CN101163697A - 作为dna促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的吡咯衍生物 - Google Patents

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CN101163697A CNA2006800130634A CN200680013063A CN101163697A CN 101163697 A CN101163697 A CN 101163697A CN A2006800130634 A CNA2006800130634 A CN A2006800130634A CN 200680013063 A CN200680013063 A CN 200680013063A CN 101163697 A CN101163697 A CN 101163697A
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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐。本发明还提供式(I)化合物的制备方法、含有所述化合物的药物组合物，所述化合物用作药物以及在治疗细菌感染中的用途。

Description

作为DNA促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的吡咯衍生物
发明背景
本发明涉及具有抗菌活性的化合物、所述化合物的制备方法、含所述化合物作为活性成分的药物组合物、所述化合物用作药物及其在制备用于治疗温血动物(例如人)的细菌感染的药物中的用途。具体地讲，本发明涉及用于治疗温血动物(例如人)的细菌感染的化合物，更具体地讲，本发明涉及这些化合物在制备用于治疗温血动物(例如人)的细菌感染的药物中的用途。
抗生素抗性的演变可能导致现时对菌株有用的抗菌药失去效力，国际微生物界继续对此表示强烈关注。一般而言，细菌性病原体可以分为革兰氏阳性病原体或革兰氏阴性病原体。一般认为对革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体都具有效活性的抗生素化合物具有广谱活性。本发明的化合物对革兰氏阳性病原体和部分革兰氏阴性病原体有效。
由于既难于治疗，且一旦定居在医院环境中又难以根除的抗药性菌株的发生，因此革兰氏阳性病原体(例如葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)、链球菌(Streptococci)和分枝杆菌(Mycobacteria))显得尤为重要。这类菌株的实例为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus(MRSA))、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和多药耐药性屎肠球菌(Enterococcus faecium)。
优选临床上有效的用于这类抗药性革兰氏阳性病原体最终治疗手段的抗生素为万古霉素。万古霉素是一种糖肽，伴有各种毒性(包括肾毒性)。另外最重要的是，对万古霉素和其它糖肽抗菌药的抗药性也开始显现。这种耐药性正以稳定的速度增强，使得这些药物治疗革兰氏阳性病原体的功效越来越低。现在这种抗药性似乎还转向用于治疗上呼吸道感染的药物，例如β-内酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类，这种上呼吸道感染也是某些革兰氏阴性菌株引起的，包括流感嗜血菌(H.influenzae)和粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)。
因此，为了抵御普遍存在的多药耐药性生物的威胁，需要继续研发新的抗生素，特别是具有新型作用机理和/或含有新的药效团的抗生素。
脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制细胞DNA拓扑状态的II型拓扑异构酶家族的一个成员(Champoux，J.J.；200 1.Ann.Rev.Biochem.70：369-413)。II型拓扑异构酶利用腺苷三磷酸(ATP)水解的自由能，通过引起DNA瞬时双链断裂，催化链穿过断裂处并重接DNA，来改变DNA的拓扑结构。DNA促旋酶是细菌的必需酶和保守酶，它是拓扑异构酶中唯一具备将负超螺旋引入DNA能力的酶。该酶由gyrA和gyrB编码的两个亚基组成，构成A2B2四聚体复合物。促旋酶的A亚基(GyrA)参与DNA断裂和重接，含有在链穿过时与DNA形成瞬时共价键的保守酪氨酸残基。B亚基(GyrB)催化ATP水解，与A亚基相互作用将水解的自由能转化成酶的构象变化，使得链穿过和DNA重接。
细菌中另一个保守和必需的II型拓扑异构酶，亦称拓扑异构酶IV，主要是负责分离复制时所产生的连锁的闭合环状细菌染色体。该酶与DNA促旋酶密切相关，具有由与Gyr A和Gyr B同源的亚基所形成的类似四聚体的结构。在不同菌种间，促旋酶和拓扑异构酶IV之间的总体序列同一性高。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞DNA促旋酶和拓扑异构酶IV这两个靶标的潜在能力；现有的喹诺酮类抗菌药正是如此(Maxwell，A.1997，TrendsMicrobiol.5：102-109)。
DNA促旋酶是非常有效的抗菌药(包括喹诺酮类和香豆素类)的靶标。喹诺酮类(例如环丙沙星)为广谱抗菌药，它抑制酶的DNA断裂和重接活性，阻碍GyrA亚基与DNA共价结合(Drlica，K.和X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61：377-392)。这类抗菌药的成员还抑制拓扑异构酶IV，因此，这些化合物的基本靶标随种而异。虽然喹诺酮类是成功的抗菌药，但是在若干生物(包括金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌)中，主要由于靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)突变而产生的抗药性的问题越来越严重(Hooper，D.C.，2002，The LancetInfectious Diseases 2：530-538)。另外，作为化学药品类的喹诺酮类，受累于毒副作用(包括关节病)，故妨碍了它们在儿童中使用(Lipsky，B.A.和Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28：352-364)。另外，心脏毒性的可能性(正如QTc间期延长所预示的一样)，已被引用以引起对喹诺酮类毒性的关注。
有数种已知为DNA促旋酶的天然产物抑制剂，与ATP竞争性结合GyrB亚基(Maxwell，A.和Lawson，D.M.2003，Curr.Topics in Med.Chem.3：283-303)。香豆素类是从链霉菌(Streptomyces spp.)中分离的天然产物，其实例有新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素A1。虽然这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但是，由于它们对真核生物有毒性，而且对革兰氏阴性菌的穿透力差，因此治疗功效有限(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5：102-109)。靶向GyrB亚基的化合物的另一类天然产物是cyclothialidines，它分离自菲律宾链霉菌(Streptomycesfilipensis)(Watanabe，J.等，1994，J. Antibiot.47：32-36)。尽管cyclothialidine对DNA促旋酶具有效活性，但却不是一种好的抗菌药，只对某些真细菌种表现出活性(Nakada，N，1993，Antimicrob.AgentsChemother.37：2656-2661)。
靶向DNA促旋酶B亚基和拓扑异构酶IV的合成抑制剂为本领域所知。例如，专利申请第WO 99/35155号介绍了含香豆素的化合物，专利申请WO 02/060879介绍了5，6-双环杂芳族化合物，专利申请WO 01/52845(美国专利US 6,608,087)介绍了吡唑化合物。
我们已经发现了一类新的用于抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的化合物。
发明概述
因此，本发明提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800130634D00041
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R1可任选被一个或多个卤素或环丙基在碳上取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R2可任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R3可任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上取代；
R4和R5独立选自氢或C1-4烷基；
X为化学键、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q为1或2)；
A环为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团取代；
R6为碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨乙基(N-hydroxyethanimidoyl)、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R6可任选被一个或多个R10在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
m为0-4；其中R6的取值可以相同或不同；
R10选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R10可任选被一个或多个R14在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R15的基团取代；
