TWI444198B

TWI444198B - 用於治療革蘭氏陽性菌感染的新穎抗菌劑

Info

Publication number: TWI444198B
Application number: TW098143962A
Authority: TW
Inventors: Andre Lee Pearson; Chester A Metcalf Iii; Jing Li
Original assignee: Cubist Pharm Inc
Priority date: 2008-12-22
Filing date: 2009-12-21
Publication date: 2014-07-11
Also published as: EP2674437A1; US20100184649A1; PT2379580E; RU2512396C2; KR20110114592A; RS53152B; CY1114883T1; ZA201104693B; AU2009330245C1; US8507647B2; IL213638A0; PL2379580T3; HRP20131170T1; US20150337013A1; SG172299A1; AU2009330245B2; JP2012513467A; JP5670914B2; KR101717795B1; NZ594019A

Description

用於治療革蘭氏陽性菌感染的新穎抗菌劑

本發明係關於新穎脂肽化合物。本發明亦關於該等化合物之醫藥組合物以及使用該等化合物作為抗菌劑的方法。本發明亦關於該等新穎脂肽化合物及用於製造該等化合物之中間物、以及使用該等化合物之組合物的製造方法。

本發明主張於2008年12月22日提出申請的美國臨時專利申請案第61/139,875號之權益，其全部內容以引用的方式併入本文中。

革蘭氏陽性感染(包括由抗藥性細菌所引起的感染)之發生率快速增加已重新激起了對於開發新穎種類抗生素的興趣。一類已顯示可能成為有用抗生素之化合物包括A-21978C脂肽，其描述於例如美國再領證專利第32,333號、第32,455號、第32,311號、第32,310號；美國專利第4,482,487號、第4,537,717號、第6,911,525號、第7,335,725號、第7,408,025號、第6,794,490號、第7,262,268號、第7,335,726號；以及美國再領證專利第39,071號中。達托黴素(Daptomycin)，此種類中的一員，具有有效的活體外以及活體內殺菌活性，可對抗造成嚴重且威脅生命之疾病的臨床上相關之革蘭氏陽性細菌。該等細菌包括抗藥性病原體，例如抗萬古黴素腸球菌(vancomycin-resistant enterococci,VRE)、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus ,MRSA)、對醣肽中間物敏感的金黃色葡萄球菌(glycopeptide intermediate susceptibleStaphylococcus aureus ,GISA)、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci,CNS)以及抗盤尼西林肺炎鏈球菌(penicillin-resistantStreptococcus pneumoniae ,PRSP)，而對該等細菌很少有治療性替代選擇。參見例如Tally等人,1999,Exp. Opin. Invest. Drugs 8:1223-1238。

僅管抗菌劑(例如達托黴素)提供了保證，但仍持續需要新的抗生素。許多病原體已反覆地暴露於常用抗生素。此暴露已導致對廣譜抗生素具有抗性之變異抗菌株之選擇。抗藥機制所導致的抗生素效力以及有效性之損失使抗生素無效，且因此可導致威脅生命之感染，而該等感染實際上是無法治療的。當新的抗生素上市時，病原體可能會對該等新藥產生抗藥性或中間產物抗性，由此實際上對一連串新抗菌劑產生需求，以對抗該等新出現的菌株。此外，展現殺菌活性的化合物亦提供優於現有抑菌化合物之優點。因此，預期新的合成抗菌劑將不僅適用於治療「天然」病原體，而且亦適用於治療抗藥物中間物及抗藥之病原體，因為該病原體從未暴露於新的抗菌劑。另外，新抗菌劑可對不同類型病原體展現不同效用。

一種特別關注之病原體為難養芽胞梭菌(Clostridium difficile )。難養芽胞梭菌已變成重大的公共健康問題，且近年來已成為院內感染性腹瀉之最常見原因。目前難養芽胞梭菌相關性疾病之治療選擇常常不甚理想，且在一些病患中出現治療失敗及高復發率。此外，新的高致病性難養芽胞梭菌菌株正不斷地產生。一個新流行株(PFGE型BI/NAP1，亦稱為Nap1、核糖型027或NAP1/027)之致病性似乎比許多其他菌株更強。由於難養芽胞梭菌相關性疾病的發生率持續上升且高致病性菌株產生，故需要新的抗菌劑來治療或預防此疾病。

本發明藉由提供新穎脂肽化合物來處理此問題，該等新穎脂肽化合物具有對抗廣泛範圍之細菌(包括抗藥性細菌以及難養芽胞梭菌)的抗菌活性。此外，本發明化合物亦展現殺菌活性。

在一態樣中，本發明包含式(I)之抗菌化合物，

以及其醫藥學上可接受之鹽，其中：R為：；且A選自烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基以及NHR^A ，其中R^A 選自烷基以及環烷基。

在另一實施例中，本發明亦提供包含式I化合物之醫藥組合物以及其使用方法。

在又一實施例中，本發明提供製造式I化合物及其醫藥組合物之方法。

在另一實施例中，本發明提供使用該等式I化合物治療人類細菌感染之方法。

應瞭解，前述概略描述以及以下詳細描述均僅為示範性及說明性的，且不限制如所主張之本發明。

當用於本申請案中時，除非另外具體說明，否則各分子術語具有其一般的意義。

術語「醯基」定義為連接至烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的羰基，實例包括(不限於)例如乙醯基及苯甲醯基之基團。

術語「胺基」係指含有兩個取代基之氮基，該兩個取代基獨立地選自由H、烷基、環烷基、烷氧羰基、雜環基、芳基、雜芳基以及磺醯基組成之群。術語「胺基」之子集為(1)術語「未經取代之胺基」，其指NH₂ 基團；(2)術語「單取代胺基」，其定義為含有一個氫原子及一個取代基之氮基，該取代基選自烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；以及(3)術語「雙取代胺基」，其定義為含有兩個取代基之氮基，該兩個取代基獨立地選自烷基、環烷基、雜環基、芳基以及雜芳基。示範性單取代胺基為「經低碳數基團單取代之胺基」，其中該取代基為低碳數烷基。示範性雙取代胺基為「經低碳數基團雙取代之胺基」，其中該等取代基為低碳數烷基。

術語「醯氧基」係指氧基鄰接醯基。

術語「醯胺基」係指氮基鄰接醯基。

術語「烷氧羰基」定義為羰基鄰接烷氧基或芳氧基。

術語「羧醯胺基」係指羰基鄰接胺基。

術語「鹵基」定義為溴基、氯基、氟基或碘基。

術語「硫基」係指含有一個取代基的二價硫基，該取代基獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環基、芳基以及雜芳基。實例包括甲硫基以及苯硫基。

除非另外具體說明，否則術語「烷基」定義為具有一至約二十個碳原子之直鏈或分支鏈飽和基團。示範性烷基包括C₁ -C₁₂ 烷基、C₁ -C₈ 烷基、C₁ -C₆ 烷基及C₄ -C₆ 烷基。一或多個氫原子亦可經選自以下之取代基置換：醯基、胺基、醯胺基、醯氧基、烷氧羰基、羧基、羧醯胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、硫基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、亞磺醯基、磺醯基、側氧基(oxo)、胍基、甲醯基及胺基酸側鏈。烷基之實例包括(不限於)甲基、第三丁基、異丙基及甲氧基甲基。術語「烷基」之子集為(1)「未經取代之烷基」，其定義為不具取代基之烷基；(2)「經取代烷基」，其指一種烷基，其中(a)一或多個氫原子經選自以下之取代基取代：醯基、醯氧基、烷氧羰基、羧基、羧醯胺基、氰基、硝基、硫基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、亞磺醯基、磺醯基、N-磺醯基羧醯胺基、N-醯胺基磺醯基，或(b)兩個或兩個以上氫原子各自經獨立地選自以下之取代基置換：羥基、羧基、C₁ -C₃ 烷氧基、胺基、醯胺基、側氧基或胍基；及(3)術語「經選擇性取代之烷基」，其指一種烷基，其中(a)一個質子經選自以下之基團置換：羥基、羧基C₁ -C₃ 烷氧基、未經取代之胺基、醯胺基或醯胺基苯基，或(b)一至三個質子經鹵基取代基置換。

烷基亦可間雜有至少一個「間雜官能基」，該「間雜官能基」選自芳基、環烷基、雜環烷基、O、S及N。如本文中所使用，片語「間雜」意指內部的亞甲基單元經至少一個如上定義之官能基置換。間雜有O之烷基鏈的實例包括-CH₂ OCH₂ -、-CH₂ O(CH₂ )₂ -、-CH₂ O(CH₂ )₃ -、-CH₂ O(CH₂ )₄ -、-(CH₂ )₂ OCH₂ 、-(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ -、-(CH₂ )₂ O(CH₂ )₃ -、-(CH₂ )₃ O(CH₂ )-、-(CH₂ )₃ O(CH₂ )₂ -及-(CH₂ )₄ O(CH₂ )-。「間雜」官能基之伸烷基鏈的其他實例包括-CH₂ ZCH₂ -、-CH₂ Z(CH₂ )₂ -、-CH₂ Z(CH₂ )₃ -、-CH₂ Z(CH₂ )₄ -、-(CH₂ )₂ ZCH₂ -、-(CH₂ )₂ Z(CH₂ )₂ -、-(CH₂ )₂ Z(CH₂ )₃ -、-(CH₂ )₃ Z(CH₂ )-、-(CH₂ )₃ Z(CH₂ )₂ -及-(CH₂ )₄ Z(CH₂ )-，其中Z為上文列出之一個「間雜官能基」。

術語「烯基」定義為具有二至約二十個碳原子(例如三至約十個碳原子)且含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈基團。一或多個氫原子亦可經選自以下之取代基置換：醯基、胺基、醯胺基、醯氧基、烷氧羰基、羧基、羧醯胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、亞磺醯基、磺醯基、甲醯基、側氧基及胍基。該不飽和烴鏈之雙鍵部分可為順式或反式構形。烯基之實例包括(不限於)乙烯基或苯乙烯基。

術語「炔基」係指具有二至約十個碳原子且含有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或分支鏈基團。一或多個氫原子亦可經選自以下之取代基置換：醯基、胺基、醯胺基、醯氧基、烷氧羰基、羧基、羧醯胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、亞磺醯基、磺醯基、甲醯基、側氧基及胍基。炔基之實例包括(不限於)丙炔基。

「烷基」、「烯基」及「炔基」亦可間雜有至少一個選自以下之基團：芳基、環烷基、雜環烷基、O、S及N。

術語「芳基」或「芳環」係指在單碳環系統或稠合碳環系統中具有五至十四個環成員之芳族基團。在一個實施例中，該環系統具有六至十個環成員。一或多個氫原子亦可經選自以下之取代基置換：醯基、胺基、醯胺基、醯氧基、疊氮基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、羧醯胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、亞磺醯基、磺醯基及甲醯基。芳基之實例包括(不限於)苯基、萘基、聯苯、聯三苯。術語芳基之子集為(1)術語「苯基」，其指下式化合物；

(2)術語「經取代苯基」，其定義為一或多個氫原子經選自以下之取代基置換的苯基：醯基、胺基、醯氧基、疊氮基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、羧醯胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、亞磺醯基、磺醯基、N-磺醯基羧醯胺基及N-醯胺基磺醯基；及(3)術語「醯胺基苯基」，其指一個氫原子經醯胺基置換之苯基。一或多個其他氫原子亦可經選自以下之取代基取代：醯基、胺基、醯胺基、醯氧基、疊氮基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、羧醯胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、亞磺醯基、磺醯基、N-磺醯基羧醯胺基及N-醯胺基磺醯基。

「雜芳基」或「雜芳環」係指在單雜環系統或稠合雜環系統中含有一至四個選自O、N、S，或之雜原子或雜基團且具有五至十五個環成員之芳族基團。在一個實施例中，該雜芳環系統具有六至十個環成員。一或多個氫原子亦可經選自以下之取代基置換：醯基、胺基、醯胺基、醯氧基、烷氧羰基、羧基、羧醯胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、硫基、硫代羰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、亞磺醯基、磺醯基及甲醯基。雜芳基之實例包括(不限於)吡啶基、噻唑基、噻二唑基、異喹啉基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基及吡咯基。術語雜芳基之子集為(1)術語「吡啶基」，其指下式之化合物；

