CN103896963B - 苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，以及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。

Description

苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物学领域，涉及药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病药物中的用途。
背景技术
世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE）、耐药性肺炎链球菌、多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌（VRE）是当前临床抗感染治疗中最为棘手的问题[Exp.Opin.Ther.Patents,2000,10(9):1405；Exp.Opin.Ther.Patents,2004,14(9):1309]。面对多药耐药菌带来的挑战，必须开发全新作用机制的抗菌药物。
噁唑烷酮是一类全新的抗菌药物，它对多药耐药的革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌、耐青霉素的肺炎链球菌等以及敏感的革兰氏阳性菌，均具有很强的抗菌活性（Angew.Chem.Int.Ed.,2003,42:2010；Current Topics inMedicinal Chemistry,2003,3:1021）。噁唑烷酮抑制细菌蛋白质合成的初期阶段，其不同于目前已有的抗生素的全新结构和独特的抗菌机制吸引了众多制药公司的关注。文献已报道了许多不同结构类型的噁唑烷酮化合物(Expert Opin.Ther.Patents,2008,18,97-121;Anti-Infective in Medicinal Chemistry,2008,7,32-49;Anti-Infective inMedicinalChemistry,2008,7,258-280)。其中美国普强公司开发的利奈唑胺(linezolid)2000年经FDA批准首先在美国上市，商品名为Zyvox，成为第一个获准进入临床应用的噁唑烷酮药物。然而，现有药物存在抗菌谱窄，抗菌活性不强以及骨髓抑制等副作用，并且临床上已经出现了对利奈唑胺耐药的葡萄球菌和肠球菌，因此需要研究开发抗菌活性更强，副作用更低，尤其是对利奈唑胺耐药菌同样有效的新型噁唑烷酮类药物。
本发明将提供一类具有更强抗菌活性、特别是抗多药耐药菌活性的新型噁唑烷酮类化合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供下面通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。
式(Ⅰ)中：
R1为羟基、
其中，
R4和R5各自独立地为H、羟基、C1-C4直链或支链烷基，且R4和R5不同时为羟基；
R6和R7各自独立地为H、C1-C4直链或支链烷基、C6-C10的芳基、C6-C10的芳基C1-C4的烷基，优选为苄基或叔丁基；
R8为H、C1-C4直链或支链烷基、C6-C10的芳基、C6-C10的芳基C1-C4的烷基，优选为甲基、异丙基、异丁基、叔丁基或苄基；
n为0或者1；
R2表示1-3个取代基，其各自相同或不同，且各自独立地为C1-C4直链或支链烷基；优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；
R3为卤素；-CN；被选自羟基、氧代基团、卤素、氨基、C3-C6环烷基和取代或未取代的含有至少一个选自N、O或S中的杂原子的五元或六元芳香杂环基中的一个或多个基团取代的C1-C6直链或支链烷基，优选所述取代的C1-C6直链或支链烷基为上述取代基取代的C1-C4直链或支链烷基，进一步优选所述取代的C1-C6直链或支链烷基为上述取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；被氨基、C1-C4直链或支链烷基或羟基取代的或未取代的三元至六元环烷基；
所述取代的含有至少一个选自N、O或S中的杂原子的五元或六元芳香杂环基的取代基为C1-C4直链或支链烷基；Z为C、N或O；
R9表示一个或两个取代基，其相同或不同，且各自独立地选自H；C1-C4直链或支链烷基；苄基；被选自羟基、氧代基团和氨基中的一个或多个基团取代的C1-C4直链或支链烷基和
Y为C、N或O；
R10表示一个或多个取代基，且其各自独立地选自H、羟基、氧代基团和C1-C4直链或支链烷基；
R12表示一个或多个取代基，且其各自选自氢、羟基、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
优选地，R3为CN、羟基甲基、甲基羰基、氨基甲基、
其中，可以为可以为可以为可以为 可以为可以为
所述通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物的药学上可接受的盐包括：其与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸形成的盐；与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸等有机酸或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸形成的加成盐；与氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、异辛酸钠、氯化钙、氯化镁等碱形成的金属盐，优选其为钠盐、镁盐或钙盐；与精氨酸或赖氨酸等碱性氨基酸形成的加成盐。
本发明的另一个目的是提供上述通式(Ⅰ)表示新型的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐(包括无机盐或有机盐)作为活性成分，以及药学上可以接受的辅料。
本发明的再一个目的是提供上述通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病、特别是包括肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。
具体实施方式
本发明人经过广泛的研究，合成了一系列的化合物，并通过抗菌活性筛选、药物代谢动力学筛选以及理化性质研究，首次发现以下通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物具有很强的抗菌活性、很好的药物代谢动力学性质以及理化性质，特别适合作为抗感染治疗的药物。本发明人在此基础上完成了本发明。
本发明的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物中至少含有2个手性中心，其存在对映异构体和非对映异构体。对于对映异构体，采用一般的手性拆分方法或不对称合成方法可以得到两个对映体。对于非对映异构体，可以通过分步重结晶或者色谱分离等方法分离。本发明的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物包括上述异构体中的任何一种或者它们的混合物。
本发明的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物的药学上可接受的盐，具体地可列举上述通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸形成的盐；与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸等有机酸或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸形成的加成盐；与氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、异辛酸钠、氯化钙、氯化镁等碱形成的盐；与精氨酸或赖氨酸等碱性氨基酸形成的加成盐。
将本发明的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐用来制备抗菌药物时，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如，赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂，或者配制成非口服方式给药的搽剂或注射剂等。
优选地，本发明的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物中具有代表性的化合物结构式如下(或表1)：
表1：具有代表性的化合物
下面具体地描述本发明通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在一优选实施方式中，本发明的化合物I-2和I-3可以按照反应式流程Ⅰ的方法制备。
流程I
a)化合物I-1（J Med Chem2011,54(21),7493-7502）和双联频哪醇硼酸酯在含金属钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温~100℃条件下反应0.5~48小时，得到化合物I-2；
所述含金属钯催化剂可以是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dba)2；所述含膦配体可以是联苯-2-基二叔丁基膦；所述碱性条件使用的碱可以为：醋酸钾(KOAc)、醋酸钠(NaOAc)、叔丁醇钾(tBuOK)或叔丁醇钠(tBuONa)；所述极性溶剂可以是：二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、1,4-二氧六环、四氢呋喃或甲苯；所述惰性气体可以是氮气或氩气；
b)化合物I-2在含氟试剂的存在下，在极性溶剂中，于0℃~室温条件下反应1~6小时，脱除叔丁基二甲基硅基（TBDMS）保护基生成化合物I-3；
所述含氟试剂可以是四正丁基氟化铵(nBu4NF)；所述极性溶剂可以为四氢呋喃或乙二醇二甲醚。
在一优选实施方式中，本发明的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物1-28可以按照流程Ⅱ的方法制备。
流程Ⅱ
R2和R3定义与前面的定义相同如前。
c)化合物II-1(J Med Chem 2011,54(21),7493-7502)与 在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，以及惰性气体保护下于室温~120℃反应2~48小时，得到相对应的化合物II-2；
所述含金属钯催化剂可以是四三苯基瞵钯[Pd(PPh3)4]、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2]、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷合物[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]或二(二亚苄基丙酮)钯(0)[Pd(dba)2]、二(三苯基)膦二氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2]或者醋酸钯[Pd(OAc)2]；所述碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、磷酸钾(K3PO4)或氟化钾(KF)；所述极性溶剂可以是：1,4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚(DME)、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇或水或其混合物；所述惰性气体可以是氮气或氩气；
或者
d)化合物I-3与卤化物在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温~120℃反应2~24小时，得到相对应的化合物II-2；
所述含金属钯催化剂可以是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(OAc)2；所述碱性条件使用的碱可以为：Cs2CO3、K2CO3、K3PO4或KF；所述极性溶剂可以是：1,4-二氧六环、四氢呋喃、水、乙二醇二甲醚、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯或其混合物；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
在一优选实施方式中，本发明的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物29-33可以按照流程Ⅲ的方法制备。
流程Ⅲ
R11为
R3为
e)化合物I-3与卤化物R11X在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温~120℃反应2~24小时，得到相对应的化合物III-1；
其中，X表示卤素；所述含金属钯催化剂可以是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(OAc)2；所述碱性条件使用的碱可以为：Cs2CO3、K2CO3、K3PO4或KF；所述极性溶剂可以是：1,4-二氧六环、四氢呋喃、水、乙二醇二甲醚、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯或其混合物；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
f)在R11中含有-N3的情况下，将化合物III-1溶解在极性溶剂中，在金属催化剂存在下进行催化氢化得到R3中含有-NH2的化合物Ⅲ-2或者在极性溶剂中，经过适当的还原剂还原得到含有-NH2的化合物Ⅲ-2；
所述极性溶剂可以为二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、H2O或其混合物；所述金属催化剂可以为钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂；所述的还原剂可以是硼氢化钠、氢化锂铝、三苯基膦或者三丁基膦。
g)在R11中含有Boc保护基时，化合物III-1可以在酸性条件下，极性溶剂中，脱去保护基，得到所对应的去除Boc保护基的化合物Ⅲ-2；
所述酸可以是三氟醋酸、盐酸（或其1,4二氧六环，乙酸乙酯，甲醇等溶液）等；所述极性溶剂可以是二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或其混合物。
在一优选实施方式中，本发明的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物可以按照流程IV的方法制备。
流程IV
R2、R3、R6、R7前面的定义相同；M为金属或者氨基酸。
h)化合物III-2与琥珀酸酐在极性溶剂中，在碱的存在下，在0℃~50℃反应2~24小时，得到相对应的琥珀酸单酯化合物IV-1。
所述的极性溶剂所述极性溶剂可以是二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物；所述的碱可以是三乙胺、DIPEA、吡啶或DMAP等。
i)化合物IV-1可以与碱在极性溶剂中，于室温~80℃反应2~24小时，得到对应的琥珀酸单酯盐化合物IV-2。
所述的碱可以是甲醇钠、碳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钠、氯化钙、醋酸钙、氯化镁、氢氧化镁、醋酸镁、精氨酸、赖氨酸等；所述的极性溶剂可以是水、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等。
j)化合物III-2与亚磷酸酯在激活剂条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下于0℃~50℃反应2~24小时，得到相对应的亚磷酸酯化合物；亚磷酸酯化合物可以与氧化剂条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下于-78℃~室温反应1~24小时，得到相对应的磷酸酯化合物IV-3。
所述的亚磷酸酯可以是亚磷酸叔丁酯、二异丙基胺基亚磷酸二苄酯等；所述激活剂可以是4,5-二氰基咪唑、1H-四氮唑等；所述极性溶剂可以是二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或其混合物；所述惰性气体可以是氮气或氩气；所述氧化剂可以是间氯过苯甲酸、过氧叔丁醇等。
k)磷酸酯化合物IV-3可以在极性溶剂中，在金属催化剂存在下进行催化氢化或者在酸性条件下，于室温~60℃反应2~24小时，得到所对应的磷酸单酯化合物IV-4。
所述极性溶剂可以是二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物；所述金属催化剂可以为钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂；所述酸可以是三氟乙酸、盐酸等。
o)磷酸单酯化合物IV-4可以与碱在极性溶剂中，于室温~80℃C反应2~24小时，得到对应的磷酸酯盐化合物IV-5。
所述的碱可以是甲醇钠、碳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钠、氯化钙、醋酸钙、氯化镁、氢氧化镁、醋酸镁、精氨酸、赖氨酸等；所述的极性溶剂可以是水、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等。
m)对于R3中含有羟基的化合物II-2，其磷酸单酯盐或氨基酸酯盐可以按照上面所述的方法制备。
实施例
在下述制备例和实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些制备例和实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。
在所有制备例和实施例中，熔点用X-4数字显微熔点测定仪(北京福凯仪器有限公司)测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 300或者Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶，未说明均为200-300目。洗脱液的配比均为体积比。
一．制备实施例
实施例1(3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅氧)氧)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(I-2)
化合物I-1(1g,2.4mmol)，双联频哪醇硼酸酯(670mg,2.6mmol)和醋酸钾(706mg,7.2mmol)加入DMSO(10mL)中，抽换氩气三次，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(97mg,0.12mmol)，再次抽换氩气三次，氩气保护下加热至80℃反应2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5/1)监测反应，待反应完成后，冷至室温，加入乙酸乙酯和水稀释，过滤，分出有机层，水相用乙酸乙酯（10mL×2）萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)，得到0.36g白色固体（化合物I-2），收率32.4%；柱层析（石油醚/乙酸乙酯=2/1）得到0.33g白色固体（化合物I-3），收率40%。
化合物I-2
m.p.:85-87℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.28(dd,J1=8.1Hz,J2=1.3Hz,1H),7.17(d,J=1.2Hz,1H),4.59-4.47(m,2H),4.07-3.83(m,4H),1.28(s,12H),0.85(s,9H),0.08(s,6H).8(d,J=9.15Hz,1H),7.10-7.15(m,2H),4.46(dd,J1=3.21Hz,J2=10.46Hz,1H),4.24-4.30(m,1H),4.05-4.18(m,1H),3.84-3.96(m,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
MS(ESI)m/z:462.3[M+1]+。
实施例2(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(I-3)
原料I-2(mmol）溶于四氢呋喃（350mL）中，冰盐浴冷却，氮气保护，滴加nBu4NF溶液（144.8mL,145mmol,1M的四氢呋喃的溶液），滴加完毕，维持低温（低于0℃）搅拌3小时，TLC（石油醚/乙酸乙酯=5/1）监测反应，待反应完全后，停止反应，蒸出四氢呋喃，用乙酸乙酯（350mL）稀释，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到18g白色固体(I-3)，收率82%。
m.p.:189-191℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.28(dd,J 1=8.1,J2=1.3Hz,1H),7.17(d,J=1.3Hz,1H),5.31(t,J=5.7Hz,1H),4.57–4.51(m,1H),4.50-4.41(m,1H),4.09–3.96(m,2H),3.80–3.62(m,2H),1.28(s,12H).
