CN101171250A - 具有抗菌活性的氮杂环丁烷和吡咯的三环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明阐述式(I)化合物及其药学上可接受的盐。还阐述了制备它们的方法、含所述化合物的药用组合物、它们作为药物的用途和它们在治疗细菌感染中的用途。

Description

具有抗菌活性的氮杂环丁烷和吡咯的三环衍生物
发明背景
本发明涉及证实有抗菌活性的化合物、制备它们的方法、含有它们作为活性成分的药用组合物、它们作为药物的用途和它们在制备用于治疗温血动物例如人的细菌感染的药物中的用途。尤其是，本发明涉及可用于治疗温血动物例如人的细菌感染的化合物，更尤其是涉及这些化合物在制备用于治疗温血动物例如人的细菌感染的药物中的用途。
国际微生物界持续表示对抗生素耐药性演化的严重关切，它可产生现有抗菌药对其无效的菌株。一般而言，细菌病原体可分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的有效活性的抗生素化合物具有广谱活性。据认为，本发明化合物可有效对抗革兰氏阳性和某些革兰氏阴性病原体。
革兰氏阳性病原体例如葡萄球菌、肠球菌、链球菌和分枝杆菌尤其重要，因为耐药菌株发育一但出现，它们既难处理又难从医院环境中根除。此类菌株的实例是甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)(MRSA)、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐药肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)和广谱耐药粪肠球菌(Enterococus faecium)。
作为最后手段用于治疗此类耐药革兰氏病原体的优选的临床上有效的抗生素是万古霉素。万古霉素是糖肽，它与各种毒性包括肾毒性有关。另外，最要紧的是对万古霉素和其它糖肽的抗菌耐药性也出现了。该耐药性以稳定的速度增加，致使这些药物治疗革兰氏阳性病原体的有效性越来越差。用于治疗上呼吸道感染的药物例如β-内酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类现在也出现了耐药性增加的情况，它也是由某些革兰氏阴性菌株包括流感嗜血杆菌(H. influenzae)和M.catarrhalis造成的。
因此，为克服全球范围内的多抗药性生物体的威协，不断需要开发新的抗生素，尤其具有新的作用机制和/或含新的药效基团的那些抗生素。
脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制细胞内DNA拓扑结构状态的拓扑异构酶II型家族的成员(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70：369-413)。通过引入瞬时DNA双链断裂、通过DNA的断裂和再闭合催化链传代，II型拓扑异构酶用三磷酸腺苷(ATP)水解释放的自由能改变DNA的拓扑结构(topology)。DNA促旋酶是细菌的必须和保守酶，在拓扑异构酶中，它的独特性在于其将阴性超螺旋引入DNA的能力。该酶由通过gyrA和gyrB编码的两个亚单位组成，形成A2B2四聚体复合体。促旋酶的A亚单位(GyrA)涉及DNA断裂和再闭合，并含有在链传代期间形成连接DNA的瞬时共价键的保守酪氨酸残基。B亚单位(GyrB)催化ATP水解，并与A亚单位相互作用，将水解释放的自由能转化为使链传代和DNA再闭合的酶构像改变。
细菌中另一个保守和必须的II型拓扑异构酶称为拓扑异构酶IV，它的主要作用是分离复制时产生的连接闭合的环形细菌染色体。该酶与DNA促旋酶密切相关，具有类似于由类似于GyrA和GyrB的亚单位形成的四聚体结构。促旋酶和拓扑异构酶IV之间的整体序列同一性在不同细菌中很高。因此，以细菌II型拓扑异构酶为靶标的化合物具有抑制细胞中两个靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)的潜力；如现有喹诺酮抗菌药便是一个例子(Maxwell，A.1997，TrendsMicrobiol.5：102-109)。
DNA促旋酶是完全确认的抗菌药物包括喹诺酮和香豆素的靶标。喹诺酮(例如环丙沙星)是广谱抗菌药，它抑制DNA断裂和酶的重聚活性，并捕获与DNA共价络合的GyrA亚单位(Drlica，K.，and X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61：377-392)。该类抗菌药的成员还抑制拓扑异构酶IV，结果，这些化合物的主要靶标因菌株不同而异。尽管喹诺酮是成功的抗菌药，主要由靶标突变(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)产生的耐药性在几种生物体包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)中变得日益严重(Hooper，D.C，2002，The Lancet Infectious Diseases 2：530-538)。另外，化学类喹诺酮具有毒副作用，包括阻止其在儿童中使用的关节病(Lipsky，B.A.and Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28：352-364)。此外，根据QTC间期延长预示，引起对喹诺酮潜在心脏毒性的关注。
有几种已知的DNA促旋酶的天然产物抑制剂与ATP竟争结合GyrB亚单位(Maxwell，A.and Lawson，D.M.2003，Curr.Topics in Med.Chem.3：283-303)。香豆素是从链霉菌(Streptomyces spp.)分离的天然产物，其实例是新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素A1。尽管这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但它们的治疗实用性有限，因为它们对真核细胞的毒性和对革兰氏阴性细菌渗透力弱(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5：102-109)。以GyrB亚单位为靶标的另一类天然产物化合物是从Streptomyces filipensis中分离的cyclothialidines(Watanabe，J.et al 1994，J. Antibiot.47：32-36)。尽管具有对DNA促旋酶的有效活性，但cyclothialidine是不佳的抗菌药物，它表明仅对某些真细菌株(eubacterial species)有活性(Nakada，N，1993，Antimicrob.Agents Chemother.37：2656-2661)。
本领域中已知以DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的B亚单位为靶标的合成抑制剂。例如，在专利申请号WO99/35155中阐述了含香豆素的化合物；在专利申请WO02/060879中阐述了5，6-双环杂芳族化合物；和在专利申请WO01/52845(美国专利US6,608,087)中阐述了吡唑化合物。
本发明人发现一类可用于抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的新化合物。
发明概述
因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800149908D00041
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤代或环丙基任选取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、烷氧基亚氨基甲基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
W为-O-、-N(R6)-或-C(R7)(R8)-；
X为直接健、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q为1或2)；
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
R4是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、羟基亚氨基甲基、烷氧基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基(ethanimidoyl)、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是1-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基或N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基；或者在相同碳原子上的两个R4一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一个或多个R10任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R11的基团任选取代；
R5是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基(ethanimidoyl)、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R5可在碳上被一个或多个R14任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R15的基团任选取代；
n是0-5；其中R4的含义可相同或不同。
m是0-4；其中R5的含义可相同或不同；
R6、R7和R8独立选自氢或C1-4烷基；
R10和R14独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R10和R14可独立在碳上被一个或多个R18任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R19的基团任选取代；
R9、R11、R15和R19独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R12、R13、R16和R17独立选自直接键、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24独立选自氢或C1-4烷基，和p是0-2；
R18独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供式(IA)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤代或环丙基任选取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、烷氧基亚氨基甲基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
X是直接键、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q是1或2)；
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
R4是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、羟基亚氨基甲基、烷氧基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是1-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N’-(C1-4烷基)肼基羰基或N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基；或者在相同碳原子上的两个R4一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一个或多个R10任选取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R11的基团任选取代；
R5是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R5可在碳上被一个或多个R14任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R15的基团任选取代；