(2)術語「經取代吡啶基」，其定義為一或多個氫原子經選自以下之取代基置換的吡啶基：醯基、胺基、醯氧基、烷氧羰基、羧基、羧醯胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、亞磺醯基、磺醯基、N-磺醯基羧醯胺基及N-醯胺基磺醯基；以及(3)術語「醯胺基吡啶基」，其指一個氫原子經醯胺基置換之吡啶基，另外，其中一或多個其他氫原子亦可經選自以下之取代基置換：醯基、胺基、醯胺基、醯氧基、烷氧羰基、羧基、羧醯胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、硫基、硫代羰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、亞磺醯基、磺醯基、N-磺醯基羧醯胺基及N-醯胺基磺醯基。

術語「環烷基」或「環烷基環」定義為在單碳環系統或稠合碳環系統具有三至十二個環成員之飽和或部分不飽和碳環。在一個實施例中，環烷基為具有三至十二個環成員之環系統。一或多個氫原子亦可經選自以下之取代基置換：醯基、胺基、醯胺基、醯氧基、烷氧羰基、羧基、羧醯胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、亞磺醯基、磺醯基及甲醯基。環烷基之實例包括(不限於)環丙基、環丁基、環己基及環庚基。

術語「雜環基」、「雜環的」或「雜環基環」定義為含有一至四個選自O、N、NH、(其中R^Z 係如針對R^X 所定義)、、S、或之雜原子或雜基團且在單雜環系統或稠合雜環系統中具有三至十二個環成員的飽和或部分不飽和環。在一個實施例中，雜環基為具有三至七個環成員之環系統。一或多個氫原子亦可經選自以下之取代基置換：醯基、胺基、醯胺基、醯氧基、側氧基、硫代羰基、亞胺基、烷氧羰基、羧基、羧醯胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、亞磺醯基、磺醯基及甲醯基。雜環基之實例包括(不限於)嗎啉基、哌啶基及吡咯啶基。

術語「烷氧基」係指經烷基、環烷基或雜環基取代的含有氧基之基團。實例包括(不限於)甲氧基、第三丁氧基、苄氧基及環己氧基。

術語「芳氧基」係指經芳基或雜芳基取代的含有氧基之基團。實例包括(不限於)苯氧基。

術語「胺基酸側鏈」係指天然存在或非天然存在之胺基酸的任何側鏈(R基團)。

術語「亞磺醯基」定義為經一個側氧基取代基及一個第二取代基取代之四價硫基，該第二取代基選自由烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基組成之群。

術語「磺醯基」定義為經兩個側氧基取代基及一個第三取代基取代之六價硫基，該第三取代基選自烷基、環烷基、雜環基芳基或雜芳基。

術語「胺基甲酸酯胺基保護基」定義為當結合至胺基時形成胺基甲酸酯的經認可胺基保護基。胺基甲酸酯胺基保護基的實例可見於「Protective Groups in Organic Synthesis」,Theodora W. Greene,John Wiley and Sons,New York,1981中。胺基甲酸酯胺基保護基的實例包括苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、第三戊氧基羰基、異莰氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、氯苄氧基羰基、硝基苄氧基羰基或其類似基團。

本發明化合物之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。在一個實施例中，該鹽為式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」包含常用於形成鹼金屬鹽以及用於形成游離酸或游離鹼之加成鹽的鹽。只要該鹽為醫藥學上可接受的，其性質並不重要。適合的本發明化合物之醫藥學上可接受的酸加成鹽可由無機酸或有機酸製備。此類無機酸的實例包括(不限於)：氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當的有機酸之實例可選自脂族類、環脂族類、芳族類、芳脂族類、雜環類、羧酸類及磺酸類有機酸，其實例包括(不限於)：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、馬來酸、恩波酸(embonic acid)(雙羥萘酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、甲磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、褐藻酸、β-羥基丁酸、丙二酸、半乳酸(galactic)及半乳糖醛酸。適合的本發明化合物之醫藥學上可接受的鹼加成鹽包括(但不限於)由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製成的金屬鹽，或由N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、離胺酸及普魯卡因製成的有機鹽。所有該等鹽均可藉由習知方式，由相應的本發明化合物，藉由用適當酸或鹼處理例如本發明化合物製備得到。

本發明化合物可具有一或多個不對稱碳原子，因此能夠以光學異構物形式以及其外消旋或非外消旋混合物形式存在。本發明中可利用單一異構物形式或立體化學異構形式之混合物形式的本發明化合物。非對映異構體，即不重疊立體化學異構物，可藉由例如層析、蒸餾、結晶或昇華之習知方式分離。光學異構物可根據習知方法藉由拆分外消旋混合物獲得，例如藉由以光學活性酸或鹼處理而形成非對映異構物鹽。適當酸的實例包括(不限於)：酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構物之混合物可藉由結晶接著藉由自該等鹽釋出光學活性鹼而分離得到。分離光學異構物之替代性方法包括使用最理想選擇的對掌性層析管柱，以最大程度分離對映異構物。另一個可行方法涉及共價非對映異構分子之合成，其係藉由在活化形式或光學純異氰酸酯中使本發明化合物與光學純酸反應進行。所合成的非對映異構物可藉由習知方式(例如層析、蒸餾、結晶或昇華)分離，隨後水解以獲得純對映異構性化合物。本發明之光學活性化合物亦可藉由利用光學活性起始材料獲得。該等異構物可為游離酸、游離鹼、酯或鹽之形式。

本發明亦包含分離的化合物。分離的化合物意指在混合物中佔至少10%，例如至少20%，例如至少50%且進一步例如至少80%的化合物。在一個實施例中，當以習知生物分析法(例如本文中所描述之分析法)測試時，該化合物、其醫藥學上可接受之鹽或包含該化合物之醫藥組合物均展現可偵測(即統計學上顯著)之抗微生物活性。

在一個實施例中，本發明係關於具有式(I)之化合物，

及其醫藥學上可接受之鹽，其中：R為：；且A選自烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基及NHR^A ，其中R^A 選自烷基及環烷基。

在一個實施例中，A選自烷基，例如C_1-14 烷基，例如C_1-6 烷基且進一步例如C_4-6 烷基。在另一實施例中，A選自經一或多個環烷基或芳基取代之烷基。

在另一實施例中，A選自：

a)未經取代之C₁ -C₁₄ 烷基；

b)經一或多個環烷基取代之C₄ -C₆ 烷基；

c)間雜有一或多個芳基之C₄ -C₆ 烷基；

d)經一或多個芳基取代之C₁ -C₆ 烷基；及

e)間雜有一或多個環烷基之C₆ 烷基。

在另一實施例中，A為經一或多個環己基取代之C₁ -C₆ 烷基。在另一實施例中，A為間雜有一或多個苯基之C₁ -C₆ 烷基。在另一實施例中，A為經一或多個苯基取代之C₁ -C₆ 烷基。

在一個實施例中，A選自：

a)　未經取代之C₁ -C₁₂ 烯基；及

b)　，其中R₁ 選自氫或甲基；且R₂ 選自苯基、未經取代之C₃ -C₇ 烷基以及OR₃ ，其中R₃ 為未經取代之C₁ -C₆ 烷基。在另一實施例中，R₁ 為甲基且R₂ 為未經取代之C₃ -C₇ 烷基。

在一個實施例中，A選自：

a)　經一或多個未經取代之C₁ -C₁₀ 烷基取代的C₃ -C₈ 環烷基；

b)　未經取代之C₁₀ -C₁₂ 環烷基；

c)　經C₃ -C₈ 環烷基取代之C₃ -C₈ 環烷基；以及

d)　經苯基取代之C₃ -C₈ 環烷基，其中該苯基可視情況經一或多個鹵素取代。在另一實施例中，A選自環己基及環丙基，其各自可經一或多個未經取代之C₁ -C₁₀ 烷基取代。在另一實施例中，A為經一或多個苯基取代之C₃ -C₈ 環烷基，其中該苯基可視情況經一或多個氯原子取代。

在一個實施例中，A選自：

a)　經未經取代之C₁ -C₈ 烷基取代的苯基；

b)　經OR₄ 取代之苯基，其中R₄ 為未經取代之C₁ -C₁₅ 烷基；

c)　經環烷基取代之苯基，其中該環烷基經一或多個未經取代之C₁ -C₈ 烷基取代；

d)　經苯基-OR_4* 取代之苯基，其中R_4* 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基；

e)　經視情況經一或多個鹵素原子取代之苯基取代的苯基；以及

f)　經一或多個苯基取代之苯基。

在另一實施例中，A為經環己基取代之苯基，其中該環己基經未經取代之C₁ -C₈ 烷基取代。在另一實施例中，A為經視情況經一或多個氯原子取代之苯基取代的苯基。

在一個實施例中，A選自：

a)　經未經取代之C₁ -C₈ 烷基取代的噻吩基；以及

b)　經苯基-R₅ 取代之噻吩基，其中R₅ 選自氫、氯、苯基-OR₆ 及SR₆ ，其中R₆ 為未經取代之C₁ -C₆ 烷基。

在一個實施例中，A選自NHR^A ，其中R^A 選自未經取代之C₁ -C₁₂ 烷基、經一或多個未經取代之C₁ -C₆ 烷基取代的環己基或，其中R_6* 為視情況經未經取代之C₁ -C₇ 烷基取代的苯基。

在一個實施例中，R選自表I之取代基：

在一個實施例中，表I之變數b為選自0至7的整數。在另一實施例中，變數b為0、1、2、3、4、5、6或7。在另一實施例中，變數b為5。在一個實施例中，表I之變數c為選自6至10的整數。在另一實施例中，變數c為6、7、8、9或10。在另一實施例中，變數c為6、9或10。在一個實施例中，表1中之變數d為選自6至14的整數。在另一實施例中，變數d為6、7、8、9、10、11、12、13或14。在另一實施例中，變數d為7、9、10、11、12或13。在另一實施例中，變數d為10、11、12或13。在一個實施例中，表I之變數e為選自6至8的整數。在另一實施例中，e為6、7或8。在另一實施例中，變數e為7。表I之變數f及f*各為獨立地選自2至6的整數。在一個實施例中，變數f及f*各為2、3、4、5或6。在另一實施例中，變數f及f*各獨立地為3、4或5。在另一實施例中，變數f為3且變數f*為5。在一個實施例中，表I之變數g為選自6至10的整數。在另一實施例中，變數g為6、7、8、9或10。在另一實施例中，變數g為6。在一個實施例中，變數g*為選自6至10的整數。在另一實施例中，變數g*為6、7、8、9或10。在另一實施例中，變數g*為8。在一個實施例中，表I之變數l為選自5或6的整數。在一個實施例中，表I之變數m為選自3至9的整數。在另一實施例中，變數m為3、4、5、6、7、8或9。在另一實施例中，變數m為3、4、5或6。在一個實施例中，表I之變數n為選自8至10的整數。在另一實施例中，變數n為8、9或10。在另一實施例中，變數n為8。在一個實施例中，變數p為選自4至8的整數。在另一個實施例中，變數p為4、5、6、7或8。在另一實施例中，變數p為4、5或6。在一個實施例中，表I之變數q為選自4至7的整數。在另一實施例中，變數q為4、5、6或7。在另一實施例中，變數q為4。在一個實施例中，表I之變數r為選自2至6的整數。在另一實施例中，變數r為2、3、4、5或6。在另一實施例中，變數r為2、3、4或5。在另一實施例中，變數r為2或5。在一個實施例中，變數s為選自4至9的整數。在另一實施例中，變數s為4、5、6、7、8或9。在另一實施例中，變數s為4、5、6或7。在另一實施例中，變數s為6或7。在一個實施例中，表I之變數t為選自4至9的整數。在另一實施例中，變數t為4、5、6、7、8或9。在另一實施例中，變數t為4或5。在一個實施例中，表I之變數u為選自4至14的整數。在另一實施例中，變數u為4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。在另一實施例中，變數u為5、7、8、9、11或14。在另一實施例中，變數u為5、7、8、9及14。在一個實施例中，表I之變數v為選自3至7的整數。在另一實施例中，變數v為3、4、5、6或7。在另一實施例中，變數v為3、4或5。在一個實施例中，表I之變數w為選自3至7的整數。在另一實施例中，變數w為3、4、5、6或7。在另一實施例中，變數w為4或5。在一個實施例中，表I之變數X為選自6至10的整數。在另一實施例中，變數x為6、7、8、9或10。在另一個實施例中，變數x為6。在一個實施例中，表I之變數y為選自1至5的整數。在另一實施例中，變數y為1、2、3、4或5。在另一實施例中，變數y為2、3或4。在另一實施例中，變數y為2或4。在一個實施例中，表I之變數z為選自0至7的整數。在另一實施例中，變數z為0、1、2、3、4、5、6或7。在另一實施例中，變數z為2、3、4、5、6或7。