MS(ESI)m/z:348.3[M+1]+。
实施例3：(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-((R)-2-羟丙酰基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(1)
第一步：(2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)丙烷-1-酮（1a）的制备
2,5-二溴吡啶（5g,21.1mmol）溶于干燥的甲苯（100mL）中，冷却至-78℃，滴加正丁基锂（9mL,22.5mmol，2.5M正己烷溶液），于-78℃反应2小时，滴加(2R)-1-吗啡啉-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)丙烷-1-酮（7.7g,31.6mmol）的甲苯溶液，于-78℃反应5小时，TLC（石油醚）监测反应，待反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，升至室温，加水稀释，分出甲苯层，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析（石油醚）得到4.1g淡黄色固体（化合物1a），收率62%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(dd,J1=8.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),4.94(q,J＝7.0Hz,1H),4.53(t,J＝3.4Hz,1H),3.90-3.75(m,1H),3.53-3.38(m,1H),1.71-1.35(m,9H).
MS(EI)m/z:314(M+).
第二步：(R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-羟基丙烷-1-酮（1b）的制备
化合物1a（4.0g,12.7mmol）溶于异丙醇（50mL）中，加入甲磺酸（1.8g,18.5mmol），于室温下搅拌反应5小时，TLC（石油醚/乙酸乙酯=5/1）监测反应，待反应完成后，蒸除溶剂和过量的甲磺酸，加水稀释，用饱和NaHCO3溶液调节pH到7-8，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=7/1）得到1.6g白色固体（化合物1b），收率55%。
m.p.:242-244℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.05-7.95(m,2H),5.33(q,J＝6.9Hz,1H),3.76(bs,1H),1.51(d,J＝6.9Hz,3H)。
MS(EI)m/z:230(M+)。
第三步：(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-((R)-2-羟丙酰基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(1)的制备
将化合物I-3（100mg,0.29mmol）溶于1,4-二氧六环/H2O（V/V=10/1）的混合溶剂中，加入1b（102mg，0.44mmol）和碳酸铯（234mg，0.72mmol），置换Ar两次，加入Pd(PPh3)4（34mg，0.029mmol），再次置换Ar，在Ar保护下油浴加热至80℃C,反应过夜，TLC检测反应，待化合物I-3反应完全后，撤去油浴，冷至室温，过滤，柱层析(CH2Cl2/MeOH=30:1)，得到80mg白色粉末状固体(化合物1)，产率75%。
m.p.:164-166℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.05(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(dd,J1=8.3Hz,J2=2.4Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),5.42(q,J＝6.8Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.15-4.04(m,2H),3.80-3.65(m,2H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H)。
MS(EI)m/z:370(M+)。
实施例4(3R,3aS)-7-(6-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(2)
将化合物I-3（100mg,0.29mmol）溶于1,4-二氧六环/H2O（V/V=10/1）的混合溶剂中，加入2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-溴吡啶（105mg，0.44mmol），碳酸铯（234mg，0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg，0.029mmol），按照化合物1的合成方法，得到74mg白色固体（化合物2），收率67%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.08(dd,J1=8.2Hz,J2=2.4Hz,1H),8.00-7.94(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),5.59(s,2H),4.64-4.51(m,1H),4.47-4.42(m,1H),4.12-4.05(m,2H),3.81-3.65(m,2H)。
MS(EI)m/z:379M+)。
实施例55-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)吡啶氰基（3）
将化合物I-3（150mg,0.43mmol）溶于1,4-二氧六环/H2O（v/v=10/1）的混合溶剂中，加入2-氰基-5-溴吡啶(119mg,0.65mmol)(Bioorg.Med.Chem.,12,2004,5909-5915),碳酸铯（213mg，0.86mmol）和Pd(PPh3)4(41mg,0.043mmol),按照化合物1的合成方法，得到110mg白色固体(化合物3)，产率79%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(dd,J1=8.2Hz,J2=2.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),4.65-4.56(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.15-4.05(m,2H),3.81-3.65(m,2H)。
MS(EI)m/z:323(M+)。
实施例6(3R,3aS)-7-(6-(1,2-二羟羟基乙基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮（4）
将化合物I-3（150mg,0.43mmol）溶于1,4-二氧六环/H2O（V/V=10/1）的混合溶剂中，加入1-（5-溴吡啶-2-基）乙烷-1,2-二醇（140mg，0.65mmol），碳酸铯（213mg，0.86mmol）和Pd(PPh3)4（41mg，0.043mmol），按照化合物1的合成方法，得到60mg白色固体（化合物4），收率39%。
m.p.:150-152℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(dd,J1=8.1Hz,J2=2.2Hz,1H),7.95(d,J＝9.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),4.65-4.51(m,2H),4.50-4.43(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.80-3.65(m,3H),3.55-3.44(dd,J1=11.1Hz,J2=6.9Hz,1H)。
MS(ESI)m/z:359.0[M+1]+。
实施例7(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(2-噁唑烷酮-3-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(5)
化合物I-3（100mg,0.28mmol），3-(5-溴吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮（102mg,0.42mmol）(J Med Chem2011,54(21),7493-7502)，碳酸铯（228mg,0.70mmol）和Pd(PPh3)4（32mg,0.028mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得58mg白色固体（化合物5），收率52%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.14(s,2H),8.03-7.92(m,2H),7.76(s,1H),7.47-7.28(m,2H),4.84(d,J=7.2Hz,1H),4.58(dd,J=10.3,3.0Hz,1H),4.48(t,J=8.1Hz,2H),4.28-4.12(m,4H)。
MS(EI)m/z:396(M+)。
实施例8(3R,3aS)-7-(6-(环丙基(羟基)甲基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(6)
将化合物I-3（150mg,0.43mmol）溶于1,4-二氧六环/H2O（V/V=10/1）的混合溶剂中，加入（5-溴吡啶-2-基）（环丙基）甲醇（148mg，0.65mmol），碳酸铯（213mg，0.86mmol）和Pd(PPh3)4（41mg，0.043mmol），按照化合物1的合成方法，得到78mg白色固体（化合物6），收率49%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(dd,J1=8.2Hz,J2=2.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),4.65-4.56(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.49(m,1S),4.15-4.05(m,2H),3.81-3.65(m,2H),0.68(m,1H),0.25(m,4H)
实施例9(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(2-羟丙基-2-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮（7）
将化合物I-3（150mg,0.43mmol）溶于1,4-二氧六环/H2O（V/V=10/1）的混合溶剂中，加入2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-溴吡啶（140mg，0.65mmol），碳酸铯（213mg，0.86mmol）和Pd(PPh3)4（41mg，0.043mmol），按照实施例1所示方法，得到116mg白色固体（化合物7），收率76%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(d,J=2.3Hz,1H),8.03(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),5.33(t,J=5.7Hz,1H),5.25(s,1H),4.64–4.52(m,1H),4.47(dd,J=6.6,3.1Hz,1H),4.13-4.02(m,2H),3.83-3.74(m,1H),3.74-3.66(m,1H),1.46(s,6H).
MS(EI)m/z:356(M+).