n是0-5；其中R4的含义可相同或不同。
m是0-4；其中R5的含义可相同或不同；
R6、R7和R8独立选自氢或C1-4烷基；
R10和R14独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，n-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R10和R14可独立在碳上被一个或多个R18任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R19的基团任选取代；
R9、R11、R15和R19独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R12、R13、R16和R17独立选自直接键、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24独立选自氢或C1-4烷基，和p是0-2；
R18独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供式(IA)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800149908D00091
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤代或环丙基任选取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、烷氧基亚氨基甲基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
X是直接键、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q是1或2)；
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
R4是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、羟基亚氨基甲基、烷氧基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是1-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N’-(C1-4烷基)肼基羰基或N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基；或者在相同碳原子上的两个R4一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一个或多个R10任选取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R11的基团任选取代；
R5是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R5可在碳上被一个或多个R14任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R15的基团任选取代；
n是0-5；其中R4的含义可相同或不同。
m是0-4；其中R5的含义可相同或不同；
R6、R7和R8独立选自氢或C1-4烷基；
R10和R14独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R10和R14可独立在碳上被一个或多个R18任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R19的基团任选取代；
R9、R11、R15和R19独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R12、R13、R16和R17独立选自直接键、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24独立选自氢或C1-4烷基，和p是0-2；
R18独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供式(IB)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800149908D00121
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤代或环丙基任选取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、烷氧基亚氨基甲基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
R4是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、羟基亚氨基甲基、烷氧基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是1-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N’-(C1-4烷基)肼基羰基或N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基；或者在相同碳原子上的两个R4一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一个或多个R10任选取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R11的基团任选取代；
R5是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R5可在碳上被一个或多个R14任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R15的基团任选取代；
n是0-5；其中R4的含义可相同或不同。
m是0-4；其中R5的含义可相同或不同；
R6、R7和R8独立选自氢或C1-4烷基；
R10和R14独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R10和R14可独立在碳上被一个或多个R18任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R19的基团任选取代；
R9、R11、R15和R19独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R12、R13、R16和R17独立选自直接键、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24独立选自氢或C1-4烷基，和p是0-2；
R18独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供式(IC)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800149908D00151
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤代或环丙基任选取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、烷氧基亚氨基甲基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
R4是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、羟基亚氨基甲基、烷氧基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是1-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N’-(C1-4烷基)肼基羰基或N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基；或者在相同碳原子上的两个R4一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一个或多个R10任选取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R11的基团任选取代；
R5是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R5可在碳上被一个或多个R14任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R15的基团任选取代；
n是0-5；其中R4的含义可相同或不同。
m是0-4；其中R5的含义可相同或不同；
R7和R8独立选自氢或C1-4烷基；
R10和R14独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R10和R14可独立在碳上被一个或多个R18任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R19的基团任选取代；
R9、R11、R15和R19独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R12、R13、R16和R17独立选自直接键、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24独立选自氢或C1-4烷基，和p是0-2；
R18独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供式(ID)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800149908D00181
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤代或环丙基任选取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、烷氧基亚氨基甲基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
环A是碳环基或杂环基；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
R4a和R4b各自独立选自氢、卤代、C1-4烷基；或者与它们连接的碳原子一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一个或多个R10任选取代；
R5是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R5可在碳上被一个或多个R14任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R15的基团任选取代；
m是0-4；其中R5的含义可相同或不同；
R7和R8独立选自氢或C1-4烷基；
R10和R14独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R10和R14可独立在碳上被一个或多个R18任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R19的基团任选取代；
R9、R11、R15和R19独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R12、R13、R16和R17独立选自直接键、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24独立选自氢或C1-4烷基，和p是0-2；
R18独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
一种以下的化合物，所述化合物是：
1)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙基酯；
2)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲基酯；
3)2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-羧酸甲基酯；
4)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；