在另一實施例中，R選自表II之取代基：

在另一實施例中，R選自表III之取代基：

在另一實施例中，R選自表IV之取代基：

本發明另一目的為包含本文所揭露之化合物或其鹽的醫藥組合物或調配物。

該等醫藥組合物可經調配用於經口、靜脈內、肌肉內、皮下或非經腸投藥，以治療性治療或預防性治療疾病，例如細菌感染。

本文中所揭露之醫藥製劑可依照標準程序製備，且以所選用以減低、預防或消除感染之劑量投與(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA；以及Goodman及Gilman,「The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,」Pergamon Press,New York,NY，其內容以引用的方式併入本文中，用以概括性描述投與各種抗微生物劑進行人類療法的方法)。

該等醫藥組合物可包含一或多種本文中所揭露之化合物與一或多種無毒、醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑及/或佐藥及/或賦形劑結合。如本文中所使用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意指與藥學投藥相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑與抗真菌劑、等張劑與吸收延遲劑，及其類似物。此類醫藥學活性物質之介質及試劑的使用為此項技術中所熟知。載劑及賦形劑之非限制性實例包括玉米澱粉或明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、磷酸二鈣、氯化鈉及褐藻酸。該組合物可含有交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、玉米澱粉、羥基乙酸澱粉鈉及褐藻酸。

可包括之錠劑黏合劑為阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮(Povidone))、羥丙基甲基纖維素、蔗糖、澱粉及乙基纖維素。

可使用之潤滑劑包括硬脂酸鎂或其他金屬硬脂酸鹽、硬脂酸、聚矽氧流體、滑石、蠟、油及矽酸膠。

亦可使用例如薄荷、冬青油、櫻桃香料或其類似物之調味劑。亦可能需要加入著色劑，以使劑型之外觀更加美觀，或幫助鑑別該產品。

對於經口或非經腸投藥，本發明化合物可與習知醫藥載劑及賦形劑混合，並以錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片及其類似物之形式使用。包含本發明化合物之組合物可含有約0.1重量%至約99重量%活性化合物，例如約10%至約30%活性化合物。

對於口服使用，固態調配物，例如錠劑及膠囊，將係有用的。亦可設計出持續釋放或包覆腸衣之製劑。對於兒科及老年醫學應用，一個實施例提供懸浮液、糖漿及咀嚼錠劑。對於經口投藥，醫藥組合物為例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體形式。

該等醫藥組合物可製成含有治療有效量之活性成分的劑量單位形式。此類劑量單位之實例為錠劑及膠囊。出於治療之目的，除活性成分外，錠劑及膠囊亦可含有習知載劑，例如黏合劑，例如阿拉伯膠、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、山梨糖醇或黃蓍膠；填充劑，例如磷酸鈣、甘胺酸、乳糖、玉米澱粉、山梨糖醇或蔗糖；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化矽或滑石；崩解劑，例如馬鈴薯澱粉、調味劑或著色劑，或可接受之濕潤劑。口服液體製劑一般為水性或油性溶液、懸浮液、乳液、糖漿或酏劑形式，本發明之製劑可含有習知添加劑，例如懸浮劑、乳化劑、非水性試劑、防腐劑、著色劑及調味劑。用於液體製劑之添加劑的非限制性實例包括阿拉伯膠、杏仁油、乙醇、分餾過的椰子油、明膠、葡萄糖糖漿、甘油、氫化可食用脂肪、卵磷脂、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、丙二醇、山梨糖醇或山梨酸。

對於靜脈內(IV)使用，可將醫藥組合物溶解於或懸浮於任何常用之靜脈內流體中，並藉由輸注投與。靜脈內流體包括(不限於)生理食鹽水或林格氏(Ringer's)溶液。靜脈內投藥可藉由使用(不限於)注射器、微量泵或靜脈點滴。

用於非經腸注射之本發明醫藥組合物包含醫藥學上可接受之水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及在使用前方於無菌可注射溶液或分散液中復原的無菌粉末。適合的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、苄醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及聚乙二醇)及其適合的混合物；植物油(例如玉米油或橄欖油)；以及可注射之有機酯類，例如油酸乙酯。可例如藉由使用包覆材料(例如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由保持所需粒度，以及藉由使用界面活性劑，來維持適當的流動性。該等組合物可包括各種緩衝劑。

該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。其亦可含有標記物(taggant)或其他防偽劑，其為此項技術中所熟知的。可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑來確保對微生物作用之預防，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇及酚山梨酸。可能亦需要包括等張劑，例如糖及氯化鈉。可藉由包括延長吸收之試劑來使可注射之醫藥形式的吸收延長，例如單硬脂酸鋁及明膠。

可注射藥物儲槽形式(depot form)可藉由在生物可降解聚合物中形成該藥物之微膠囊化基質製成，例如聚乳酸交酯-聚乙交酯。依據藥物比聚合物之比例及所用特定聚合物之性質，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。藥物儲槽式可注射調配物亦可藉由將該藥物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中而製備得到。

可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入滅菌劑而呈無菌固體組合物形式，其可在使用前方溶解於或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。

用於經口投藥的固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。該等形式可包括在口腔環境中迅速溶解或崩解的形式。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑混合。適合的賦形劑包括例如(a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；(b)黏合劑，例如纖維素及纖維素衍生物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及羧甲基纖維素)、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖以及阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素、瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽、以及碳酸鈉；(e)溶液延遲劑，例如石蠟；(f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；(g)濕潤劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯、去水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)以及聚乙二醇；(h)吸附劑，例如高嶺土以及膨潤土；(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉以及其混合物；以及(j)助流劑，例如滑石及二氧化矽。其他適合的賦形劑包括例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣。該等劑型亦可包含緩衝劑。

可製備出具有包衣及外殼之固體劑型，包括錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑以及顆粒劑，該等包衣為例如具功能性且美觀之腸溶包衣及其他醫藥調配技術中熟知之包衣。其可視情況含有遮光劑及著色劑。其亦可為能夠控制釋放或持續釋放的形式。可用於該等目的之嵌埋組合物的實例包括聚合物質以及蠟。

該等醫藥組合物可使用控制釋放(例如膠囊)或持續釋放(例如生物可蝕性基質)遞送系統遞送。適合投與該等醫藥組合物之用以遞送藥物的示範性延遲釋放遞送系統描述於美國專利第4,452,775號(頒予Kent)、第5,039,660號(頒予Leonard)以及第3,854,480號(頒予Zaffaroni)中。

在一些情況下，為了延長藥物之效用，可能需要在皮下或肌肉內注射後減緩該藥物之吸收。這可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料的液體懸浮液來完成。非晶形材料可單獨使用，或在需要時與穩定劑一起使用。該藥物之吸收速率則取決於其溶解的速率，而其吸收速率又可能取決於晶體大小及結晶形式。

或者，可藉由將非經腸投與之藥物形式溶解或懸浮於油媒劑中來實現該藥物之延遲吸收。

對於肌肉內製劑，可將式I化合物或其適合的可溶性鹽形式(例如鹽酸鹽)之無菌調配物溶解於醫藥用稀釋劑(例如注射用水(WFI)、生理食鹽水或5%葡萄糖)中並投與。適合的該化合物之不可溶形式可製備成水性基質或醫藥學上可接受之油基質(例如長鏈脂肪酸之酯，例如油酸乙酯)中之懸浮液形式，並投與。

式I化合物之靜脈內、肌肉內或非經腸調配物之給藥可以大丸劑形式或藉由緩慢輸注投與。大丸劑為在不到30分鐘內投與之給藥方式。在一個實施例中，大丸劑係在不到15分鐘或不到10分鐘內投與。在另一實施例中，大丸劑係在不到5分鐘內投與。在又一實施例中，大丸劑係在1分鐘或更少時間內投與。輸注為以30分鐘或更高速率投藥之給藥方式。在一個實施例中，輸注耗時一小時或更長。在另一個實施例中，輸注實質上為恆定的。

對於局部使用，該等醫藥組合物亦可製備成適於施用於皮膚或者鼻子及喉嚨黏膜的形式，且可呈乳膏、軟膏、液體噴霧劑或吸入劑、口含錠或塗咽劑(throat paint)形式。該等局部調配物可進一步包括促進活性成分穿透表面之化合物，例如二甲基亞碸(DMSO)。

對於眼睛或耳朵施用，該醫藥組合物可呈調配於親油性或親水性基質中之液體或半液體的形式，如軟膏、乳膏、洗劑、塗劑或散劑。

對於直腸投藥，該等醫藥組合物可以混有習知載劑之栓劑形式投與，該等習知載劑為例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟，或其他甘油酯，其在室溫下為固體但在體溫下為液體，因此會在直腸或陰道腔中熔化並釋放活性化合物。

或者，該等醫藥組合物可為在遞送時於適當的醫藥學上可接受之載劑中復原的粉末形式。在另一個實施例中，式I化合物之單位劑型可為在無菌密封安瓿或無菌注射器中中的一或多種化合物或其鹽於適合稀釋劑中之溶液。該單位劑量中式I化合物之濃度可能不同，例如為約1%至約50%，此取決於所使用之化合物及其溶解度，以及醫師所想要之劑量。若該等組合物含有劑量單位，則每個劑量單位可含有1-500mg活性材料。對於成人之治療，所用劑量範圍可為每天5mg至10g，此取決於投藥途徑及頻率。

本文中所揭露之醫藥組合物可置於醫藥學上可接受之載劑中，並依照已知的藥物遞送方法遞送至接受個體(例如人類)。一般而言，在活體內遞送醫藥組合物之方法利用普遍認可的遞送該藥劑之方案，其中唯一實質上的程序修改係用本發明化合物取代該等普遍認可之方案中的藥物。同樣地，使用所主張之組合物處理培養物中之細胞例如以消除或減少細胞培養物中細菌汙染量的方法利用普遍認可的以抗菌劑處理細胞培養物之方案，其中唯一實質上的程序修改係用本發明化合物取代該等普遍認可之方案中的藥物。

在一個實施例中，本發明提供一種藉由投與治療有效量之一或多種式I化合物或其組合物來治療個體感染的方法。在一個實施例中，該方法包含將包含至少一種本文中所描述之化合物之醫藥組合物投與有需要之個體。在一個實施例中，該醫藥組合物可包含任一本文中所描述之化合物作為單獨活性化合物，或任一本文中所描述之化合物與另一化合物、組合物或生物材料組合。

術語「治療」、「治療方法」以及其同源詞係指治療性治療及預防性(prophylactic/preventative)措施。需要治療者可包括已罹患特定醫學疾病的個體，以及有患該疾病之風險的個體(即，可能最後罹患該病症的個體)。治療方法引起症狀之預防或改善，或其他想要的生物結果，且可藉由臨床症狀之改良、疾病發作之延遲、淋巴球及/或抗體量之降低/提高等來進行評估。

用以遞送抗菌劑之示範性程序描述於以下中：頒予Rogers之美國專利號6,468,967、6,852,689及5,041,567，以及PCT專利申請案號EP94/02552(公開號WO 95/05384)，該等專利之全部揭示內容以引用的方式併入本文中。在一個實施例中，一或多種式I化合物或其醫藥組合物係經口、直腸或經由注射(靜脈內、肌肉內或皮下)投與。在另一實施例中，一或多種式I化合物或其醫藥組合物係經口、直腸或經由注射(靜脈內、肌肉內或皮下)投與，以治療由病原體難養芽胞梭菌所引起的感染。在另一實施例中，一或多種式I化合物或其醫藥組合物係經口投與，以治療由病原體難養芽胞梭菌所引起的感染。如本文中所使用，片語「治療有效劑量」以及「治療有效量」係指預防細菌感染啟始、減輕細菌感染症狀、停止細菌感染進程，或引起另一想要的生物結果(例如臨床症狀改良，或淋巴球及/或抗體量降低/提高)的化合物之量。術語「治療」定義為將治療有效量之一或多種化合物投與個體，以預防感染發生及控制或消除感染。如本文中所使用，術語「個體」係指哺乳動物、植物、低等動物或細胞培養物。在一個實施例中，個體為需要抗菌治療之人類或其他動物病患。

