CN101611038B - 2-喹啉酮和2-喹喔啉酮-衍生物及其作为抗菌剂的应用 - Google Patents

2-喹啉酮和2-喹喔啉酮-衍生物及其作为抗菌剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物：

Description

2-喹啉酮和2-喹喔啉酮-衍生物及其作为抗菌剂的应用
发明背景
本发明涉及新颖的哌啶类，其药物组合物，及使用方法。此外，本发明涉及及用于治疗细菌感染的治疗方法。
背景
国际健康团体一直在不断表达这样一种严重的担心，即抗菌药耐药性的发展可产生目前可用抗菌剂将变得无效的菌株。例如，革兰氏阳性病原体的耐药菌株例如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐药性肺炎链球菌和多耐药性屎肠球菌均很难以治疗并且难以根除。因此，为了克服广泛的多药耐药性生物体的威胁，仍然需要开发新的抗菌药物，特别是那些具有新的作用机理和/或含有新的药效基团的抗菌药物。
概述
根据本发明，申请人由此发现具有作为抗微生物剂的能力的化合物。相应地，本发明涉及证明有抗菌活性的化合物，它们的制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，它们作为医药的用途，以及它们在制备用于治疗温血动物例如人的细菌感染的医药中的用途。
因此，本发明提供了式(I)化合物：
Figure G2007800496664D00011
式(I)
或其药学可接受的盐，其中该式(I)化合物基本上无其对映体的顺式(±)混合物，并且其中
A选自CH和N；
D选自C-R7和N；
其中A和D中至少一个是碳；
E选自O、NH和S，
其中：
i)如果R8和R9一起形成＝O则E是NH；和
ii)如果R8和R9各自是H则E是O或S；
G选自O和S；
J选自C-R4和N；
R1选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，OR1a和-N(R1a)2，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R10取代；
R1a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个R20取代；
R2选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-OR2a和-N(R2a)2，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R20取代；
R2a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个R20取代；
R3选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，-OR3a和-N(R3a)2，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R30取代；
R3a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个R30取代；
R4选自H、卤素、-CO2H、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R40取代；
R6选自氟、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-OR6a，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R60取代；
R6a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个R60取代；
R7选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R70取代；
R8和R9各自是氢，或者R8和R9一起形成＝O；和
R10、R20、R30、R40、R60和R70在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-CO2H、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基。
在另一个方面，本发明提供了式(II)化合物：
Figure G2007800496664D00031
式(II)
或其药学可接受的盐，其中在碳“a”上的R6基团和在碳“b”上的-NH-基团相互呈反式关系，并且其中
A选自CH和N；
D选自C-R7和N；
其中A和D中至少一个是碳；
E选自O、NH和S，
其中：
i)如果R8和R9一起形成＝O则E是NH；和
ii)如果R8和R9各自是H则E是O或S；
G选自O和S；
J选自C-R4和N；
R1选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，OR1a和-N(R1a)2，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R10取代；
R1a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个R20取代；
R2选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-OR2a和-N(R2a)2，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R20取代；
R2a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个R20取代；
R3选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，-OR3a和-N(R3a)2，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R30取代；
R3a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个R30取代；
R4选自H、卤素、-CO2H、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R40取代；
R6选自氟、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-OR6a，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R60取代；
R6a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个R60取代；
R7选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R70取代；
R8和R9各自是氢，或者R8和R9一起形成＝O；和
R10、R20、R30、R40、R60和R70在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-CO2H、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基。
据认为式(I)和(II)化合物及其药学可接受的盐治疗细菌感染是有效的。相应地，本发明涉及证明有抗菌活性的式(I)和(II)化合物，它们的制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，它们在治疗细菌感染中的使用方法，它们作为医药用于治疗细菌感染的用途，以及它们在制备此类医药中的用途。
发明详述
在本说明书中，前缀Cx-y例如用于Cx-y烷基等中的(其中x和y是整数)表示存在于该基团中的碳原子的数目范围；例如C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基和异丙基)和C4烷基(丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和叔丁基)。
如用于本文的，术语“烷基”是指具有特定数目碳原子的直链和支链饱和烃基。提及个别烷基例如“丙基”仅特指直链型式，提及个另支链烷基例如“异丙基”仅特指支链型式。
术语“链烯基”是指具有特定数目碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的直链和支链的烃基。例如，“C2-8链烯基”包括但不限于例如以下的基团：C2-6链烯基、C2-4链烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基和2-甲基-1-庚烯基。
术语“炔基”是指具有特定数目碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链和支链的烃基。例如，“C2-8炔基”包括但不限于例如以下的基团：C2-6炔基、C2-4炔基、乙炔基、2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、2-庚炔基和4-甲基-5-庚炔基。
术语“卤素”是指氟、氯和溴。在一个方面，“卤素”是指氟。
在任选的取代基是从“一个或多个”基团选择时，其应理解为此定义包括选自特定基团之一的所有取代基，或者是选自特定基团中的两个或多个取代基。
术语“碳环基”是指含有3-12个环原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或二环状碳环，其中一个或多个-CH2-基团可任选被相应数目的-C(O)-基团代替。在一个方面，术语“碳环基”可以指含有3至6个环原子的单环状环或者含有9或10个原子的二环状环。在另一个方面，术语“碳环基”可以指含有5或6个原子的单环状环。“碳环基”的示例性实例包括但不限于金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、1-氧代环戊基、苯基、萘基、四氢化萘基(tetralinyl)、茚满基或1-氧代茚满基。“碳环基”基团的特别实例是苯基。
术语“杂环基”是指含有4-12个环原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或二环状碳环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，并且除非另有说明其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替。环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。环氮原子可任选被氧化形成N-氧化物。术语“杂环基”的示例性实例包括但不限于1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(1，3-benzodioxolyl)、3，5-二氧代哌啶基、咪唑基、吲哚基、异喹诺酮、异噻唑基、异噁唑基、吗啉代、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、4-吡啶酮、喹啉基、四氢吡喃基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻吩基、硫吗啉代、苯硫基(thiophenyl)、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。在本发明的一个方面，术语“杂环基”可指含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，并且除非另有说明其可以是碳或氮连接的，并且环氮原子可任选被氧化形成N-氧化物。
符号“(±)”欲意表示外消旋混合物；即所示化合物的等量(+)和(-)对映体的非旋光性混合物。
当化合物或混合物表示为“顺式(±)”或“反式(±)”时，其应理解为，其中显示的该顺式或反式关系属于碳“a”上的基团与碳“b”上的-NH-基团之间的关系。
在特定的R基团在式(I)或(II)化合物中存在一次以上时，其指该R基团的每个选项在每种情况下是独立的。
除非特别说明，基团的结合原子可以是该基团的任何适宜原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
术语“基本上无”将表示特定的实体是以低于10％的量存在，更特别地低于5％，特别地低于2％，更特别地低于1％，特别地低于0.5％，特别地低于0.2％。
如用于本文的，术语″任选取代的″表示取代基是任选的，并且因此对于指定基团可以是取代的或者未取代的。在需要取代基的情况下，指定基团的的任何数目的氢可以被选自所示的取代基取代，只要未超过在特定取代基上的原子的正常价态，并且该取代基产生显示抗菌作用的稳定化合物。
如用于本文的，术语″药学可接受的″是指在合理的医学判断范围内，适合接触人和动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，并与合理的利益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物、和/或剂型。。
如用于本文的，短语“有效量”表示化合物或组合物的量，其足以显著且肯定地改变待治疗的症状和/或病症(例如提供积极的临床应答)。用于药物组合物中的活性成分的有效量将因待治疗的特定病症、病症的严重度、治疗持续时间、同时治疗的性质、所应用的具体活性成分，所用的具体的药学可接受的赋形剂/载体，以及主治医师的知识和经验内蒙古自治区类似因素。
本发明化合物的取代基定义已借助
Figure G2007800496664D00061
的ACD/Name来命名。
式(I)和(II)化合物及其药学可接受的盐可形成稳定的药学可接受的酸或碱盐，并且在这些情况下，以化合物盐施用可能是适宜的，并且药学可接受的盐可通过本领域技术人员公知的常规方法来制备。
本发明化合物的适宜的药学可接受的盐是，例如，本发明具有充分碱性的化合物的酸加成盐，例如与例如无机酸或有机酸所成的酸加成盐，该无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸或马来酸。此外，本发明具有充分酸性的化合物的适宜的药学可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐或者与有机碱所成的盐，其提供生理学可接受的阴离子，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺所成的盐。
式(I)和(II)化合物在中心哌啶环上具有两个手性碳，碳“a”和碳“b”。该式(I)和(II)化合物可具有其它手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)。应理解为，本发明包括所有此类具有抗菌活性的光学异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明进一步涉及具有抗菌活性的式(I)和(II)化合物及其药学可接受的盐的任何和全部互变异构体。
还应理解为，某些式(I)和(II)化合物可以以溶剂化以及非溶剂化形式存在，例如水合形式。应理解为，本发明包括所有此类具有抗菌活性的溶剂化形式。
本发明的其它实施方案如下。除非另有说明，这些其它的实施方案涉及式(I)和(II)化合物以及其药学可接受的盐。在适当的情况下，可以使具体的取代基和立体化学关系与上文或下文确定的任何定义、权利要求或实施方案使用。
碳“a”和碳“b”
在一个方面，式(I)化合物的在碳“a”上的R6基团和在碳“b”上的-NH-基团相互呈顺式(+)关系，其中该式(I)化合物基本上无其对映体的顺式(±)混合物。
在另一个方面，式(I)化合物的在碳“a”上的R6基团和在碳“b”上的-NH-基团相互呈顺式(-)关系，该式(I)化合物基本上无其对映体的顺式(±)混合物。
在再另一个方面，式(I)化合物的在碳“a”上的R6基团和在碳“b”上的-NH-基团相互呈反式(+)关系。
在再另一个方面，式(I)化合物的在碳“a”上的R6基团和在碳“b”上的-NH-基团相互呈反式(-)关系。
A
在一个方面，A是N。
在另一个方面，A是CH。
D
在一个方面，D是N。
在另一个方面，D是CH。
在再另一个方面，D选自N和CH。
A和D
在一个方面，A是N；
和D是CH。
在另一个方面，A是CH；和
D是N。
E、G、R8和R9
在一个方面，E和G各自是O；和
R8和R9各自是H。
在另一个方面，E是NH；G选自O和S；和
R8和R9一起形成＝O；
在再另一个方面，E是NH；G是S；和
R8和R9一起形成＝O。
在还另一个方面，E是NH；G是O；和
R8和R9一起形成＝O。
J
在一个方面，J是N。
在另一个方面，J是CH。
在再另一个方面，J选自N和CH。
在还另一个方面，J选自N和C-R4；和
R4选自H和C1-6烷基。
在进一步的方面，J选自N和C-R4；和
R4选自H和甲基。
在再进一步的方面，J选自C-R4；和
R4选自H和甲基。
A、D、E、G、R 8 和R 9
在一个方面，A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00091
在另一个方面，A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成：
Figure G2007800496664D00092
在再另一个方面，A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成：
Figure G2007800496664D00093
在还另一个方面，A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成：
Figure G2007800496664D00101
在进一步的方面，A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00102
R 1
在一个方面，R1是H。
R 2
在一个方面，R2选自氰基和-OR2a；和
R2a是C1-6烷基。
在另一个方面，R2选自氰基和甲氧基。
在再另一个方面，R2是氰基。
在还另一个方面，R2是-OR2a；和
R2a是C1-6烷基。
在进一步的方面，R2是甲氧基。
R 3
在一个方面，R3是H。
R 6
在一个方面，R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
在另一个方面，R6选自氟、羟基和甲氧基。
在再另一个方面，R6是氟。
在还另一个方面，R6是羟基。
在进一步的方面，R6是甲氧基。
R 1 、R 2 、R 3 、R 6 、R 8 、R 9 、A、D、E、G和J
式(I)
1)在一个方面，该式(I)化合物或其药学可接受的盐可以是式(Ia)化合物：
Figure G2007800496664D00111
式(Ia)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R6、G和J如上文定义，并且其中该式(Ia)化合物基本上无其对映体的顺式(±)混合物。
1.1)在式(Ia)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
G选自O和S；
J选自N和CH；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
1.2)在式(Ia)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
G选自O和S；
J选自N和CH；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R6选自氟、羟基和甲氧基。
1.3)在式(Ia)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
G选自O和S；
J选自N和C-R4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4选自H和C1-6烷基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
1.4)在式(Ia)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
G选自O和S；
J选自N和C-R4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是甲基；
R3是H；
R4选自H和甲基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和甲基。
2)在另一个方面，该式(I)化合物或其药学可接受的盐是式(Ib)化合物：
Figure G2007800496664D00131
式(Ib)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R6和J如上文定义，其中该式(Ib)化合物基本上无其对映体的顺式(±)混合物。
2.1)在式(Ib)化合物的一个方面，
J选自N和CH；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
2.2)在式(Ib)化合物的另一个方面，
J选自N和CH；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R6选自氟、羟基和甲氧基。
2.3)在式(Ib)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
J选自N和CH；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
2.4)在式(Ib)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
J选自N和CH；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R6选自氟、羟基和甲氧基。
3)在再另一个方面，该式(I)化合物或其药学可接受的盐可以是式(Ic)化合物：
Figure G2007800496664D00141
式(Ic)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R6、R8、R9、A、D、E、G和J如上文定义，其中该式(Ic)化合物基本上无其对映体的顺式(±)混合物。
3.1)在式(Ic)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4选自H和C1-6烷基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
3.2)在式(Ic)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00151
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4选自H和C1-6烷基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
3.3)在式(Ic)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00152
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是甲基；
R3是H；
R4选自H和甲基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和甲基。
3.4)在式(Ic)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00161
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是甲基；
R3是H；
R4选自H和甲基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和甲基。
4)在进一步的方面，该式(I)化合物或其药学可接受的盐可以是式(Id)化合物：
Figure G2007800496664D00162
式(Id)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R6、R8、R9、A、D、E、G和J如上文定义，并且其中该式(Id)化合物基本上无其对映体的顺式(±)混合物。
4.1)在式(Id)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00171
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4选自H和C1-6烷基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
4.2)在式(Id)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00172
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4选自H和C1-6烷基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
4.3)在式(Id)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00181
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是甲基；
R3是H；
R4选自H和甲基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和甲基。
4.4)在式(Id)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00182
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是甲基；
R3是H；
R4选自H和甲基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和甲基。
5)在再进一步的方面，该式(I)化合物或其药学可接受的盐可以是式(Ie)化合物：
Figure G2007800496664D00191
式(Ie)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R6、R8、R9、A、D、E、G和J如上文定义，并且其中该式(Ie)化合物基本上无其对映体的顺式(±)混合物。
5.1)在式(Ie)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
5.2)在式(Ie)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00201
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
5.3)在式(Ie)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00202
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
5.4)在式(Ie)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00211
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
6)在还进一步的方面，该式(I)化合物或其药学可接受的盐可以是式(If)化合物：
式(If)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R8、R9、A、D、E、G和J如上文定义，其中碳“a”上的氟基团和碳“b”上的-NH-基团相互呈顺式关系，并且其中该式(If)化合物基本上无其对映体的顺式(±)混合物。
6.1)在式(If)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00221
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
6.2)在式(If)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00222
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
6.3)在式(If)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00231
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
6.4)在式(If)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
7)在一个方面，该式(I)化合物或其药学可接受的盐可以是式(Ig)化合物：
Figure G2007800496664D00241
式(Ig)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R8、R9、A、D、E、G和J如上文定义，其中该式(Ig)化合物基本上无其对映体的顺式(±)混合物。
7.1)在式(Ig)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00242
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
7.2)在式(Ig)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00251
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
7.3)在式(Ig)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00252
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
7.4)在式(Ig)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
8)在另一个方面，该式(I)化合物或其药学可接受的盐可以是式(Ih)化合物：
Figure G2007800496664D00261
式(Ih)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R8、R9、A、D、E、G和J如上文定义，其中该式(II)化合物基本上无其对映体的顺式(±)混合物。
8.1)在式(Ih)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00262
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
8.2)在式(Ih)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00271
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
8.3)在式(Ih)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00272
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
8.4)在式(Ih)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00281
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
式(II)
1.1在式(II)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00282
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4选自H和C1-6烷基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
1.2)在式(II)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00291
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4选自H和C1-6烷基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
1.3)在式(II)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00292
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是甲基；
R3是H；
R4选自H和甲基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和甲基。
1.4)在式(II)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00301
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是甲基；
R3是H；
R4是H；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和甲基。
1.5)在式(II)化合物或其药学可接受的盐的进一步的方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00302
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是甲基；
R3是H；
R4选自H和甲基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和甲基。
2)在一个方面，该式(II)化合物或其药学可接受的盐可以是式(IIa)化合物：
Figure G2007800496664D00311
式(IIa)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R6、R8、R9、A、D、E、G和J如上文定义。
2.1)在式(IIa)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00312
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4选自H和C1-6烷基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
2.2)在式(IIa)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00321
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4选自H和C1-6烷基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
2.3)在式(IIa)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4是H；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
2.4)在式(IIa)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是甲基；
R3是H；
R4选自H和甲基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和甲基。
2.5)在式(IIa)化合物或其药学可接受的盐的进一步的方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00332
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是甲基；
R3是H；