5)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸；
6)2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-羧酸；
7)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
8)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-N-甲氧基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
9)2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-N-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺；
10)3-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯；
11)3-溴代-5-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯；
12)3-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸；或
13)3-溴代-5-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供药用组合物，该组合物含有式I、IA、IB、IC或ID化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供治疗需要这种治疗的温血动物例如人的细菌感染的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I、IA、IB、IC或ID化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供抑制需要这种治疗的温血动物例如人体内细菌DNA促旋酶的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I、IA、IB、IC或ID化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供用作药物的式式I、IA、IB、IC或ID化合物及其药学上可接受的盐。
本发明还提供式式I、IA、IB、IC或ID化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗菌作用的药物中的用途。
本发明还提供式式I、IA、IB、IC或ID化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物例如人的细菌感染的药物中的用途。
本发明还提供可通过以下方法制备的式式I、IA、IB、IC或ID化合物及其药学上可接受的盐(其中除另有所指外，变量定义同上)：
方法a)对于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；将式(II)化合物转化为式(I)化合物：
Figure S2006800149908D00221
在式(II)中Ra是氰基，Rb是二甲氨基或二乙氨基；或Ra和Rb独立选自C1-4烷硫基；或Ra和Rb一起形成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊环基；
方法b)对于其中W是-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物：
Figure S2006800149908D00222
与式(IV)化合物反应：
Figure S2006800149908D00223
方法c)对于其中W是-N(R6)-的式(I)化合物；使式(V)化合物：
Figure S2006800149908D00231
与式(IV)化合物或其活性酸衍生物反应；
方法d)对于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使式(VI)化合物：
Figure S2006800149908D00232
其中L是可置换基团，与式(VII)化合物反应：
Figure S2006800149908D00233
方法e)对于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使式(VIII)化合物：
Figure S2006800149908D00234
其中M是有机金属基团，与式(IX)化合物反应：
Figure S2006800149908D00241
其中L是可置换基团；
方法f)使式(X)化合物：
Figure S2006800149908D00242
与式(XI)化合物反应：
其中D是可置换基团；
方法g)对于其中X是-C(O)-的式(I)化合物；使式(X)化合物与式(XII)化合物反应：
Figure S2006800149908D00244
方法h)对于这样的式(I)化合物，其中在相同碳原子上的两个R4一起形成氧代部分和W是-O-或-N(R5)-；可通过将式(XIII)化合物：
Figure S2006800149908D00251
转化为式(I)化合物；然后如果必要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐。
发明详述
在本说明书中，术语烷基包括直链和支链烷基。例如，“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。但是，对于个别烷基例如丙基的表述则仅适用于直链形式。类似的惯例适用于其它通称术语。
当任选的取代基选自一个或多个基团时，应理解，该定义包括所有选自指定基团之一的取代基，或选自指定基团中的两个或多个的取代基。
“杂环基”是含4-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除另有说明外，它们可以是碳或氮连接的，其中-CH2-可被-C(O)-任选取代，环氮和/或环硫原子可任选被氧化，形成N-或S-氧化物。在本发明的一个方面，“杂环基”是含5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除另有说明外，它可以是碳或氮连接的，-CH2-可被-C(O)-任选替代，环硫原子可任选被氧化，形成S氧化物。在本发明的另一方面，“杂环基”是含5或6个原子的不饱和的、碳连接的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧。术语“杂环基”的实例和合适的含义是吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑啉基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
“碳环基”是含3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双碳环；其中-CH2-可被-C(O)-任选替代。尤其，“碳环基”是含5或6个原子的单环或含9或10个原子的双环。“碳环基”的合适含义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、茚满基或1-氧代茚满基。“碳环基”的具体实例是苯基。
“C1-4烷酰氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-4烷氧基羰基”的实例包括包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正和叔丁氧基羰基。“C1-4烷氧基羰基氨基”的实例包括包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正和叔丁氧基羰基氨基。“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二N-甲基氨基、二(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-4链烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基”的实例是甲氧基氨基羰基和异丙氧基氨基羰基。“N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基”的实例是N-甲基-N-甲氧基氨基羰基和N-甲基-N-乙氧基氨基羰基。“C3-6环烷基”的实例是环丙基、环丁基、环丙基和环己基。“N′-(C1-4烷基)脲基”的实例是N′-甲基脲基和N′-异丙基脲基。“N′，N′-(C1-4烷基)2脲基”的实例是N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-异丙基脲基。“N′-(C1-4烷基)肼基羰基”的实例是N′-甲基肼基羰基和N-异丙基肼基羰基。“N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基”的实例是N′，N′-二甲基肼基羰基和N′-甲基-N′-异丙基肼基羰基。“C1-4烷基磺酰基氨基”的实例包括甲磺酰基氨基、异丙磺酰基氨基和叔丁磺酰基氨基。“C1-4烷基磺酰基氨基羰基”的实例包括甲磺酰基氨基羰基、异丙磺酰基氨基羰基和叔丁磺酰基氨基羰基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲磺酰基、异丙磺酰基和叔丁磺酰基。
式(I)化合物可形成稳定的酸或碱性盐，在此类情况下，可适宜以化合物的盐给药，可通过常规方法例如下述那些方法制备药学上可接受的盐。
适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(次选)氢溴酸盐。由磷酸和硫酸形成的盐也是适宜的。在另一方面，适宜的盐是碱盐例如碱金属例如钠盐；碱土金属盐例如钙或镁盐；有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、三(2-羟基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸例如赖氨酸的盐。可存在一个以上的阳离子或阴离子，这取决于带电荷官能团的数量和阳离子或阴离子的化合价。优选的药学上可接受的盐是钠盐。
但在制备期间，为促使盐分离，无论是否是药学上可接受的盐，可优选在所选择的溶剂中较难溶解的盐。
在本发明中，应理解式(I)化合物或其盐可出现互变异构现象，本说明书中的结构式图仅能代表其中的一种互变异构形式。应理解，本发明包括任何抑制DNA促旋酶的互变异构形式，而不局限于结构式图中所使用的任一互变异构形式。本说明书中的结构式图仅能代表可能的互变异构形式中的一种，应理解本说明书包括所画出的化合物的所有可能的互变异构形式，而不仅仅是在本文中可能画出的那些形式。同样的规则适用于化合物命名。
本领域技术人员会意识到，某些式(I)化合物含有不对称取代的碳和/或硫原子，因此可存在并可分离为旋光性形式和外消旋形式。某些化合物可出现多晶型。应理解，本发明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立体异构形式或其混合物，这些形式具有有效抑制DNA促旋酶的性质，如何制备旋光性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋式形式；通过由旋光性原料合成；通过手性合成；通过酶拆分；通过生物转化或用手性固定相通过层析分离)和如何通过下文中所述标准试验测定抑制DNA促旋酶的效力在本领域中是众所周知的。
还应理解，某些式(I)化合物及其盐可存在溶剂化和非溶剂化形式，例如水合形式。应理解，本发明包括所有抑制DNA促旋酶的此类溶剂化形式。
以下为本说明书中涉及的某些取代基的具体和合适的含义。当适用于前后文中公开的任何定义和实施方案时，可使用这些含义。为避免歧义，每个所述名称代表本发明的某一个特殊和独立的方面。
R1选自C1-4烷基。
R1选自甲基。
R2选自卤代。
R2选自氯。
R3选自卤代。
R3选自氯。
W是-O-。
W是-N(R6)-。
W是-NH-。
W是-C(R7)(R8)-。
X为直接键。
X是-CH2-。
X是-C(O)-。
X是S(O)q-(其中q是1或2)。
环A是碳环基。
环A是杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代。
环A是碳环基或杂环基。
环A是噻唑基、嘧啶基或苯基。
环A是噻唑-2-基、嘧啶-4-基或苯基。
环A是噻唑基。
环A是嘧啶基。
环A是苯基。