本發明方法包含將一或多種式I化合物或其醫藥組合物以有效減少或消除細菌感染之量投與有需要之個體。該化合物可經口、非經腸、經吸入、局部、直腸、經鼻、經頰、經陰道投與，或藉由植入式儲集囊、外加泵或導管投與。該化合物可經製備用於眼科或氣霧化使用。可投與氣霧劑形式之本發明化合物以治療肺炎或其他肺部感染。在一個實施例中，氣霧劑遞送之載具為無水粉末或乾粉吸入器。一或多種式I化合物或其醫藥組合物亦可直接注射或投藥至膿瘡、室(ventricle)或關節中。非經腸投藥包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、池、鞘內、肝內、損傷內及顱內注射或輸注。在一個實施例中，經靜脈內、皮下或經口投與一或多種式I化合物。在將一或多種式I化合物投與細胞培養物之一個實施例中，該一或多種化合物可投與至營養培養基中。

在一個實施例中，可使用一或多種式I化合物治療患有細菌感染之個體，其中該感染係由任何類型之細菌引起或加重，例如革蘭氏陽性細菌。在一個實施例中，根據本發明方法將一或多種式I化合物或其醫藥組合物投與病患。在另一個實施例中，細菌感染可由革蘭氏陽性細菌引起或加重。該等革蘭氏陽性細菌包括(但不限於)對甲氧西林敏感以及抗甲氧西林之葡萄球菌(包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(S. epidermidis )、溶血性聯珠狀球菌(S. haemolyticus )、人葡萄球菌(S. hominis )、腐生葡萄球菌(S. saprophyticus )以及凝固酶陰性葡萄球菌)、對醣肽中間代謝產物敏感的金黃色葡萄球菌(GISA)、抗萬古黴素金黃色葡萄球菌(VRSA)、對盤尼西林敏感以及抗盤尼西林之鏈球菌(streptococci)(包括肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、釀膿鏈球菌(S. pyogenes )、無乳鏈球菌(S. agalactiae )、鳥鏈球菌(S. avium )、豬鏈球菌(S. bovis )、乳鏈球菌(S. lactis )、血鏈球菌(S. sangius )及C族鏈球菌(Streptococci Group C)、G族鏈球菌以及草綠色鏈球菌(viridans streptococci))、腸球菌(包括對萬古黴素敏感及抗萬古黴素之菌株，例如糞腸球菌(Enterococcus faecalis )及屎腸球菌(E. faecium ))、難養芽胞梭菌、梭狀梭菌(C. clostridiiforme )、無害梭菌(C. innocuum )、產氣莢膜芽孢梭菌(C. perfringens )、多枝梭菌(C. ramosum )、單核細胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes )、傑氏棒狀桿菌(Corynebacterium jeikeium )、比菲德氏菌屬(Bifidobacterium spp .)、產氣真桿菌(Eubacterium aerofaciens )、遲緩優桿菌(E. lentum )、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus )、凱氏乳桿菌(L. casei )、植物乳桿菌(L. plantarum )、乳酸球菌屬(Lactococcus spp .)、白念珠球菌屬(Leuconostoc spp .)、足球菌屬(Pediococcus )、厭氧消化鏈球菌(Peptostreptococcus anaerobius )、不解糖消化鏈球菌(P. asaccarolyticus )、大消化鏈球菌(P. magnus )、微小消化鏈球菌(P. micros )、普氏消化鏈球菌(P. prevotii )、延展消化鏈球菌(P. productus )、瘡皰丙酸桿菌(Propionibacterium acnes )、放線菌屬(Actinomyces spp .)、莫拉菌屬(Moraxella spp .)(包括卡他莫拉菌(M. catarrhalis ))。

在一個實施例中，式I化合物與達托黴素具有相同活性或比達托黴素更具活性。此實施例之化合物包括3、4、5、6、7、9、10、11、14、16、17、18、19、20、21、22、23、25、26、27、28、32、33、34、35、36、37、38、39、42、43、48、49、50、51、52、53、54、55、57、58、61、62、63、64及69。

在一個實施例中，式I化合物之抗細菌活性出乎預期地比達托黴素強。比達托黴素更有效的化合物為例如化合物3、5、6、7、10、11、14、17、19、20、23、25、32、33、34、36、37、38、39、43、49、50、51、52、53、54、58、61、62、63、64及69。

在一個實施例中，細菌感染可能由難養芽胞梭菌引起或加重。可用於對抗難養芽胞梭菌細菌之化合物為例如化合物10、11、14、16、17、18、19、22、23、25、26、27、28、33、34、36、37、38、42、43、48、49、50、51、52、53、61、62、63、64及69。

對抗難養芽胞梭菌特別有用之化合物為例如化合物16、18、19、22、23、28、33、34、36、42、43、49、50及51。

在另一個實施例中，式I化合物針對抗達托黴素之細菌出乎預期地有活性，包括抗達托黴素之金黃色葡萄球菌(DRSA)、抗達托黴素之屎腸球菌(DREfm)及抗達托黴素之糞腸球菌(DREfs)。可用於對抗抗達托黴素之細菌菌株的本發明化合物為例如化合物3、4、5、6、7、10、11、14、17、18、19、20、21、22、23、25、26、27、32、33、34、36、37、38、39、41、42、43、48、49、50、51、52、53、54、55、57、58、61、62、63、64及69。

在一個實施例中，式I化合物具有對抗突變型難養芽胞梭菌菌株(例如核體聚合蛋白1(NAP1))之活性。此實施例之化合物包括例如化合物49。

活性出乎預期地比達托黴素強、可用於對抗難養芽胞梭菌且對抗達托黴素細菌具有出乎預期的活性的式I化合物為化合物33以及49。此外，化合物33以及49在活體外以及活體內都顯示出極佳的結果。

活性出乎預期地比達托黴素強、可用於對抗難養芽胞梭菌、地對於抗達托黴素細菌具有出乎預期的活性且可用於對抗NAP1的式I化合物為化合物49。此外，化合物49在活體外以及活體內都顯示出極佳的結果。

在另一個實施例中，在活體外實驗中，式I化合物針對典型「抗藥性」菌株的抗菌活性可與針對典型「敏感性」菌株的活性相當。在一個實施例中，根據本發明方法，將一或多種式I化合物或其醫藥組合物投與病患，該病患展現抗其他化合物(包括萬古黴素或達托黴素)之細菌感染。此外，不像醣肽抗生素，脂肽化合物展現迅速、濃度依賴性之對抗革蘭氏陽性生物體的殺菌活性。因此，在一個實施例中，根據本發明方法，將一或多種式I化合物或其醫藥組合物投與需要快速作用之抗生素療法的病患。

本發明之方法可用於身體任何器官或組織之任何細菌感染。在一個實施例中，該細菌感染係由革蘭氏陽性細菌引起。該等器官或組織包括(不限於)骨骼肌、皮膚、血流、腎臟、心臟、肺以及骨。本發明之方法可用以治療(不限於)皮膚以及軟組織感染、菌血症以及尿道感染。本發明之方法可用以治療社區獲得性呼吸道感染，包括(不限於)中耳炎、鼻竇炎、慢性支氣管炎，以及肺炎，包括由抗藥性肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌(H. influenzae)所引起的肺炎。本發明之方法亦可用以治療混合感染，該等混合感染包含不同類型的革蘭氏陽性細菌，或包含革蘭氏陽性以及革蘭氏陰性細菌。該等類型之感染包括腹腔內感染以及產科/婦科感染。本發明之方法亦可用以治療感染，包括(不限於)心內膜炎、腎炎、敗血性關節炎、腹腔內敗血症、骨與關節感染、以及骨髓炎。本發明之方法亦可用以治療難養芽胞梭菌相關性疾病(CDAD)。在一個實施例中，本發明之方法可用以治療由NAP-1引起或由NAP-1加重的CDAD。在一個實施例中，本發明之方法可用以治療難養芽胞梭菌相關性結腸炎以及難養芽胞梭菌相關性腹瀉。在一個實施例中，可使用本發明之脂肽化合物或其醫藥組合物治療任何上述疾病。

當同時投與一或多種其他抗微生物劑，例如抗細菌劑(抗生素)或抗真菌劑時，亦可實施本發明方法。在一個態樣中，可藉由投與一或多種式I化合物來實施該方法。在另一個實施例中，可藉由投與一或多種式I化合物與另一脂肽化合物，例如達托黴素，來實施該方法。