R7、R11和R15独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R8、R9、R12和R13独立选自化学键、-O-、-N(R16)-、-C(O)-、-N(R17)C(O)-、-C(O)N(R18)-、-S(O)p-、-SO2N(R19)-或-N(R20)SO2-；其中R16、R17、R18、R19和R20独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2；
R14选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
所提供的还有下式IA的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800130634D00061
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R1可任选被一个或多个卤素或环丙基在碳上取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R2可任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R3可任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上取代；
R4和R5独立选自氢或C1-4烷基；
A环为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团取代；
R6为碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R6可任选被一个或多个R10在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
m为0-4；其中R6的取值可以相同或不同；
R10选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R10可任选被一个或多个R14在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R15的基团取代；
R7、R11和R15独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R8、R9、R12和R13独立选自化学键、-O-、-N(R16)-、-C(O)-、-N(R17)C(O)-、-C(O)N(R18)-、-S(O)p-、-SO2N(R19)-或-N(R20)SO2-；其中R16、R17、R18、R19和R20独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2；
R14选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
所提供的还有下式IB的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R1可任选被一个或多个卤素或环丙基在碳上取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R2可任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R3可任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上取代；
R5为氢或C1-4烷基；
A环为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团取代；
R6为碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R6可任选被一个或多个R10在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
m为0-4；其中R6的取值可以相同或不同；
R10选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R10可任选被一个或多个R14在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R15的基团取代；
R7、R11和R15独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R8、R9、R12和R13独立选自化学键、-O-、-N(R16)-、-C(O)-、-N(R17)C(O)-、-C(O)N(R18)-、-S(O)p-、-SO2N(R19)-或-N(R20)SO2-；其中R16、R17、R18、R19和R20独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2；
R14选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
所提供的还有下式IC的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800130634D00101
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R1可任选被一个或多个卤素或环丙基在碳上取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R2可任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R3可任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上取代；
A环为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团取代；
R6为碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R6可任选被一个或多个R10在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
m为0-4；其中R6的取值可以相同或不同；
R10选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R10可任选被一个或多个R14在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R15的基团取代；
R7、R11和R15独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R8、R9、R12和R13独立选自化学键、-O-、-N(R16)-、-C(O)-、-N(R17)C(O)-、-C(O)N(R18)-、-S(O)p-、-SO2N(R19)-或-N(R20)SO2-；其中R16、R17、R18、R19和R20独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2；
R14选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
所提供的还有下式ID的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R1可任选被一个或多个卤素或环丙基在碳上取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R2可任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)和C3-6环烷基；其中R3可任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上取代；
A环为杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团取代；
R6为碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R6可任选被一个或多个R10在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
m为0-4；其中R6的取值可以相同或不同；
R10选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R10可任选被一个或多个R14在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R15的基团取代；
R7、R11和R15独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R8、R9、R12和R13独立选自化学键、-O-、-N(R16)-、-C(O)-、-N(R17)C(O)-、-C(O)N(R18)-、-S(O)p-、-SO2N(R19)-或-N(R20)SO2-；其中R16、R17、R18、R19和R20独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2；
R14选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供下列化合物或其药学上可接受的盐：
(1)6-{4-[2-(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯；
(2)2-氯-6-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-甲酸甲酯；
(3)2-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯；
(4)6-{4-[2-(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-2-氯嘧啶-4-甲酸；
(5)2-氯-6-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-甲酸；
(6)2-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酸；
(7)2-氯-6-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-N-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺；或者