在相同碳原子上的两个R4形成氧代部分。
R5在碳上被取代，且选自卤代、羧基、C1-4烷基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基或C1-4烷氧基羰基。
R5在碳上被取代，且选自氯、溴、羧基、甲基、N-甲氧基氨基甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基。
n是0-2。
m是0-2；其中R5的含义可相同或不同。
R6是氢。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自C1-4烷基；
R2选自卤代；
R3选自卤代；
W是-NH-；
X是直接键；
环A是碳环基或杂环基；
在相同碳原子上的两个R4形成氧代部分；
R5在碳上被取代，且选自卤代、羧基、C1-4烷基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基或C1-4烷氧基羰基；
n是0-2；和
m是0-2；其中R5的含义可相同或不同。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物(如上所示)或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自甲基；
R2选自氯；
R3选自氯；
W是-NH-；
X是直接键；
环A是噻唑基、嘧啶基或苯基；
在相同碳原子上的两个R4形成氧代部分；
R5在碳上被取代，且选自氯、溴、羧基、甲基、N-甲氧基氨基甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；
n是0-2；和
m是0-2；其中R5的含义可相同或不同。
本发明特殊化合物是实施例化合物，其中每个化合物提供本发明的另一独立方面。在另外方面，本发明还包括任何两个或多个实施例化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供式(I)化合物，在备选的实施方案中，提供式(I)化合物的药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I化合物，它是式IA化合物。
Figure S2006800149908D00311
在本发明的另一个实施方案中，提供式IA化合物，它是式IB化合物。
Figure S2006800149908D00312
在本发明的另一个实施方案中，提供式IB化合物，它是式IC化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供式IC化合物，它是式ID化合物。
Figure S2006800149908D00322
其中环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代。
R4a和R4b各自独立选自氢、卤代、C1-4烷基；或者与它们连接的碳原子一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一个或多个R10任选取代。
在本发明的另一方面，提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法。
因此，本发明还提供可通过如下方法制备的式(I)化合物及其药学上可接受的盐(其中除另有所指外，变量定义同上)：
方法a)对于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；将式(II)转化为式(I)化合物：
在式(II)中Ra是氰基，Rb是二甲氨基或二乙氨基；或Ra和Rb独立选自C1-4烷硫基；或Ra和Rb一起形成1，3-二噻烷基或1，3-二硫环戊基；
方法b)对于其中W是-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物：
Figure S2006800149908D00332
式(IV)化合物反应：
Figure S2006800149908D00333
方法c)对于其中W是-N(R6)-的式(I)化合物；使式(V)化合物：
Figure S2006800149908D00334
与式(IV)化合物或其活性酸衍生物反应；
方法d)对于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使式(VI)化合物：
Figure S2006800149908D00341
其中L是可置换基团，与式(VII)化合物反应：
Figure S2006800149908D00342
方法e)对于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使式(VIII)化合物：
Figure S2006800149908D00343
其中M是有机金属基团，与式(IX)化合物反应：
Figure S2006800149908D00344
其中L是可置换基团；
方法f)使式(X)化合物：
Figure S2006800149908D00351
与式(XI)化合物反应：
其中D是可置换基团；
方法g)对于其中X是-C(O)-的式(I)化合物；使式(X)化合物与式(XII)化合物反应：
Figure S2006800149908D00353
方法h)对于这样的式(I)化合物，其中在相同碳原子上的两个R4一起形成氧代部分和W是-O-或-N(R5)-；可通过将式(XIII)化合物：
转化为式(I)化合物；然后如果必要：
i)将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐。
L是可置换基团。L的合适含义包括卤代例如氯和溴、五氟苯氧基和2，5-氧代吡咯烷-1-基氧基。
D是可置换基团。D的合适含义包括卤代例如氯、溴和碘、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯。
M是有机金属基团，M的合适含义包括有机铜盐(organocuprates)例如CuLi、有机锌、Zn或格氏试剂例如MgG，其中G是卤代例如氯。
以上反应的具体反应条件如下。
方法a)在碱例如氢氧化钠的存在下，在合适的溶剂例如甲醇水溶液中，在室温下，可将式(II)化合物转化为式(I)化合物：
(i)其中Ra是氰基，Rb是二甲氨基或二乙氨基。
(ii)在试剂例如汞、铜或银盐例如Hg(ClO4)2、CuCl2或AgNO3/Ag2O存在下，在合适的溶剂例如甲醇、丙酮或乙醇存在下，在室温至回流温度下，可将式(II)化合物转化为式(I)化合物，其中或者Ra和Rb独立选自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起形成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊环基(dithiolanyl)。
可按照流程1制备式(II)化合物：
Figure S2006800149908D00371
流程1
其中Pg是下文中定义的羟基保护基团；D是上文中定义的可置换基团。
羟基保护基团去保护的方法在本领域中众所周知。此类去保护的实例见下文。
FGI代表官能团互变。在以上流程中，此类在羟基和D基团之间的互变是本领域已知的且完全在本领域技术人员的能力范围内。
式(IIa)和(IId)化合物是文献中已知的，或可通过本领域中已知的标准方法制备它们。
方法b)可在偶合剂例如二环己基碳二亚胺或EDC的存在下，在适宜的溶剂例如二氯甲烷、THF或乙醚中，使式(III)和(IV)化合物一起反应。
可按照流程2制备式(III)化合物：
流程2
其中Pg是下文中定义的羟基保护基团。
脱羟基保护基团的方法在本领域中众所周知。此类去保护的实例见下文。
式(IIIa)和(IV)化合物为市售可获得的化合物，或它们是文献中已知的，或可通过本领域中已知标准方法制备它们。
方法c)可在适宜的偶合剂的存在下，使式(V)和(IV)化合物偶合在一起。任选在催化剂例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶的存在下，任选在碱例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基吡啶例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶的存在下，本领域中已知的标准肽偶合剂或例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺可用作适宜的偶合剂。适宜的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。该偶合反应可在-40至40℃温度范围内便利地进行。
适宜的活性酸衍生物包括例如酰卤例如酰氯和活性酯例如五氟苯基酯。这类化合物与胺反应的方法在本领域中众所周知，例如它们可在碱例如上述那些碱存在下，在适宜的溶剂例如上述那些溶剂中反应。该反应可在-40至40℃温度范围内便利地进行。
可按照流程3制备式(V)化合物：
Figure S2006800149908D00381
流程3
其中Pg是下文中定义的氨基保护基团。有经验的读者会意识到，当R6是氢时，该氢也可能需要通过适宜的保护基团保护。
氨基保护基团的去保护方法在本领域中众所周知。此类去保护的实例见下文。
式(Va)化合物为市售可获得的化合物，或它们是文献中已知的，或可通过本领域中已知标准方法制备它们。
方法d)可在适宜的溶剂例如DCM或1，2-二氯乙烷中，任选在路易斯酸例如AlCl3存在下，在0℃-室温下，使式(VI)和(VII)化合物反应。
可按照流程4制备式(VI)化合物：
流程4
其中RaOC(O)是酯基。
Ra的合适含义包括包括C1-6烷基。在标准条件例如酸或碱水解例如下文中列出的那些条件下，可脱去Ra羧基保护基团。
FGI代表官能团互变。在以上流程中，酸基和-C(O)L基团之间的此类互变在本领域中众所周知，且完全在本领域技术人员的能力范围内。
式(VIa)和(VII)化合物是市售化合物，或它们是文献中已知的，或可通过本领域中已知标准方法制备它们。
方法e)可在适宜的非质子溶剂例如THF或乙醚中，在-78℃至0℃温度范围内，使式(VIII)与(IX)化合物反应。
可在本领域中已知的标准条件下，由式(IIc)化合物制备式(VIII)化合物。例如，当M是有机亚铜试剂时，可按照流程5制备此类化合物：
Figure S2006800149908D00392
流程5
式(IX)化合物是市售可获得的化合物，或它们是文献中已知的，或可通过本领域中已知标准方法制备它们。
方法f)可在适宜的溶剂例如DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺中，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在加热条件下或在微波反应器中，使式(X)与(XI)化合物反应。
可按照流程6制备式(X)化合物：
Figure S2006800149908D00401
流程6
其中M是上文中定义的有机金属基团。
式(Xa)、(Xb)和(XI)化合物是市售可获得的化合物，或它们是文献中已知的，或可通过本领域中已知标准方法制备它们。
方法g)可在方法c)中概述的条件下，使式(X)与(XII)化合物偶合在一起。
式(XII)化合物是市售可获得的化合物，或它们是文献中已知的，或可通过本领域中已知标准方法制备它们。
方法h)可在试剂如偶氮二羧酸二异丙基酯和三烷基膦，如三苯膦的存在下，在合适的溶剂如THF、乙醚或1，4-二氧六环中，在约0℃温度下，将式(XIII)化合物转化为式(I)化合物。
可按照流程7制备式(XIII)化合物：
流程7
其中Pg为如下定义的羟基或氨基保护基团。
式(XIIIa)和(XIIIb化合物是市售可获得的化合物，或它们是文献中已知的，或可通过本领域中已知标准方法制备它们。
用标准技术形成药学上可接受的盐的方法在普通有机化学技术人员的技术范围内。
可意识到，可通过标准芳族取代反应引入，或在上述方法前或紧随其后通过常规官能团修饰生成本发明化合物的各种环取代基中的一些，这些同样包括在本发明的方法方面。用于引入此类环取代基的试剂为市售可获得的或可通过本领域已知方法制备。
将取代基引入环中，可使一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。此类反应和修饰包括通过以下方式引入取代基：芳族取代反应、还原取代基、使取代基烷基化、氧化取代基、使取代基酯化、使取代基酰胺化、形成杂芳环。用于此类方法的试剂和反应条件在化学领域中众所周知。芳族取代反应的具体实例包括引入醇盐，进行重氮化反应，然后引入硫醇基团、醇基团、卤素。修饰的实例包括；将烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
