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类，该类化合物可用于由结核分枝杆菌引起的感染性疾病的治疗和预防，对敏感结核分枝杆菌和耐药结核分枝杆菌表现出良好的抗菌活性，可用于由敏感或耐药结核分枝杆菌感染引起的疾病的预防和治疗。
WO2011/147259 A1，2011年12月1日公开了式(III)所示化合物，用于治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病，所述的感染性疾病是由包括肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌所引起的。
其中，
U为H或F；
R1为
或
R2为苯基或者五元或六元芳香或非芳香杂环基。
2013年7月24日授权的CN102260277 B，公告了式(III)所示化合物，其R2为苯基或者五元或六元芳香杂环基。
WO2011/147259 A1及CN102260277 B中公布的式(III)化合物，其U为H，R2为
R1为
时，即化合物IV(见下表)为优选化合物。此外文献J.Med.Chem.2011,54,7493–7502中也对化合物IV进行了相关活性等数据报道，并将其作为候选物进行研究。本实验室在大量实验研究的基础上，根据噁唑烷酮类化合物抗结核分枝杆菌的构效关系研究，设计了一类含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物。本发明中的化合物与对比文件中化合物的区别及优势在于：
1)对比文件(J.Med.Chem.2011,54,7493–7502)说明苯环有氟取代的衍生物抗革兰阳性菌活性均明显低于相应的无氟衍生物，与之相反的是，本发明化合物均为苯环含氟化合物，且表现出苯环有氟取代的衍生物抗结核分枝杆菌活性高于相应的无氟衍生物。
具体说明如下：对比文件中化合物IV的抗革兰阳性菌活性优于化合物V(见下表)，本实验室参照对比文件合成了化合物IV和化合物V，并进行了体外抗结核分枝杆菌活性测试，发现在抗结核分枝杆菌方面也有同样的规律：苯环有氟取代的衍生物(V)活性弱于相应的无氟衍生物(IV)。而本发明化合物规律与之相反：苯环有氟取代的衍生物抗结核分枝杆菌活性高于相应的无氟衍生物，例如化合物16强于化合物16'，化合物9强于化合物9'。
2)本发明中化合物较之于对比文件(WO2011/147259 A1、CN102260277 B及J.Med.Chem.2011,54,7493–7502)中的优选化合物具有更高的安全性。
具体说明如下：首先，对比文件中优选化合物IV及其相应的含氟化合物V均具有较大的细胞毒性(本实验室所得化合物IV和V的细胞毒数据分别为IC50＝14.96μg/mL，IC50＝24.4μg/mL)；其次，其优选化合物IV具有很强的线粒体蛋白合成(MPS)抑制作用(实验测得IC50＝0.10μM)，预示着该化合物可能具有强的骨髓抑制毒性；再次，文献(J.Med.Chem.2013,56,2642-2650)披露化合物IV对hERG K+通道具有强的抑制作用(IC50＝2.78μM)，显示其具有较大可能引起QT延长，从而导致心脏毒性。而本发明中化合物细胞毒作用弱，其中优选化合物16的细胞毒性很低(IC50>64μg/m L)、线粒体蛋白合成抑制作用作用较小(IC50＝9.19μM)，且对hERG K+通道抑制IC50大于30μM，说明本发明中化合物与对比文件中化合物相比具有更高的安全性。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进是显而易见的。
对于以下全部实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振谱(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。
制备实施例部分
化合物的结构是通过核磁共振氢谱(1H NMR)或质谱(MS)来确定的。核磁共振氢谱及碳谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振谱用Mercury-400型或Brucker-500型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代甲醇(CD3OD)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
熔点采用日本Yanaco M.P-500D型熔点测定仪测定，温度未校正。
高分辨质谱采用Agilent 1100 series LC/MSD trap mass spectrometer液质联用仪测定。
电子天平采用日本Yanaco LY-300型电子天平。
柱层析一般使用200～300目或300～400目硅胶为载体。
无水溶剂均通过标准方法处理。其它试剂均为市售分析纯。
本发明采用下述缩略词：
DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
DMSO为二甲基亚砜。
THF为四氢呋喃。
DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
HOBt为1-羟基苯并三唑。
TMSN3为叠氮基三甲基硅烷。
制备例
中间体I-3-1的制备
第一步 叔丁基-4-((3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-1-1的制备
于100mL反应瓶中加入化合物A-1(2.5g，5.8mmol)、化合物B(2.3mmol，7.5mmol)、碳酸钠(1.3g，12.2mmol)以及四三苯基膦钯(140mg)，并用氩气保护，注入DMSO(35mL)和水(5.5mL)，80℃加热9小时。冷却，加入水(40mL)，可析出固体，过滤，水洗并抽干，用正己烷洗涤两次，干燥得类白色固体2.64g，收率85.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(d,J＝12.0Hz,1H),6.82(d,J＝6.8Hz,1H),5.93(s,1H),4.44(dd,J＝3.2Hz,J＝10.4Hz,1H),4.32-4.24(m,1H),4.15-4.08(m,1H),4.08-4.02(m,2H),3.95–3.82(m,3H),3.68-3.53(m,2H),2.46(brs,2H),1.49(s,9H),0.90(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H).
第二步 叔丁基-4-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-2-1的制备
于100mL反应瓶中，将化合物I-1-1(2.6g，4.87mmol)溶解于THF(45mL)，冰浴下分批加入四丁基氟化铵三水合物(2g，6.3mmol)。1小时后，蒸除大部分溶剂，并剩余约10mL溶剂，超声情况下，加入水可析出固体。过滤，水洗，干燥得类白色固体2.0g，收率97.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝11.8Hz,1H),6.82(d,J＝7.0Hz,1H),5.93(s,1H),4.48(dd,J＝2.8Hz,J＝10.4Hz,1H),4.42-4.33(m,1H),4.25-4.16(m,1H),4.08-3.98(m,3H),3.94-3.83(m,2H),3.60(t,J＝5.0Hz,2H),2.85(brs,1H),2.45(brs,2H),1.49(s,9H).
第三步 叔丁基-4-((3R,3aS)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-3-1的制备
于50mL双口瓶中加入化合物I-2-1(2.0g，4.76mmol)，并以二氯甲烷溶解。用冰水浴降温至0℃，加入三乙胺(1.2g，9.5mmol)，随后滴加甲磺酰氯(0.55mL，7.1mmol)。1小时后有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用正己烷研磨洗涤得淡黄色固体2.2g，收率92.8％。
实施例
实施例1
化合物1 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐
第一步 叔丁基-4-((3S,3aS)-3-(胺甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-5-1的制备
将叔丁基-4-((3R,3aS)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-3-1(2.2g，4.4mmol)溶解于DMF(30mL)，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.76g，8.8mmol)，于80℃反应3小时。冷却后滴加入冰水(30mL)，可析出固体，过滤，水洗，干燥，得类白色固体2.17g，收率89.7％。
将上述固体(2.17g，3.95mmol)悬浮于无水乙醇(45mL)，加入甲胺醇溶液(2.7mL)，回流反应3小时。浓缩得固体物，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
第二步 叔丁基-4-((3S,3aS)-3-(乙酰氨基甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-6-1的制备
向含有叔丁基-4-((3S,3aS)-3-(胺甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-5-1的剩余物中加入二氯甲烷(30mL)和吡啶(3mL)，冰水浴下滴加乙酸酐(1mL)，反应3.5小时。依次用水、1N盐酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇(V：V＝100:1～2)混合液为洗脱剂。得中间体I-6-1，类白色泡沫状固体1.0g，两步收率55.6％。m.p.125-127℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,J＝11.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.03(t,J＝5.6Hz,1H),5.93(brs,1H),4.52(dd,J＝3.2Hz,J＝10.4Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),4.08-4.03(m,2H),4.00-3.91(m,1H),3.83(t,J＝10.4Hz,1H),3.76-3.67(m,2H),3.60(t,J＝5.2Hz,2H),2.45(brs,2H),2.05(s,3H),1.49(s,9H).HR-MS(ESI):m/z[M+Na]+calcd forC23H28N3O6FNa:484.1860；found:484.1857.