实施例10(3R,3aS)-7-(6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮（8）
将化合物I-3（150mg,0.43mmol）溶于1,4-二氧六环/H2O（V/V=10/1）的混合溶剂中，加入1-（5-溴吡啶-2-基）乙醇（131mg，0.65mmol），碳酸铯（213mg，0.86mmol）和Pd(PPh3)4（41mg，0.043mmol），按照化合物1的合成方法，得到106mg白色固体（化合物8），收率72%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.76(d,J=1.8Hz,1H),8.04(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.99–7.93(m,1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),5.39(d,J=4.7Hz,1H),5.33(t,J=5.7Hz,1H),4.81–4.71(m,1H),4.63–4.53(m,1H),4.51–4.44(m,1H),4.13–4.02(m,2H),3.82–3.65(m,2H),1.39(d,J=6.5Hz,3H)。
MS(EI)m/z:342(M+)。
实施例11(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(羟甲基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮（9）
将化合物I-3（150mg,0.43mmol）溶于1,4-二氧六环/H2O（V/V=10/1）的混合溶剂中，加入（5-溴吡啶-2-基）甲醇（122mg，0.65mmol），碳酸铯（213mg，0.86mmol）和Pd(PPh3)4（41mg，0.043mmol），按照化合物1的合成方法，得到95mg白色粉末状固体（化合物9），收率67%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.79(d,J＝2.14Hz,1H),8.07(dd,J1=8.25Hz,J2=2.44Hz,1H),7.98(d,J＝8.86Hz,1H),7.51(d,J＝8.86Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),5.32(s,1H),4.65-4.52(m,3H),4.50-4.45(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.81-3.65(m,2H)。
MS(EI)m/z:328(M+)。
实施例12(3R,3aS)-7-(6-(1-羟环戊基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(10)
将化合物I-3（150mg,0.43mmol）溶于1,4-二氧六环/H2O（V/V=10/1）的混合溶剂中，加入1-(5-溴吡啶-2-基)环戊醇（157mg，0.65mmol），碳酸铯（213mg，0.86mmol）和Pd(PPh3)4（41mg，0.043mmol），按照化合物1的合成方法，得到128mg白色粉末状固体（化合物10），收率78%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(d,J=1.8Hz,1H),8.02(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.96(d,J=8.9Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.62(dd,J=11.8,7.0Hz,1H),7.58–7.52(m,1H),7.39–7.33(m,2H),5.34(t,J=5.6Hz,1H),5.09(s,1H),4.63–4.54(m,1H),4.47(dt,J=7.2,3.8Hz,1H),4.13–4.01(m,2H),3.82–3.74(m,1H),3.73–3.66(m,1H),2.17–2.06(m,2H),1.88(d,J=4.6Hz,2H),1.77(dd,J=11.4,6.7Hz,4H)。
MS(EI)m/z:382(M+)。
实施例13(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮（11）
化合物I-3（100mg,0.29mmol），1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-醇（113mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得62mg白色固体（化合物11），收率54%。
m.p.:>198℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(d,J=2.5Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.32-7.17(m,2H),6.89(d,J=9.0Hz,1H),5.32(t,J=5.7Hz,1H),4.70(d,J=4.3Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.09-3.99(m,4H),4.05-4.00(m,3H),3.79-3.65(m,3H),3.16-3.07(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.40-1.30(m,2H)。
MS(EI)m/z:397(M+)。
实施例14(3R,3aS)-3-(羟甲基)7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(12)
化合物I-3（100mg,0.29mmol），2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-溴吡啶（112mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得75mg白色固体（化合物12），收率65%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(d,J=2.4Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.31–7.20(m,2H),6.89(d,J=8.9Hz,1H),5.32(t,J=5.6Hz,1H),4.62–4.51(m,1H),4.49–4.42(m,1H),4.10–3.99(m,2H),3.82–3.65(m,2H),3.52(t,J=3.0Hz,4H),2.40(t,J=3.0Hz,4H),2.22(s,3H)。
MS(EI)m/z:396(M+)。
实施例15(3R,3aS)-7-(6-乙酰吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮（13）
化合物I-3（100mg,0.29mmol），2-乙酰基-5-溴吡啶（88mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得72mg白色固体（化合物13），收率72%。
m.p.:199-201℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.05(d,J=2.2Hz,1H),8.27(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),8.05-7.96(m,2H),7.54-7.44(m,2H),5.34(t,J=5.7Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.15-4.04(m,2H),3.83-3.65(m,2H),2.51(s,3H)。
MS(ESI)m/z:341.5[M+1]+。
实施例16(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(3-甲基-2-噁唑烷-5-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮（14）
第一步：叔丁基(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-羟乙基)酰胺（14a）的制备
叔丁基(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧乙基)酰胺（830mg，2.63mmol）溶于干燥的甲醇（10mL）中，加入NaBH4（150mg,3.95mmol），室温下，反应过夜，TLC（石油醚/乙酸乙酯=5/1）监测反应，待反应完成后，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=8/1）得到512mg白色固体（化合物14a），收率61%。
m.p.:112-113℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(d,J=2.2Hz,1H),8.02(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),6.74(t,J=5.8Hz,1H),5.63(d,J=5.1Hz,1H),4.57(dt,J=7.0,5.0Hz,1H),3.34–3.28(m,1H),3.10–3.02(m,1H),1.33(s,9H)。
MS(ESI)m/z:318.4[M+1]+。
第二步：5-(5-溴吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮（14b）的制备
化合物14a（70mg,0.85mmol）溶于干燥的四氢呋喃（5mL）中，冷却至0℃，加入NaH（51mg,1.28mmol），加毕，升至室温，并升温至50℃，反应4小时，TLC（石油醚/乙酸乙酯=8/1）监测反应，待反应完成后，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1）得到150mg白色固体（化合物14b），收率72%。
m.p.:120-121℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.75(d,J=1.6Hz,1H),8.13(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),5.63(dd,J=9.0,6.1Hz,1H),3.88(dd,J=9.0,8.8Hz,1H),3.53(dd,J=8.8,6.2Hz,1H)。
MS(EI)m/z:243(M+)。
第三步：5-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基噁唑烷-2-酮（14c）的制备
化合物14b（350mg,1.44mmol）溶于干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入NaH（86.4mg,2.16mmo），滴加碘甲烷（0.18mL,2.88mmol），加毕升至室温反应过夜，TLC（石油醚/乙酸乙酯=5/1）监测反应，待反应完成后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=8/1）得到315mg白色固体（化合物14c），收率85%。
m.p.:61-63℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.76(d,J=2.1Hz,1H),8.14(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),5.58(dd,J=9.0,6.1Hz,1H),3.94(t,J=8.9Hz,1H),3.62(dd,J=8.8,6.2Hz,1H),2.78(s,3H)。
MS(EI)m/z:256(M+)。
第四步：(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(3-甲基-2-噁唑烷-5-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(18)的制备
化合物I-3（100mg,0.29mmol），14c（113mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得75mg白色固体（化合物14），收率65%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.93(d,J=2.1Hz,1H),8.15(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.45–7.38(m,2H),5.63(dd,J=8.9,6.1Hz,1H),5.34(t,J=6.0Hz,1H),4.62–4.57(m,1H),4.51–4.45(m,1H),4.14–4.04(m,2H),3.97(t,J=8.9Hz,1H),3.77–3.65(m,3H),2.81(s,3H)。
MS(EI)m/z:397(M+)。
实施例17(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(3-异丙基-2-噁唑烷-5-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮（15）
第一步：5-(5-溴吡啶-2-基)-3-异丙基噁唑烷-2-酮（15a）的制备
化合物14b（125mg,0.51mmol），NaH（51mg,1.28mmol）和异丙基溴（125mg,1.02mmol），按照化合物14c的合成方法，制得67mg无色液体，收率46%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(dd,J1=2.4Hz,J2=0.7Hz,1H),7.85(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.41(dd,J1=8.4Hz,J2=0.7Hz,1H),5.49(dd,J1=9.0Hz,J2=6.1Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),391(t,J＝9.0Hz,1H),3.80(dd,J1=8.8Hz,J2=6.1Hz,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS(EI)m/z:285(M+)。
第二步：(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(3-异丙基-2-噁唑烷-5-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(15)的制备
化合物I-3（100mg,0.29mmol），15a（125mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得67mg白色固体（化合物15），收率54%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(d,J=1.8Hz,1H),8.15(dd,J1=8.2Hz,J2=2.4Hz,1H),8.06–7.92(m,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.45–7.37(m,2H),5.64(dd,J1=9.0Hz,J2=6.3Hz,1H),5.34(t,J=5.7Hz,1H),4.64–4.53(m,1H),4.53–4.41(m,1H),4.17–4.02(m,2H),4.00–3.86(m,2H),3.82–3.61(m,3H),1.16(d,J=6.7Hz,3H),1.10(d,J=6.7Hz,3H)。
MS(EI)m/z:425(M+)。
实施例18(3R,3aS)-7-(6-(3-苄基-2-噁唑烷-5-基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(16)
化合物I-3（100mg,0.29mmol），5-(5-溴吡啶-2-基)-3-苄基噁唑烷-2-酮（146mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得92mg白色固体（化合物16），收率67%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.91(s,1H),8.14(dd,J1=8.1,J2=2.1Hz,1H),8.03-7.93(m,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.44-7.25(m,7H),5.72-5.64(m,1H),5.34(t,J=5.7Hz,1H),4.63-4.52(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.42(s,2H),4.14-4.01(m,2H),3.91-3.82(m,1H),3.82-3.58(m,3H)。
MS(EI)m/z:473(M+)。
实施例19(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(21)
化合物I-3（100mg,0.29mmol），5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶（106mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得87mg白色固体（化合物17），收率79%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.14(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.5Hz,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),4.65-4.57(m,1H),4.52-4.42(m,1H),4.42(s,3H),4.15-4.05(m,2H),3.81-3.65(m,2H)。
MS(EI)m/z:380(M+)。
实施例20(3R,3aS)-7-(6-((2R)-1,2-二羟基丙基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(18)