可與一或多種式I化合物共投與之抗細菌劑及其種類包括(不限於)盤尼西林碳青黴烯類(carbapenem)、頭孢菌素類(cephalosporin)、胺基醣苷類、枯草菌素(bacitracin)、短桿菌素(gramicidin)、莫匹羅星(mupirocin)、氯黴素(chloramphenicol)、甲碸黴素(thiamphenicol)、夫西地酸鈉(fusidate sodium)、林可黴素(lincomycin)、克林達黴素(clindamycin)、巨環內酯類(macrolide)、新生黴素(novobiocin)、多黏菌素(polymyxin)、雷福黴素(rifamycin)、觀黴素(spectinomycin)、四環素(tetracycline)、萬古黴素、替考拉寧(teicoplanin)、鏈黴殺陽素(streptogramin)、抗葉酸劑、甲氧苄啶(trimethoprim)乙胺嘧啶(pyrimethamine)、合成抗菌劑硝基咪唑、喹諾酮、氟喹諾酮、異菸酸肼、乙胺丁醇、吡嗪醯胺、對胺基水楊酸(PAS)、環絲胺酸、卷麯黴素(capreomycin)、乙硫異菸胺(ethionamide)、丙硫異菸胺(prothionamide)、胺硫脲(thiacetazone)、紫黴素(viomycin)、扁枝衣黴素(everninomicin)、醣肽、甘胺醯四環素(glycylcycline)、酮內酯類(ketolide)、噁唑啶酮、亞胺培南(imipenen)、阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、磷黴素(fosfomycin)、慶大黴素(gentamicin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、齊拉星(Ziracin)(56-去乙醯基-57-去甲基-45-O-去(2-甲基-1-側氧基丙基)-12-O-(2,3,6-三去氧-3-C-甲基-4-O-甲基-3-硝基-α-L-阿拉伯-己哌喃糖基)弗來巴黴素(flambamycin))、LY333328(奧利萬星(oritavancin))、利奈唑胺(Linezolid)(N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-側氧基-5-噁唑啶基]甲基]乙醯胺)、辛內吉(Synercid)(達福普汀-奎奴普丁(dalfopristin-quinupristin))、胺曲南(Aztreonam)(2-[[(Z)-[1-(2-胺基-4-噻唑基)-2-[[(2S,3S)-2-甲基-4-側氧基-1-磺基-3-氮雜環丁烷基]胺基]-2-側氧基亞乙基]胺基]氧基]-2-甲基-丙酸)、甲硝唑(Metronidazole)(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇)、依匹普林(Epiroprim)(5-[[3,5-二乙氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]甲基]-2,4-嘧啶二胺)、OCA-983(1-[[(2S)-2-胺基-3-甲基-1-側氧基丁基]胺基]-2,5-去水-3-S-[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-側氧基-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1,4-二去氧-3-硫代-D-蘇-戊糖醇)、GV-143253(培南類(trinem))、山費培南(Sanfetrinem)((1S,5S,8aS,8bR)-1,2,5,6,7,8,8a,8b-八氫-1-[(1R)-1-羥乙基]-5-甲氧基-2-側氧基-氮雜環丁烯并[2,1-a]異吲哚-4-甲酸)、CS-834((4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-側氧基-3-[[(3R)-5-側氧基-3-吡咯啶基]硫基]-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(2,2-二甲基-1-側氧基丙氧基)甲基酯)、比阿培南(Biapenem)(6-[[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-側氧基-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑-4-內鹽)、KA 159(斯蒂派醯胺(stipiamide))、達內黴素A(Dynemicin A)((1S,4R,4aR,14S,14aS,18Z)-1,4,7,12,13,14-六氫-6,8,11-三羥基-3-甲氧基-1-甲基-7,12-二側氧基-4a,14a-環氧基-4,14-[3]己烯[1,5]diynonaphtho[2,3-c]啡啶-2-甲酸)、DX8739((4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[4-[(2S)-5-胺基-2-羥基-1-側氧基戊基]-1-哌嗪基]羰基]-3-吡咯啶基]硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-側氧基-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)、DU 6681((4R,5S,6S)-3-[[(6S)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基]硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-側氧基-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)、頭孢瑞南(Cefluprenam)((2E)-N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)[(氟甲氧基)亞胺基]乙醯基]胺基]-2-羧基-8-側氧基-5-硫-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-N-乙基-N-甲基-2-丙烯-1-銨內鹽)、ER 35786((4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[[(3S,5S)-5-[(R)-羥基(3R)-3-吡咯啶基甲基]-3-吡咯啶基]硫基]-4-甲基-7-側氧基-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸單鹽酸鹽)、頭孢噻利(Cefoselis)((6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-胺基-4-噻唑基)(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基]-3-[[2,3-二氫-2-(2-羥乙基)-3-亞胺基-1H-吡唑-1-基]甲基]-8-側氧基-5-硫-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)、山費培南坎地沙坦酯(Sanfetrinem celexetil)((1S,5S,8aS,8bR)-1,2,5,6,7,8,8a,8b-八氫-1-[(1R)-1-羥乙基]-5-甲氧基-2-側氧基-氮雜環丁烯并[2,1-a]異吲哚-4-甲酸1-[(環己基氧基)羰基]氧基]乙基酯)、頭孢匹羅(Cefpirome)(1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-胺基-4-噻唑基)(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基]-2-羧基-8-側氧基-5-硫-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶內鹽)、HMR-3647(3-去[(2,6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-哌喃己基)氧基]-11,12-二去氧-6-O-甲基-3-側氧基-12,11-[氧基羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亞胺基]]-紅黴素(erythromycin))、RU-59863(C-7兒茶酚取代之頭孢菌素)、KP 736((6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-胺基-4-噻唑基)[[(1,4-二氫-1,5-二羥基-4-側氧基-2-吡啶基)甲氧基]亞胺基]乙醯基]胺基]-8-側氧基-3-[(1,2,3-噻二唑-5-基硫基)甲基]-5-硫-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽)、利福拉齊(Rifalazil)(1',4-二去氫-1-去氧-1,4-二氫-3'-羥基-5'-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]-1-側氧基-雷福黴素VIII)、MEN 10700((5R,6S)-3-[[(2-胺基-2-側氧基乙基)甲基胺基]甲基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-側氧基-4-硫-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)、來那培南(Lenapenem)((4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[[(3S,5S)-5-[(1R)-1-羥基-3-(甲基胺基)丙基]-3-吡咯啶基]硫基]-4-甲基-7-側氧基-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)、BO 2502A((4R,5S,6S)-3-[(2S,3'S,4S)-[2,3'-二吡咯啶]-4-基硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-側氧基-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)、NE-1530(3'-唾液酸化乳糖-N-新四糖)、K130(5-[[4-[3-[[4-[(4-胺基苯基)磺醯基]苯基]胺基]丙氧基]-3,5-二甲氧基苯基]甲基]-2,4-嘧啶二胺)、PD 138312((R)-7-[3-(1-胺基-1-甲基乙基)-1-吡咯啶基]-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸)、PD 140248(7-[(3R)-3-[(1S)-1-胺基乙基]-1-吡咯啶基]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸)、CP 111905(5-去氧-5-[[(2E)-3-[3-羥基-4-(2-丙烯基氧基)苯基]-2-甲基-1-側氧基-2-丙烯基]胺基]-1,2-O-亞甲基-D-新-肌醇)、硫培南(Sulopenem)((5R,6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-側氧基-3-[[(1R,3S)-四氫-1-氧離子基-3-噻吩基]硫基]-4-硫-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)、利替培南酯(ritipenam acoxyl)((5R,6R)-3-[[(胺基羰基)氧基]甲基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-側氧基-4-硫-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(乙醯氧基)甲基酯)、RO-65-5788((6R,7R)-7-[[(2Z)-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)(羥基亞胺基)乙醯基]胺基]-3-[(E)-[(3'R)-1'-[[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基]-2-側氧基[1,3'-二吡咯啶]-3-基亞基]甲基]-8-側氧基-5-硫-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸單鈉鹽)、Sch-40832(N-[[48-[1-[[2,6-二去氧-3-O-(2,6-二去氧-D-阿拉伯-己哌喃糖基)-D-阿拉伯-己哌喃糖基]氧基]乙基]-15-亞乙基-1,3a,4,5,10,11,12,13,14,15,19,20,21,22,28,29,41,42-十八氫-41-羥基-12,45-二(1-羥乙基)-1-(羥甲基)-22-(1-羥基-1-甲基丙基)-36-甲基-51,54,57-三(亞甲基)-3-(甲硫基)-10,13,20,27,38,49,52,55,58-九側氧基-18H,27H-5a,29-(亞胺基乙烷亞胺基乙烷亞胺基乙烷亞胺基乙烷亞胺基[7,2]喹啉基甲氧基亞甲基)-9,6:19,16:26,23:33,30-四氮基-16H,33aH-咪唑并[1',5'：1,6]吡啶并[3,2-m][1,11,17,24,4,7,20,27]四硫雜四氮雜環三十烯-1-基]羰基]-2,3-二去氫丙胺醯基-2,3-二去氫-丙胺酸甲基酯立體異構物)、美加球菌素A(micacocidin A)((OC-6-26-A)-[(4S)-2-[(2S)-2-[(2R,4R)-2-[(4R)-4,5-二氫-2-[2-(羥基-κ O)-6-戊基苯基]-4-噻唑基-κ N3]-3-甲基-4-噻唑啶基-κ N3]-2-(羥基-κ O)-1,1-二甲基乙基]-4,5-二氫-4-甲基-4-噻唑羧負離子基(2-)-κ N3,κ O4]-鋅)、SR-15402((1S,5S,8aS,8bR)-1,2,5,6,7,8,8a,8b-八氫-1-[(1R)-1-羥乙基]-2-側氧基-5-[(3S)-3-吡咯啶基硫基]-氮雜環丁烯并[2,1-a]異吲哚-4-甲酸)、TOC 39(1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-[[(1E)-2-[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-胺基-4-噻唑基)(羥基亞胺基)乙醯基]胺基]-2-羧基-8-側氧基-5-硫-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-3-基]乙烯基]硫基]-吡啶內鹽)、卡蘆莫南(carumonam)([[(Z)-[2-[[(2S,3S)-2-[[(胺基羰基)氧基]甲基]-4-側氧基-1-磺基-3-氮雜環丁烷基]胺基]-1-(2-胺基-4-噻唑基)-2-側氧基亞乙基]胺基]氧基]-醋酸)、頭孢唑蘭(Cefozopran)(1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基]-2-羧基-8-側氧基-5-硫-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-咪唑并[1,2-b]噠嗪內鹽)、頭孢他美酯(Cefetamet pivoxil)((6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-胺基-4-噻唑基)(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基]-3-甲基-8-側氧基-5-硫-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(2,2-二甲基-1-側氧基丙氧基)甲基酯)以及T 3811(左-F(6)-喹諾酮)。

可與本發明一或多種化合物共投藥之抗真菌劑包括(不限於)卡泊芬淨(caspofungen)、伏立康唑(voriconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、IB-367、FK-463、LY-303366、Sch-56592、西他沙星(sitafloxacin)、DB-289多烯類(例如兩性黴素(amphotericin)、制黴菌素(nystatin)、匹馬黴素(primaricin))；唑類，例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)以及酮康唑(ketoconazole)；烯丙胺類，例如萘替芬(naftifine)以及特比萘芬(terbinafine)；以及抗代謝物，例如氟胞嘧啶。其他的抗真菌劑包括(不限於)Fostel等人,2000,Drug Discovery Today 5: 25-32中所揭示的抗真菌劑，其以引用的方式併入本文中。Fostel等人揭示多種抗真菌化合物，包括克尼坎丁(corynecandin)、Mer-WF3010、弗薩坎丁(fusacandin)、阿曲奇汀(artrichitin)/LL 15G256、糞殼菌素(sordarin)、順戊黴素(cispentacin)、阿唑貝林(azoxybacillin)、短梗黴素(aureobasidin)以及khafrefungin。

可改變一或多種式I化合物之醫藥組合物中活性成分的實際劑量，以獲得治療有效量之活性化合物，從而達到針對特定病患、組合物及投藥模式之所想要的治療反應。該有效量可如本文中所描述確定。所選劑量將取決於特定化合物之活性、投藥途徑、所治療之病況的嚴重程度，以及所治療病患之病況與先前醫療史。然而，以比達到所想要之治療效果所需量低的量開始化合物之給藥，並逐漸增加該劑量直到達到所想要的效果係在此項技術之技能範圍內的。在一個實施例中，可使用自分析法所獲得的資料調配用於人類之劑量範圍。

該方法包含將有效劑量之一或多種式I化合物投與個體。有效劑量一般介於125毫克/天至1000毫克/天之間。在一個實施例中，有效劑量為約0.1至約100mg/kg一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該劑量為約0.1至約50mg/kg一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一個實施例中，該劑量為約1至約25mg/kg一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一個實施例中，該劑量為約1至約12mg/kg一或多種式I化合物。在另一個實施例中，該劑量為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg/kg一或多種式I化合物。用於細胞培養之有效劑量通常介於約0.1μg/mL與約1000μg/mL之間。在一個實施例中，用於細胞培養之有效劑量介於約0.1μg/mL與約200μg/mL之間。

通常，可將約0.1μg/kg至約50mg/kg劑量，例如範圍在每天每公斤體重約5至約20mg活性化合物內的量局部、經口或經靜脈內投與哺乳動物病患。其他劑量之範圍為每天約1μg/kg至約20mg/kg、約1μg/kg至約10mg/kg、約1μg/kg至約1mg/kg、10μg/kg至1mg/kg、約10μg/kg至約100μg/kg、約100μg至約1mg/kg以及約500μg/kg至約5mg/kg。必要時，該有效每日劑量可分成多次劑量投與，例如每天二、三或四次分開的劑量。在一個實施例中，該醫藥組合物可每天投與一次。

一或多種式I化合物亦可投與至病患或動物之飲食或飼料中。若作為總飲食攝取之一部分投與，則所使用之化合物的量可不到該飲食重量的1%，例如不超過0.5重量%。動物飲食可為添加有該化合物之正常飼料，或其可加至預混合物中。

一或多種式I化合物可以單次每日劑量或每天多次劑量投與。在一個實施例中，一或多種式I化合物係每天投與單次劑量。在另一實施例中，每天投與兩次相等劑量之一或多種式I化合物。在另一個實施例中，每天投與三次相等劑量之式I化合物。治療方案可能需要投藥較長的時間，例如投藥數天或投藥二至四週。每次投藥之量或總投藥量將取決於諸如以下因素：感染之性質與嚴重程度、病患的年齡與一般健康狀況、病患對化合物及感染中所涉及之一或多種微生物之耐受性。針對一種類型感染之治療方案可能與針對另一感染之治療方案大為不同。舉例而言，一種類型的感染可能需要每天一次經由靜脈內投藥來投藥，而另一種感染可能需要多次經口給藥之治療方案。將達托黴素(脂肽化合物種類的另一成員)投與病患的方法揭露於美國專利編號6,468,967以及6,852,689中。

可根據此方法投與一或多種式I化合物，直到細菌感染被根除或減少。在一個實施例中，投與一或多種式I化合物3天至6個月的時間。在另一實施例中，投與一或多種式I化合物7至56天。在另一實施例中，投與一或多種式I化合物7至28天。在又一實施例中，投與一或多種式I化合物7至14天。必要時，可投與本發明化合物更長或更短的時間。

本文中所描述的實施例提供了新穎且具有抗革蘭氏陽性細菌活性之式I化合物。本文中所描述的其他實施例提供對難養芽胞梭菌顯示較高活性之新穎式I化合物。本文中所描述的其他實施例提供對抗達托黴素細菌顯示出乎預期之活性的新穎式I化合物。

自本文中所揭露的本發明說明書以及實施方式，本發明之其他實施例對於熟習此項技術者將為顯而易知的。本說明書以及各實例擬僅視為示範性的，且本發明的真實範圍與精神將由下述申請專利範圍指出。