(8)2-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺。
本发明还提供药物组合物，其包含式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的细菌感染的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供抑制需要这种治疗的温血动物(例如人)的细菌DNA促旋酶的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I、式IA、式IB、式IC或式ID的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供式I、式IA、式IB、式IC或式ID的化合物及其药学上可接受的盐，用作药物。
本发明还提供式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗菌作用的药物中的用途。
本发明还提供式I、式IA、式IB、式IC或式ID化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物(例如人)的细菌感染的药物中的用途。
本发明还提供可用以下方法制备的式(I)化合物及其药学上可接受的盐(其中各变量如上定义，除非另有说明)：
方法a)将下式(II)化合物转化为式(I)化合物：
Figure S2006800130634D00151
式(II)中Ra为氰基，Rb为二甲基氨基或二乙基氨基；或者Ra和Rb独立选自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起构成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊环基；
方法b)使下式(III)的化合物：
Figure S2006800130634D00161
与下式(IV)的化合物反应：
Figure S2006800130634D00162
其中D为可置换基团；
方法c)对于X为-C(O)-的式(I)化合物；使式(III)的化合物与下式(V)的化合物反应：
Figure S2006800130634D00163
方法d)使L为可置换基团的下式(VI)的化合物：
Figure S2006800130634D00164
与下式(VII)的化合物反应：
方法e)使M为有机金属基团的下式(VIII)的化合物：
Figure S2006800130634D00171
与下式(IX)的化合物反应：
Figure S2006800130634D00172
其中L为可置换基团；
并且之后如有需要：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)脱去任何保护基；
iii)制成药学上可接受的盐。
D为可置换基团。D的合适取值包括卤素(例如氯、溴和碘)、甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基。
L为可置换基团。L的合适取值包括卤素(例如氯和溴)、五氟苯氧基和2，5-氧代吡咯烷-1-基氧基。
M为有机金属基团，M的合适取值包括有机铜酸盐(例如CuLi)、有机锌Zn或格氏试剂(例如MgG，其中G为卤素例如氯)。
发明详述
本说明书中，术语烷基既包括直链烷基又包括支链烷基。例如“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，对于个别烷基如丙基，则仅特指直链的形式。类似的惯例适用于其它通用术语。
应当理解的是，当任选的取代基选自一个或多个基团时，该定义包括选自一个规定基团的所有取代基或者选自两个或多个规定基团的取代基。
“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的含有4-12个原子的单环或双环，其中除非另有说明，否则至少一个原子选自可以与碳或氮连接的氮、硫或氧，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，环氮原子和/或环硫原子可任选被氧化成N-氧化物或S-氧化物。在本发明的一个方面，“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的含有5或6个原子的单环，其中除非另有说明，否则至少一个原子选自可以与碳或氮连接的氮、硫或氧，-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，环硫原子可任选被氧化成S-氧化物。在本发明的又一方面，“杂环基”为与碳连接的不饱和单环，该环含有5或6个原子，其中至少一个原子选自氮、硫或氧。术语“杂环基”的实例和合适的取值为吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
“碳环基”为饱和、部分饱和或不饱和的含3-12个原子的单环或双环碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换。特别是“碳环基”为含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环。“碳环基”的合适取值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1-氧代茚满基。“碳环基”的一个具体实例为苯基。
“C1-4烷酰基氧基”的一个实例为乙酰氧基。“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“C1-4烷氧基羰基氨基”的实例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-4烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例为甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例为二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基”的实例为甲氧基氨基羰基和异丙氧基氨基羰基。“N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基”的实例为N-甲基-N-甲氧基氨基羰基和N-甲基-N-乙氧基氨基羰基。“C3-6环烷基”的实例为环丙基、环丁基、环丙基和环己基。“N′-(C1-4烷基)脲基”的实例为N′-甲基脲基和N′-异丙基脲基。“N′，N′-(C1-4烷基)2脲基”的实例为N′N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-异丙基脲基。“N′-(C1-4烷基)肼基羰基”的实例为N′-甲基肼基羰基和N′-异丙基肼基羰基。“N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基”的实例为N′N′-二甲基肼基羰基和N′-甲基-N′-异丙基肼基羰基。“C1-4烷基磺酰基氨基”的实例包括甲基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基氨基。“C1-4烷基磺酰基氨基羰基”的实例包括甲基磺酰基氨基羰基、异丙基磺酰基氨基羰基和叔丁基磺酰基氨基羰基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基。
式(I)化合物可形成稳定的酸式盐和碱式盐，在这种情况下，给予作为盐的化合物是合适的，药学上可接受的盐可通过常规方法(例如下述方法)制备。
合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(较少选用的)氢溴酸盐。与磷酸和硫酸形成的盐也是合适的。另一方面，合适的盐为碱盐，例如碱金属盐(例如钠盐等)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、有机胺(例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸(例如赖氨酸))盐。可能有一种以上的阳离子或阴离子，这取决于带电官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价。优选药学上可接受的盐为钠盐。
然而，为了在制备过程中促进盐的分离，不论药学上是否可接受，优选较不溶于所选溶剂的盐。
应当理解的是，本发明内的式(I)化合物或其盐会表现出互变异构现象，本说明书的图示化学式可能仅代表一种可能的互变异构体形式。应当理解的是，本发明包括抑制DNA促旋酶的任何互变异构体形式，而且不仅仅局限于用于图示化学式中的任一种互变异构体形式。本说明书的图示化学式可能仅代表一种可能的互变异构形式，而且应当理解的是，本说明书包括图中化合物所有可能的互变异构形式，而不仅只是可能在本文中用图表示的化合物形式。同样也适用于化合物的命名。
本领域技术人员应当理解的是，某些式(I)化合物含有不对称取代的碳原子和/或硫原子，因此可以旋光体和外消旋体存在，并且能从中分离出来。某些化合物可具有多晶型现象。应当理解的是，本发明包括任何外消旋体、旋光体、多晶型物或立体异构体或其混合物，这些形式具有用来抑制DAN促旋酶的性质，如何制备旋光体以及如何通过下述标准测试来测定对DNA促旋酶的抑制功效是本领域众所周知的，旋光体的制备例如通过再结晶技术、用旋光原料合成、手性合成、酶拆分、生物转化或用手性固定相的色谱法分离，来拆分外消旋体。
还应当理解的是，某些式(I)化合物及其盐可以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，例如水合形式。应当理解的是，本发明包括所有这些抑制DNA促旋酶的溶剂化形式。
下面是本说明书所涉及的某些取代基和基团具体适当的取值。只要符合本文所述的任何定义和实施方案，便可使用这些取值。为避免疑惑，各个规定的种类表示本发明具体独立的方面。
R1选自C1-4烷基。
R1选自甲基。
R2选自卤素。
R2选自氟、氯或溴。
R2选自氯或溴。
R3选自氢或卤素。
R3选自氢、氟或氯。
R3选自氢或氯。
R2和R3两个都选自氯。
R4和R5两个都为氢。
X为化学键。
X为-CH2-。
X为-C(O)-。
X为S(O)q-(其中q为1或2)。
A环为碳环基。
A环为杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团取代；
