CN102325787A

CN102325787A - 治疗革兰氏阳性感染的新的抗菌剂

Info

Publication number: CN102325787A
Application number: CN200980157145XA
Authority: CN
Inventors: A.L.皮尔森; C.A.梅特卡夫三世; 李京
Original assignee: Hydra Biosciences LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2008-12-22
Filing date: 2009-12-18
Publication date: 2012-01-18
Anticipated expiration: 2029-12-18
Also published as: JP2012513467A; EP2379580A1; DK2379580T3; RU2011130278A; CY1114883T1; AR074833A1; EP2674437A1; MX2011006803A; US20140073558A1; IL213638A0; KR20110114592A; SMT201400037B; TWI444198B; AU2009330245A1; CN102325787B; AU2009330245C1; US8507647B2; WO2010075215A1; NZ594019A; RU2512396C2

Abstract

本发明涉及新的脂肽化合物、这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物作为抗菌化合物的方法。本发明化合物特别用于对抗各种细菌，包括抗药菌株。该化合物用作对抗艰难梭状芽胞杆菌的抗菌剂。

Description

治疗革兰氏阳性感染的新的抗菌剂

相关申请

本发明要求2008年12月22日提交的美国临时专利申请61/139,875的优先权，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。

技术领域

本发明涉及新的脂肽化合物。本发明也涉及这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物作为抗菌剂的方法。本发明也涉及这些新的脂肽化合物和用于制备这些化合物的中间体的制备方法，以及使用这些化合物制备组合物的方法。

背景技术

革兰氏阳性感染的发生率快速增加(包括由抗药性细菌所引起的感染)已重新激起了对新抗生素种类的开发的兴趣。一类已显示有潜力的用作抗生素的化合物包括A-21978C脂肽，其在例如美国专利RE 32,333；RE32,455；RE 32,311；RE 32,310；4,482,487；4,537,717；6,911,525；7,335,725；7,408,025；6,794,490；7,262,268；7,335,726；以及RE 39,071中描述。该种类中的一员的达托霉素(daptomycin)具有有效的体外和体内杀菌活性，以对抗造成严重且威胁生命疾病的临床相关革兰氏阳性细菌。这些细菌包括抗药性病原体，诸如抗万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant enterococci，VRE)、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcusaureus，MRSA)、对糖肽中间体敏感的金黄色葡萄球菌(glycopeptideintermediate susceptible Staphylococcus aureus，GISA)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci，CNS)以及抗盘尼西林的肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)，对这些细菌很少有治疗的替代选择。参见，例如，Tally等人，1999，Exp.Opin.Invest.Drugs8：1223-1238。

尽管抗菌剂(诸如达托霉素)提供了保证，仍持续有对于新的抗生素的需要。许多病原体已重复地暴露于常用的抗生素。该暴露已导致对广谱的抗生素有抗药性的不同抗菌株的选择。抗药机制所引起的抗生素失去效力以及有效性使抗生素无效，且因此可导致威胁生命的感染，该感染实际上是无法治疗的。当新的抗生素来到市面上时，病原体可能对这些新药发展出抗药性或者中间体抗药性，实际上产生对新抗菌剂趋势的需求，以对抗这些新出现的菌株。此外，展现杀菌活性的化合物可提供优于现有抑菌化合物的优点。因此，预期新的合成抗菌剂可不仅用于治疗“天然的”病原体，也用于治疗抗中间体药物以及抗药的病原体，这是因为该病原体从未暴露于新的抗菌剂。另外，新的抗菌剂可展现对抗不同类型病原体的不同有效性。

一种特殊考虑的病原体是艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile)。艰难梭状芽胞杆菌已变成重大的公共卫生考虑，且在近年来已变成医院感染性腹泻的最常见原因。目前艰难梭状芽胞杆菌相关疾病的治疗选择通常不近理想，其在一些患者中发生治疗失败以及高复发率。此外，新的高度致命的艰难梭状芽胞杆菌菌株正持续地产生。一个新的流行性菌株(PFGE型BI/NAP1，也被称为Nap1、核糖分型027或者NAP1/027)似乎比许多其它的菌株更为致命。由于艰难梭状芽胞杆菌相关疾病的发生率持续上升以及高度致命的菌株产生，需要新的抗菌剂以治疗或者预防此疾病。

发明内容

本发明通过提供新的脂肽化合物来处理此问题，该新的脂肽化合物具有对抗广谱细菌的抗菌活性，包括抗药性细菌以及艰难梭状芽胞杆菌。此外，本发明的化合物展现了杀菌活性。

在一方面，本发明包括式(I)的抗菌化合物或者其药用盐：

其中：

R是：

且

A选自烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基和NHR^A，

其中R^A选自烷基和环烷基。

在另一个实施方案中，本发明也提供了包含式I的化合物的药物组合物以及其使用方法。

在另一个实施方案中，本发明提供了制备式I的化合物以及其药物组合物的方法。

在另一个实施方案中，本发明提供了使用式I的化合物治疗人类中细菌感染的方法。

应该理解的是，前述的概括描述以及下面的详细描述都只是示例性以及解释性的，而不限制所要求保护的本发明。

具体实施方式

当在本申请中使用时，除非另作说明，分子术语具有它们一般的意义。

术语“酰基”定义为连接于烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基的羰基，实例非限制性地包括，诸如乙酰基和苯甲酰基。

术语“氨基”是指含有两个取代基的氮基，所述两个取代基独立选自H、烷基、环烷基、烷氧羰基、杂环基、芳基、杂芳基和磺酰基。术语“氨基”的亚组为(1)术语“未取代的氨基”，其是指NH₂基，(2)术语“单取代的氨基”，其定义为含有一个氢原子和一个取代基的氮基，所述取代基选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，以及(3)术语“二取代的氨基”，其定义为含有两个取代基的氮基，所述两个取代基独立选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。示例性的单取代氨基是“低级的单取代氨基”，从而该取代基是低级的烷基。示例性的二取代氨基是“低级的二取代氨基”，从而该取代基是低级的烷基。

术语“酰氧基”是指与酰基邻接的氧基。

术语“酰氨基”是指与酰基邻接的氮基。

术语“烷氧羰基”定义为邻接烷氧基或者芳氧基的羰基。

术语“羧基酰氨基”是指邻接氨基的羰基。

术语“卤素”定义为溴、氯、氟或者碘。

术语“硫基”是指含有取代基的二价硫基，所述取代基独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。实例包括甲基硫基和苯基硫基。