化合物1（100mg,0.27mmol）溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，加入NaBH4（15.3mg,0.40mmol）,室温下反应过夜，TLC（二氯甲烷/甲醇=20/1）监测反应，待反应完成后，加水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析（二氯甲烷/甲醇=40/1），制得75mg白色固体（化合物18），收率75%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(d,J=2.3Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.98–7.94(m,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),5.33(s,2H),4.62–4.55(m,1H),4.51–4.45(m,1H),4.40(d,J=4.4Hz,1H),4.12–4.06(m,2H),3.91–3.83(m,1H),3.80–3.74(m,1H),3.73–3.66(m,1H),1.02(d,J=6.4Hz,3H)。
MS(EI)m/z:372(M+)。
实施例21(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(3-氧吗啡啉)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(19)
第一步：4-(5-溴吡啶-2-基)吗啡啉-3-酮（19a）的制备
吗啡啉酮（500mg,4.94mmol）和2,5-二溴吡啶（1.76g,7.42mmol）溶于甲苯中，加入碳酸铯（2.42g,7.42mmol），抽换氩气三次，加入Pd2(dba)3（226mg,0.247mmol）和xantphos（171mg,0.296mmol），再次抽换氩气，加热至100℃反应过夜，待反应完全后，过滤，柱层析得815mg白色固体（化合物19a），收率64%。
m.p.:119-120℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.65–8.40(m,1H),8.17–7.97(m,2H),4.26(s,2H),4.01–3.95(m,2H),3.95–3.89(m,2H)。
MS(EI)m/z:256(M+)。
第二步：(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(3-氧吗啡啉)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(19)的制备
化合物I-3（100mg,0.29mmol），19a（113mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得78mg白色固体（化合物19），收率68%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78–8.75(m,1H),8.13(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),8.10–8.05(m,1H),7.99–7.94(m,1H),7.40(dd,J=6.9,2.0Hz,2H),5.33(t,J=5.7Hz,1H),4.63–4.54(m,1H),4.50–4.44(m,1H),4.28(s,2H),4.13–4.03(m,2H),4.00(s,4H),3.82–3.74(m,1H),3.74–3.66(m,1H)。
MS(ESI)m/z:398.3[M+1]+。
实施例22(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(4-甲基-2-氧哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(20)
化合物I-3（100mg,0.29mmol），1-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-2-酮（119mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得60mg白色固体（化合物20），收率50%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(d,J=1.9Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.95(dd,J=12.0,8.9Hz,2H),7.39(dd,J=7.0,2.0Hz,2H),5.33(t,J=5.7Hz,1H),4.64-4.53(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.95-3.88(m,2H),3.81-3.74(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.20(s,2H),2.78-2.72(m,2H),2.29(s,3H)。
MS(EI)m/z:410(M+)。
实施例235-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)-4-甲基吡啶甲腈(21)
化合物I-2（100mg,0.29mmol），5-溴-4-甲基吡啶甲腈（87mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得69mg白色固体（化合物21），收率71%。
m.p.:238-240℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),8.04(s,1H),7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.09(dd,J=12.5,4.2Hz,2H),5.33(t,J=5.7Hz,1H),4.62–4.54(m,1H),4.51–4.44(m,1H),4.13–4.05(m,2H),3.82–3.74(m,1H),3.74–3.65(m,1H),2.35(s,3H)。
MS(EI)m/z:337(M+)。
实施例24(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(4-甲基-6-(2-氧噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(22)
第一步：3-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮（22a）的制备
2-氨基-4-甲基-5-溴-吡啶（3g,16mmol），和K2CO3(5.5g，40mmol)加入到乙腈(35mL)中，冰盐浴冷却到0℃，滴加氯甲酸-2-氯乙酯(2.75g,19.2mmol)，滴加完毕，升至室温，搅拌1小时后加热回流3小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯=3:1)监测反应，待原料反应完全后，蒸出乙腈，加二氯甲烷(100mL)稀释，依次通过水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到2.6g白色固体,收率63%。
m.p.:153-154℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.14(s,1H),4.56-4.43(m,2H),4.29-4.13(m,2H),2.42(s,3H)。
MS(EI)m/z:256(M+)。
第二步：(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(4-甲基-6-(2-氧噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(22)的制备
化合物I-3（100mg,0.29mmol），22a（113mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得78mg白色固体（化合物22），收率68%。
m.p.:245-246℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.01(dd,J=4.4,2.5Hz,2H),5.33(t,J=5.7Hz,1H),4.62-4.52(m,1H),4.50–4.43(m,4H),4.22–4.14(m,2H),4.12–4.04(m,2H),3.82–3.74(m,1H),3.73–3.66(m,1H),2.30(s,3H)。
MS(EI)m/z:397(M+)。
实施例25(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-((4aS,7aS)-1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(23)
第一步：(4aS,7aS)-6-(5-溴吡啶-2-基)八氢-1H-吡咯[3,4-b]吡啶（23a）的合成
化合物2-氟-5-溴吡啶（1g,5.7mmol）溶于NMP(10mL)中，加入23a'(2.15g,17.1mmol),加入至150℃，反应过夜，TLC（石油醚/乙酸乙酯=50/1）监测反应，待反应完成后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析（二氯甲烷/甲醇=50/1）得到1.34g白色固体（化合物23a），收率83%。
m.p.:100-101℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.46(d,J=9.0Hz,1H),6.23(d,J=9.0Hz,1H),3.54-3.46(m,2H),3.46-3.41(m,2H),3.41-3.33(m,1H),3.00(dt,J=11.9,3.2Hz,1H),2.70-2.62(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.83-1.71(m,2H),1.70-1.57(m,1H),1.54-1.43(m,2H)。
MS(EI)m/z:281(M+)。
第二步：(4aS,7aS)-6-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基八氢-1H-吡咯[3,4-b]吡啶（23b）的合成
化合物23a（600mg,2.13mmol）溶于乙腈中，加入碳酸钾（590mg,4.26mmol）和碘甲烷（652mg,3.20mmol），80℃反应过夜，TLC监测，待反应完全后，冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得405mg白色固体（化合物23b），收率64%。
m.p.:105-107℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.46(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.24(d,J=8.9Hz,1H),3.72(dd,J=11.0,2.1Hz,1H),3.50–3.28(m,4H),2.84–2.71(m,2H),2.53–2.42(m,1H),2.31(s,3H),2.25–2.12(m,1H),1.88–1.72(m,1H),1.71–1.51(m,2H)。
MS(EI)m/z:295(M+).
第三步：(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-((4aS,7aS)-1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(23)的合成
化合物I-3（100mg,0.29mmol），23b（130mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得25mg白色固体（化合物23），收率10%。
m.p.:169-171℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J=2.4Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.77(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.23(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),6.47(d,J=8.8Hz,1H),5.32(t,J=5.7Hz,1H),4.61–4.51(m,1H),4.45(dd,J=6.8,3.3Hz,1H),4.09-3.99(m,2H),3.80-3.73(m,2H),3.72-3.65(m,2H),3.46-3.28(m,4H),2.75-2.61(m,2H),2.42(s,1H),2.19(s,3H),2.06(t,J=9.4Hz,1H),1.74-1.63(m,1H),1.63-1.57(m,2H),1.51-1.43(m,1H)。
MS(EI)m/z:436(M+)。
实施例26(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(5-(羟甲基)-2-氧噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(24)
第一步：3-(5-溴吡啶-2-基)-5-(氯甲基)噁唑烷-2-酮（24a）的制备
5-(氯甲基)噁唑烷-2-酮（1g,7.4mmol），2,5-二溴吡啶（2.62g,11.1mmol），碳酸铯（3.6g,11.1mmol），Pd2(dba)3（342mg,0.37mmol）和xantphos（255mg,0.44mmol），按照化合物19a的合成方法，制得1.9g淡黄色固体（化合物24a），收率88%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.6Hz,1H),8.15(dd,J1=8.9Hz,J2=0.8Hz,1H),7.81(dd,J1=9.1Hz,J2=2.4Hz,1H),4.95-4.86(m,1H),4.35(dd,J1=11.1Hz,J2=8.8Hz,1H),4.15(dd,J1=11.1Hz,J2=5.8Hz,1H),3.78(d,J＝5.2Hz,2H)。
MS(EI)m/z:290(M+)。
第二步：(3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧噁唑烷-5-基)甲基乙酸酯（24b）的制备
化合物24a（200mg,0.69mmol）溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）中，加入乙酸钾（102mg,1.04mmol），加热至80℃反应过夜，TLC（石油醚/乙酸乙酯=5/1）监测反应，待反应完成后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1）得到200mg胶状物（化合物24b），收率92%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J1=2.3Hz,J2=1.7Hz,1H),8.18(dd,J1=9.0Hz,J2=1.8Hz,1H),7.80(dd,J1=9.0Hz,J2=2.6Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),4.40-4.24(m,3H),4.03(dd,J1=10.8Hz,J2=6.7Hz,1H),2.08(s,3H)。
MS(EI)m/z:314(M+)。
第三步：3-(5-溴吡啶-2-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮（24c）的制备
化合物24b（200mg,0.63mmol）溶于甲醇（8mL）中，加入碳酸钾（175mg,1.27mmol），氩气保护下，室温下反应5小时，TLC（石油醚/乙酸乙酯=5/1）监测反应，待反应完成后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1）得到120mg白色固体（化合物24c），收率70%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J1=2.6Hz,J2=0.6Hz,1H),8.15(dd,J1=9.1Hz,J2=0.6Hz,1H),7.79(dd,J1=9.1Hz,J2=2.6Hz,1H),4.80-4.71(m,1H),4.25(dd,J1=10.3Hz,J2=9.1Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),4.04-3.95(m,1H),3.81-3.72(m,1H)。
MS(EI)m/z:272(M+)。
第四步：(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(5-(羟甲基)-2-氧噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(24)的制备
化合物I-3（100mg,0.29mmol），24c（120mg，0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得96mg白色固体（化合物34），收率80%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.13(s,2H),7.95(d,J＝8.77Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),5.25(t,J＝5.6Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.63-4.51(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.15-3.98(m,3H),3.82-3.62(m,3H),3.61-3.52(m,1H)。
MS(EI)m/z:413(M+)。
实施例27(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-((S)-5-(羟甲基)-2-氧噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(25)
第一步：(S)-5-(((叔丁基二苯基硅基)氧)甲基)噁唑烷-2-酮（25a）
(S)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮（1.61g,13.7mmol）溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，加入咪唑（1.87g,27.4mmol）和DMAP（168mg,1.37mmol），冷却至0℃，加入叔丁基二苯基氯化硅（5.66g,20.6mmol），升至室温反应4小时，TLC检测，反应完全后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得3.85g白色固体（化合物25a），收率83%。