實例

為了使本發明能更完全地得到瞭解，提出下述實例。該等實例僅用於說明目的，且不應理解為以任何方式限制本發明的範圍。

在下面的實例中，除非另外指出，否則下述縮寫具有下述意義。下文未定義的縮寫具有其一般被接受之意義。

BOC=第三丁氧基羰基

CFU=菌落形成單位

DCM=二氯甲烷

IPA=異丙醇

DIPEA=二異丙基乙胺

DMF=二甲基甲醯胺

DMSO=二甲基亞碸

EtOAc=醋酸乙酯

HOBT=1-羥基苯并三唑

HCl=鹽酸

HPLC=高效液相層析

MIC=最小抑制濃度

MS=質譜分析

THF=四氫呋喃

TFA=三氟醋酸

TLC=薄層層析

TTF=切向流過濾

WFI=注射用水，其係藉由蒸餾或逆滲透純化得到

除非另外指出，否則下述實例中所報告的所有溫度均為攝式溫度(℃)。同樣地，除非另外註明，否則試劑、起始材料以及溶劑均自商業供應商購得(例如Aldrich、Fluka、Sigma及其類似公司)，並不經進一步純化而使用。脫醯基之經BOC保護的達托黴素係基於美國專利號6,911,525B2中所描述的方法製備。

通常使用C8管柱，藉由反相HPLC純化最終產物。

用於監控反應的分析型HPLC條件如下：使用增加之梯度(例如，A中之10至90% B，20分鐘；A=含0.01% TFA之水；B=含0.01% TFA之乙腈)，利用SunFire^TM C8(5μm,4.6×150mm)管柱的Waters Alliance HPLC系統。

用於純化測試的分析型HPLC條件如下：使用增加之梯度(例如，A中之30至50% B，20分鐘；A=含0.01% TFA之水；B=含0.01% TFA之乙腈)，利用SunFireTM C8(5μm,4.6×150mm)管柱的Waters Alliance HPLC系統。

製備型HPLC條件：使用增加之梯度(例如，A中之25至45% B，20分鐘；A=含0.01% TFA之水；B=含0.01% TFA之乙腈)，利用SunFireTM prep C8 OBDTM(10μm,19×250mm)管柱的Varian Prep HPLC系統。

本發明化合物可根據美國專利號6,911,525B2中所描述的程序製備，該專利之全部內容以引用的方式併入本文中，及/或詳細描述如下：

參照反應流程1，步驟1，以改質劑處理脫醯基之經BOC保護的達托黴素(參見美國專利號6,911,525B2)，該改質劑選自具有式101(其中LG為適當的脫離基)或202的化合物。胺與改質劑之反應(如本文中所定義)為熟習此項技術者所熟知的。舉例而言，以活性酯、內酯或酸氯化物處理脫醯基之經BOC保護的達托黴素，接著移除保護基(步驟2)，得到本發明化合物，其中A為烷基、烯基、環烷基、芳基或雜芳基。或者，以異氰酸酯(例如具有式202的化合物)處理脫醯基之經BOC保護的達托黴素，接著移除保護基(步驟2)，提供式I化合物，其中A為NHR^A 。

在一個實施例中，該活性酯為五氟苯基酯(PFP-酯)。五氟苯基(PFP)酯係藉由以五氟苯酚及醯化劑處理羧酸製備得到，該醯化劑為例如(但不限於)在溶劑(例如二氯甲烷)中的二環己基碳化二亞胺(DCC)(Synthesis,2007 ,23,3731-3735)。

藉由在溶劑(例如二氯甲烷)中以例如(但不限於)亞硫醯氯或草醯氯之試劑與催化性DMF處理羧酸，製備出醯氯。

式(I)化合物的製備，其中R為

實例1

N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(49 )的製備

步驟1：(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸乙酯(1002 )的製備

將市售1-(4-戊基苯基)乙酮(5g,26.3mmol)與(乙氧基羰基亞甲基)-三苯基膦(18.3g，52.5mmol)之混合物在氮氛圍下於150℃攪拌48小時。將該反應混合物冷卻至環境溫度，並以醋酸乙酯(50mL)以及石油醚(200mL)稀釋。經由玻璃燒結漏斗過濾該懸浮液。利用矽膠藉由急驟管柱層析(石油醚：醋酸乙酯=80：1)純化該濃縮濾液，得到具有下述物理資料的標題化合物(1.6g)：¹ H NMR(300MHz,δ,CDCl₃ )0.90(br,3H),1.36(br,7),1.63(br,2H),2.58(s,3H),2.63(br,2H),4.22(q,2H),6.15(s,1H),7.20(d,2H),7.41(d,2H)。

步驟2：(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸(1003 )的製備

在45℃下，將化合物1002(1.5g,5.77mmol)於乙醇(50mL)中之溶液及3N氫氧化鉀(25mL)攪拌3小時。濃縮該反應混合物，並以水(50mL)稀釋所得殘餘物。以1N鹽酸將該水溶液酸化至pH 2，並以EtOAc(2×30mL)萃取。以無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠，石油醚：醋酸乙酯=10：1)純化該殘餘物，得到具有下述物理資料的標題化合物(0.95g)：¹ H NMR(300MHz,δ,CDCl₃ ) 0.90(br,3H),1.33(br,4H),1.62(br,2H),2.60(br,5H),6.18(s,1H),7.18(d,2H),7.42(d,2H)。

步驟3：(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯氯(1004 )的製備

在0℃下，將草醯氯(3.2mL,36.60mmol)及DMF(50μL)逐滴加至化合物1003(5.0g,21.52mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中。使該反應溶液升溫至室溫，並攪拌4小時。在真空中濃縮該反應混合物，並在高真空下乾燥該殘餘物3小時。該粗產物不經進一步純化即在下一個步驟中使用。

步驟4：N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-[(N-第三丁氧基羰基)-鳥胺醯基]-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(1005 )的製備

將脫醯基之經BOC保護的達托黴素(3.50g,2.23mmol)以及碳酸氫鈉(1.13g,61.0mmol)溶解於THF(130mL)以及水(50mL)中。將該脫醯基之經BOC保護的達托黴素的碳酸氫鈉溶液冷卻至0℃，隨後引入化合物1004(1.96g,7.82mmol)於THF(20mL)中的溶液中。將該反應混合物升溫至室溫，並攪拌4小時。在真空中濃縮該混合物，以移除THF。將剩下的水溶液裝載至C18急驟層析管柱(35mm×300mm，Bondesil HF C18樹脂，購自Varian)上。首先以水洗滌該管柱，以移除鹽，隨後以甲醇洗滌以洗淨產物。在移除甲醇後，得到呈白色固體狀粗化合物1005(3.46g)。MS m/z 1780.8(M+H)⁺ 。

步驟5-6：N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(49 )的製備

在室溫下將TFA(10mL)加至化合物1005(3.46g)於DCM(50mL)中之溶液中。將該反應混合物劇烈攪拌45分鐘，並慢慢加至正劇烈攪拌之乙醚(100mL)中。藉由過濾收集所產生的黃色沈澱。藉由製備型HPLC純化該粗產物，得到化合物6之TFA鹽(0.75g)。將MP碳酸鹽樹脂(購自Biotage)加至化合物6之TFA鹽(0.70g,0.39mmol)於無水甲醇(30.0mL)中的溶液中。在室溫下將該混合物攪拌4小時。藉由過濾來移除樹脂，並以甲醇潤洗。在真空下濃縮該甲醇溶液，得到呈灰白色固體狀的產物(408mg)。MS m/z 1680.7(M+H)⁺ 。

實例1b

N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(49 )的替代性製備

在室溫下，將(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸(1100g,4.73mol)、N -乙基-N' -(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(907g,4.73mol)、HOBT(640g,4.73mol)以及4-(二甲基胺基)吡啶(22g,0.18mol)於DMF(11L)中之溶液攪拌4小時，此時，藉由HPLC確定(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸活化之完成。將此反應混合物加至脫醯基之經BOC保護的達托黴素(2600g,1.66mol)、碳酸氫鈉(804g,9.57mol)於水(11.25L)及1,4-二噁烷(33.75L)中的懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌2.5小時，此時HPLC指示完全消耗脫醯基之經BOC保護的達托黴素。以水(22.5L)稀釋該反應混合物，並以冰浴冷卻。加入濃鹽酸(5.25L)，同時將內部溫度維持在30℃以下。加入後，將該溶液在室溫下攪拌5天，此時HPLC指示完全消耗該經Boc保護的中間產物。

以甲基第三丁基醚(90L，隨後約60L，隨後約45L，隨後約45L)洗滌該反應混合物，以移除1,4-二噁烷。以2N氫氧化鈉(11.3L)以及水(53.4L)將剩下的溶液(約44L)調至pH 2.69。以1K膜藉由切向流過濾(TTF)處理此材料，直到總體積減少至54L。分兩部分加入水(120L)，並藉由連續TTF將該溶液濃縮至52L。藉由層析使用下述方案純化該水溶液(52L中之30L)：以含20% IPA之醋酸銨水溶液(50mM)將該水溶液之體積增加2倍(30L→90L)。以1.5L/min將該稀溶液施加至38L HP20SS樹脂管柱上。以50mM醋酸銨水溶液中之IPA溶液(25%→30%→35%，每種濃度各60L)溶離該管柱。收集溶離部分(約11L)，並藉由HPLC分析。將HPLC純度低於80%的溶離部分合併，並再次使用相同方法純化。將來自兩次層析分離(HPLC純度>80%)的關鍵溶離部分合併，並以濃HCl酸化至pH 2-3。在離子交換管柱(HP20SS樹脂，16L)上去除所產生之溶液的鹽分，將該管柱以WFI接著藉由於WFI中之IPA(36L 10%→40L 60%)溶離(直到電導率=4.8μS)。收集以60% IPA(約19L)溶離的黃色譜帶，以濃HCl將其調至pH 2-3並凍乾，得到636.5g化合物49 (87.0%的HPLC純度)。MS m/z 1680.7(M+H)⁺ 。

實例1c

N-{1-[(E)-3-(4-己基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(50 )的製備

除了使用市售1-(4-己基苯基)乙酮替代1-(4-戊基苯基)乙酮(步驟1中)之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟1-6中所述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1694.8(M+H)⁺ 。

實例1d

N-{1-[(E)-3-(4-丁基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(48 )的製備

除了使用市售1-(4-丁基苯基)乙酮替代1-(4-戊基苯基)乙酮(步驟1中)之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟1-6中所述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1666.8(M+H)⁺ 。

式(I)化合物的製備，其中R為

實例2

N-(4-庚基苯甲醯基)-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(33 )的製備

除了使用市售4-庚基苯甲醯氯替代(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯氯之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟4-6中所描述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1668.8(M+H)⁺ 。

實例2b

N-(4-辛基苯甲醯基)-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(34 )的製備

除了使用市售4-辛基苯甲酸替代(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟3-6中所描述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1682.8(M+H)⁺ 。

式(I)化合物的製備，其中R為

實例3

N-(反-4-戊基環己烷羰基-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(16 )的製備

除了使用市售反-4-戊基環己烷-甲酸替代(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟3-6中所描述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1646.7(M+H)⁺ 。

式(I)化合物的製備，其中R為

實例4

N-(4-戊基二環[2.2.2]辛烷-1-羰基)-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(22 )的製備

除了使用市售4-戊基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸替代(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟3-6中所描述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1672.7(M+H)⁺ 。

式(I)化合物的製備，其中R為

實例5

N-[4'-(戊氧基)聯苯-4-羰基]-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(61 )的製備

除了使用市售4'-(戊氧基)聯苯-4-甲酸替代(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟3-6中所描述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1732.8(M+H)⁺ 。

式(I)化合物的製備，其中R為

實例6

N-(4-庚基噻吩-2-羰基)-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(43 )的製備

步驟1：4-溴噻吩-2-甲酸乙酯(1015 )的製備

在室溫下將亞硫醯氯(8.8mL,121mmol)緩慢加至4-溴噻吩-2-甲酸(5.0g,24.2mmol)於乙醇(30mL)中之溶液中。將該反應混合物升溫至65℃，並攪拌4小時。在真空下移除溶劑以及過量的試劑，得到粗產物4-溴噻吩-2-甲酸乙酯(1015)，其不經進一步純化即在下一個步驟中使用。