有经验的有机化学技术人员可使用和改编以上文献以及其中伴随的实施例和本文实施例中包含的和引用的信息，得到必需的原料和产物。如果无法从市售获得，可通过选自标准有机化学技术的方法、类似于已知合成方法的技术、结构相似化合物或类似于上述方法的技术，或实施例中所述技术，制备用于这些方法例如以上所述那些方法的必需原料。应注意，许多用于上述合成方法的原料为市售可获得的和/或在科学文献中有广泛报道，或可用科学文献中报道的方法的改编形式，由市售可获得的化合物制备。有关反应条件和试剂的通用指南，读者可进一步参考Advanced Organic Chemistry，4thEdition，by Jerry March，published by John Wiley & Sons 1992。
还可意识到，在本文中提及的某些反应中，可能必须/需要保护化合物中的任何敏感基团。本领域技术人员已知其中必须或需要保护的情况，因而是此类保护的合适方法。可按照标准惯例(说明见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)使用常规保护基团。
羟基的适宜保护基团的实例是例如酰基，例如烷酰基如乙酰基，芳酰基如苯甲酰基，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，或芳基甲基如苄基。以上保护基团的去保护条件必须取决于选择的保护基团。因此，例如可通过用适宜的碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解，除去例如酰基如烷酰基或芳酰基。或者，例如可通过氟化物或通过酸水溶液，除去甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基；或例如可在催化剂例如披钯碳的存在下，通过氢化除去芳基甲基例如苄基。
氨基的适宜保护基团是例如酰基，例如烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。以上保护基团的去保护条件必须取决于选择的保护基团。因此，例如可通过用适宜的碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解，除去酰基例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基。或者，例如可通过用适宜的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理，除去酰基例如叔丁氧基羰基；例如可通过催化剂例如披钯碳催化氢化或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)化硼(boron tris(trifluoroacetate)处理，除去芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基。伯氨基的适宜的备选保护基团是例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺或2-羟基乙胺或用肼处理除去。
羧基的适宜保护基团是例如酯化基团，例如可通过例如用碱例如氢氧化钠水解除去的甲基或乙基，或例如可通过例如用酸例如有机酸例如三氟乙酸处理除去的叔丁基，或例如可通过例如催化剂例如披钯碳催化氢化除去的苄基。
可在合成的任何便利阶段，用化学领域中熟知的常规技术除去保护基团，或可在后续反应步骤或后处理期间除去它们。
当需要旋光形式的本发明化合物时，可通过实施以上方法之一，用旋光性原料(例如通过不对称引入适宜的反应步骤形成)或通过用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋形式，或通过层析分离非对映体(如果生成)得到。也可用酶技术制备旋光性化合物和/或中间体。
同样，当需要本发明的纯区域异构体时，可通过实施以上方法之一，用纯区域异构体作原料或用标准方法通过拆分区域异构体或中间体的混合物得到。
酶效价试验方法
用基于钼酸铵/孔雀石绿的磷酸盐检测方法，测试化合物抑制GyrB ATP酶活性的能力(Lanzetta，P.A.，L. J.Alvarez，P.S.Reinach，and O.A.Candia，1979，100：95-97)。测定在含以下的100μl反应物的多孔板中进行：50mM TRIS缓冲液pH7.5，75mM乙酸铵，5.5mM氯化镁，0.5mM乙二胺四乙酸，5％甘油，1mM 1，4-二硫代-DL-苏糖醇(threitol)，200nM牛血清白蛋白，16μg/ml修剪过的鲑鱼精子DNA，4nM大肠杆菌(E.coli)GyrA，4nM大肠杆菌(E.coli) GyrB，250μM ATP，和在二甲亚砜中的化合物。用含1.2mM盐酸孔雀石绿，8.5mM钼酸铵四水合物和1M盐酸的150μl钼酸铵/孔雀石绿检测试剂猝灭反应。在625nm下，用吸光率读板器读板，用含二甲亚砜(2％)的反应物作为0％抑制，用含新生霉素(2μM)的反应物作100％抑制对照，计算抑制百分率。化合物的效力按在10个不同浓度化合物的存在下进行反应测得的IC50测量值计。
通常，实施例化合物的IC50＜20μg/ml。
细菌敏感性试验方法
在液体培养基中，通过敏感性试验测定化合物的抗菌活性。将化合物溶于二甲亚砜，在10种双稀释液(doubling dilutions)中进行敏感性测定。使用于该测定的生物体在适宜的琼脂培养基生长过夜，然后将其悬浮在适合生物体生长的液体培养基中。该悬浮液是0.5McFarland，然后再用相同液体培养基，按1∶10稀释度制备100μL最终生物体悬浮液。在适宜的条件下，在37℃下，将板温育24h，然后读板。最小抑制浓度测定为能减少生长80％或更多的最小药物浓度。
实施例9化合物对肺炎链球菌(Streptococcus pneumonlae)的MIC为2μg/ml。其它实施例列于下表。
实施例号 MIC SPN548  MIC SAU516  MIC HIN446
    4589     40.512     32482     20.584
本发明人发现，本发明化合物抑制细菌DNA促旋酶，因而它们具有抗菌作用的意义。
按照本发明的另一特征，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗菌作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一特征，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一特征，提供治疗需要这种治疗的温血动物例如人的细菌感染的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一特征是用作药物的式(I)化合物及其药学上可接受的盐。该药物适合为抗菌药物。
按照本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗菌作用的药物中的用途。
按照本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的药物中的用途。
因此，按照本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物例如人的细菌感染的药物中的用途。
按照本发明的另一方面，提供用于在温血动物例如人中产生抗菌作用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供用于在温血动物例如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
因此，按照本发明的另一方面，提供用于治疗温血动物例如人的细菌感染的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
为用式(I)化合物或其药学上可接受的盐(在下文关于药用组合物“本发明化合物”的段落中)治疗性(包括预防性)治疗哺乳动物包括人，尤其治疗感染，通常按照标准药剂惯例将它配制为药用组合物。
因此在本发明的另一方面，提供含(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
按照本发明的另一方面，提供含前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及与之组合的药学上可接受的赋形剂或载体的药用组合物，用于在温血动物例如人中产生抗菌作用。
按照本发明的另一方面，提供含前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及与之组合的药学上可接受的赋形剂或载体的药用组合物，用于在温血动物例如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
按照本发明的另一方面，提供含前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及与之组合的药学上可接受的赋形剂或载体的药用组合物，用于治疗温血动物例如人的细菌感染。
为用(I)化合物或其药学上可接受的盐(在下文关于药用组合物“本发明化合物”的段落中)治疗性(包括预防性)治疗哺乳动物包括人，尤其治疗感染，通常按照标准药剂惯例将它配制为药用组合物。
因此在本发明的另一方面，提供含(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
按照本发明的另一方面，提供含前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及与之组合的药学上可接受的赋形剂或载体的药用组合物，用于在温血动物例如人中产生抗菌作用。
按照本发明的另一方面，提供含前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及与之组合的药学上可接受的赋形剂或载体的药用组合物，用于在温血动物例如人中抑制细菌DNA促旋酶。
按照本发明的另一方面，提供含前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及与之组合的药学上可接受的赋形剂或载体的药用组合物，用于治疗温血动物例如人的细菌感染。
本发明组合物可以为适宜口服用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水或油混悬剂、乳剂、可分散散剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)；适宜局部使用的形式(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂或水或油溶液剂或混悬剂)；适宜吸入给药的形式(例如微粒粉末或液体气雾剂)；适宜吹入给药的形式(例如细分散的粉末)或适宜肠胃外给药的形式(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水或油溶液，或作为用于直肠给药的栓剂)。
可通过常规方法，用本领域中熟知的常规药用赋型剂得到本发明的组合物。因此，口服用组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
片剂制剂的适宜的药学上可接受的赋型剂包括例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；制粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；和抗氧剂例如抗坏血酸。片剂制剂可为素片或包衣片，在任一情况下，使用常规包衣剂和本领域中熟知的方法，修饰其崩解和随后在胃肠道吸收活性成分的性能，或改善其稳定性和/或外观。
口服用组合物可以为硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或为软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水混悬液通常含有和一种或多种悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂例如卵磷脂或环氧乙烷和脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷和长链脂族醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷和由脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷和长链脂醇的缩合产物例如例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷和由脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷和由脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇酐的缩合产物例如聚乙烯山梨坦单油酸酯一起的微粉形式的活性成分。水混悬液还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯、抗氧剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