m.p.:85-86℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71–7.62(m,4H),7.48–7.35(m,6H),6.15(s,1H),4.75–4.60(m,1H),3.86(dd,J=11.2,4.5Hz,1H),3.75(dd,J=11.2,4.0Hz,1H),3.68–3.52(m,2H),1.06(s,9H)。
MS(ESI)m/z:362.4[M+Na]+。
第二步：(S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-(((叔丁基二苯基硅基)氧)甲基)噁唑烷烷-2-酮（25b）的制备
化合物25a（927mg,2.73mmol），2,5-二溴吡啶（500mg,2.1mmol），碳酸铯（1.03g,3.15mmol），Pd2(dba)3（100mg,0.1mmol）和xantphos（73mg,0.13mmol），按照化合物19a的合成方法，制得750mg粘稠液体，收率70%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(dd,J=2.4,0.6Hz,1H),8.20(dd,J=9.0,0.6Hz,1H),7.79(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.70–7.59(m,4H),7.50–7.31(m,6H),4.81–4.59(m,1H),4.30–4.16(m,2H),3.96(dd,J=11.4,3.4Hz,1H),3.77(dd,J=11.5,3.2Hz,1H),0.98(s,9H)。
MS(EI)m/z:511(M+)。
第三步：(S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮（25c）的制备
化合物25b（1.4g,2.83mmol）溶于四氢呋喃中，冷却至0℃，加入nBu4NF（4.2mL,4.2mmol，4.2M四氢呋喃溶液），反应5小时，TLC监测，反应完全后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得645mg白色固体，收率83%。
m.p.:128-130℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),7.78(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),4.82-4.69(m,1H),4.26(dd,J=10.4,9.2Hz,1H),4.11(dd,J=10.5,6.8Hz,1H),4.05–3.95(m,1H),3.83–3.74(m,1H),2.28(t,J=6.5Hz,1H)。
MS(EI)m/z:272(M+)。
第四步：(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-((S)-5-(羟甲基)-2-氧噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(25)的制备
化合物I-3（100mg,0.29mmol），25c（120mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得91mg白色固体（化合物25），收率76%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.13(s,2H),7.95(d,J＝8.77Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),5.25(t,J＝5.6Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.63-4.51(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.15-3.98(m,3H),3.82-3.62(m,3H),3.61-3.52(m,1H)。
MS(EI)m/z:413(M+)。
实施例28(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-((R)-5-(羟甲基)-2-氧噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(26)
化合物26按照上述化合物25的合成方法可以成功制得。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.13(s,2H),7.95(d,J＝8.77Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),5.25(t,J＝5.6Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.63-4.51(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.14-3.97(m,3H),3.81-3.62(m,3H),3.61-3.52(m,1H)。
MS(EI)m/z:413(M+)。
实施例29(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-((R)-3-甲基-2-噁唑烷-5-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮（27）
第一步1-(5-溴吡啶-2-基)-2-氯乙基酮（27a）的制备
2,5-二溴吡啶（30g,0.126mol），2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺（22.5g,0.164mol）和nBuLi（60.4mL，0.151mol，2.5M in toluene）在-78℃下按照化合物1a的合成方法，制得白色固体21g（化合物27a），收率71%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),8.02(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.98(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),5.05(s,2H)。
第二步：(R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-氯甲醇（27b）的制备
氩气保护下，将二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)（200mg,0.32mmol）和(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺（234mg,0.64mmol）溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺（67mg,0.66mmol）,于室温下搅拌1小时。
将甲酸（4.0Ml,106.5mmol）和三乙胺（6Ml,42.6mmol）混匀，加入化合物27a（5g,21.3mmol）的甲基叔丁基醚溶液，然后加入上述的催化剂和配体溶液，于室温下反应过夜，TLC（石油醚/乙酸乙酯=3/1）监测反应，化合物27a反应完全，往反应液中加入水（40ml），搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得白色固体（化合物27b）4.5g，收率89%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J=1.9Hz,1H),8.08(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),6.08(d,J=5.2Hz,1H),4.85(dd,J=9.6,5.3Hz,1H),3.94(dd,J=11.0,4.0Hz,1H),3.83(dd,J=11.1,5.7Hz,1H)。
MS(EI)m/z:236(M+)。
第三步：(S)-2-叠氮-1-(5-溴吡啶-2-基)乙醇（27c）的制备
化合物27b（4g，16.9mmol）溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，加入NaN3(4.39g,67.6mmol),加热至100℃，反应6小时，TLC（石油醚/乙酸乙酯=5/1）监测，化合物27b反应完全，反应液冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到白色固体（化合物27c）3.42g，收率83.2%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.64(d,J=2.4Hz,1H),8.08(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),6.13(d,J=5.1Hz,1H),4.80(dd,J=9.5,5.9Hz,1H),3.56(dd,J=12.7,3.7Hz,1H),3.47(dd,J=12.6,6.5Hz,1H)。
MS(ESI)m/z:243.3[M+H]+。
第四步：(S)-2-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)乙醇（27d）的制备
化合物27c（4.8g，20mmol）溶于四氢呋喃（10mL）中，氩气保护下，加入PPh3（5.8g，22mmol），加热至45℃反应2小时，加入水（7.86mL），冷至室温反应13小时，TLC（二氯甲烷/甲醇=20/1）监测反应，待反应完成后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得到4.0g白色固体（化合物27d），收率93.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(d,J=2.3Hz,1H),8.01(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),5.53(s,1H),4.47(dd,J=7.0,3.9Hz,1H),2.85(dd,J=12.9,4.0Hz,1H),2.62(dd,J=12.9,7.2Hz,1H),1.52(s,2H)。
MS(EI)m/z:217(M+)。
第五步：(S)-5-(5-溴吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮（27e）的制备
化合物27d（4.0g，18.4mmol）溶于干燥的四氢呋喃中，加入羰基二咪唑（4.48g，27.6mmol）和DMAP(450mg,3.68mmol),于室温下反应过夜，TLC监测反应，化合物27d反应完全，往反应液中加入硅胶，柱层析得到白色固体（化合物27e）3.9g，收率87.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(dd,J=2.3,0.5Hz,1H),8.14(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),5.63(dd,J=9.0,6.1Hz,1H),3.92–3.85(m,1H),3.56–3.50(m,1H)。
第六步：(S)-5-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基噁唑烷-2-酮（27f）的制备
化合物27e（931mg，3.83mmol），60%NaH（184mg，4.60mmol）和MeI（0.477Ml,7.66mmol）按照化合物14c的合成方法得到无色透明液体（化合物27f）897mg，收率91%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(dd,J=2.4,0.6Hz,1H),8.13(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.47(dd,J=4.7,4.2Hz,1H),5.58(dd,J=9.1,6.2Hz,1H),3.95(dd,J=11.3,6.6Hz,1H),3.62(dd,J=8.8,6.2Hz,1H),2.78(s,3H)。
第七步：(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-((R)-3-甲基-2-噁唑烷-5-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮（27）的制备化合物27f（308mg,1.20mmol），I-3（347mg,1.00mmol），碳酸铯（814mg,2.50mmol）和Pd(PPh3)4（116mg,0.10mmol），按照化合物1的合成方法制得白色固体294mg（化合物27），收率74%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.15(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),5.63(dd,J=9.0,6.2Hz,1H),5.33(t,J=5.7Hz,1H),4.63-4.55(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.13-4.04(m,2H),3.97(t,J=8.9Hz,1H),3.81-3.74(m,1H),3.74-3.66(m,2H),2.81(s,3H)。
MS(ESI)m/z:398.2[M+1]+。
实施例30(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-((S)-3-甲基-2-噁唑烷-5-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮（28）的制备
按照化合物27的合成路线，成功制得化合物28
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(dd,J=2.3,0.6Hz,1H),8.15(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),8.01–7.96(m,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.43–7.38(m,2H),5.63(dd,J=9.0,6.2Hz,1H),5.33(t,J=5.7Hz,1H),4.63–4.55(m,1H),4.48(dt,J=7.6,3.9Hz,1H),4.13–4.03(m,2H),3.96(dd,J=15.7,6.8Hz,1H),3.81–3.74(m,1H),3.73–3.66(m,2H),2.81(s,3H)。
MS(ESI)m/z:398.2[M+1]+。
实施例31(3R,3aS)-7-(6-(1-胺基环丙基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(29)
第一步叔丁基(1-(5-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)吡啶-2-基)环丙基)酰胺(29a)的制备
化合物I-3（100mg,0.29mmol），2-(1-(Boc-氨基)环丙-1-基)-5-溴吡啶（137mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得88mg白色固体（化合物29a），收率67%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.71(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.39-7.31(m,3H),5.31(t,J＝5.6Hz,1H),4.61-4.55(m,1H),4.50-4.41(m,1H),4.12-4.02(m,2H),3.81-3.65(m,1H),1.42(s,9H),1.27(dd,J1=7.0,J2=3.1,2H),1.14(dd,J1=7.0Hz,J2=3.1Hz,2H)。
MS(EI)m/z:453(M+)。
第二步(3R,3aS)-7-(6-(1-胺基环丙基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(29)的制备
化合物11a（100mg,0.22mmol）溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，加入三氟乙酸（2.5mL），于室温下反应，待反应完全后，蒸除过量的三氟乙酸，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液调节pH值至8，乙酸乙酯萃取，柱层析，制得57mg白色固体（化合物29），收率73%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(d,J=1.8Hz,1H),7.99(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),5.33(t,J=5.6Hz,1H),4.63–4.53(m,1H),4.51–4.43(m,1H),4.13–4.00(m,2H),3.81–3.75(m,1H),3.74–3.66(m,1H),1.28–1.19(m,2H),1.01–0.96(m,2H)。
MS(EI)m/z:353(M+)。
实施例32(3R,3aS)-7-(6-(胺甲基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(30)
第一步：(3R,3aS)-7-(6-(叠氮甲基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)酮(30a)的制备
化合物I-3（200mg,0.58mmol），2-(叠氮甲基)-5-溴吡啶（184mg,0.86mmol），碳酸铯（286mg,1.16mmol）和Pd(PPh3)4（55mg,0.058mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得130mg白色固体（化合物30a），收率64%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(dd,J1=8.0Hz,J2=2.1Hz,1H),7.95(dd,J1=6.0Hz,J2=3.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),4.60-4.55(m,1H),4.51(s,2H),4.50-4.42(m,1H),4.11-4.01(m,2H),3.80-3.65(m,2H)。