第三步 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(化合物1)的制备
将叔丁基-4-((3S,3aS)-3-(乙酰氨基甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-6-1(0.95g,1.9mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)，滴加7N氯化氢乙酸乙酯溶液(6mL)，反应颜色变红，30分钟后反应体系为黄色，滴加入无水乙醚(20mL)，过滤，无水乙醚洗涤，干燥得化合物1，黄色粉末状固体820mg，收率99.4％。m.p.170-172℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(brs,2H),8.30(t,J＝6.0Hz,1H),7.69(d,J＝12.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.03(brs,1H),4.59-4.46(m,2H),4.06-3.95(m,2H),3.78-3.70(m,2H),3.62-3.46(m,2H),3.31-3.23(m,2H),2.65-2.58(m,2H),1.86(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M-HCl+H]+calcd for C18H21N3O4F:362.1516；found:362.1522.
实施例2
化合物2 2,2,2-三氟-N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐
第一步 叔丁基-4-((3S,3aS)-3-(2,2,2-三氟乙酰氨基甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-6-2的制备
将实施例1中第三步中的乙酸酐替换为三氟乙酸酐，进行反应，可得中间体I-6-2，类白色泡沫状固体460mg，收率69.8％。m.p.103-105℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71(d,J＝11.8Hz,1H),6.84(d,J＝7.0Hz,1H),5.93(s,1H),4.60–4.43(m,2H),4.08-4.03(m,2H),3.99–3.82(m,3H),3.79-3.70(m,1H),3.60(t,J＝5.6Hz,2H),2.45(brs,2H),1.49(s,9H).HR-MS(ESI):m/z[M+Na]+calcd forC23H25N3O6F4Na:538.1577；found:538.1570.
第二步 2,2,2-三氟-N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(化合物2)的制备
以I-6-2(400mg，0.78mmol)为原料，采用实施例1中第三步相似操作步骤，得到化合物2，黄色粉末状固体325mg，收率92.3％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.73(d,J＝12.2Hz,1H),6.98(d,J＝7.0Hz,1H),6.06-6.01(m,1H),4.63-4.53(m,2H),4.07-4.00(m,1H),3.93(t,J＝10.4Hz,1H),3.86-3.82(m,2H),3.78(t,J＝5.6Hz,2H),3.43(t,J＝6.0Hz,2H),2.79-2.92(m,2H).
实施例3
化合物3 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丁甲酰胺盐酸盐
第一步 叔丁基-4-((3S,3aS)-3-(环丁甲酰胺基甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-6-3的制备
向含有叔丁基-4-((3S,3aS)-3-(胺甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-5-1的剩余物中加入二氯甲烷(8mL)和三乙胺(0.31mL，2.22mmol)，冰水浴下滴加环丁甲酰氯(0.16mL,1.67mmol)，反应3小时。加入二氯甲烷稀释，依次1N盐酸和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇(V：V＝100:1)混合液为洗脱剂。得中间体I-6-3，类白色固体371mg，收率66.7％。m.p.198-200℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,J＝11.6Hz,1H),6.83(d,J＝6.8Hz,1H),5.93(brs,1H),5.80(t,J＝6.0Hz,1H),4.55-4.48(m,1H),4.44-4.37(m,1H),4.05(brs,2H),3.98-3.90(m,1H),3.83(t,J＝10.0Hz,1H),3.79-3.63(m,2H),3.60(t,J＝5.6Hz,2H),3.12-2.99(m,1H),2.45(brs,2H),2.33-2.12(m,4H),2.07-1.89(m,2H),1.49(s,9H).HR-MS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C26H32N3O6FNa:524.2173；found:524.2141.
第二步 三氟-N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丁甲酰胺盐酸盐(化合物3)的制备
以I-6-3(340mg，0.68mmol)为原料，采用实施例1中第三步相似操作步骤，得到化合物3，黄色粉末状固体268mg，收率89.3％。m.p.>250℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.10(s,2H),8.11(t,J＝5.4Hz,1H),7.67(d,J＝12.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.03(s,1H),4.56-4.45(m,2H),4.05-3.95(m,2H),3.73(s,2H),3.56-3.49(m,2H),3.28(s,2H),3.18–2.97(m,1H),2.66-2.57(m,2H),2.22–1.97(m,4H),1.97–1.66(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M-HCl+H]+calcd for C21H25N3O4F:402.1824；found:402.1814.
实施例4
化合物4 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丙甲酰胺盐酸盐
第一步 叔丁基-4-((3S,3aS)-3-(环丙甲酰胺基甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-6-4的制备
将实施例3中第一步中的环丁甲酰氯替换为环丙甲酰氯，进行反应，可得中间体I-6-4，类白色固体331mg，收率61.3％。m.p.133-135℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77(d,J＝11.8Hz,1H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H),6.19(t,J＝6.2Hz,1H),5.93(s,1H),4.51(dd,J＝3.0Hz,J＝10.4Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),4.08-4.03(m,2H),3.99-3.92(m,1H),3.83(t,J＝10.4Hz,1H),3.78-3.72(m,2H),3.63-3.57(m,2H),2.46(brs,2H),1.49(s,9H),1.46-1.38(m,1H),1.03-0.96(m,2H),0.86-0.78(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C25H30N3O6FNa:510.2016；found:510.2024.
第二步 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丙甲酰胺盐酸盐(化合物4)的制备
以I-6-4(300mg，0.62mmol)为原料，采用实施例1中第三步相似操作步骤，得到化合物4，黄色粉末状固体258mg，收率99.2％。m.p.197-199℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.23(s,2H),8.55(t,J＝5.4Hz,1H),7.70(d,J＝12.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.03(s,1H),4.57-4.46(m,2H),4.06-3.94(m,2H),3.72(s,2H),3.56(t,J＝5.0Hz,2H),3.27(s,2H),2.62(s,2H),1.70-1.59(m,1H),0.73-0.63(m,4H).HR-MS(ESI):m/z[M-HCl+H]+calcd for C20H23N3O4F:388.1667；found:388.1657.
