KR101717795B1 - 그람 양성 감염 치료를 위한 신규 항박테리아제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 리포펩티드 화합물, 이들 화합물의 약학 조성물 및 항박테리아 화합물로서 이들 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 내성 균주를 포함하여, 다양한 박테리아에 대해 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 클로스트리디움 디피실에 대한 항박테리아제로서 유용하다.

Description

그람 양성 감염 치료를 위한 신규 항박테리아제{NOVEL ANTIBACTERIAL AGENTS FOR THE TREATMENT OF GRAM POSITIVE INFECTIONS}
본 출원은 2008년 12월 22일 출원된 미국 가출원 제61/139,875호의 혜택을 주장하고, 이를 전체로 참조하여 본원에 포함시킨다.
본 발명은 신규한 리포펩티드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 약학 조성물 및 항박테리아제로서 이들 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 신규한 리포펩티드 화합물 및 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체를 제조하는 방법과, 이를 이용하는 조성물에 관한 것이다.
내성 박테리아에 의해 발병되는 것을 포함하여, 그람 양성 감염의 발생빈도의 빠른 증가가 새로운 부류의 항생제 개발에서 다시 새롭게 관심을 받고 있다. 유용한 항생제로서 잠재력을 보이는 화합물 부류는 예를 들어, 미국 특허 RE 32,333; RE 32,455; RE 32,311; RE 32,310; 4,482,487; 4,537,717; 6,911,525; 7,335,725; 7,408,025; 6,794,490; 7,262,268; 7,335,726; 및 RE 39,071에 기술된 A-21978C 리포펩티드를 포함한다. 이러한 부류의 구성원 중 하나인, 답토마이신은 심각한, 생명 위협 질환을 발병시키는 임상적으로 관련된 그람 양성 박테리아에 대해 시험관내 및 생체 내에서 강력한 살균 활성을 갖는다. 이들 박테리아에는 내성 병원체, 예컨대 반코마이신-내성 엔테로코커스(VRE), 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 글리코펩티드 중간 감응성 스타필로코커스 아우레우스(GISA), 코아굴라아제-음성 스타필로코커스(CNS), 및 페니실린-내성 스트렙토코커스 뉴모니아(PRSP) 등이 포함되고, 이들에 대한 치료 대안이 많지 않다, 예를 들어, 문헌 [Tally et al., 1999, Exp. Qpin. Invest. Drugs 8:1223-1238]을 참조한다.
항박테리아제 예컨대 답토마이신이 제공하는 가능성에도 불구하고, 신규한 항생제에 대한 요구가 지속되고 있다. 많은 병원체들이 통용되는 항생제에 반복적으로 노출되어 왔다. 이러한 노출로 인하여 광범위한 항생제에 내성인 다양한 항박테리아 균주가 선별되어 왔다. 내성 기전에 의해 야기되는 항생제의 효능 및 역가 손실은 항생제를 비효율적으로 만들고 결과적으로 사실상 치료할수 없는 생명을 위협하는 감염이 초래될 수 있다. 신규 항생제가 판매되면 병원체는 이들 신규 항생제에 대한 내성 또는 중간 내성을 발생시킬 수 있고, 효과적으로 이들 출현 균주와 싸울 수 있는 새로운 항생제 분류가 요구되어 진다. 또한, 살균 활성을 보이는 화합물은 현재의 정균성 화합물 보다 장점을 제공할 수 있다. 따라서, 신규한 합성 항박테리아제는 "천연" 병원체뿐만 아니라, 중간 약물 내성 및 약물 내성 병원체를 치료하는데도 유용할 것으로 기대되는데, 이러한 병원체는 신규항 항박테리아제에 노출된 적이 없기 때문이다. 부가적으로, 신규 항박테리아제는 상이한 유형의 병원체에 대해 차등적인 효능을 나타낼 수 있다.
특히 관심을 받는 병원체는 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile)이다. C. 디피실은 막대한 공중 보건 관심사가 되었고, 최근에는 병원내 감염성 설사의 가장 흔한 원인이 되었다. 현행 클로스트리디움 디피실-관련 질환의 치료 옵션은 대개 차선이고, 치료 실패와 높은 재발률이 일부 환자에서 존재한다. 또한, C. 디피실의 새로운 고독성 균주가 계속적으로 발생되고 있다. 새로운 유행성 균주((PFGE BI/NAP1 유형, Nap1 이라고도 함, 리보형 027 또는 NAP1/027)는 많은 다른 균주보다 더욱 독성인 것으로 보인다. 클로스트리디움 디피실-관련 질환의 발병율이 지속적으로 증가되고 고독성 균주가 발생됨에 따라, 이러한 질환을 치료 또는 예방하기 위한 신규 항생제가 필요하다.
본 발명은 약물 내성 박테리아 및 C. 디피실을 포함하여, 광범위한 박테리아에 대해 항박테리아 활성을 갖는 신규한 리포펩티드를 제공함으로써 이러한 문제를 해결한다. 또한, 본 발명의 화합물은 살균 활성을 나타낸다.
본 발명은, 일 측면에서, 하기 화학식 I의 항박테리아성 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112011056050451-pct00001
상기 식에서,
R은
Figure 112011056050451-pct00002
이고;
A는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 NHRA에서 선택되며, RA는 알킬 및 시클로알킬에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한 화학식 I을 포함하는 약학 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 인간에서 박테리아 감염을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
전술한 일반적인 설명 및 이하의 구체적인 설명은 모두 예시적인 것이고 단지 설명을 위한 것이며, 청구된 바와 같이, 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
본 출원서에서 사용되는 분자 용어는 달리 특정하지 않으면, 그것의 통상적 의미이다.
용어 "아실"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시실, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 부착된 카르보닐 라디칼로서 정의되고, 이의 예로는 제한없이, 아세틸 및 벤조일 등과 같은 라디칼을 포함하는 것이 포함된다.
"아미노"는 H, 알킬, 시클로알킬, 카르보알콕시, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 설포닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2 치환기를 함유하는 질소 라디칼을 의미한다. 용어 "아미노"의 서브셋은 (1) NH2 라디칼을 의미하는 용어 "미치환된 아미노", (2) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택된 치환기 및 수소 원자를 함유하는 질소 원자로서 정의되는 용어 '단일치환된 아미노", 및 (3) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 2 치환기를 함유하는 질소 라디칼로서 정의되는 용어 "이중치환된 아미노"이다. 예시적인 단일치환 아미노 라디칼은 "저급 단일치환 아미노" 라디칼인데, 여기서 치환기는 저급 알킬 기이다. 예시적인 이중치환 아미노 라디칼은 "저급 이중치환 아미노" 라디칼이고, 여기서 치환기가 저급 알킬이다.
용어 "아실옥시"는 아실 기에 인접하는 산소 라디칼을 의미한다.
용어 "아실아미노"는 아실 기에 인접하는 질소 라디칼을 의미한다.
용어 "카르보알콕시"는 알콕시 또는 아릴옥시 기에 인접하는 카르보닐 라디칼을 의미한다.
용어 "카르복시아미도"는 아미노 기에 인접하는 카르보닐 라디칼을 의미한다.
용어 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 라디칼을 의미한다.
용어 "티오"는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 치환기를 함유하는 2가 황 라디칼을 의미한다. 예로는 메틸티오 및 페닐티오가 포함된다.
용어 "알킬"은 달리 특정하지 않으면 1∼약 20개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 라디칼로 정의된다. 예시적인 알킬 라디칼은 C1-C12, C1-C8, C1-C6 및 C4-C6 알킬 기를 포함한다. 1 이상의 수소 원자가 또한, 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 옥소, 구아니디노, 포르밀 및 아미노산 측쇄에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는, 제한없이, 메틸, tert-부틸, 이소프로필 및 메톡시메틸을 포함한다. 용어 "알킬"의 서브셋은 (1) 치환기를 보유하지 않는 알킬 기로서 정의되는 "미치환 알킬", (2) (a)1 이상의 수소 원자가 아실, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 니트로, 티오, ,알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, N- 설포닐카르복시아미도, N-아실아미노설포닐에서 선택된 치환기로 치환되거나, 또는 (b) 2 이상의 수소 원자가 히드록실, 카르복시, C1-C3 알콕시, 아미노, 아실아미노, 옥소 또는 구아니디노에서 독립적으로 선택되는 치환기로 각각 치환되는 알킬 라디칼로 정의되는 "치환된 알킬"; 및 (3) (a) 1개의 양자가 히드록실, 카르복시 C1-C3 알콕시, 미치환 아미노, 아실아미노, 또는 아실아미노 페닐에서 선택된 기로 치환되거나, 또는 (b) 1 내지 3개의 양자가 할로 치환기로 치환된 알킬 라디칼로서 정의되는 용어 "선택적 치환된 알킬"이다.
알킬은 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, O, S 및 N에서 선택된 1 이상의 "개재 작용기"에 의해 "개재"될 수 있다. 본원에서 사용되는 어구 "개재되는"은 내부 메틸렌 단위가 상기 정의된 바와 같은 1 이상의 작용기로 치환되는 것을 의미한다. O가 "개재되는" 알킬쇄의 예에는 -CH2OCH2-, -CH2O(CH2)2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)2OCH2, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3-, - (CH2)3O(CH2)-, -(CH2)3O(CH2)2- 및 -(CH2)4O(CH2)-가 포함된다. 작용기가 "개재되는" 알킬렌쇄의 다른 예는 -CH2ZCH2-, -CH2Z(CH2)2-, -CH2Z(CH2)3-, -CH2Z(CH2)4-, -(CH2)2ZCH2-, -(CH2)2Z(CH2)2-, -(CH2)2Z(CH2)3-, -(CH2)3Z(CH2)-, -(CH2)3Z(CH2)2- 및 -(CH2)4Z(CH2)-를 포함하고, 상기에서 Z는 상기 열거된 "개재 작용기" 중 하나이다.
용어 "알케닐"은 2 내지 약 20개 탄소 원자, 예컨대 3 내지 약 10개 탄소 원자를 가지며, 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼로서 정의된다. 1 이상의 수소 원자는 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 포르밀, 옥소 및 구아니디노에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 불포화 탄화수소쇄의 이중 결합 부분(들)은 시스 또는 트랜스 입체구조일 수 있다.
알케닐 기의 예에는, 제한없이, 에틸에닐 또는 페닐에틸에닐이 포함된다.
용어 "알키닐"은 2 내지 약 10개 탄소 원자를 가지고, 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 의미한다. 1 이상의 수소 원자가 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, 포르밀, 옥소 및 구아니디노에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 알키닐 기의 예에는 제한없이, 프로피닐이 포함된다.
"알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은 또한 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, O, S 및 N에서 선택되는 1 이상의 기가 "개재"될 수 있다.
용어 "아릴" 또는 "아릴 고리"는 5 내지 14 고리원을 갖는 단일 또는 융합 탄소환 고리계의 방향족 라디칼을 의미한다. 일 구체예에서, 고리계는 6 내지 10 고리원을 갖는다. 1 이상의 수소 원자가 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 아지도, 알킬티오, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐 및 포르밀에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 아릴 기의 예에는, 제한없이, 페닐, 나프틸, 비페닐, 터페닐이 포함된다. 용어 아릴의 서브셋은 (1) 하기 화학식의 화합물을 의미하는 용어 "페닐":
Figure 112011056050451-pct00003
; (2) 1 이상의 수소 원자가 아실, 아미노, 아실옥시, 아지도, 알킬티오, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, N-설포닐카르복시아미도 및 N- 아실아미노설포닐에서 선택된 치환기로 치환된 페닐 라디칼로 정의되는 용어 "치환된 페닐"; 및 (3) 하나의 수소 원자가 아실아미노 기로 치환된 페닐 라디칼로 정의되는 용어 "아실아미노 페닐"이 있다. 1 이상의 부가적인 수소 원자가 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 아지도, 알킬티오, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, N- 설포닐카르복시아미도 및 N-아실아미노설포닐에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 고리"는 5 내지 15 고리원을 갖는, 단일 또는 융합된 복소환 고리계에, O, N, S,
Figure 112011056050451-pct00004
또는
Figure 112011056050451-pct00005
에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자 또는 이종 기를 포함하는 방향족 라디칼을 의미한다. 일 구체예에서, 헤테로아릴 고리계는 6원 내지 10원 고리원을 갖는다. 1 이상의 수소 원자는 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 티오카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐 및 포르밀에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예에는, 제한없이, 피리디닐, 티아졸릴, 티아디아조일, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아조일, 트리아졸릴 및 피롤릴 기가 포함된다. 용어 헤테로아릴의 서브셋은 (1) 하기 화학식의 화합물로 정의되는 용어 "피리디닐";
Figure 112011056050451-pct00006
; (2) 1 이상의 수소 원자가 아실, 아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, N-설포닐카르복시아미도 및 N-아실아미노설포닐에서 선택된 치환기로 치환되는 피리디닐 라디칼로 정의되는 용어 "치환된 피리디닐", 및 (3) 1개의 수소 원자가 아실아미노 기에 의해 치환되고, 부가적으로, 1 이상의 추가 수소 원자가 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 티오카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐, N-설포닐카르복시아미도 및 N-아실아미노설포닐에서 선택된 치환기로 치환될 수 있는 피리디닐 라디칼로 정의되는 용어 "아실아미노 피리디닐"이 있다.