R4是H；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和甲基。
3)在另一个方面，该式(II)化合物或其药学可接受的盐可以是式(IIb)化合物：
Figure G2007800496664D00341
式(IIb)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R6、R8、R9、A、D、E、G和J如上文定义。
3.1)在式(IIb)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4选自H和C1-6烷基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
3.2)在式(IIb)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00351
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4选自H和C1-6烷基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
3.3)在式(IIb)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00352
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；
R4选自H；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和C1-6烷基。
3.4)在式(IIb)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00361
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是甲基；
R3是H；
R4选自H和甲基；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和甲基。
3.5)在式(IIb)化合物或其药学可接受的盐的进一步的方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00362
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是甲基；
R3是H；
R4是H；
R6选自氟和-OR6a；和
R6a选自H和甲基。
4)在再另一个方面，该式(II)化合物或其药学可接受的盐可以是式(IIc)化合物
Figure G2007800496664D00371
式(IIc)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R8、R9、A、D、E、G和J如上文定义，并且其中在碳“a”上的氟基团和在碳“b”上的-NH-基团相互呈反式关系。
4.1)在式(IIc)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00372
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
4.2)在式(IIc)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00381
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
4.3)在式(IIc)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00382
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4是H。
4.4)在式(IIc)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
4.5)在式(IIc)化合物或其药学可接受的盐的进一步的方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00392
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4是H。
5)在还另一个方面，该式(II)化合物或其药学可接受的盐可以是式(IId)化合物：
Figure G2007800496664D00401
式(IId)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R8、R9、A、D、E、G和J如上文定义。
5.1)在式(IId)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00402
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
5.2)在式(IId)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00411
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
5.3)在式(IId)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00412
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4是H。
5.4)在式(IId)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00421
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
5.5)在式(IId)化合物或其药学可接受的盐的进一步的方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00422
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4是H。
6)在进一步的方面，该式(II)化合物或其药学可接受的盐可以是式(IIe)化合物：
Figure G2007800496664D00431
式(IIe)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R8、R9、A、D、E、G和J如上文定义。
6.1)在式(IIe)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00432
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
6.2)在式(IIe)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00441
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
6.3)在式(IIe)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00442
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4是H。
6.4)在式(IIe)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00451
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
6.5)在式(IIe)化合物或其药学可接受的盐的进一步的方面，
A、D、E、G、R8和R9与它们所连接的环原子一起形成选自以下的基团：
Figure G2007800496664D00452
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4是甲基。
7)在再进一步的方面，该式(II)化合物或其药学可接受的盐可以是式(IIf)化合物：
Figure G2007800496664D00453
式(IIf)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3和J如上文定义，并且其中在碳“a”上的氟基团和在碳“b”上的-NH-基团相互呈反式关系。
7.1)在式(IIf)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
7.2)在式(IIf)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4是H。
7.3)在式(IIf)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
7.4)在式(IIf)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4是H。
8)在还进一步的方面，该式(IIg)化合物或其药学可接受的盐可以是式(IIg)化合物：
式(IIg)
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3和J如上文定义，并且其中在碳“a”上的氟基团和在碳“b”上的-NH-基团相互呈反式关系。
8.1)在式(IIg)化合物或其药学可接受的盐的一个方面，
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4选自H和C1-6烷基。
8.2)在式(IIg)化合物或其药学可接受的盐的另一个方面，
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和-OR2a；
R2a是C1-6烷基；
R3是H；和
R4是H。
8.3)在式(IIg)化合物或其药学可接受的盐的再另一个方面，
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4选自H和甲基。
8.4)在式(IIg)化合物或其药学可接受的盐的还另一个方面，
J选自N和CR4；
R1是H；
R2选自氰基和甲氧基；
R3是H；和
R4是H。
在另一个方面，本发明提供了如实施例说明的式(I)和(II)化合物及其药学可接受的盐，它们各自提供了本发明进一步独立的方面。
生物活性
式(I)、(II)化合物及其药学可接受的盐由于它们的抗菌作用而令人感兴趣。本文公开的本发明化合物实现抗菌作用的能力可以通过以下试验来证明。
细菌敏感性试验方法1
在96孔格中的液体培养基中通过敏感性试验测试化合物的抗菌活性。可以将化合物溶解于二甲亚砜中，在10次二倍稀释在敏感性试验中进行测试。用于试验中的生物首先在适宜的琼脂培养基上培养过夜，然后悬浮于适宜该生物生长的液体培养基中。可以将该悬浮液调节成等于0.5McFarland，另外1份10倍稀释成相同的液体培养基以制备最终生物悬浮液(100μL)。读取前，将板在适宜的条件下在37℃培养24小时。最低抑菌浓度(MIC)确定为通过减少80％或更多生长的最低药物浓度。
评价化合物抑制一组革兰氏阳性株，其包括金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓性链球菌和屎肠球菌。此外，还评价化合物抑制一组革兰氏阴性株，其包括流感嗜血杆菌、大肠杆菌和粘膜炎莫拉菌。据认为本发明化合物及其药学可接受的盐对抗上述一种或多种生物通常具有小于或等于8μg/ml的MIC。
实施例2化合物具有抑制金黄色葡萄球菌的MIC为0.25(mg/L)，抑制大肠杆菌的MIC为0.5(mg/L)。
细菌敏感性试验方法2
使用由CSLI推荐的微量肉汤(microbroth)稀释法通过敏感性试验检测化合物的抗微生物活性。在敏感性试验中，可以将化合物溶于二甲亚砜中并以10次的两倍稀释进行试验，从而使得在试验中最终的二甲亚砜浓度是2％(v/v)。用于此试验的金黄色葡萄球菌(Sau)516细胞可以在适宜的琼脂培养基中生长过夜，然后悬浮在由NCCLS推荐的液体敏感性试验培养基中。调整每个悬浮液的浊度可调节至等于0.5McFarland标准，进一步在相同的液体培养基中制成1∶200的稀释物以制备最终的生物体悬浮液，将100μL的该悬浮液加入到微量滴定板的每个孔中，所述孔含有溶于2μL二甲基亚砜中的化合物。在读板之前，根据NCCLS标准方法将板在适当的大气和温度条件下培养一定时间。如以下表1中使用的，术语“抑制”是指金黄色葡萄球菌516细胞生长被所示实施例编号的化合物抑制的百分数(比之于未处理的样品)。
当在上述体外试验中测试时，以下所列实施例编号的化合物和盐是在所示条件下测试的，得到了所示的抑制作用。在大多数情况下，化合物测试的最高浓度为8μg/mL。然而，在某些情况下，化合物是在高于8μg/mL的浓度下测试的，特别是当首次以μM浓度以及接着转变为μg/mL测试时。在化合物以高于8μg/mL的浓度下测试的那些情况下，接近于8μg/mL的浓度提供于下文。
表1
  实施例编号   测试的浓度(μg/mL)   抑制(％)
  1   8   100
  2   8   100
  3   8   99
  4   8   100
  5   8   100
  6   8   99
  7   8   100
  8   8   99
  9   8   100
  10   8   100
实施例11至20
  11   8   100
  12   8   100
  13   8   100
  14   8   100
  15   8   97
  16   8   97
  17   8   99
  18   8   95
  19   8   100
  20   8   100
实施例21至30
  21   8   100
  22   8   100
  23   8   100
  24   8   100
  25   8   98
  26   8   98
  27   8   87
  28   8   98
  29   8   84
  30   8   98
实施例31至40
  31   8   87
  32   8   98
  33   13   96
  34   12   91
  35   14   100
  36   12   90
  37   13   100
  38   12   100
  39   14   100
  40   12   100
实施例41-52
  41   8   100
  42   8   100
  43   4   100*
  44   8   100
  45   8   97
  46   8   100
  47   8   100
  50   14   100
  51   9   100
  52   13   100
*实施例43化合物在8μg/mL的浓度下的抑制作用为12％，然而据认为12％数值是错误的。
因此，在一方面，提供了用作医药的式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐。
在再另一个方面，提供了式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗温血动物例如人的细菌感染的医药中的用途。
在还另一个方面，提供了式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗温血动物例如人的细菌感染的医药中的用途，所述的细菌感染是由例如以下的一种或多种病原性微生物引起：鲍曼不动杆菌、嗜水气单胞菌(Aeromis hydrophila)、炭疽杆菌、脆弱拟杆菌、百日咳杆菌(Bordatella pertussis)、洋葱假单胞菌(Burkholderia cepacia)、肺炎衣原体(Chlamyida pneumoniae)、弗罗因德(freundii)枸橼酸杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、阴沟肠杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、产气肠杆菌、大肠杆菌、坏死梭形杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、睡眠嗜血杆菌、奥克西托克雷白杆菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiellapneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌、单核细胞增多性李司忒菌、粘膜炎莫拉菌、摩根氏菌(Morganella morganii)、肺炎支原体、淋病双球菌、脑膜炎双球菌、出血败血性巴氏杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、绿脓假单胞菌、伤寒沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcesens)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneria)、志贺氏痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、中间葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、嗜麦芽黄单胞菌(Stenotrophomonas maltophila)、无乳链球菌、变形链球菌、肺炎链球菌、和链锁状球菌热原(Streptococcus pyrogenes)。
在进一步的方面，提供了式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗温血动物例如人的感染的医药中的用途，所述的感染例如是支气管炎、C.难治疗性大肠炎(C.difficile colitis)、宫颈炎、心内膜炎、淋菌性尿道炎、吸入炭疽、腹腔内感染、脑脊膜炎、骨髓炎、中耳炎、咽炎、肺炎、前列腺炎、败血病、鼻窦炎、皮肤和软组织感染、和尿路感染。
在再进一步的方面，提供了式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗温血动物例如人的感染的医药中的用途，其中该细菌是选自以下的属：气单胞菌属、不动杆菌属、杆菌属、拟杆菌属、博代菌属(Bordetella)、Burkholderia、Chlamydophila、柠檬酸细菌属、梭菌属、肠道细菌属、肠道球菌属、埃希杆菌属、黄杆菌属、梭形杆菌属、嗜血杆菌属、克雷白氏杆菌属、军团杆菌属、李斯特菌属、摩根氏菌属、摩拉克氏菌属(Moraxella)、支原菌属、奈瑟氏菌属、巴斯德菌属、消化球菌属、消化链球菌属、Prevotella、变形沙门氏菌属、假单胞菌属、粘质沙雷氏菌属、志贺菌属、Stenotrophomonas、链球菌属和葡萄球菌属。
在另一个方面，提供了治疗温血动物例如人的细菌感染的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐。
在再另一个方面，提供了治疗温血动物例如人的细菌感染的方法，所述细菌感染是由例如以下的一种或多种病原性微生物引起：鲍曼不动杆菌、嗜水气单胞菌(Aeromis hydrophila)、炭疽杆菌、脆弱拟杆菌、百日咳杆菌(Bordatella pertussis)、洋葱假单胞菌(Burkholderiacepacia)、肺炎衣原体(Chlamyida pneumoniae)、弗罗因德(freundii)枸橼酸杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、阴沟肠杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、产气肠杆菌、大肠杆菌、坏死梭形杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、睡眠嗜血杆菌、奥克西托克雷白杆菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌、单核细胞增多性李司忒菌、粘膜炎莫拉菌、摩根氏菌(Morganella morganii)、肺炎支原体、淋病双球菌、脑膜炎双球菌、出血败血性巴氏杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、绿脓假单胞菌、伤寒沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、粘质沙雷氏菌(Serratia marcesens)、弗氏志贺氏菌(Shigellaflexneria)、志贺氏痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、中间葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、嗜麦芽黄单胞菌(Stenotrophomonas maltophila)、无乳链球菌、变形链球菌、肺炎链球菌、和链锁状球菌热原(Streptococcus pyrogenes)，所述方法包括给所述动物施用有效量的式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐。
在还另一个方面，提供了治疗温血动物例如人的细菌感染的方法，所述细菌感染例如是：支气管炎、C.难治疗性大肠炎(C.difficilecolitis)、宫颈炎、心内膜炎、淋菌性尿道炎、吸入炭疽、腹腔内感染、脑脊膜炎、骨髓炎、中耳炎、咽炎、肺炎、前列腺炎、败血病、鼻窦炎、皮肤和软组织感染、和尿路感染，所述方法包括给所述动物施用有效量的式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐。
在进一步的方面，提供了治疗温血动物例如人的细菌感染的方法，其中该细菌是选自以下的属：气单胞菌属、不动杆菌属、杆菌属、拟杆菌属、博代菌属(Bordetella)、Burkholderia、Chlamydophila、柠檬酸细菌属、梭菌属、肠道细菌属、肠道球菌属、埃希杆菌属、黄杆菌属、梭形杆菌属、嗜血杆菌属、克雷白氏杆菌属、军团杆菌属、李斯特菌属、摩根氏菌属、摩拉克氏菌属(Moraxella)、支原菌属、奈瑟氏菌属、巴斯德菌属、消化球菌属、消化链球菌属、Prevotella、变形沙门氏菌属、假单胞菌属、粘质沙雷氏菌属、志贺菌属、Stenotrophomonas、链球菌属、和葡萄球菌属，所述方法包括给所述动物施用有效量的式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐。
在再进一步的方面，提供了用于治疗温血动物例如人的细菌感染的式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐。
在另一个方面，提供了用于治疗温血动物例如人的细菌感染的式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐，所述细菌感染是由例如以下的一种或多种病原性微生物引起：鲍曼不动杆菌、嗜水气单胞菌(Aeromishydrophila)、炭疽杆菌、脆弱拟杆菌、百日咳杆菌(Bordatellapertussis)、洋葱假单胞菌(Burkholderia cepacia)、肺炎衣原体(Chlamyida pneumoniae)、弗罗因德(freundii)枸橼酸杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、阴沟肠杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、产气肠杆菌、大肠杆菌、坏死梭形杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、睡眠嗜血杆菌、奥克西托克雷白杆菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌、单核细胞增多性李司忒菌、粘膜炎莫拉菌、摩根氏菌(Morganella morganii)、肺炎支原体、淋病双球菌、脑膜炎双球菌、出血败血性巴氏杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、绿脓假单胞菌、伤寒沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、粘质沙雷氏菌(Serratia marcesens)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneria)、志贺氏痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、中间葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、嗜麦芽黄单胞菌(Stenotrophomonasmaltophila)、无乳链球菌、变形链球菌、肺炎链球菌、和链锁状球菌热原(Streptococcus pyrogenes)。
在再另一个方面，提供了用于治疗温血动物例如人的感染的式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐，所述感染例如是支气管炎、C.难治疗性大肠炎(C.difficile colitis)、宫颈炎、心内膜炎、淋菌性尿道炎、吸入炭疽、腹腔内感染、脑脊膜炎、骨髓炎、中耳炎、咽炎、肺炎、前列腺炎、败血病、鼻窦炎、皮肤和软组织感染、和尿路感染。
在还另一个方面，提供了用于治疗温血动物例如人的细菌感染的式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐，其中该细菌是选自以下的属：气单胞菌属、不动杆菌属、杆菌属、拟杆菌属、博代菌属(Bordetella)、Burkholderia、Chlamydophila、柠檬酸细菌属、梭菌属、肠道细菌属、肠道球菌属、埃希杆菌属、黄杆菌属、梭形杆菌属、嗜血杆菌属、克雷白氏杆菌属、军团杆菌属、李斯特菌属、摩根氏菌属、摩拉克氏菌属(Moraxella)、支原菌属、奈瑟氏菌属、巴斯德菌属、消化球菌属、消化链球菌属、Prevotella、变形沙门氏菌属、假单胞菌属、粘质沙雷氏菌属、志贺菌属、Stenotrophomonas、链球菌属、和葡萄球菌属、和Munnheimia。
在一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可以指起因于鲍曼不动杆菌的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于嗜水气单胞菌(Aeromis hydrophila)的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于炭疽杆菌的细菌感染。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于脆弱拟杆菌的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于百日咳杆菌(Bordatella pertussis)的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于洋葱假单胞菌(Burkholderia cepacia)的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于肺炎衣原体(Chlamyida pneumoniae)的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于弗罗因德(freundii)枸橼酸杆菌的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于艰难梭状芽胞杆菌的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于阴沟肠杆菌的细菌感染。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于粪肠球菌的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于屎肠球菌的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于产气肠杆菌的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于大肠杆菌的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于坏死梭形杆菌的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于流感嗜血杆菌的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于副流感嗜血杆菌的细菌感染。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于睡眠嗜血杆菌的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于奥克西托克雷白杆菌(Klebsiella oxytoca)的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于嗜肺性军团病杆菌的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于单核细胞增多性李司忒菌的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于粘膜炎莫拉菌的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于摩根氏菌(Morganellamorganii)的细菌感染。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于肺炎支原体的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于淋病双球菌的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于脑膜炎双球菌的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于出血败血性巴氏杆菌的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于奇异变形杆菌的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于普通变形杆菌的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于绿脓假单胞菌的细菌感染。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于伤寒沙门氏菌的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于鼠伤寒沙门氏菌的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于粘质沙雷氏菌(Serratia marcesens)的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于弗氏志贺氏菌(Shigellaflexneria)的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于志贺氏痢疾杆菌的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于金黄色葡萄球菌的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于表皮葡萄球菌的细菌感染。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于溶血性葡萄球菌的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于中间葡萄球菌的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于腐生性葡萄球菌的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于嗜麦芽黄单胞菌(Stenotrophomonasmaltophila)的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于无乳链球菌的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于变形链球菌的细菌感染。在再另一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可以指起因于肺炎链球菌的细菌感染。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于链锁状球菌热原(Streptococcus pyrogenes)的细菌感染。
在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属气单胞菌属的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属不动杆菌属的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属杆菌属的细菌感染。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属拟杆菌属的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属博代菌属(Bordetella)的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属Burkholderia的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属Chlamydophila的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属柠檬酸细菌属的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属梭菌属的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属肠道细菌属的细菌感染。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属肠道球菌属的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属埃希杆菌属的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属黄杆菌属的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属梭形杆菌属的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属嗜血杆菌属的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属克雷白氏杆菌属的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属军团杆菌属的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属李斯特菌属的细菌感染。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属摩根氏菌属的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属摩拉克氏菌属(Moraxella)的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属支原菌属的细菌感染。在仍进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属奈瑟氏菌属的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属巴斯德菌属的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属消化球菌属的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属消化链球菌属的细菌感染。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属Prevotella的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属Proteus的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属假单胞菌属的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属Salmonella的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属粘质沙雷氏菌属的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属志贺菌属的细菌感染。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属葡萄球菌属的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属Stenotrophomonas的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指起因于细菌属链球菌属的细菌感染。