可通过使活性悬浮于植物油(例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)，配制油混悬液。油悬浮液也可含有增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如上述那些和矫味剂，提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧剂例如抗坏血酸，保存这些组合物。
适宜通过加入水制备水混悬液的可分散粉末和颗粒通常含有活性成分，以及与之一起的分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。可通过上述那些举例说明的适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂。也可加入其它赋型剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或落花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些物质的任何混合物。适宜的乳化剂可以为例如天然存在的胶质例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如山梨坦单油酸酯)和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
也可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖配制糖浆和酏剂，此类剂型也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药用组合物也可以为无菌注射水或油混悬液形式，可按已知方法，用上述一种或多种适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该剂型。无菌注射制剂也可以为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如溶于1，3-丁二醇的溶液。
通过吸入给药的组合物可以为常规加压的气雾剂形式，设置为通过含固体微粉或液滴的气雾剂形式给予活性成分。可使用常规气雾剂抛射剂例如挥发性氟化烃或烃，可便利地设置给予计量定量的活性成分的气雾剂装置。
有关制剂的进一步信息，读者可参阅Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋型剂结合产生单一剂型的活性成分的量必须根据所治疗的宿主和具体给药途径而变化。例如，计划通过口服给予人的制剂通常含有与适宜和便利量的赋型剂混合的例如0.5mg-2g活性剂，赋型剂可占总组合物的约5-约98％重量。剂量单位形式通常含有约1mg-约500mg活性成分。有关给药途径和和剂量方案的信息，读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press1990。
除本发明化合物外，本发明药用组合物也可含有或与选自其它临床上有效的抗菌药物的一种或多种已知药物(例如大环内酯、喹诺酮、β-内酰胺或氨基糖苷类)和/或其它抗感染药物(例如抗真菌三唑或两性霉素)联合(同时、序贯或分别)给药。这些可包括卡巴培南例如美罗培南或亚胺培南，以扩大疗效。本发明化合物也可含有或与杀菌性/通透性增加蛋白(BPI)产物或流出泵抑制剂联合给药，以改进抗革兰氏阴性菌和对抗菌药物耐药的细菌的活性。
如上所述，治疗性或预防性治疗特定疾病状态所需剂量大小必须根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病的严重程度而变化。优选使用1-50mg/kg日剂量。但是，日剂量必须取决于所治疗的宿主、具体给药途径和所治疗的疾病的严重程度。因此，可由治疗任何具体患者的医师确定最佳剂量。
除用于治疗药物外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可作为寻找新的治疗药物的一部分，用作开发和标化用于评价DNA促旋酶抑制剂在试验动物例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中作用的体外和体内试验系统的药理学工具。
以上本文中所述本发明化合物的其它药用组合物、过程、方法、用途和药物制备特征、备选的和具体的实施方案同样适用。
实施例
现通过以下非限制性实施例说明本发明，其中，除另有所指外：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；在室温或环境温度，即在18-25℃温度范围内下操作；
(ii)有机溶剂经无水硫酸镁干燥；用旋转蒸发仪减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸发溶剂，浴温最高达60℃；
(iii)一般而言，通过TLC跟踪反应过程，列举的反应时间仅用于说明；
(iv)终产物具有合格的质子核磁共振(NMR)波谱和/或质谱数据；
(v)列出的收率仅用于说明，不一定是那些通过多次工艺开发可得到的那些；如果需要更多物质，可重复制备；
(vii)当列出时，除另有所指外，用全氘化二甲亚砜(DMSO-d6)作溶剂，NMR数据以在300MHz下测得的主要鉴定质子的δ值形式，按相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)列出；
(vii)化学符号代表其普通含义；使用SI单位和符号；
(viii)按体积∶体积(v/v)术语列出溶剂比；和
(ix)按化学离子化(CI)模式，使用直接暴露探针，在70电子伏特能量下运行质谱；其中通过电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现所述离子化；列出m/z值；通常，只报道指示母核质量的离子；且除另有所指外，提供的质量离子是(M+H)+；
(x)当所述合成类似于前一实施例中所述方法时，用量毫摩尔比与前一实施例中所用的那些相同；
(xi)使用以下缩写：
HATU   O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷
       酸盐；
THF    四氢呋喃；
DCM    二氯甲烷；
cbz    苄氧基羰基
DMF    N，N-二甲基甲酰胺；和
DMSO    二甲亚砜
实施例1
2-(3-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1- 基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙基酯
将N-氮杂环丁烷-3-基-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐(中间体2；724mg，2.0mmol)、DMF(4ml)、2-溴代-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙基酯(500mg，2.0mmol)的溶液和三乙胺(0.538ml，4mmol)合并并于60℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并分配于乙酸乙酯/水之间。有机相用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥有机层，减压浓缩，得到为浅棕色固体的产物(0.50g)。分析纯样品经反相HPLC纯化。对C16H18Cl2N4O3S的MS(ES)：417(M+H)。NMR：1.24(t，3H)；2.18(s，3H)；2.45(s，3H)；4.10(m，2H)；4.17(q，2H)；4.36(t，2H)；4.93(m，1H)；8.11(d，1H)；12.01(s，1H).
实施例2-3
通过实施例1的方法，由给定的起始原料(SM)制备以下化合物。
 Ex 化合物 NMR M/z SM
 2 2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲基酯 1.24(t，3H)；2.18(s，3H)；2.45(s，3H)；4.10(m，2H)；4.17(q，2H)；4.36(t，2H)；4.93(m，1H)；8.11(d，1H)；12.01(s，1H) 389 2-溴代-1，3-噻唑-5-羧酸甲基酯和中间体2
 3 2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-羧酸甲基酯 2.17(s，3H)；3.85(s，3H)；4.14(m，2H)；4.45(m，2H)；4.87(m，1H)；6.93(s，1H)；8.05(d，1H)；12.02(s，1H) 418 2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲基酯和中间体2
实施例4
2-(3-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1- 基)-1，3-噻唑-5-羧酸
使2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲基酯(实施例2；0.072g，0.19mmol)溶于甲醇(2ml)，加入2N氢氧化锂(1.5ml)。于室温下将生成的溶液搅拌过夜。蒸发溶剂，含水溶液用1N盐酸酸化以沉淀出产物。过滤收集产物，经反相HPLC纯化。对C13H12Cl2N4O3S的MS(ES)：375。NMR：2.17(s，3H)；4.04(m，2H)；4.30(t，2H)；4.91(m，1H)；7.59(s，1H)；8.48(bs，1H)；12.65(s，1H)。
实施例5-6
通过实施例4的方法，由给定的起始原料(SM)制备以下化合物。
 Ex 化合物 NMR M/z SM
 5 2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸 2.17(s，3H)；2.41(s，3H)；4.07(m，2H)；4.33(t，2H)；4.91(m，1H)；8.09(d，1H)；12.00(s，1H) 389 实施例1
 6 2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-羧酸 2.17(s，3H)；4.13(m，2H)；4.48(m，2H)；4.87(m，1H)；6.90(s，1H)；8.05(d，1H)；12.02(s，1H)；13.68(bs，1H) 404 实施例3
实施例7
2-(3-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1- 基)-N-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
向2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基)氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(实施例4，0.10g，0.26mmol)和二异丙基乙胺(0.13ml，0.77mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入HATU(1.0eq.)。于室温下将该混合物搅拌30分钟。将甲氧基胺盐酸盐(0.022g，0.23mmol)加入到反应混合物中，将其搅拌过夜。该混合物用水稀释用乙酸乙酯提取。提取物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。干燥并浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。对C15H17Cl2N5O3S的MS(ES)：417。NMR：2.17(s，3H)；2.40(s，3H)；3.62(s，3H)；4.08(m，2H)；434(t，2H)；4.91(m，1H)；8.09(d，1H)；10.90(bs，1H)；12.00(s，1H)。