步驟2：4-(庚-1-炔基)噻吩-2-甲酸乙酯(1016 )的製備

將化合物1015(5.64g,24.0mmol)、DMF(50mL)、碘化銅(I)(1.37g,7.2mmol)、1-庚炔(9.42mL,72.0mmol)、三乙胺(6.70mL,48.0mmol)與肆(三苯基膦)鈀(0)(2.77g,2.4mmol)之反應混合物於65℃下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫。將甲基第三丁基醚(300mL)加至該反應混合物中，且藉由過濾移除沈澱。以飽和氯化鈉洗滌該澄清有機溶液，經由硫酸鎂乾燥，並在真空下濃縮。以矽膠急驟層析(利用環己烷中的0%→5% EtOAc)純化粗棕色油狀物，得到呈棕色油狀的4-(庚-1-炔基)噻吩-2-甲酸乙酯(1016,5.89g)。¹ H NMR(300MHz,δ,CDCl₃ )0.89(t,3H)。1.28-1.45(m,7H),1.52-1.62(m,2H),2.36(t,12.4Hz,2H),4.33(q,2H),7.48(s,1H),7.72(s,1H)。

步驟3：4-庚基噻吩-2-甲酸乙酯(1017 )的製備

將5%鈀/碳(2.52g)加至化合物1016(5.94g,23.7mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中。在氫氣氛圍下(1atm)，將該反應混合物攪拌12小時。經由矽藻土過濾該反應混合物，並在真空下濃縮該澄清溶液，得到4-庚基噻吩-2-甲酸乙酯(1017,4.80g)，其不經進一步純化即在下一個步驟中直接使用。R_f =0.78(己烷中的10% EtOAc)。

步驟4：4-庚基噻吩-2-甲酸(1018 )的製備

將水合氫氧化鋰(1.20g,28.3mmol)於水(50mL)中之溶液加至化合物1017(2.4g,9.4mmol)於THF(50mL)及甲醇(30mL)中的溶液中。在室溫下將該反應混合物攪拌12小時。移除有機溶劑後，以6N鹽酸溶液將該水溶液酸化至pH 4.0，並以EtOAc萃取。乾燥有機層並濃縮，得到4-庚基噻吩-2-甲酸(1018,2.1g)，其不經進一步純化即在下一個步驟中直接使用。R_f =0.03(己烷中的10% EtOAc)。

步驟5-8：N-(4-庚基噻吩-2-羰基)-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(43 )的製備

除了使用4-庚基噻吩-2-甲酸(化合物1018)替代(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟3-6中所描述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1674.7(M+H)⁺ 。

式(I)化合物的製備，其中R為

實例7

N-[5-(聯苯-4-基)噻吩-2-羰基]-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(52 )的製備

步驟1：5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(1021 )的製備。

將濃H₂ SO₄ (3mL)加至5-溴噻吩-2-甲酸(5.0g,2.42mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中。將該反應混合物加熱至回流，歷時16小時。冷卻至周圍溫度後，將該反應混合物濃縮至乾。將該殘餘物溶解於EtOAc(60mL)中，以飽和碳酸鈉(60mL)以及飽和氯化鈉(40mL)洗滌，並經由無水硫酸鈉乾燥。濃縮該溶液，得到化合物1021(4.8g)。¹ H NMR(CDCl₃ ,300MHz)δ3.90(s,3H),7.09-7.10(d,1H),7.57-7.58(d,1H)。

步驟2：5-(聯苯-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(1022 )的製備

在氮氣氛圍下將化合物1021(5.0g,22.6mmol)、聯苯-4-基酸(5.4g,27.1mmol)、碳酸鈉(5.9g,56.5mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(2.65g,2.3mmol)、甲苯(200mL)、乙醇(100mL)與水(50mL)之混合物加熱至回流，歷時12小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，並以二氯甲烷(2×250mL)萃取。經由無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾並在真空下濃縮。利用矽膠藉由急驟色析(己烷中的5% EtOAc)純化殘餘物，得到化合物1022(5.0g)。¹ H NMR(CDCl₃ ,300MHz)δ3.92(s,3H),7.32-7.49(m,4H),7.62-7.80(m,7H)。

步驟3：5-(聯苯-4-基)噻吩-2-甲酸(1023 )的製備

將氫氧化鈉水溶液(2N,50mL)加至化合物1022(3.5g,11.9mmol)於THF(50mL)及甲醇(50mL)中之懸浮液中。在室溫下將該反應混合物攪拌14小時，隨後濃縮至其原始體積之約1/10(15mL)。使用2N鹽酸水溶液將該濃溶液調至pH 2-3，並以DCM與乙醇之混合物(7:3比例，200mL)萃取。經由無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮，得到化合物1023(2.7g)。¹ H NMR(CDCl₃ ,300MHz)δ7.39-7.41(d,1H),7.46-7.51(m,2H),7.63-7.64(d,1H),7.71-7.85(m,7H)。

步驟4-7：N-[5-(聯苯-4-基)噻吩-2-羰基]-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(52 )的製備

除了使用5-(聯苯-4-基)噻吩-2-甲酸(化合物1023)替代(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟3-6中所描述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1728.7(M+H)⁺ 。

式(I)化合物的製備，其中R為

實例8

N-[4-(4-(己氧基)苯基)噻吩-2-羰基]-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(58 )的製備

步驟1：4-(4-(己氧基)苯基)噻吩-2-甲醛(1026 )的製備

在氮氣氛圍下將市售4-(己氧基)苯基酸(25,5.55g,25.0mmol)、4-溴噻吩-2-甲醛(5.25g,27.5mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.6g,0.13mmol)、甲苯(25mL)、乙醇(15mL)與碳酸鈉水溶液(2M,25mL)之混合物在回流下攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，並以二氯甲烷(3×50mL)萃取水層。以飽和氯化鈉(50mL)洗滌合併的有機層，並經由硫酸鎂乾燥。在過濾及濃縮後，藉由自醋酸乙酯/石油醚(1/2,v/v)再結晶來純化粗材料，得到化合物1026(3.8g)。

步驟2：4-(4-(己氧基)苯基)噻吩-2-甲酸(1027 )的製備

將硝酸銀(4.07g,24mmol)、化合物1026(1.73g,6mmol)、乙醇(30mL)與氫氧化鈉水溶液(1M,48mL)之混合物在40℃下攪拌3小時，隨後以水(150mL)稀釋。以醋酸乙酯(2×300mL)洗滌水相，並以1N鹽酸水溶液酸化至pH 1。以EtOAc(2×300mL)萃取該水溶液。經由無水硫酸鈉乾燥合併的有機相，過濾且濃縮，得到化合物1027(1.5g)，其不經進一步純化即在下一個步驟中直接使用。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.87(m,3H),1.31-1.30(m,6H),1.65(m,2H),3.98(m,2H),6.96(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.7Hz,2H),8.05(s,2H),13.19(s,1H)。MS m/z=303[M-H]^- 。

步驟3-6：N-[4-(4-(己氧基)苯基)噻吩-2-羰基]-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(58 )的製備

除了使用4-(4-(己氧基)苯基)噻吩-2-甲酸(化合物1027)替代(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟3-6中所描述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1752.7(M+H)⁺ 。

式(I)化合物的製備，其中R為

實例9

N-[4-(-4-己基環己基)苯甲醯基]-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(54 )的製備

除了使用市售4-(4-己基環己基)苯甲酸替代(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟3-6中所描述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1736.8(M+H)⁺ 。

式(I)化合物的製備，其中R為

實例10

N-環十二烷羰基-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(28 )的製備

除了使用市售環十二烷甲酸替代(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟3-6中所描述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1660.8(M+H)⁺ 。

式(I)化合物的製備，其中R為

實例11

N-[4-(4-異丙基苯基)丁醯基]-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯(30 )的製備

除了使用市售4-(4-異丙基苯基)丁酸替代(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外，以與N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯醯基]}-L-色胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-蘇胺醯基甘胺醯基-L-鳥胺醯基-L-α-天冬胺醯基-D-丙胺醯基-L-α-天冬胺醯基甘胺醯基-D-絲胺醯基-(3R)-3-甲基-L-α-麩胺醯基-(αS)-α,2-二胺基-γ-側氧基苯丁酸(13→4)-內酯之製備(參見實例1)步驟3-6中所描述類似的方式製備上述化合物。MS m/z 1654.7(M+H)⁺ 。

使用與上文實例1-11中所描述類似的程序，由相應的市售羧酸製造出額外的化合物。如表V中所指出的，將該等羧酸轉化成活性PFP酯或醯氯，隨後以脫醯基之經BOC保護的達托黴素處理，接著移除保護基。

為了製造羧酸為非市售者之化合物，藉由文獻中所描述或下面實例12-17中所描述的程序製造出該等羧酸。隨後將該等羧酸轉化成如表VI中所述的活性PFP酯、異氰酸酯或醯氯，隨後以脫醯基之經BOC保護的達托黴素處理，接著使用上文實例1-11中所描述的程序移除保護基。

實例12：4-(4-(異丙基硫基)苯基)噻吩-2-甲酸(73)的製備

在氬氣氛圍下，藉由微波輻射(Biotage Intiator^TM Sixty,0-300W，預攪拌2分鐘)5分鐘，來將市售4-(異丙基硫基)苯基酸(735mg,3.75mmol)、4-溴噻吩-2-甲酸(776mg,3.75mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(131mg,0.188mmol)、乙腈(7.5mL)與碳酸鈉水溶液(1M,7.5mL)的混合物加熱至150℃。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，以水(75mL)稀釋，並以EtOAc(250mL)萃取。隨後以HCl水溶液(3.0M)將所獲得的水層酸化至pH 2，並以EtOAc(2×50mL)萃取。經由硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾並濃縮，得到化合物73(990mg)，其不經進一步純化即在下一個步驟中使用。

實例13：4-(4-(己基硫基)苯基)噻吩-2-甲酸(74)的製備

除了使用4-(己基硫基)苯基酸(Chemical Communications 2003,1,138-139)替代4-(異丙基硫基)苯基酸之外，以與4-(4-(異丙基硫基)苯基)噻吩-2-甲酸製備(化合物73，實例12)中所描述類似的方式製備標題化合物。

實例14：4-(4-(丙基硫基)苯基)噻吩-2-甲酸(75)的製備

除了使用市售4-(丙基硫基)苯基酸替代4-(異丙基硫基)苯基酸之外，以與4-(4-(異丙基硫基)苯基)噻吩-2-甲酸製備(化合物73，實例12)中所描述類似的方式製備標題化合物。

實例15：4-(4-異丙基環己基)丁酸(78)的製備

步驟1：4-(4-異丙基苯基)-4-側氧基苯丁酸(76 )的製備

在0-5℃下，將異丙苯(2g,16.7mmol)加至氯化鋁(III)(6.7g,50.1mmol)以及琥珀酸酐(2g,20mmol)於1,2-二氯乙烷中的懸浮液中。將該反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時，以20mL HCl水溶液(1M)稀釋，並以醋酸乙酯(3×80mL)萃取。以飽和氯化鈉(100mL)洗滌合併的有機相，經由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析在矽膠(4×20cm，石油醚：醋酸乙酯=8:1溶離)上純化殘餘物，得到3.1g化合物76。¹ H NMR(CDCl₃ ,300MHz)δ1.27-1.29(d,6H),2.80-2.84(t,2H),2.95-3.00(m,1H),3.29-3.33(t,2H),7.32-7.34(d,2H),7.92-7.94(d,2H)。MS m/z 221(M+H)⁺ 。

步驟2：4-(4-異丙基苯基)丁酸(77 )的製備

將含化合物76(0.5g,2.27mmol)及2mL 80%水合肼之溶液在45℃下攪拌1小時。將KOH(1g,17.8mmol)加至該混合物中，並將該反應混合物加熱至104-150℃，歷時2小時。在冷卻至周圍溫度後，以10mL水稀釋該反應混合物，並以HCl水溶液(1M)酸化至pH 2，且以醋酸乙酯(2×20mL)萃取。經由無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾並於減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析在矽膠(2×15cm，石油醚：醋酸乙酯=8：1溶離)上純化殘餘物，得到275mg化合物77。MS m/z 207(M+H)⁺ 。

步驟3：4-(4-異丙基環己基)丁酸(78 )的製備

在H₂ 氛圍(50psi)下，將化合物77(1.0g,4.8mmol)以及0.1g PtO₂ 於50mL醋酸中之懸浮液在周圍溫度下攪拌6小時。在過濾以及蒸發掉溶劑後，獲得1.1g粗產物。該化合物不經進一步純化即在下一個步驟中直接使用。LC-MS m/z 211(M-H⁺ )。