在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指妇科感染.在另一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可以指呼吸道感染(RTI).在再另一个方面，术语“感染”和“细菌感染”可以指性传播疾病。还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指尿路感染。进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指慢性支气管炎急性加重(ACEB)。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指急性中耳炎。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指急性鼻窦炎.在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指药物耐药菌引起的感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指与导管有关的败血病。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指软下疳。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指衣原体。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指社会获得性肺炎(CAP)。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指难治性皮肤和皮肤结构感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指非难治性皮肤和皮肤结构感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指心内膜炎。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指发热性中性粒细胞减少症。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指淋病双球菌性宫颈炎。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指淋菌性尿道炎.在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指医院获得性肺炎(HAP)。在还另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指骨髓炎.在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指败血病。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指梅毒。
在进一步的方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(Ia)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(Ib)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在再进一步的方面，提供了药物组合物，其包含式(Ic)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在还进一步的方面，提供了药物组合物，其包含式(Id)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(Ie)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(If)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(Ig)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(Ih)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(II)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(IIa)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(IIb)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(IIc)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(IIe)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(IIf)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，提供了药物组合物，其包含式(IIg)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的组合物可以是适于经口使用的形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散性粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，用于局部使用的形式(例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或悬浮剂)，用于经吸入给药的形式(例如细碎的粉剂或液体喷雾剂)，用于经吹入施用的形式(例如细碎的粉剂)，或用于非肠道施用的形式(例如无菌的水性或油性溶液，用于静脉内、皮下、肌内或肌内剂量给药或作为用于直肠剂量给药的栓剂)。
本发明的组合物可通过常规方法使用本领域公知的常规的药物赋形剂获得。因此，设计用于经口施用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂的适宜的药学可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂诸如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂诸如淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石；防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可无包衣或有包衣以调节它们的崩解性和随后的活性成分在胃肠道内的吸收，或用来改善它们的稳定性和/或外观，在任何情况下，都使用本领域公知的常规包衣材料和包衣过程。
用于经口给用的组合物可以是硬胶囊形式(其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合)，或是软胶囊形式(其中活性成分与水或油诸如花生油、液状石蜡或橄榄油混合)。
水性悬浮剂通常含有细粉形式或纳米或微米级粒子形式的活性成分与一种或多种助悬剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙烯氧基十六醇、或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯的缩合产物、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基十六醇、或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯的缩合产物、或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯山梨醇酐一油酸酯。水性悬浮剂还可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)；抗氧化剂(抗坏血酸)；着色剂；调味剂；和/或甜味料(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(如液状石蜡)中进行配制。油性悬浮液还可含有增稠剂诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入例如上述的甜味剂和调味剂以提供可口的经口制剂。这些组合物可通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂进行保存。
适于通过添加水制备水性悬浮剂的可分散性粉剂和颗粒剂通常含有活性成分以及分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或润湿剂以及助悬剂如上所述举例说明。还可存在另外的赋形剂诸如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂。油相可以是植物油诸如橄榄油或花生油，或为矿物油诸如液状石蜡，或为任何这些物质的混合物。适当的乳化剂可以是例如天然存在的树胶诸如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂诸如大豆，卵磷脂，得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如单油酸山梨醇酐酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳剂还可含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂也可使用甜味剂诸如使用甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖进行配制，并且还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可为无菌注射用的水性或油性悬浮液的形式，该形式可根据已知操作法使用上面已经描述的一种或多种适当的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌注射剂还可是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射液或悬浮液，如1，3-丁二醇中的溶液。
用于吸入施用的组合物可以是设置为分配作为含有细分散固体或液滴的气雾剂形式的活性成分的常规加压气雾剂。可使用常规的气雾剂抛射剂如挥发性氟代烃或烃，并且可方便地设置气雾剂装置以分配计量的活性成分。
关于制剂的更加详尽的信息，读者可参见Comprehensive MedicinalChemistry第5卷25.2章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂结合以制备单一剂型的活性成分的量必要地根据治疗主体和具体给药途径的不同而异。例如，设计对人经口施用的制剂通常将包含例如0.5毫克到4克的活性剂以及配混适当的和方便的量的赋形剂，其可占总组合物重量的约5％到约98％。剂量单位形式通常含有约1毫克到约500毫克的活性成分。对于施用途径和剂量方案的进一步信息，读者可参见Comprehensive Medicinal Chemistry第5卷25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还可包含一种或多种已知的药物或者可与一种或多种已知的药物共同施用(同时地、顺序地或分开地)，所述一种或多种已知的药物选自其它的临床上有用的抗菌药(例如大环内酯类，喹诺酮类，β-内酰胺类或氨基糖苷类)和/或其它的抗感染药(例如抗真菌的三唑或两性霉素)。这些可包括碳青霉烯类例如美罗培南或亚胺培南以加宽疗效。本发明的化合物还可含有或共同施用增加杀菌/渗透性的蛋白质(BPI)产品或流出泵抑制剂，以改善针对革兰氏阴性细菌的活性和细菌对抗微生物剂的耐药性。
如上所述，特定疾病状况的治疗性或预防性治疗所需的剂量大小将必要地根据治疗主体、施用途径和治疗疾患的严重性的不同而异。优选地，采用在1-50mg/kg范围内的日剂量。因此，可通过治疗任何特定患者的开业医生来确定最佳剂量。
除了式I的化合物及其药学可接受的盐在治疗医学中的应用之外，它们还可在用于在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中评价抗菌作用的体外或体内检验系统的开发和标准化中作为药理学工具，作为对新型治疗剂的探索的一部分。
在任何上述的本发明的药物组合物、方法、方法、应用、医药和生产特征中，还适用本文所述的本发明化合物的可供选择的实施方案的任一种。
方法
如果在市场上买不到，则用于诸如本文所述操作的必要的起始原料可根据选自以下的操作制备：标准的有机化学技术，与已知的结构类似的化合物的合成技术类似的技术，或与实施例中所述的一个或多个过程类似的技术。
应当注意，用于本文所述的合成方法的许多起始原料在市场上可买到和/或在科学文献被广泛地报导，或者可使用科学文献中报导的方法的变体从市售化合物制备。关于反应条件和试剂的一般指导，读者可进一步参见Jerry March和Michael Smith的Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons 2001出版。
还可理解，在本文提到的一些反应中，可能有必要/希望保护化合物中任何的敏感基团。保护是必要的或希望的情况是本领域技术人员公知的，并且用于这种保护的适当的方法也是公知的。常规的保护基可根据标准实践使用(示例性地参见T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，1991出版)。
羟基的适当的保护基的例子为例如酰基如烷酰基如乙酰基，芳酰基如苯甲酰基，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，或芳基甲基如苄基。上述保护基的脱保护条件将必要地根据所选择的保护基的不同而异。因此，例如可通过使用适当的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠进行水解，除去酰基如烷酰基或芳酰基。或者，例如通过氟化物或通过酸的水溶液，可除去甲硅烷基如三甲基甲硅烷基；或者，例如通过在催化剂诸如钯披碳存在的条件下氢化，可除去芳基甲基如苄基。
氨基的适当的保护基为例如酰基如烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基如苄氧羰基，或芳酰基如苯甲酰基。用于上述保护基的脱保护条件必要地根据所选择的保护基的不同而异。因此，例如，例如通过使用适当的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠进行水解，可除去酰基如烷酰基或烷氧基羰基，或芳酰基。或者，通过例如使用适当的酸如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理，可除去酰基如叔丁氧基羰基，并且例如通过在催化剂如钯披碳存在下氢化，或者使用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理，可除去芳基甲氧基羰基如苄氧羰基。用于伯氨基的适当的可供选择的保护基为例如邻苯二甲酰基，其可使用烷基胺例如二甲基氨基丙基胺或2-羟基乙基胺处理、或使用肼处理可被除去。用于胺的另一个适当的保护基为例如环醚如四氢呋喃，其可通过使用适当的酸如三氟乙酸处理可被除去。
可在合成期间任何方便的阶段中使用化学领域公知的常规方法除去保护基，或者保护基可在更靠后的反应步骤或后处理中被除去。
在一个方面，本发明提供了制备式(I)或式(II)化合物或其药学可接受的盐的方法，所述方法包括在适宜的还原剂存在下使式(AA)化合物：
Figure G2007800496664D00641
式(AA)
与式(AB)化合物反应：
式(AB)，
此后如果需要：
i)使该式(I)或式(II)化合物转化为另一式(I)或式(II)化合物；
ii)除去任何保护基团；和/或
iii)形成药学可接受的盐。
可以使式(AA)化合物与式(AB)化合物在典型的还原氨基化条件下反应。反应的第一步骤即亚胺形成通常在脱水剂例如分子筛(MS 3
Figure G2007800496664D00643
)存在下进行，虽然该反应通常在无脱水剂时就会发生。适宜的溶剂是甲醇或甲醇/氯仿混合物。亚胺中间体通常未被分离；当然，亚胺形成之后还原剂通常被加至反应混合物中。用于该方法的第二(还原)步骤的适宜还原剂包括硼还原剂例如NaB(OAc)3H或NaBH3CN。
在另一个方面，本发明提供了制备其中的R6是F的式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐的方法，所述方法包括在适宜的还原剂存在下使式(AC)化合物：
Figure G2007800496664D00651
式(AC)
与式(AB)化合物反应：
Figure G2007800496664D00652
式(AB)，
此后如果需要：
i)使该式(I)或(II)化合物转化为另一式(I)或(II)化合物；
ii)除去任何保护基团；和/或
iii)形成药学可接受的盐。
用于使式(AC)化合物与式(AB)化合物反应的反应条件描述于以上针对式(AA)化合物与式(AB)化合物的反应中。
在再另一个方面，本发明提供了制备式(I)或(II)化合物或其药学可接受的盐的方法，所述方法包括使式(BI)化合物：
Figure G2007800496664D00653
式(BI)
与适宜的还原剂反应，
此后如果需要：
i.使该式(I)或(II)化合物转化为另一式(I)或(II)化合物；
ii.除去任何保护基团；和/或
iii.形成药学可接受的盐。
用于式(BI)化合物的还原的适宜还原剂包括硼还原剂例如NaB(OAc)3H或NaBH3CN。适宜的溶剂是甲醇或甲醇/氯仿混合物。
式(AA)化合物可以如方案1所示制备。
方案1
Figure G2007800496664D00661
式(AD)化合物与式(AE)化合物在碱例如氢化钠存在下的反应可用于获得式(AF)化合物。脱保护得到式(AA)化合物。适宜的离去基团包括离去基团例如甲磺酸酯、氯、溴和碘。适宜的保护基团包括烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基，其可以使用例如HCl的酸脱保护。
可用于制备式(AA)化合物的另一方法显示于方案2。
方案2
Figure G2007800496664D00671
式(AD)化合物在Mitsunobu条件下与式(AG)化合物的反应可以用于获得式(AF)化合物。脱保护得到式(AA)化合物。适宜的保护基团包括烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基，其可以使用例如HCl的酸除去。
方案3描述了制备式(AA)化合物的另一方法。
方案3
Figure G2007800496664D00681
可以使式(AD)化合物与碱例如NaH反应，接着与溴-或氯乙醇或者溴-或氯乙醛反应，或者与其受保护的衍生物反应，(接着在醇衍生物的情况下脱保护和氧化)，得到式(AH)化合物。式(AH)化合物可以与式(AI)化合物在典型还原氨基化条件下反应。如上文针对式(AA)化合物与式(AB)化合物反应所示的，亚胺形成通常在脱水剂例如分子筛(MS 3
Figure G2007800496664D00682
)存在下发生，虽然该反应通常在无脱水剂时也会发生。适宜的溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿/甲醇混合物。该亚胺中间体通常未被分离；当然，通常在亚胺形成之后将还原剂加至反应混合物中。用于该反应的第二步骤(还原)的适宜还原剂包括硼还原剂例如NaB(OAc)3H或NaBH3CN。式(AF)化合物的脱保护得到式(AA)化合物。用于式(AI)化合物的的哌啶环上的氨基取代基的适宜保护基团包括烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基，其可以使用例如HCl的酸除去；以及叠氮化物，其可以用三苯膦(Staudinger反应)或者通过氢化转化成还原性胺。
式(AL)化合物，其是其中的离去基团是甲磺酸酯离去基团的式(AE)化合物，可以根据方案4制备。
方案4
Figure G2007800496664D00691
式(AL)化合物可以通过式(AI)化合物与溴乙醇或其衍生物在碱例如三乙胺存在下的反应来制备，得到式(AG)化合物。该式(AG)化合物可以与甲磺酰氯在碱例如三烷基胺或者其咪唑化形式在树脂中反应，得到式(AL)化合物。该式(AL)化合物可能是不稳定的，并且可以以一部分的与相应氯化物(氯对甲磺酰基的攻击而产生)的混合物存在，并且需要在仔细控制的条件下新鲜制备。
式(AO)化合物，其是其中的J是CH的式(AD)化合物，可以根据方案5制备。
方案5
如方案5中所示，式(AO)化合物可以从可商得的式(AM)化合物通过与苯乙烯醛基氯化物在适宜于的碱例如2，6-二甲基吡啶存在下反应，接头用三氯化铝环化来制备。
以类似的方式，可以用E-乙氧基丙烯酰基氯化物(E-ethoxyacryloylchloride)替换苯乙烯醛基氯化物，并用硫酸替换三氯化铝来影响中间体E-乙氧基丙烯酰基酰胺类化合物的环化(E.Baston et al，European Journalof Medicinal Chemistry 35(2000)931)。不对称取代的苯胺通常产生区域异构体喹啉-2(1H)-酮衍生物，其通过色谱法是可能难以分离的，原因是溶解度有限。此混合物可以通过结晶来分离，或者可以转化成相应的2-氯喹啉衍生物(例如用三氯氧磷III)，其可以通过色谱法或者通过结晶法来分离，然后与盐酸回流水解回复到式(AO)化合物的单一区域异构体。
式(AO)化合物还可以根据方案6制备。
方案6
从式(AP)化合物开始，通过形成碳-碳键，接着适宜设置顺式不饱和系统的分子内酰胺键形成，可以制备式(AO)化合物。反式双键的异构体可以加热法或者uv光下的光化学法来实现。或者，该碳-碳键形成可以如偶合到炔中间体的Sonogashira法来实现，其可以在Lindlar条件下部分氢化成顺式双键。
式(AO)化合物还可以根据方案7制备。
方案7
Figure G2007800496664D00721
从式(BE)化合物开始通过用碱例如乙醇钠脱保护，接着草酸二乙酯反应形成式(BF)化合物可以制备式(AO)化合物。然后可以用适宜的还原剂例如硼氢化钠此中间体，得到式(BG)化合物。然后用适宜于的还原剂例如在乙酸中的铁或二氯化锡还原该硝基之后，可以使式(BG)化合物环化成式(BH)化合物。最后，用碱例如DBU消除之后提到式(AO)化合物。
式(AU)化合物，其是其中的J是N的式(AD)化合物，可以根据方案8制备。
方案8
Figure G2007800496664D00722
式(AU)化合物的区域异构体的混合物可以通过上文方案5所述方法分离。
方案9描述了制备式(AU)化合物的另一方法。
方案9
Figure G2007800496664D00731
通过式(AX)化合物用氧化剂例如过氧化氢氧化可以获得式(AU)化合物。通过式(AV)化合物与溴乙酸酯反应或者与乙醛酸乙酯(ethylgloxylate)反应，接着硝基还原和自然环化，可以获得式(AX)化合物。适宜的还原剂包括Pd/C和H2，在乙酸中的铁，和氯化锡。
式(AZ)化合物，其为其中的保护基团是叔丁氧基羰基的式(AG)化合物可以根据方案10制备。
方案10
Figure G2007800496664D00741
式(BA)化合物可以与式(BB)化合物在碱存在下反应，得到式(BC)化合物。例如Cs2CO3、NaH、K2CO3或Na2CO3。用于此反应的适宜的离去基团包括甲磺酸酯和卤素基团例如氯和溴。用于此反应的适宜的保护基团包括甲硅烷基保护基团例如叔丁基二甲基甲硅烷基。式(BC)的保护基团可以使用氟化叔丁基铵除去，得到式(BD)化合物。式(BD)化合物可以通过氢化脱保护。用于此反应的适宜的催化剂的实例包括Pd(OH)2、铂黑、和PtO2，接着与碳酸二叔丁酯反应，得到式(AZ)化合物。
当需要本发明化合物的光学活性形式时，其可以通过使用纯对映体作为起始物质进行上述操作之一来获得，或者通过使用标准操作法拆分终产物或手性中间体的对映体或非对映体的混合物来获得。对映体的拆分可以通过色谱法在手性固定相例如Chiralpak AD柱上来实现。应考虑溶解度以及拆分。或者，通过用手性酸例如樟脑磺酸制备和选择性结晶手性中间体或手性产物的非对映体盐来获得拆分。或者，可以使用立体选择性合成的方法，例如通过在适宜的反应序列中使用保护基团的手性差异、手性催化剂或手性试剂。
酶技术也可用于制备光学活性化合物和/或中间体。
类似地，当需要本发明化合物的纯区域异构体时，其可以通过使用纯区域异构体作为起始物质进行上述操作之一来获得，或者通过使用标准操作法该区域异构体或中间体的混合物来获得。
熟练化学家将能够使用并修改以上参考文献、和在这些参考文献中随附的实施例、以及本文的实施例中包含和提及的信息，以获得必要的起始物质和产物。
实施例
除非另有说明，否则本发明通过以下非限制性实施例进行说明：
(i)通过在真空下旋转蒸发进行蒸发，并且在通过过滤除去残余固体后进行后处理过程；
(ii)温度以℃表示；操作在室温下进行，也就是说，通常在18-26℃的范围内进行，并且除非另有说明，否则不排除空气，或者，除非本领域的技术人员将在惰性气氛下进行操作；
(iii)除非另有说明，否则使用柱色谱法(通过快速操作法)来纯化化合物并且在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上进行；
(iv)通常，反应过程由TLC、HPLC或LC/MS跟踪，并且反应时间仅供说明之用；收率仅供说明之用，并且不一定是可得的最大收率；
(v)本发明终产物的结构通常根据NMR和质谱技术进行确认。除非另有说明，否则质子核磁共振谱通常在DMSO-d6中测定，使用BrukerDRX-300波谱仪或DRX-400波谱仪，分别在300MHz或400MHz的场强下操作。在NMR谱复杂的情况下，仅仅报导了诊断信号。化学位移被报导为相对于作为内标的四甲基硅烷的百万分之几低磁场(δ标度)，峰的峰裂数如下表示：s，单峰；d，双峰；dd，双二重峰；dt，双三重峰；dm，双多重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰。快速原子轰击(FAB)质谱数据通常使用在电喷射方式下运行的Platform波谱仪(由Micromass供应)获得，如果适当的话，收集阳离子数据或阴离子数据，或者，使用配备Sedex 75ELSD的Agilent 1100系列LC/MSD，并且如果适当的话，收集阳离子数据或阴离子数据。对于其中同位素分裂产生多个质谱峰(例如当存在氯时)的分子，报道了最低的质量主要离子。在Agilent仪器上使用YMC Pack ODS-AQ(100x20mmID，S-5μ粒径，12nm孔径)进行反相HPLC；
(vi)每个中间体被纯化到用于随后步骤所需的标准并且足够详细地进行表征以确认指定的结构是正确的；视情况而定，纯度通过HPLC、TLC或NMR测定，鉴别通过红外光谱法(IR)、质谱法或核磁共振谱法测定；和
(vii)可采用以下缩写：
TLC是薄层色谱法；HPLC是高压液相色谱法；MPLC是中压液相色谱法；NMR是核磁共振谱法；DMSO是二甲基亚砜；CDCl3是氘代氯仿；MeOD是氘代甲醇，即D3COD；MS是质谱法；ESP(或ES)是电喷射；EI是电子碰撞；APCI是大气压力化学电离；THF是四氢呋喃；DCM是二氯甲烷；MeOH是甲醇；DMF是二甲基甲酰胺；EtOAc是乙酸乙酯；LC/MS是液相色谱/质谱法；h是小时；min是分钟；d是天；MTBD是N-甲基-1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯；TFA是三氟乙酸；v/v是体积/体积的比；Boc代表叔丁氧基羰基；Cbz代表苄氧基羰基；Bz代表苯甲酰基；atm代表大气压力；rt代表室温；mg代表毫克；g代表克；μL代表微升；mL代表毫升；L代表升；μM代表微摩尔；mM代表毫摩尔；M代表摩尔；N代表当量浓度；nm代表纳米；
中间体1
1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -7-腈
和
中间体2
1-{2-[(3S，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -7-腈
将1-[2-顺式(±)(4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体3)(0.545g，1.61mmol)和三苯基膦(0.507g，1.93mmol)在乙腈/水(9∶1，50mL)中的混合物在室温下搅拌6天。将反应混合物在减压下浓缩至干燥。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(6∶1，含0.2％氢氧化铵)色谱层析，得到中间体1和2的外消旋混合物为无色硬泡沫状物，0.452g(90％)。
MS(ESP)：313(MH+)，针对于C17H20N4O2
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：1.48(m，2H)；2.20-2.40(m，2H)；2.45-2.61(m，4H)；2.72(m，1H)；3.44(m，1H)；4.35(dd，2H)；6.78(d，1H)；7.64(d，1H)；7.90(d，1H)；8.00(d，1H)；8.08(d，1H).(OH和NH2质子与甲醇交换)。
将该外消旋混合物在Chiralpak AD柱(250x 20mm，10微米)上用含有0.1％二乙胺的60％己烷和40％乙醇/甲醇(1∶1)分离。首先洗脱中间体2，[α]D＝+45.5，接着为中间体1，[α]D＝-45.9(中甲醇/氯仿中1∶1，c＝1)。
中间体3
1-[2-顺式(±)(4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -7-腈
将1-[2-顺式±(4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体4)(0.724g，1.6mmol)在THF(5mL)中的溶液在室温下逐滴用氟化四丁基铵在THF(1M，2.2mL)中的溶液处理。1小时之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，再在减压下除去THF。将其用二氯甲烷/醚(1∶1，～200mL)萃取。分离含有一些不溶性产物的有机相，水相用二氯甲烷(100mL)反萃取，将合并的有机相在减压下浓缩至干燥，再在高真空下干燥，得到产物为无色固体，0.545g(定量)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：1.56(m，1H)；1.71(m，1H)；2.25-2.63(m，6H)；3.67(m，2H)；4.35(dd，2H)；5.06(m，1H)；6.78(d，1H)；7.64(dd，1H)；7.90(d，1H)；8.00(d，1H)；8.08(brs，1H)。
中间体4
1-[2-顺式(±)(4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1- 基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈
将2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体5)(0.51g，3.0mmol)在DMF(15mL)中的混悬液在0℃下用氢化钠(在油中，60％，132mg)处理。将其搅拌2小时，然后将2-顺式±(4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-基)乙基甲磺酸酯(中间体6)(3mmol)在DMF(7mL)中的溶液通过注射器加入。移除冷却，再将其在室温下搅拌过夜。将DMF在减压下除去，将该残余物置于二氯甲烷(～200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL，用1M NaOH溶液调节pH至pH10)中。将水相用二氯甲烷(2X 100mL)反萃取2次，再将合并的有机相用硫酸钠干燥。在硅胶上用己烷/丙酮(4∶1)色谱层析，得到产物为硬的泡沫状物，0.724g(53％)。
MS(ESP)：453(MH+)，针对于C23H32N6O2Si
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：0.00 and 0.03(2xs，6H)；0.80(s，9H)；1.59(m，1H)；1.70(m，1H)；2.30-2.65(m，6H)；3.69(m，1H)；3.80(m，1H)；4.29(m，1H)；4.42(m，1H)；6.77(d，1H)；7.63(d，1H)；7.90(d，1H)；7.99(d，1H)；8.08(s，1H)。
中间体5
2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈
将7-溴喹啉-2(1H)-酮(中间体46)(9.21g，41mmol)和氰化铜(I)(4.05g)在N-甲基吡咯烷酮(50mL)中在160℃下加热16小时。将其冷却至室温，加入乙二胺四乙酸盐的水溶液(2M，pH 8.3，100mL)，再将该混合物在室温下并在空气开放下搅拌5天。通过经0.45μm膜过滤收集沉淀物，再用水和乙酸乙酯洗涤，再从DMF/水中重结晶，得到产物为棕色固体，90％纯度，其未经进一步纯化即被使用，4.72g(60％)。
MS(ESP)：171(MH+)，针对于C10H6N2O
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：6.66(d，1H)；7.55(d，1H)；7.61(s，1H)；7.85(d，1H)；7.99(d，1H)；12.01(s，1H)。
另选操作法合成中间体5
将3-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-腈(中间体66，15.51g，82.42mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)在乙腈(155mL)中的混合物在75℃下加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，再通过过滤收集沉淀物，用水(77mL)以及用甲醇(77mL)洗涤，在减压下干燥，得到产物为灰白色固体，9.71g(68％)。
Mp＞250℃