A环为杂环基。
A环为吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、嘧啶基或噻唑基。
A环为嘧啶基或噻唑基。
A环为嘧啶-4-基或噻唑-2-基。
R6为碳上的取代基，选自卤素、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基或C1-4烷氧基羰基。
R6为碳上的取代基，选自氯、羧基、氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基或甲氧基羰基。
m为1或2；其中R6的取值可以相同或不同。
因此，本发明又一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自C1-4烷基；
R2选自卤素；
R3选自氢或卤素；
R4和R5两个都为氢；
X为化学键；
A环为杂环基；
R6为碳上的取代基，选自卤素、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基或C1-4烷氧基羰基；且
m为1或2；其中R6的取值可以相同或不同。
因此，本发明又一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自甲基；
R2选自氯或溴；
R3选自氢或氯；
R4和R5两个都为氢；
X为化学键；
A环为嘧啶-4-基或噻唑-2-基；
R6为碳上的取代基，选自氯、羧基、氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基或甲氧基羰基；
m为1或2；其中R6的取值可以相同或不同。
本发明又一方面提供式I化合物，该化合物为下式IA的化合物：
Figure S2006800130634D00231
其中：
R1选自氢、卤素或C1-4烷基；
R2选自氢、卤素或C1-4烷基；
R3选自氢、卤素或C1-4烷基；
R4和R5独立选自氢或C1-4烷基；
A环为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团取代；
R6为碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R6可任选被一个或多个R10在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
m为0-4；其中R6的取值可以相同或不同；
R10选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R10可任选被一个或多个R14在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R15的基团取代；
R7、R11和R15独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R8、R9、R12和R13独立选自化学键、-O-、-N(R16)-、-C(O)-、-N(R17)C(O)-、-C(O)N(R18)-、-S(O)p-、-SO2N(R19)-或-N(R20)SO2-；其中R16、R17、R18、R19和R20独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2；
R14选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
所提供的还有下式IB的化合物：
Figure S2006800130634D00241
其中：
R1选自氢、卤素或C1-4烷基；
R2选自氢、卤素或C1-4烷基；
R3选自氢、卤素或C1-4烷基；
R5为氢或C1-4烷基；
A环为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团取代；
R6为卤素、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基或C1-4烷氧基羰基；
R7选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；且
m为0-4；其中R6的取值可以相同或不同。
所提供的还有下式IC的化合物：
其中：
R1选自氢、卤素或C1-4烷基；
R2选自氢、卤素或C1-4烷基；
R3选自氢、卤素或C1-4烷基；
A环为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团取代；
R6为碳上的取代基，选自氯、羧基、氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基或甲氧基羰基；
R7选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；且
m为0或1。
所提供的还有下式ID的化合物：
Figure S2006800130634D00261
其中：
R1选自氢、卤素或C1-4烷基；
R2选自氢、卤素或C1-4烷基；
R3选自氢、卤素或C1-4烷基；
A环为杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团取代；且
R6为碳上的取代基，选自氯、羧基、氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基或甲氧基羰基。
本发明的具体化合物为实施例中的化合物，各实施例提供本发明其它独立的方面。在其它方面中，本发明还包含各实施例中的任何两种或多种化合物。
本发明的一个实施方案提供式(I)化合物，一个替代实施方案提供式(I)化合物的药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受盐的制备方法。
因此，本发明还提供可以通过下列方法制备的式(I)化合物及其药学上可接受的盐(其中各变量如上定义，除非另有说明)：
方法a)将下式(II)的化合物转化为式(I)化合物：
Figure S2006800130634D00262
(II)
式(II)中Ra为氰基，Rb为二甲基氨基或二乙基氨基；或者Ra和Rb独立选自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起构成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊环基；
方法b)使下式(III)的化合物：
Figure S2006800130634D00271
与下式(IV)的化合物反应：
其中D为可置换基团；
方法c)对于X为-C(O)-的式(I)化合物，使式(III)的化合物与下式(V)的化合物反应：
Figure S2006800130634D00273
方法d)使L为可置换基团的下式(VI)的化合物：
Figure S2006800130634D00274
与下式(VII)的化合物反应：
Figure S2006800130634D00281
方法e)使M为有机金属基团的下式(VIII)的化合物：
Figure S2006800130634D00282
与下式(IX)的化合物反应：
Figure S2006800130634D00283
其中L为可置换基团；
而且之后如有需要：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)脱去任何保护基；
iii)制成药学上可接受的盐。
D为可置换基团。D的合适取值包括卤素(例如氯、溴和碘)、甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基。
L为可置换基团。L的合适取值包括卤素(例如氯和溴)、五氟苯氧基和2，5-氧代吡咯烷-1-基氧基。
M为有机金属基团，M的合适取值包括有机铜酸盐(例如CuLi)、有机锌Zn或格氏试剂(例如MgG，其中G为卤素，例如氯)。
下面是上述反应的具体反应条件：
方法a)式(II)化合物可以转化为式(I)化合物：
(i)其中Ra为氰基，Rb为二甲基氨基或二乙基氨基；室温下，在碱(例如氢氧化钠)存在下，在合适的溶剂(例如甲醇水溶液)中进行。
(ii)其中或者Ra和Rb独立选自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起构成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊环基；温度范围从室温至回流温度，在例如汞盐、铜盐或银盐(例如Hg(ClO4)2、CuCl2或AgNO3/Ag2O)等试剂存在下，在合适的溶剂(例如甲醇、丙酮或乙醇)中进行。
式(II)化合物可按照流程1制备：
流程1
其中Pg为如下定义的羟基保护基，D为如上定义的可置换基团。
羟基保护基的脱保护是本领域众所周知的。下面将给出这类脱保护的实例。
FGI表示官能团互变(Functional Group Interconversion)。在上述流程中，羟基和D基团之间的这种转化为本领域所熟知，并在本领域技术人员熟练掌握之中。
式(IIa)和式(IId)化合物在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法b)式(III)和式(IV)化合物可在加热条件下或在微波反应器中，在合适的溶剂(例如DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺)中，在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在时进行反应。
式(III)化合物可按照流程2制备：
Figure S2006800130634D00301
流程2
其中L为如上定义的可置换基团。
式(IIIa)和式(IV)化合物为市售化合物，或在文献中有记载，或可通过本领域已知的标准方法制备。
方法c)式(III)和式(V)化合物可在合适的偶合试剂存在下偶联在一起。本领域已知的标准肽偶合试剂可以用作合适的偶合试剂，或者用例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选在催化剂(例如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶)存在下，任选在碱(例如三乙胺、吡啶或者2，6-二烷基-吡啶例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)存在下进行。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可方便地在-40℃至40℃的温度范围内进行反应。