术语“烷基”定义为线性或者分枝的饱和基团，除非另作说明，该饱和基团具有一至约二十个碳原子。示例性的烷基包括C₁-C₁₂、C₁-C₈、C₁-C₆以及C₄-C₆烷基。一个或者多个氢原子也可被取代基替代，所述取代基选自酰基、氨基、酰氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、羧基酰氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氧代、胍基、甲酰基和氨基酸侧链。烷基的实例包括但不限于甲基、叔丁基、异丙基和甲氧基甲基。术语“烷基”的亚组为(1)“未取代的烷基”，其定义为不带有取代基的烷基；(2)“取代的烷基”，其是指烷基，其中(a)一个或者多个氢原子被取代基取代，所述取代基选自酰基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、羧基酰氨基、氰基、硝基、硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、N-磺酰基羧基酰氨基、N-酰基氨基磺酰基或者(b)两个或者多个氢原子各自被取代基取代，所述取代基独立选自羟基、羧基、C₁-C₃烷氧基、氨基、酰氨基、氧代或者胍基；以及(3)术语“选择取代的烷基”，其是指烷基，其中(a)一个质子被基团取代，所述基团选自羟基、羧基C₁-C₃烷氧基、未取代的氨基、酰氨基或者酰氨基苯基或者(b)一至三个质子被卤素取代基取代。

烷基也可被至少一个“间断官能团”间断，所述“间断官能团”选自芳基、环烷基、杂环烷基、O、S以及N。如本申请所使用的，短语“间断”意指内部的亚甲基单元被至少一个如上定义的官能团取代。具有O的已被“间断”的烷基链实例包括-CH₂OCH₂-、-CH₂O(CH₂)₂-、-CH₂O(CH₂)₃-、-CH₂O(CH₂)₄-、-(CH₂)₂OCH₂、-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂O(CH₂)₃-、-(CH₂)₃O(CH₂)-、-(CH₂)₃O(CH₂)₂-以及-(CH₂)₄O(CH₂)-。用官能团“间断”的亚烷基链的其它实例包括-CH₂ZCH₂-、-CH₂Z(CH₂)₂-、-CH₂Z(CH₂)₃-、-CH₂Z(CH₂)₄-、-(CH₂)₂ZCH₂-、-(CH₂)₂Z(CH₂)₂-、-(CH₂)₂Z(CH₂)₃-、-(CH₂)₃Z(CH₂)-、-(CH₂)₃Z(CH₂)₂-以及-(CH₂)₄Z(CH₂)-，其中Z是上述列出的“间断官能团”中的一个。

术语“烯基”定义为线性或者分枝的基团，所述基团具有二至约二十个碳原子，诸如三至约十个碳原子，以及含有至少一个碳-碳双键。一个或者多个氢原子也可被取代基替代，所述取代基选自酰基、氨基、酰氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、羧基酰氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、甲酰基、氧代以及胍基。该不饱和烃链的双键部分可为顺式或者反式构型。烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl)或者苯基乙烯基。

术语“炔基”是指线性或者分枝的基团，所述基团具有二至约十个碳原子，以及含有至少一个碳-碳三键。一个或者多个氢原子也可被取代基替代，所述取代基选自酰基、氨基、酰氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、羧基酰氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、甲酰基、氧代以及胍基。炔基的实例包括但不限于丙炔基。

“烷基”、“烯基”以及“炔基”也可被至少一个基团“间断”，所述基团选自芳基、环烷基、杂环烷基、O、S以及N。

术语“芳基”或者“芳基环”是指具有五至十四个环成员的呈单碳环或者稠合碳环系统的芳族基团。在一个实施方案中，所述环系统具有六至十个环成员。一个或者多个氢原子也可被取代基替代，所述取代基选自酰基、氨基、酰氨基、酰氧基、叠氮基、烷基硫基、烷氧羰基、羧基、羧基酰氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基和甲酰基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、三联苯基。术语芳基的亚组为(1)术语“苯基”，其是指下式的化合物：

(2)术语“取代的苯基”，其定义为其中一个或者多个氢原子被取代基替代的苯基，所述取代基选自酰基、氨基、酰氧基、叠氮基、烷基硫基、烷氧羰基、羧基、羧基酰氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、N-磺酰基羧基酰氨基和N-酰氨基磺酰基和(3)术语“酰氨基苯基”，其是指其中一个氢原子被酰氨基替代的苯基。一个或者多个额外的氢原子也可被取代基替代，所述取代基选自酰基、氨基、酰氨基、酰氧基、叠氮基、烷基硫基、烷氧羰基、羧基、羧基酰氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、N-磺酰基羧基酰氨基和N-酰氨基磺酰基。

“杂芳基”或者“杂芳基环”是指含有选自O、N、S、

或者的一至四个杂原子或者杂基团的具有五至十五个环成员的呈单杂环或者稠合杂环系统的芳族基团。在一个实施方案中，该杂芳基环系统具有六至十个环成员。一个或者多个氢原子也可被取代基替代，所述取代基选自酰基、氨基、酰氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、羧基酰氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫基、硫代羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基和甲酰基。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、噻唑基、噻二唑基、异喹啉基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和吡咯基。术语杂芳基的亚组为(1)术语“吡啶基”，其是指下式的化合物：

(2)术语“取代的吡啶基”，其定义为其中一个或者多个氢原子被取代基取代的吡啶基，所述取代基选自酰基、氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、羧基酰氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、N-磺酰基羧基酰氨基和N-酰氨基磺酰基，以及(3)术语“酰氨基吡啶基”，其是指其中一个氢原子被酰氨基取代的吡啶基，此外，一个或者多个额外的氢原子也可被取代基替代，所述取代基选自酰基、氨基、酰氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、羧基酰氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫基、硫代羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、N-磺酰基羧基酰氨基和N-酰氨基磺酰基。

术语“环烷基”或者“环烷基环”定义为具有三至十二个环成员的呈单碳环或者稠合碳环系统的饱和或者部分不饱和碳环。在一个实施方案中，环烷基为具有三至十二个环成员的环系统。一个或者多个氢原子也可被取代基替代，所述取代基选自酰基、氨基、酰氨基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、羧基酰氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基和甲酰基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环己基和环庚基。

术语“杂环基”、“杂环的”或者“杂环基环”定义为含有选自O、N、NH、

的一至四个杂原子或者杂基团的具有三至十二个环成员的呈单杂环或者稠合杂环系统的饱和或者部分不饱和环，其中R^Z如就R^X、

S、

或者

所定义。在一个实施方案中，杂环基为具有三至七个环成员的环系统。一个或者多个氢原子也可被取代基替代，所述取代基选自酰基、氨基、酰氨基、酰氧基、氧代、硫代羰基、亚氨基、烷氧羰基、羧基、羧基酰氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、亚磺酰基、磺酰基和甲酰基。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。