实施例5
化合物5 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
第一步叔丁基-4-((3S,3aS)-3-(甲氧甲酰胺基甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-6-5的制备
将实施例3中第一步中的环丁甲酰氯替换为氯甲酸甲酯，进行反应，可得中间体I-6-5，类白色固体230mg，收率43.5％。m.p.126-127℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝11.8Hz,1H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H),5.93(s,1H),5.17(t,J＝6.4Hz,1H),4.51(dd,J＝2.8Hz,J＝10.4Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.05(brs,2H),4.03-3.96(m,1H),3.85(t,J＝10.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.69–3.55(m,4H),2.45(brs,2H),1.49(s,9H).HR-MS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C23H28N3O7FNa:500.1809；found:500.1792.
第二步 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(化合物5)的制备
以I-6-5(200mg，0.42mmol)为原料，采用实施例1中第三步相似操作步骤，得到化合物5，黄色粉末状固体159mg，收率91.9％。m.p.195-197℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.13(s,2H),7.68(d,J＝12.6Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.03(s,1H),4.59-4.45(m,2H),4.09-3.96(m,2H),3.73(s,2H),3.56(s,3H),3.52-3.45(m,2H),3.28(s,2H),2.62(s,2H).HR-MS(ESI):m/z[M-HCl+H]+calcd for C18H21N3O5F:378.1460；found:378.1449.
实施例6
化合物6(3R,3aS)-3-((异噁唑-3-基氧基)甲基)-8-氟-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
第一步 叔丁基-4-((3R,3aS)-3-((异噁唑-3-基氧基)甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-8-1的制备
将3-羟基异噁唑(0.092g，1.08mmol)溶解于DMF(2mL)，加入DBU(0.21mL，1.44mmol)，随后加入叔丁基-4-((3R,3aS)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-3-1(0.36g，0.72mmol)的DMF(4mL)溶液，Ar保护，于70℃反应6小时。冷却后滴加入冰水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯(V：V＝1:1)混合液为洗脱剂。得中间体I-8-1，淡黄色固体175mg，收率50.0％。m.p.185-187℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),6.84(d,J＝6.8Hz,1H),6.04(d,J＝1.6Hz,1H),5.93(brs,1H),4.70-4.55(m,3H),4.52(dd,J＝3.2Hz,J＝10.8Hz,1H),4.21-4.14(m,1H),4.09-4.03(m,2H),3.90(t,J＝10.4Hz,1H),3.60(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(brs,2H),1.49(s,9H).HR-MS(ESI):m/z[M+Na]+calcd forC24H26N5O7FNa:510.1652；found:510.1618.
第二步(3R,3aS)-3-((异噁唑-3-基氧基)甲基)-8-氟-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(化合物6)的制备
以I-8-1(110mg，0.23mmol)为原料，采用实施例1中第三步相似操作步骤，得到化合物6，淡黄色粉末状固体69mg，收率71.9％。m.p.238-240℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.21(brs,2H),8.72(s,1H),7.70(d,J＝12.4Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.42(s,1H),6.04(brs,1H),4.92-4.84(m,1H),4.69-4.54(m,3H),4.22-4.03(m,2H),3.73(brs,2H),3.28(brs,2H),2.63(brs,2H).HR-MS(ESI):m/z[M-HCl+H]+calcd for C19H19N3O5F:388.1303；found:388.1294.
实施例7
化合物7(3S,3aS)-3-((异噁唑-3-基胺基)甲基)-8-氟-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
第一步 叔丁基-4-((3S,3aS)-3-(((叔丁氧羰基)(异噁唑-3-基)胺基)甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-10-1的制备
将N-Boc-3-氨基异噁唑(0.37g，2.0mmol)溶解于DMF(7mL)，用冰水浴冷却后加入NaH(60％，88mg，2.2mmol)，5分钟后加入叔丁基-4-((3R,3aS)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-3-1(1.0g，2mmol)，于70℃反应2小时。冷却后滴加入冰水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯(V：V＝3:2)混合液为洗脱剂。得中间体I-10-1，淡黄色固体703mg，收率60.0％。
第二步(3S,3aS)-3-((异噁唑-3-基胺基)甲基)-8-氟-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(化合物7)的制备
将叔丁基-4-((3S,3aS)-3-((异噁唑-3-基胺基)甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-10-1(0.70g，1.2mmol)溶解于乙酸乙酯(4mL)，滴加7N氯化氢乙酸乙酯溶液(8mL)，反应颜色变红，30分钟后反应体系为黄色。蒸除溶剂，加入水(8mL)，用饱和碳酸氢钠调节pH至碱性，析出固体，过滤，水洗，干燥得化合物7，土黄色固体322mg，收率69.6％。m.p.205-207℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝12.4Hz,1H),6.90(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(t,J＝5.8Hz,1H),6.02(d,J＝1.4Hz,1H),5.99(s,1H),4.69-4.59(m,1H),4.56-4.47(m,1H),4.11-3.95(m,3H),3.65-3.51(m,3H),2.87(brs,2H),2.26(brs,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H20N4O4F:387.14631；found:387.14496.
实施例8
化合物8(3S,3aS)-3-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-8-氟-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
第一步 叔丁基-4-((3S,3aS)-3-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-12-1的制备
将叔丁基-4-((3R,3aS)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-3-1(0.73g，1.47mmol)溶解于DMF(10mL)，加入叠氮化钠(0.44g，6.7mmol)，于80℃反应过夜。冷却后滴加入冰水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯(V：V＝3:1)混合液为洗脱剂。得类白色固体650mg，收率84.9％。
将上述固体(0.48g，1.08mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)，加入二环庚二烯(1.1mL，10.8mmol)，回流反应7小时。浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇(V：V＝100:2)混合液为洗脱剂。得中间体I-12-1，类白色固体320mg，收率62.8％。m.p.121-123℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝2.4Hz,2H),7.66(d,J＝11.6Hz,1H),6.82(d,J＝6.8Hz,1H),5.92(s,1H),4.90-4.84(m,2H),4.74-4.68(m,1H),4.47(dd,J＝2.0Hz,J＝10.0Hz,1H),4.12-4.01(m,3H),3.84(t,J＝10.2Hz,1H),3.59(t,J＝5.4Hz,2H),2.44(brs,2H),1.49(s,9H).HR-MS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C23H26N5O5FNa:494.1816；found:494.1816.
第二步(3S,3aS)-3-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-8-氟-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(化合物8)的制备
以I-12-1(320mg，0.68mmol)为原料，采用实施例7中第二步相似操作步骤，得到化合物8，淡黄色粉末状固体230mg，收率91.3％。m.p.152-154℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79(s,2H),7.65(d,J＝11.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H),6.00(s,1H),4.90-4.83(m,2H),4.76-4.66(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.84(t,J＝10.4Hz,1H),3.51(brs,2H),3.07(t,J＝5.6Hz,2H),2.38(brs,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C18H19N5O3F:372.1466；found:372.1456.