용어 "시클로알킬" 또는 "시클로알킬 고리"는 3 내지 12개 고리원을 갖는 단일 또는 융합 탄소환 고리계의 포화 또는 부분 불포화 탄소환 고리를 의미한다. 일 구체예에서, 시클로알킬은 3개 내지 12개 고리원을 갖는 고리계이다. 1 이상의 수소 원자가 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐 및 포르밀에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 예에는, 제한없이, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴 고리"는 3 내지 12개 고리원을 갖는 단일 또는 융합 복소환 고리계에, O, N, NH,
Figure 112011056050451-pct00007
,
Figure 112011056050451-pct00008
, S,
Figure 112011056050451-pct00009
, 또는
Figure 112011056050451-pct00010
에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자 또는 이종 기를 함유하는 포화 또는 부분 불포화된 고리로서 정의되고, 상기 식에서 RZ는 RX에 대해 정의된 바와 같다. 일 구체예에서, 헤테로시클릴은 3개 내지 7개 고리원을 갖는 고리계이다. 1 이상의 수소 원자가 또한 아실, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 옥소, 티오카르보닐, 이미노, 카르보알콕시, 카르복시, 카르복시아미도, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설피닐, 설포닐 및 포르밀에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 제한없이, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기로 치환된 옥시 함유 라디칼을 의미한다. 이의 예에는 제한없이, 메톡시, tert-부톡시, 벤질옥시 및 시클로헥실옥시가 포함된다.
용어 "아릴옥시"는 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환된 옥시 함유 라디칼을 의미한다. 이의 예에는 제한없이 페녹시를 포함한다.
용어 "아미노산 측쇄"는 천연 발생 또는 비천연 발생 아미노산에서 유래되는 임의의 측쇄(R 기)를 의미한다.
용어 "설피닐"는 옥소 치환기, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기로 이루어진 군에서 선택된 제2 치환기로 치환된 4가 황 라디칼을 의미한다.
용어 "설포닐"은 2개의 옥소 치환기, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택된 제3 치환기로 치환된 6가 황 라디칼을 의미한다.
용어 "카바메이트 아미노 보호기"는 아미노기에 결합시 카바메이트를 형성하는 인식되는 아미노 보호기로서 정의된다. 카바메이트 아미노 보호기의 예에는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981]에서 확인할 수 있다. 카바메이트 아미노 보호기의 예에는 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 클로로벤질옥시카르보닐, 니트로벤질옥시카르보닐 등이 포함된다.
본 발명의 화합물의 염은 산부가 염 및 염기 부가염을 포함한다. 일 구체예에서, 염은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 알칼리 금속염, 및 유리 산 또는 유리 염기의 부가염을 형성하는데 통용되는 염을 포함한다. 염의 성질은 이것이 약학적으로 허용되는 것이라면, 중요하지 않다. 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 제한없이, 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄소산, 황산 및 인산을 포함한다. 적절한 유기산의 예에는 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 복소환, 탄소환 및 유기산의 설폰산 부류, 예를 들어 제한없이, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루코산, 말레산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 메실산, 시클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 말론산, 갈락트산, 및 갈락투론산을 포함하는 부류에서 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염기 부가염은, 제한없이, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로 제조된 금속성 염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 리신 및 프로카인으로 제조된 유기염을 포함한다. 이들 염 모두는 예를 들어 본 발명의 화합물을 적절한 산 또는 염기로 처리함으로써 상응하는 본 발명의 화합물로부터 통상의 방법을 통해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 보유할 수 있고 따라서 광학 이성질체의 형태 및 라세믹체 또는 이의 비라세믹체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 이성질체 또는 입체화학 이성질체 형태의 혼합물로서 본 발명에서 사용될 수 있다. 부분입체이성질체, 즉, 비중첩 입체화학 이성질체는 예컨대 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화 등의 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있다. 광학 이성질체는 통상의 공정에 따라, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 처리하여 부분입체이성질체 염을 형성시킴으로써, 라세믹 혼합물을 분해시켜 얻을 수 있다. 적절한 산의 예는 제한없이, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산을 포함한다. 부분입체이성질체의 혼합물은 결정화이후 이들 염으로부터 광학 활성 염기를 유리시킴으로써 분리할 수 있다. 광학 이성질체의 분리에 대한 다른 공정은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼을 이용하는 것을 포함한다. 또 다른 이용가능한 방법은 본 발명의 화합물을 광학적으로 순수한 이소시아네이트 또는 활성형의 광학적으로 순수한 산을 반응시키는 것에 의한 공유 부분입체이성질체 분자의 합성을 포함한다. 합성된 부분입체이성질체는 통상의 방법 예컨대 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화를 통해 분리한 후, 가수분해하여 거울상이성질체로 순수한 화합물이 획득될 수 있다. 본 발명의 광학적활성 화합물은 유사하게 광학 활성 출발 물질을 활용하여 획득될 수 있다. 이들 이성질체는 유리 산, 유리 염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 단리된 화합물을 포함한다. 단리된 화합물은 혼합물에 존재하는 화합물이 10% 이상, 예컨대 20% 이상, 예컨대 50% 이상, 추가로 예컨대 80% 이상인 화합물을 의미한다. 일 구체예에서, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이 화합물을 포함하는 약학 조성물은 예컨대 본원에 기술된 바와 같은 통상의 생물학적 분석법으로 테스트시 검출가능한(즉, 통계적으로 유의한) 항미생물 활성을 나타낸다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112011056050451-pct00011
R은
Figure 112011056050451-pct00012
이고;
A는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 NHRA에서 선택되고, RA는 알킬 및 시클로알킬에서 선택된다.
일 구체예에서, A는 알킬, 예컨대 C1 -14 알킬, 예컨대 C1 -6 알킬, 및 추가로 예컨대 C4 -6 알킬에서 선택된다. 추가 구체예에서, A는 1 이상의 시클로알킬 또는 아릴로 치환된 알킬에서 선택된다.
다른 구체예에서, A는
a) 미치환된 C1-C14 알킬;
b) 1 이상의 시클로알킬로 치환된 C4-C6 알킬;
c) 1 이상의 아릴이 개재된 C4-C6 알킬;
d) 1 이상의 아릴로 치환된 C1-C6 알킬; 및
e) 1 이상의 시클로알킬이 개재된 C6 알킬.
다른 구체예에서, A는 1 이상의 시클로헥실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 다른 구체예에서, A는 1 이상의 페닐이 개재된 C1-C6 알킬이다. 다른 구체예에서, A는 1 이상의 페닐로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일 구체예에서, A는 하기 a) 및 b)에서 선택된다:
a) 미치환된 C1-C12 알케닐; 및
b)
Figure 112011056050451-pct00013
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸에서 선택되고; R2는 페닐, 미치환된 C3-C7 알킬, 및 OR3에서 선택되며, R3은 미치환된 C1-C6 알킬이다. 다른 구체예에서, R1은 메틸이고 R2는 미치환된 C3-C7 알킬이다.
일 구체예에서, A는 하기 a) 내지 d)에서 선택된다:
a) 1 이상의 미치환된 C1-C10 알킬로 치환된 C3-C8 시클로알킬;
b) 미치환된 C10-C12 시클로알킬;
c) C3-C8 시클로알킬로 치환된 C3-C8 시클로알킬; 및
d) 페닐로 치환된 C3-C8 시클로알킬로서, 상기 페닐은 1 이상의 할로겐으로 임의 치환될 수 있다. 다른 구체예에서, A는 시클로헥실 및 시클로프로필에서 선택되고, 이들 각각은 1 이상의 미치환된 C1-C10 알킬로 치환될 수 있다. 다른 구체예에서, A는 1 이상의 페닐로 치환된 C3-C8 시클로알킬이고, 상기 페닐은 1 이상의 염소 원자로 임의 치환될 수 있다.
일 구체예에서, A는 하기 a) 내지 f)에서 선택된다:
a) 미치환된 C1-C8 알킬로 치환된 페닐;
b) OR4로 치환된 페닐(R4는 미치환된 C1-C15 알킬임);
c) 시클로알킬로 치환된 페닐(상기 시클로알킬은 1 이상의 미치환된 C1-C8 알킬로 치환됨);
d) 페닐-OR4 *로 치환된 페닐(R4 *는 미치환된 C1-C8 알킬임);
e) 1 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된, 페닐로 치환된 페닐; 및
f) 1 이상의 페닐로 치환된 페닐.
다른 구체예에서, A는 시클로헥실로 치환된 페닐이고, 상기 시클로헥실은 미치환된 C1-C8 알킬로 치환된다. 다른 구체예에서, A는 1 이상의 염소 원자로 임의 치환된, 페닐로 치환된 페닐이다.
일 구체예에서, A는 하기 a) 및 b)에서 선택된다:
a) 미치환된 C1-C8 알킬로 치환된 티오펜에일; 및
b) 페닐-R5로 치환된 티오펜에일(R5는 수소, 클로로, 페닐-OR6 및 SR6에서 선택되고, R6은 미치환된 C1-C6 알킬이다).
일 구체예에서, A는 NHRA에서 선택되고, RA는 미치환된 C1-C12 알킬, 1 이상의 미치환된 C1-C6 알킬로 치환된 시클로헥실 또는
Figure 112011056050451-pct00014
에서 선택되고, 상기 R6 *은 C1-C7 미치환된 알킬로 임의 치환된 페닐이다.
일 구체예에서, R는 하기 표 1의 치환기에서 선택된다:
Figure 112011056050451-pct00015
Figure 112011056050451-pct00016
Figure 112011056050451-pct00017
Figure 112011056050451-pct00018
Figure 112011056050451-pct00019
일 구체예에서, 표 1의 변수 b는 0 내지 7에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 b는 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 추가 구체예에서, 변수 b는 5이다. 일 구체예에서, 표 1의 변수 c는 6 내지 10에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 c는 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 추가 구체예에서, 변수 c는 6, 9 또는 10이다. 일 구체예에서, 표 1에서 변수 d는 6 내지 14에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 d는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 다른 구체예에서, 변수 d는 7, 9, 10, 11, 12 또는 13이다. 추가 구체예에서, 변수 d는 10, 11, 12 또는 13이다. 일 구체예에서, 표 1에서 변수 e는 6 내지 8에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, e는 6, 7 또는 8이다. 추가 구체예에서, 변수 e는 7이다. 표 1에서 변수 f 및 f* 각각은 독립적으로 2 내지 6에서 선택되는 정수이다. 일 구체예에서, 변수 f 및 f* 각각은 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 다른 구체예에서, 변수 f 및 f* 각각은 독립적으로 3, 4 또는 5이다. 추가 구체예에서, 변수 f은 3이고 변수 f*은 5이다. 일 구체예에서, 표 1에서 변수 g는 6 내지 10에서 선택된 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 g는 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 다른 구체예에서, 변수 g는 6이다. 일 구체예에서, 변수 g*은 6 내지 10에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 g*은 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 추가 구체예에서, 변수 g*은 8이다. 일 구체예에서, 표 1에서 변수 I는 5 또는 6에서 선택되는 정수이다. 일 구체예에서, 표 I에서 변수 m은 3 내지 9에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 m은 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 추가 구체예에서, 변수 m은 3, 4, 5 또는 6이다. 일 구체예에서, 표 1의 변수 n은 8 내지 10에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 n은 8, 9 또는 10이다. 추가 구체예에서, 변수 n은 8이다. 일 구체예에서, 변수 p는 4 내지 8에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 p는 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 추가 구체예에서, 변수 p는 4, 5 또는 6이다. 일 구체예에서, 표 1의 변수 q는 4 내지 7에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 q는s 4, 5, 6 또는 7이다. 추가 구체예에서, 변수 q는 4이다. 일 구체예에서, 표 1의 변수 r은 2 내지 6에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 r은 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 다른 구체예에서, 변수 r은 2, 3, 4 또는 5이다. 추가 구체예에서, 변수 r은 2 또는 5이다. 일 구체예에서, 변수 s는 4 내지 9에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 s는 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 다른 구체예에서, 변수 s는 4, 5, 6 또는 7이다. 추가 구체예에서, 변수 s는 6 또는 7이다. 일 구체예에서, 표 1의 변수 t는 4 내지 9에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 t는 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 추가 구체예에서, 변수 t는 4 또는 5이다. 일 구체예에서, 표 1의 변수 u는 4 내지 14에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 u는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이다. 다른 구체예에서, 변수 u는 5, 7, 8, 9, 11 또는 14이다. 추가 구체예에서, 변수 u는 5, 7, 8, 9 및 14이다. 일 구체예에서, 표 1의 변수 v는 3 내지 7에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 v는 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 다른 구체예에서, 변수 v는 3, 4 또는 5이다. 일 구체예에서, 표 1의 변수 w는 3 내지 7에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 w는 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 다른 구체예에서, 변수 w는 4 또는 5이다. 일 구체예에서, 표 1의 변수 x는 6 내지 10에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 x는 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 다른 구체예에서, 변수 x는 6이다. 일 구체예에서, 표 1의 변수 y는 1 내지 5에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 y는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 다른 구체예에서, 변수 y는 2, 3 또는 4이다. 추가 구체예에서, 변수 y는 2 또는 4이다. 일 구체예에서, 표 1의 변수 z는 0 내지 7에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, 변수 z는 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 추가 구체예에서, 변수 z는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
다른 구체예에서, R은 하기 표 2의 치환기에서 선택된다:
Figure 112011056050451-pct00020
Figure 112011056050451-pct00021
Figure 112011056050451-pct00022
Figure 112011056050451-pct00023
Figure 112011056050451-pct00024
Figure 112011056050451-pct00025
Figure 112011056050451-pct00026
다른 구체예에서, R은 하기 표 3의 치환기에서 선택된다.