术语“烷氧基”是指取代有烷基、环烷基或者杂环基的含有氧基的基团。实例包括但不限于甲氧基、叔丁氧基、苄基氧基和环己基氧基。

术语“芳氧基”是指取代有芳基或者杂芳基的含有氧基的基团。实例包括但不限于苯氧基。

术语“氨基酸侧链”是指来自天然存在的或者非天然存在的氨基酸的任意侧链(R基团)。

术语“亚磺酰基”定义为四价硫基，其取代有氧代取代基和第二取代基，所述第二取代基选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基。

术语“磺酰基”定义为六价硫基，其取代有两个氧代取代基和第三取代基，所述第三取代基选自烷基、环烷基、杂环基芳基或者杂芳基。

术语“氨基甲酸酯氨基保护基”定义为公认的氨基保护基，其当与氨基键合时形成氨基甲酸酯。氨基甲酸酯氨基保护基的实例可在″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″by Theodora W. Greene，John Wiley and Sons，New York，1981中找到。氨基甲酸酯氨基保护基的实例包括苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊基氧基羰基、异冰片基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、氯苄基氧基羰基、硝基苄基氧基羰基等。

本发明化合物的盐包括酸加成盐以及碱加成盐。在一个实施方案中，该盐是式I的化合物的药用盐。术语“药用盐”涵盖通常用于形成碱金属盐以及用于形成游离酸或者游离碱的加成盐的盐。只要该盐是可药用的，其性质不是关键。本发明化合物的适当的药用酸加成盐可由无机酸或者有机酸制备。这种无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸以及磷酸。适当的有机酸的实例可选自脂肪族类的、环脂肪族类的、芳香族类的、芳基脂肪族类的、杂环类的、羧酸类的以及磺酸类的有机酸，其实例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、马来酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸(mesylicacid)、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、丙二酸、半乳酸(galacticacid)以及半乳糖醛酸。本发明化合物的适当的药用碱加成盐包括但不限于金属盐或者有机盐，所述金属类由铝、钙、锂、镁、钾、钠以及锌制备，所述有机盐由N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、赖氨酸以及普鲁卡因制备。所有的这些盐可通过将例如本发明化合物用适当的酸或者碱处理来经常规方式由相应的本发明化合物制备。

本发明化合物可具有一个或者多个不对称碳原子，且因此能够以旋光异构体的形式以及以其外消旋或者非外消旋混合物的形式存在。本发明化合物可在本发明中以单一异构体或者以立体化学异构体形式的混合物来使用。非对映异构体，即，不能重叠的立体化学异构体，可通过常规方式分离，诸如色层法、蒸馏、结晶或者升华。该旋光异构体可通过根据常规方法的外消旋混合物拆分而获得，例如通过用旋光的酸或者碱处理来形成非对映异构体盐。适当酸的实例包括但不限于酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸以及樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可通过结晶接着通过由这些盐解离出旋光的碱来分离。用于分离旋光异构体的替代方法包括使用最理想选择的手性色谱柱以最大化该对映异构体的分离。另一个可行的方法涉及共价非对映异构体分子的合成，其通过在活化形式或者旋光纯的异氰酸盐中使本发明化合物与旋光纯的酸反应。所合成的非对映异构体可通过常规方式诸如色谱法、蒸馏、结晶或者升华来分离，然后水解以获得对映异构体纯的化合物。本发明的旋光化合物也可通过利用旋光的起始物质来获得。这些异构体可为游离酸、游离碱、酯或者盐的形式。

本发明也涵盖分离的化合物。分离的化合物意指该混合中存在至少10％的化合物，诸如至少20％、至少50％以及进一步至少80％的该化合物。在一个实施方案中，当在常规生物测定(诸如本申请所述的那些测定)中测试时，该化合物、其药用盐或者包含该化合物的药物组合物展现了可检测的(即统计学显著的)抗微生物活性。

在一个实施方案中，本发明涉及具有式(I)的化合物或者其药用盐：

其中：

R是：

且

A选自烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基和NHR^A，其中R^A选自烷基和环烷基。

在一个实施方案中，A选自烷基，诸如C_1-14烷基，诸如C_1-6烷基且进一步诸如C_4-6烷基。在另外的实施方案中，A选自被一个或者多个环烷基或者芳基取代的烷基。

在另一个实施方案中，A选自：

a)未取代的C₁-C₁₄烷基；

b)取代有一个或者多个环烷基的C₄-C₆烷基；

c)被一个或者多个芳基间断的C₄-C₆烷基；

d)取代有一个或者多个芳基的C₁-C₆烷基；和

e)被一个或者多个环烷基间断的C₆烷基。

在另一个实施方案中，A为取代有一个或者多个环己基的C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中，A为被一个或者多个苯基间断的C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中，A为取代有一个或者多个苯基的C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，A选自：

a)未取代的C₁-C₁₂烯基；和

b)

其中R₁选自氢或者甲基；

且R₂选自苯基、未取代的C₃-C₇烷基和OR₃，其中R₃为未取代的C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中，R₁为甲基且R₂为未取代的C₃-C₇烷基。

在一个实施方案中，A选自：

a)取代有一个或者多个未取代的C₁-C₁₀烷基的C₃-C₈环烷基；

b)未取代的C₁₀-C₁₂环烷基；

c)取代有C₃-C₈环烷基的C₃-C₈环烷基；和

d)取代有苯基的C₃-C₈环烷基，其中所述苯基可任选取代有一个或者多个卤素。在另一个实施方案中，A选自环己基和环丙基，其各自可取代有一个或者多个未取代的C₁-C₁₀烷基。在另一个实施方案中，A为取代有一个或者多个苯基的C₃-C₈环烷基，其中所述苯基可任选取代有一个或者多个氯原子。

在一个实施方案中，A选自：

a)取代有未取代的C₁-C₈烷基的苯基；

b)取代有OR₄的苯基，其中R₄为未取代的C₁-C₁₅烷基；

c)取代有环烷基的苯基，其中所述环烷基取代有一个或者多个未取代的C₁-C₈烷基；

d)取代有苯基-OR_4*的苯基，其中R_4*为未取代的C₁-C₈烷基；

e)取代有任选被一个或者多个卤素原子取代的苯基的苯基；和

f)取代有一个或者多个苯基的苯基。

在另一个实施方案中，A为取代有环己基的苯基，其中所述环己基取代有未取代的C₁-C₈烷基。在另一个实施方案中，A为取代有任选被一个或者多个氯原子取代的苯基的苯基。

在一个实施方案中，A选自：

a)取代有未取代的C₁-C₈烷基的噻吩基；和

b)取代有苯基-R₅的噻吩基，其中R₅选自氢、氯、苯基-OR₆和SR₆，其中R₆为未取代的C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，A选自NHR^A，其中R^A选自未取代的C₁-C₁₂烷基、取代有一个或者多个未取代的C₁-C₆烷基的环己基或者其中