式(V)化合物为市售化合物，或在文献中有记载，或可通过本领域已知的标准方法制备。
方法d)式(VI)和式(VII)化合物可在0℃-室温下，在合适的溶剂(例如DCM或1，2-二氯乙烷)中，任选在路易斯酸(Lewis acid)(例如AlCl3)存在时进行反应。
式(VI)化合物可按照流程3制备：
Figure S2006800130634D00311
流程3
其中RaOC(O)为酯基。
Ra的合适取值包括C1-6烷基。Ra羧基保护基的脱保护可在标准条件(例如酸水解或碱水解，例如下面给出的条件)下完成。
FGI表示官能团互变。在上述流程中，酸基和-C(O)L基团间的这类转化是本领域众所周知的，并且在本领域技术人员熟练掌握之中。
式(VIa)和式(VII)化合物为市售化合物，或在文献中有记载，或可通过本领域已知的标准方法制备。
方法e)式(VIII)和式(IX)化合物可以在合适的非质子溶剂(例如THF或乙醚)中于-78℃-0℃的温度范围内进行反应。
式(VIII)化合物可以在本领域已知标准条件下用式(IIc)的化合物制备。例如M为有机亚铜试剂的这类化合物可以按照流程4制备：
Figure S2006800130634D00312
流程4
式(IX)化合物为市售化合物，或在文献中有记载，或可通过本领域已知的标准方法制备。
用标准技术制备药学上可接受的盐的方法在普通有机化学技术人员掌握之中。
应当理解的是，本发明化合物中某些不同的环取代基可以通过标准芳族取代反应引入或者可在上述方法之前或紧接其后通过常规官能团修饰产生，这些也包括在本发明的方法中。用于引入这类环取代基的试剂或是市售或用本领域已知方法制备。
向环内引入取代基可使一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。这些反应和修饰包括例如通过以下方法引入取代基：芳族取代反应、取代基还原、取代基烷基化、取代基氧化、取代基酯化、取代基酰胺化、杂芳环形成。这些方法的试剂和反应条件是化学领域公知的。芳族取代反应的具体实例包括引入醇盐，重氮化反应后引入巯基、醇基、卤素。修饰的实例包括使烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
有机化学技术人员能够应用和修改上述参考文献、本文随附实施例以及本文实例中所包含和引用的资料以获得必需的原料和产品。如果不是市售的，各方法(例如上述方法)中所必需的原料可以通过选自以下的方法制备：标准有机化学技术、类似于结构上相似化合物已知的合成技术或者类似于上述方法或实施例中所述方法的技术。值得注意的是，上述合成方法的许多原料是市售和/或在科技文献中有大量记载，或者可以对科技文献所报道的方法作改动，用市售化合物制备。有关反应条件和试剂的一般指导，读者还可参阅Advanced Organic Chemistry，第4版，Jerry March，由John Wiley&Sons出版，1992。
应当理解的是，在本文提及的一些反应中，可能需要保护化合物的任何敏感基团。在需要保护的情形下，合适的保护方法是本领域技术人员已知的。可依照标准规程使用常规保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。
羟基合适的保护基的实例为例如酰基(例如烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基))、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)或芳基甲基(例如苄基)。以上保护基的脱保护条件必然随所选择的保护基而变化。因此，例如酰基(例如烷酰基或芳酰基)可用例如合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解脱去。或者甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)，例如可以通过氟化物或通过酸的水溶液脱去；或者芳基甲基(例如苄基)可通过例如在催化剂(例如钯/碳)存在下氢化脱去。
氨基合适的保护基为例如酰基例如烷酰基(例如乙酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。以上保护基的脱保护条件必然随所选择的保护基而变化。因此，例如酰基(例如烷酰基或烷氧基羰基)或芳酰基可通过例如用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解脱去。或者酰基例如叔丁氧基羰基可通过例如用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理脱去，芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)可通过例如用催化剂(例如钯/碳)氢化脱去或者用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理脱去。伯氨基合适的选择性保护基是例如邻苯二甲酰基，可用烷基胺(例如二甲氨基丙胺或2-羟基乙胺)或者用肼处理脱去。
羧基合适的保护基为例如酯化基团，例如甲基或乙基(可以用例如氢氧化钠等碱水解脱去)，或例如叔丁基(可以通过例如用酸，例如三氟乙酸等有机酸处理脱去)，或例如苄基(可以用例如钯/碳等催化剂氢化脱去)。
保护基可以在任何方便的合成阶段，用化学领域熟知的常规技术脱去，或者也可以在稍后的反应步骤或后处理中脱去。
如果需要本发明化合物的旋光体，则可通过以下方法获得：用旋光原料(例如通过合适反应步骤的不对称引入而制备)实施上述任一种方法、或通过用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋体、或通过色谱法分离非对映体(如果产生的话)。还可以用酶技术制备旋光性化合物和/或中间体。
同样，如果需要本发明化合物纯的区域异构体(regioisomer)，则可通过以下方法获得：用纯的区域异构体作为原料实施上述任一方法、或者用标准方法拆分区域异构体或中间体的混合物。酶功效测试方法
用基于钼酸铵/孔雀石绿的磷酸检测实验(Lanzetta，P.A.，L.J.Alvarez，P.S.Reinach和O.A.Candia，1979，100：95-97)，测试化合物对GyrB ATP酶活性的抑制。实验在多孔板中进行，100μl反应液中含有：50mM TRIS缓冲液(pH 7.5)、75mM乙酸铵、5.5mM氯化镁、0.5mM乙二胺四乙酸、5％甘油、1mM 1，4-二硫-DL-苏糖醇、200nM牛血清白蛋白、16μg/ml已剪切鲑精DNA、4nM大肠杆菌(E.coli)GyrA、4nM大肠杆菌GyrB、250μM ATP和化合物的二甲亚砜溶液。反应物用150μl含有1.2mM孔雀石绿盐酸盐、8.5mM钼酸铵四水合物和1M盐酸的钼酸铵/孔雀石绿检测试剂猝灭。将各板用读板仪在625 nm下读取吸光度，用含二甲亚砜(2％)的反应液为0％抑制对照，含新生霉素(2μM)的反应液为100％抑制对照，计算抑制的百分比值。测试化合物对拓扑异构酶IV ATP酶活性的抑制，方法如GyrB测试法，只是100μl反应液中含有：20mM TRIS缓冲液(pH8)、50mM乙酸铵、8mM氯化镁、5％甘油、5mM 1，4-二硫-DL-苏糖醇、0.005％Brij-35、5μg/ml已剪切鲑精DNA、10nM大肠杆菌GyrA、10nM大肠杆菌GyrB、160μM ATP和化合物的二甲亚砜溶液。用10个不同的化合物浓度进行反应测定IC50，根据IC50测定值得出化合物功效。
实施例化合物的IC50一般＜20μg/ml。
细菌易感性测试方法
通过在液体培养基的易感性测定来测试化合物的抗微生物活性。将化合物溶于二甲亚砜中，在易感性实验的10个双倍稀释液中测试。使实验所用生物在合适的琼脂培养基中生长过夜，然后悬浮在适于生物生长的液体培养基中。悬液为0.5 McFarland，另按1/10稀释成相同的液体培养基，以制备100μl的最终生物悬液。各板在合适条件下于37℃孵育24小时后，读板。最低抑制浓度(MinimumInhibitory Concentration)确定为能够减少生长80％以上的最低药物浓度。
实施例7对肺炎链球菌的MIC为1.0μg/ml。下表给出其它实施例的MIC。
实施例编号   MIC SPN548  MIC SAU516  MIC HIN446
    567     0.50.134     810.5     1624
本发明的又一个特征是提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗人或动物体的治疗方法。
我们发现本发明的化合物抑制细菌DNA促旋酶，因此其抗菌作用受到关注。
本发明的又一个特征是提供在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生抗菌作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个特征是提供抑制需要这种治疗的温血动物(例如人)的细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个特征是提供治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的细菌感染的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个特征是式(I)化合物及其药学上可接受的盐，用作药物。药物适宜为抗菌药。
本发明的又一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备在温血动物(例如人)体内产生抗菌作用的药物中的用途。
本发明的又一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制温血动物(例如人)的细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的药物中的用途。
因此，本发明的又一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物(例如人)的细菌感染的药物中的用途。
本发明的又一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物(例如人)体内产生抗菌作用。