MS(ESP)：171(MH+)，针对于C10H6N2O
1H-NMR(DMSO-d6)δppm 6.67(d，1H)；7.48-7.68(m，2H)；7.85(d，1H)；7.98(d，1H)；12.01(s，1H)。
中间体6
2-(顺式(±))-(4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-基) 乙基甲磺酸酯
将2-(顺式±)-(4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-基)乙醇(中间体7，1.8g，6mmol)在干燥的二氯甲烷(20mL)和三乙胺(1.18mL，8.4mmol)中的混合物在0℃下用甲磺酰氯(0.556mL，7.2mmol)处理。90分钟之后，经TLC(氯仿/甲醇6∶1，rf～0.9)检测反应完全。加入磷酸钾缓冲溶液(pH 7，1M，15mL)，在减压下除去二氯甲烷，再将其用冰冷的醚(100mL)萃取。将水相用醚(50mL)反萃取1次，再将合并的有机相用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，再将该残余物置于DMF(10mL)。该甲磺酸酯的粗制品未在下一步骤延迟即被使用。
MS(ESP)：379(MH+)，针对于C14H36N4O4SSi
中间体7
2-(顺式(±))-(4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1- 基)乙醇
将(顺式±)-4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶(中间体8)(1.625g，6.34mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.65mL，9.5mmol)和2-溴乙醇(0.584mL，8.25mmol)在干燥的乙腈(17mL)中的混合物在微波中在70℃下加热2小时。在减压下除去溶剂，将该残余物置于乙酸乙酯(～150mL)中，再用饱和碳酸氢钠水溶液(～25mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(100mL)反萃取1次，再将合并的有机相用硫酸钠干燥。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)色谱层析，得到1.80g(95％)的产物为无色油状物。
MS(ESP)：301(MH+)，针对于C13H28N4O2Si
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：0.08(s，6H)；0.87(s，9H)；1.65(m，2H)；2.18(m，1H)；2.25-2.60(m，5H)；3.44(m，2H)；3.73(m，1H)；3.91(m，1H)；4.35(m，1H)。
中间体8
(顺式(±))-4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶
将(顺式±)-4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体9)(2.3g，6.45mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在0℃下用三氟乙酸(5mL)处理。3小时之后，将该混合物在减压下浓缩，再将残余物与二氯甲烷共蒸馏2次。将该残余物置于二氯甲烷(100mL)中，再用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。水相用二氯甲烷(100mL)反萃取，再将合并的有机相用硫酸钠干燥，得到产物为微黄色油状物，1.625g(98％)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：0.07和0.09(2xs，6H)；0.88(s，9H)；1.49-1.73(m，2H)；2.45(m，1H)；2.56-2.69(m，3H)；3.65(m，1H)；3.79(m，1H)。
中间体9
(顺式(±))-4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-甲 酸叔丁酯
将(顺式±)-4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体10)(1.76g，7.25mmol)和咪唑(0.74g，10.9mmol)在DMF(7mL)中的混合物在0℃下用叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(1.3g，8.7mmol)处理。移除冷却，再将该混合物在室温下搅拌过夜。使其冷却至0℃，再用磷酸盐缓冲溶液猝灭(1M，pH 7，20mL)。15分钟之后，将该混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用水(2x 50mL)洗涤，再用硫酸钠干燥。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(9∶1)色谱层析，得到产物为无色油状物，2.3g(89％)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：0.10(s，6H)；0.87(s，9H)；1.37(s，9H)；1.56-1.80(m，2H)；3.09-3.30(m，2H)；3.46(m，2H)；3.62(m，1H)；3.88(m，1H)。
中间体10
(顺式(±))-4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(顺式±)-4-叠氮基哌啶-3-醇(根据WO 2005/066176所述操作针对手性物质制备)(2.1g，14.8mmol)和氢氧化钾(2.5g，44mmol)在异丙醇(20mL)和二氯甲烷(25mL)中的混合物中在0℃下加入二碳酸二叔丁酯(3.9g，17.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。移除冷却，再将其在室温下搅拌2小时。其用水(50mL)猝灭，再在减压下除去异丙醇和二氯甲烷。将其用磷酸钾缓冲溶液(1M，pH 7，100mL)中和，用乙酸乙酯萃取2次(2x 300mL)，再将合并的有机相用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将该残余物的从己烷(～20mL)中研磨(titurated)，得到0.966g的产物为无色固体。母液用己烷/乙酸乙酯(5∶1)色谱层析，得到0.353g的产物(35％)。
MS(ESP)：265.2(MNa+)，针对于C10H18N4O3
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：1.39(s，9H)；1.58(m，1H)；1.74(m，1H)；3.20-3.40(m，4H)；3.69(m，2H)；5.40(d，1H)。
中间体11
1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉 -2(1H)-酮
和
中间体12
1-{2-[(3S，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉 -2(1H)-酮
将1-[2-{(顺式±)-(4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-基)}乙基]-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体13)(0.507g，1.47mmol)和三苯基膦(0.463g，1.77mmol)在乙腈/水(9∶1，20mL)中的混合物在室温下搅拌5天。将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将该残余物置于二氯甲烷(5mL)中，再在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(6∶1，含0.2％氢氧化铵)色谱层析，得到中间体11和12的外消旋混合物为无色硬泡沫状物(0.422g，90％)。
MS(ESP)：319(MH+)，针对于C16H22N4O3
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：1.48(m，2H)；1.89(m，1H)；2.28(m，1H)；2.37(dd，1H)；2.54-2.62(m，3H)；2.71(m，1H)；3.45(m，1H)；3.91(s，3H)；4.30(dd，2H)；6.96-7.00(m，2H)；7.73(d，1H)；8.03(s，1H).(OH和NH2质子与甲醇交换)。
将该外消旋混合物在Chiralpak AD柱(250x 20mm，10微米)上分离Chiralpak AD柱(250x 20mm，10微米)用含有0.1％二乙胺的乙醇/甲醇(1∶1)分离。中间体12首先被洗脱，[α]D＝+45.5，接着为中间体11，[α]D＝-44.7(在甲醇/氯仿中1∶1，c＝1)。
中间体13
1-[2-{(顺式(±))-(4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-基)}乙基]-7-甲氧基喹喔啉 -2(1H)-酮
将1-[2-(顺式±)-4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-基)乙基]-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体14，0.721g，1.57mmol)在THF(5mL)中的溶液在室温下逐滴用氟化四丁基铵在THF(1M，2.2mL)中的溶液处理。1小时之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，再在减压下除去THF。将其用二氯甲烷/醚(1∶1，～200mL)萃取。水相用二氯甲烷(100mL)反萃取，再将合并的有机相用硫酸钠干燥。在硅胶上用己烷/丙酮(1∶1)色谱层析，得到产物为无色硬泡沫状物，0.507g(94％)。
MS(ESP)：345(MH+)，针对于C16H20N6O3
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：1.58(m，1H)；1.70(m，1H)；2.25-2.65(m，6H)；3.67(m，2H)；3.90(s，3H)；4.31(dd，2H)；5.11(m，1H)；6.97-7.00(m，2H)；7.73(d，1H)；8.03(s，1H)。
中间体14
1-[2-(顺式(±))-4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1- 基)乙基]-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮
将7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体15，0.528g，3.0mmol)用氢化钠(在油中，60％，132mg)和2-顺式±(4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-基)乙基甲磺酸酯(中间体6，3mmol)处理，该处理使用类似于中间体4的合成所述操作，得到产物为硬的泡沫状物，0.721g(52％)。
MS(ESP)：459(MH+)，针对于C22H34N6O3Si
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：0.03和0.05(2xs，6H)；0.82(s，9H)；1.65(m，2H)；2.25-2.70(m，6H)；3.70(m，1H)；3.90(s，3H)；3.83(m，1H)；4.24(m，1H)；4.39(m，1H)；6.96-7.00(m，2H)；7.73(m，1H)；8.02(s，1H)。
中间体15
7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮
向8％氢氧化钠水溶液(1.32L)中加入7-甲氧基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(中间体16，100g)，接着加入3wt％过氧化氢水溶液(1.17L)。将反应混合物缓缓加热至80℃，再维持在此温度下达4小时。然后移除加热源，再滴加乙酸(150mL)。将该混悬液在室温下搅拌过夜，再通过过滤收集沉淀的固体，得到产物为褐色固体(90g)。
MS(ESP)：177(MH+)，针对于C9H8N2O2
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：3.83(s，3H)；6.76(d，1H)；6.90(dd，1H)；7.67(d，1H)；7.97(s，1H)；12.32(brs，1H)。
中间体16
7-甲氧基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
在18-L Parr装置中，将[(4-甲氧基-2-硝基苯基)亚胺基]乙酸乙酯(中间体17)的混悬液在55psi下在20wt％ Pd/C(100g，含有～50wt％水)存在下氢化，直到没有氢消耗。(注：反应剧烈地放热，通过调节充入氢的速度以及通过冷却系统将温度控制为约60℃)。排出反应混合物，用硅藻土饼过滤，再在减压下蒸发，得到粗制固体，将其用MTBE(6L)研磨，得到产物为褐色固体(400g)。
MS(ESP)：179(MH+)，针对于C9H10N2O2
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：3.61(m，5H)；5.57(m，1H)；6.35-6.40(m，2H)；6.60(m，1H)；10.13(brs，1H)。
中间体16的另选操作法
将N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)甘氨酸乙酯(中间体18，15.8g粗品)置于200mL的1∶1甲醇/乙酸中，用10％钯披碳(2g)处理，再在氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩至干燥，得到10.6g的粗产物为褐色固体。其未经进一步纯化即被使用。
MS(ESP)：179(MH+)，针对于C9H10N2O2
中间体17
[(4-甲氧基-2-硝基苯基)亚胺基]乙酸乙酯
将4-甲氧基-2-硝基苯胺(1kg，5.95mol)和乙醛酸乙酯(1180mL，50wt％在甲苯中，5.95mol)在甲苯(10L)中的溶液在Dean-Stark装置中回流48小时，再在减压下蒸发，得到粗产物为暗棕色油状物，其未经进一步纯化即被使用。
中间体18
N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)甘氨酸乙酯
将4-甲氧基-2-硝基苯胺(25.0g，0.15mol)、溴乙酸乙酯(200mL，1.8mol)和碳酸钾(31.1g，0.23mol)的混合物在150℃下加热4.5小时。冷却至室温之后，加入氢氧化钠水溶液(1M，600mL)。将该混合物用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，再浓缩至干燥。在硅胶上用25-50％丙酮/己烷色谱层析，得到22.1g的粗产物为红色固体。1H NMR表明存在～20％二烷基化产物。此物质未经进一步纯化即被使用。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.18-1.23(t，3H)；3.74(s，3H)；4.12-4.18(q，2H)；4.23-4.25(d，2H)；6.90-6.93(d，1H)；7.25-7.29(dd，1H)；7.51-7.52(d，1H)；8.23-8.27(t，1H)。
中间体19
顺式(±)1-[2-(4-氨基-3-氟哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈
A solution of将顺式(±){1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-氟哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体20，397mg，0.95mmol)在氯仿(8mL)中的溶液在0℃下用30％三氟乙酸/氯仿(5mL)处理。5小时之后，在室温下在减压下除去溶剂，得到产物的三氟乙酸盐，其未经进一步纯化即引入下一步骤。
MS(ESP)：315(MH+)，针对于C17H19FN4O
中间体20
顺式(±){1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-氟哌啶-4-基}氨 基甲酸叔丁酯
将2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体5，0.3g，1.7mmol)在DMF(10mL)中的混悬液在室温下用氢化钠和顺式(±)2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯(中间体21，～1.7mmol)如中间体4所述处理。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(2∶3)色谱层析，得到产物为固体，397mg(73％)。
MS(ESP)：415(MH+)，针对于C22H27FN4O3
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：1.37(s，9H)；1.48(m，1H)；1.67(m，1H)；2.27(m，2H)；2.56(m，2H)；2.96(m，1H)；3.15(m，1H)；3.46(m，1H)；4.34(m，2H)；4.60(m，1H)；6.77(m，1H)；6.91(m，1H)；7.64(m，1H)；7.90(m，1H)；7.99(m，1H)；8.07(s，1H)。
中间体21
顺式(±)2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯
使顺式(±)[3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体22，314mg，1.2mmol)与甲磺酰氯在三乙胺存在下使用类似于中间体6的合成中所述操作法反应。该粗制的甲磺酸酯未经延迟即被用于下一步骤。
中间体22
顺式(±)[3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
向顺式(±)[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氟哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体23，530mg，1.4mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中在0℃下加入氟化四丁基铵(1M，在THF中，2.8mL)。30分钟之后，将反应用饱和碳酸氢钠猝灭，再用乙酸乙酯萃取2次，用硫酸镁干燥，浓缩。用2.5％甲醇/乙酸乙酯进行硅胶色谱层析，得到产物为无色固体，314mg(85％)。
1 H-NMR(CDCl 3 -d)δ：1.43(s，9H)；1.81(m，2H)；2.30(m，1H)；2.36(m，1H)；2.59(m，2H)；2.75(m，1H)；2.95(m，1H)；3.24(m，1H)；3.61(m，2H)；3.71(m，1H)；4.68(m，1H)；4.85(m，1H)。
中间体23
顺式(±)[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氟哌啶-4-基] 氨基甲酸叔丁酯
在室温下将顺式(±)1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氟哌啶-4-胺(中间体24，2.8g，10.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.4g，15.6mmol)合并到四氢呋喃(50mL)中。90分钟之后，将反应混合物在减压下浓缩。将反应混合物在减压下浓缩。用己烷/乙酸乙酯(3∶2)进行硅胶色谱层析，得到产物为无色油状物，3.2g(82％)。
1 H-NMR(CDCl 3 -d)δ：0.03(s，6H)；0.86(s，9H)；1.43(s，9H)；1.77(m，2H)；2.25(m，1H)；2.37(m，1H)；2.58(m，2H)；2.95(m，1H)；3.26(m，1H)；3.62(m，1H)；3.74(m，2H)；4.65(m，1H)；4.83(m，1H)。
中间体24
顺式(±)1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氟哌啶-4-胺
将顺式(±)苄基[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氟哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(中间体25，5.2g，10.4mmol)在无水甲醇(15mL)中用氢氧化钯20wt.％披碳(31mg)氢化24小时，然后通过硅藻土过滤，再在减压下浓缩，得到产物为无色油状物，2.8g。
中间体25
顺式(±)苄基[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氟哌啶 -4-基]氨基甲酸苄酯
将顺式(±)苄基(3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(中间体26，4.3g，6.1mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(9.8mL，45.7mmol)和碳酸铯(9.9g，30.4mmol)在乙腈(150mL)中的混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物过滤，再在减压下浓缩。用己烷/乙酸乙酯(3∶2)进行硅胶色谱层析，得到产物为无色油状物，5.2g(91％)。
MS(ESP)：501(MH+)，针对于C28H41FN2O3Si
中间体26
顺式(±)苄基(3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯
向顺式(±)4-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体27，6g，13.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在0℃下加入4NHCl/二氧杂环己烷(6.8mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，得到产物为无色固体，4.4g(86％)。
MS(ESP)：343(MH+)，针对于C20H23FN2O2
中间体27
顺式(±)4-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
向顺式(±)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体28，1.1g，3.6mmol)在二氧杂环己烷(20mL)和饱和碳酸钠(10mL)的混合物中在0℃下滴加氯甲酸苄酯(0.76mL，5.4mmol)，再将反应混合物在0℃下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(～20mL)和盐水(～20mL)，层分离。水相用乙酸乙酯萃取1次，再将合并的有机相用硫酸镁干燥，再在减压下浓缩，得到产物为无色固体，1.4g(89％)。
MS(ESP)：343(-BOC，MH+)，针对于C25H31FN2O4
1 H-NMR(CDCl 3 -d)δ：1.46(s，9H)；1.46(m，1H)；2.00(m，1H)；2.91(m，2H)；4.33(m，4H)；4.86(m，2H)；5.16(m，2H)；7.28(m，10H)。
中间体28
顺式(±)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体29，8.1g，37.3mmol)、苄胺(4.5mL，41mmol)和3
Figure G2007800496664D00871
分子筛在二氯甲烷(150mL)中的混合物在0℃下用三乙氧基硼氢化钠(11.8g，56mmol)分批处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤。加入饱和碳酸氢钠水溶液，层分离。水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。用己烷/乙酸乙酯(3∶2)进行硅胶色谱层析，得到产物为灰白色固体，6.9g(60％)。
MS(ESP)：309(MH+)，针对于C17H25FN2O2
中间体29
3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体30，14g，51mmol)在乙腈(200mL)中的溶液在0℃下用SELECTFLUORTM(20g，57mmol)分批处理。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。用己烷/乙酸乙酯(3∶2)进行硅胶色谱层析，得到产物为无色油状物，8.1g(72％)。
1 H-NMR(CDCl 3 -d)δ：1.48(s，9H)；2.56(m，2H)；3.22(m，2H)；4.18(m，1H)；4.45(m，1H)；4.72(m，1H)。
中间体30
4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(11g，55mmol)和三乙胺(18.5mL，132mmol)在DMF(40mL)中的混合物在0℃下逐滴用氯化三甲基甲硅烷(8.4mL，66mmol)处理。将反应混合物在80℃下加热过夜，然后冷却至室温。加入饱和碳酸氢钠，再用己烷萃取产物2次。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩，得到14g(93％)的产物为黄色油状物。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ：0.18(s，9H)；1.45(s，9H)；2.09(m，2H)；3.51(m，2H)；3.86(m，2H)；4.78(m，1H)。
中间体31
1-{2-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉 -2(1H)-酮
{(3S，4R)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体32，420mg，0.97mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液用三氟乙酸(10mL)处理。1小时之后，将反应浓缩至干燥。将该残余物置于15％甲醇/氯仿(30mL)中，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水层用15％甲醇/氯仿(4x 30mL)重萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，再浓缩至干燥，得到310mg(97％)的粗产物为油状物。
MS(ESP)：333(MH+)，针对于C17H24N4O3
中间体32
{(3S，4R)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌 啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
将7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体15，320mg，1.79mmol)在干燥的DMF(10mL)中的溶液在冰浴中在氮气下冷却，再用氢化钠(60％，在油中，86mg，2.15mmol)处理。将反应在室温下搅拌～90min.将反应再次在在冰浴中冷却，再用2-{(3S，4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯在干燥的DMF(中间体33，～0.20mmol/mL，1.97mmol)中的溶液处理。将反应在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩至干燥。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯重萃取2x。将合并的有机层用硫酸镁干燥。在硅胶上用15-25％丙酮/己烷的梯度进行色谱层析，得到420mg(55％)的产物为无色固体。
MS(ESP)：433(MH+)，针对于C22H32N4O5
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.38(s，9H)；1.43-1.51(m，1H)；1.57-1.72(m，1H)；2.20-2.40(m，2H)；2.55-2.66(m，2H)；2.67-2.78(m，1H)；2.80-2.93(m，1H)；3.18(s，3H)；3.29(s，1H)；3.51-3.65(m，1H)；3.92(s，3H)；4.24-4.43(m，2H)；6.40(d，1H)；6.96-7.05(m，2H)；7.75(d，1H)；8.04(s，1H)。
中间体33
2-{(3S，4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基甲磺酸 酯
将[(3S，4R)-1-(2-羟乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体34，540mg，1.97mmol)在干燥的二氯甲烷(20mL)中的溶液在0℃下用三乙胺(0.38mL，2.76mmol)处理，接着用甲磺酰氯(0.18mL，2.36mmol)处理。15min分钟之后，TLC显示起始物质完全消失。将反应用磷酸钾缓冲溶液(1M，pH 7)猝灭。水相用二氯甲烷重新萃取(1x)。将乙酸乙酯加至合并的有机相中。在减压下除去二氯甲烷，余留的产物在乙酸乙酯溶液中。将此有机相用水洗涤以除去任何剩余的盐。水相用乙酸乙酯重新萃取(1x)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤。将干燥的DMF(10mL)加至滤液中。在减压下除去乙酸乙酯，余留的产物在DMF中，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
中间体34
[(3S，4R)-1-(2-羟乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
将2-[(3S，4R)-4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基]乙醇(中间体35，940mg，2.66mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.67mL，2.92mmol)在甲醇(100mL)中的溶液用20％氢氧化钯披碳(240mg)氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，再在减压下浓缩至干燥。在硅胶上用2-10％甲醇/氯仿色谱层析，得到540mg(74％)的产物为无色油状物。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.38(s，9H)；1.43-1.50(m，1H)；1.58-1.73(m，1H)；2.15(d，2H)；2.37(t，2H)；2.54-2.64(m，1H)；2.75-2.88(m，1H)；3.22(s，3H)；3.27-3.32(m，1H)；3.41-3.59(m，3H)；4.37(t，1H)；6.35(d，1H).
中间体35
2-[(3S，4R)-4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基]乙醇
和
中间体36
2-[(3R，4S)-4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基]乙醇
将顺式(±)N，N-二苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺(1.7g，5.5mmol)(WO2005/068461)、溴乙醇(0.5mL，7.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.3mmol)的混合物以类似于中间体7中所述反应，不同的是在70℃下加热1小时。在硅胶上用含有0.25％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷进行色谱层析，得到1.3g(68％)的顺式-外消旋产物为无色固体。
MS(ESP)：355(MH+)，针对于C22H30N2O2
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.44-1.58(m，1H)；1.64(d，1H)；1.79-2.08(m，2H)；2.32(t，2H)；2.36-2.45(m，1H)；2.88(d，1H)；3.13(d，1H)；3.30(s，3H)；3.40-3.49(m，2H)；3.56(s，1H)；3.59-3.87(m，4H)；4.34(s，1H)；7.11-7.24(m，2H)；7.24-7.40(m，8H)。
通过手性色谱法在手性单元OJ柱(250x20mm，10微米)上使用1∶1甲醇/乙醇和0.1％二乙胺以10mL/min流速洗脱来分离对映体。(-)异构体(中间体36)首先被洗脱，接着洗脱出(+)异构体(中间体35)。
中间体37
1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉 -2(1H)-酮
使{(3R，4S)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体38，100mg，0.23mmol)与三氟乙酸使用类似于中间体31的合成中所述的操作法反应，得到70mg(91％)的粗产物为油状物。
MS(ESP)：333(MH+)，针对于C17H24N4O3
中间体38
{(3R，4S)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌 啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
使7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体15，530mg，3.00mmol)、2-{(3R，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯(中间体39，～0.33mmol/mL，3.30mmol)和氢化钠(60％，在油中，140mg，3.60mmol)使用类似于中间体32的合成中所述的操作法反应。粗产物通过快速色谱法用25％丙酮/己烷洗脱来纯化，得到540mg(42％)的产物为灰白色固体。
MS(ESP)：433(MH+)，针对于C22H32N4O5
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.38(s，9H)；1.42-1.50(m，1H)；1.57-1.72(m，1H)；2.20-2.38(m，2H)；2.60(t，2H)；2.68-2.78(m，1H)；2.79-2.93(m，1H)；3.18(s，3H)；3.25-3.31(m，1H)；3.50-3.67(m，1H)；3.92(s，3H)；4.23-4.42(m，2H)；6.41(d，1H)；6.96-7.07(m，2H)；7.75(d，1H)；8.04(s，1H).