Figure 112011056050451-pct00027
Figure 112011056050451-pct00028
Figure 112011056050451-pct00029
Figure 112011056050451-pct00030
추가 구체예에서, R은 하기 표 4의 치환기에서 선택된다.
Figure 112011056050451-pct00031
본 발명의 추가 목적은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물 또는 제형이다.
약학 조성물은 질환, 예컨대 박테리아 감염의 치료적 또는 예방적 치료를 위해 경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다.
본원에 개시된 약학 조제물은 표준 절차에 따라서 제조될 수 있고 감염을 경감, 예방 또는 제거하도록 선택된 용량으로 투여된다(예를 들어, 인간 요법용의 다양한 항미생물제를 투여하기 위한 방법의 일반적인 설명에 대해, 하기 문헌을 참조하며, 그 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA and Goodman and Gilman's "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics," Pergamon Press, New York, NY).
약학 조성물은 1 이상의 비독성인, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보강제 및/또는 부형제와 함께 본원에 개시된 1 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학 투여와 상용성인 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 의미한다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당분야에 공지이다. 담체 및 부형제의 비제한 예에는 옥수수 전분 또는 젤라틴, 락토스, 수크로스, 미정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 인산이칼슘, 염화나트륨 및 알긴산이 포함된다. 조성물은 크로스카르멜로스 나트륨, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 알긴산을 포함할 수 있다.
포함시킬 수 있는 정제 결합제는 아카시아, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 수크로스, 전분 및 에틸셀룰로스이다.
사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산마그네슘 또는 다른 금속성 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘 유체, 탈크, 왁스, 오일 및 콜로이드성 실리카를 포함한다.
향미제 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리향 등을 또한 사용할 수 있다. 또한 제형의 외관을 보다 미적으로 만들거나 또는 제품 식별을 돕기 위해 착색제를 부가하는 것도 바람직할 수 있다.
경구 또는 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 통상의 약학 담체 및 부형제와 혼합될 수 있고 정제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 와퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 활성 화합물을 약 0.1 중량% 내지 약 99 중량%, 예컨대 약 10 중량% 내지 약 30 중량%로 함유할 수 있다.
경구용으로, 고체 제형 예컨대 정제 및 캡슐이 유용하다. 서방형 또는 장코팅 조제물을 고안할 수 있다. 소아 및 노인 용도를 위해, 일 구체예는 현탁제, 시럽 및 저작성 정제를 제공한다. 경구 투여를 위해서, 약학 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁제 또는 액제의 형태이다.
약학 조성물은 활성 성분의 치료 유효량을 함유하는 단위 제형의 형태로 제조될 수 있다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제 및 캡슐이 있다. 치료 목적을 위해, 정제 및 캡슐은, 활성 성분 이외에도, 통상의 담체 예컨대 결합제, 예를 들어, 아카시아 검, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 솔비톨, 또는 트라가칸트; 충전제, 예를 들어, 인산칼륨, 글리신, 락토스, 옥수수 전분, 솔비톨, 또는 수크로스; 윤활제, 예를 들어, 스타에르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 또는 탈크; 붕해제, 예를 들어, 감자 전분, 항미제 또는 착색제, 또는 허용되는 습윤제를 함유할 수 있다. 경구 액제 조제물은 일반적으로, 수성 또는 유성 용액, 현탁제, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르의 형태이고, 본 발명의 조제물은 통상의 첨가제 예컨대 현탁제, 유화제, 비수성제, 보존제, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 액상 조제물용 첨가제의 비제한예에는 아카시아, 알몬드유, 에틸알콜, 분별 코코넛유, 젤라틴, 포도당 시럽, 글리세린, 수첨 식용 지방, 레시틴, 메틸 셀룰로스, 메틸 또는 프로필 파라-히드록시벤조에이트, 프로필렌글리콜, 솔비톨 또는 솔브산 등이 포함된다.
정맥내(IV) 사용을 위해, 약학 조성물은 임의의 퉁용되는 정맥내 유체에 용해 또는 현탁될 수 있고 주입을 통해 투여될 수 있다. 정맥내 유체는 제한없이, 생릭 염수 또는 링거액을 포함한다. 정맥내 투여는 제한없이, 시린지, 미니펌프 또는 정맥내 라인의 사용을 동반할 수 있다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션과 사용직전 멸균된 주사용 용액 또는 분산액에 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 벤질알콜, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜), 및 이의 적절한 혼합물, 식물성유(예컨대 옥수수유 또는 올리브유), 및 주사용 유기 에스테르 예컨대 에틸올레에이트가 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅재 예컨대 레시틴을 사용하여, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지하여, 그리고 계면활성제를 사용하여 유지시킬 수 있다. 조성물은 다양한 완충제를 포함할 수 있다.
이들 조성물은 또한 보강제 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수도 있다. 이들은 또한 당분야에 공지된, 타간트 또는 다른 모조방지제를 함유할 수도 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올 및 페놀 솔브산을 포함시킴으로써 보장할 수 있다. 또한 등장화제 예컨대 당류 및 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 약학 형태의 장기 흡수는 흡수를 지연하는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시켜 가능할 수 있다.
주사용 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 등에 약물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성시켜 제조할 수 있다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라서, 약물 방출율을 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르쏘에스테르) 및 폴리(언히드리드)가 포함된다. 데포 주사형 제형은 또한 신체 조직과 상용성인, 리포솜 또는 미세에멀셤에 약물을 트랩시킴으로써 제조할 수 있다.
주사용 제형은 예를 들어, 박테리아 유지 필터를 통해 여과시키거나, 또는 사용직전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는, 멸균 고체 조성물 형태에 멸균제를 도입함으로써, 멸균될 수 있다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 형태는 경구 환경에서 빠르게 붕해 또는 용해되는 형태를 포함할 수 있다. 이러한 고체 제형에 있어서, 활성 화합물은 1 이상의 불활성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합될 수 있다. 적절한 부형제는, 예를 들어, (a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산; (b) 결합제 예컨대 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체(예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 및 카르복시메틸셀룰로스), 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; (c) 보습제 예컨대 글리세롤; (d) 붕해제 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 실리케이트, 및 탄산나트륨; (e) 용액 지연제 예컨대 파라핀; (f) 흡수 촉진제 예컨대 4차 암모늄 화합물: (g) 습윤제 예컨대 세틸알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, 솔비탄의 지방산 에스테르, 폴록사머, 및 폴리에틸렌글리콜; (h) 흡착제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이; (i) 윤활제 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물; 및 (j) 유동화제 예컨대 탈크, 및 이산화규소를 포함한다. 다른 적절한 부형제는 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘을 포함한다. 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립 형태를 포함하는, 고체 제형은 코팅 및 외피 예컨대 기능성 및 미적 장용성 코팅 및 다른 약학 제형 분야에 공지된 다른 코팅을 이용해 제조될 수 있다. 이들은 경우에 따라 불투명화제 및 착색제를 함유 할 수 있다. 또한 제어 또는 지연 방출할 수 있는 형태일 수 있다. 이러한 목적을 위해 사용할 수 있는 삽입 조성물의 예에는 중합성 물질 및 왁스가 포함된다.
약학 조성물은 제어(예를 들어, 캡슐) 또는 지연 방출(예를 들어, 생침식성 매트릭스) 전달 시스템을 이용하여 전달될 수 있다. 약학 조성물을 투여하는데 적합한 약물 전달용 지연 방출 전달 시스템의 예에는 미국 특허 제4,452,775호(Kent), 제5,039,660호(Leonard) 및 제3,854,480호(Zaffaroni)에 기술되어 있다.
일부 경우에서, 약물의 효능을 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사 이후 약물의 흡수를 완화시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 수용해성이 빈약한 결정형 또는 비결정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 비결정형 물질을 단독으로 또는 필요에 따라 가용화제와 함께 사용할 수 있다. 약물의 흡수율은 이의 용해성에 의존적이고, 그 용해성은 결정 크기 및 결정형에 따라 좌우될 수 있다.
다르게, 비경구 투여되는 약물형의 지연 흡수는 유성 비히클에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 수행할 수 있다.
근육내 조제물을 위해, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 적절한 가용성 염 형태, 예를 들어, 히드로클로라이드 염의 멸균 제형을 약학적 희석제 예를 들어, 주사용수(WFI), 생리 염수 또는 5% 글루코스에 용해시켜 투여할 수 있다. 화합물의 적절한 불용성 형태는 수성 베이스 또는 약학적으로 허용되는 유성 베이스, 예를 들어, 장쇄 지방산의 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 중 현탁액으로서 제조하여 투여할 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물의 정맥내, 근육내, 또는 비경구 제형의 용량은 볼러스로서 또는 완속 주입을 통해 투여될 수 있다. 볼러스는 30분 이내에 투여되는 용량이다. 일 구체예에서, 볼러스는 15분 또는 10분 이내에 투여된다. 다른 구체예에서, 볼러스는 5분 이내에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 볼러스는 1분 또는 그 이하로 투여된다. 주입은 30분 또는 그 이상의 속도로 투여되는 용량이다. 일 구체예에서, 주입은 1시간 또는 그 이상이다. 다른 구체예에서, 주입은 실질적으로 일정하다.
국부용으로, 약학 조성물은 또한 피부, 또는 코 및 목구멍의 점막에 적용되는 적절한 형태로 제조될 수 있고, 크림, 연고, 액체 스프레이 또는 흡입제, 로젠지, 인후 페인트의 형태를 취할 수 있다. 이러한 국부 제형은 화학 화합물 예컨대 디메틸설폭시드(DMSO)를 더 포함하여 활성 성분의 표면 침투를 촉진시킬 수 있다.
눈 또는 귀에 적용하기 위해, 약학 조성물은 소수성 또는 친수성 베이스 예컨대 연고, 크림, 로션, 페이트 또는 분말로 제제화된 액체 또는 반액체 형태로 존재할 수 있다.
직장 투여를 위해, 약학 조성물은 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물이 방출되는, 통상의 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스 또는 다른 글리세리드와 혼합된 좌제 형태로 투여될 수 있다.
다르게, 약학 조성물은 전달시 적절한 약학적으로 허용되는 담체에 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 다른 구체예에서, 화학식 I에 따른 화합물의 단위 제형은 멸균된 기밀 앰플 또는 멸균 시린지 내, 적절한 희석제 중 1 이상의 화합물, 또는 이의 염의 용액일 수 있다. 단위 제형 중 화학식 I에 따른 화합물의 농도는, 사용되는 화합물 및 이의 가용성 및 의사가 원하는 용량에 따라,예를 들어 약 1% 내지 약 50%로 다양할 수 있다. 조성물이 단위 제형을 포함하면, 각각의 단위 제형은 활성 물질을 1∼500 mg으로 함유할 수 있다. 성인 인간 치료를 위해, 적용되는 용량은 투여 경로 및 빈도에 따라, 1일, 5 mg 내지 10 g 범위일 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 중에 존재할 수 있고 약물 전달에 대해 공지된 방법에 따라 수용 피험체(예를 들어, 인간)에 전달된다. 일반적으로, 약학 조성물을 생체 내 전달하는 방법은 제제를 전달하기 위한 당분야에서 인지되는 제제 전달용 프로토콜을 활용하는데 여기서 유일한 실질적인 절차 변형은 당분야에서 인지하고 있는 프로토콜에서 약물로 본 발명의 화합물을 대체하는 것이다. 유사하게, 예를 들어, 세포 배양물의 박테리아 오염 수준을 제거 또는 경감시키기 위해, 배양 세포를 처리하기 위한 청구된 조성물을 사용하는 방법은, 항박테리아제(들)로 세포 배양물을 처리하기 위한 당분야에서 인지하고 있는 프로토콜을 활용하고 이때 유일한 실질적인 절차 변형은 당분야에서 인지하고 있는 프로토콜에서 약물로서 본 발명의 화합물을 대체한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 조성물의 치료 유효량을 투여함으로써 피험체에서 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 이 방법은 이를 필요로하는 피험체에게 본원에 기술된 1 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 단독 활성 화합물로서 또는 다른 화합물, 조성물 또는 생물학적 물질과 조합하여 본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나를 포함할 수 있다.
용어 "치료", "치료 방법" 및 그들의 동족어는 치료적 치료 및 예방적/방지용 치료 둘 모두를 의미한다. 치료를 필요로하는 피험체는 특정 의학 질환을 이미 갖는 피험체 및 그러한 질환에 대한 위험성을 갖는 피험체(즉, 궁극적으로 그 질환을 얻게되는 피험체)를 포함할 수 있다. 치료 방법은 증상의 예방 또는 완화를 이끌어 내거나 아니면 원하는 생물학적 결과를 이끌어 내고, 임상 징후 개선, 질환 개시 지연, 림프구 및/또는 항체 농도 감소/증가 등을 통해 평가할 수 있다.