实施例9
化合物9 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(2-羟基乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
将化合物1(0.12g，0.3mmol)加入一个10mL单口瓶，加入DMF(4mL)和三乙胺(0.10mL，0.6mmol)，搅拌后，加入溴乙醇(0.052mL，0.72mmol)，100℃反应4小时。冷却后，蒸除溶剂，用制备TLC分离，二氯甲烷-甲醇-氨水(V：V：V＝100:9:1)混合液为展开剂进行展开，以二氯甲烷-甲醇-氨水(V：V：V＝100:5:1)为洗脱剂进行洗脱，得化合物9，淡黄色固体40mg，收率33.0％。m.p.179-181℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,J＝12.0Hz,1H),6.86(d,J＝6.8Hz,1H),6.02(t,J＝5.8Hz,1H),5.97(brs,1H),4.52(dd,J＝3.0Hz,J＝10.4Hz,1H),4.47-4.37(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.88-3.65(m,5H),3.38(brs,2H),2.91(t,J＝5.4Hz,2H),2.80(t,J＝4.8Hz,2H),2.61(brs,2H),2.06(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H25N3O5F:406.1773；found:406.1761.
实施例10
化合物10 2,2,2-三氟-N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(2-羟基乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
将化合物2(0.11g，0.25mmol)加入一个10mL单口瓶，加入乙腈(5mL)和三乙胺(0.14mL，1mmol)，搅拌后，加入溴乙醇(0.036mL，0.5mmol)，回流反应5.5小时。冷却后，浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇-氨水(V：V：V＝100:3:1)混合液为洗脱剂，得化合物10，淡黄色固体66mg，收率57.4％。m.p.134-136℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(d,J＝11.8Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),6.87(d,J＝6.8Hz,1H),5.98(s,1H),4.53(dd,J＝2.4Hz,J＝10.0Hz,1H),5.00-4.44(m,1H),4.01-3.81(m,3H),3.79-3.67(m,3H),3.33-3.25(m,2H),2.82(t,J＝6.0Hz,2H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.55(s,2H),1.69(brs,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H22N3O5F4:459.1417；found:459.1421.
实施例11
化合物11 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(2-羟基乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丁甲酰胺
以化合物3(110mg，0.25mmol)为原料，采用实施例10中相似操作步骤，得到化合物11，淡黄色固体74mg，收率66.7％。m.p.143-145℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12-8.04(m,1H),7.61(d,J＝12.4Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),5.96(s,1H),4.55-4.39(m,3H),4.04-3.93(m,2H),3.58-3.47(m,4H),3.14–2.99(m,3H),2.64(t,J＝5.6Hz,2H),2.54-2.46(m,2H),2.39(brs,2H),2.17–1.95(m,4H),1.95-1.67(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C23H29N3O5F:446.2086；found:446.2072.
实施例12
化合物12 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(2-羟基乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丙甲酰胺
以化合物4(106mg，0.25mmol)为原料，采用实施例10中相似操作步骤，得到化合物12，类白色固体65mg，收率60.2％。m.p.175-177℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.49(t,J＝5.6Hz,1H),7.64(d,J＝12.4Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),5.96(s,1H),4.55-4.46(m,2H),4.43(t,J＝5.4Hz,1H),4.05-3.93(m,2H),3.61-3.49(m,4H),3.09(brs,2H),2.63(t,J＝5.4Hz,2H),2.54-2.44(m,2H),2.39(brs,2H),1.68-1.57(m,1H),0.72-0.64(m,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC22H27N3O5F:432.1929；found:432.1916.
实施例13
化合物13 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(2-羟基乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)胺基甲酸甲酯
以化合物5(103mg，0.25mmol)为原料，采用实施例10中相似操作步骤，得到化合物13，棕色固体40mg，收率38.1％。m.p.125-127℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,J＝12.0Hz,1H),6.85(d,J＝7.0Hz,1H),5.97(s,1H),5.21(s,1H),4.57-4.46(m,1H),4.45-4.36(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.85(t,J＝10.2Hz,1H),3.78–3.57(m,7H),3.28(brs,2H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.72(t,J＝5.2Hz,2H),2.55(brs,2H),1.95(brs,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H25N3O6F:422.1722；found:422.1709.
实施例14
化合物14(3S,3aS)-3-((异噁唑-3-基胺基)甲基)-8-氟-7-(1-(2-(羟基乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
将化合物7(0.097g，0.25mmol)加入一个10mL单口瓶，加入乙腈(5mL)和三乙胺(0.14mL，1mmol)，搅拌后，加入溴乙醇(0.036mL，0.5mmol)，回流反应3.5小时。冷却后，浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇-氨水(V：V：V＝100:2:1)混合液为洗脱剂，得化合物14，类白色固体30mg，收率28.0％。m.p.161-163℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.08(s,1H),7.76(d,J＝11.8Hz,1H),6.84(d,J＝6.8Hz,1H),5.97(s,1H),5.88(s,1H),4.64-4.56(m,1H),4.53(dd,J＝2.8Hz,J＝10.6Hz,1H),4.35(t,J＝6.2Hz,1H),4.12-4.01(m,1H),3.86(t,J＝10.2Hz,1H),3.83-3.65(m,4H),3.28-3.18(m,2H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.68(t,J＝5.2Hz,2H),2.51(brs,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H24N4O5F:431.1725；found:431.1717.
实施例15
化合物15(3S,3aS)-3-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-8-氟-7-(1-(2-羟基乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
以化合物8(93mg，0.25mmol)为原料，采用实施例14中相似操作步骤，得到化合物15，白色固体57mg，收率54.8％。m.p.173-175℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.19(s,1H),7.80(s,1H),7.55(d,J＝12.4Hz,1H),6.92(d,J＝7.0Hz,1H),5.95(brs,1H),5.07-4.88(m,3H),4.55(dd,J＝3.0Hz,J＝10.0Hz,1H),4.44(t,J＝5.4Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),4.01(t,J＝10.4Hz,1H),3.58-3.49(m,2H),3.12-3.05(m,2H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.53-2.44(m,2H),2.38(s,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H23N5O4F:416.1729；found:416.1717.
实施例16
化合物16 N-(((3S,3aS)-8-氟-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
将化合物1(100mg，0.25mmol)、羟基乙酸(23mg，0.3mmol)、EDCI(58mg，0.3mmol)、HOBt(41mg，0.3mmol)和三乙胺(0.12mL，0.88mmol)加入一个10mL单口瓶，加入DMF(3mL)，室温搅拌8.5小时。加入冰水稀释，用二氯甲烷萃取(15mL×4)，有机相依次用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残留物经硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇(V：V＝100:2～3)混合液为洗脱剂，得化合物16，类白色固体60mg，收率57.1％。m.p.190-192℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82-7.74(m,1H),6.85-6.79(m,1H),6.05-5.92(m,2H),4.53(dd,J＝2.8Hz,J＝10.4Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),4.28(brs,1H),4.24(s,1H),4.20(s,1H),4.05-3.70(m,6H),3.46(t,J＝5.6Hz,1H),2.58-2.48(m,2H),2.06(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H23N3O6F:420.1565；found:420.1548.