中间体39
2-{(3R，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基甲磺酸 酯
使[(3R，4S)-1-(2-羟乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体40，0.91g，3.3mmol)、三乙胺(0.64mL，4.62mmol)和甲磺酰氯(0.31mL，3.99mmol)如中间体33所述反应。该粗产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
中间体40
[(3R，4S)-1-(2-羟乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
使2-[(3R，4S)-4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基]乙醇(中间体36，3.2g，9.0mmol)使用类似于中间体34的合成中所述的操作法反应，得到1.7g(68％)的产物为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.38(s，9H)；1.42-1.50(m，1H)；1.58-1.73(m，1H)；2.11-2.21(m，2H)；2.38(t，2H)；2.55-2.66(m，1H)；2.77-2.89(m，1H)；3.23(s，3H)；3.28-3.33(m，1H)；3.41-3.59(m，3H)；4.38(s，1H)；6.36(d，1H)。
中间体41
1-{2-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹 啉-7-腈
使{(3S，4R)-1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体42，370mg，0.87mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中使用类似于中间体31的合成中所述的操作法反应，得到300mg(定量)的粗产物为油状物。
MS(ESP)：327(MH+)，针对于C18H22N4O2
中间体42
{(3S，4R)-1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4- 基}氨基甲酸叔丁酯
使2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体5，370mg，2.20mmol)、2-{(3S，4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯(中间体33，～0.24mmol/mL，2.40mmol)和氢化钠(60％，在油中，110mg，2.60mmol)使用类似于中间体32的合成中所述的操作法反应。在硅胶上用25-35％丙酮/己烷色谱层析，得到370mg(39％)的产物为灰白色固体。
MS(ESP)：427(MH+)，针对于C23H30N4O4
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.38(s，9H)；1.42-1.51(m，1H)；1.57-1.71(m，1H)；2.18-2.40(m，2H)；2.56(t，2H)；2.65-2.76(m，1H)；2.78-2.90(m，1H)；3.18(s，3H)；3.27(s，1H)；3.58(s，1H)；4.30-4.46(m，2H)；6.37(d，1H)；6.78(d，1H)；7.66(dd，1H)；7.91(d，1H)；8.01(d，1H)；8.09(s，1H)。
中间体43
1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹 啉-7-腈
使{(3R，4S)-1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体44，320mg，0.75mmol)与三氟乙酸使用类似于中间体31的合成中所述的操作法反应，得到250mg(定量)的粗产物为油状物。
MS(ESP)：327(MH+)，针对于C18H22N4O2
中间体44
{(3R，4S)-1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4- 基}氨基甲酸叔丁酯
将{(3R，4S)-1-[2-(7-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体45，460mg，0.98mmol)和氰化钾(96mg，1.5mmol)在乙腈(10mL)中的混合物脱气，再用氮气吹扫(3次)。加入三丁基氯化锡溶液(14μL/mL，在庚烷中，0.90μL，0.003mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(3mg，0.005mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(5mg，0.005mmol)。将该混合物脱气3x，再在室温下搅拌30min。将该混合物再脱气一次，然后加热至80℃过夜。LC/MS显示未完全转化成产物。加入更多的三丁基氯化锡(14μL/mL，在庚烷中，0.90μL，0.003mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(3mg，0.005mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(5mg，0.005mmol)。使反应再次搅拌过夜，导致完全转化成产物。将反应用二氯甲烷稀释。有机相用水洗涤。水相用二氯甲烷重新萃取4x。将合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩至。在硅胶上用25-35％丙酮/己烷色谱层析，得到320mg(76％)的产物为黄色固体。
MS(ESP)：427(MH+)，针对于C23H30N4O4
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.33-1.41(m，9H)；1.42-1.50(m，1H)；1.56-1.73(m，1H)；2.17-2.41(m，2H)；2.57(t，2H)；2.64-2.76(m，1H)；2.78-2.91(m，1H)；3.13-3.22(m，3H)；3.25-3.30(m，1H)；3.52-3.66(m，1H)；4.29-4.44(m，2H)；6.38(d，1H)；6.79(d，1H)；7.65(dd，1H)；7.92(d，1H)；8.01(d，1H)；8.09(d，1H)。
中间体45
{(3R，4S)-1-[2-(7-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-基} 氨基甲酸叔丁酯
使7-溴喹啉-2(1H)-酮(中间体46，450mg，2.00mmol)、2-{(3R，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯(中间体39，～0.23mmol/mL，2.30mmol)和氢化钠(60％，在油中，100mg，2.61mmol)使用类似于中间体32的合成中所述的操作法反应。通过快速色谱法用15-30％丙酮/己烷的梯度洗脱来纯化粗产物，得到460mg(48％)的产物为灰白色固体。
MS(ESP)：480/482(MH+)，针对于C22H30BrN3O4
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.36-1.41(m，9H)；1.43-1.52(m，1H)；1.59-1.75(m，1H)；2.20-2.38(m，2H)；2.54(t，2H)；2.63-2.75(m，1H)；2.77-2.89(m，1H)；3.16-3.23(m，3H)；3.26-3.32(m，1H)；3.52-3.68(m，1H)；4.33(t，2H)；6.40(d，1H)；6.64(d，1H)；7.44(dd，1H)；7.68(d，1H)；7.73-7.78(m，1H)；7.91(d，1H)。
中间体46
7-溴喹啉-2(1H)-酮
使(2E)-N-(3-溴苯基)-3-苯基丙烯酰胺(中间体47，16g，53mmol)和三氯化铝(31.8g，238mmol)在氯苯(100mL)中在90℃浴温下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，再倾入冰中。将其搅拌直到冰完全熔化，将该混合物过滤，再用水和乙酸乙酯洗涤，得到粗产物为微棕色固体，其是与较少产物5-溴喹啉-2(1H)-酮的混合物(～3∶2)，8.8g(70％)。此混合物不能分离。将该混合物在氯氧磷(phosphoroxychloride，50mL)中在65℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，再倾入冰中。在0℃下将其小心地用碳酸钠中和，萃取入乙酸乙酯(300mL)中，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到7-溴-2-氯喹啉和5-溴-2-氯喹啉的粗制混合物。将该混合物置于二氯甲烷(100mL)中，用硅胶(～20g)处理，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。合并滤液和洗洗涤液，浓缩。使残余物从甲苯/己烷(～70mL，1∶1)中重结晶，得到纯净的7-溴-2-氯喹啉3.74g为无色固体mp 113℃。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.63(d，J 8.4Hz，1H)；7.81(dd，J 8.4，1.6Hz，1H)；8.03(d，J 8.4Hz，1H)；8.18(d，J 1.6Hz，1H)；8.48(d，J 8.4Hz，1H)。
MS(ESP)：242/244/246(MH+)，针对于C9H5BrClN
将此氯化物在5M HCl(100mL)和二氧杂环己烷(10mL)中在回流下加热1小时。使其冷却，过滤，用水洗涤，得到标题化合物2.89g为无色固体，mp 295℃。
MS(ESP)：224.13/226.13(MH+)，针对于C9H6BrNO
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：6.51(d，J 9.6Hz，1H)；7.32(dd，J 8.6，1.6Hz，1H)；7.46(d，J 1.6Hz，1H)；7.61(d，J 8.6Hz，1H)；7.88(d，J 9.6Hz，1H)；11.80(brs，1H)。
中间体47
(2E)-N-(3-溴苯基)-3-苯基丙烯酰胺
向3-溴苯胺(13.1mL，120mmol)在二氯甲烷(100mL)和2，6-二甲基吡啶(21mL，180mmol)中的溶液中在0℃下滴加苯乙烯醛基氯化物(20g，120mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。使反应混合物达到室温，再搅拌2小时。将其用磷酸钾缓冲溶液(100mL，1M，pH 7)猝灭，再搅拌15分钟。在减压下除去二氯甲烷，再将其用乙酸乙酯萃取。有机相用磷酸盐缓冲溶液(同上，200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩至干燥。使残余物从甲苯/己烷中结晶，得到产物为无色固体(33.4g，92％)。
MS(ESP)：302/304(MH+)，针对于C15H12BrNO
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：6.79(d，1H)；7.23-7.70(m，9H)；8.07(s，1H)；10.38(s，1H)。
中间体48
1-{2-[(3S，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉 -2(1H)-酮
使{(3S，4S)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯，(-)反式对映体(中间体49，190mg，0.44mmol)与三氟乙酸如中间体31中所述反应，得到140mg(93％)的粗产物为油状物。
MS(ESP)：333(MH+)，针对于C17H24N4O3
中间体49
{(3S，4S)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌 啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯，(-)反式对映体
和
中间体50
{(3R，4R)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌 啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯，(+)反式对映体
使7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体15，430mg，2.45mmol)、2-{反式(±)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯(中间体51，～0.27mmol/mL，2.70mmol)和氢化钠(60％，在油中，110mg，2.70mmol)使用类似于中间体32的合成中所述的操作法反应。将粗产物通过快速色谱法纯化，洗脱使用15-35％丙酮/己烷的梯度，得到490mg(45％)产物的外消旋混合物为灰白色固体。
MS(ESP)：433(MH+)，针对于C22H32N4O5
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.21-1.33(m，1H)；1.37(s，9H)；1.63-1.74(m，1H)；1.78(t，1H)；2.01(t，1H)；2.62(t，2H)；2.80-2.90(m，1H)；2.96-3.06(m，1H)；3.07-3.18(m，1H)；3.22-3.29(m，4H)；3.93(s，3H)；4.27-4.43(m，2H)；6.78(d，1H)；6.96-7.06(m，2H)；7.75(d，1H)；8.05(s，1H)。
通过超临界流体色谱法在Chiralpak AD-H柱(250x 21mm，5微米)上分离对映体的混合物，洗脱使用等梯度的20％异丙醇/0.1％二甲基乙基胺，流速为60mL/min。这样，得到190mg的{(3S，4S)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体49)(第一洗脱化合物，(-)反式对映体)和190mg的{(3R，4R)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体50)(第二洗脱化合物，(+)反式对映体)。
中间体51
2-{反式(±)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基甲磺酸 酯
[反式(±)-1-(2-羟乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体52，0.74g，2.7mmol)，三乙胺(0.53mL，3.78mmol)和甲磺酰氯(0.25mL，3.24mmol)使用类似于中间体33的合成中所述的操作法反应。该粗产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
中间体52
[反式(±)-1-(2-羟乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
使[反式(±)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体53，1.1g，4.8mmol)，2-溴乙醇(0.44mL，6.2mmol)和乙基(二异丙基)胺(1.25mL，7.2mmol)使用类似于中间体7的合成中所述的操作法反应，得到0.74g(57％)的产物为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.24-1.34(m，1H)；1.38(s，9H)；1.62-1.77(m，2H)；1.82-1.97(m，1H)；2.38(t，2H)；2.73(d，1H)；2.98-3.18(m，3H)；3.27(s，3H)；3.46(q，2H)；4.39(t，1H)；6.78(d，1H)。
中间体53
[反式(±)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
使反式(±)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(中间体54，0.98g，2.69mmol)在甲醇(50mL)中用10％Pd/C(400mg)在正常压力下氢化。1小时之后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至干燥，得到0.61g(98％)的产物为无色油状物。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.14-1.29(m，1H)；1.34-1.42(m，9H)；1.68(d，1H)；2.11(dd，1H)；2.26-2.38(m，1H)；2.71-2.82(m，1H)；2.86-2.98(m，1H)；3.14-3.21(m，3H)；3.26(s，3H)；6.75-6.86(m，1H)。
中间体54
反式(±)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯
使反式(±)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(中间体55，1.0g，2.86mmol)混悬于10mL的甲苯中，再用50wt％氢氧化钠水溶液(6mL)处理，接着用硫酸二甲酯(0.33mL，3.43mmol)和氯化苄基三乙基铵(催化量)处理。使反应剧烈搅拌1小时。用冰猝灭反应。相分离。水相用乙酸乙酯重新萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，再浓缩至干燥。在硅胶上用25-50％丙酮/己烷色谱层析，得到0.78g(78％)的产物为无色油状物。
MS(ESP)：365(MH+)，针对于C19H28N2O5
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：0.55-0.68(m，10H)；1.04-1.19(m，1H)；2.17-2.46(m，2H)；2.55-2.64(m，2H)；2.67-2.80(m，1H)；2.85-3.07(m，1H)；3.10-3.31(m，1H)；4.09(s，3H)；4.32(s，2H)；6.45-6.61(m，5H)。
中间体55
反式(±)4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯
反式(±)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(WO 2005/066176，3.0g，12.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.9g，13.2mmol)和碳酸氢钠(3.0g，36.0mmol)在乙酸乙酯/水(1∶1，100mL)中的混合物剧烈搅拌过夜。分离两相混合物。水相用乙酸乙酯萃取1x。将合并的有机相用硫酸钠干燥，再浓缩至干燥，得到4.2g的产物为无色固体。此物质未经进一步纯化即被使用。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.15-1.32(m，1H)；1.35-1.42(m，9H)；1.71-1.83(m，1H)；2.60-2.79(m，1H)；2.82-2.98(m，1H)；3.15-3.29(m，2H)；3.74-3.86(m，1H)；3.88-3.98(m，1H)；5.00(d，1H)；5.04-5.08(m，2H)；6.73(d，1H)；7.25-7.42(m，5H)。
中间体56
1-{2-[(3R，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉 -2(1H)-酮
使{(3R，4R)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯，(+)反式对映体(中间体50，190mg，0.44mmol)与三氟乙酸使用类似于中间体31的合成中所述的操作法反应，得到150mg(定量)的粗产物为油状物。
MS(ESP)：333(MH+)，针对于C17H24N4O3
中间体57
1-{2-[(4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反 式对映体A
使{(3-羟基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯，反式对映体A(中间体58，130mg，0.31mmol)与三氟乙酸如中间体31所述反应，得到78mg(79％)的粗产物为油状物。
MS(ESP)：319(MH+)，针对于C16H22N4O3
中间体58
{3-羟基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨 基甲酸叔丁酯，反式对映体A
和
中间体59
{3-羟基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨 基甲酸叔丁酯，反式对映体B
使{反式(±)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体60，0.60g，1.13mmol)在THF(20mL)中的溶液在0℃下用氟化四丁基铵在THF中的溶液(1M，2.2mL)处理。将反应在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩至干燥。将粗制残余物置于乙酸乙酯中。有机相用水洗涤。水相用乙酸乙酯重萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，再浓缩至。在硅胶上用0-5％甲醇/二氯甲烷色谱层析，得到0.27g的需要的产物和0.12g的O-乙酰化的副产物。将此副产物置于甲醇中，再用催化量的碳酸钾处理。使其在室温下搅拌1小时，导致完全转化成醇。反应混合物浓缩至干燥。将该残余物在磷酸钾缓冲水溶液(pH＝7)和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯重新萃取2x。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩至干燥，得到另外100mg的需要的(79％总量)的产物。
MS(ESP)：419(MH+)，针对于C21H30N4O5
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.18-1.33(m，1H)；1.38(s，9H)；1.63-1.77(m，1H)；1.86(t，1H)；1.97(t，1H)；2.54-2.64(m，2H)；2.80-2.93(m，1H)；2.96-3.09(m，2H)；3.23(dd，1H)；3.92(s，3H)；4.32(t，2H)；4.67(d，1H)；6.62(d，1H)；6.94-7.06(m，2H)；7.69-7.79(m，1H)；8.04(s，1H)。
对映体的混合物是通过超临界流体色谱法在Chiralpak AD-H柱(250x 21mm，5微米)上分离，洗脱使用等梯度的25％异丙醇/0.1％二甲基乙基胺，流速为60mL/min。这样，得到130mg的{3-羟基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯，反式对映体A(中间体58，第一洗脱对映体)和130mg的{(3-羟基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯，反式对映体B(中间体59，第二洗脱对映体)。
中间体60
{反式(±)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代 喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
使7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体15，430mg，2.43mmol)、2-(反式(±)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-基)乙基甲磺酸酯(中间体61，～0.27mmol/mL，2.70mmol)和氢化钠(60％，在油中，110mg，2.70mmol)使用类似于中间体32的合成中所述的操作法反应。将粗产物通过快速色谱法纯化，洗脱使用10-25％丙酮/己烷的梯度，得到600mg(46％)的产物为灰白色固体。
MS(ESP)：533(MH+)，针对于C27H44N4O5Si
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：0.00(s，6H)；0.79(s，9H)；1.33(s，9H)；1.37-1.47(m，1H)；1.49-1.59(m，1H)；1.87(t，1H)；1.95-2.07(m，1H)；2.55-2.66(m，2H)；2.77-2.89(m，1H)；2.92-3.02(m，1H)；3.11(s，1H)；3.30-3.40(m，1H)；3.89(s，3H)；4.17-4.41(m，2H)；6.57(d，1H)；6.91-7.04(m，2H)；7.72(d，1H)；8.01(s，1H)。
中间体61
2-(反式(±)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基}哌啶-1-基)乙基甲磺酸酯
使[反式(±)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体62，1.0g，2.7mmol)、三乙胺(0.52mL，3.74mmol)和甲磺酰氯(0.25mL，3.21mmol)使用类似于中间体33的合成中所述的操作法反应。该粗产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
中间体62
[反式(±)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基] 氨基甲酸叔丁酯
使(反式(±)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体63，1.3g，3.9mmol)、2-溴乙醇(0.36mL，5.1mmol)和乙基(二异丙基)胺(1.0mL，5.9mmol)使用类似于中间体7的合成中所述的操作法反应，得到1.0g(67％)的需要的产物。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：0.00(s，6H)；0.79(s，9H)；1.33(s，9H)；1.39(dd，1H)；1.46-1.58(m，1H)；1.71-1.82(m，1H)；1.82-1.93(m，1H)；2.33(t，2H)；2.72(d，1H)；2.80-2.90(m，1H)；2.99-3.16(m，1H)；3.32-3.47(m，3H)；4.36(t，1H)；6.56(d，1H)。
中间体63
(反式(±)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔 丁酯
使反式(±)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-甲酸苄酯(中间体64，1.8g，3.9mmol)在甲醇(50mL)中用10％钯披碳(～400mg)在正常压力下氢化1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，得到1.3g(定量)的产物为无色固体。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：0.00(s，6H)；0.80(s，9H)；1.20-1.30(m，1H)；1.33(s，9H)；1.53(d，1H)；2.15(dd，1H)；2.23-2.39(m，1H)；2.74(d，1H)；2.88(dd，1H)；3.20-3.30(m，2H)；4.08(s，1H)；6.58(d，1H)。
中间体64
反式(±)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} 哌啶-1-甲酸苄酯
使反式(±)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(中间体55，2.0g，5.7mmol)、咪唑(0.58g，8.6mmol)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(1.0g，6.9mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温和氮气下搅拌过夜。将水(50mL)加至反应中，再将该混合物用醚萃取2x。将合并的有机相用硫酸钠干燥，再浓缩至干燥。在硅胶上用10-25％丙酮/己烷色谱层析，得到1.8g(69％)的产物为无色固体。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：0.00(s，6H)；0.80(s，9H)；1.27-1.41(m，10H)；1.61-1.72(m，1H)；2.59-3.05(m，2H)；3.30-3.40(m，2H)；3.69-3.95(m，2H)；4.92-5.14(m，2H)；6.68(d，1H)；7.24-7.40(m，5H)。
中间体65
1-{2-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反 式对映体B
使{3-羟基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯反式对映体B(中间体59，130mg，0.31mmol)与三氟乙酸使用类似于中间体31的合成中所述的操作法反应，得到84mg(85％)的粗产物为灰白色泡沫状物。
MS(ESP)：319(MH+)，针对于C16H22N4O3
中间体66
3-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-腈
使3-(4-氰基-2-硝基苯基)-2-氧代丙醇乙酯(6.5kg，24.8mol)和乙腈(21L)在22℃下搅拌，分批加入硼氢化钠(0.30kg，7.9mol)，然后在24℃下将此混合物搅拌1小时。将乙酸(65L)置于该溶液中，使内部温度升至65℃。将铁(3.3kg)历经1小时分批(6x 0.5kg)加至溶液中。另外1小时之后，将该产物通过过滤分离，依次用水(3x 25L)和乙醇(29L)洗涤，在减压下干燥，得到产物为浅褐色固体，3.07kg(66％)。
Mp＞250℃
MS(ESP)：189(MH+)，针对于C10H8N2O2
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δppm：2.90-3.20(m，2H)；4.10-4.20(m，1H)；5.65(d，1H)7.15(s，1H)7.35-7.45(m，2H)；10.38(s，1H)。
中间体67
1-{2-[-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，反式 对映体A
在冰浴冷却下向{1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-氟哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯，反式对映体A(中间体68，0.30g，0.72mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4mL)。使反应混合物温热至室温。～30min之后，TLC显示干净但不完全转化(含有0.5％氢氧化铵的15％甲醇/二氯甲烷为洗脱液)。加入另外4mL的三氟乙酸。30min之后，将反应浓缩至干燥。将该粗制残余物在15％甲醇/二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。用饱和碳酸钠溶液将水相调节至pH～10。层分离。水相用15％甲醇/二氯甲烷重新萃取2x。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩至干燥，得到0.30g的粗产物为油状物。
MS(ESP)：315(MH+)，针对于C17H19FN4O5
中间体68
{1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-氟哌啶-4-基}氨基甲酸 叔丁酯，反式对映体A
将2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体5，500mg，2.94mmol)在干燥的DMF(10mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(60％，在油中，153mg，3.82mmol)处理。移除冷却，再将反应在室温下搅拌90min。将反应再次在在冰浴中冷却，再用在干燥的DMF中的2-{(3R，4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯的溶液处理，反式对映体A(中间体69，～0.38mmol/mL，3.82mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将其用水(100mL)猝灭，再用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩。在硅胶上用10-50％丙酮/己烷的梯度色谱层析，得到680mg(56％)的产物为灰白色固体。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.25-1.43(m，11H)；1.67-1.78(m，1H)；2.04-2.17(m，2H)；2.57-2.68(m，2H)；2.80-2.89(m，1H)；3.25-3.32(m，1H)；4.27-4.47(m，2H)；4.30(m，1H)6.78(d，1H)；6.99(d，1H)；7.66(dd，1H)；7.91(d，1H)；8.01(d，1H)；8.09(s，1H)。
MS(ESP)：415(MH+)，针对于C22H27FN4O3
中间体69
2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯，反式对映 体A
将[3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯，反式对映体A(中间体70，2.0g，7.62mmol)在干燥的二氯甲烷(50mL)中的溶液在0℃下用三乙胺(1.5mL，10.7mmol)处理，接着用甲磺酰氯(0.71mL，9.15mmol)处理。15min之后，将反应用磷酸钾缓冲溶液(1M，pH 7)猝灭。水相用二氯甲烷萃取1次。将乙酸乙酯加至合并的有机相中。在减压下除去二氯甲烷，余留在乙酸乙酯中的溶液中的产物。将该有机相用水洗涤以除去任何剩余的盐。水相用乙酸乙酯重新萃取(1x)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤。将干燥的DMF(20mL)加至滤液中。在减压下除去乙酸乙酯，余留在DMF中的产物，其未经进一步纯化未在下一步骤中延迟即被使用。
中间体70
[3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯，反式对映体A
向苄基[3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯，反式对映体A(中间体71，5.6g，14.5mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入20％氢氧化钯披碳(1.5g)。将反应在氢气氛下搅拌过夜。TLC显示起始物质完全消失(含有0.5％氢氧化铵的15％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)。然后使反应混合物用二碳酸二叔丁酯(4.0mL，17.4mmol)处理，再在氮气下搅拌1小时。TLC显示起始物质完全消失。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至干燥，再进行硅胶色谱层析，洗脱使用0-5％甲醇/二氯甲烷的梯度，接着使用等梯度的含有0.25％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷，得到2.86g(75％)的产物为黄色油状物。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.29-1.45(m，11H)；1.65-1.79(m，1H)；1.93-2.08(m，2H)；2.38-2.46(m，2H)；2.69-2.79(m，1H)；3.10-3.21(m，1H)；3.47(q，2H)；4.26(m，1H)4.44(t，1H)；6.99(d，1H)。
中间体71
苄基-[3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯，反式对映体A
和
中间体72
苄基-[3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯，反式对映体B
在0℃下，将氟化四丁基铵在四氢呋喃(1M，21.3mL，21.3mmol)中的溶液加至在四氢呋喃(20mL)中的反式(±)苄基[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氟哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(中间体73，8.9g，17.8mmol)。使溶液温热至室温，再搅拌1小时。然后将该混合物冷却至0℃，再用水猝灭。将该混合物用乙酸乙酯萃取，再用盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。用40％丙酮/己烷进行硅胶色谱层析，得到产物为油状物(5.1g，74％)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.55(m，1H)；1.67(m，1H)；2.02(m，2H)；2.40(m，2H)；2.74(m，1H)；3.14-3.28(m，2H)；3.43(m，2H)；3.93(m，1H)；4.40(t，2H)；4.50(m，1H)；5.06(m，2H)；7.15(m，1H)；7.20-7.31(m，8H)；7.36(m，1H)。
MS(ESP)：387.25(MH+)，针对于C22H27FN2O3
将该外消旋混合物在Chiralpak AD柱(500x 20mm，20micron)上用含有0.1％二乙胺的乙醇/甲醇(1∶1)分离。首先洗脱的是反式对映体A(中间体71)，接着为反式对映体B(中间体72)。对于两个对映体，测定手性纯度(使用等效于上文所述制备方法的分析方法)为＞98％e.e.。
中间体73
反式(±)苄基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氟哌啶 -4-基]氨基甲酸苄酯
将反式(±)苄基(3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(中间体74，7.98g，21.1mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(6.85g，27.5mmol)和碳酸铯(17.9g，55.0mmol)在乙腈(60mL)中的混合物加热至60℃达12小时。反应混合物冷却至室温，再在减压下浓缩至接近干燥。将该残余物用乙酸乙酯稀释，再用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。用10％丙酮/己烷进行硅胶色谱层析，得到产物为油状物(8.9g，84％)。
1 H NMR(氯仿-d 3 )δppm：0.04-0.07(s，6H)；0.77-0.88(s，9H)；1.58-1.74(m，2H)；2.05-2.20(m，2H)；2.44-2.58(m，2H)；2.69-2.84(m，1H)；3.24(m，1H)；3.65(s，2H)；4.44-4.59(m，3H)；5.11(s，2H)；7.13-7.28(m，9H)；7.34(m，2H)。
MS(ESP)：501.28(MH+)，针对于C28H41FN2O3Si
中间体74
反式(±)苄基(3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐
向反式(±)4-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体75，12.05g，28.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中在0℃下加入氯化氢(1M，在乙醚中，56.5mL，56.5mmol)。使溶液搅拌1小时。将固体过滤，再将滤饼用乙醚洗涤，得到产物的单盐酸盐(10.1g，95％)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.68(m，1H)；2.00-2.15(m，1H)；3.08(m，1H)；3.18(m，1H)；3.34(m，2H)；3.50(m，1H)；4.34-4.49(m，2H)；4.65(m，1H)；5.02(s，1H)；5.14(d，J＝19.40Hz，2H)；7.15-7.30(m，8H)；7.32(m，2H).