实施例8-9
通过实施例7的方法，由给定的起始原料(SM)制备以下化合物。
 Ex 化合物 NMR M/z SM
 8 2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-N-甲氧基-1，3-噻唑-5-甲酰胺 2.17(s，3H)；3.61(s，3H)；4.08(m，2H)；4.34(t，2H)；4.91(m，1H)；7.71(s，1H)；8.10(d，1H)；11.36(bs，1H)；12.00(s，1H) 404 实施例4
 9 2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-N-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺 2.17(s，3H)；3.66(s，3H)；4.13(m，2H)；4.48(m，2H)；4.87(m，1H)；6.86(s，1H)；8.05(d，1H)；11.97(s，1H)；12.02(s，1H) 433 实施例6
实施例10
3-(3-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环 丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯
向3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体9；176mg，0.91mmol)在DMF(3ml)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.157ml，1.82mmol)，接着于室温下加入HATU(346mg，0.91mmol)。将生成的溶液搅拌15分钟，立即将3-(3-氨基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯(中间体7，200mg，0.91mmol)加入其中。将反应物搅拌过夜。使其分配于水和乙酸乙酯之间。分离各层，用乙酸乙酯再提取含水层两次。合并提取物并用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，接着用水和盐水洗涤。干燥、浓缩，经快速层析纯化(洗脱液：2％甲醇的DCM溶液至4％甲醇的DCM溶液)，得到浅棕色油状物。当将乙酸乙酯加入到该油中时，即刻沉淀出白色固体的所需产物(240mg，67％)。对C17H15Cl2N3O4的MS(ES)：396(M+1)。NMR：2.18(s，3H)；3.80(m，1H)；3.88(s，3H)；4.05(t，1H)；5.22(m，1H)；7.57(m，2H)；7.70(m，1H)；7.98(s，1H)；8.18(d，1H)；12.09(s，1H)。
实施例11
通过实施例10的方法，由给定的起始原料(SM)制备以下化合物。
Ex 化合物 M/z  SM
11 3-溴代-5-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯 475 中间体8和中间体9
实施例12
3-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环 丁烷-1-基)苯甲酸
使3-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯(实施例10；91mg，0.23mmol)和碘化锂(154mg，2.3mmol)溶于吡啶(2ml)并于110℃搅拌24小时。将反应物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，含水层用1N HCl酸化。然后用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤并干燥。粗品物质经反相HPLC纯化，得到为白色固体的产物(12mg，低得量)。对C16H13Cl2N3O4的MS(ES)：382(M+1)。NMR：2.17(s，3H)；3.78(m，1H)；4.03(t，1H)；5.21(m，1H)；7.53(m，2H)；7.67(d，1H)；7.94(s，1H)；8.16(d，1H)；12.0g(s，1H)；13.11(s，1H)。
实施例13
通过实施例12的方法，由给定的起始原料(SM)制备以下化合物。
 Ex 化合物 NME M/z SM
 13 3-溴代-5-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸 2.17(s，3H)；3.80(m，1H)；4.05(t，1H)；5.20(m，1H)；7.74(s，2H)；7.94(m，1H)；8.16(d，1H)；12.09(s，1H) 461 实施例11
原料制备
中间体1
3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧 酸叔丁基酯
向3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体9；0.563g，2.90mmol)在DMF(5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.771ml，5.80mmol)，接着于室温下加入HATU(1.10g，2.90mmol)。将生成的溶液搅拌30分钟，立即将3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(0.500g，2.90mmol)加入其中。将反应物搅拌过夜。浓缩反应混合物，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。分离各层，含水层用乙酸乙酯再提取两次。合并提取物用1N HCl、饱和NaHC03溶液洗涤，接着用水和盐水洗涤。干燥该溶液并减压浓缩。产物经快速层析纯化，用3％甲醇的DCM溶液洗脱，得到700mg标题化合物。对C14H19Cl2N3O3的MS(ES)：348(M+H。NMR：1.37(s，9H)；2.17(s，3H)；3.84(m，2H)；4.07(m，2H)；4.59(m，1H)；7.95(d，1H)；11.95(s，1H)。
中间体2
N-氮杂环丁烷-3-基-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸 盐
将3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(中间体1；2.7g，7.78mmol)和20％三氟乙酸的DCM(15ml)溶液合并，于室温下搅拌过夜。浓缩该混合物，残留物用乙酸乙酯洗涤数次并干燥。获得为浅棕色固体的粗产物(2.50g)。其无须进一步纯化而用于下一步骤。对C9H11Cl2N3O的MS(ES)；24。
中间体3
3-({N-[(苄氧基)羰基]丝氨酰}氨基)苯甲酸甲基酯
于0℃。向N-cbz-dl-丝氨酸(2g，8.36mmol)在DCM(无水的，25ml)中的悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.92ml，8.36mmol)，接着加入氯代甲酸乙酯(0.96ml，10.03mmol)的4ml DCM溶液。于0℃，将生成的溶液搅拌1小时，将3-氨基苯甲酸甲基酯(1.26g，8.36mmol)的4mlDCM溶液加入其中。将反应物温热至室温并搅拌另外1小时。浓缩该混合物，使残留物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将该溶液干燥并浓缩。粗产物经正相层析纯化(在DCM中甲醇的极性增加)，得到1.48g所需产物(47％)。对C19H20N2O6的MS(ES)：373(M+1)。NMR：3.67(m，2H)；3.86(s，3H)；4.23(m，1H)；5.03(t，1H)；5.05(s，2H)；7.37(m，6H)；7.46(t，1H)；7.65(d，1H)；7.86(d，1H)；8.32(s，1H)；10.12(s，1H)。
中间体4
通过中间体3的方法，由给定的起始原料(SM)制备以下化合物。
Int 化合物 M/z SM
4 3-({N-[(苄氧基)羰基]丝氨酰}氨基)-5-溴代苯甲酸甲基酯 452 3-氨基-5-溴代苯甲酸甲基酯和N-cbz-dl-丝氨酸
中间体5
3-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲基 酯
于0℃，向3-({N-[(苄氧基)羰基]seryl}氨基)苯甲酸甲基酯(中间体3，1.48g，3.97mmol)和三苯膦(1.35g，5.16mmol)在THF(40ml)中的搅拌溶液中滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯(1.0ml，5.16mmol)。将反应物搅拌30分钟并浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。将该溶液干燥并浓缩。粗产物经正相快速层析(1∶1，己烷/乙酸乙酯)。分离的产物仍混有杂质，用乙酸乙酯洗去杂质。获得的产物为纯化的白色固体(0.56g，40％)。对C19H18N2O5的MS(ES)：355(M+1)。NMR：3.65(m，1H)；3.86(s，3H)；4.00(t，1H)；4.90(m，1H)；5.05(s，2H)；7.34(m，5H)；7.53(m，2H)；7.68(m，1H)；7.95(s，1H)；8.12(d，1H)。
中间体6
通过中间体5的方法，由给定的起始原料(SM)制备以下化合物。
Int 化合物 M/z SM
6 3-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-5-溴代苯甲酸甲基酯 434 中间体4
中间体7
3-(3-氨基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯
使3-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯(中间体5，0.56g，1.58mmol)溶于THF(15ml)，脱气并将10％披钯碳(0.08g)加入其中。将该混合物再次脱气，于室温和氢气氛下搅拌过夜。将其通过硅藻土过滤并浓缩，得到所需产物(0.32g，～85％纯度，90％)。对C11H12N2O3的MS(ES)：221(M+H)。
中间体8
3-(3-氨基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-5-溴代苯甲酸甲基酯
于室温下，向三氟硼烷乙醚合物(0.44ml)在乙硫醇(0.75ml)中的搅拌溶液中滴加入3-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-5-溴代苯甲酸甲基酯(中间体6，0.15g，0.35mmol)的DCM(1.5ml)溶液。将反应物搅拌2天。浓缩并分配于水和乙酸乙酯之间。在后处理期间，沉淀出为白色固体的产物(0.094g，＞95％纯度)。对C11H11BrN2O3的MS(ES)：300(M+1)。NMR：3.82(dd，1H)；3.89(s，3H)；4.10(t，1H)；4.75(m，1H)；7.82(m，2H)；8.03(s，1H)；9.07(s，2H)。
中间体9
3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸
使3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯(中间体10；7.765g，0.03496mol)溶于MeOH(80ml)和DCM(10ml)并缓慢加入到70℃的2N LiOH(105ml，0.21mol)溶液中。2小时后，反应混合物冷却至室温，然后在冰浴中冷却，接着用2N HCl酸化。于0℃搅拌该混合物1h，过滤紫色固体，用水洗涤并冻干过夜，得到4.314g(0.0222mol，64％产率)所需产物。对C6H5Cl2NO2的M/z(ES-)：192.13，194.13。NMR：2.17(s，3H)。
中间体10
3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯
在氮气下，将5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯(中间体11；7.00g，0.0457mol的四氯甲烷(30ml)溶液冷却至0℃。用针穿透用于仪器的橡胶隔膜，然后用25分钟滴加入SO2Cl2(7.8ml，0.096mol)。在1小时内，反应混合物形成浆。通过抽吸过滤收集固体，用冷的四氯甲烷洗涤，真空干燥过夜，得到标题产物，为桃色固体(7.84g，0.0353mol，77％产率)。对C8H9Cl2NO2的M/z(ES-)：222.00，224.00。NMR：1.34-1.40(t，3H)；2.28(s，3H)；4.32-4.38(m，2H)。
中间体11
5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯
使钠(2.79g，0.121mmol)溶于无水EtOH(100ml)，然后少量分次加入2，2，2-三氯代-1-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(中间体12；22.5g，0.099mmol)。于室温下将深棕色溶液搅拌30分钟，然后真空浓缩至小体积。将该混合物在冰浴中冷却，然后缓慢加入3N HCl，用乙醚提取(3×100ml)。用10％NaHCO3、水和盐水洗涤乙醚提取物，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(15.04g)。NMR：1.32(t，3H)；2.1(s，3H)；4.371(q，2H)；5.96(dd，1H)；6.78(dd，1H)；11.67(s，1H)。
中间体12
2，2，2-三氯代-1-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮
用1小时将2-甲基-1H-吡咯(中间体13；10g，0.123mmol)的无水乙醚(30ml)滴加入三乙酰氯(29g，0.16mmol)在无水Et2O(100ml)的搅拌溶液中。将该混合物再搅拌1小时，然后通过滴液漏斗缓慢加入K2CO3(10g/30ml)。有机相经Na2SO4干燥，于室温下用脱色木炭(3g)处理30分钟。浓缩生成的紫色溶液，用正己烷研磨，得到标题化合物，为紫色固体(16.72g)。NMR(CDCl3)：2.36(s，3H)；6.04(dd，1H)；7.45(dd，1H)；10.344(s，1H)。
中间体13
2-甲基-1H-吡咯
将氢氧化钾(50g，0.89mmol)加入到乙二醇(750ml)和1H-吡咯-2-甲醛(50g，0.53mmol)溶液中。用15分钟缓慢加入肼水合物(37ml，0.745mmol)。将该反应混合物于90℃回流90分钟。将该混合物冷却至室温，加入冷水(250ml)。用DCM(250ml)提取含水混合物。有机相用水洗涤(250ml)，经Na2SO4干燥，真空浓缩。Kugelrohr蒸馏得到标题化合物，为澄清的无色液体(29.75g)。NMR：2.1(s，3H)；5.77(s，1H)；5.9(dd，1H)；6.25(dd，1H)；10.54(s，1H)。

Claims (13)

1.一种式(I)或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800149908C00011
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤代或环丙基任选取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤代或C3-6环烷基任选取代；
W为-O-、-N(R6)-或-C(R7)(R8)-；
X为直接健、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-，其中q为1或2；
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
R4是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是1-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基或N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基；或者在相同碳原子上的两个R4可一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一个或多个R10任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R11的基团任选取代；
R5是碳上的取代基，且选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基乙亚氨酰基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R5可在碳上被一个或多个R14任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R15的基团任选取代；
n是0-5；其中R4的含义可相同或不同；
m是0-4；其中R5的含义可相同或不同；
R6、R7和R8独立选自氢或C1-4烷基；
R10和R14独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R16-或杂环基-R17-；其中R10和R14可独立在碳上被一个或多个R18任选取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R19的基团任选取代；
R9、R11、R15和R19独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R12、R13、R16和R17独立选自直接键、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24独立选自氢或C1-4烷基，和p是0-2；
R18独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物是式(IA)化合物。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，所述化合物是式(IB)化合物。
Figure S2006800149908C00041
4.权利要求1-3中任一项的化合物，所述化合物是式(IC)化合物。
Figure S2006800149908C00042
5.权利要求1-3中任一项的化合物，所述化合物是式(ID)化合物
Figure S2006800149908C00043
其中环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；和
R4a和R4b各自独立选自氢、卤代、C1-4烷基；或者与它们连接的碳原子一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一个或多个R10任选取代。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物是：
1)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙基酯；
2)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲基酯；
3)2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-羧酸甲基酯；
4)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；
5)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸；
6)2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-羧酸；
7)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
8)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-N-甲氧基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
9)2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-N-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺；
10)3-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯；
11)3-溴代-5-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯；
12)3-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸；或
13)3-溴代-5-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
7.一种药用组合物，所述组合物含有权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
8.一种治疗需要这种治疗的温血动物例如人的细菌感染的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种在需要这种治疗的温血动物例如人中抑制细菌DNA促旋酶的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-6中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其用作药物。
11.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗菌作用的药物中的用途。
12.权利要求1-6中任一项的化合物、其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物例如人的细菌感染的药物中的用途。
13.权利要求1-6中任一项的化合物及其药学上可接受的盐可通过如下方法制备：
方法a)对于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；将式(II)化合物转化为式(I)化合物：
Figure S2006800149908C00061
在式(II)中Ra是氰基，Rb是二甲氨基或二乙氨基；或Ra和Rb独立选自C1-4烷硫基；或Ra和Rb一起形成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊环基；
方法b)对于其中W是-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物：
Figure S2006800149908C00071
与式(IV)化合物反应：
Figure S2006800149908C00072
方法c)对于其中W是-N(R6)-的式(I)化合物；使式(V)化合物：
Figure S2006800149908C00073
与式(IV)化合物或其活性酸衍生物反应；
方法d)对于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使式(VI)化合物：
Figure S2006800149908C00074
其中L是可置换基团，与式(VII)化合物反应：
Figure S2006800149908C00081
方法e)对于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使式(VIII)化合物：
其中M是有机金属基团，与式(IX)化合物反应：
Figure S2006800149908C00083
其中L是可置换基团；
方法f)使式(X)化合物：
Figure S2006800149908C00084
与式(XI)化合物反应：
Figure S2006800149908C00091
其中D是可置换基团；
方法g)对于其中X是-C(O)-的式(I)化合物；使式(X)化合物与式(XII)化合物反应：
Figure S2006800149908C00092
方法h)对于这样的式(I)化合物，其中在相同碳原子上的两个R4一起形成氧代部分和W是-O-或-N(R5)-；可通过将式(XIII)化合物：
Figure S2006800149908C00093
转化为式(I)化合物；然后如果必要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐。
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