实施例17
化合物17 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-丙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
以化合物1(93mg，0.25mmol)为原料，采用实施例16中相似操作步骤，得到化合物17，白色固体77mg，收率74.0％。m.p.135-137℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(d,J＝11.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.05(t,J＝6.8Hz,1H),5.96(brs,1H),4.53(dd,J＝2.8Hz,J＝10.4Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),4.18(brs,2H),4.00-3.92(m,1H),3.83(t,J＝10.0Hz,1H),3.80-3.64(m,4H),2.50(brs,2H),2.42(q,J＝7.6Hz,2H),2.06(s,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcdfor C21H25N3O5F:418.1778；found:418.1779.
实施例18
化合物18 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-甘氨酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐
将化合物1(100mg，0.25mmol)、N-Boc-甘氨酸(53mg，0.3mmol)、EDCI(58mg，0.3mmol)、HOBt(41mg，0.3mmol)和三乙胺(0.12mL，0.88mmol)加入一个10mL单口瓶，加入DMF(3mL)，室温搅拌过夜。加入冰水稀释，用二氯甲烷萃取(15mL×4)，有机相依次用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残留物经硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇(V：V＝100:2～3)混合液为洗脱剂，得类白色固体100mg，收率76.9％。
将上述固体(100mg，0.19mmol)溶解于乙酸乙酯(2mL)，加入7N氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌可析出固体。1小时后，加入无水乙醚，过滤，并用丙酮洗涤，得化合物18，类白色固，84mg，收率50.8％。m.p.188-190℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.31(t,J＝5.6Hz,1H),8.13(brs,3H),7.67(d,J＝12.4Hz,1H),7.03-6.90(m,1H),6.07-5.98(m,1H),4.60-4.45(m,2H),4.19-4.07(m,2H),4.06–3.84(m,4H),3.70(t,J＝5.6Hz,1H),3.62–3.44(m,3H),2.50-2.40(m,2H),1.86(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M-HCl+H]+calcd for C20H24N4O5F:419.1725；found:419.1713.
实施例19
化合物19N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(环丙烷基甲酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
将化合物1(100mg，0.25mmol)加入一个10mL单口瓶中，加入二氯甲烷(4mL)，冰水浴冷却后加入三乙胺(0.088mL，0.63mmol)，随后滴加环丙甲酰氯(0.034mL，0.38mmol)。反应1小时后，加入二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残留物经硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇(V：V＝100:2～3)混合液为洗脱剂，得类白色固体84mg，收率78.5％。m.p.174-176℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(d,J＝12.0Hz,1H),6.84(d,J＝6.8Hz,1H),6.07-5.94(m,2H),4.53(dd,J＝2.8Hz,J＝10.4Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),4.29(brs,2H),4.01-3.91(m,1H),3.89-3.79(m,3H),3.79-3.67(m,2H),2.53(brs,2H),2.06(s,3H),1.85-1.74(m,1H),1.09-1.00(m,2H),0.85-0.76(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC22H25N3O5F:430.1778；found:430.1785.
实施例20
化合物20N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(环戊烷基甲酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
将实施例16中的羟基乙酸替换为环戊基甲酸，进行反应，可得化合物20，类白色固体67mg，收率58.8％。m.p.161-163℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.27(t,J＝5.4Hz,1H),7.66(d,J＝12.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.02(brs,1H),4.57-4.45(m,2H),4.20(s,1H),4.08(s,1H),4.04-3.94(m,2H),3.71-3.61(m,2H),3.59-3.45(m,2H),3.12-2.95(m,1H),2.50-2.32(m,2H),1.86(s,3H),1.83-1.73(m,2H),1.73–1.47(m,6H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC24H29N3O5F:458.2091；found:458.2088.
实施例21
化合物21 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-((S)-四氢呋喃-2-甲酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
将实施例16中的羟基乙酸替换为(S)-四氢呋喃-2-甲酸，进行反应，可得化合物21，淡黄色固体50mg，收率43.9％。m.p.115-117℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.27(t,J＝5.6Hz,1H),7.66(d,J＝12.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.01(brs,1H),4.76-4.63(m,1H),4.58-4.45(m,2H),4.32-4.13(m,1H),4.12-3.92(m,4H),3.85–3.61(m,3H),3.58-3.47(m,2H),2.50-2.34(m,2H),2.14-1.92(m,2H),1.91-1.76(m,5H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C23H27N3O6F:460.1884；found:460.1898.
实施例22
化合物22 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(L-脯氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐
将实施例18中的N-Boc-甘氨酸替换为N-Boc-L-脯氨酸，进行反应，可得化合物22，类白色固体55.6mg，收率45.0％。m.p.187-189℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.94(brs,1H),8.49(brs,1H),8.32(t,J＝5.6Hz,1H),7.67(d,J＝12.4Hz,1H),7.02-6.95(m,1H),6.08-5.99(m,1H),4.70-4.58(m,1H),4.57-4.46(m,2H),4.34–3.90(m,5H),3.74-3.63(m,1H),3.61-3.44(m,2H),3.33-3.11(m,2H),2.50-2.35(m,2H),1.97–1.74(m,7H).HR-MS(ESI):m/z[M-HCl+H]+calcd for C23H28N4O5F:459.2038；found:459.2028.
实施例23
化合物23 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊烷-4-甲酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
将实施例16中的羟基乙酸替换为(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-甲酸，进行反应，可得化合物23，类白色固体35mg，收率28.7％。m.p.95-97℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(d,J＝12.0Hz,1H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H),6.05-5.92(m,2H),4.76-4.69(m,1H),4.57-4.45(m,2H),4.45-4.36(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.21-4.11(m,2H),4.01-3.89(m,2H),3.83(t,J＝10.2Hz,1H),3.77-3.60(m,3H),2.66-2.41(m,2H),2.06(s,3H),1.42(s,6H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C24H29N3O7F:490.1990；found:490.2002.
实施例24
化合物24N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
根据实施例23方法，也可同时得到化合物24，类白色固体30mg，收率26.8％。m.p.121-123℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(d,J＝12.2Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.01-5.91(m,2H),4.58-4.47(m,2H),4.44-4.36(m,1H),4.27(brs,1H),4.20–4.01(m,1H),4.01-3.91(m,1H),3.89–3.76(m,2H),3.76–3.60(m,5H),3.49(s,2H),2.57(brs,2H),2.05(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC21H25N3O7F:450.1671；found:450.1659.
实施例25
化合物25 2,2,2-三氟-N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
将实施例16中的化合物1替换为化合物2，与羟基乙酸进行反应，可得化合物25，白色固体60mg，收率50.8％。m.p.191-193℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝11.6Hz,1H),6.92-6.80(m,2H),6.01-5.89(m,1H),4.55(d,J＝10.0Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.28(brs,1H),4.24(s,1H),4.20(s,1H),4.02–3.83(m,5H),3.78-3.69(m,1H),3.46(t,J＝5.6Hz,1H),2.53(brs,2H),1.87(brs,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H20N3O6F4:474.1283；found:474.1273.