항박테리아제를 전달하는 예시적인 방법은 예를 들어, 미국 특허 제6,468,967호; 제6,852,689호; 및 제5,041,567호(Rogers) 및 PCT 특허 출원 EP94/02552(공개번호 WO95/05384)에 기술되어 있고, 그 내용을 전체로 참조하여 본원에 포함시킨다. 일 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 경구, 직장 또는 주사(정맥내, 근육내 또는 피하)를 통해 투여된다. 다른 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 병원체 C. 디피실에 의해 발병된 감염을 치료하기 위해 경구, 직장 또는 주사(정맥내, 근육내 또는 피하)를 통해 투여된다. 다른 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 병원체 C. 디피실에 의해 발병된 감염을 치료하기 위해 경구 투여된다. 본원에서 사용하는 어구 "치료 유효 용량" 및 "치료 유효량"은 박테리아 감염의 개시를 예방, 그 증상을 완화, 진행을 중지시키거나, 또는 다른 원하는 생물학적 결과 예컨대 개선된 임상 징후 또는 림프구 및/또는 항체 농도의 감소/증가를 일으키는 양을 의미한다. 용어 "치료하는"은 피험체에게, 감염의 발병을 예방 및 감염을 제어 또는 제거하기 위한 1 이상의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것으로 정의된다. 본원에서 사용되는 용어 "피험체"는 포유동물, 식물, 하급 동물 또는 세포 배양물을 의미한다. 일 구체예에서, 피험체는 항박테리아 치료를 필요로하는 인간 또는 다른 동물 환자이다.
본 발명으 ㅣ방법은 이를 필요로하는 피험체에게 박테리아 감염을 경감 또는 제거하는데 효과적인 양으로 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 경구, 비경구, 흡입, 국부, 직장, 비내, 구강, 질, 또는 이식된 리저버, 외부 펌프 또는 카테터를 통해 투여될 수 있다. 화합물은 안과 또는 에어로졸 용도를 위해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 폐렴 또는 다른 폐 기반 감염의 치료를 위해 에어로졸로서 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 에어로졸 전달 비히클은 무수 또는 건주 분말 흡입기이다. 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 또한 농양, 심실 또는 관절에 직접 주사 또는 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 수조, 낭내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입을 포함한다. 일 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물은 정맥내, 피하, 또는 경구 투여된다. 세포 배양물에 화학식 I에 다른 1 이상의 화합물을 투여하기 위한 일 구체예에서, 1 이상의 화합물은 영양 배지에 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 I에 따른 1 이상의 화합물은 박테리아 감염을 갖는 피험체를 치료하기 위해 사용될 수 있고, 상기 감염은 임의 유형의 박테리아, 예컨대 그람 양성 박테리아에 의해 발병 또는 악화된다. 일 구체예에서, 화학식 I에 따른 1 이상의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 본 발명의 방법에 따라 환자에게 투여된다. 다른 구체예에서, 박테리아 감염은 그람 양성 박테리아에 의해 발병 또는 악화될 수 있다. 이들 그람 양성 박테리아는, 이에 제한되는 것은 아니고, 메티실린 감응성 및 메티실린 내성 스타필로코커스(스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), S.에피더미디스(S. epidermis), S.해몰리티커스(S. haemolyticus), S.호미니스(S. hominis), S.사프로피틱스(S. saprophyticus), 및 코아굴라아제 음성 스타필로코커스 포함), 글리코펩티드 중간 내성 S.아우레우스(GISA), 반코마이신-내성 스타필로코커스 아우레우스(VRSA), 페니실린 감응성 및 페니실린 내성 스트렙토코커스(스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), S.피오제네스(S. pyogenes), S.아갈락티아(S. agalactiae), S.아비움(S. avium), S.보비스(S. bovis), S.락티스(S. lactis), S.산기우스(S. sangius) 및 스트렙토코커스 그룹 C, 스트렙토코커스 그룹 G 및 비리단스 스트렙토코커스 포함), 엔테로코커스(반코마이신 감응성 및 반코마이신 내성 균주 예컨대 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 E.패시움(E. faecium) 포함), 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile), C.클로스트리디이포름(C. clostridiiforme), C.이노큠(C. innocuum), C.퍼프린젠스(C. perfringens), C.라모섬(C. ramosum), 리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes), 코리네박테리움 제이케이움(Corynebacterium jeikeium), 비피도박테리움(Bifidobacterium) 종, 유박테리움 애로파시언스(Eubacterium aerofaciens), E.렌툼(E. lentum), 락토바실러스 악시도필러스(Lactobacillus acidophilus), L.카세이(L. casei), L.플란타럼(L. plantarum), 락토코커스(Lactococcus) 종, 류코노스톡(Leuconostoc) 종, 페디오코커스(Pediococcus), 펩토스트렙토코커스 언애로비우스(Peptostreptococcus anaerobius), P.아사카로리티커스(P. asaccarolyticus), P.마그너스(P. magnus), P. 미크로스(P. micros), P.프레보티(P. prevotii), P.프로덕투스(P. productus), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes), 악티노마이세스(Actinomyces) 종, 모라셀라(Moraxella) 종(M. 카타랄리스(M. catarrhalis) 포함)을 포함한다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 활성이거나 또는 답토마이신 보다 더 활성이다. 이 구체예의 화합물은 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 , 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 25, 26, 27, 28, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 42, 43, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 57, 58, 61 , 62, 63, 64 및 69를 포함한다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 기대하지 않게, 답토마이신 보다 더 박테리아에 대해 활성을 보인다. 답토마이신 보다 더 효과적인 화합물은, 예를 들어, 화합물 3, 5, 6, 7, 10, 11 , 14, 17, 19, 20, 23, 25, 32, 33, 34, 36, 37, 38, 39, 43, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 58, 61 , 62, 63, 64 및 69이다.
일 구체예에서, 박테리아 감염은 클로스트리디움 디피실에 의해 발병되거나 또는 악화될 수 있다. 클로스트리디움 디피실 박테리아에 대해 유용한 화합물은 예를 들어, 화합물 10, 11, 14, 16, 17, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 33, 34, 36, 37, 38, 42, 43, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 61, 62, 63, 64 및 69이다.
클로스트리디움 디피실에 특히 유용한 화합물은 예를 들어, 화합물 16, 18, 19, 22, 23, 28, 33, 34, 36, 42, 43, 49, 50 및 51이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 답토마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스(DRSA), 답토마이신 내성 E.패시움(DREfm) 및 답토마이신 내성 E.패칼리스(DREfs)를 포함한, 답토마이신에 내성인 박테리아에 대해 예상치 못한 활성을 갖는다. 답토마이신 내성 박테리아 균주에 대해 유용한 본 발명의 화합물은 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 11 , 14, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 36, 37, 38, 39, 41 , 42, 43, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 57, 58, 61 , 62, 63, 64 및 69이다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 클로스트리디움 디피실의 돌연변이체 균주, 예컨대 뉴클레오솜 어셈블리 단백질 1(NAP-1)에 대해 활성이다. 이 구체예의 화합물은 예를 들어, 화합물 49를 포함한다.
답토마이신 보다 예상치않게 보다 더 활성인 화학식 I의 화합물은 클로스트리디움 디피실에 대해 유용하고, 답토마이신에 내성인 박테리아에 예상외로 활성인 화학식 I의 화합물은 화합물 33 및 49이다. 또한, 화합물 33 및 49는 시험관 내 및 생체 내 둘 모두에서 우수한 결과를 보였다.
답토마이신 보다 예상외로 더 활성이고, 클로스트리디움 디피실에 대해 유용하고, 답토마이신에 내성인 박테리아에 대해 예상외로 활성이며, NAP1에 대해 유용한 화학식 I의 화합물은 화합물 49이다. 또한, 화합물 49는 시험관 내 및 생체 내 둘 모두에서 우수한 결과를 보였다.
다른 구체예에서, 고전적으로 "내성" 균주에 대한 화학식 I의 화합물의 항박테리아 활성은 시험관 내 실험에서 고정적으로 "감응성" 균주에 대한 활성과 비교할만하다. 일 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 반코마이신 또는 답토마이신을 포함한, 다른 화합물에 내성인 박테리아 감염을 보이는 환자에게 본 발명의 방법에 따라 투여된다. 또한, 글리코펩티드 항생제와 달리, 리포펩티드 화합물은 그람 양성 유기체에 대해 신속한, 농도-의존적 살균 활성을 보인다. 따라서, 일 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 신속하게 작용하는 항생제 요법을 필요로하는 환자에게 본 발명의 방법에 따라 투여된다.
본 발명의 방법은 체내 임의 장기 또는 조직의 임의의 박테리아 감염에 대해 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 박테리아 감염은 그람 양성 박테리아에 의해 발병된다. 이들 장기 또는 조직은, 제한없이, 골격근, 피부, 혈류, 신장, 심장, 폐 및 뼈를 포함한다. 본 발명의 방법은 제한없이, 피부 및 연조직 감염, 균혈증 및 요로 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 제한없이, 중이염, 정맥두염, 만성 기관지염 및 약물 내성 S.뉴모니아 또는 H.인플루엔자에 의해 발병되는 폐렴을 포함한, 폐렴을 비롯한, 지역 획득 호흡기 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 상이한 유형의 그람 양성 박테리아를 포함하거나, 또는 그람 양성 및 그람 음성 박테리아 둘 모두를 포함하는 혼합 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 유형의 감염은 복부내 감염 및 산과/부인과 감염을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한, 제한없이, 심내막염, 신장염, 패혈성 관절염, 복부내 패혈증, 골관절 감염, 및 골수염을 포함한 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 클로스트리디움 디피실 관련 질환(CDAD)을 치료하는데 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 NAP-1에 의해 출현 또는 악화되는 CDAD를 치료하는데 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 C. 디피실 관련 대장염 및 C. 디피실 관련 설사를 치료하는데 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 임의의 상기 기술된 질환은 본 발명에 따른 리포펩티드 화합물 또는 이의 약학 조성물을 이용하여 치료될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 1 이상의 다른 항미생물제, 예컨대 항박테리아제(항생제) 또는 항진균제를 동시에 투여하면서 실시할 수도 있다. 일 측면에서, 본 발명의 방법은 화학식 I에 따른 1 이상의 화합물을 투여하여 실시할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 1 이상의 화학식 I의 화합물을 다른 리포펩티드 화합물, 예컨대 답토마이신과 함께 투여하여 실시할 수 있다.