實例16：1-庚基-4-異氰酸酯基苯(79)的製備

將疊氮磷酸二苯酯(2mL,9.3mmol)逐滴加至經脫氣的4-庚基苯甲酸(3.0g,13.6mmol)於無水甲苯(30mL)以及Et₃ N(3mL,21.5mmol)中之溶液中。加完之後，將該反應混合物加熱至回流並攪拌2小時。在減壓下濃縮該混合物至乾，得到呈油狀之產物1-庚基-4-異氰酸酯基苯(79 )，其不經進一步純化即在下一個反應中直接使用。

實例17：2-異氰酸酯基十一烷(81)的製備

步驟1：2-甲基十一醯氯(80 )的合成

將草醯氯(0.4mL,4.6mmol)加至經攪拌的2-甲基十一酸(0.40g,2.0mmol)於無水二氯甲烷(20mL)以及催化量DMF(約0.02mL)中的溶液中。在室溫下將所產生的混合物劇烈攪拌2小時。在減壓下蒸發有機溶劑，且將殘餘物(80 )用於下一個步驟中。

步驟2：2-異氰酸酯基十一烷(81 )的合成

將疊氮三甲基矽烷(TMSN₃ )(0.32mL,2.4mmol)加至經攪拌的2-甲基十一醯氯(2.0mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之溶液中。在回流下加熱所得混合物5小時。在真空中於50℃下移除過量的疊氮三甲基矽烷以及溶劑，且將所得殘餘物(81 )用於下一個步驟中。

實例18：1-異氰酸酯基-4-戊基環己烷(82)的製備

除了使用市售4-戊基環己烷甲酸替代2-甲基十一酸之外，以與2-異氰酸酯基十一烷製備(化合物81，實例17)中所描述類似的方式製備標題化合物。

實例19：活體外生物活性

測試式I化合物針對一組生物體之抗微生物活性。藉由如下文所述進行修改之根據臨床及實驗室標準機構(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)文件M7-A7(Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically；Approved Standard-Seventh Edition. CLSI document M7-A7[ISBN 1-56238-587-9]. Clinical and Laboratory Standards Institute,940 West Valley Road,Suite 1400,Wayne,Pennsylvania 19087-1898 USA,2006)的培養液微量稀釋法來測試好氧性生物體金黃色葡萄球菌、糞腸球菌及屎腸球菌。以50mg/L鈣(相當於人體鈣的生理量)補充米勒-辛頓培養液(Mueller Hinton Borth，MHBc)，並將分析盤於37℃下通氣(200rpm)培育18-20小時。

簡言之，依據化合物之溶解度，將化合物溶解於無菌蒸餾水或以50：50體積混合的二甲基亞碸與無菌蒸餾水中，並將其稀釋於微生物生長培養基MHBc中達至最終濃度(0.03μg/mL-32μg/mL)。在所有情況中，培育細胞之二甲基亞碸的最終濃度均小於或等於1%。對於最小抑制濃度(MIC)的計算，將化合物之2倍稀釋液加至在100mL最終體積培養基中含有5×10⁵ 個細菌之微量滴定盤各孔中。培育(於37℃下以200rpm通氣培育18-20小時)後，藉由將各盤置於檢視設備(具有鏡子於其下)上來目測確認生長，隨後使用SpectraMax 340PC³⁸⁴ 盤讀取儀量測光學密度(OD₆₀₀ )。生長定義為可用肉眼偵測到或最小OD₆₀₀ 值達到0.1的濁度。MIC值(以μg/mL為單位)定義為不產生可見濁度的最低濃度。

在R. M. Alden(RMA)研究實驗室(Culver City,CA)藉由根據CLSI文件M11-A7(Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria;Approved Standard-Seventh Edition. CLSI document M11-A7[ISBN 1-56238-626-3]. Clinical and Laboratory Standards Institute,940 West Valley Road,Suite 1400,Wayne,Pennsylvania 19087-1898 USA,2007.)之瓊脂稀釋法，來測定厭氧性難養芽胞梭菌之MIC值。藉由製備具有使用鈣電極決定之游離Ca⁺⁺ 離子濃度的布氏培養液(Brucella broth)，並加入3.9mL/L 10mg/mL的CaCl₂ 溶液，隨後加入1.5%瓊脂，來製備含有50mg/L Ca⁺⁺ 之測試期間所使用的瓊脂，此外，培養基補充有維生素K₁ 、氯化血紅素(hemin)及5%湖羊血。

該難養芽胞梭菌菌株係自2006年至2008年所收集的毒素陽性糞便試樣中回收得到。其被儲存在RMA培養物保藏中心中-70℃下之20%脫脂牛奶中。自冷凍庫中取出該等菌株，並在測試前在經補充的布氏血液瓊脂上轉移至少2次。使用難養芽胞梭菌(ATCC #700057)以及金黃色葡萄球菌(ATCC #29213)作為對照組。

在測試當天製備化合物之連續2倍稀釋液，並加至熔化之瓊脂深處，混合，並傾入皮氏培養皿(Petri dish)中。在固化後，在培育箱中將培養盤乾燥30分鐘。

藉由使懸浮液在布氏培養液中的濁度等於0.5馬克法蘭氏標準(McFarland standard)濁度，在厭氧箱中由48小時之培養物製備出接種體，並將其分配至斯蒂爾接種機頭(Steer's replicator head)各孔中。自該厭氧箱中取出該接種機，以在處於周圍條件之工作台上接種含有藥物的培養盤。在各藥物系列之前及之後壓印不含藥物之對照盤，以測試成活力。

將該等培養盤轉移回該厭氧箱中，並在37℃下培育48小時。將其自該厭氧箱中取出並檢驗生長。依照CLSI之指導，MIC為使生長與不含藥物之對照盤相比較有所抑制或生長顯著減少的藥物之濃度。

代表性本發明化合物之MIC值列於表VII中。難養芽胞梭菌值係以MIC90表示，其中所測試之30個分離株中有90%或有27個分離株具有此MIC值(μg/mL)或更低值。

其中好氧性細菌：

自毒素陽性糞便試樣回收之厭氧性細菌：

自毒素陽性糞便試樣編號RMA 19139 REA B1回收的NAP1難養芽胞梭菌菌株，RMA係指RM Alden Labs,Santa Monica,Californa。

實例20：活體內生物活性

在細菌激發前24小時，以10mg/kg克林達黴素經皮下預處理敘利亞(Syrian)金色倉鼠。經口投與含20個難養芽胞梭菌孢子(ATCC #43596)之無菌食鹽水接種體。在接種後4小時起始以dH₂ O、甲硝唑(MET)、萬古黴素(VAN)或本發明化合物進行之處理。VAN以及式I化合物之口服方案為每天一次0.5mg/kg，歷時5天。每天三次投與70mg/kg MET，歷時5天。藉由驗屍時觀察，確定CDAD為死因，包括濕的尾巴及/或肉眼可見的盲腸改變。計算給藥後1天及21天由各測試療法所提供的保護百分比(%)。代表性本發明化合物之平均保護百分比值列於表VIII中。

給予無菌水之感染難養芽胞梭菌的對照組倉鼠(n=30)全在接種之48小時內死亡。MET(n=10)或VAN(n=21)治療之保護%分別達到100%或90%(給藥後1天)及0%或62%(給藥後21天)。本發明化合物在給藥後1天及21天均提供高達100%之保護%。

咸信在歐洲專利案號0095295('295)以及美國專利RE 32,310、7,335,725('725)以及6,911,525('525)中均揭露結構與本發明化合物類似的化合物，所有該等專利之全部內容以引用的方式併入本文中。參見例如本文中或描述於'295(實例73)中之化合物39。然而，該等先前已知的化合物展示顯著較低的對抗革蘭氏陽性細菌(例如難養芽胞梭菌以及其他各種細菌菌株，包括抗達托黴素菌株)之活性。舉例而言，咸信該'295專利之化合物39為唯一先前已知的具有與本發明化合物32及33相似之結構的化合物。如表VII所證實，本發明之新穎化合物32及33均展現出乎預期且有所改良的對抗難養芽胞梭菌之特性。化合物32及33針對難養芽胞梭菌的MIC₉₀ 值為4且最多為1，而化合物39之MIC₉₀ 為16。此外，對於各種其他的革蘭氏陽性細菌菌株，包括抗達托黴素菌株，化合物32及33亦顯示出經改良的特性。

在另一態樣中，如表IX所示，本發明化合物48至50與'725及'525中所描述之已知化合物111及112的比較性資料分析揭示，化合物48至50展現較好且出乎預期的對抗革蘭氏陽性細菌(包括抗達托黴素細菌)之活性。舉例而言，化合物49以及50針對Sa42之MIC值為最多0.3，而化合物111以及112的MIC值分別為最多1.0及0.5。同樣地，當與111相比較時，化合物49顯示出較高的且出乎預期的對抗Sa399、Sa278、Efm14、Efm384、Efs201以及Efs 312之總體活性。

因此，咸信先前技術中所揭露的前述化合物與本發明化合物完全不同，本發明化合物為具有對抗革蘭氏陽性細菌之活性的新穎化合物，其顯示出較高的對抗難養芽胞梭菌之活性，及/或對於抗達托黴素細菌顯示出超出預期的活性。

雖然已顯示並描述一些實施例，但可在不背離本發明精神以及範圍的情況下對其進行各種修改以及替代。舉例而言，此後闡述之申請專利範圍不意欲理解為比其字面含義更為狹窄，且本說明書中之各示範性實施例亦不意欲對申請專利範圍附加其他含義。因此，應瞭解，在本文中已僅以說明的方式描述本發明，且該等描述不構成對申請專利範圍之範圍的限制。

Claims

一種式I化合物，及其醫藥學上可接受之鹽，其中：R為：，且其中v為3至7之整數。
一種式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
如請求項3之醫藥組合物，其係用於治療或預防個體細菌感染。
如請求項4之醫藥組合物，其中該個體為人類、動物或細胞培養物。
如請求項5之醫藥組合物，其中該個體為人類。
如請求項4之醫藥組合物，其中該細菌感染係由革蘭氏陽性細菌所引起。
如請求項7之醫藥組合物，其中該細菌為難養芽胞梭菌(Clostridium difficile )菌株。
如請求項8之醫藥組合物，其中該難養芽胞梭菌菌株為Nap1難養芽胞梭菌菌株。
如請求項7之醫藥組合物，其中該細菌為抗生素抗性細菌。
如請求項10之醫藥組合物，其中該抗生素抗性細菌為抗達托黴素(daptomycin)金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、抗達托黴素屎腸球菌(Enterococcus faecium )、抗達托黴素糞腸球菌(Enterococcus.Faecalis )、抗甲氧西林(methicillin)金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )，或包含至少一種該抗生素抗性細菌之細菌混合物。
如請求項10之醫藥組合物，其中該抗生素抗性細菌對萬古黴素(vancomycin)、甲氧西林、醣肽抗生素、盤尼西林(penicillin)或達托黴素具抗性。
如請求項7之醫藥組合物，其中該細菌感染為難養芽胞梭菌相關性疾病(CDAD)。
如請求項13之醫藥組合物，其中該難養芽胞梭菌相關性疾病係由Nap1難養芽胞梭菌感染引起或由Nap1難養芽胞梭菌感染加重。
一種如請求項2之化合物的用途，其係用於製造供治療個體之細菌感染的藥劑。
如請求項15之用途，其中該個體選自人類、動物或細胞培養物。
如請求項16之用途，其中該個體為人類。
如請求項17之用途，其中該細菌感染係由革蘭氏陽性細菌所引起。
如請求項18之用途，其中該細菌為難養芽胞梭菌菌株。
如請求項19之用途，其中該難養芽胞梭菌菌株為Nap1難養芽胞梭菌菌株。
如請求項18之用途，其中該細菌為抗生素抗性細菌。
如請求項21之用途，其中該抗生素抗性細菌為抗達托黴素金黃色葡萄球菌、抗達托黴素屎腸球菌、抗達托黴素糞腸球菌、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌，或包含至少一種該抗生素抗性細菌之細菌混合物。
如請求項22之用途，其中該抗生素抗性細菌對萬古黴素、甲氧西林、醣肽抗生素、盤尼西林或達托黴素具抗性。
如請求項18之用途，其中該細菌感染為難養芽胞梭菌相關性疾病(CDAD)。
如請求項24之用途，其中該難養芽胞梭菌相關性疾病係由Nap1難養芽胞梭菌感染引起或由Nap1難養芽胞梭菌感染加重。
如請求項2之化合物，其具有如下式之結構：或其醫藥學上可接受之鹽。