实施例26
化合物26 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丁甲酰胺
将实施例16中的化合物1替换为化合物3，与羟基乙酸进行反应，可得化合物26，白色固体79mg，收率71.2％。m.p.207-209℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.08(t,J＝5.6Hz,1H),7.64(d,J＝12.4Hz,1H),6.95(t,J＝6.4Hz,1H),6.06-5.95(m,1H),4.65-4.53(m,1H),4.53-4.43(m,2H),4.21–3.92(m,6H),3.70-3.60(m,1H),3.57-3.47(m,3H),3.12-3.00(m,1H),2.50-2.36(m,2H),2.20–1.95(m,4H),1.95-1.81(m,1H),1.81-1.69(m,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC23H27N3O6F:460.1878；found:460.1866.
实施例27
化合物27 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丙甲酰胺
将实施例16中的化合物1替换为化合物4，与羟基乙酸进行反应，可得化合物27，白色固体79mg，收率71.2％。m.p.221-223℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.4Hz,1H),7.67(d,J＝12.4Hz,1H),6.96(t,J＝6.4Hz,1H),6.06-5.95(m,1H),4.65–4.39(m,3H),4.20-3.95(m,6H),3.72–3.45(m,4H),2.50-2.36(m,2H),1.68-1.58(m,1H),0.72-0.63(m,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcdfor C22H25N3O6F:446.1722；found:446.1708.
实施例28
化合物28 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯
将实施例16中的化合物1替换为化合物5，与羟基乙酸进行反应，可得化合物28，白色固体43mg，收率39.4％。m.p.212-214℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.65(d,J＝12.4Hz,1H),7.57(t,J＝4.4Hz,1H),6.96(t,J＝6.4Hz,1H),6.06-5.95(m,1H),4.65-4.44(m,3H),4.20–3.95(m,6H),3.71-3.62(m,1H),3.56(s,3H),3.53–3.42(m,3H),2.50-2.37(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC20H23N3O7F:436.1514；found:436.1502.
实施例29
化合物29(3R,3aS)-3-((异噁唑-3-基氧基)甲基)-8-氟-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
将实施例16中的化合物1替换为化合物6，与羟基乙酸进行反应，可得化合物29，白色固体53mg，收率49.5％。m.p.94-96℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.71(s,1H),7.66(d,J＝12.0Hz,1H),6.97(t,J＝6.8Hz,1H),6.42(s,1H),6.06-5.98(m,1H),4.89-4.83(m,1H),4.64-4.57(m,4H),4.20-3.98(m,6H),3.71-3.62(m,1H),3.55-3.48(m,1H),2.50-2.37(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H21N3O7F:446.1363；found:446.1346.
实施例30
化合物30(3S,3aS)-3-((异噁唑-3-基氨基)甲基)-8-氟-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
将实施例16中的化合物1替换为化合物7，与羟基乙酸进行反应，可得化合物30，类白色固体30mg，收率27.0％。m.p.233-235℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝12.4Hz,1H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),6.60(t,J＝6.0Hz,1H),6.06-5.97(m,2H),4.75-4.43(m,3H),4.21–3.96(m,6H),3.75–3.44(m,4H),2.50-235(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC21H22N4O6F:445.1518；found:445.1507.
实施例31
化合物31(3S,3aS)-3-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-8-氟-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
将实施例16中的化合物1替换为化合物8，与羟基乙酸进行反应，可得化合物31，类白色固体42mg，收率39.3％。m.p.209-211℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.20(s,1H),7.80(s,1H),7.59(d,J＝12.2Hz,1H),6.97(t,J＝6.4Hz,1H),6.07-5.95(m,1H),5.10–4.85(m,3H),4.65-4.51(m,2H),4.20-4.07(m,4H),4.07-3.99(m,2H),3.70-3.63(m,1H),3.55-3.48(m,1H),2.50-3.28(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H21N5O5F:430.1521；found:430.1506.
实施例32
化合物32甲基-2-(4-((3S,3aS)-3-(乙酰胺基甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙酸酯
将实施例19中的环丙甲酰氯替换为草酰氯单甲酯，进行反应，可得化合物32，类白色泡沫状固体285mg，收率84.1％。m.p.102-104℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.77(d,J＝12.0Hz,1H),6.82(d,J＝6.8Hz,1H),5.06-5.84(m,2H),4.53(dd,J＝2.4Hz,J＝10.4Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),4.24(brs,1H),4.14(brs,1H),4.00-3.92(m,1H),3.92-3.88(m,3H),3.88-3.80(m,2H),3.79-3.65(m,2H),3.63(t,J＝5.6Hz,1H),2.65-2.47(m,2H),2.06(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC21H23N3O7F:448.1520；found:448.1531.
实施例33
化合物33N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(2-硫代吗啉乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
将化合物1(120mg，0.3mmol)悬浮于乙腈(5mL)，加入三乙胺(0.21mL，1.5mmol)，冰水浴冷却后滴加氯乙酰氯(0.030mL，0.40mmol)，反应30分钟后，加入硫代吗啉(0.06mL，0.6mmol)，于70℃反应5小时，用二氯甲烷稀释后，用盐水洗一次，浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇-氨水(V：V：V＝100:1:1)混合液为洗脱剂。得化合物33，淡黄色固体106mg，收率70.2％。m.p.104-106℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(d,J＝12.0Hz,1H),6.83(d,J＝6.8Hz,1H),6.13(t,J＝6.0Hz,1H),5.96(s,1H),4.53(dd,J＝2.8Hz,J＝10.4Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),4.28-4.15(m,2H),4.01-3.93(m,1H),3.84(t,J＝10.2Hz,1H),3.80-3.68(m,4H),3.37–3.24(m,2H),2.90-2.75(m,4H),2.70(brs,4H),2.59-2.41(m,2H),2.06(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C24H30N4O5FS:505.1915；found:505.1907.
实施例34
化合物34 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-(((1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐
将化合物1(340mg，0.86mmol)悬浮于乙腈(15mL)，加入三乙胺(0.6mL，4.3mmol)，冰水浴冷却后滴加氯乙酰氯(0.084mL，1.11mmol)，反应30分钟后，加入炔丙胺(0.18mL，2.6mmol)，于70℃反应，直至反应完全。浓缩除去溶剂，用二氯甲烷溶解，并用盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，将上述剩余物溶解于四氢呋喃(10mL)，加入三乙胺(0.24mL，1.72mmol)后加入(Boc)2O(375mg，1.72mmol)，室温反应4小时后，浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯(V：V＝3:2)混合液为洗脱剂。得黄色油状物178mg，三步收率37.2％。
将上述化合物(170mg，0.31mmol)溶解于DMF-甲醇(2mL)混合液，加入碘化亚铜(3mg，0.015mmol)，以氩气保护。注入TMSN3(0.061mL，0.47mmol)反应过夜。加水可析出固体，过滤，水洗，硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇(V：V＝100:2)混合液为洗脱剂。得类白色固体46mg，收率24.7％。
将上述固体溶解于甲醇(2mL)，滴加7N氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)，0.5小时后，蒸除溶剂，所得固体用正己烷研磨，过滤得化合物34，类白色固体40mg，收率97.6％。m.p.154-156℃。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.98(s,1H),7.69(d,J＝12.4Hz,1H),6.95(d,J＝6.4Hz,1H),6.00(brs,1H),4.74(brs,1H),4.69-4.52(m,3H),4.45(brs,2H),4.24(brs,2H),4.21-4.08(m,2H),3.96(t,J＝9.9Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.67-3.55(m,2H),3.19(s,3H),2.65-2.50(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M-HCl-H+K]+calcd for C23H25N7O5FK:537.1533；found:537.1550.