1 이상의 화학식 I의 화합물과 공동투여될 수 있는 항박테리아제 및 이의 부류는 제한없이, 페니실린 카바페넴, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 바시트라신, 그라미시딘, 무피로신, 클로람페니콜, 티암페니콜, 푸시데이트 나트륨, 린코마이신, 클린다마이신, 마크롤리드, 노보바이오신, 폴리믹신, 리파마이신, 스펙티노마이신, 테트라시클린, 반코마이신, 테이코플라닌, 스트렙토그라민, 안티폴레이트제, 트리메토프림 피리메타민, 합성 항박테리아제 니트로이미다졸, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 파라아미노살리실산(PAS), 시클로세린, 카프레오마이신, 에티온아미드, 프로티온아미드, 티아세타존, 비오마이신, 에베른이노미신, 글리코펩티드, 글리실시클린, 케톨리드, 옥사졸리디논, 이미페넨, 아미카신, 네틸미신, 포스포마이신, 젠타미신, 세프트리악손, 지라신((56-데아세틸-57-데메틸-45-O-데(2-메틸-1-옥소프로필)-12-0-(2,3,6-트리데옥시-3-C-메틸-4-0-메틸-3-니트로-알파-L-아라비노-헥소피라노실)플람바마이신), LY333328(오리타반신), 리네졸리드(N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드), 시네르시드(달포프리스틴-퀴누프리스틴), 아즈트레오남(2-[[(Z)-[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[(2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-설포-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸-프로판산), 메트로니다졸(2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸-1-에탄올), 에피로프림(5-[[3,5-디에톡시-4-(1H-피롤-1-일)페닐]메틸]-2,4-피리미딘디아민), OCA-983(1-[[(2S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소부틸]아미노]-2,5-언히드로-S-S-[(4R,5S,6S)-2-카르복시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일]-1,4-디데옥시-3-티오-D-트레오-펜티톨), GV-143253(trinem), 산페트리넴((1S,5S,8aS,8bR)-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로-1-[(1R)-1-히드록시에틸]-5-메톡시-옥소-아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산), CS-834((4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[[(3R)-5-옥소-3-피롤리디닐]티오]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸에스테르), 비아페넴(6-[[(4R,5S,6S)-2-카르복시-6-[(1 R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일]티오]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸-4-이움 분자 내염), KA159(스티피아미드), 다이네미신A((1S,4R,4aR,14S,14aS,18Z)-1,4,7,12,13,14-헥사히드로-6,8,11-트리히드록시-3-메톡시-1-메틸-7,12-디옥소-4a,14a-에폭시-4,14-[3]헥센[1,5]디이나프토[2,3-c]펜안트리딘-2-카르복실산), DX8739((4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[4-[(2S)-5-아미노-2-히드록시-1-옥소펜틸]-1-피페라지닐]카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산), DU6681((4R,5S,6S)-3-[[(6S)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산), 세플루프레남((2E)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)[(플루오로메톡시)이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-N-에틸-N-메틸-2-프로펜-1-아미늄 분자 내염), ER35786((4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[[(3S,5S)-5-[(R)-히드록시(3R)-3-피롤리디닐메틸]-3-피롤리디닐]티오]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 모노히드로클로라이드), 세포셀리스((6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[2,3-디히드로-2-(2-히드록시에틸)-3-이미노-1H-피라졸-1-일]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산), 산페트리넴 셀렉세틸((1S,5S,8aS,8bR)-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로-1-[(1R)-1-히드록시에틸]-5-메톡시-2-옥소-아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산 1-[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시]에틸 에스테르), 세프피롬(1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리디늄 분자 내염), HMR-3647(3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보-헥소피라노실)옥시]-11,12-디데옥시-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[4-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]이미노]]-에리쓰로마이신), RU-59863(C-7 카테콜 치환된 세팔로스포린), KP 736((6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-아미노-4-티아졸릴)[[(1,4-디히드로-1,5-디히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일티오)메틸]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 2나트륨 염), 리팔라질(VA-디데히드록시-1-데옥시-1,4-디히드로-3'-히드록시-5'-[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]-1-옥소-리파마이신 VIII), MEN 10700((5R,6S)-3-[[(2-아미노-2-옥소에틸)메틸아미노]메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산), 레나페넴((4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[[(3S,5S)-5-[(1R)-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-3-피롤리디닐]티오]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산), BO 2502A((4R,5S,6S)-3-[(2S,3'S,4S)-[2,3'-비피롤리딘]-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산), NE-1530(3'-시알릴락토-N-네오테트라오스), K130(5-[[4-[3-[[4-[(4-아미노페닐)설포닐]페닐]아미노]프로폭시]-3,5-디메톡시페닐] 메틸]-2,4-피리미딘디아민), PD 138312((R)-7-[3-(1-아미노-1-메틸에틸)-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산), PD 140248(7-[(3R)-3-[(1S)-1-아미노에틸]-1-피롤리디닐]-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산), CP111905(5-데옥시-5-[[(2E)-3-[3-히드록시-4-(2-프로페닐옥시)페닐]-2-메틸-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨), 설로페넴((5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-[[(1R,3S)-테트라히드로-1-옥시도-3-티에닐]티오]-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산), 리티페남 아코실((5R,6R)-3-[[(아미노카르보닐)옥시]메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(아세틸옥시)메틸 에스테르), RO-65- 5788((6R,7R)-7-[[(2Z)-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)(히드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[(E)-[(3'R)-1'-[[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소l-4-일)메톡시]카르보닐]-2-옥소[1,3'-비피롤리딘-S-일리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 1나트륨 염), Sch-40832(N-[[48-[1-[[2,6-디데옥시-3-O-(2,6-디데옥시-D-아라비노-헥소피라노실)-D-아라비노-헥소피라노실]옥시]에틸]-15-에틸리덴-1,3a,4,5,10,11,12,13,14,15,19,20,21,22,28,29,41,42-옥타데카히드로-41-히드록시-12,45-비스(1-히드록시에틸)-1-(히드록시메틸)-22-(1-히드록시-1-메틸프로필)-36-메틸-51,54,57-트리스(메틸렌)-3-(메틸티오)-10,13,20,27,38,49,52,55,58-노나옥소-18H,27H-5a,29-(이미노에탄이미노에탄이미노에탄이미노에탄이미노[7,2]퀴놀리노메탄옥시메타노)-9,6:19,16:26,23:33,30-테트라니트릴로-16H,33aH-이미다조[1',5':1,6]피리도[3,2-m][1,11,17,24,4,7,20,27]테트라티아테트라아자시클로트리아콘틴-1-일]카르보닐]-2,3-디데히드로알라닐-2,3-디데히드록시-알라닌 메틸 에스테르 입체이성질체), 미카코시딘 A((OC-6-26-A)-[(4S)-2-[(2S)-2-[(2R,4R)-2-[(4R)-4,5-디히드로-2-[2-(히드록시-.카파.O)-6-펜틸페닐]-4-티아졸릴-.카파.N3]-3-메틸-4-티아졸리디닐-.카파.N3]-2-(히드록시-.카파.O)-1,1-디메틸에틸]-4,5-디히드로-4-메틸-4-티아졸카르복실레이트(2-)-.카파.N3,.카파.O4]-아연), SR-15402((1 S,5S,8aS,8bR)-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로-1-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-5-[(3S)-3-피롤리디닐티오]-아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산), TOC 39(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-[[(1E)-2-[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-아미노-4-티아졸릴) (히드록시이미노)아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]에테닐]티오]-피리디늄 분자 내염), 카루모남([[(Z)-[2-[[(2S,3S)-2-[[(아미노카르보닐)옥시]메틸]-4-옥소-1-설포-3-아제티디닐]아미노]-1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-아세트산), 세포조프란(1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸]-이미다조[1,2-b]피리다지늄 분자 내염), 세페타메트 피복실((6R,7R)-7- [[(2Z)-(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르), 및 T 3811(데스-F(6)-퀴놀론)을 포함한다.
본 발명에 따른 1 이상의 화합물과 공동 투여될 수 있는 항진균제는 제한없이, 카스포펀젠, 보리코나졸, 세르타코나졸, IB-367, FK-463, LY-303366, Sch-56592, 시타플록사신, DB-289 폴리엔, 예컨대 아포테리신, 니스타틴, 프리마리신; 아졸, 예컨대 플루코나졸, 이트라코나졸 및 케토코나졸; 알릴라민, 예컨대 나프티핀 및 터비나핀; 및 항대사산물 예컨대 플루시토신을 포함한다. 다른 항진균제는 제한없이, 문헌 [Fostel, et al., 2000, Drug Discovery Today 5: 25-32]에 개시되어 있는 것을 포함하며, 이 문헌을 참조하여 본원에 포함시키다. Fostel 등은 코리네칸딘, Mer-WF3010, 푸사칸딘, 아르트리키틴/LL 15G256, 솔다린, 시스펜타신, 아족시바실린, 아우레오바시딘 및 카프레푼진을 포함하는 항진균 화합물을 개시하고 있다.
화학식 I에 따른 1 이상의 화합물의 약학 조성물 중 활성 성분의 실제 용량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 원하는 치료 반응을 획득하기 위해 활성 화합물(들)의 치료 유효량을 얻도록 다양할 수 있다. 유효량은 본원에 기술된 바에 따라 결정할 수 있다. 선택된 용량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료되는 병태의 중증도 및 치료하려는 환자의 병태 및 사전 병력에 따라 좌우된다. 그러나, 당분야의 숙련가는 원하는 치료 효능을 얻는데 필요한 것보다 낮은 수준에서 화합물의 용량을 출발하여 점진적으로 원하는 효능을 얻을 때까지 용량을 증가시킬 수 있다. 일 구체예에서, 분석법으로 얻은 데이타를 인간에 사용하기 위한 용량 범위를 공식화하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 방법은 1 이상의 화학식 I의 화합물의 유효 용량을 피험체에 투여하는 것을 포함한다. 유효 용량은 대체로 125 mg/일 내지 1000 mg/일이다. 일 구체예에서, 유효 용량은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 0.1 내지 약 100 mg/kg이다. 일 구체예에서, 용량은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 용량은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 1 내지 약 25 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 용량은 1 이상의 화학식 I의 화합물이 약 1 내지 약 12 mg/kg이다. 다른 구체예에서, 용량은 1 이상의 화학식 I의 화합물이 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 mg/kg이다. 세표 배양물에 대한 유효 용량은 일반적으로 약 0.1 내지 약 1000 ㎍/㎖이다. 일 구체예에서, 세포 배양물에 대한 유효 용량은 약 0.1 내지 약 200 ㎍/㎖이다.
일반적으로, 약 0.1 ㎍/kg 내지 약 50 mg/kg의 용량 수준, 예컨대 1일 체중 킬로그람 당 활성 화합물 약 5 내지 약 20 mg 범위 수준을 포유동물 환자에 국부, 경구 또는 정맥내 투여할 수 있다. 다른 용량 범위는 1 일 당, 약 1 ㎍/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 ㎍/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 ㎍/kg 내지 약 1 mg/kg, 10 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 약 10 ㎍/kg 내지 약 100 ㎍/kg, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg/kg, 약 500 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg 범위이다. 원한다면, 1일 유효 용량을 투여 목적을 위해 복수 용량, 예를 들어 1일 당 2, 3 또는 4 개별 용량으로 분배할 수 있다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 1일 1회 투여될 수 있다.
1 이상의 화학식 I의 화합물은 또한 환자 또는 동물의 식이 또는 사료에 투여될 수도 있다. 전체 식이 섭취물의 일부로서 투여되는 경우, 사용되는 화합물의 양은 식이 중 1 중량% 미만, 예컨대 0.5 중량%를 넘지 않을 수 있다. 동물 사료는 화합물이 부가되거나 또는 프리믹스에 부가될 수 있는 보통의 식품일 수 있다.
1 이상의 화학식 I의 화합물은 단일 1일 용량 또는 1일 당 복수 용량으로 투여될 수 있다. 1 이상의 화학식 I의 화합물은 1일 단일 용량으로서 투여된다. 다른 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물을 1일 당 2회 동일 용량으로 투여된다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 1일 3회 동일 용량으로 투여된다. 치료 계획은 장기간, 예를 들어 수일 동안 또는 2 내지 4주 동안 투여를 필요로 할 수 있다. 투여량 당 양 또는 전체 투여량은 이러한 인자들 예컨대 감염의 성질 및 중증도, 환자의 연령 및 일반 건강, 화합물에 대한 환자의 내성 및 감염에 관여된 미생물 또는 미생물들에 따라 좌우된다. 한 감염 유형에 대한 치료 계획은 다른 감염의 치료 계획과 상당히 다를 수 있다. 예를 들어, 한 유형의 감염은 1일 1회 정맥 내 투여를 통한 투여를 필요로 하는 반면, 다른 감염은 복수 용량의 경구 치료 계획을 요할 수 있다. 답토마이신, 리포펩티드 화합물 부류의 다른 구성원을 환자에 투여하는 방법은 미국 특허 제6,468,967호 및 제6,852,689호게 개시되어 있다.
1 이상의 화학식 I의 화합물은 박테리아 감염이 제거 또는 경감될 때까지 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물은 3일 내지 6개월 동안 투여된다. 다른 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물은 7 내지 56일 동안 투여된다. 다른 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물은 7 내지 28일 동안 투여된다. 추가 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물은 7 내지 14일 동안 투여된다. 본 발명의 화합물은 필요하다면 보다 장기간 또는 단기간 동안 투여될 수 있다.
본원에 기술된 구체예는 그람 양성 박테리아에 대해 활성인 신규한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 다른 구체예는 클로스트리디움 디피실에 대해 높은 활성을 보이는 신규한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명에 기술된 또 다른 구체예는 답토마이신에 내성인 박테리아에 대해 예상치않은 활성을 보이는 신규한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 통해 당분야의 숙련가에게 분명해 진다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시를 위한 것으로 간주하며, 본 발명의 진정한 범주 및 사조는 이하의 청구항에 지시된다.
실시예
본 발명을 보다 구체적으로 이해시키기 위해, 이하 실시예를 기술한다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적이며 본 발명의 범주를 임의의 방식으로 제한하려는 의도는 아니다.
이하 실시예에서 달리 언급하지 않으면, 하기 약어는 하기의 의미를 갖는다. 이하에 정의되지 않은 약어는 일반적으로 수용되는 의미를 갖는다.
BOC = terf-부톡시카르보닐
CFU = 콜로니 형성 단위
DCM = 디클로로메탄
IPA = 이소프로판올
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
EtOAc = 에틸아세테이트
HOBT = 1-히드록시 벤조트리졸
HCl = 염산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
MIC = 최소 억제 농도
MS = 질량 분광분석법
THF = 테트라히드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
TLC = 박층 크로마토그래피
TTF = 접선류 여과
WFI = 증류 또는 역삼투압에 의해 정제된 주사용수
탈아실화된 BOC-보호 답토마이신
Figure 112011056050451-pct00032
이하 실시예에 기록된 모든 온도는 달리 언급하지 않으면 섭씨도(℃)이다. 또한, 달리 지적하지 않으면, 시약, 출발 물질 및 용매는 제조사(예컨대 Aldrich, Fluka, Sigma 등)에서 구매한 것이고 추가 정제 없이 사용하였다. 탈아실화 BOC-보호 답토마이신은 미국 특허 제6,911,525호 B2에 기술된 방법을 기초로 제조하였다.
최종 생성물은 통상 C8 컬럼을 이용한 역상 HPLC로 정제하였다.
반응을 모니터링하기 위한 분석용 HPLC 조건은 다음과 같다: 증가 구배(20분간 A 중 10 내지 90% B; A= 수 중 0.01% TFA; B= 아세토니트릴 중 0.01% TFA)를 이용한 SunFire™ C8(5 urn, 4.6×150 mm) 컬럼이 구비된 Waters Alliance HPLC 시스템.
순도 테스트를 위한 분석용 HPLC 조건은 다음과 같다: 증가 구배(예를 들어, 20분간 A 중 30 내지 50% B; A= 수중 O.01% TFA; B=아세토니트릴 중 0.01% TFA)를 이용하는 SunFire™ C8(5 urn, 4.6×150 mm) 컬럼이 구비된 Waters Alliance HPLC 시스템.
분취용 HPLC 조건: 증가 구배(예를 들어, 20분간 A 중 25 내지 45%; A= 수중 0.01 % TFA; B= 아세토니트릴 중 0.01% TFA)를 이용한 SunFire™ prep C8 OBDTM(10 μm, 19×250 mm) 컬럼이 구비된 Varian Prep HPLC 시스템.