MS(ESP)：343.19(MH+)，针对于C20H23FN2O2
中间体75
反式(±)-4-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向反式(±)(4-苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体76，10.3g，33.4mmol)在1，4-二氧杂环己烷(100mL)和在水(20mL)中的碳酸钠(5.31g，50.1mmol)中的溶液中滴加氯甲酸苄酯(5.89mL，41.8mmol)。使该混合物温热至室温，再搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩至近干燥，再用乙酸乙酯稀释。有机相用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。用20％乙酸乙酯/己烷进行色谱层析，得到产物为固体(12.5g，94％)。
MS(ESP)：343.18(MH+减去BOC)，针对于C25H31FN2O4
1 H NMR(氯仿-d 3 )δppm：1.45(s，9H)；1.67(d，J＝8.67Hz，2H)；1.84(m，1H)；2.59-2.75(m，2H)；3.91-4.07(m，2H)；4.48(d，J＝16Hz，2H)；4.63(d，J＝16Hz，1H)；5.18(s，2H)；7.20-7.34(m，10H)。
中间体76
反式(±)(4-苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
该标题化合物是通过Monique B.van Neil et al，J.Med.Chem.，1999，42，2087-2104所述制备的，并且引用于本文。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.32(m，1H)；1.39(s，9H)；1.79(m，1H)；2.38(m，1H)；2.73(m，1H)；3.18(m，1H)；3.31(m，1H)；3.46(m，1H)；3.60-3.80(m，3H)；4.39(m，1H)；7.20-7.38(m，5H)。
中间体77
1-{2-[4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式 对映体A
{3-氟-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯，反式对映体A(中间体78，0.30g，0.71mmol)与三氟乙酸使用类似于中间体67的合成中所述的操作法反应，得到0.25g的粗产物为油状物。
MS(ESP)：321(MH+)，针对于C16H21FN4O2
中间体78
{3-氟-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基 甲酸叔丁酯，反式对映体A
使7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体15，0.52g，2.95mmol)、2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯，反式对映体A(中间体69，～0.38mmol/mL，3.82mmol)和氢化钠(60％，在油中，153mg，3.82mmol)使用类似于中间体68的合成中所述的操作法反应。在硅胶上用10-50％丙酮/己烷的梯度色谱层析，得到0.83g(67％)的产物为灰白色固体。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.23-1.45(m，11H)；1.64-1.80(m，1H)；2.04-2.19(m，2H)；2.61-2.71(m，2H)；2.84(d，1H)；3.25-3.33(m，1H)；3.92(s，3H)；4.27-4.43(m，2H)；4.28(m，1H)；16.94-7.05(m，3H)；7.75(d，1H)；8.04(s，1H)。
MS(ESP)：421(MH+)，针对于C21H29FN4O4
中间体79
1-{2-[4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，反式 对映体B
使{1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-氟哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯，反式对映体B(中间体80，0.30g，0.72mmol)与三氟乙酸使用类似于中间体67的合成中所述的操作法反应，得到0.25g的粗产物为油状物。
MS(ESP)：315(MH+)，针对于C17H19FN4O
中间体80
{1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-氟哌啶-4-基}氨基甲酸 叔丁酯，反式对映体B
使2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体5，0.50g，2.94mmol)、2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯，反式对映体B(中间体81，～0.38mmol/mL，3.82mmol)和氢化钠(60％，在油中，153mg，3.82mmol)使用类似于中间体68的合成中所述的操作法反应。在硅胶上用10-50％丙酮/己烷的梯度色谱层析，得到0.64g(53％)的产物为灰白色固体。
MS(ESP)：415(MH+)，针对于C22H27FN4O3
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.25-1.43(m，11H)；1.67-1.78(m，1H)；2.04-2.17(m，2H)；2.57-2.68(m，2H)；2.80-2.89(m，1H)；3.25-3.32(m，1H)；4.27-4.47(m，2H)；4.30(m，1H)；6.78(d，1H)；6.99(d，1H)；7.66(dd，1H)；7.91(d，1H)；8.01(d，1H)；8.09(s，1H)。
中间体81
2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯，反式对映 体B
使[3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯，反式对映体B(中间体82，2.0g，7.62mmol)，三乙胺(1.5mL，10.7mmol)和甲磺酰氯(0.71mL，9.15mmol)使用类似于中间体69的合成中所述的操作法反应。该粗产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
中间体82
[3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯，反式对映体B
使苄基[3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯，反式对映体B(中间体72，5.6g，14.4mmol)，20％氢氧化钯披碳(0.5g)和二碳酸二叔丁酯(3.5g，15.8mmol)使用类似于中间体70的合成中所述的操作法反应。进行硅胶色谱层析，洗脱使用10％甲醇(0.1％氢氧化铵)/乙酸乙酯，得到2.9g(76％)的产物为油状物。
1H NMR(CDCl3)δppm 1.36-1.55(m，10H)；2.02-2.31(m，3H)；2.52-2.64(m，2H)；2.72-2.82(m，2H)；3.09-3.20(m，1H)；3.60(t，3H)；4.31(m，1H)；4.80(d，1H)
中间体83
1-{2-[4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式 对映体B
使{3-氟-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯，反式对映体B(中间体84，0.33g，0.78mmol)与三氟乙酸使用类似于中间体67的合成中所述的操作法反应，得到0.27g的粗产物为油状物。
MS(ESP)：321(MH+)，针对于C16H21FN4O2
中间体84
{3-氟-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基 甲酸叔丁酯，反式对映体B
7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体15，0.52g，2.95mmol)、2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯，反式对映体B(中间体81，～0.38mmol/mL，3.82mmol)和氢化钠(60％，在油中，153mg，3.82mmol)使用类似于中间体68的合成中所述的操作法反应。在硅胶上用10-50％丙酮/己烷的梯度色谱层析，得到0.93g(78％)的产物为灰白色固体。
MS(ESP)：421(MH+)，针对于C21H29FN4O4
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.23-1.45(m，11H)；1.64-1.80(m，1H)；2.04-2.19(m，2H)；2.61-2.71(m，2H)；2.84(d，1H)；3.25-3.33(m，1H)；3.92(s，3H)；4.27-4.43(m，2H)；4.28(m，1H)；16.94-7.05(m，3H)；7.75(d，1H)；8.04(s，1H)。
中间体85
1-{2-[(3R，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹 啉-7-腈
将{(3R，4R)-1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体86，280mg，0.66mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用三氟乙酸(10mL)处理。1小时之后，将反应浓缩至干燥。将该残余物置于15％甲醇/氯仿(30mL)，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用饱和碳酸钠溶液调节水层至pH～10，再用15％甲醇/氯仿(3x 30mL)重新萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，再浓缩至干燥，得到240mg的粗产物为油状物。
MS(ESP)：327(MH+)，针对于C18H22N4O2
中间体86
{(3R，4R)-1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4- 基}氨基甲酸叔丁酯
和
中间体87
{(3S，4S)-1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4- 基}氨基甲酸叔丁酯
将[反式(±)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体53，0.63g，2.7mmol)和2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体88，0.57g，2.7mmol)在1∶1的干燥的甲醇/氯仿(30mL)中的混合物加热至70℃达2小时。使反应冷却至室温，用三乙氧基硼氢化钠(1.7g，8.1mmol)处理，再在室温下搅拌2小时。将反应通过硅藻土过滤，再在真空中浓缩滤液。将粗制残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。层分离，水相用乙酸乙酯重新萃取1次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，过滤，再在真空中浓缩。在硅胶上用25-50％丙酮/己烷色谱层析，得到0.74g(62％)的产物的外消旋混合物。
MS(ESP)：427(MH+)，针对于C23H30N4O4
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.19-1.33(m，1H)；1.37(s，9H)；1.64-1.73(m，1H)；1.77(m，1H)；1.99(m，1H)；2.59(m，2H)；2.79-2.87(m，1H)；2.93-3.04(m，1H)；3.05-3.15(m，1H)；3.23-3.30(m，1H)；3.28(s，3H)；4.30-4.47(m，2H)；6.79(d，2H)；7.66(dd，1H)；7.91(d，1H)；8.01(d，1H)；8.09(s，1H)。
将对映体的混合物通过HPLC在Chiralpak AD柱(20x 250mm，10微米)上分离，其使用等梯度的80％己烷、20％1∶1乙醇/甲醇、0.1％二乙胺，流速为20mL/min。这样，得到0.28g的{(3R，4R)-1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体86，第二洗脱峰，(+)异构体)和0.32g的{(3S，4S)-1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体87，第一洗脱峰，(-)异构体)。
中间体88
2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1，2-二氢喹啉-7-腈
向1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体89，21.5g，75.1mmol)在乙腈(230mL)中的溶液中加入浓盐酸(2eq.，12.5mL)。1小时之后，通过过滤收集所得沉淀物。这样，在干燥之后得到16g(100％)的产物为无色固体，其未经进一步纯化即被使用。
MS(ESP)：213(MH+)，针对于C12H8N2O2
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：5.25-5.38(m，2H)；6.82(d，1H)；7.67(d，1H)；7.95(d，1H)；8.02-8.14(m，2H)；9.64-9.74(m，1H)。
中间体89
1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈
将2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体5，35.0g，201mmol)，2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(44.1mL，281mmol)和碳酸铯(78.5g，241mmol)在干燥的NMP(200mL)中的混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(350mL)稀释，再用乙酸丁酯(2x 350mL)萃取。通过硅藻土过滤合并的有机相，再用水(1x 175mL)洗涤。将该乙酸丁酯溶液浓缩至140mL，再用异己烷525ml稀释。通过过滤分离沉淀物，再用异己烷70ml洗涤。这样，在干炽之后得到34g(60％)的产物为无色固体，其未经进一步纯化即被使用。
MS(ESP)：309(MNa+)，针对于C16H18N2O3
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δppm：0.96(t，6H)；3.34-3.47(m，2H)；3.56-3.73(m，2H)；4.39(d，2H)；4.72(t，1H)；6.80(d，1H)；7.62(d，1H)；7.89(d，1H)；8.02(d，1H)；8.13-8.22(m，1H)。
中间体90
1-{2-[(3S，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -7-腈
使{(3S，4S)-1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-yl}氨基甲酸叔丁酯(中间体87，0.32g，0.75mmol)与三氟乙酸使用类似于中间体85的合成中所述的操作法反应，得到0.24g的粗产物为油状物。
MS(ESP)：327(MH+)，针对于C18H22N4O2
中间体91
顺式(±)1-[2-(4-氨基-3-氟哌啶-1-基)乙基]-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)- 酮，三氟乙酸盐
向顺式(±){3-氟-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体92，222mg，0.53mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中在0℃下加入30％三氟乙酸/氯仿(6mL)。在室温下3小时之后，将溶剂在减压下除去，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。该标题化合物是以二-三氟乙酸盐的形式存在。
MS(ESP)：321(MH+)，针对于C16H21FN4O
中间体92
顺式(±){3-氟-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4- 基}氨基甲酸叔丁酯
使7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体15，181mg，1mmol)和顺式(±)2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯(中间体21，～1mmol)使用类似于中间体20的合成中所述的操作法反应。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(2∶3)色谱层析，得到222mg(51％)产物为固体。
MS(ESP)：421(MH+)，针对于C21H29FN4O4
1 H-NMR(CDCl 3 -d)δ：1.44(s，9H)；1.86(m，2H)；2.40(m，2H)；2.80(m，2H)；3.15(m，1H)；3.41(m，1H)；3.70(m，1H)；3.94(s，3H)；4.42(m，2H)；4.70(m，2H)；6.93(m，2H)；7.77(m，1H)；8.11(s，1H)。
中间体93
1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-7-腈，三氟乙酸盐
使{(3R，4S)-1-[2-(7-氰基-4-甲基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体94，360mg，0.81mmol)与三氟乙酸使用类似于中间体91的合成中所述的操作法反应，得到标题化合物。该标题化合物是以二三氟乙酸盐的形式存在。
MS(ESP)：341(MH+)，针对于C19H24N4O2
中间体94
{(3R，4S)-1-[2-(7-氰基-4-甲基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基 哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
向4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(V.N.Gogte，S.B.Kulkarni andB.D.Tilak，Indian Journal of Chemistry，15B，769-773(1977))(368mg，2mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中加入氢化钠(120mg，60％，在油中，3mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃下加入2-{(3R，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯(中间体39，～2mmol)在DMF中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后用水稀释，再用二氯甲烷萃取3次。将有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩。用己烷/乙酸乙酯(3∶2)进行硅胶色谱层析，得到360mg的标题化合物和O-乙酰化产物的3∶1混合物。
MS(ESP)：441(MH+)，针对于C24H32N4O4
中间体95
Cis(±)1-[2-(4-氨基-3-氟哌啶-1-基)乙基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹 啉-7-腈，三氟乙酸盐
使顺式(±){1-[2-(7-氰基-4-甲基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-氟哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体96，269mg，0.63mmol)与三氟乙酸使用类似于中间体91的合成中所述的操作法反应，得到粗产物(200mg)。该标题化合物是以二-三氟乙酸盐的形式存在。
MS(ESP)：329(MH+)，针对于C18H21FN4O
中间体96
顺式(±){1-[2-(7-氰基-4-甲基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-氟哌啶 -4-基}氨基甲酸叔丁酯
向4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(V.N.Gogte，S.B.Kulkarni andB.D.Tilak，Indian Journal of Chemistry，15B，769-773(1977))(350mg，1.9mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中加入氢化钠(90mg，60％，在油中，2.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃下加入顺式(±)2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯(中间体21，～1.9mmol)在DMF中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后用水稀释，再用二氯甲烷萃取3次。将有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)进行硅胶色谱层析，得到269mg(33％)的产物为褐色固体。
MS(ESP)：428(MH+)，针对于C23H29FN4O3
中间体97
1-(2-((3S，4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7- 腈，三氟乙酸盐
使(3S，4R)-1-(2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(中间体98，0.5g，1.21mmol)与三氟乙酸使用类似于中间体91的合成中所述的操作法反应，以定量产率得到粗产物，将其直接用于下一步骤。该标题化合物是以二-三氟乙酸盐的形式存在。
MS(ESP)：315(MH+)，针对于C17H19FN4O
中间体98
(3S，4R)-1-(2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)-3-氟哌啶-4-基氨基 甲酸叔丁酯
将2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体5，0.5g，2.94mmol)和60wt.％的在矿物油中氢化钠(0.176g，4.41mmol)在DMF(50mL)中的混合物在室温和氮气下搅拌1小时。使该溶液冷却至0℃，再加入2-((3S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟哌啶-1-基)乙基甲烷磺酸酯(中间体99，1g，2.94mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，再用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。硅胶色谱层析(0％-75％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物为褐色固体，0.55g(45％)。[α]D＝+0.063(c＝0.2，DMSO)。
MS(ESP)：415(MH+)，针对于C22H27FN4O3
中间体99
2-((3S，4R)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟哌啶-1-基)乙基甲烷磺酸酯
该标题化合物是从(3S，4R)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-氟哌啶-4-胺(中间体100)使用类似于中间体21的合成所述操作法从中间体24制备的。
MS(ESP)：341(MH+)，针对于C13H25FN2O5S
中间体100
(3S，4R)-1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-氟哌啶-4-胺
将(3S，4R)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(中间体101，8g，19.48mmol)在乙醇(100ml)中的溶液用钯披碳(10％，活化的，1.037g)在正常压力和室温下氢化过夜。将反应混合物通过0.45μm膜过滤，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物为油状物(5g，93％)。
MS(ESP)：277(MH+)，针对于C13H29FN2OSi
1 H-NMR(CDCl 3 -d)δ：0.04(s，6H)；0.87(s，9H)；1.75(m，4H)；2.35(m，2H)；2.56(m，2H)；2.81(m，2H)；3.15(m，1H)；3.74(m，2H)；4.57(m，1H)。
中间体101
(3S，4R)-1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-氟哌啶-4-基氨基 甲酸苄酯
向(3S，4R)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯盐酸盐(中间体102，5.9g，20.43mmol)和碳酸铯(33.3g，102.17mmol)在乙腈(300mL)中的搅拌的混合物中在室温下加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(21.92mL，102.17mmol)。使反应在60℃下搅拌过夜。将反应混合物通过垂熔漏斗过滤，浓缩。硅胶色谱层析(0％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物为黄色油状物8g(95％)。
MS(ESP)：411(MH+)，针对于C21H35FN2O3Si
中间体102
(3S，4R)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯，盐酸盐
向(3S，4R)-4-(苄氧基羰基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体103，8g，22.7mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中在0℃下加入4M氯化氢/二氧杂环己烷(11.35mL，45.4mmol)。使反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入另外等量的4M氯化氢/二氧杂环己烷，再将反应搅拌另外的4小时。通过过滤收集所得白色沉淀物，在减压下干燥，得到标题化合物(5.9g，90％)。
MS(ESP)：253(MH+)，针对于C13H17FN2O2
中间体103
(3S，4R)-4-(苄氧基羰基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S，4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(使用PCT Pub.Nos.WO2006087543和WO2007071965中所述的操作法制备)(5.1g，23.37mmol)在二氧杂环己烷(150ml)和饱和碳酸钠(50mL)中的混合物在在0℃下加入氯甲酸苄酯(5.00ml，35.05mmol)。15分钟之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和氯化钠稀释。层分离，再将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。硅胶色谱层析(0％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物为灰白色固体，8g(97％)。
MS(ESP)：353(MH+)，针对于C18H25FN2O4
1 H-NMR(CDCl 3 -d)δ：1.44(m，9H)；1.73(m，2H)；2.80(m，2H)；3.60(m，1H)；4.30(m，2H)；4.65(m，1H)；5.06(m，1H)；5.09(s，2H)；7.34(m，5H)。
中间体104
1-{2-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-7-腈，三氟乙酸盐
使{(3S，4R)-1-[2-(7-氰基-4-甲基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体105，191mg，0.43mmol)与三氟乙酸使用类似于中间体91的合成中所述的操作法反应，以定量产率得到粗制的标题化合物，其直接用于下一步骤。该标题化合物可以呈二-三氟乙酸盐的形式存在。
MS(ESP)：341(MH+)，针对于C19H24N4O2
中间体105
{(3S，4R)-1-[2-(7-氰基-4-甲基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基]-3-甲氧基 哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
向4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(V.N.Gogte，S.B.Kulkarni andB.D.Tilak，Indian Journal of Chemistry，15B，769-773(1977))(435mg，2.36mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中加入氢化钠(142mg，60％，在油中，3.54mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃下加入2-{(3S，4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基甲磺酸酯(中间体33，～2.8mmol)在DMF中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后用水稀释，再用二氯甲烷萃取3次。将有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩。用乙腈/水/乙酸铵进行反相色谱层析，冷冻干燥后得到标题化合物为淡黄色固体(191mg，18％)。
MS(ESP)：441(MH+)，针对于C24H32N4O4
中间体106
1-(2-((3R，4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈 三氟乙酸盐
该标题化合物是从(3R，4S)-4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(WO2007071965和WO2006087543)通过类似于后续描述用于外消旋物质(中间体19)所述的方法制备的，不同的是在最终步骤中用以下修饰：将标题化合物的粗制三氟乙酸盐置于二氯甲烷(100mL)中，再用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤一次。用20％氢氧化钠调节水洗涤物至pH＝10，再用二氯甲烷(100mL)萃取3次。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩至干燥，得到标题化合物为灰白色固体，352mg(81％)。
MS(ESP)：315(MH+)，针对于C17H19FN4O
实施例1
1-(2-{(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基) 氨基]-3-羟基哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
将1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体1，74mg，0.24mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(39mg，0.24mmol)的混合物用新活化的3
Figure G2007800496664D01171
分子筛在70℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，再加入三乙氧基硼氢化钠(150mg，0.75mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过0.45μm膜过滤，在减压下浓缩至干燥。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(8∶1 to 4∶1)色谱层析。收集含有产物的级分，再浓缩至干燥。将该残余物置于二氯甲烷/乙醚(1∶2，10mL)中，再加入HCl/乙醚(2M，～0.15mL)。将该混合物在减压下浓缩至干燥，与二氯甲烷(2x 15mL)共蒸馏2次，再从醚中研磨，得到标题组分为无色固体，91mg(72％)，mp＞210℃。
MS(ESP)：462(MH+)，针对于C25H27N5O4
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：2.18(m，2H)；3.15(m，1H)；3.25-3.36(m，4H)；3.69(m，2H)；4.10-4.49(m，7H)；4.61(dd，2H)；6.64(brs，1H)；6.83(d，1H)；7.30(s，1H)；7.72(d，1H)；7.97(d，1H)；8.08(d，1H)；8.22(m，2H)；9.45(brs，2H)；10.00(brs，1H)。
实施例2
1-[2-((3R，4S)-3-羟基-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁 嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
使3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO2004/058144)和中间体1使用类似于实施例1的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(D 2 O)δ：(D2O)2.28(m，2H)；3.15(ddd，1H)；3.26(m，1H)；3.40-3.72(m，4H)；3.91(m，1H)；4.28(s，2H)；4.52(m，1H)；4.61(m，1H)；4.71(s，2H)；4.80(m，1H)；6.65(d，1H)；7.08(d，1H)；7.35(d，1H)；7.66(d，1H)；7.87(d，1H)；7.96(s，1H)；8.02(d，1H)。
ES(MH) + ：475
实施例3
1-[2-((3R，4S)-3-羟基-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻 嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
使3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(WO2004/058144)和中间体1使用类似于实施例1的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(D 2 O)δ：(D2O)2.31(m，2H)；3.20(ddd，1H)；3.31(m，1H)；3.40-3.80(m，4H)；3.55(s，2H)；3.95(m，1H)；4.34(s，2H)；4.55-4.70(m，2H)；4.82(m，1H)；6.84(d，1H)；7.11(d，1H)；7.66(d，1H)；7.80(d，1H)；7.87(d，1H)；7.96(s，1H)；8.03(d，1H)。
ES(MH) + ：491
实施例4
1-(2-{(3S，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基) 氨基]-3-羟基哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
使2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛和中间体2使用类似于实施例1的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：2.17(m，2H)；3.14(m，1H)；3.25-3.38(m，4H)；3.69(m，2H)；4.00-4.49(m，7H)；4.61(dd，2H)；6.62(brs，1H)；6.83(d，1H)；7.25(s，1H)；7.72(d，1H)；7.97(d，1H)；8.06(d，1H)；8.20(m，2H)；9.39(brs，2H)；9.93(brs，1H)。
ES(MH) + ：462
实施例5
1-[2-((3S，4R)-3-羟基-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁 嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
使3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛和中间体2使用类似于实施例1的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：2.20(m，2H)；3.19(m，1H)；3.25-3.48(m，4H)；3.71(m，2H)；4.19(m，2H)；4.55-4.65(m，3H)；4.69(s，2H)；6.63(brs，1H)；6.83(d，1H)；7.26(d，1H)；7.44(d，1H)；7.73(d，1H)；7.97(d，1H)；8.07(d，1H)；8.24(brs，1H)；9.28(m，1H)；9.58(m，1H)；10.07(m，1H)；11.40(m，1H)。
ES(MH) + ：475
实施例6
1-[2-((3S，4R)-3-羟基-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻 嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
使3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛和中间体2使用类似于实施例1的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：2.21(m，2H)；3.20m，1H)；3.30-3.76(m，6H)；3.60(s，2H)；4.24(m，2H)；4.57-4.67(m，3H)；6.62(d，1H)；6.83(d，1H)；7.27(d，1H)；7.73(d，1H)；7.89(d，1H)；7.98(d，1H)；8.07(d，1H)；8.24(m，1H)；9.34(m，1H)；9.61(m，1H)；10.04(m，1H)；11.08(s，1H)。
ES(MH) + ：491
实施例7
1-(2-{(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基) 氨基]-3-羟基哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，二盐酸盐
使2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛和中间体11使用类似于实施例1的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(D 2 O)δ：2.28(m，2H)；3.20(ddd，1H)；3.31(m，1H)；3.45-3.76(m，4H)；3.92(s，3H)；3.99(m，1H)；4.29-4.62(m，8H)；4.83(m，1H)；6.93(m，1H)；7.12(m，1H)；7.22(d，1H)；7.81(dd，1H)；8.06(d，1H)；8.19(d，1H)。
ES(MH) + ：468
实施例8
6-[({(3R，4S)-3-羟基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌 啶-4-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，二盐酸盐
使3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛和中间体11使用类似于实施例1的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：2.19(m，2H)；3.19(m，1H)；3.30-3.48(m，4H)；3.62-3.83(m，2H)：3.96(s，3H)；4.18(m，2H)；4.54-4.76(m，3H)；4.69(s，2H)；6.54(m，1H)；7.04(dd，1H)；7.21(d，1H)；7.26(d，1H)；7.44(d，1H)；7.79(d，1H)；8.09(s，1H)；9.28(m，1H)；9.61(m，1H)；10.26(m，1H)；11.41(s，1H)。
ES(MH) + ：481
实施例9
6-[({(3R，4S)-3-羟基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌 啶-4-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮，二盐酸盐
使3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛和中间体11使用类似于实施例1的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：2.19(m，2H)；3.17(m，1H)；3.25-3.70(m，6H)；3.59(s，2H)；3.96(s，3H)；4.23(m，2H)；4.55-4.67(m，3H)；6.53(d，1H)；7.04(dd，1H)；7.20(d，1H)；7.27(d，1H)；7.79(d，1H)；7.90(d，1H)；8.09(s，1H)；9.30(m，1H)；9.60(m，1H)；10.21(m，1H)；11.08(s，1H)。
ES(MH) + ：497
实施例10
1-(2-{(3S，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基) 氨基]-3-羟基哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，二盐酸盐
使2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛和中间体12使用类似于实施例1的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：2.18(m，2H)；3.16(m，1H)；3.26-3.40(m，4H)；3.65-3.74(m，2H)；3.96(s，3H)；4.26-4.43(m，7H)；4.62(dd，2H)；6.55(m，1H)；7.04(dd，1H)；7.19(d，1H)；7.36(s，1H)；7.79(d，1H)；8.08(s，1H)；8.26(s，1H)；9.51(m，2H)；10.18(m，1H).