实施例35
化合物35 N-(((3S,3aS)-8-氟-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)异烟酰胺
第一步 叔丁基-4-((3S,3aS)-3-(异烟酰胺基甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-6-6的制备
将叔丁基-4-((3S,3aS)-3-(胺甲基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯I-5-1(340mg，0.81mmol)、异烟酸(120mg，0.97mmol)、EDCI(186mg，0.97mmol)、HOBt(131mg，0.97mmol)和三乙胺(0.23mL，1.62mmol)加入一个10mL单口瓶，加入DMF(3mL)，室温搅拌过夜。加入冰水稀释，用二氯甲烷萃取(15mL×4)，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残留物经硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇(V：V：V＝50:50:0.5)混合液为洗脱剂，可得中间体I-6-6，类白色固体176mg，收率41.5％。
第二步 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)异烟酰胺二盐酸盐I-6-1的制备
以I-6-6(156mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第三步相似操作步骤，得到中间体I-7-1，黄色粉末状固体130mg，收率87.2％。
第三步 N-(((3S,3aS)-8-氟-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)异烟酰胺(化合物35)的制备
以I-7-1(100mg，0.2mmol)为原料，与羟基乙酸进行反应，采用实施例16中相似操作步骤，得到化合物35，类白色固体63mg，收率65.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78(dd,J＝1.6Hz,J＝4.4Hz,2H),7.74(dd,J＝3.8Hz,J＝11.8Hz,1H),7.65(dd,J＝1.6Hz,J＝4.4Hz,2H),7.02(t,J＝6.2Hz,1H),6.83(dd,J＝2.0Hz,J＝7.0Hz,1H),6.01-5.87(m,1H),4.59(dd,J＝3.0Hz,J＝10.4Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.24(s,1H),4.20(s,1H),4.07-3.96(m,2H),3.96-3.83(m,4H),3.45(t,J＝6.0Hz,1H),2.52(brs,2H).
实施例36
化合物36 N-(((3S,3aS)-8-氟-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺
将实施例35中第一步中的异烟酸替换为吡嗪-2-甲酸，后续步骤操作相似，可得化合物36，类白色固体89mg，收率37.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.28(t,J＝6.0Hz,1H),9.21(d,J＝1.4Hz,1H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(dd,J＝1.4Hz,J＝2.4Hz,1H),7.64(d,J＝12.4Hz,1H),6.95(t,J＝6.8Hz,1H),6.05-5.95(m,1H),4.72-4.46(m,3H),4.23-3.95(m,6H),3.90-3.73(m,2H),3.66(t,J＝5.4Hz,1H),3.51(t,J＝5.4Hz,1H),2.50-2.35(m,2H).
生物活性测试
1、体外抗结核活性测试
测定方法：Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定体外抗结核活性。
实验原理：Alamar Blue加入培养基可作为氧化还原指示剂，颜色由蓝色向红色转变，反映所研究的微生物对氧分子的消耗。Alamar Blue的颜色改变可用光度计测定，其发射波长为590nm。
实验方法：无菌96孔板(Falcon3072；Becton Dickinson,Lincoln Park,N.J.)，实验化合物以DMSO溶解，制成浓度为5mg/mL的初溶液，最高浓度孔加入199μL 7H9培养基，1μL化合物初溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2倍稀释，化合物终浓度为：25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.2、0.1、0.05、0.025μg/mL。选取结核分枝杆菌H37Rv培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland 1(相当于107CFU/mL)时，1：20稀释后，加入各孔100μL，菌液的终浓度为106CFU/mL。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μL 10×Alamar Blue和5％Tween80 50μL的混合液，37℃孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各实验药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween 80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，并应用酶标仪测定590nm荧光值，计算MIC90。
表1、本发明部分化合物体外抗结核分枝杆菌活性
由表1数据可知，本发明的化合物具有良好的体外抗结核分枝杆菌活性，如化合物9、12、16、18、24和28的体外抗结核分枝杆菌活性很强，特别是化合物化合物9、12与16表现出了最强的体外抗结核分枝杆菌活性。
2、细胞毒性测试
测定方法：MTT法
实验原理：细胞活性通过线粒体内脱氢酶(如琥珀酸脱氢酶)将氧化态的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(商品名：噻唑蓝)/MTT[3-(4,5-dimethylthiazo-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide]还原为难溶的蓝色甲臜(formazan)化合物，经DMSO溶解后显色来测定，转化量与活细胞数量呈正性相关。
实验方法：1.细胞悬液的制备。将已培养至对数生长期的Vero细胞用0.25％胰酶消化2～3min，吸弃消化液，加入适量培养液，混匀后取20μL用血球计数仪在显微镜下计数，配制成合适浓度的细胞悬液，备用。同时用PBS(phosphate buffered solution)配制5g/L的MTT溶液，过滤除菌，备用。2.药物配制与细胞毒性检测。将受试药物溶于DMSO中，以培养基稀释50倍，制成受试的最高浓度，然后用培养基在96孔板上按1∶3进行系列稀释，每个化合物设6个浓度，最高浓度64μg/mL,每个浓度设6个平行孔，50μL/孔。将制备好的细胞悬液接种于96孔板内，50μL/孔，细胞浓度4×105个/mL.。同时设不含药的细胞对照孔及培养基空白对照孔。培养48小时后，加入MTT 10μL/孔，继续培养4小时。取出培养板，小心弃去孔内培养基，每孔加DMSO 100μL，振荡至甲臜颗粒完全溶解后，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光密度值(OD570)。3.数据处理。细胞抑制百分率(％)＝[(细胞对照OD570值－加药组OD570值)/(细胞对照OD570值－空白OD570值)]×100％。用Origin7.0软件进行剂量－反应关系曲线拟合，计算各种化合物对细胞抑制率50％时的浓度(IC50)。
表2、本发明部分化合物细胞毒性
由表2数据可知，本发明中化合物的细胞毒性很低，表现出了很高的安全性。3、线粒体蛋白合成抑制活性测试
实验步骤根据文献(Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2006,50(6),2042-2049)进行测定。
表3、本发明部分化合物的线粒体蛋白合成抑制活性
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(μg/mL) |
| 化合物9 | 2.80 |
| 化合物12 | 3.83 |
| 化合物16 | 9.19 |
由表3数据可知，本发明中化合物表现出了较弱的线粒体蛋白合成抑制作用，即出现血液毒性的可能较低。
4、小鼠肝微粒体代谢稳定性测试
实验方法
选取目标化合物进行小鼠肝微粒体(雄性ICR小鼠，采用差速离心法制备)的代谢稳定性研究，具体方法如下：分别取合成的目标化合物母液(5mM)400μL，加入600μL甲醇中，得浓度为2mM的标准工作液。在0.5mL温孵体系中，分别加入不同浓度目标化合物标准工作溶液50μL，使终浓度分别为2，4，6，8，10μM，加入1mL乙腈剧烈振荡后高速离心5min(14000转/分)，取上清液5μL进行LC/MS/MS分析。LC/MS色谱条件：色谱柱：Zobax C18(100mm×2.1mm，3.5μm)；柱温：30℃，流动相：乙腈-水(含0.1％甲酸)梯度；流速：0.2mL/min。根据各样品HPLC/MS/MS图谱，以目标化合物峰面积为纵坐标，药物浓度为横坐标，进行线性回归。分别将目标化合物与0.05M Tris-HCl缓冲液、小鼠肝微粒体蛋白(0.5mg/ml)混合，加入50μL NADPH发生系统起始反应，于37℃水浴温孵30min后，以2倍体积乙腈终止反应。测定反应液中各化合物含量，计算30min代谢剩余量(％)。另一同样操作但不加NADPH，于30min后测定反应液中各化合物的含量，考察无NADPH时的药物稳定性。
表4、本发明部分化合物的小鼠肝微粒体代谢稳定性数据
由表4数据可知，本发明的化合物具有较高的代谢稳定性。
5、抗耐药结核分枝杆菌活性测试
表5、化合物9、12和16抗耐药结核分枝杆菌活性
| Compound | 16892(μg/m L) | 16802(μg/m L) |