R_6*为任选取代有未取代的C₁-C₇烷基的苯基。

在一个实施方案中，R为选自表I的取代基：

表I

在一个实施方案中，表I的变量b是选自0至7的整数。在另一个实施方案中，变量b是0、1、2、3、4、5、6或者7。在另一个实施方案中，变量b是5。在一个实施方案中，表I的变量c是选自6至10的整数。在另一个实施方案中，变量c是6、7、8、9或者10。在另一个实施方案中，变量c是6、9或者10。在一个实施方案中，表I中的变量d是选自6至14的整数。在另一个实施方案中，变量d是6、7、8、9、10、11、12、13或者14。在另一个实施方案中，变量d是7、9、10、11、12或者13。在另一个实施方案中，变量d是10、11、12或者13。在一个实施方案中，表I的变量e是选自6至8的整数。在另一个实施方案中，e是6、7或者8。在另一个实施方案中，变量e是7。表I的每个变量f以及f^*独立为选自2至6的整数。在一个实施方案中，每个变量f以及f^*是2、3、4、5或者6。在另一个实施方案中，每个变量f以及f^*独立为3、4或者5。在另一个实施方案中，变量f是3且变量f^*是5。在一个实施方案中，表I的变量g是选自6至10的整数。在另一个实施方案中，变量g是6、7、8、9或者10。在另一个实施方案中，变量g是6。在一个实施方案中，变量g^*是选自6至10的整数。在另一个实施方案中，变量g^*是6、7、8、9或者10。在另一个实施方案中，变量g^*是8。在一个实施方案中，表I的变量1是选自5或者6的整数。在一个实施方案中，表I的变量m是选自3至9的整数。在另一个实施方案中，变量m是3、4、5、6、7、8或者9。在另一个实施方案中，变量m是3、4、5或者6。在一个实施方案中，表I的变量n是选自8至10的整数。在另一个实施方案中，变量n是8、9或者10。在另一个实施方案中，变量n是8。在一个实施方案中，变量p是选自4至8的整数。在另一个具体实施例中，变量p是4、5、6、7或者8。在另一个实施方案中，变量p是4、5或者6。在一个实施方案中，表I的变量q是选自4至7的整数。在另一个实施方案中，变量q是4、5、6或者7。在另一个实施方案中，变量q是4。在一个实施方案中，表I的变量r是选自2至6的整数。在另一个实施方案中，变量r是2、3、4、5或者6。在另一个实施方案中，变量r是2、3、4或者5。在另一个实施方案中，变量r是2或者5。在一个实施方案中，变量s是选自4至9的整数。在另一个实施方案中，变量s是4、5、6、7、8或者9。在另一个实施方案中，变量s是4、5、6或者7。在另一个实施方案中，变量s是6或者7。在一个实施方案中，表I的变量t是选自4至9的整数。在另一个实施方案中，变量t是4、5、6、7、8或者9。在另一个实施方案中，变量t是4或者5。在一个实施方案中，表I的变量u是选自4至14的整数。在另一个实施方案中，变量u是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或者14。在另一个实施方案中，变量u是5、7、8、9、11或者14。在另一个实施方案中，变量u是5、7、8、9以及14。在一个实施方案中，表I的变量v是选自3至7的整数。在另一个实施方案中，变量v是3、4、5、6或者7。在另一个实施方案中，变量v是3、4或者5。在一个实施方案中，表I的变量w是选自3至7的整数。在另一个实施方案中，变量w是3、4、5、6或者7。在另一个实施方案中，变量w是4或者5。在一个实施方案中，表I的变量x是选自6至10的整数。在另一个实施方案中，变量x是6、7、8、9或者10。在另一个具体实施例中，变量x是6。在一个实施方案中，表I的变量y是选自1至5的整数。在另一个实施方案中，变量y是1、2、3、4或者5。在另一个实施方案中，变量y是2、3或者4。在另一个实施方案中，变量y是2或者4。在一个实施方案中，表I的变量z是选自0至7的整数。在另一个实施方案中，变量z是0、1、2、3、4、5、6或者7。在另一个实施方案中，变量z是2、3、4、5、6或者7。

在另一个实施方案中，R为选自表II的取代基：

表II

在另一个实施方案中，R为选自表III的取代基：

表III

在另一个实施方案中，R为选自表IV的取代基：

表IV

本发明的另一目标为包含本申请披露的化合物或者其盐的药物组合物或者制剂。

可配制药物组合物以用于针对治疗性或者预防性治疗疾病诸如细菌感染的口服、静脉内、肌内、皮下或者肠胃外给药。

本申请披露的药物制剂可依照标准操作制备，且以所选择的剂量给药以降低、预防或者消除感染(参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA以及Goodman and Gilman′s“ThePharmaceutical Basis of Therapeutics，”Pergamon Press，New York，NY，将其内容通过引用的方式并入本申请，作为对用于人类疗法的给药各种抗微生物剂的方法的概括描述)。

药物组合物可包含一种或者多种本申请披露的化合物以及一种或者多种无毒药用的载体和/或者稀释剂和/或者辅料和/或者赋形剂。如本申请所使用，短语“药用载体”意指任何以及所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂与抗真菌剂、等张剂与吸收延迟剂等，该药用载体与药物给药相容。这种药学活性物质的介质和试剂的使用是本领域已知的。载体和赋形剂的非限制性实例包括玉米淀粉或者明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠以及藻酸。该组合物可含有交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠以及藻酸。

可包括的片剂结合剂为阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。

可使用的润滑剂包括硬脂酸镁或者其它金属硬脂酸盐、硬脂酸、硅酮流体、滑石、蜡、油以及胶体硅。

也可使用调味剂诸如薄荷油、冬青油、樱桃香料等。也可能预期加入着色剂以使该剂型的外观更加美观或者帮助识别该产品。

对于口服或者肠胃外给药，本发明化合物可与常规药物载体以及赋形剂混合，并以片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片剂(wafer)等形式使用。包含本发明化合物的该组合物可含有按重量计约0.1％至约99％的活性化合物，诸如按重量计约10％至约30％的活性化合物。

对于口服使用，固体制剂诸如片剂以及胶囊剂是有用的。也可设计出持续释放或者肠溶包衣的制剂。对于儿科和老年病学的应用，一个实施方案提供了混悬剂、糖浆剂以及嚼用片剂。对于口服给药，该药物组合物为例如片剂、胶囊剂、混悬剂或者液体的形式。