MS(EI)m/z:353(M+)。
第二步：(3R,3aS)-7-(6-(胺甲基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(30)的制备
化合物30a（100mg,0.28mmol）和PPh3（80mg,0.31mmol），按照27d的合成方法得到57mg白色固体（化合物30），收率62%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),8.02(dd,J1=8.2Hz,J2=2.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),5.32(br,1H),4.61-4.55(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.10-4.05(m,2H),3.85(s,2H),3.80-3.65(m,2H)。
MS(EI)m/z:327(M+)。
实施例33(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(2-氧哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(31)
第一步：苄基4-(5-溴吡啶-2-基)-3-氧哌啶-1-羧酸酯（31a）的制备
3-氧哌啶-1-甲酸苄酯（860mg,2.67mmol），2,5-二溴吡啶（949mg,4.01mmol），碳酸铯（1.74g,5.34mmol），Pd2(dba)3（127mg,0.13mmol）和xantphos（92.3mg,0.16mmol），按照19a的合成方法得到1g白色固体，收率97%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J=2.4Hz,1H),8.07(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.90(dd,J=8.9,0.7Hz,1H),7.42-7.30(m,5H),5.13(s,2H),4.23(d,J=16.3Hz,2H),4.04(s,2H),3.72(s,2H)。
MS(EI)m/z:388(M+)。
第二步：4-(5-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)吡啶-2-基)-3-氧哌啶-1-甲酸苄酯(31b)
化合物I-3（100mg,0.29mmol），31a（171mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得102mg白色固体（化合物31b），收率66%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.76(d,J=1.7Hz,1H),8.13(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.99–7.92(m,2H),7.48–7.26(m,7H),5.33(t,J=5.1Hz,1H),5.14(s,2H),4.63–4.54(m,1H),4.50–4.43(m,1H),4.24(s,2H),4.15–4.02(m,4H),3.82–3.65(m,4H)。
MS(ESI)m/z:553.2[M+Na]+。
第三步：(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(6-(2-氧哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(31)的制备
化合物31b（100mg,0.19mmol）溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，在10%Pd/C(20mg)的催化下，常温常压氢化得到54mg白色固体（化合物31）,收率72%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(d,J=2.6Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,6.5Hz,2H),7.39(dd,J=7.1,2.0Hz,2H),5.33(t,J=5.7Hz,1H),4.63–4.53(m,1H),4.50–4.45(m,1H),4.42(t,J=5.2Hz,1H),4.13-4.03(m,2H),3.93-3.87(m,2H),3.81-3.74(m,1H),3.74-3.66(m,1H),3.45–3.39(m,2H),3.24(s,2H),2.82–2.75(m,2H),2.44–2.37(m,2H)。
MS(EI)m/z:396(M+)。
实施例34(3R,3aS)-7-(6-((4aS,7aS)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮（32）
第一步：(4aS,7aS)-叔丁基-6-(5-溴吡啶-2-基)八氢-1H-吡咯[3,4-b]吡啶-1-羧酸酯（32a）的合成
化合物23a（1.25g,4.4mmol）溶于四氢呋喃（10mL）和水（5mL）的混合溶剂中，加入碳酸氢钠（0.74g,8.8mmol）和二碳酸二叔丁酯（1.15g,6.6mmol），室温下反应6小时，TLC（石油醚/乙酸乙酯=1/1）监测反应，反应完成，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到1.46g白色固体（化合物32b），收率87%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.48(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.23(d,J=9.0Hz,1H),4.79(s,1H),4.01(s,1H),3.62–3.44(m,2H),3.40–3.22(m,2H),2.84–2.70(m,1H),2.31–2.20(m,1H),1.89–1.61(m,2H),1.47(s,9H),1.43–1.24(m,2H)。
MS(ESI)m/z:382.3[M+Na]+。
第二步：(4aS,7aS)-叔丁基-6-(5-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)吡啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯(32b)的合成
化合物I-3（100mg,0.29mmol），32a（168mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得80mg白色固体（化合物32b），收率53%。
m.p.:257-259℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J=2.5Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.22(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),5.30(t,J=5.7Hz,1H),4.66(s,1H),4.57-4.49(m,1H),4.48-4.40(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.86(d,J=13.1Hz,1H),3.79-3.71(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.52(t,J=9.3Hz,1H),3.49-3.42(m,1H),3.38-3.32(m,2H),2.85-2.71(m,1H),2.28-2.14(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.30-1.19(m,2H)。
MS(EI)m/z:522(M+)。
第三步：(3R,3aS)-7-(6-((4aS,7aS)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(32)
化合物32b（100mg,0.19mmol）按照化合物29的合成方法得到54mg白色固体（化合物32），收率67%。
m.p.:210-212.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J=2.3Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.23(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),6.45(d,J=8.8Hz,1H),5.33(s,1H),4.60–4.50(m,1H),4.50–4.40(m,1H),4.11–3.99(m,2H),3.81–3.65(m,3H),3.49–3.37(m,4H),2.89–2.78(m,2H),2.31(s,1H),1.75–1.49(m,4H),1.46–1.33(m,1H),1.13(t,J=7.2Hz,1H)。
MS(EI)m/z:422(M+)。
实施例35(3R,3aS)-7-(6-(5-(胺甲基)-2-氧噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(33)
第一步：5-(叠氮甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮（33a）的制备
化合物24a（300mg,1.03mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠（100mg,1.54mmol），加入至80℃反应5小时，TLC检测反应，待原料反应完全，冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得300mg白色固体（化合物33a），收率98%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),4.85-4.78(m,1H),4.29(dd,J1=10.8Hz,J2=9.0Hz,1H),4.05(dd,J1=10.8Hz,J2=6.2Hz,1H),3.71(dd,J1=13.3Hz,J2=4.1Hz,1H),3.60(dd,J1=13.1Hz,J2=4.5Hz,1H)。
MS(EI)m/z:298(M+)。
第二步：(3R,3aS)-7-(6-(5-(叠氮甲基)-2-氧噁唑烷-3-基)吡啶-3-(羟甲基)-3-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(33b)的合成
化合物I-3（100mg,0.29mmol），33a（131mg,0.44mmol），碳酸铯（234mg,0.72mmol）和Pd(PPh3)4（34mg,0.029mmol），在氩气保护下，按照化合物1的合成方法，制得56mg白色固体（化合物33b），收率44%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.69(d,J＝1.9Hz,1H),8.20-8.09(m,2H),7.95(dd,J1=6.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),5.31(t,J＝5.8Hz,1H),4.98-4.88(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.31-4.25(m,1H),4.11-4.01(m,2H),3.94(dd,J1=11.1Hz,J2=5.8Hz,1H),3.82-3.65(m,4H)。
MS(EI)m/z:438(M+)。
第三步：(3R,3aS)-7-(6-(5-(胺甲基)-2-氧噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(33)的制备
化合物33b（200mg,0.46mmol）和三苯基膦（234mg）按照化合物27d的合成方法，制得82mg白色固体，收率43%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.15(s,2H),7.95(d,J＝9.26Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),5.33(s,1H),4.70-4.40(m,3H),4.25-4.16(m,1H),4.15-3.92(m,3H),3.85-3.62(m,2H),2.92-2.78(m,2H)。
MS(EI)m/z:412(M+)。
实施例36 4-(((3R,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-4-氧丁酸（34）
化合物3（1.0g,3.1mmol）溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺（20mL）中，冷却至0℃，氩气保护下，加入三乙胺（0.86mL,6.2mmol），分批加入琥珀酸酐（465mg,4.7mmol），加毕，升至室温，反应过夜，TLC（二氯甲烷/甲醇=20/1）监测反应，待反应完成后，加水（15mL）稀释，用1N HCl调节pH至3-4，有固体析出，用乙酸乙酯溶解，分出有机层，水层用乙酸乙酯（10mL×2）萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析（二氯甲烷/甲醇=50/1），得到1.1g白色固体（化合物34），收率82%。
m.p.:313-315℃C。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.27(s,1H),9.10(s,1H),8.34(d,J=8.2Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),4.78–4.70(m,1H),4.68–4.63(m,1H),4.49–4.39(m,2H),4.18–4.06(m,2H),2.62–2.55(m,2H),2.50–2.46(m,2H)。
MS(ESI)m/z:424.3[M+1]+。
实施例374-(((3R,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-4-氧丁酸钠（35）
碳酸氢钠（30mg,0.36mmol）溶于水（4mL）中，分批加入化合物44（100mg,0.24mmol），于30℃下搅拌直至反应液变澄清，冷却至室温，微孔滤膜滤去少量絮状物，滤液滴入丙酮（50mL）中，有白色絮状物生成，滴毕，搅拌30分钟后，冷却至0℃静置，过滤，烘干，得到白色固体48mg（化合物45），收率45%。
1H NMR(400MHz,D2O)δ9.10(s,1H),8.34(d,J=8.2Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),4.78–4.70(m,1H),4.68-4.63(m,1H),4.49-4.39(m,2H),4.18-4.06(m,2H),2.62-2.55(m,2H),2.50-2.46(m,2H)。
实施例38(((3R,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)磷酸单酯二钠盐（36）
第一步：(((3R,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)磷酸二苄酯（3-PBn）的制备
化合物3（500mg,1.55mmol）和4,5-二氰基咪唑（400mg,3.39mmol）悬浮于干燥的二氯甲烷中,冷却至0℃，加入二苄基N,N’-二异丙基亚磷酰胺（1.09mL,3.26mmol）升至室温反应4小时，TLC检测反应，待反应完成后，冷却至0℃，滴加间氯过苯甲酸（401mg,2.32mmol）的二氯甲烷溶液，待反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得到678mg白色固体（化合物3-PBn），收率75%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(d,J=2.3Hz,1H),8.35(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.42–7.30(m,10H),5.09(s,2H),5.07(s,2H),4.74–4.69(m,1H),4.64–4.58(m,1H),4.47–4.40(m,1H),4.39–4.32(m,1H),4.13–4.01(m,2H)。
MS(EI)m/z:583(M)+。
第二步：(((3R,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)磷酸单酯（3-P）的制备
化合物3-PBn（100mg,0.17mmol）溶于MeOH/四氢呋喃的混合溶剂中，置换氩气，加入10%Pd/C（30mg），置换氢气，常温常压下加氢气反应过夜，TLC(二氯甲烷/甲醇=20/1）监测反应，待反应完成后，过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤，滤液旋干，得到44mg淡黄色固体（化合物3-P），收率65%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),8.25(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),8.12(s,1H),8.10–7.97(m,2H),7.66(s,1H),7.54–7.43(m,2H),4.65(M,2H),4.23-4.02(m,4H)。
第三步：(((3R,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)磷酸单酯二钠盐（36）的制备
异辛酸钠（101mg,0.6mmol）溶于水（2mL），分批加入化合物3-P（80mg,0.2mmol），室温下搅拌2小时，反应液基本澄清，后升温至40摄氏度，反应30分钟后，冷却，通过微孔滤膜滤去少量絮状物，滤液缓慢滴入丙酮（100mL）中，不断有固体析出，滴毕，搅拌1小时，静置2小时后，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥得到56mg白色固体（化合物43），收率63%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.91(s,1H),8.23(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.11-7.98(m,2H),7.64(s,1H),7.54-7.43(m,2H),4.63(M,2H),4.23-4.02(m,4H)。