본 발명의 화합물은 미국 특허 제6,911,525B2호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이를 전체로 참조하여 본원에 포함시키고, 구체적으로는 다음과 같다:
[반응식 1]
Figure 112011056050451-pct00033
반응식 1, 단계 1을 참조하여, 탈아실화된 BOC-보호 답토마이신(예를 들어, 미국 특허 제6,911,525호 B2 참조)를 화학식 101, 또는 202의 구조를 갖는 화합물에서 선택된 개질제로 처리하였고, 여기서 LG는 적절한 이탈기이다. 본원에 정의된 바와 같이, 아민과 개질제의 반응은 당분야의 숙련가에게 공지이다. 예를 들어, 탈아실화된 BOC-보호 답토마이신을 활성화된 에스테르, 락톤 또는 산 클로라이드로 처리한 후, 보호기를 제거하고(단계 2), A가 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 본 발명의 화합물을 얻는다. 다르게, 탈아실화된 BOC-보호 답토마이신을 이소시아네이트, 예컨대 화학식 202의 구조를 갖는 화합물로 처리한 후, 보호기를 제거하여(단계 2), A가 NHRA인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 구체예에서, 활성화된 에스테르는 펜타플루오로페닐 에스테르(PFP-에스테르)이다. 펜타플루오로페닐(PFP) 에스테르는 카르복실산을 펜타플루오로페놀 및 아실화제, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니고, 용매 예컨대 디클로로메탄 중 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)로 처리하여 제조하였다(Synthesis, 2007, 23, 3731-3735).
아실 클로라이드는 카르복실산을 시약, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니고, 용매 예컨대 디클로로메탄 중, 촉매성 DMF와 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등으로 처리함으로써 제조하였다.
R이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112011056050451-pct00034
실시예 1
N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(49)의 제조.
Figure 112011056050451-pct00035
Figure 112011056050451-pct00036
단계 1: (E)-에틸 3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노에이트 (1002).
시판되는 1-(4-펜틸페닐)에탄온(5 g, 26.3 mmol) 및 (에톡시카르보닐메틸렌)-트리페닐포스포란(18.3 g, 52.5 mmol)을 150℃에서 48시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 석유 에테르(200 ㎖)으로 희석하였다. 현탁액을 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 농축된 여과물을 실리카겔을 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트= 80:1)를 통해 정제하여 하기의 물리 데이타를 갖는 표제 화합물(1.6 g)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, δ, CDCl3) 0.90 (br, 3H), 1.36 (br, 7), 1.63 (br, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.63 (br, 2H), 4.22 (q, 2H), 6.15 (s, 1 H), 7.20 (d, 2H), 7.41 (d, 2H).
단계 2: (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산(1003)의 제조.
에탄올(50 ㎖) 및 3 N 수산화칼륨(25 ㎖) 중 화합물 1002(1.5 g, 5.77 mmol)의 용액을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 수용액을 1N 염산을 이용해 pH 2로 산성화하고 EtOAc(2×30 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트= 10:1)로 정제하여 하기의 물리 데이타를 갖는 표제 화합물(0.95 g)을 얻었다: 1H NMR(300 MHz, δ, CDCl3) 0.90 (br, 3H), 1.33 (br, 4H), 1.62 (br, 2H), 2.60 (br, 5H), 6.18 (s, 1 H), 7.18 (d, 2H), 7.42 (d, 2H).
단계 3: (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일 클로라이드(1004)의 제조.
옥살릴 클로라이드(3.2 ㎖, 36.60 mmol) 및 DMF (50 ㎕)를 디클로로메탄(100 ㎖) 중 화합물 1003(5.0 g, 21.52 mmol)의 용액에 0℃에서 점적하였다. 반응 용액을 실온으로 승온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 고진공 하에서 3시간 동안 건조하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-[(N-tert-부톡시카르보닐)-오르니틸]-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2- 디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(1005)의 제조.
탈아실화된 BOC-보호 답토마이신(3.5Og, 2.23 mmol) 및 중탄산나트륨(1.13 g, 61.0 mmol)을 THF(130 ㎖) 및 물(50 ㎖)에 용해시켰다. 탈아실화된 BOC-보호 답토마이신 중탄산나트륨 용액을 0℃로 냉각하고, THF(20 ㎖) 중 화합물 1004(1.96 g, 7.82 mmol)의 용액을 이어서 유입시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시켜 THF를 제거하였다. 나머지 수용액을 C18 플래시 크로마토그래피 컬럼(35mm×300mm, Bondesil HF C18 수지; Varian에서 구매)에 적재하였다. 컬럼을 먼저 물로 세척하여 염을 제거한 후 메탄올로 세척하여 생성물을 씻어내었다. 메탄올을 제거한 후 백색 고체로서 미정제 화합물 1005(3.46 g)을 얻었다. MS m/z 1780.8 (M + H)+.
단계 5-6: N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(49)의 제조.
TFA(10 ㎖)를 실온에서 DCM(50 ㎖) 중 화합물 1005(3.46 g)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 강하게 45분간 교반하고 강하게 교반중인 디에틸에테르(100 ㎖)에 서서히 부가하였다. 얻어진 노란색 침전물을 여과 회수하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 6의 TFA 염(0.75 g)을 얻었다. MP 카르보네이트 수지(Biotage에서 구매)를 무수 메탄올(30.0 ㎖) 중 화합물 6 TFA 염(0.70 g, 0.39 mmol)의 용액에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 수지를 여과를 통해 제거하고 메탄올로 세정하였다. 메탄올 용액을 진공 농축하여 회백색 고체로서 생성물(408 mg)을 얻었다. MS m/z 1680.7 (M + H)+.
실시예 1b
N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(49)의 대안적인 제조.
Figure 112011056050451-pct00037
DMF(11 L) 중 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산(1 100 g, 4.73 mol), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(907 g, 4.73 mol), HOBT(640 g, 4.73 mol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(22 g, 0.18 mol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 이 시점에서 HPLC를 통해 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산의 활성화는 완료된 것으로 판단하였다. 이 반응 혼합물을 물 (11.25 L) 및 1,4-디옥산(33.75 L) 중 탈아실화된 BOC-보호 답토마이신(2600 g, 1.66 mol), 중탄산나트륨(804 g, 9.57 mol)의 현탁액에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이 시점에서 HPLC가 탈아실화된 BOC-보호 답토마이신의 소비가 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(22.5 L)로 희석하고 얼음조에서 냉각하였다. 농축된 염산(5.25 L)을 내부 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 부가하였다. 부가 후, 용액을 실온에서 5일간 교반하였고, 이 시점에서 HPLC는 Boc 보호 중간체의 소비가 완료되었음을 보여주었다.
반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(90 L 이어서 대략 60 L 이어서 대략 45 L 이후 대략 45 L)로 세척하여 1,4-디옥산을 제거하였다. 나머지 용액(대략 44 L)을 pH 2.69으로 2N 수산화나트륨(11.3 L) 및 물(53.4 L)을 사용해 조정하였다. 이 물질을 총 부피가 54 L로 감소될 때까지 1 K 막을 이용한 접선류 여과(TTF)로 처리하였다. 물(120 L)을 2 부분으로 부가하고 용액을 계속적인 TTF를 통해 52 L로 농축하였다. 수용액(52 L 중 30 L)을 하기 프로토콜을 이용한 크로마토그래피를 통해 정제하였다: 수용액을 아세트산암모늄 수용액(50 mM) 중 20% IPA를 사용해 그 부피의 3배가 되게 하였다(30 L→90 L). 이러한 희석 용액을 1.5 L/분에서 38 L HP20SS 수지 컬럼에 가하였다. 컬럼을 50 mM 수성 아세트산암모늄 중 IPA 용액으로 용리하였다(25%→30%→35%, 60 L 각 농도). 분획(대략 11 L)을 회수하고 HPLC로 분석하였다. HPLC 순도가 80% 미만인 분획을 배합하고 다시 동일 방법으로 정제하였다. 양 크로마토그래피 분리물로부터의 핵심 분획(HPLC 순도 >80%)을 배합하고 진한 HCl을 이용해 pH 2-3로 산성화시켰다. 얻어진 용액을 WFI(전도성 = 4.8 μS 까지)와 이어서 WFI 중 IPA(36 L 10%→ 40 L 60%)로 용리한 이온 교환 컬럼(HP20SS 수지, 16 L) 상에서 탈염화시켰다. 60% IPA(대략 19L)로 용리한 노란색 밴드를 회수하고, 진한 HCl을 이용해 pH 2-3로 조정하고 동결건조하여 화합물 49를 636.5 g으로 얻었다(HPLC 순도 87.0%). MS m/z 1680.7 (M + H)+.
실시예 1c
N-{1-[(E)-3-(4-헥실페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(50)의 제조.
Figure 112011056050451-pct00038
상기 화합물은 시판되는 1-(4-헥실페닐)에탄온을 1-(4-펜틸페닐)에탄온 (단계 1) 대신 사용한 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(실시예 1 참조)을 제조하는 단계 1-6에 기술한 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS m/z 1694.8 (M + H)+.
실시예 1d
N-{1-[(E)-3-(4-부틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오미틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(48)의 제조.
Figure 112011056050451-pct00039
상기 화합물은, 시판되는 1-(4-부틸페닐)에탄온을 1-(4-펜틸페닐)에탄온(단계 1) 대신 사용한 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오미틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤을 제조하는 단계 1-6에 기술한 바와 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 1 참조). MS m/z 1666.8 (M + H)+.
R이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112011056050451-pct00040
실시예 2
N-(4-헵틸벤조일)-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-αI2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(33)의 제조.
Figure 112011056050451-pct00041
상기 화합물은 시판되는 4-헵틸벤조일 클로라이드를 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일 클로라이드 대신 사용한 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산 (13→4)-락톤을 제조하는 단계 4-6에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 1 참조). MS m/z 1668.8 (M + H)+.
실시예 2b
N-(4-옥틸옥틸벤조일)-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(34)의 제조
Figure 112011056050451-pct00042
상기 화합물은 시판되는 4-옥틸벤조산을 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산 대신 사용한 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-9αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤을 제조하는 단계 3-6에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 1 참조). MS m/z 1682.8 (M + H)+.
R이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112011056050451-pct00043
실시예 3
N-(트랜스)-펜틸시클로헥산카르보닐-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(16)의 제조
Figure 112011056050451-pct00044
상기 화합물은 시판되는 트랜스-4-펜틸시클로헥산-카르복실산을 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산 대신 사용한 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤을 제조하는 단계 3-6에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 1 참조). MS m/z 1646.7 (M + H)+.
R이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112011056050451-pct00045
실시예 4
N-(4-펜틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐)-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오미틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α- 아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(22)의 제조
Figure 112011056050451-pct00046
상기 화합물은 시판되는 4-펜틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산을 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산 대신 사용한 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-S-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤을 제조하는 단계 3-6에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 1 참조). MS m/z 1672.7 (M + H)+.
R이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112011056050451-pct00047
실시예 5
N-[4'-(펜틸옥시)비페닐-4-카르보닐]-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(61)의 제조
Figure 112011056050451-pct00048
상기 화합물은 시판되는 4'-(펜틸옥시)비페닐-4-카르복실산을 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산 대신 사용한 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2- 디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤을 제조하는 단계 3-6에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 1 참조). MS m/z 1732.8 (M + H)+.
R이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112011056050451-pct00049
실시예 6
N-(4-헵틸티오펜-2-카르보닐)-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(43)의 제조
Figure 112011056050451-pct00050
단계 1: 에틸 4-브로모티오펜-2-카르복실레이트(1015)
티오닐 클로라이드(8.8 ㎖, 121 mmol)를 실온에서 에탄올(30 ㎖) 중 4-브로모티오펜-2-카르복실산(5.0 g, 24.2 mmol)의 용액에 서서히 부가하였다. 반응 혼합물을 최대 65℃로 승온시키고 4시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 시약을 진공 제거하여 미정제 생성물 에틸 4-브로모티오펜-2-카르복실레이트(1015)를 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 에틸 4-(헵트-1-이닐)티오펜-2-카르복실레이트(1016)의 정제
화합물 1015(5.64 g, 24.0 mmol), DMF(50 ㎖), 요오드화구리(I)(1.37 g, 7.2 mmol), 1-헵틴(9.42 ㎖, 72.0 mmol), 트리에틸아민(6.70 ㎖, 48.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.77 g, 2.4 mmol)의 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르(300 ㎖)를 반응 혼합물에 부가하고 침전물을 여과하여 제거하였다. 투명한 유기 용액을 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 진공 농축하였다. 미정제 갈색 오일을 플래시 실리카 겔 크로마토그램(헥산 중 0%→5% EtOAc 사용)으로 정제하여 갈색 오일로서 에틸 4-(헵트-1-이닐)티오펜-2-카르복실레이트(1016, 5.89 g)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, δ, CDCl3) 0.89 (t, 3H). 1.28-1.45 (m, 7H), 1.52-1.62 (m, 2H), 2.36 (t, 12.4 Hz, 2H), 4.33 (q, 2H), 7.48 (s, 1 H)1 7.72 (s, 1 H).
단계 3: 에틸 4-헵틸티오펜-2-카르복실레이트(1017)의 제조
탄소 상 5% 팔라듐(2.52 g)을 메탄올(100 ㎖) 중 화합물 1016(5.94 g, 23.7 mmol)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(1 atm) 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 투명한 용액을 진공 농축하여 에틸 4-헵틸티오펜-2-카르복실레이트(1017, 4.80 g)를 얻었으며, 후속 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. Rf = 0.78(헥산 중 10% EtOAc).