该药物组合物可制成剂量单位的形式，该剂量单位含有治疗有效量的活性成分。这种剂量单位的实例为片剂以及胶囊剂。对于治疗目的，除了活性成分外，片剂和胶囊剂可含有常规载体，诸如结合剂例如阿拉伯胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇或者黄蓍胶；填充剂例如，磷酸钙、甘氨酸、乳糖、玉米淀粉、山梨糖醇或者蔗糖；润滑剂例如，硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅或者滑石；崩解剂例如，马铃薯淀粉、香料或者着色剂，或者可接受的润湿剂。口服的液体制剂一般为水性溶液剂或者油性溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂或者酏剂，本发明的制剂可含有常规添加剂，例如助悬剂、乳化剂、非水试剂、防腐剂、着色剂以及调味剂。用于液体制剂的添加剂的非限制性实例包括阿拉伯胶、杏仁油、乙醇、分馏椰子油、明胶、葡萄糖浆、甘油、氢化食用脂、磷脂、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸丙酯、聚丙二醇、山梨糖醇或者山梨酸。

对于静脉内(IV)使用，该药物组合物可溶解于或者悬浮于任何常用的静脉内流体中，并通过输注给药。静脉内流体包括但不限于生理食盐水或者林格(Ringer′s)溶液。静脉内给药可通过非限制性使用注射器、微泵或者静脉内管线(intravenous line)来完成。

用于肠胃外注射的本发明药物组合物包含药用水性溶液剂或者非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或者乳剂，以及用于在使用前在无菌注射用溶液或者分散剂中复原(reconstitution)的无菌粉末。适合的水性以及非水性载体、稀释剂、溶剂或者媒介物的实例包括水、乙醇、苯甲醇、多元醇(诸如甘油、聚丙二醇以及聚乙二醇)以及其适合的混合物、植物油(诸如玉米油或者橄榄油)以及注射用有机酯诸如油酸乙酯。例如可通过使用包衣材料(诸如磷脂)、通过保持在分散剂情况下所需的粒度、以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。该组合物可包括各种缓冲液。

这些组合物也可含有辅料诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们也可含有标签剂(taggant)或者其它防伪剂，其为本领域已知的。可通过各种抗菌剂以及抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯(paraben)、三氯叔丁醇以及苯酚山梨酸的内含物而确保预防微生物的活动。可能也预期包括等张剂诸如糖和氯化钠。注射用药物形式的延长吸收可通过包含延长吸收的药物诸如单硬脂酸铝以及明胶来提供。

注射用储存形式(depot form)可通过在生物可降解聚合物诸如聚乳酸一聚乙醇酸交酯中形成该药物的微囊基质来制备。依据药物对聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)以及聚(酐)。储存的注射用制剂也可通过将该药物包封于脂质体或者微乳中来制备，该脂质体或者微乳与体组织相容。

该注射用制剂可被灭菌，例如，通过经细菌保留滤器过滤或者通过将灭菌剂以无菌固体组合物的形式并入，该无菌固体组合物可在使用前溶解于或者分散于无菌水或者其它的无菌注射用介质中。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂以及颗粒剂。这种形式可包括在口服环境中快速溶解或者崩解的形式。在这种固体剂型中，该活性化合物可与至少一种惰性、药用赋形剂或者载体混合。适当的赋形剂包括，例如，(a)填充剂或者增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及硅酸；(b)结合剂，诸如纤维素以及纤维素衍生物(诸如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素以及羧甲基纤维素)、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶；(c)湿润剂，诸如甘油；(d)崩解剂，诸如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙、马铃薯或者木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(f)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(g)润湿剂，诸如鲸蜡醇以及单硬脂酸甘油酯、去水山梨糖醇的脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)以及聚乙二醇；(h)吸收剂，诸如高岭土以及膨润土；(i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物；以及(j)助流剂，诸如滑石以及二氧化硅。其它的适当的赋形剂包括，例如枸橼酸钠或者磷酸二钙。该剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型，包括片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂以及颗粒剂的固体剂型，可用包衣与外壳制备，诸如功能性以及美观的肠溶包衣与其它药学配制领域已知的包衣。它们可任选含有遮光剂以及着色剂。它们也可为能够控制释放或者持续释放的形式。可用于这种目的的包埋组合物的实例包括聚合物质以及蜡。

该药物组合物可使用控制释放(例如，胶囊剂)或者持续释放(例如，生物溶蚀基质)递送系统来递送。适于给药该药物组合物的用于递送药物的示例性延迟释放递送系统描述于美国专利4,452,775(颁发给Kent)、5,039,660(颁发给Leonard)以及3,854,480(颁发给Zaffaroni)中。

在一些情况下，为了延长该药物的效用，可能预期地在皮下或者肌内注射后减缓该药物的吸收。这可通过使用具有较弱水溶性的结晶或者无定形物的液体混悬液来完成。无定形物可单独使用或者在需要时与稳定剂一起使用。该药物的吸收速率则取决于其溶解的速率，其依次可能取决于晶体大小与以及结晶形式。

可替换地，可通过将药物溶解或者悬浮于油性媒介物来完成肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。

对于肌内制品，可将式I的化合物的无菌制剂或者其适当的可溶性盐形式(例如盐酸盐)溶解并给药于药物稀释剂诸如注射用水(WFI)、生理盐水或者5％葡萄糖中。该化合物的适当不可溶形式可作为在水性基质或者药用油性基质中的混悬液来制备及给药，所述油性基质例如长链脂肪酸的酯(诸如油酸乙酯)。

式I的化合物的静脉内、肌内或者肠胃外制剂的剂量可作为推注或者缓慢输注来给药。推注是在少于30分钟内给药的剂量。在一个实施方案中，推注是在少于15分钟或者少于10分钟内给药。在另一个实施方案中，推注是在少于5分钟内给药。在另一个实施方案中，推注是在1分钟或者更少的时间内给药。输注以30分钟或者更高的速率进行。在一个实施方案中，输注进行一小时或者更长的时间。在另一个具体实施例中，输注基本上是恒速的。

对于局部使用，该药物组合物也可以适当的形式制备以施用于皮肤或者鼻子与喉咙的黏膜，且可使用乳膏剂、软膏剂、液体喷雾剂或者吸入剂、锭剂或者涂咽剂的形式。这种局部制剂还可包括化学化合物诸如二甲基亚砜(DMSO)以促进活性成分的表面渗透。

对于眼睛或者耳朵的应用，该药物组合物可呈液体或者半液体形式，在疏水性或者亲水性基质中配制为软膏剂、乳膏剂、乳剂、涂剂或者粉末剂。

对于直肠给药，该药物组合物可以栓剂的形式给药，其中混合有常规载体诸如可可脂、聚乙二醇或者栓剂蜡或者其它的甘油，所述载体在室温为固体但在体温为液体，因此会在直肠或者阴道腔中融化并释放该活性化合物。