本发明的又一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于抑制温血动物(例如人)的细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
因此，本发明的又一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗温血动物(例如人)的细菌感染。
为了应用式(I)化合物或其药学上可接受的盐(本文以下涉及药物组合物“本发明(的)化合物”)治疗性(包括预防性)治疗哺乳动物(包括人)的，特别是治疗感染，通常按照标准药学规程制成药物组合物。
因此，另一方面，本发明提供药物组合物，该组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的又一个方面提供药物组合物，该组合物包含如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体，以用于在温血动物(例如人)体内产生抗菌作用。
本发明的又一个方面提供提供药物组合物，该组合物包含如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体，以用于抑制温血动物(例如人)的细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
本发明的又一个方面提供提供药物组合物，该组合物包含如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体，以用于治疗温血动物(例如人)的细菌感染。
本发明组合物可以为适用于口服的形式(例如作为片剂、锭剂、硬质胶囊剂或软质胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)；适用于局部应用的形式(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)；适用于经吸入法给药的形式(例如作为微细粉剂或液体气雾剂)；适用于经吹入法给药的形式(例如作为微细粉剂)；或适用于胃肠外给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂，或者作为用于直肠给药的栓剂)。
可以通过常规方法，采用本领域众所周知的常规药用赋形剂，获得本发明的组合物。因此，口服用组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂剂型的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯和抗氧化剂例如抗坏血酸。片剂剂型可以不包衣或包衣，以调节片剂在胃肠道中的崩解和随后活性成分的吸收，或者以改进片剂的稳定性和/或外观，在这两种情况下，采用常规包衣剂和本领域熟知的方法进行。
口服用组合物可以是硬质胶囊剂的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者可以是软质胶囊剂的形式，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂一般含有微细粉形式的活性成分以及一种或多种以下的成分：悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂例如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中制备。油性混悬剂还可含有增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。还可加入甜味剂(例如上述甜味剂)和矫味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物还可以加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)以便保存。
适于通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂一般含有活性成分以及分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的实例同上。还可存在其它赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或西黄蓍胶)、天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如失水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。乳剂还可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)制备，还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药物组合物还可为无菌注射用水性混悬剂或油性混悬剂的形式，可按照已知方法用一种或多种上面提及的合适的分散剂或湿润剂及悬浮剂制备。无菌注射用制剂还可为无菌注射用溶液剂或混悬剂以及胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂，例如1，3-丁二醇溶液。
通过吸入法给药的组合物可以为常规压缩气雾剂的形式，使得活性成分分散为含有微细固体的气雾剂或液滴。可以使用常用的气雾剂抛射剂(例如可挥发的氟化烃或烃)，气雾剂装置便于设计成使活性成分定量分散。
有关制剂其它的资料，读者可参阅Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，第25章，第2节(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂混合制备单一剂型的活性成分的用量，将必定随受治疗宿主和具体给药途径而变化。例如，人用口服制剂一般含有例如0.5mg至2g活性成分以及常规适量的赋形剂，所述赋形剂的用量可以占总组合物的约5％至约98％(重量)。单位剂型一般含有约1mg至约500mg活性成分。有关给药途径和剂量方案的其它资料，读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，第25章，第3节(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990。
除本发明的化合物以外，本发明的药物组合物还可含有一种或多种选自其它已知在临床上有用的抗菌药(例如大环内酯类、喹诺酮类、β-内酰胺类或氨基糖苷类)和/或其它抗感染药(例如抗真菌药三唑或两性霉素)等药物，或者还可与上述这些药物共同(同时、序贯或单独)给予。这类药物可包括碳青霉烯类(例如美罗培南或亚胺培南)以强化治疗功效。本发明的化合物还可含有杀菌/通透性增加蛋白(bactericidal/permeability-increasing(BPI))制品或流出泵抑制剂(effluxpump inhibitor)，或者与上述成分共同给予，以改进对革兰氏阴性菌的活性，克服细菌对抗菌药的抗药性。
如上所述，特定疾病所需的治疗性或预防性治疗剂量大小的变化将取决于受治疗宿主、给药途径和待治疗疾病的严重程度。优选采用的日剂量范围为1-50mg/kg。然而，日剂量必然随受治疗宿主、具体的给药途径和待治疗疾病的严重程度而变化。因此，可由负责治疗任何具体患者的医师确定最佳剂量。
除治疗药物的用途外，式I化合物及其药学上可接受的盐也可在体外和体内测试体系的开发和标准化中用作药理学工具，用于评价DNA促旋酶抑制剂对实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的作用，是寻找新型治疗药物的组成部分。
除此以外，还可应用本文所述本发明化合物的药物组合物、工艺过程、方法、用途和药物制备性质、替代和具体的实施方案。
实施例
现在通过下列非限制性实施例对本发明进行说明，除非另有说明，否则：
(i)温度单位为摄氏度(℃)；在室温或环境温度(即18-25℃)下进行操作；
(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；在高达60℃的浴温下用旋转蒸发器减压(600-4000帕斯卡；4.5-30毫米汞柱)蒸发溶剂；
(iii)一般来讲，反应进程用TLC跟踪，所给出的反应时间仅是示例性的；
(iv)最终产物具有符合要求的质子核磁共振(NMR)光谱数据和/或质谱数据；
(v)所给出的产率仅是示例性的，不一定是通过最佳工艺过程获得的；如果需要更多物质，则重复进行制备；
(vi)当给出的NMR数据为主要特征质子的δ值形式时，以相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分之几(ppm)给出，除非另有说明，否则就用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作溶剂在300MHz进行测定；
(vii)各种化学符号具有其常用含义；使用SI单位和符号；
(viii)溶剂比为体积：体积(v/v)；
(ix)质谱操作中采用70电子伏特的电子能，化学电离(CI)模式，使用直接暴露探头；其中所述电离通过电子碰撞(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；给出了m/z值；一般来说，仅报告指示母体质量的离子；除非另有说明，否则给出的质量离子为(M+H)+；
(x)当指出某个合成类似于前面实施例介绍的合成时，各原料用量的毫摩尔比与前面实施例使用的毫摩尔比相同；
(xi)使用下列缩写词：
HATU   六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′四甲基脲
       ；
THF    四氢呋喃；
DMF    N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO   二甲亚砜。
实施例1
6-{4-[2-(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-2-氯嘧啶- 4-甲酸甲酯