实施例39((3R,3aS)-7-(6-(3-甲基-2-噁唑烷酮-5-基)吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)磷酸单酯二钠盐（37）
第一步：(((3R,3aS)-7-(6-(3-甲基-2-噁唑烷酮-5-基)吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)磷酸二苄酯（14-PBn）的制备
化合物14（500mg,1.26mmol），4,5-二氰基咪唑（325mg,2.75mmol）,二苄基N,N’-二异丙基亚磷酰胺（0.89mL,2.65mmol）和间氯过苯甲酸（326mg,1.89mmol）按照化合物3-PBn的合成方法得到593mg白色固体（化合物14-PBn），收率71.5%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.15(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.94(d,J=9.0Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.44–7.29(m,12H),5.63(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),5.08(s,2H),5.06(s,2H),4.70(s,1H),4.60(d,J=8.1Hz,1H),4.47–4.40(m,1H),4.39–4.31(m,1H),4.12–4.01(m,2H),4.00-3.93(m,1H),3.74-3.66(m,1H),2.81(s,3H)。
MS(ESI)m/z:680.3[M+Na]+。
第二步：((3R,3aS)-7-(6-(3-甲基-2-噁唑烷酮-5-基)吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)磷酸单酯（14-P）的制备
化合物14-PBn（500mg,0.76mmol）溶于MeOH/四氢呋喃的混合溶剂中，置换氩气，加入10%Pd/C（100mg），置换氢气，常温常压下加氢气反应过夜，TLC(二氯甲烷/甲醇=20/1）监测反应，待反应完成后，过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤，滤液旋干，得到290mg淡黄色固体（化合物14-P），收率80%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.93(d,J=5.7Hz,1H),8.15(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),8.02-7.92(m,1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.49-7.34(m,2H),5.63(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),4.72-4.57(m,2H),4.26-4.15(m,2H),4.14-4.05(m,2H),3.97(t,J=8.9Hz,1H),3.74-3.65(m,1H),2.81(s,3H)。
MS(ESI)m/z:478.3[M+1]+。
第三步：((3R,3aS)-7-(6-(3-甲基-2-噁唑烷酮-5-基)吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)磷酸单酯二钠盐（37）的制备
异辛酸钠（172mg,1.03mmol）和化合物14-P(165mg,0.34mmol），按照化合物43的合成方法得到120mg白色固体（化合物37），收率68%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.93(d,J=5.7Hz,1H),8.15(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),8.02–7.92(m,1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.49–7.34(m,2H),5.63(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),4.72–4.57(m,2H),4.26–4.15(m,2H),4.14–4.05(m,2H),3.97(t,J=8.9Hz,1H),3.74–3.65(m,1H),2.81(s,3H)。
实施例40((3R,3aS)-7-(6-(3-甲基-2-噁唑烷酮-5-基)吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)磷酸单酯二精氨酸盐（38）
化合物14-P（110mg,0.23mmol）和精氨酸（120mg,0.69mmol），按照化合物37的合成方法，制得120mg白色固体（化合物38），收率63%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.93(d,J=5.7Hz,1H),8.15(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),8.02–7.92(m,1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.49–7.34(m,2H),5.63(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),4.72–4.57(m,2H),4.26–4.15(m,2H),4.14–4.05(m,2H),3.97(t,J=8.9Hz,1H),3.74-3.65(m,1H),2.81(s,3H)。
实施例41((3R,3aS)-7-(6-((R)3-甲基-2-噁唑烷酮-5-基)吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)磷酸单酯二钠盐（39）
按照化合物36的制备方法，以化合物27为原料，制备出化合物39。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.93(d,J=5.7Hz,1H),8.15(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),8.02-7.92(m,1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.49-7.34(m,2H),5.63(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),4.72-4.57(m,2H),4.26-4.15(m,2H),4.14-4.05(m,2H),3.97(t,J=8.9Hz,1H),3.74-3.65(m,1H),2.81(s,3H)。
实施例42(3-(5-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)吡啶-2-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)磷酸单酯二钠盐（40）
第一步：((3-(5-溴吡啶-2-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)磷酸二苄酯（40a）
化合物24c（1.0g,3.66mmol），4,5-二氰基咪唑（944mg,7.99mmol），二苄基N,N’-二异丙基亚磷酰胺（2.58mL,7.7mmol），和间氯过苯甲酸（947mg,5.5mmol），按照化合物3-PBn的合成方法得到1.8g无色粘稠液体（化合物40a），收率92%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(d,J=2.3Hz,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.75(dd,J1=9.0,J2=2.4Hz,1H),7.40–7.23(m,10H),5.10–4.96(m,5H),4.72(dt,J 1=14.3,J2=4.9Hz,1H),4.23–4.06(m,3H)。
MS(ESI)m/z:555.3[M+Na]+。
第二步：((3-(5-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)吡啶-2-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)磷酸二苄酯(40b)
化合物I-3（124mg,0.23mmol），化合物40a（97.2mg,0.28mmol），碳酸铯（190mg,0.58mmol）和Pd(PPh3)4（27mg,0.023mmol），按照化合物1的合成方法，制得53mg白色固体（化合物40b），收率34%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.18-8.10(m,2H),7.96(d,J=9.1Hz,1H),7.45-7.18(m,12H),5.33(t,J=5.7Hz,1H),5.04-4.95(m,5H),4.64-4.53(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.39-4.20(m,3H),4.13-3.97(m,3H),3.82-3.64(m,2H)。
MS(ESI)m/z:696.2[M+Na]+。
第三步：(3-(5-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)吡啶-2-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)磷酸单酯(40c)
化合物40b（500mg,0.74mmol）和10%Pd/C（100mg），按照化合物3-P的合成方法得到314mg淡黄色固体（化合物40c），收率86%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.16–8.12(m,2H),7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),4.97–4.87(m,1H),4.64–4.53(m,1H),4.50–4.42(m,1H),4.34–4.21(m,1H),4.15–3.96(m,5H),3.80–3.66(m,2H)。
MS(ESI)m/z:492.0[M-1]-。
第四步：(3-(5-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)吡啶-2-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)磷酸单酯二钠盐(40)
异辛酸钠（152mg,0.91mmol）和化合物40c（150mg,0.30），按照化合物36的合成方法得到75mg白色固体(化合物40），收率47%。
1H NMR(300MHz,D2O)δ8.12(s,1H),7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),4.97–4.87(m,1H),4.64–4.53(m,1H),4.50–4.42(m,1H),4.34–4.21(m,1H),4.15–3.96(m,5H),3.80–3.66(m,2H)。
实施例41(3-(5-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-7-基)吡啶-2-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)磷酸单酯二精氨酸盐(41)
化合物40c（50mg,0.1mmol）和L-精氨酸（52mg,0.3mmol），按照化合物43的合成方法，制得52mg白色固体（化合物41），收率62%。
1H NMR(300MHz,D2O)δ8.12(s,1H),7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),4.97-4.87(m,1H),4.64-4.53(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.34-4.21(m,1H),4.15-3.96(m,5H),3.80-3.66(m,2H)。
二、实验实施例
1、本发明化合物的体外抗菌活性实验
试验方法：采用琼脂二倍稀释法(Antimicrob.Agents and Chemother.,40,1996.720-726)测定本发明系列化合物及阳性对照药物利奈唑胺对所试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。采用多点接种仪(Denley A400)将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表面，每点接种菌量约为106CFU/mL，35℃孵育16小时观察结果，以无菌生长的平皿培养基中所含药物最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度(MIC值)。
试验菌株：所用试验菌株均为南京地区收集的临床分离致病菌，经常规方法重新鉴定后使用。选取临床分离致病菌31株，其中肠球菌6株；金黄色葡萄球菌敏感株5株；表皮葡萄球菌敏感株5株；金黄色葡萄球菌耐药株6株；表皮葡萄球菌耐药株5株；肺炎球菌耐药株4株。
受试化合物均先加入2mL的DMSO，可以帮助其充分良好地溶解，再加入无菌双蒸水至所需浓度；在各个加入药液的培养皿中加入20mL加热融化为液体状的MH培养基，使培养皿中的药物终浓度为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.031μg/mL。
阳性对照组为LZ(利奈唑胺，商品名为Zyvox，2000年经FDA批准首先在美国上市，是目前第一个也是唯一个获准进入临床应用的噁唑烷酮抗菌药物)。
表2.本发明化合物对实验菌株的MIC值(μg/mL)
表2的实验数据表明，本发明化合物具有很强的体外抗菌活性，明显优于阳性对照药物利奈唑胺（LZ），更强的抗菌活性就预示着可以降低给药剂量，从而减轻利奈唑烷本身较高的给药剂量所带来的毒副作用，所发明化合物具有更高的治疗有效性和安全性。
2、本发明化合物对利奈唑胺耐药菌株的体外抗菌活性实验
实验方法
1）受试药和培养基制备
受试药DMSO贮存液浓度为10mg/mL。MHA（琼脂）和MHB（肉汤）均按制造厂家的要求配制。
2）受试药梯度的制备
药液的二倍稀释：无菌操作，取12.8μL药液加入96孔板第一个孔，然后加27.2μLDMSO，混匀，2-12孔均加入20μL DMSO。从第一孔取20μL加入第二孔，混匀。从第二孔取20μL加入第三孔，依次重复至第11孔，取20μL丢弃，第12孔只有20μL的DMSO做生长对照。然后每孔加入180μL无菌水，混匀。用于对照的药物按同样方法制备。
将2倍稀释后不同浓度的抗菌药溶液及DMSO分别加到无菌的96孔板中，每孔10μL，备用。
3）受试菌的制备及MIC实验
从MHA平板上挑取单菌落至5mL无菌生理盐水中，混匀，用分光光度计调节透光率至80%。经MHB 1∶200稀释后，向每个已有10μL药液的孔中加90μL该菌液，混匀后置35℃普通生化培养箱中，孵育20h判读结果。此时，第1孔至第12孔药物浓度分别为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125和0μg/mL。
同一药物稀释度设2组平行对照。
4）结果阅读与判断：参照CLSI 2010年版推荐的标准
阳性对照组为LZ(利奈唑胺，商品名为Zyvox，2000年经FDA批准首先在美国上市，是目前第一个也是唯一个获准进入临床应用的噁唑烷酮抗菌药物)。
表3.本发明化合物对利奈唑胺耐药菌的体外活性MIC(μg/mL)
注：SAU 1011为金黄色葡萄球菌标准株ATCC 29213；
MASU 0071~0073为利奈唑烷耐药金黄色葡萄球菌；
MSEP 0006为利奈唑烷耐药表皮葡萄球菌；
MEFL 0039~0041为利奈唑烷耐药粪肠球菌；
MEFA 0038~0040为利奈唑烷耐药屎肠球菌。
表3中数据显示，与阳性对照药利奈唑胺相比，本发明化合物对利奈唑烷耐药菌株同样具有较好的体外抗菌活性，从而为解决临床上日益增多的细菌对利奈唑烷的耐药性问题提供了很好的应对策略。
3.本发明化合物大鼠体内药代动力学试验
3.1化合物14的大鼠体内药代动力学性质
采用两种给药途径(灌胃和静脉注射)。
灌胃给药：健康SD大鼠4只，雄性，体重200-250g，给药剂量为15mg/kg，给药容积为10ml/kg，以0.5%CMC-Na配制。给药前禁食12h，自由饮水，于给药后0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、9.0、24和48h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，-20℃保存待测。
静脉注射：健康SD大鼠2只，雄性，体重200~250g。给药剂量为5mg/kg，给药容积为10ml/kg，以DMSO、吐温80和去离子水配制。给药前禁食12h，自由饮水，于给药后5min，15min，0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、9.0、24和48h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，-20℃保存待测。
以液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物14的浓度。实验测试仪器如表4。
表4.实验仪器
大鼠灌胃和静脉注射给予化合物14后，药动学参数见表5和表6。
表5大鼠灌胃给予15mg/kg化合物14后的药动学参数
表6大鼠静脉注射5mg/kg化合物14后的药动学参数
大鼠灌胃给予15mg/kg化合物14后，化合物14的血浆达峰浓度Cmax为809±267ng/ml；达峰时间Tmax为1.00±0.71h；药时曲线下面积AUC0-t为2066±319ng·h/ml；半衰期t1/2为1.93±0.45h。静脉注射5mg/kg化合物14后，药时曲线下面积AUC0-t为1537±54ng·h/ml；半衰期t1/2为2.51±0.92h；血浆清除率CLz为3.22±0.10L/h/kg；分布容积Vss为2.39±0.42L/kg。
经剂量校正后，大鼠灌胃给予15mg/kg化合物14后的绝对生物利用度为44.8%。