단계 4: 4-헵틸티오펜-2-카르복실산(1018)의 제조
물(50 ㎖) 중 수산화리튬 수화물(1.20 g, 28.3 mmol)의 용액을 THF(50 ㎖) 및 메탄올(30 ㎖) 중 화합물 1017(2.4 g, 9.4 mmol)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거한 후, 수용액을 6 N 염산 용액을 이용해 pH 4.0으로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 4-헵틸티오펜-2-카르복실산(1018, 2.1 g)을 얻고, 후속 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. Rf = 0.03(헥산 중 10% EtOAc).
단계 5-8: N-(4-헵틸티오펜-2-카르보닐)-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(43)의 제조
상기 화합물은 4-헵틸티오펜-2-카르복실산(화합물 1018)을 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산 대신 사용한 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤을 제조하는 단계 3-6에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 1 참조),. MS m/z 1674.7 (M + H)+.
R이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112011056050451-pct00051
실시예 7
N-[5-(비페닐-4-일)티오펜-2-카르보닐]-L-트립토필-D- 아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-CSRVS-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-Y-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(52)의 제조
Figure 112011056050451-pct00052
단계 1: 메틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트(1021)의 제조.
진한 H2SO4(3 ㎖)을 메탄올(100 ㎖) 중 5-브로모티오펜-2-카르복실산(5.0 g, 2.42 mmol)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 대기 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 건조 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(60 ㎖)에 용해시키고, 포화된 탄산나트륨(60 ㎖) 및 포화된 염화나트륨(40 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이 용액을 농축하여 화합물 1021(4.8 g)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.90 (s, 3H), 7.09-7.10 (d, 1 H), 7.57-7.58 (d, 1 H).
단계 2: 메틸 5-(비페닐-4-일)티오펜-2-카르복실레이트(1022)의 제조
화합물 1021(5.0 g, 22.6 mmol), 비페닐-4- 일보론산(5.4 g, 27.1 mmol), 탄산나트륨(5.9 g, 56.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.65 g, 2.3 mmol), 톨루엔(200 ㎖), 에탄올(100 ㎖) 및 물(50 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 12시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄(2×250 ㎖)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 여과 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(헥산 중 5% EtOAc)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1022(5.0 g)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.92 (s, 3H), 7.32-7.49 (m, 4H), 7.62-7.80 (m, 7H).
단계 3: 5-(비페닐-4-일)티오펜-2-카르복실산(1023)의 제조
물 중 수산화나트륨 용액(2N, 5O ㎖)을 THF(50 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖) 중 화합물 1022(3.5 g, 11.9 mmol)의 현탁액에 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 그 원래 부피(15 ㎖)의 대략 1/10로 농축하였다. 농축된 용액을 pH 2-3으로 2 N 염산 수용액을 이용해 조정하고 DCM 및 에탄올의 혼합물(7:3 비율, 200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 화합물 1023(2.7 g)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.39-7.41 (d, 1 H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.63-7.64 (d, 1 H), 7.71-7.85 (m, 7H).
단계 4-7: N-[5-(비페닐-4-일)티오펜-2-카르보닐]-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오미틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(52)의 제조
상기 화합물은 5-(비페닐-4-일)티오펜-2-카르복실산(화합물 1023)을 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산 대신 사용한 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(aS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤을 제조하는 단계 3-6에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 1 참조). MS m/z 1728.7 (M + H)+.
R이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112011056050451-pct00053
실시예 8
N-[4-(4-(헥실옥시)페닐)티오펜-2-카르보닐]-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α- 아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ- 옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(58)의 제조
Figure 112011056050451-pct00054
단계 1: 4-(4-(헥실옥시)페닐)티오펜-2-카르발데히드(1026)의 제조
시판되는 4-(헥실옥시)페닐보론산(25, 5.55 g, 25.0 mmol), 4-브로모티오펜-2-카르발데히드(5.25 g, 27.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.6 g, 0.13 mmol), 톨루엔(25 ㎖), 에탄올(15 ㎖) 및 수성 탄산나트륨(2 M, 25 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 18시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고 수층을 디클로로메탄(3×50 ㎖)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화된 염화나트륨(50 ㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 및 농축 후, 미정제 물질을 에틸아세테이트/석유 에테르(1/2, v/v)로부터 재결정화를 통해 정제하여 화합물 1026(3.8 g)을 얻었다.
단계 2: 4-(4-(헥실옥시)페닐)티오펜-2-카르복실산(1027)의 제조
질산은(4.07 g, 24 mmol), 화합물 1026(1.73 g, 6 mmol), 에탄올(30 ㎖) 및 수산화나트륨 수용액(1 M, 48 ㎖)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물(150 ㎖)로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2×300 ㎖)로 세척하고 pH 1로 1 N 염산 수용액을 이용해 조정하였다. 수용액을 EtOAc(2×300 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 후속 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (m, 3H), 1.31-1.30 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.05 (s, 2H), 13.19 (s, 1 H). MS m/z =303 [M-H]+.
단계 3-6: N-[4-(4-(헥실옥시)페닐)티오펜-2-카르보닐]-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(58)의 제조
상기 화합물은 4-(4-(헥실옥시)페닐)티오펜-2-카르복실산(화합물 1027)을 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산 대신 사용한 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤을 제조하는 단계 3-6에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 1 참조). MS m/z 1752.7 (M + H)+.
R이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112011056050451-pct00055
실시예 9
N-[4-(-4-헥실시클로헥실)벤조일]-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(54)의 제조
Figure 112011056050451-pct00056
상기 화합물은 시판되는 4-(4-헥실시클로헥실)벤조산을 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산 대신 사용하는 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤을 제조하는 단계 3-6에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 1 참조). MS m/z 1736.8 (M + H)+.
R이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112011056050451-pct00057
실시예 10
N-시클로도데칸카르보닐-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오미틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(28)의 제조
Figure 112011056050451-pct00058
상기 화합물은 시판되는 시클로도데칸카르복실산을 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산 대신 사용한 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤을 제조하는 단계 3-6에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 1 참조). MS m/z 1660.8 (M + H)+.
R이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112011056050451-pct00059
실시예 11
N-[4-(4-이소프로필페닐)부타노일]-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤(30)의 제조
Figure 112011056050451-pct00060
상기 화합물은, 시판되는 4-(4-이소프로필페닐)부탄산을 (E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-엔산 대신 사용한 것을 제외하고는, N-{1-[(E)-3-(4-펜틸페닐)부트-2-에노일]}-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-α-아스파르틸-D-알라닐-L-α-아스파르틸글리실-D-세릴-(3R)-3-메틸-L-α-글루타밀-(αS)-α,2-디아미노-γ-옥소벤젠부탄산(13→4)-락톤을 제조하는 단계 3-6에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 1 참조). MS m/z 1654.7 (M + H)+.
부가적인 화합물은 상응하는 시판 카르복실산으로부터 실시예 1-11에서 상기 기술된 바와 유사한 방법을 이용해 제조하였다. 카르복실산은 하기 표 5에 나타낸 바와 같이 활성화된 PFP 에스테르 또는 아실 클로라이드로 전환시킨 후, 탈아실화 BOC-보호 답토마이신으로 처리하고, 이어서 보호기를 제거하였다.
화합물 # 활성화 방법
1 PFP 에스테르
2 PFP 에스테르
3 PFP 에스테르
5 PFP 에스테르
6 PFP 에스테르
7 PFP 에스테르
8 PFP 에스테르
9 PFP 에스테르
10 PFP 에스테르
11 PFP 에스테르
12 PFP 에스테르
13 PFP 에스테르
15 PFP 에스테르
18 PFP 에스테르 및 아실 클로라이드
19 PFP 에스테르 및 아실 클로라이드
20 아실 클로라이드
24 PFP 에스테르
26 PFP 에스테르
27 PFP 에스테르
29 PFP 에스테르
31 PFP 에스테르
32 PFP 에스테르 및 아실 클로라이드
35 아실 클로라이드
36 PFP 에스테르
37 PFP 에스테르
38 아실 클로라이드
39 아실 클로라이드
41 PFP 에스테르
42 PFP 에스테르
45 PFP 에스테르
46 PFP 에스테르
47 PFP 에스테르
53 PFP 에스테르 및 아실 클로라이드
54 PFP 에스테르
59 PFP 에스테르
60 PFP 에스테르
62 PFP 에스테르 및 아실 클로라이드
63 PFP 에스테르
64 PFP 에스테르
65 PFP 에스테르
66 PFP 에스테르
67 PFP 에스테르
68 PFP 에스테르
69 PFP 에스테르
70 PFP 에스테르
71 PFP 에스테르
72 PFP 에스테르
카르복실산이 시판되는 것이 아닌 화합물을 제조하기 위해, 카르복실산을 이하 실시예 12-17에 기술된 바와 같이 또는 문헌에 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다. 다음으로 카르복실산을 하기 표 6에 나타낸 바와 같은 활성화 PFP 에스테르, 이소시아네이트 또는 아실 클로라이드로 전환시킨 후, 탈아실화 BOC-보호 답토마이신으로 처리하고, 상기 실시예 1-11에 기술된 바와 같은 방법을 이용해 보호기를 제거하였다.
카르복실산
화합물 #		 합성 방법 활성화 방법 제조된
화합물 #
Tetrahedron Letters
(1999), 40(12), 2401-2404		 PFP 에스테르 4
81 실시예 17 이소시아네이트 14
82 실시예 18 이소시아네이트 17
78 실시예 15 아실 클로라이드 21
Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1979),(21), 974-5 아실 클로라이드 23
Journal of the American Chemical Society (1926), 48, 2385-93 PFP 에스테르 25
미국 특허 제3,716,644호 아실 클로라이드 40
79 실시예 16 이소시아네이트 51
73 실시예 12 PFP 에스테르 55
75 실시예 14 PFP 에스테르 56
74 실시예 13 PFP 에스테르 57
실시예 12: 4-(4-( 이소프로필티오 ) 페닐 )티오펜-2- 카르복실산의 제조(73)
Figure 112011056050451-pct00061
시판되는 4-(이소프로필티오)페닐보론산(735 mg, 3.75 mmol), 4-브로모티오펜-2-카르복실산(776 mg, 3.75 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(131 mg, 0.188 mmol), 아세토니트릴(7.5 ㎖) 및 수성 탄산나트륨(1 M, 7.5 ㎖)의 혼합물을 150℃로 마이크로웨이브 조사(Biotage Intiator™ Sixty, 0-300 W, 사전 교반 2분)를 통해 5분간 아르곤 분위기 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 물(75 ㎖)로 희석한 후, EtOAc(2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 얻어진 수층을 이어서 수성 HCI(3.0 M)을 이용해 pH 2로 산성화하고 EtOAc(2×50 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 화합물 73(990 mg)을 얻고, 후속 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 13: 4-(4-( 헥실티오 ) 페닐 )티오펜-2- 카르복실산(74)의 제조
Figure 112011056050451-pct00062
표제 화합물은 4-(헥실티오)페닐보론산(Chemical Communications 2003,1,138-139)을 4-(이소프로필티오)페닐보론산 대신 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-(이소프로필티오)페닐)티오펜-2-카르복실산(화합물 73, 실시예 12)을 제조하는데 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 14: 4-(4-( 프로필티오 ) 페닐 )티오펜-2- 카르복실산(75)의 제조
Figure 112011056050451-pct00063
표제 화합물은, 4-(프로필티오)페닐보론산을 4-(이소프로필티오)페닐보론산 대신 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-(이소프로필티오)페닐)티오펜-2-카르복실산(화합물 73, 실시예 12)을 제조하는데 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 15: 4-(4- 이소프로필시클로헥실 )부탄산(78)의 제조
Figure 112011056050451-pct00064
단계 1: 4-(4-이소프로필페닐)-4-옥소부탄산(76)의 제조
1,2-디클로로에탄 중 염화알루미늄(III)(6.7 g, 50.1 mmol) 및 숙신산 무수물(2 g, 20 mmol)의 현탁물에 큐멘(2 g, 16.7 mmol)을 0-5℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 16시간 동안 교반하고, 20 ㎖의 HCl 수용액(1 M)으로 희석한 후 에틸 아세테이트(3×80 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화된 염화나트륨(100 ㎖)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(4×20 cm, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1 용리) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 3.1 g의 화합물 76을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.27-1.29 (d, 6H), 2.80-2.84 (t, 2H), 2.95-3.00 (m, 1 H), 3.29-3.33 (t, 2H), 7.32-7.34 (d, 2H), 7. 92-7.94 (d, 2H). MS m/z 221 (M+H)+.
단계 2: 4-(4-이소프로필페닐)부탄산(77)의 제조
화합물 76(0.5 g, 2.27 mmol) 및 2 ㎖의 80% 히드라진 수화물의 용액을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에, KOH(1 g, 17.8 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 104-150℃로 2시간 동안 가열하였다. 대기 온도로 냉각 후, 반응 혼합물을 10 ㎖의 물로 희석하고 pH 2로 수성 HCI(1 M)을 이용해 산성화하고 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(2×15 cm, 석유 에테르:에틸 아세테이트= 8:1 용리) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 275 mg의 화합물 77을 얻었다. MS m/z 207 (M+H)+.