向1-(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-哌啶-4-基乙酮氢溴酸盐(中间体5，0.16g，0.44mmol)和三乙胺(0.12ml，0.874mmol)的DMF(3ml)搅拌溶液中，加入2，6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(0.12g，0.56mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。干燥和浓缩为粗制残余物。残余物用反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.14g)。对于C18H20BrClN4O3，MS (ES)：455。1H NMR：1.18(m，2H)；1.72(m，2H)；2.15(m，1H)；2.16(s，3H)；2.62(d，2H)；3.05(m，2H)；3.84(s，3H)；4.25(bs，1H)；4.70(bs，1H)；7.07(d，1H)；7.31(s，1H)；12.01(s，1H)。
实施例2-3
下列实施例用规定原料(SM)按实施例1的方法制备：
实施例     化合物   MS     原料
    2 2-氯-6-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-甲酸甲酯   445 2，6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯和中间体6
    3 2-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯   416 中间体6和2-溴-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯
实施例4
6-{4-[2-(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-2-氯嘧啶- 4-甲酸
将6-{4-[2-(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(实施例1；0.11g，0.24mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入2N氢氧化锂(3ml)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂，水溶液用1N盐酸酸化以沉淀产物，该产物经过滤收集，用反相HPLC纯化。对于C17H18BrClN4O3，MS(ES)：442。1H NMR：1.18(m，2H)；1.73(m，2H)；2.15(m，1H)；2.16(s，3H)；2.62(d，2H)；3.00(m，2H)；4.25(bs，1H)；4.70(bs，1H)；7.07(d，1H)；7.27(s，1H)；12.00(s，1H)。
实施例5-6
下列实施例用规定原料(SM)按实施例4的方法制备：
实施例     化合物     NMR   MS   原料
  5 2-氯-6-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-甲酸 1.19(m，2H)；1.76(m，2H)；2.19(m，1H)；2.20(s，3H)；2.78(d，2H)；3.01(m，2H)；4.25(bs，1H)；4.70(bs，1H)；7.27(s，1H)；12.23(s，1H)。   431   实施例2
    6 2-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酸 1.28(m，2H)；1.76(m，2H)；2.15(m，1H)；2.20(s，3H)；2.78(d，2H)；3.13(t，2H)；3.93(d，2H)；7.74(s，1H)；12.24(s，1H)。   402   实施例3
实施例7
2-氯-6-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}- N-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺
向2-氯-6-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-甲酸(实施例5，0.10g，0.23mmol)和二异丙基乙胺的DMF(1.5ml)溶液中加入HATU。将混合物在室温下搅拌30分钟。将O-甲基羟胺盐酸盐(0.02g，0.23mmol)加入到反应混合物中，将其搅拌过夜。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。干燥浓缩得到粗产物，粗产物用反相HPLC纯化。对于C18H20Cl3N5O3，MS(ES)：461。1H NMR：1.19(m，2H)；1.76(m，2H)；2.19(m，1H)；2.20(s，3H)；2.78(d，2H)；3.01(m，2H)；3.65(s，3H)；4.16(bs，1H)；4.62(bs，1H)；7.21(s，1H)；11.94(s，1H)；12.23(s，1H)。
实施例8
2-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-1，3-噻 唑-5-甲酰胺
向2-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酸(实施例6；0.07g，0.17mmol)的DMF(1.5ml)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.06ml，0.34mmol)和HATU，室温下搅拌30分钟。然后，将氨水溶液(7N，0.1ml)加入到反应物中，将其搅拌2小时。反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。经干燥和浓缩得到粗产物，粗产物用反相HPLC纯化。对于C16H18Cl2N4O2S，MS (ES)：401。1H NMR：1.28(m，2H)；1.76(m，2H)；2.15(m，1H)；2.20(s，3H)；2.79(d，2H)；3.06(t，2H)；3.89(d，2H)；7.13(bs，1H)；7.61(bs，1H)；7.75(s，1H)；12.23(s，1H)。
原料的制备
中间体1
氯化N-甲基-N-[(5-甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]甲铵
0℃下，将DMF(1.06ml，13.69mmol))的无水二氯甲烷(2ml)溶液缓慢加入到草酰氯(1.07ml，12.34mmol)的30ml无水二氯甲烷搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟，然后滴加2-甲基吡咯(1g，12.34mmol)的2ml二氯甲烷溶液。使之升至室温并搅拌20分钟。然后使溶剂体积减少50％，加入无水乙醚以沉淀产物。在氮气氛下收集经沉淀的产物(1.7g，参见：J.Org.Chem.，1988，53，6115)。1H NMR；2.41(s，3H)；3.47(s，3H)；3.59(s，3H)；6.45(d，1H)；7.35(d，1H)；8.46(s，1H)；13.36(s，1H)。
中间体2
(二甲氨基)(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙腈
向氯化N-甲基-N-[(5-甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]甲铵(中间体1，1.72g，12.55mmol)和乙腈(70ml)的混合物中，加入氰化钠(3.07g，62.73mmol)，并在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(350ml)中，分离各层。水层用乙醚萃取三次。合并的萃取物用水、盐水洗涤，经碳酸钾干燥。真空下除去溶剂，得到褐色固体(1.3g，参见：J.Org.Chem.，1988，53，6115)。1H NMR：2.14(s，3H)；2.1 8(s，6H)；6.45(d，1H)；5.65(s，1H)；5.95(s，1H)；10.75(s，1H)。
中间体3
4-[2-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酸苄酯
-78℃下，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(4.21ml，6.13mmol)加入到二异丙胺(1.25ml，7.36mmol)的无水THF溶液(51ml)中。15分钟后，加入(二甲氨基)(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙腈(中间体2，0.5g，3.07mol)的THF(6ml)溶液，将所得溶液在-78℃下搅拌2小时。然后加入4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.48g，1.53mmol)的THF(3ml)溶液，在-78℃下搅拌15分钟，随之再在0℃下搅拌20分钟。0℃下，将反应混合物倒入装有氯化铵水溶液(30ml)的烧杯内。分离各层，水相用乙醚萃取，萃取物用盐水洗涤，经碳酸钾干燥。除去溶剂得到褐色油状物。将油状物溶于甲醇(30ml)，加入10％(重量)氢氧化钠水溶液(30ml)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。混合物用水稀释，用乙醚萃取。萃取物用盐水洗涤并干燥。真空蒸发乙醚，残余物用硅胶快速色谱法纯化(用己烷-乙酸乙酯(3∶1-2∶1)作洗脱溶剂)。得到产物(0.12g，浅褐色固体)。对于C20H24N2O3，MS(ES)：341。1H NMR：1.08(m，2H)；1.60(m，2H)；1.98(m，1H)；2.20(s，3H)；2.58(d，2H)；2.77(m，2H)；3.95(d，2H)；5.08(s，2H)；5.90(t，1H)；6.88(t，1H)；7.35(m，5H)；11.54(s，1H)。
中间体4
4-[2-(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酸苄酯