由实验数据可知，本发明化合物14表现出较好的代谢性质，各个代谢参数较为理想。良好的口服生物利用度保证了该化合物口服给药后体内具有较高的血药浓度，远高于其最低抑菌浓度（MIC）；同时较长的半衰期预示着可以降低其给药次数，由目前利奈唑胺的一天两次，降低到一天一次，增加了病人的顺应性。
按照上述试验方法，发明人测定了化合物14的磷酸酯二钠盐37的大鼠体内药代动力学性质，其结果如表7至表9所示。
表7.大鼠灌胃给予10mg/kg 37后14的药代动力学参数
表8.大鼠灌胃给予50mg/kg 37后14的药动学参数
表9.大鼠静脉注射10mg/kg 37后14的药动学参数
大鼠灌胃给予10mg/kg 37后，吸收迅速，达峰时间Tmax为0.44±0.38h；其母体化合物14血浆达峰浓度Cmax为524±38ng/ml;药时曲线下面积AUC0-t为1643±145ng·h/ml;半衰期t1/2为4.61±0.07h；绝对生物利用度为52.5%。经计量归一化后，37灌胃给药组14的血浆暴露量为14灌胃给药组的157%。
由表7和表8，可以看出大鼠灌胃给予50mg/kg化合物37后，化合物14血浆浓度时间曲线下面积AUC0-t为8658±2182ng/ml，为灌胃10mg/kg后AUC0-t值（1643ng/ml）的5.3倍，体内暴露量基本与剂量成正比。
大鼠静脉注射给予10mg/kg化合物37后，其母体化合物14血浆药时曲线下面积AUC0-t为3131±349ng·h/ml;半衰期t1/2为4.88±2.41h；经计量归一化后，化合物37静脉注射给药组化合物14的血浆暴露量为化合物14静脉注射给药组的134%。
从代谢结果来看，将本发明的化合物14制成其磷酸酯二钠盐前药37后，大鼠体内代谢性质明显改善，口服吸收速度提高，口服生物利用度有44%增加到57%，同时药物的血浆暴露量显著增加，口服的血浆暴露量是以前的1.5倍，静脉注射的血浆暴露量也增加到以前的1.34倍。
4.本发明化合物体内抗菌活性测定
试验菌株：用于感染动物的细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC33591（MRSA）。
试验动物：雌性ICR小鼠，周龄：4～5周，体重20～22克，上海西普尔-必凯实验动物有限公司供应，合格证编号：2008001625863。
试验方法：小鼠随机分组，每个受试药物每种给药方式4个剂量组：2.5、5、10和20mg/kg，每个剂量组6只小鼠，另每种给药方式设胃膜素溶媒组作为阴性对照。小鼠腹腔注射107-108CFU/mL的细菌悬液0.5mL/只，并于感染后1小时口服给予相应药物进行治疗，给药体积为0.2mL/20g。本研究方案遵守了国家实验动物管理和福利的规定及相关条例。
结果观察及ED50计算：观察48小时各组动物存活数，用Graphpad Prism5.0软件计算ED50。实验结果见表10
表10.化合物37对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC 33591（MRSA）全身感染小鼠的体内药效
备注：感染菌量为2.35×107CFU/小鼠。
由表10可知，对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC 33591（MRSA）全身感染的小鼠模型，受试化合物37的口服半数有效剂量ED50明显低于对照药利奈唑胺，充分说明化合物37对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC33591（MRSA）全身感染的小鼠有非常好的治疗作用，其体内活性比对照药利奈唑胺明显更好，更有效。
本发明化合物具有新颖的化学结构，体内外抗菌活性明显优于药物利奈唑胺，且对利奈唑胺耐药菌也表现出很好的抗菌活性，同时还具有很理想的药物代谢动力学性质和成药性。因此本发明化合物可用于作为治疗感染性疾病，特别是耐药菌引起的感染性疾病的药物。

Claims (24)

1.一种通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
在通式(Ⅰ)中：
R1为羟基、
其中，
R6和R7各自独立地为H、C1-C4直链或支链烷基、苄基；
R2为C1-C4直链或支链烷基；
R3为-CN；被选自羟基、氧代基团、卤素、氨基、C3-C6环烷基和取代或未取代的含有至少一个选自N、O或S中的杂原子的五元或六元芳香杂环基中的一个或多个基团取代的C1-C6直链或支链烷基；被氨基、C1-C4直链或支链烷基或羟基取代的或未取代的三元至六元环烷基； 所述取代的含有至少一个选自N、O或S中的杂原子的五元或六元芳香杂环基的取代基为C1-C4直链或支链烷基；
Z为C、N或O；
R9表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自H；C1-C4直链或支链烷基；苄基；被选自羟基、氧代基团和氨基中的一个或多个基团取代的C1-C4直链或支链烷基；和
2.根据权利要求1所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为羟基或
3.根据权利要求1所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R3选自CN、羟甲基、乙酰基、氨甲基、
4.根据权利要求1所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物为：
5.根据权利要求1所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物的药学上可接受的盐包括：其与无机酸形成的盐；与有机酸或酸性氨基酸的酸形成的加成盐；与碱形成的金属盐；与精氨酸或赖氨酸的碱性氨基酸形成的加成盐。
6.根据权利要求1所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，R1为羟基，该方法包括如下步骤：
a)化合物II-1与在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，以及惰性气体保护下反应，得到相对应的化合物II-2；
或者
b)化合物I-3与卤化物在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下反应，得到相对应的化合物II-2，
其中X为卤素，R2、R3定义如权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤a)中，
所述含金属钯催化剂为四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二(二亚苄基丙酮)钯(0)、二(三苯基)膦二氯化钯或者醋酸钯；
所述碱性条件使用的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或氟化钾；
所述极性溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇或水或其混合物；所述惰性气体是氮气或氩气；
在所述步骤b)中，
所述含金属钯催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(OAc)2；
所述碱性条件使用的碱为Cs2CO3、K2CO3、K3PO4或KF；
所述极性溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、水、乙二醇二甲醚、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯或其混合物；所述惰性气体是氮气或氩气。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
c)化合物I-1和双联频哪醇硼酸酯在含金属钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下反应，得到化合物I-2；
d)化合物I-2在含氟试剂的存在下，在极性溶剂中反应，脱除叔丁基二甲基硅基保护基生成化合物I-3。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤c)中，
所述含金属钯催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dba)2；
所述含膦配体为联苯-2-基二叔丁基膦；
所述碱性条件使用的碱为醋酸钾、醋酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；
所述极性溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃或甲苯；
所述惰性气体是氮气或氩气；
在所述步骤d)中，
所述含氟试剂为四正丁基氟化铵；所述极性溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚。
10.根据权利要求1所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，R1为羟基，该方法包括如下步骤：
R11为
R3为
e)化合物I-3与卤化物在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下反应，得到相对应的化合物III-1；
f)在R11中含有-N3的情况下，将化合物III-1溶解在极性溶剂中，在金属催化剂存在下进行催化氢化得到R3中含有-NH2的化合物Ⅲ-2或者在极性溶剂中，经过还原剂还原得到含有-NH2的化合物Ⅲ-2；
g)在R11中含有Boc保护基时，化合物III-1在酸性条件下，极性溶剂中，脱去保护基，得到所对应的去除Boc保护基的化合物Ⅲ-2，
其中，X表示卤素；R2定义如权利要求1所述。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤e)中，
所述含金属钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(OAc)2；所述碱性条件使用的碱为Cs2CO3、K2CO3、K3PO4或KF；所述极性溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、水、乙二醇二甲醚、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯或其混合物；所述惰性气体是氮气或氩气；
在所述步骤f)中，
所述极性溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、H2O或其混合物；
所述金属催化剂为钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂；
所述还原剂是硼氢化钠、氢化锂铝、三苯基膦或者三丁基膦；
在所述步骤g)中，
所述酸为三氟醋酸或盐酸；
所述极性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或其混合物。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
a’)化合物I-1和双联频哪醇硼酸酯在含金属钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下反应，得到化合物I-2；
b’)化合物I-2在含氟试剂的存在下，在极性溶剂中反应，脱除叔丁基二甲基硅基保护基生成化合物I-3。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤a’)中，
所述含金属钯催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dba)2；
所述含膦配体为联苯-2-基二叔丁基膦；
所述碱性条件使用的碱为醋酸钾、醋酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；
所述极性溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃或甲苯；
所述惰性气体是氮气或氩气；
在所述步骤b’)中，
所述含氟试剂为四正丁基氟化铵；所述极性溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚。
14.根据权利要求1所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
R2、R3的定义与权利要求1中定义相同；M为金属或氨基酸；R6、R7各自独立地为苄基、或C1-C4直链或支链烷基；
h)化合物III-2与琥珀酸酐在极性溶剂中，在碱的存在下反应，得到相对应的琥珀酸单酯化合物IV-1；
i)化合物IV-1与碱在极性溶剂中反应得到对应的琥珀酸单酯盐化合物IV-2；
j)化合物III-2与亚磷酸酯在激活剂条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下反应，得到相对应的亚磷酸酯化合物；亚磷酸酯化合物与氧化剂条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下反应，得到相对应的磷酸酯化合物IV-3；
k)磷酸酯化合物IV-3在极性溶剂中，在金属催化剂存在下进行催化氢化或者在酸性条件下反应，得到所对应的磷酸单酯化合物IV-4；
o)磷酸单酯化合物IV-4与碱在极性溶剂中反应，得到对应的磷酸酯盐化合物IV-5；
m)对于R3中含有羟基的化合物II-2，其磷酸单酯盐或氨基酸酯盐按照上面所述的方法制备。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，
在所述步骤h)中，
所述极性溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物；所述碱为三乙胺、DIPEA、吡啶或DMAP；
在所述步骤i)中，
所述碱为甲醇钠、碳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钠、醋酸钙、氢氧化镁、醋酸镁、精氨酸或赖氨酸；
所述极性溶剂为水、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环或四氢呋喃；
在所述步骤j)中，
所述亚磷酸酯为亚磷酸叔丁酯或二异丙基胺基亚磷酸二苄酯；
所述激活剂是4,5-二氰基咪唑或1H-四氮唑；
所述极性溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或其混合物；
所述惰性气体为氮气或氩气；
所述氧化剂是间氯过苯甲酸或过氧叔丁醇；
在所述步骤k)中，
所述极性溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物；所述金属催化剂为钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂；所述酸为三氟乙酸或盐酸；
在所述步骤o)中，
所述碱为甲醇钠、碳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钠、醋酸钙、氢氧化镁、醋酸镁、精氨酸或赖氨酸；所述极性溶剂为水、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环或四氢呋喃。
16.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-5中任一项所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，和药学上可接受的辅料。
17.根据权利要求1-5中任一项所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中，所述感染性疾病为由肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或肺炎球菌引起的感染性疾病。
19.一种通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
所述苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物为：
20.如权利要求19所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
j1)化合物III-2与亚磷酸酯在激活剂条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下反应，得到相对应的亚磷酸酯化合物；亚磷酸酯化合物与氧化剂条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下反应，得到相对应的磷酸酯化合物IV-3；
k1)磷酸酯化合物IV-3在极性溶剂中，在金属催化剂存在下进行催化氢化或者在酸性条件下反应，得到所对应的磷酸单酯化合物IV-4；
o1)磷酸单酯化合物IV-4与碱在极性溶剂中反应，得到对应的磷酸酯盐化合物IV-5，
R6、R7各自独立地为苄基、或C1-C4直链或支链烷基；
式III-2、IV-3和IV-4化合物中R2、R3与式IV-5化合物中R2、R3相同；
式IV-5化合物为
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，
在所述步骤j1)中，
所述亚磷酸酯为亚磷酸叔丁酯或二异丙基胺基亚磷酸二苄酯；
所述激活剂是4,5-二氰基咪唑或1H-四氮唑；
所述极性溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或其混合物；
所述惰性气体为氮气或氩气；
所述氧化剂是间氯过苯甲酸或过氧叔丁醇；
在所述步骤k1)中，
所述极性溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物；所述金属催化剂为钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂；所述酸为三氟乙酸或盐酸；
在所述步骤o1)中，
所述碱为甲醇钠、碳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钠、醋酸钙、氢氧化镁、醋酸镁、精氨酸或赖氨酸；所述极性溶剂为水、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环或四氢呋喃。
22.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求19所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，和药学上可接受的辅料。
23.根据权利要求22所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其中，所述感染性疾病为由肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或肺炎球菌引起的感染性疾病。
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