단계 3: 4-(4-이소프로필시클로헥실)부탄산(78)의 제조
50 ㎖의 아세트산 중 화합물 77(1.0 g, 4.8 mmol) 및 0.1 g의 PtO2의 현탁액을 H2 분위기(50 psi) 하에 대기 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 여과 및 증발시킨 후, 1.1 g 미정제 생성물을 얻었다. 화합물을 후속 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS m/z 211 (M-H+).
실시예 16: 1- 헵틸 -4- 이소시아네이토벤젠(79)의 제조
Figure 112011056050451-pct00065
무수 톨루엔(30 ㎖) 및 Et3N(3 ㎖, 21.5 mmol) 중 4-헵틸벤조산(3.0 g, 13.6 mmol)의 탈가스화 용액에 디페닐 포스포릴 아지드(2 ㎖, 9.3 mmol)를 점적하였다. 부가 완료 후, 반응 혼합물을 환류 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축 건조하여 오일로서 생성물, 1-헵틸-4-이소시아네이토벤젠(79)을 얻고, 이를 후속 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
실시예 17: 2- 이소시아네이토운데칸 (81)
Figure 112011056050451-pct00066
단계 1: 2-메틸운데카노일 클로라이드(80)의 합성
무수 디클로로메탄(20 ㎖) 및 촉매량의 DMF(대략 0.02 ㎖) 중 2-메틸운데칸산(0.40 g, 2.0 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드(0.4 ㎖, 4.6 mmol)를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 강력하게 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 감압 증발시키고 잔류물(80)을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 2-이소시아네이토운데칸(81)의 합성
무수 디클로로메탄(10 ㎖) 중 2-메틸운데카노일 클로라이드(2.0 mmol)의 교반 용액에 아지도트리메틸실란(TMSN3)(0.32 ㎖, 2.4 mmol)을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 과량의 아지도트리메틸실란 및 용매를 50℃에서 진공 제거하고 얻어진 잔류물(81)을 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 18: 1- 이소시아네이토 -4- 펜틸시클로헥산(82)의 제조
Figure 112011056050451-pct00067
표제 화합물은 시판되는 4-펜틸시클로헥산카르복실산을 2-메틸운데칸산 대신 사용한 것을 제외하고는 2-이소시아네이토운데칸(화합물 81, 실시예 17)을 제조하는데 기술한 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 19: 시험관 내 생물학적 활성
화학식 I에 따른 화합물을 유기체 패널에 대한 항미생물 활성에 대해 테스트하였다. 호기성 유기체, 스타필로코커스 아우레우스, 엔테로코커스 패칼리스 및 E. 패시움을 이하 기술된 바와 같이 변형하여 [Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) document M7-A7(Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for 박테리아 that Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. CLSI document M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006)]에 따라 액체배지 미세희석법을 통해 테스트하였다. 뮐러 힌톤 액체배지(MHBc)에 칼슘 50 mg/L(인간의 생리 수준 칼슘과 동등)을 보충하였고 분석 평판은 통기하면서 18-20시간 동안 37℃에서 항온반응시켰다(200 rpm).
간략하게, 화합물은 그 화합물의 가용성에 따라서 멸균 증류수 또는 디메틸설폭시드와 멸균 증류수의 부피비 50:50 믹스에 용해시키고 미생물 성장 배지 MHBc에 최종 농도(0.03 ㎍/㎖-32 ㎍/㎖)로 희석하였다. 모든 경우에서, 세포와 항온반응시킨 디메틸설폭시드의 농도는 1% 이하이다. 최소 억제 농도(MIC) 산출을 위해, 2-배 희석된 화합물을 최종 배지 부피 100 ㎕ 중 5×105 박테리아를 함유하는 마이크로타이터 평판 웰에 부가하였다. 항온반응 후(200 rpm에서 통기하면서 18-20시간 동안 37℃에서), 성장은 관찰 장치(아래쪽에 거울이 세워짐) 상에 평판을 놓고 육안으로 검토하였으며 이후 광학 밀도(OD6O0)는 SpectraMax 340PC384 평판 판독기를 이용해 측정하였다. 성장은 육안으로 관찰할 수 있는 탁도로서 또는 0.1의 최소 OD600을 획득하는 것으로서 정의하였다. MIC 값(㎍/㎖)은 가시적인 탁도를 생성시키지 않는 최소 농도로서 정의하였다.
혐기성 클로스트리디움 디피실, MIC 값은 [CLSI document M11-A7(Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard-Seventh Edition. CLSI document M11-A7[ISBN 1-56238-626-3]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2007.)]에 따라 아가 희석 방법을 통해 알.엠.알덴(RMA) 리서치 래보래토리(Culver City, CA)에서 측정하였다. 테스트 동안 사용된 아가는 칼슘 전극을 이용해 측정시 Ca++ 이온 농도가 없는 브루셀라 액체배지를 준비하고, 10 mg/mL의 CaCl2 용액 중 3.9 ㎖/L을 부가한 후, 1.5% 아가를 부가하여, 50 mg/L Ca++를 함유하도록 제조하였고, 또한, 배지에 비타민 K1, 헤민 및 5% 용혈 양 혈액을 보충하였다.
C. 디피실 균주를 2006 내지 2008에 회수한 독소 양성 배설물 표본으로부터 회수하였다. 이들을 RMA 배양 컬렉션 중 20% 탈지유에 -70℃에서 보관하였다. 이 균주를 동결기로부터 분리하고 테스트하기 전에 보충된 브루셀라 혈액 아가 상에 2회 이상 옮겨주었다. C. 디피실(ATCC #700057) 및 스타필로코커스 아우레우스(ATCC #29213)는 대조군으로서 사용하였다.
화합물의 연속 2배 희석물을 테스트 당일에 준비하고, 용융된 아가 딥스에 부가하고, 혼합한 후, 페트리 디쉬에 부었다. 고형화시킨 후, 평판을 30분간 항온배양기에서 건조시켰다.
접종물은 브루셀라 액체 배지에 0.5 McFarland 표준의 탁도와 동등한 현탁물을 만들고, Steer의 레플리케이터 헤드 웰에 분배하여 48시간 배양으로 혐기성 챔버에 준비하였다. 레플리케이터를 대기 조건 하에 벤치 위의 약물 함유 평판의 접종을 위해 챔버로부터 분리하였다. 약물 무함유 대조군 평판은 생존능 테스트를 위한 각각의 약물 시리즈 전 및 후에 스탬핑하였다.
평판을 다시 혐기성 챔버로 옮기고 37℃에서 48시간 동안 항온반응하였다. 이들을 챔버로부터 분리하고 성장을 조사하였다. MIC는 CLSI 지침에 따른, 약물 무함유 대조군 평판과 비교한, 성장을 억제하거나 또는 성장이 두드러지게 저하된 약물의 농도이다.
본 발명의 대표적인 화합물의 MIC 값은 하기 표 7에 열거하였디. C. 디피실 값은 MIC90으로 나타내었고, 여기서 테스트한 30 단리물 중 27, 또는 90%는 이 MIC(㎍/㎖) 또는 그 이하였다.
Figure 112011056050451-pct00068
Figure 112011056050451-pct00069
Figure 112011056050451-pct00070
Figure 112011056050451-pct00071
여기서 호기성 박테리아는 하기 설명과 같다:
Figure 112011056050451-pct00072
혐기성 박테리아는 독소-양성 배성물 표본으로부터 회수하였다:
Figure 112011056050451-pct00073
NAP1 클로스트리디움 디피실 균주는 독소-양성 배설물 표본 No. RMA 19139 REA B1에서 회수하였고, RMA는 미국 캘리포니아주 산타 모니카에 소재의 RM 알덴 랩(Alden Labs)을 의미한다.
실시예 20: 생체 내 생물학적 활성
시리아 골든 햄스터를 박테리아 시험감염 전 24시간에 10 mg/kg의 클린다마이신을 피하로 사전처리하였다. 멸균 염수 중 20 C. 디피실 포자(ATCC #43596)의 접종물을 경구 투여하였다. 치료는 접종 4시간 후 dH2O, 메트로니다졸(MET), 반코마이신(VAN) 또는 본 발명의 화합물로 개시하였다. VAN 및 화학식 I의 화합물에 대한 경구 투약 계획은 5일 동안 1일 1회 0.5 mg/kg이었다. MET는 5일 동안 1일 3회 70 mg/kg으로 투여하였다. CDAD는 젖은 꼬리 및/또는 거시적 맹장 변질을 포함하여, 부검시 관찰을 통한 사인으로서 검증하였다. 테스트한 각 요법제가 제공하는 보호율(%)은 투약 1일 및 21일 후에 산출하였다. 본 발명의 대표적인 화합물의 평균 보호율 값을 하기 표 8에 나타내었다.
화합물 #
 평균 보호율(%) 실험
n		 햄스터
n
투약 1일 후 투약 21일 후
dH2O 0 0 6 30
16 100 85 2 13
22 85 38 2 13
43 100 60 1 5
34 85 38 2 13
33 85 69 2 13
49 100 100 1 8
28 100 100 1 8
52 100 88 1 8
53 13 0 1 8
54 0 0 2 16
메트로니다졸 100 0 2 10
반코마이신 90 62 3 21
C. 디피실 감염된 대조군 햄스터(n=30)는 멸균수만 투약하였고, 모두 접종 48시간 내에 사망하였다. MET(n=10) 또는 VAN(n=21) 처리는 각각, 투약 1일 후에 100% 또는 90%, 그리고 투약 21일 후 0% 또는 62%의 보호율(%)이 달성되었다. 본 발명의 화합물은 투약 1일 후 및 21일 후 둘 모두에서 100%만큼 높은 보호율(%)을 제공하였다.
본 발명의 화합물과 구조적으로 유사한 화합물이 유럽 특허 제0095295호('295), 및 미국 특허 제Re.32,310호, 제7,335,725호('725) 및 제6,911,525호('525)에 기술되어 있으며, 이를 전체로 참조하여 본원에 포함시킨다. 예를 들어, 본원, 또는 '295(실시예 73)에 기술된 화합물 39를 참조한다. 그러나, 이전에 알려진 이들 화합물은 답토마이신에 내성인 것을 포함하여, 그람 양성 박테리아, 예컨대 C. 디피실 및 다른 다양한 박테리아 균주에 대한 활성이 덜 유의한 것으로 확인되었다. 예를 들어, '295 특허의 화합물 39는 본 발명의 화합물 32 및 33과 유사한 구조를 갖는 이전에 알려진 유일한 화합물로 여겨진다. 본 발명의 신규 화합물 32 및 33은 표 7에서 증명된 바와 같이, C. 디피실에 대해 예상외로, 향상된 특성을 나타낸다. C. 디피실에 대한 화합물 32 및 33의 MIC90 값은 4이고 높아야 1인 반면, 화합물 39에 대한 MIC90는 16이다. 또한, 화합물 32 및 33은 답토마이신에 내성인 것을 포함하여, 다른 다양한 그람 양성 박테리아 균주에 대해 향상된 특성을 보였다.
또 다른 추가 측면에서, 표 9에 나타낸 바와 같이, '725 및 '525에 기술된 바와 같은 공지된 화합물 111 및 112와 본 발명의 화합물 48 내지 50의 비교 데이타 분석결과는 화합물 48 내지 50이 답토마이신에 내성인 것을 포함하여, 그람 양성 박테리아에 대해 우수한, 예상외의 활성을 보임을 밝혀주었다. 예를 들어, 화합물 49 및 50은 MIC 값이 Sa42에 대해 많아야 0.3인데 반해, 화합물 111 및 112에 대한 MIC 값은 각각 많아야 1.0 및 0.5였다. 또한, 화합물 49는 화합물 111과 비교시 Sa399, Sa278, Efm14, Efm384, Efs201 및 Efs312에 대해 전체로서 높은, 예상외의 활성을 보였다.
Figure 112011056050451-pct00074
따라서, 종래 개시된 상기 언급한 화합물들은, 클로스트리디움 디피실에 대해 높은 활성, 및/또는 답토마이신에 내성인 박테리아에 예상외의 활성을 보이는, 그람 양성 박테리아에 활성이 있는 신규한 본 발명의 화합물과는 완전하게 다른 것으로 판단된다.
일부 구체예들을 나타내고 설명하였지만, 본 발명의 범주 및 사조를 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 대체가 가능하다. 예를 들어, 이하에 기재한 청구항은 그 언어보다 협소하게 한정시키려는 의도나, 또는 명세서의 예시적인 구체예를 청구항으로 해석하려는 의도가 없다. 따라서, 본 발명은 본원에서 단지 예시적으로 기술한 것이고, 이러한 설명은 청구항의 범주를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.

Claims (27)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016104266594-pct00078
    .
  4. 삭제
  5. 제3항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 피험체에게 투여되는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서, 상기 박테리아는 클로스트리디움 디피실(Clostridium Difficile) 균주, 답토마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 답토마이신 내성 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium), 답토마이신 내성 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 피험체는 인간, 동물, 세포 배양물, 또는 식물인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 피험체는 인간인 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제5항에 있어서, 클로스트리디움 디피실 균주는 Nap1 클로스트리디움 디피실 균주인 약학 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제5항에 있어서, 박테리아 감염은 클로스트리디움 디피실 관련 질환(CDAD)인 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 클로스트리디움 디피실 관련 질환은 Nap1 클로스트리디움 디피실 감염에 의해 발생되거나 또는 악화되는 것인 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제3항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016104266594-pct00081
    .
KR1020117017003A 2008-12-22 2009-12-18 그람 양성 감염 치료를 위한 신규 항박테리아제 KR101717795B1 (ko)

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