可替换地，该药物组合物可为粉末形式，其用于在递送时在适当的药用载体中成为原状。在另一个实施方案中，式I的化合物的单位剂型可为在无菌密封安瓿或者无菌注射器中在适当的稀释剂中的一种或者多种化合物或者其盐的溶液。该单位剂量中的式I的化合物的浓度可从例如约1％至约50％不等，取决于所使用的化合物及其溶解度以及医师所需的剂量。如果该组合物含有剂量单位，则每个剂量单位可含有1-500mg活性材料。对于成人的治疗，所采用的剂量范围可为每天5mg至10g，取决于给药的途径和频率。

本申请披露的药物组合物可置于药用载体并依照药物递送的已知方法来递送至接受受试者(例如，人类)。一般而言，体内递送药物组合物的方法利用本领域公认的药物递送方案，仅在程序上有实质性改变，即用本发明化合物取代本领域公认的方案中的药物。同样地，使用所要求保护的组合物处理培养的细胞例如以消除或者减少细胞培养物的细菌污染水平的方法利用本领域公认的用抗菌剂处理细胞培养物的方案，仅在程序上有实质性改变，即用本发明化合物取代本领域公认的方案中的药物。

在一个实施方案中，本发明提供通过给药治疗有效量的一种或者多种式I的化合物或者其组合物来用于治疗受试者感染的方法。在一个实施方案中，该方法包括向有此需要的受试者给药包含至少一种本申请所述的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物可包含任意的本申请所述的化合物作为单独活性化合物，或者与另一种化合物、组合物或者生物材料组合。

术语“治疗”、“治疗方法”以及它们的同源词意指治疗性治疗以及预防疾病性/预防性措施。那些需要治疗的个体可包括已具有特定医学疾病的个体，以及那些有该疾病风险的个体(即，那些可能最后罹患病症的个体)。治疗性方法导致症状的预防或者改善，或者其它预期的生物结果，且可通过改善的临床体征、病症的延迟发作、降低/提高淋巴细胞和/或者抗体水平等来评估。

用于递送抗菌剂的示例性方法在颁发给Rogers的美国专利6,468,967、6,852,689和5,041,567以及PCT专利申请EP94/02552(公开号WO 95/05384)中有述，将它们的全部内容通过引用的方式并入本申请。在一个实施方案中，一种或者多种式I的化合物或者其药物组合物口服、直肠或者经注射(静脉内、肌内或者皮下)给药。在另一个实施方案中，一种或者多种式I的化合物或者其药物组合物口服、直肠或者经注射(静脉内、肌内或者皮下)给药以治疗由该病原体艰难梭状芽胞杆菌所引起的感染。在另一个实施方案中，一种或者多种式I的化合物或者其药物组合物口服给药以治疗由病原体艰难梭状芽胞杆菌所引起的感染。如本申请所使用，短语“治疗有效剂量”以及“治疗有效量”意指这样的化合物的量：预防症状发作、缓和症状、停止细菌感染的进程、或者导致另一个预期的生物结果例如改善的临床体征或者降低/提高淋巴细胞和/或者抗体水平。术语“治疗”定义为向受试者给予治疗有效量的一种或者多种化合物以预防感染的发生以及控制或者消除感染。如本申请所使用，术语“受试者”意指哺乳动物、植物、低等动物或者细胞培养。在一个实施方案中，受试者是需要抗菌治疗的人类或者其它动物患者。

本发明的方法包括向有此需要的受试者给予以有效减少或者消除该细菌感染的量的一种或者多种式I的化合物或者其药物组合物。该化合物可口服、肠胃外、通过吸入、局部、直肠、鼻部、面部、阴道给药，或者通过植入的药库、外泵或者导管给药。该化合物可制备用于眼科或者雾化的用途。本发明化合物可作为气雾剂给药，用于治疗肺炎或者其它的肺部感染。在一个实施方案中，该气雾剂递送的媒介物是无水或者干粉末吸入剂。也可将一种或者多种式I的化合物或者其药物组合物直接地注射或者给药至脓肿、脑室(ventricle)或者关节。肠胃外给药包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、池的、鞘内、肝内、损伤内以及颅内的注射或者输注。在一个实施方案中，一种或者多种式I的化合物静脉内、皮下或者口服给药。在将一种或者多种式I的化合物给药至细胞培养的实施方案中，所述一种或者多种化合物可在营养培养基中给药。

在一个实施方案中，一种或者多种式I的化合物可用于治疗具有细菌感染的受试者，其中该感染是由任何类型的细菌所引起或者恶化的，诸如革兰氏阳性细菌。在一个实施方案中，一种或者多种式I的化合物或者其药物组合物根据本发明的方法而给药至患者。在另一个实施方案中，该细菌感染可由革兰氏阳性细菌引起或者恶化。这些革兰氏阳性细菌包括但不限于对甲氧西林敏感的以及抗甲氧西林的葡萄球菌(包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(S.dpidermidis)、溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)、溶血性葡萄球菌(S.hominis)、腐生性葡萄球菌(S.saprophyticus)以及凝固酶阴性葡萄球菌)、糖肽介导敏感的金黄色葡萄球菌(GISA)、抗万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)、对盘尼西林敏感的以及抗盘尼西林的链球菌(包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、无乳链球菌(S.agalactiae)、鸟链球菌(S.avium)、牛链球菌(S.bovis)、乳链球菌(S.lactis)、血链球菌(S.sangius)以及C组链球菌、G组链球菌和草绿色链球菌(viridansstreptococci))、肠球菌(包括对万古霉素敏感的以及抗万古霉素的菌株，诸如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)以及屎肠球菌(E.faecium))、艰难梭状芽胞杆菌、梭菌样梭状芽胞杆菌(C.clostridiiforme)、无害梭状芽孢杆菌(C.innocuum)、产气荚膜梭状芽胞杆菌(C.perfringens)、多枝梭状芽胞杆菌(C.ramosum)、单核细胞增多性李司忒菌(Listeria monocytogenes)、杰氏棒状杆菌(Corynebacterium jeikeium)、双岐杆菌(Bifidobacterium spp.)、产气真细菌(Eubacterium aerofaciens)、迟缓真细菌(E.lentum)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、干酪乳杆菌(L.casei)、胚芽乳杆菌(L.plantarum)、乳球菌(Lactococcus spp.)、明串珠菌(Leuconostoc spp.)、片球菌(Pediococcus)、厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)、不解糖消化链球菌(P.asaccarolyticus)、大消化链球菌(P.magnus)、微小消化链球菌(P.micros)、普氏消化链球菌(P.prevotii)、产生消化链球菌(P.productus)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、放线菌(Actinomyces spp.)、莫拉菌(Moraxellaspp.)(包括粘膜炎莫拉菌(M. catarrhalis))。