| 化合物9 | 0.5 | 2.0 |
| 化合物12 | 0.5 | 1.0 |
| 化合物16 | 0.25 | 0.50 |
注：16802株为同时耐利福平、异烟肼的菌株
16892株为同时耐利福平、异烟肼、乙胺丁醇、左氧氟沙星、链霉素的菌株
由表5数据可知，本发明的化合物对多药耐药株具有强的抑制活性，尤其化合物16具有最强的体外抗耐结核分枝杆菌活性。
6、化合物16小鼠体内药代动力学试验
受试样品是化合物16，采用两种给药途径(灌胃和静脉注射)
(1)血浆样品标准曲线建立
取化合物16母液(DMSO溶解为10mg/mL浓度)用乙腈梯度稀释成浓度为5、10、20、50、200、500、1000、2000、3000ng/mL工作液。
取空白血浆15μL分别加入不同浓度的化合物16工作液15μL和内标(普萘洛尔，200ng/mL)30μL，混旋后离心(14000rpm×5min)两次，取上清液5μL进行LC/MS/MS分析。
(2)小鼠口服和静脉注射化合物16的血浆药代动力学研究
将化合物16以10％DMSO/生理盐水配制成1mg/mL溶液，用于静脉注射；另以0.5％CMC配制成10mg/mL悬液用于口服给药。小鼠静脉组6只，口服组10只，试验采用交叉取血法。口服组给药前禁食12h，自由饮水。小鼠口服化合物16(100mg/kg)后5、15、30min、1、2、4、6、8、12、24h自眼眶静脉丛取血；尾静脉注射化合物16(10mg/kg)后2、5、15、30min、1、2、4、6、8、12、24h自眼眶静脉丛取血，分离血浆15μL，分别加入含内标(普萘洛尔，200ng/mL)乙腈30μL和乙腈15μL，混旋后离心(14000rpm×5min)两次，取上清液5μL进行LC/MS/MS分析。对超标线血浆样品的上清液进行稀释。
(3)LC/MS/MS条件
色谱柱：Zobax C18(100mm×2.1mm，3.5μm)；柱温：30℃，流动相：乙腈/水(含0.1％甲酸)梯度；流速：0.2mL/min；MRM方式检测m/z 420→291(化合物16)，m/z 260.0→183(内标普萘洛尔)。
(4)数据分析
应用WinNonlin软件计算血浆药代动力学参数。
表6、小鼠口服和静脉注射化合物16后血浆动力学参数
由表6可知本发明的化合物16具有很好的药代动力学性质，其绝对生物利用度为102.2％。
7、化合物16对hERG钾电流的抑制作用
使用膜片钳技术观察化合物16对CHO/hERG电流幅度抑制作用，记录不同浓度化合物对hERG钾电流尾电流幅度大小的抑制率，并计算出不同化合物对hERG钾电流尾电流抑制作用的IC50。
实验结果显示：化合物16对hERG钾电流抑制作用的IC50大于30μM，显示化合物16引起QT间期延长的可能性很小，表现出很高的安全性。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (12)
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X为H或F；
R1为-NHCOR3、-NHCSR3、-NHR3、-NHCOOR4、-NHCSOR4、未取代的5-6元杂芳基；
R3为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R4为取代或未取代的C1-C4烷基；
所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R3、R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基；
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、C1-C3烷基取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C3烷基甲酰基时，所述的R5选自H，R6选自含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II)所示：
其中，X、R1、R2定义同权利要求1。
3.根据权利要求1至2任一项的所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X为H；
R1为-NHCOR3、-NHR3、-NHCOOR4、未取代的5-6元杂芳基；
R3为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R4为取代或未取代的C1-C4烷基；
所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R3、R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基；
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、C1-C3烷基取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C5烷基甲酰基时，所述的R5选自H，R6选自含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基。
4.根据权利要求1至2任一项的所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II-A)所示：
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、C1-C3烷基取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C3烷基甲酰基时，所述的R5选自H，R6选自含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基；
R3为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基。
5.根据权利要求1至2任一项的所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II-B)所示：
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、C1-C3烷基取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C3烷基甲酰基时，所述的R5选自H，R6选自含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基；
R4为取代或未取代的C1-C4烷基；
所述R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基。
6.根据权利要求1至2任一项的所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II-C)所示：
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、C1-C3烷基取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C3烷基甲酰基时，所述的R5选自H，R6选自含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基；
R3为取代或未取代的5-6元杂芳基；
所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷胺基。
7.根据权利要求1至2任一项的所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II-E)所示：
R2为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C5烷基甲酰基、-NR5R6取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的3-6元环烷基甲酰基、C1-C3烷基取代或未取代的含有3-7个碳原子和1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基甲酰基；
所述R2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
在R2为-NR5R6取代的C1-C3烷基甲酰基时，所述的R5选自H，R6选自含有至少一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂芳基取代的C1-C3烷基，NR5R6也可组成未取代的再含有一个选自N、O、S中的杂原子的5-6元杂环烷基；
所述的未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子。
8.根据权利要求1至2任一项的所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X为H；
R1为
R2为氢、
9.根据权利要求1至2任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其为选自下列化合物：
10.制备权利要求1至9任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
A与B经偶联反应得到I-1，脱除硅醚保护基得到I-2，与甲磺酰氯反应得到I-3；将I-3通过Gabriel反应、取代反应、还原反应、Click反应将磺酸酯进行官能团转化，随后脱除Boc保护基得到I-4；将I-4与羧酸、酰卤或卤代物反应可得式I所示化合物；
用
替换化合物A，通过以上步骤可得式II所示化合物；
其中，X、R1和R2的定义如权利要求书1至9任一项所述。
11.一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的权利要求1至9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料。
12.权利要求1-9任一项所述化合物或其药学可接受的盐或者权利要求11所述组合物，用于制备治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病的药物的用途。
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