ES(MH) + ：468
实施例11
6-[({(3S，4R)-3-羟基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌 啶-4-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，二盐酸盐
使3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛和中间体12使用类似于实施例1的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(D 2 O)δ：2.28(m，2H)；3.17(ddd，1H)；3.27(m，1H)；3.51-3.75(m，4H)；3.91(s，3H)；3.99(m，1H)；4.28(m，2H)；4.50-4.62(m，2H)；4.71(s，2H)；4.80(m，1H)；6.90(d，1H)；7.08(d，1H)；7.11(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.79(d，1H)；8.05(s，1H)。
ES(MH) + ：481
实施例12
1-(2-{(3S，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基) 氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，单乙酸盐
和
实施例13
1-(2-{(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基) 氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，单乙酸盐
使顺式(±)1-[2-(4-氨基-3-氟哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体19，0.95mmol)混悬于氯仿/甲醇(1∶1，20mL)中，再通过滴加N，N-二异丙基乙胺直至物质溶解而游离碱化。然后使其与2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(160mg，0.95mmol)和三乙氧基硼氢化钠(600mg，2.8mmol)使用类似于实施例1的合成所述操作法进行还原性氨基化。将过滤之后获得的残余物置于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠中。将水相的pH用1M氢氧化钠水溶液调节至pH～10。水相用二氯甲烷反萃取，再将合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩。用水/乙腈/乙酸铵进行反相色谱层析，得到产物为褐色泡沫状物，276mg(62％)。
1 H-NMR(CDCl 3 -d)δ：1.86(m，2H)；2.34(m，3H)；2.71(m，2H)；2.82(m，1H)；3.03(m，1H)；3.30(m，1H)；3.93(m，2H)；4.30(m，4H)；4.42(m，2H)；4.90(m，1H)；6.80(d，1H)；6.90(s，1H)；7.45(d，1H)；7.65(m，2H)；7.78(s，1H)；8.09(s，1H)。
MS(ESP)：464(MH+)，针对于C25H26FN5O3
将该外消旋混合物在Chiralpak AD，250x 20mm，10μ柱(50％甲醇，50％乙醇，0.1％二乙胺)上分离。首先洗脱实施例12，[α]D＝+14.3(c＝0.3，甲醇)(89mg)，接着为实施例13，[α]D＝-11.6(c＝0.328，甲醇)(80mg)。
实施例14
1-(2-{(3S，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基) 氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，二盐酸盐
将1-{2-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体31，160mg粗品，0.48mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(80mg，0.48mmol)在干燥的甲醇/氯仿(1∶1，10mL)中的混合物在氮气下用3
Figure G2007800496664D01221
分子筛于70℃下加热1小时。使反应冷却至室温，再加入三乙氧基硼氢化钠(310mg，1.44mmol)。30min之后，使反应通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至干燥，置于15％甲醇/氯仿中，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水相用15％甲醇/氯仿重新萃取2次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。在硅胶上用含有0.25％氢氧化铵的2-5％甲醇/二氯甲烷的梯度进行色谱层析，得到160mg(70％)的游离碱的标题组分为油状物。将其置于二氯甲烷/乙醚(1∶1，5mL)中，再用2.0M HCl/醚(～2eq)处理。通过过滤收集所得沉淀物，重新溶于水中，再冷冻干燥，得到148mg的标题组分为固体。
1H NMR(D2O)δ：2.04-2.33(m，2H)；3.05-3.25(m，2H)；3.44(s，3H)；3.50-3.71(m，3H)；3.87(s，3H)；4.04(s，1H)；4.21(d，3H)；4.26-4.32(m，3H)；4.33-4.40(m，2H)；4.45-4.58(m，1H)；4.74-4.87(m，1H)；6.82-6.92(m，1H)；7.02-7.12(m，2H)；7.75(d，1H)；8.01(s，1H)；8.09(s，1H)。
MS(ESP)：482(MH+)，针对于C25H31N5O5
实施例15
6-[({(3S，4R)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基] 哌啶-4-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
使1-{2-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体31，160mg粗品，0.48mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(85mg，0.48mmol)和三乙氧基硼氢化钠(310mg，1.44mmol)如实施例14所述反应(不同的是制备盐酸盐)，得到139mg(58％)的标题组分。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.36-1.53(m，1H)；1.59-1.77(m，1H)；2.24-2.37(m，1H)；2.40-2.46(m，1H)；2.60(t，2H)；2.65-2.84(m，2H)；3.14-3.21(m，3H)；3.30-3.34(m，2H)；3.67(q，2H)；3.92(s，3H)；4.22-4.45(m，2H)；4.61(s，2H)；6.92-7.10(m，3H)；7.30(d，1H)；7.75(d，1H)；8.04(s，1H)；11.15-11.27(m，1H)。
MS(ESP)：495(MH+)，针对于C25H30N6O5
实施例16
1-(2-{(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基) 氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，二盐酸盐
使1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体37，37mg，0.11mmol)、2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(18mg，0.11mmol)和三乙氧基硼氢化钠(70mg，0.33mmol)根据实施例14所述反应，得到29mg的标题组分为无色固体。
1 H NMR(D 2 O)δ：2.17-2.30(m，2H)；3.12-3.24(m，2H)；3.49(s，3H)；3.56-3.75(m，3H)；3.92(s，3H)；4.09(s，1H)；4.25(d，2H)；4.34(dd，2H)；4.41(dd，2H)；4.52-4.70(m，2H)；4.79-4.93(m，2H)；6.93(d，1H)；7.08-7.16(m，2H)；7.82(d，1H)；8.07(s，1H)；8.13(s，1H)。
MS(ESP)：482(MH+)，针对于C25H31N5O5
实施例17
6-[({(3R，4S)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基] 哌啶-4-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
使1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体37，37mg粗品，0.11mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(20mg，0.11mmol)和三乙氧基硼氢化钠(70mg，0.33mmol)如实施例14所述反应(不同的是制备盐酸盐)，得到34mg(63％)的标题组分。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.39-1.53(m，1H)；1.59-1.77(m，1H)；2.29(d，1H)；2.38-2.47(m，1H)；2.60(t，2H)；2.65-2.85(m，3H)；3.13-3.22(m，3H)；3.30-3.34(m，2H)；3.58-3.78(m，2H)；3.92(s，3H)；4.24-4.44(m，2H)；4.61(s，2H)；6.93-7.07(m，3H)；7.30(d，1H)；7.75(d，1H)；8.04(s，1H)；11.20(s，1H)。
MS(ESP)：495(MH+)，针对于C25H30N6O5
实施例18
6-[({(3R，4S)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基] 哌啶-4-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮，二盐酸盐
使1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体37，70mg粗品，0.21mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(40mg，0.21mmol)和三乙氧基硼氢化钠(130mg，0.63mmol)使用类似于实施例14的合成中所述的操作法反应，得到73mg的标题组分为灰白色固体。
1 H NMR(D 2 O)δ：2.13-2.28(m，2H)；3.03-3.21(m，2H)；3.41-3.46(m，3H)；3.50(s，2H)；3.52-3.72(m，4H)；3.86(s，3H)；4.08(s，1H)；4.19-4.35(m，3H)；4.44-4.59(m，1H)；4.74-4.88(m，1H)；6.86(d，1H)；7.01-7.10(m，2H)；7.70-7.79(m，2H)；8.01(s，1H)。
MS(ESP)：511(MH+)，针对于C25H30N6O4S
实施例19
1-(2-{(3S，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基) 氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
使1-{2-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体41，93mg，0.29mmol)、2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(47mg，0.29mmol)和三乙氧基硼氢化钠(180mg，0.86mmol)使用类似于实施例14的合成中所述的操作法反应，得到95mg的标题组分为无色固体。
1 H NMR(D 2 O)δ：2.14-2.33(m，2H)；3.12-3.27(m，2H)；3.42-3.49(m，3H)；3.54-3.62(m，2H)；3.63-3.76(m，2H)；4.09(s，1H)；4.25(d，1H)；4.32-4.39(m，4H)；4.43-4.50(m，2H)；4.50-4.65(m，1H)；4.83(d，1H)；6.80(d，1H)；7.29(s，1H)；7.61(dd，1H)；7.82(d，1H)；7.91(s，1H)；7.97(d，1H)；8.22(s，1H)。
MS(ESP)：476(MH+)，针对于C26H29N5O4
实施例20
1-[2-((3S，4R)-3-甲氧基-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -7-腈
使1-{2-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体41，93mg，0.29mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(51mg，0.29mmol)和三乙氧基硼氢化钠(180mg，0.86mmol)使用类似于实施例14的合成中所述的操作法反应(不同的是制备盐酸盐)，得到得到80mg(57％)的标题化合物为灰白色固体。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.36-1.51(m，1H)；1.59-1.75(m，1H)；2.23-2.37(m，1H)；2.56(t，2H)；2.60-2.80(m，3H)；3.17(s，3H)；3.26-3.32(m，2H)；3.68(q，2H)；4.25-4.45(m，2H)；4.61(s，2H)；6.78(d，1H)；6.99(d，1H)；7.29(d，1H)；7.65(dd，1H)；7.91(d，1H)；8.00(d，1H)；8.10(s，1H)；11.20(s，1H)。
MS(ESP)：489(MH+)，针对于C26H28N6O4
实施例21
1-[2-((3S，4R)-3-甲氧基-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 噻嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸 盐
使1-{2-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体41，93mg，0.29mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(55mg，0.29mmol)和三乙氧基硼氢化钠(180mg，0.86mmol)使用类似于实施例14的合成中所述的操作法反应，得到68mg的标题组分为黄色固体。
1H NMR(D2O)δ：2.14-2.27(m，2H)；3.00-3.15(m，2H)；3.44(s，3H)；3.47-3.53(m，4H)；3.57-3.70(m，2H)；4.05(s，1H)；4.12-4.21(m，1H)；4.27(d，2H)；4.47-4.64(m，1H)；4.72-4.86(m，1H)；6.80(d，1H)；7.05(d，1H)；7.61(dd，1H)；7.75(d，1H)；7.82(d，1H)；7.91(s，1H)；7.97(d，1H)。
MS(ESP)：505(MH+)，针对于C26H28N6O3S
实施例22
1-(2-{(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基) 氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
使1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体43，80mg，0.25mmol)、2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(41mg，0.25mmol)和三乙氧基硼氢化钠(160mg，0.74mmol)使用类似于实施例14的合成中所述的操作法反应，得到69mg的标题组分为灰白色固体。
1 H NMR(D 2 O)δ：2.14-2.30(m，2H)；3.12-3.25(m，2H)；3.41-3.48(m，3H)；3.54-3.62(m，2H)；3.63-3.74(m，2H)；4.08(s，1H)；4.26(s，1H)；4.30-4.38(m，4H)；4.40-4.47(m，2H)；4.53-4.66(m，1H)；4.75-4.90(m，1H)；6.80(d，1H)；7.24(s，1H)；7.62(dd，1H)；7.83(d，1H)；7.92(s，1H)；7.98(d，1H)；8.19(s，1H)。
MS(ESP)：476(MH+)，针对于C26H29N5O4
实施例23
1-[2-((3R，4S)-3-甲氧基-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -7-腈
使1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体43，80mg，0.25mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(45mg，0.25mmol)和三乙氧基硼氢化钠(160mg，0.74mmol)使用类似于实施例14的合成中所述的操作法反应(不同的是制备盐酸盐)，得到得到62mg(55％产率)的标题化合物为灰白色固体。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.36-1.51(m，1H)；1.61-1.74(m，1H)；2.23-2.36(m，1H)；2.58(t，2H)；2.61-2.85(m，3H)；3.13-3.21(m，3H)；3.26-3.32(m，2H)；3.58-3.78(m，2H)；4.30-4.45(m，2H)；4.61(s，2H)；6.78(d，1H)；7.00(d，1H)；7.30(d，1H)；7.65(dd，1H)；7.91(d，1H)；8.00(d，1H)；8.07-8.13(m，1H)；11.21(s，1H)。
MS(ESP)：489(MH+)，针对于C26H28N6O4
实施例24
1-[2-((3R，4S)-3-甲氧基-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 噻嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸 盐
使1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体43，80mg，0.25mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(48mg，0.25mmol)和三乙氧基硼氢化钠(160mg，0.74mmol)如实施例14所述反应，得到56mg的标题组分为灰白色固体。
1 H NMR(D 2 O)δ：2.10-2.24(m，2H)；2.89-3.13(m，2H)；3.38-3.46(m，5H)；3.48-3.52(m，2H)；3.53-3.68(m，2H)；4.04(s，1H)；4.11(d，1H)；4.27(d，2H)；4.49-4.62(m，1H)；4.73-4.84(m，1H)；6.79(d，1H)；7.05(d，1H)；7.61(dd，1H)；7.75(d，1H)；7.82(d，1H)；7.91(s，1H)；7.97(d，1H)。
MS(ESP)：505(MH+)，针对于C26H28N6O3S
实施例25
1-(2-{(3S，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基) 氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，二盐酸盐
使1-{2-[(3S，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体48，70mg，0.21mmol)、2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(35mg，0.21mmol)和三乙氧基硼氢化钠(130mg，0.63mmol)使用类似于实施例14的合成中所述的操作法反应，得到61mg的标题组分为黄色固体。
1 H NMR(D 2 O)δ：1.83-2.02(m，1H)；2.37-2.50(m，1H)；2.90-3.06(m，1H)；3.08-3.23(m，1H)；3.33-3.48(m，4H)；3.55-3.70(m，3H)；3.73-3.81(m，1H)；3.87(s，3H)；4.16-4.26(m，1H)；4.32-4.39(m，4H)；4.43-4.51(m，2H)；4.60-4.80(m，2H)；6.87(d，1H)；7.07(dd，1H)；7.27(s，1H)；7.76(d，1H)；8.01(s，1H)；8.20(s，1H)。
MS(ESP)：482(MH+)，针对于C25H31N5O5
实施例26
6-[({(3S，4S)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基] 哌啶-4-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
使1-{2-[(3S，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体48，70mg，0.21mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(37mg，0.21mmol)和三乙氧基硼氢化钠(130mg，0.63mmol)如实施例14所述反应(不同的是制备盐酸盐)。使粗产物进行快速色谱法，洗脱使用0-10％甲醇/二氯甲烷的梯度，得到62mg(62％)的标题化合物，[α]D＝-19.5(甲醇，c＝0.58)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.04-1.23(m，1H)；1.76(t，1H)；1.81-1.91(m，1H)；1.93-2.07(m，1H)；2.18-2.42(m，1H)；2.61(t，2H)；2.79-2.99(m，2H)；3.20-3.30(m，4H)；3.54-3.75(m，2H)；3.91(s，3H)；4.25-4.43(m，2H)；4.59(s，2H)；6.90-7.06(m，3H)；7.27(d，1H)；7.74(d，1H)；8.02-8.06(m，1H)；11.18(s，1H)。
MS(ESP)：495(MH+)，针对于C25H30N6O5
实施例27
1-(2-{(3R，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲 基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，二盐酸盐
使1-{2-[(3R，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体56，75mg，0.23mmol)、2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(37mg，0.23mmol)和三乙氧基硼氢化钠(150mg，0.69mmol)如实施例14所述反应，得到标题组分(63mg)为黄色固体。
1 H NMR(D 2 O)δ：1.81-2.02(m，1H)；2.34-2.52(m，1H)；2.92-3.05(m，1H)；3.10-3.23(m，1H)；3.37-3.49(m，4H)；3.54-3.72(m，3H)；3.73-3.82(m，1H)；3.85-3.90(m，3H)；4.22(d，1H)；4.29-4.41(m，4H)；4.43-4.51(m，2H)；4.60-4.80(m，2H)；6.83-6.91(m，1H)；7.07(dd，1H)；7.26-7.31(m，1H)；7.74(d，1H)；7.97-8.03(m，1H)；8.17-8.26(m，1H)。
MS(ESP)：482(MH+)，针对于C25H31N5O5
实施例28
6-[({(3R，4R)-3-甲氧基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基] 哌啶-4-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
使1-{2-[(3R，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(中间体56，75mg，0.23mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(40mg，0.23mmol)和三乙氧基硼氢化钠(150mg，0.69mmol)如实施例14所述反应(不同的是制备盐酸盐)，得到73mg(66％)的标题化合物，[α]D＝+17.5(甲醇，c＝0.56)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.04-1.22(m，1H)；1.78(t，1H)；1.83-1.93(m，1H)；2.00(m，1H)；2.22-2.35(m，1H)；2.62(t，2H)；2.81-3.00(m，2H)；3.20-3.30(m，4H)；3.56-3.78(m，2H)；3.92(s，3H)；4.26-4.44(m，2H)；4.61(s，2H)；6.92-7.08(m，3H)；7.29(d，1H)；7.75(d，1H)；8.05(s，1H)；11.21(s，1H)。
MS(ESP)：495(MH+)，针对于C25H30N6O5
实施例29
1-(2-{4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨 基]-3-羟基哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式对映体A， 二盐酸盐
使1-{2-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式对映体A(中间体57，39mg，0.12mmol)、2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(20mg，0.12mmol)和三乙氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)如实施例14所述反应，得到标题组分为黄色固体(39mg)。
1 H NMR(D 2 O)δ：1.82-2.00(m，1H)；2.48(dd，1H)；3.01(t，1H)；3.08-3.21(m，1H)；3.30-3.44(m，1H)；3.58(t，2H)；3.79-3.95(m，5H)；3.97-4.09(m，1H)；4.30-4.50(m，6H)；4.65(t，2H)；6.87(d，1H)；7.07(dd，1H)；7.28(s，1H)；7.76(d，1H)；8.01(s，1H)；8.20(s，1H)。
MS(ESP)：468(MH+)，针对于C24H29N5O5
实施例30
6-[({3-羟基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基} 氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，反式对映体A
使1-{2-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式对映体A(中间体57，39mg，0.12mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(21mg，0.12mmol)和三乙氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)如实施例14所述反应(不同的是制备盐酸盐)，得到49mg(84％)的标题化合物。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.09-1.26(m，1H)；1.94(t，2H)；2.04(t，1H)；2.20-2.35(m，1H)；2.64(t，2H)；2.88-3.10(m，2H)；3.18-3.32(m，1H)；3.63-3.87(m，2H)；3.98(s，3H)；4.39(t，2H)；4.67(s，2H)；4.90(d，1H)；6.99-7.11(m，3H)；7.36(d，1H)；7.81(d，1H)；8.10(s，1H)；11.27(s，1H)。
MS(ESP)：481(MH+)，针对于C24H28N6O5
实施例31
1-(2-{4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨 基]-3-羟基哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式对映体B， 二盐酸盐
使1-{2-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式对映体(中间体65，42mg，0.13mmol)、2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(22mg，0.13mmol)和三乙氧基硼氢化钠(83mg，0.39mmol)如实施例14所述反应，得到45mg的标题组分为黄色固体。
1 H NMR(D 2 O)δ：1.82-1.99(m，1H)；2.42-2.53(m，1H)；3.01(t，1H)；3.08-3.20(m，1H)；3.32-3.44(m，1H)；3.58(t，2H)；3.80-3.95(m，5H)；3.96-4.09(m，1H)；4.32-4.50(m，6H)；4.65(t，2H)；6.87(d，1H)；7.07(dd，1H)；7.29(s，1H)；7.76(d，1H)；8.00(s，1H)；8.21(s，1H)。
MS(ESP)：467(MH+)，针对于C24H29N5O5
实施例32
6-[({3-羟基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基} 氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，反式对映体B
使1-{2-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式对映体(中间体65，42mg，0.13mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(24mg，0.13mmol)和三乙氧基硼氢化钠(83mg，0.39mmol)如实施例14所述反应(不同的是制备盐酸盐)，得到42mg(68％产率)的标题化合物。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.02-1.21(m，1H)；1.88(t，2H)；1.98(t，1H)；2.15-2.31(m，1H)；2.59(t，2H)；2.84-3.03(m，2H)；3.13-3.25(m，1H)；3.58-3.80(m，2H)；3.92(s，3H)；4.32(t，2H)；4.61(s，2H)；4.84(d，1H)；6.94-7.05(m，3H)；7.30(d，1H)；7.68-7.79(m，1H)；8.04(s，1H)；11.16-11.29(m，1H)。
MS(ESP)：481(MH+)，针对于C24H28N6O5
实施例33
1-(2-{4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨 基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，反式对映体A，二 盐酸盐
使1-{2-[4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，反式对映体A(中间体67，粗品，150mg，0.48mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(80mg，0.48mmol)在干燥的甲醇/氯仿(1∶1，20mL)中的混合物在氮气下用3
Figure G2007800496664D01321
分子筛于70℃下加热1小时。使反应冷却至室温，再加入三乙氧基硼氢化钠(300mg，1.43mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至干燥。粗产物置于15％甲醇/氯仿中，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水相用15％甲醇/氯仿重新萃取1次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，再在减压下浓缩。在硅胶上用0-5％甲醇/二氯甲烷的梯度进行色谱层析，得到66mg(26％)的游离碱的标题组分为油状物。将其置于1∶1二氯甲烷/乙醚(5mL)中，再用1.0M HCl/醚(～2eq)处理，产生沉淀。将该混合物浓缩至干燥。所得固体重新溶于水中，再冷冻干燥，得到66mg的标题组分。