0℃下，向4-[2-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酸苄酯(中间体3，0.15g，0.44mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，一次性加入N-溴丁二酰亚胺(0.08g)，并在该温度下搅拌。30分钟后，反应物用1N氢氧化钠溶液(1.5ml)猝灭，用二氯甲烷萃取。萃取物用水和盐水洗涤并干燥。除去溶剂，得到稠的浅褐色油状物(0.17g)，使之在真空下固化。对于C20H23BrN2O3，MS(ES)：421。1H NMR：1.11(m，2H)；1.58(m，2H)；1.97(m，1H)；2.16(s，3H)；2.59(d，2H)；2.79(m，2H)；3.95(d，2H)；5.04(s，2H)；7.06(d，1H)；7.34(m，5H)；11.99(s，1H)。
中间体5
1-(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-哌啶-4-基乙酮氢溴酸盐
将4-[2-(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酸苄酯(中间体4，0.17g，0.41mmol)与33％氢溴酸的乙酸溶液(0.6ml)混合，室温下搅拌1小时。加入乙醚以沉淀产物，在N2气氛下，产物通过过滤收集。产物用乙醚洗涤若干次，并干燥。对于C12H17BrN2O，MS (ES)：286。
中间体6
中间体     化合物   MS   原料
    6 1-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-哌啶-4-基乙酮氢溴酸盐   275   中间体7
中间体7
4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酸苄酯
0℃下，向4-[2-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酸苄酯(中间体3，0.70g，2.05mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中，一次性全部加入N-溴丁二酰亚胺(0.55g，4.1mmol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌2-3小时。再将0.16g N-溴丁二酰亚胺加入到反应物中，室温下再搅拌2小时。然后，反应物用1N氢氧化钠溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。萃取物用水和盐水洗涤并干燥。除去溶剂得到浅褐色固体，该固体用硅胶快速色谱法纯化(用己烷-乙酸乙酯(3∶1-2∶1)作洗脱溶剂)。得到产物(0.31g，白色固体)。对于C20H22Cl2N2O3，MS(ES)：408。1H NMR：1.14(m，2H)；1.64(m，2H)；2.01(m，1H)；2.20(s，3H)；2.76(d，2H)；2.80(m，2H)；3.96(d，2H)；5.05(s，2H)；7.35(m，5H)；12.22(s，1H)。

Claims (13)

1.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800130634C00011
其中：
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基，其中a为0-2；其中R1可任选被一个或多个卤素或环丙基在碳上取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基，其中a为0-2；其中R2可任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基，其中a为0-2；其中R3可任选被一个或多个卤素或C3-6环烷基在碳上取代；
R4和R5独立选自氢或C1-4烷基；
X为化学键、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-，其中q为1或2；
A环为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R7的基团取代；
R6为碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R8-或杂环基-R9，其中a为0-2；其中R6可任选被一个或多个R10在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
m为0-4；其中R6的取值可以相同或不同；
R10选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R12-或杂环基-R13-，其中a为0-2；其中R10可任选被一个或多个R14在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R15的基团取代；
R7、R11和R15独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R8、R9、R12和R13独立选自化学键、-O-、-N(R16)-、-C(O)-、-N(R17)C(O)-、-C(O)N(R18)-、-S(O)p-、-SO2N(R19)-或-N(R20)SO2-；其中R16、R17、R18、R19和R20独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2；
R14选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物为下式IA化合物：
Figure S2006800130634C00031
3.权利要求1或2的化合物，所述化合物为下式IB化合物：
Figure S2006800130634C00032
4.权利要求1-3中任一项的化合物，所述化合物为下式IC化合物：
Figure S2006800130634C00033
5.权利要求1-4中任一项的化合物，所述化合物为下式ID化合物：
Figure S2006800130634C00041
6.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
(1)6-{4-[2-(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯；
(2)2-氯-6-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-甲酸甲酯；
(3)2-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯；
(4)6-{4-[2-(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-2-氯嘧啶-4-甲酸；
(5)2-氯-6-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-甲酸；
(6)2-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酸；
(7)2-氯-6-{4-[2-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-N-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺；或者
(8)2-{4-[2-(3，4-5二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺。
7.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
8.一种用于治疗需要这种治疗的温血动物例如人的细菌感染的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种用于抑制需要这种治疗的温血动物例如人的细菌DNA促旋酶的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-6中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，用作药物。
11.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于制备在温血动物例如人体内产生抗菌作用的药物。
12.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于制备治疗温血动物例如人的细菌感染的药物。
13.权利要求1-6中任一项的化合物的制备方法，所述方法如下所述，其中各变量如上定义，除非另有说明：
方法a)将下式(II)的化合物转化为式(I)化合物：
Figure S2006800130634C00051
式(II)中Ra为氰基，Rb为二甲基氨基或二乙基氨基；或者Ra和Rb独立选自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起构成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊环基；
方法b)使下式(III)的化合物：
Figure S2006800130634C00052
与下式(IV)的化合物反应：
Figure S2006800130634C00053
其中D为可置换基团；
方法c)对于X为-C(O)-的式(I)化合物，使式(III)的化合物与下式(V)的化合物反应：
方法d)使L为可置换基团的下式(VI)的化合物：
Figure S2006800130634C00062
与下式(VII)的化合物反应：
Figure S2006800130634C00063
方法e)使M为有机金属基团的下式(VIII)的化合物：
Figure S2006800130634C00064
与下式(IX)的化合物反应：
Figure S2006800130634C00065
其中L为可置换基团；
并且之后如有需要：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)脱去任何保护基；
iii)制成药学上可接受的盐；
D为可置换基团，D的合适取值包括卤素例如氯、溴和碘、甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基；
L为可置换基团，L的合适取值包括卤素例如氯和溴、五氟苯氧基和2，5-氧代吡咯烷-1-基氧基；
M为有机金属基团，M的合适取值包括有机铜酸盐例如CuLi、有机锌Zn或格氏试剂例如MgG，其中G为卤素，例如氯。
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