在一个实施方案中，式I的化合物与达托霉素同样有活性或者更有活性。该实施方案的化合物包括3、4、5、6、7、9、10、11、14、16、17、18、19、20、21、22、23、25、26、27、28、32、33、34、35、36、37、38、39、42、43、48、49、50、51、52、53、54、55、57、58、61、62、63、64以及69。

在一个实施方案中，式I的化合物相对于达托霉素对抗细菌出人意料地更有活性。比达托霉素更有效的化合物为，例如，化合物3、5、6、7、10、11、14、17、19、20、23、25、32、33、34、36、37、38、39、43、49、50、51、52、53、54、58、61、62、63、64以及69。

在一个实施方案中，细菌感染可由艰难梭状芽胞杆菌引起或者恶化。用于对抗艰难梭状芽胞杆菌细菌的化合物为，例如，化合物10、11、14、16、17、18、19、22、23、25、26、27、28、33、34、36、37、38、42、43、48、49、50、51、52、53、61、62、63、64以及69。

特别用于对抗艰难梭状芽胞杆菌的化合物为，例如，化合物16、18、19、22、23、28、33、34、36、42、43、49、50以及51。

在另一个实施方案中，式I的化合物对抗抗达托霉素的细菌出人意料地有活性，包括抗达托霉素的金黄色葡萄球菌(DRSA)、抗达托霉素的屎肠球菌(DREfm)以及抗达托霉素的粪肠球菌(DREfs)。用于对抗抗达托霉素细菌菌株的本发明化合物为，例如，化合物3、4、5、6、7、10、11、14、17、18、19、20、21、22、23、25、26、27、32、33、34、36、37、38、39、41、42、43、48、49、50、51、52、53、54、55、57、58、61、62、63、64以及69。

在一个实施方案中，式I的化合物对抗艰难梭状芽胞杆菌的突变菌株是有活性的，诸如核小体装配蛋白1(Nucleosome Assembly Protein 1，NPA1)。该实施方案的化合物包括，例如，化合物49。

出人意料地比达托霉素更有活性、用于对抗艰难梭状芽胞杆菌、且出人意料地具有对抗抗达托霉素细菌的活性的式I的化合物为化合物33以及49。此外，化合物33以及49在体外和体内都显示出了极佳的结果。

出人意料地比达托霉素更有活性、用于对抗艰难梭状芽胞杆菌、对抗抗达托霉素的细菌具有出人意料的活性、且用于对抗NAP1的式I的化合物是化合物49。此外，化合物49在体外和体内都显示了极佳的结果。

在另一个实施方案中，在体外试验中，式I的化合物对抗传统“抗药”菌株的抗菌活性可与对抗传统“敏感”菌株的活性相比。在一个实施方案中，一种或者多种式I的化合物或者其药物组合物根据本发明方法而给药至患者，该患者展现了抗其它化合物的细菌感染，包括万古霉素或者达托霉素。此外，与糖肽类抗生素不同，脂肽化合物展现了快速、浓度依赖的对抗革兰氏阳性生物的杀菌活性。因此，在一个实施方案中，一种或者多种式I的化合物或者其药物组合物根据本发明方法而给药至需要快速作用的抗生素疗法的患者。

本发明的方法可用于体内任何器官或者组织的任何细菌感染。在一个患者中，细菌感染是由革兰氏阳性细菌所引起。这些器官或者组织非限制性地包括，骨骼肌、皮肤、血流、肾脏、心脏、肺脏以及骨头。本发明的方法可用于非限制性地治疗皮肤以及软组织感染、菌血症以及尿道感染。本发明的方法可用于治疗后天免疫性群体呼吸道感染，非限制性地包括中耳炎、鼻窦炎、慢性支气管炎以及肺炎，包括由抗药性肺炎链球菌(S.pneumoniae)或者流感杆菌(H.influenzae)所引起的肺炎。本发明的方法也可用于治疗混合感染，该混合感染包含不同类型的革兰氏阳性细菌，或者包含革兰氏阳性以及革兰氏阴性细菌。这些类型的感染包括腹腔内感染以及产科的/妇科的感染。本发明的方法也可用于治疗感染，该感染非限制性地包括心内膜炎、肾炎、脓毒性关节炎、腹腔内败血症、骨头与关节感染、以及骨髓炎。本发明的方法也可用于治疗艰难梭状芽胞杆菌相关疾病(CDAD)。在一个实施方案中，本发明的方法可用于治疗由NAP-1产生或者由NAP-1恶化的CDAD。在一个实施方案中，本发明的方法可用于治疗艰难梭状芽胞杆菌相关的结肠炎以及艰难梭状芽胞杆菌相关的腹泻。在一个实施方案中，任何上述疾病可使用本发明化合物或者其药物组合物的脂肽化合物治疗。

当共同给药一种或者多种其它抗微生物剂诸如抗菌剂(抗生素)或者抗真菌剂时，本发明的方法也可实施。在一方面，该方法可通过给药一种或者多种式I的化合物来实施。在另一个实施方案中，该方法可通过给药一种或者多种式I的化合物与另一种脂肽化合物诸如达托霉素来实施。