1 H NMR(D 2 O)δppm：1.81-1.94(m，1H)；2.30-2.43(m，1H)；3.13-3.26(m，1H)；3.32-3.42(m，1H)；3.42-3.50(m，1H)；3.53(t，2H)；3.57-3.66(m，1H)；3.79-3.93(m，1H)；4.11-4.27(m，2H)；4.38-4.43(m，2H)；4.50-4.56(m，2H)；4.62-4.75(m，1H)；4.80-4.88(m，1H)；4.85(m，1H)6.85(d，1H)；7.25(s，1H)；7.68(dd，1H)；7.89(d，1H)；7.98(s，1H)；8.03(d，1H)；8.20(s，1H)。
MS(ESP)：464(MH+)，针对于C25H26FN5O3
实施例34
1-[2-((3-氟-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲 基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，反式对映体A
使1-{2-[4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，反式对映体A(中间体67，150mg，0.48mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(85mg，0.48mmol)和三乙氧基硼氢化钠(300mg，1.43mmol)如实施例33所述反应(不同的是制备盐酸盐)，得到70mg(30％)标题组分。[α]D＝-12.4(甲醇，c＝0.5)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.21(m，1H)；1.84-1.95(m，1H)；2.04-2.21(m，2H)；2.30-2.41(m，1H)；2.57-2.67(m，2H)；2.78-2.87(m，1H)；3.18-3.29(m，1H)；3.73(s，2H)；4.29(m，1H)；4.29-4.46(m，2H)；4.61(s，2H)；6.78(d，1H)；7.01(d，1H)；7.30(d，1H)；7.66(dd，1H)；7.91(d，1H)；8.01(d，1H)；8.11(s，1H)；11.19(s，1H)。
MS(ESP)：477(MH+)，针对于C25H25FN6O3
实施例35至40是通过反相HPLC在Waters XBridge C-18柱上进行纯化，洗脱使用含有乙酸铵缓冲剂的5-50％水/乙腈(pH＝8)。
实施例35
1-(2-{4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨 基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式对映体A，二盐 酸盐
使2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛和1-{2-[4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式对映体A(中间体77)使用类似于实施例33的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(D 2 O)δppm：1.81-1.97(m，1H)；2.32-2.45(m，1H)；3.20-3.32(m，1H)；3.35-3.44(m，1H)；3.52-3.72(m，4H)；3.91(s，3H)；3.85-3.95(m，1H)；4.13-4.28(m，2H)；4.37-4.43(m，2H)；4.51-4.56(m，2H)；4.57-4.73(m，2H)；4.94(m，1H)；6.90(d，1H)；7.10(dd，1H)；7.30(s，1H)；7.78(d，1H)；8.03(s，1H)；8.22(s，1H)。
ES(MH) + 470
实施例36
6-[({3-氟-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨 基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，反式对映体A
使3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛和1-{2-[4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式对映体A(中间体77)使用类似于实施例33的合成中所述的操作法反应(不同的是制备盐酸盐)，得到标题化合物。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.14-1.29(m，1H)；1.82-1.95(m，1H)；2.04-2.20(m，2H)；2.52-2.61(m，1H)；2.60-2.70(m，2H)；2.78-2.89(m，1H)；3.16-3.27(m，1H)；3.67-3.80(m，2H)；3.88-3.96(m，3H)；4.29-4.43(m，2H)；4.30(m，1H)；4.61(s，2H)；6.96-7.06(m，3H)；7.30(d，1H)；7.75(d，1H)；8.00-8.09(m，1H)；11.19(s，1H)。
ES(MH) + 483
实施例37
1-(2-{4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨 基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，反式对映体B，二盐 酸盐
使2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛和1-{2-[4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，反式对映体B(中间体79)使用类似于实施例33的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(D 2 O)δppm：1.81-1.94(m，1H)；2.30-2.43(m，1H)；3.13-3.26(m，1H)；3.32-3.42(m，1H)；3.42-3.50(m，1H)；3.53(t，2H)；3.57-3.66(m，1H)；3.79-3.93(m，1H)；4.11-4.27(m，2H)；4.38-4.43(m，2H)；4.50-4.56(m，2H)；4.62-4.75(m，1H)；4.80-4.88(m，1H)；4.85(m，1H)6.85(d，1H)；7.25(s，1H)；7.68(dd，1H)；7.89(d，1H)；7.98(s，1H)；8.03(d，1H)；8.20(s，1H)
ES(MH) + 464
实施例38
1-[2-(3-氟-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲 基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，反式对映体B
使3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛和1-{2-[4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，反式对映体B(中间体79)使用类似于实施例33的合成中所述的操作法反应(不同的是制备盐酸盐)，得到标题化合物。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.21(m，1H)1.84-1.95(m，1H)；2.04-2.21(m，2H)；2.30-2.41(m，1H)；2.57-2.67(m，2H)；2.78-2.87(m，1H)；3.18-3.29(m，1H)；3.73(s，2H)；4.29(m，1H)4.29-4.46(m，2H)；4.61(s，2H)；6.78(d，1H)；7.01(d，1H)；7.30(d，1H)；7.66(dd，1H)；7.91(d，1H)；8.01(d，1H)；8.11(s，1H)；11.19(s，1H)
ES(MH) + 477[α]D＝+19.8(甲醇，c＝0.46)
实施例39
1-(2-{4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨 基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式对映体B，二 盐酸盐
使2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛和1-{2-[4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式对映体B(中间体83)使用类似于实施例33的合成中所述的操作法反应，得到标题组分。
1 H NMR(D 2 O)δppm：1.81-1.97(m，1H)；2.32-2.45(m，1H)；3.20-3.32(m，1H)；3.35-3.44(m，1H)；3.52-3.72(m，4H)；3.91(s，3H)；3.85-3.95(m，1H)；4.13-4.28(m，2H)；4.37-4.43(m，2H)；4.51-4.56(m，2H)；4.57-4.73(m，2H)；4.94(m，1H)；6.90(d，1H)；7.10(dd，1H)；7.30(s，1H)；7.78(d，1H)；8.03(s，1H)；8.22(s，1H)。
ES(MH) + 470
实施例40
6-[({3-氟-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨 基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，反式对映体B
使3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛和1-{2-[4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，反式对映体B(中间体83)使用类似于实施例33的合成中所述的操作法反应(不同的是制备盐酸盐)，得到标题化合物。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δppm：1.14-1.29(m，1H)；1.82-1.95(m，1H)；2.04-2.20(m，2H)；2.52-2.61(m，1H)；2.60-2.70(m，2H)；2.78-2.89(m，1H)；3.16-3.27(m，1H)；3.67-3.80(m，2H)；3.88-3.96(m，3H)；4.29-4.43(m，2H)；4.30(m，1H)；4.61(s，2H)；6.96-7.06(m，3H)；7.30(d，1H)；7.75(d，1H)；8.00-8.09(m，1H)；11.19(s，1H)
ES(MH) + 483
实施例41
1-(2-{(3R，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲 基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
将1-{2-[(3R，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体85，105mg粗品，0.32mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(53mg，0.32mmol)在干燥的甲醇/氯仿(1∶1，10mL)中的混合物在氮气氛下用3
Figure G2007800496664D01361
分子筛于70℃下加热3小时。使反应冷却至室温，再加入三乙氧基硼氢化钠(205mg，0.97mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至干燥，置于15％甲醇/氯仿中，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水相用15％甲醇/氯仿重新萃取2次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。在硅胶上用含有0.25％氢氧化铵的2-10％甲醇/二氯甲烷的梯度进行色谱层析，得到61mg(40％)的游离碱的标题组分为油状物。将其置于1∶1二氯甲烷/乙醚(5mL)中，再用1.0M HCl/醚(～2eq)处理。通过过滤收集所得沉淀物，重新溶于水中，再冷冻干燥，得到63mg的标题组分为固体。
MS(ESP)：476(MH+)，针对于C26H29N5O4
1 H NMR(D 2 O)δppm：1.84-2.00(m，1H)；2.37-2.49(m，1H)；2.93-3.06(m，1H)；3.10-3.23(m，1H)；3.33-3.44(m，4H)；3.53-3.80(m，4H)；4.19(d，1H)；4.27-4.40(m，4H)；4.40-4.48(m，2H)；4.62-4.76(m，2H)；6.79(d，1H)；7.22(s，1H)；7.62(dd，1H)；7.83(d，1H)；7.91(s，1H)；7.97(d，1H)；8.14-8.20(m，1H)。
实施例42
1-[2-((3R，4R)-3-甲氧基-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -7-腈
使1-{2-[(3R，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体85，105mg，0.32mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(57mg，0.32mmol)和三乙氧基硼氢化钠(205mg，0.97mmol)使用类似于实施例41的合成中所述的操作法反应(不同的是制备盐酸盐)。在硅胶上用含有0.25％氢氧化铵的2-10％甲醇/二氯甲烷的梯度进行色谱层析，得到88mg(56％)的标题化合物为灰白色固体。
MS(ESP)：489(MH+)，针对于C26H28N6O4
1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.00-1.15(m，1H)；1.76(m，1H)；1.87(d，1H)；1.99(m，1H)；2.22-2.34(m，1H)；2.59(m，2H)；2.78-2.96(m，2H)；3.25-3.33(m，2H)；3.30(s，3H)；3.55-3.77(m，2H)；4.30-4.50(m，2H)；4.61(s，2H)；6.79(d，1H)；6.97(d，1H)；7.28(d，1H)；7.66(dd，1H)；7.91(d，1H)；8.01(d，1H)；8.12(s，1H)；11.21(s，1H)。
实施例43
1-(2-{(3S，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基) 氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
使1-{2-[(3S，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体90，120mg，0.37mmol)、2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(61mg，0.37mmol)和三乙氧基硼氢化钠(234mg，1.10mmol)使用类似于实施例41的合成中所述的操作法反应，得到标题组分(54mg)。
MS(ESP)：476(MH+)，针对于C26H29N5O4
1H NMR(D2O)δppm 1.84-2.00(m，1H)；2.37-2.49(m，1H)；2.93-3.06(m，1H)；3.10-3.23(m，1H)；3.33-3.44(m，4H)；3.53-3.80(m，4H)；4.19(d，1H)；4.27-4.40(m，4H)；4.40-4.48(m，2H)；4.62-4.76(m，2H)；6.79(d，1H)；7.22(s，1H)；7.62(dd，1H)；7.83(d，1H)；7.91(s，1H)；7.97(d，1H)；8.14-8.20(m，1H)。
实施例44
1-[2-((3S，4S)-3-甲氧基-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -7-腈
使1-{2-[(3S，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体90，120mg，0.37mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(61mg，0.37mmol)和三乙氧基硼氢化钠(234mg，1.10mmol)使用类似于实施例41的合成中所述的操作法反应(不同的是制备盐酸盐)，得到标题化合物。
MS(ESP)：489(MH+)，针对于C26H28N6O4
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.00-1.15(m，1H)；1.76(m，1H)；1.87(d，1H)；1.99(m，1H)；2.22-2.34(m，1H)；2.59(m，2H)；2.78-2.96(m，2H)；3.25-3.33(m，2H)；3.30(s，3H)；3.55-3.77(m，2H)；4.30-4.50(m，2H)；4.61(s，2H)；6.79(d，1H)；6.97(d，1H)；7.28(d，1H)；7.66(dd，1H)；7.91(d，1H)；8.01(d，1H)；8.12(s，1H)；11.21(s，1H)。
实施例45
6-[({(3S，4R)-3-氟-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶 -4-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，二盐酸盐
和
实施例46
6-[({(3R，4S)-3-氟-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙基]哌啶 -4-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，二盐酸盐
将顺式(±)1-[2-(4-氨基-3-氟哌啶-1-基)乙基]-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮，三氟乙酸盐(中间体91，～0.53mmol)在二氯乙烷/甲醇(1∶1，20mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺中和。加入3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(113mg，0.63mmol)，再使反应在回液下用3
Figure G2007800496664D01381
分子筛搅拌过夜。使反应混合物冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(40mg，0.63mmol)。使反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过垂熔漏斗过滤，浓缩。将该残余物置于乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠洗涤，接着用饱和氯化钠洗涤。将该有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩。用水/甲醇/三氟乙酸进行反相色谱层析，得到产物为三氟乙酸盐。使该盐溶解水和氯仿中，再用饱和碳酸钠碱化。层分离，水相用氯仿萃取。将该有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩，得到标题组分的游离碱的外消旋混合物为固体，26mg(10％)。
MS(ESP)：483(MH+)，针对于C24H27FN6O4
1 H-NMR(CDCl 3 -d)δ：1.70(m，4H)；2.35(m，2H)；2.64(m，1H)；2.73(m，2H)；3.04(m，1H)；3.31(m，1H)；3.86(s，2H)；3.92(s，3H)；4.35(m，2H)；4.63(s，2H)；4.83(m，1H)；6.86(m，1H)；6.92(m，1H)；6.98(m，1H)；7.21(m，1H)；7.77(m，1H)；8.11(s，1H)。
使该外消旋混合物是通过手性色谱层析(HPLC，Chiralcel OJ，250x20mm，10μ，流动相：50％己烷、25％乙醇、25％甲醇、0.1％二乙胺)分离的。首先洗脱实施例45的游离碱，接着为实施例46的游离碱。通过将所述游离碱溶解于二氯甲烷(2mL)中并添加2.2当量的4N HCl/二氧杂环己烷来制备盐酸盐。通过过滤收集所得无色沉淀物，分别得到48mg和46mg的实施例45和46。
实施例47
1-[2-((3R，4S)-3-甲氧基-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二 氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
将1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体93，～0.81mmol)混悬于氯仿/甲醇(1∶1，20mL)中，再滴加N，N-二异丙基乙胺直至固体进入溶液中。加入3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(210mg，1.2mmol)，使反应用3
Figure G2007800496664D01391
分子筛回流5小时。在0℃下加入三乙氧基硼氢化钠(340mg，1.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过0.45μm膜过滤，浓缩。将该残余物置于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠中。用1M氢氧化钠溶液调节水相的pH至pH～10。水相用二氯甲烷反萃取，再将合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩。用水/乙腈/乙酸铵进行反相色谱层析，得到的标题组分为的游离碱为褐色泡沫状物，144mg(36％)。二盐酸盐是使用类似于实施例45的合成中所述的操作法制备的。
MS(ESP)：503(MH+)，针对于C27H30N6O4
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：1.41(m，1H)；1.75(m，2H)；2.28(m，1H)；2.44(s，3H)；2.53(m，2H)；2.70(m，2H)；3.16(s，3H)；3.31(m，2H)；3.64(m，2H)；4.35(m，2H)；4.59(s，2H)；6.68(s，1H)；6.97(d，1H)；7.27(d，1H)；7.66(d，1H)；7.92(d，1H)；8.08(s，1H)；8.31(s，1H)；11.19(s，1H)。
实施例48
1-[2-((3S，4R)-3-氟-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪 -6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二 盐酸盐
和
实施例49
1-[2-((3R，4S)-3-氟-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪 -6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二 盐酸盐，二盐酸盐
使顺式(±)1-[2-(4-氨基-3-氟哌啶-1-基)乙基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体95，200mg，0.63mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(170mg，0.94mmol)和三乙氧基硼氢化钠(260mg，1.26mmol)使用类似于实施例47的合成中所述的操作法反应。用水/乙腈/TFA进行反相色谱层析，得到标题化合物的外消旋混合物为干燥的薄膜状物，80mg。
使该外消旋混合物是通过手性色谱层析(SFC，Chiralpak AD-H，250x 21mm，5μ；50％甲醇，0.1％二甲基乙基胺)分离的。首先洗脱实施例48的游离碱，接着为实施例49的游离碱。二-盐酸盐是使用类似于实施例45的合成中所述操作法制备的，得到标题化合物为无色固体(分别为6mg和4mg)。
MS(ESP)：491(MH+)，针对于C26H27FN6O3
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：1.60(m，2H)；2.12(m，4H)；2.44(s，3H)；2.54(m，2H)；2.91(m，1H)；3.12(m，1H)；3.71(m，2H)；4.34(m，2H)；4.59(s，2H)；4.70(m，1H)；6.68(s，1H)；7.01(d，1H)；7.28(d，1H)；7.66(m，1H)；7.92(d，1H)；8.07(s，1H)；11.18(s，1H)。
实施例50
1-[2-((3S，4R)-3-氟-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪 -6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
将1-{2-[(3S，4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈三氟乙酸盐(中间体97，1.2mmol)混悬于氯仿/甲醇(1∶2，30mL)中，再通过滴加N，N-二异丙基乙胺中和。加入3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(258mg，1.45mmol)，使反应用3分子筛回流5小时。在0℃下加入三乙氧基硼氢化钠(512mg，2.42mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过垂熔漏斗过滤，浓缩。将该残余物置于二氯甲烷中，再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩。用水/乙腈/乙酸铵进行反相色谱层析，冷冻干燥后得到产物为灰白色固体。通过将该冷冻干燥产物溶解于二氯甲烷(5mL)中并加入2.2当量的4N HCl/二氧杂环己烷来制备盐酸盐，得到标题组分为无色固体，154mg(26％)。
MS(ESP)：477(MH+)，针对于C25H25FN6O3
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：1.61(m，2H)；2.20(m，2H)；2.52(m，4H)；3.04(m，2H)；3.72(s，2H)；4.34(m，2H)；4.59(s，2H)；4.82(m，1H)；6.67(d，1H)；7.01(d，1H)；7.28(d，1H)；7.64(d，1H)；7.89(d，1H)；8.00(d，1H)；8.09(s，1H)；11.19(s，1H)。
实施例51
1-[2-((3S，4R)-3-甲氧基-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二 氢喹啉-7-腈，二-三氟乙酸盐
将1-{2-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，三氟乙酸(中间体104，～0.52mmol)混悬于氯仿/甲醇(1∶2，15mL)中，再通过滴加N，N-二异丙基乙胺中和。加入3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO 2004/058144)(93mg，0.52mmol)，使反应用3
Figure G2007800496664D01411
分子筛回流过夜。在0℃下加入三乙氧基硼氢化钠(138mg，0.65mmol)。反应混合物在室温下搅拌5小时，然后通过垂熔漏斗过滤，浓缩。将该残余物置于二氯甲烷中，再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩。用水/乙腈/三氟乙酸进行反相色谱层析，冷冻干燥之后得到标题组分为白色固体，108mg(34％)。
MS(ESP)：503(MH+)，针对于C27H30N6O4
1 H-NMR(D 2 O-d 2 )δ：2.26(m，2H)；2.49(s，3H)；3.20(m，2H)；3.48(s，3H)；3.64(m，4H)；4.18(m，4H)；4.70(m，6H)；6.75(s，1H)；7.06(d，1H)；7.35(d，1H)；7.69(m，1H)；7.94(s，1H)；8.01(d，1H)。
实施例52
1-[2-((3R，4S)-3-氟-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪 -6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈，二盐酸盐
将1-{2-[(3R，4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈(中间体106，352mg，1.12mmol)混悬于氯仿/甲醇(1∶1，30mL)中。加入3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(WO2004/058144)(299mg，1.68mmol)，使反应用3
Figure G2007800496664D01421
分子筛回流过夜。在0℃下加入三乙氧基硼氢化钠(356mg，1.68mmol)。反应混合物在室温下搅拌5小时，然后通过垂熔漏斗过滤，浓缩。将该残余物置于二氯甲烷中，再用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩。用水/乙腈/乙酸铵进行反相色谱层析，冷冻干燥之后得到标题化合物的乙酸盐为灰白色固体。通过添加2.2当量的4N HCl/二氧杂环己烷，从该乙酸盐在二氯甲烷(5mL)中的溶液中制备该二-HCl盐。过滤，再在真空中干燥，得到需要的化合物为无色固体，154mg(26％)。
MS(ESP)：477(MH+)，针对于C25H25FN6O3
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：1.57(m，2H)；2.37(m，2H)；2.58(m，4H)；2.91(m，2H)；3.71(s，2H)；4.34(m，2H)；4.59(s，2H)；4.70(m，1H)；6.76(d，1H)；7.00(d，1H)；7.28(d，1H)；7.63(d，1H)；7.89(d，1H)；7.98(d，1H)；8.08(s，1H)。

Claims (10)

1.化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自：
1-(2-{(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈；或
1-(2-{(3S，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-(2-{(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-(2-{(3S，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈。
4.根据权利要求1所述的化合物，其为1-(2-{(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈。
5.根据权利要求1所述的化合物，其为1-(2-{(3S，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈。
6.权利要求1至5任一项所述化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗温血动物的细菌感染的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述温血动物为人。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1至5任一项所述化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物为1-(2-{(3R，4S)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物为1-(2-{(3S，4R)-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-腈。
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