可与一种或者多种式I的化合物共同给药的抗菌剂及其种类非限制性地包括盘尼西林碳青霉烯(carbapenem)、头孢菌素、氨基糖苷、杆菌肽、短杆菌肽、莫匹罗星、氯霉素、甲砜霉素(thiamphenicol)、夫西地酸钠、林可霉素、克林霉素、大环内酯、新生霉素、多粘菌素、利福霉素、大观霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、链霉杀阳菌素、抗叶酸素、甲氧苄啶(trimethoprim)乙胺嘧啶(pyrimethamine)、合成的抗菌硝基咪唑、喹诺酮、氟喹诺酮、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸(PAS)、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、氨硫脲、紫霉素、扁枝衣霉素、糖肽、甘氨酰环素(glycylcycline)、酮内酯(ketolide)、噁唑烷酮、亚胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、庆大霉素、头孢曲松、齐拉星(Ziracin)(56-脱乙酰基-57-去甲基-45-O-脱(2-甲基-1-氧代丙基)-12-O-(2，3，6-三脱氧基-3-C-甲基-4-O-甲基-3-硝基-α-L-阿拉伯-己吡喃糖基)弗来巴霉素)、LY333328(奥利万星)、利奈唑胺(N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺)、共杀素(Synercid)(达福普汀-奎奴普丁)、氨曲南(2-[[(Z)-[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基]氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧基]-2-甲基-丙酸)、甲硝唑(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇)、依匹普林(5-[[3，5-二乙氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]甲基]-2，4-嘧啶二胺)、OCA-983(1-[[(2S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，5-脱水-3-S-[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧基-3-硫代-D-苏-戊五醇)、GV-143253(碳青霉烯(trinem))、山费培南((1S，5S，8aS，8bR)-1，2，5，6，7，8，8a，8b-八氢-1-[(1R)-1-羟基乙基]-5-甲氧基-2-氧代-氮杂环丁二烯并[2，1-a]异吲哚-4-羧酸)、CS-834((4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3R)-5-氧代-3-吡咯烷基]硫基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯)、比阿培南(6-[[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三-4-唑鎓内盐)、KA 159(stipiamide)、达内霉素A((1S，4R，4aR，14S，14aS，18Z)-1，4，7，12，13，14-六氢-6，8，11-三羟基-3-甲氧基-1-甲基-7，12-二氧代-4a，14a-环氧基-4，14-[3]己烯[1，5]二炔并萘并[2，3-c]菲啶-2-羧酸)、DX8739((4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-[[4-[(2S)-5-氨基-2-羟基-1-氧代戊基]-1-哌嗪基]羰基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)、DU 6681((4R，5S，6S)-3-[[(6S)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)、头孢瑞南((2E)N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-[(6R，7R)-7-[[(2Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)[(氟甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-N-乙基-N-甲基-2-丙烯-1-铵内盐)、ER 35786((4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[[(3S，5S)-5-[(R)-羟基(3R)-3-吡咯烷基甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一盐酸盐)、头孢噻利((6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[[2，3-二氢-2-(2-羟基乙基)-3-亚氨基-1H-吡唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)、山费培南西酯((1S，5S，8aS，8bR)-1，2，5，6，7，8，8a，8b-八氢-1-[(1R)-1-羟基乙基]-5-甲氧基-2-氧代-氮杂环丁二烯并[2，1-a]异吲哚-4-羧酸1-[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯)、头孢匹罗(1-[[(6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶鎓内盐)、HMR-3647(3-脱[(2，6-二脱氧基-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基)氧基]-11，12-二脱氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]-红霉素)、RU-59863(C-7儿茶酚取代的头孢菌素)、KP 736((6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)[[(1，4-二氢-1，5-二羟基-4-氧代-2-吡啶基)甲氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基硫基)甲基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐)、利福拉齐(1′，4-二脱氢-1-脱氧基-1，4-二氢-3′-羟基-5′-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]-1-氧代-利福霉素VIII)、MEN 10700((5R，6S)-3-[[(2-氨基-2-氧代乙基)甲基氨基]甲基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)、来那培南((4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[[(3S，5S)-5-[(1R)-1-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3-吡咯烷基]硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)、BO 2502A((4R，5S，6S)-3-[(2S，3′S，4S)-[2，3′-联吡咯烷]-4-基硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)、NE-1530(3′-唾液酸乳N-新四糖)、K130(5-[[4-[3-[[4-[(4-氨基苯基)磺酰基]苯基]氨基]丙氧基]-3，5-二甲氧基苯基]甲基]-2，4-嘧啶二胺)、PD138312((R)-7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸)、PD 140248(7-[(3R)-3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-吡咯烷基]-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸)、CP 111905(5-脱氧基-5-[[(2E)-3-[3-羟基-4-(2-丙烯基氧基)苯基]-2-甲基-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-1，2-O-亚甲基-D-新-肌醇)、硫培南((5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[[(1R，3S)-四氢-1-氧化-3-噻吩基]硫基]-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)、利替培南酯((5R，6R)-3-[[(氨基羰基)氧基]甲基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(乙酰基氧基)甲酯)、RO-65-5788((6R，7R)-7-[[(2Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)(羟基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[(E)-[(3′R)-1′-[[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]羰基]-2-氧代[1，3′-联吡咯烷]-3-亚基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸单钠盐)、Sch-40832(N-[[48-[1-[[2，6-二脱氧基-3-O-(2，6-二脱氧基-D-阿拉伯-己吡喃糖基)-D-阿拉伯-己吡喃糖基]氧基]乙基]-15-亚乙基-1，3a，4，5，10，11，12，13，14，15，19，20，21，22，28，29，41，42-十八氢-41-羟基-12，45-二(1-羟基乙基)-1-(羟基甲基)-22-(1-羟基-1-甲基丙基)-36-甲基-51，54，57-三(亚甲基)-3-(甲基硫基)-10，13，20，27，38，49，52，55，58-九氧代-18H，27H-5a，29-(亚氨基乙烷亚氨基乙烷亚氨基乙烷亚氨基乙烷亚氨基[7，2]喹啉基甲氧基桥亚甲基)-9，6：19，16：26，23：33，30-四次氮基-16H，33aH-咪唑并[1′，5′：1，6]吡啶并[3，2-m][1，11，17，24，4，7，20，27]四硫杂四氮杂环三十烷-1-基]羰基]-2，3-二脱氢丙氨酰-2，3-二脱氢-丙氨酸甲酯立体异构体)、美加球菌素A((OC-6-26-A)-[(4S)-2-[(2S)-2-[(2R，4R)-2-[(4R)-4，5-二氢-2-[2-(羟基-κO)-6-戊基苯基]-4-噻唑基-κN3]-3-甲基-4-噻唑啶基-κN3]-2-(羟基-κO)-1，1-二甲基乙基]-4，5-二氢-4-甲基-4-噻唑羧酸根负离子(2-)-κN3，κO4]-锌)、SR-15402((1S，5S，8aS，8bR)-1，2，5，6，7，8，8a，8b-八氢-1-[(1R)-1-羟基乙基]-2-氧代-5-[(3S)-3-吡咯烷基硫基]-氮杂环丁二烯并[2，1-a]异吲哚-4-羧酸)、TOC39(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-[[(1E)-2-[(6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(羟基亚氨基)乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]乙烯基]硫基]-吡啶鎓内盐)、卡芦莫南([[(Z)-[2-[[(2S，3S)-2-[[(氨基羰基)氧基]甲基]-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基]氨基]-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氧代亚乙基]氨基]氧基]-乙酸)、头孢唑兰(1-[[(6R，7R)-7-[[(2Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓内盐)、头孢他美酯((6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯)以及T 3811(去-F(6)-喹诺酮)。

可与本发明一种或者多种化合物共同给药的抗真菌剂非限制性地包括卡泊芬净、伏立康唑、舍他康唑、IB-367、FK-463、LY-303366、Sch-56592、西他沙星、DB-289多烯诸如两性霉素、制霉菌素、那他霉素；唑类，诸如氟康唑、伊曲康唑以及酮康唑；烯丙胺类，诸如萘替芬以及特比萘芬；以及抗代谢物，诸如氟胞嘧啶。其它抗真菌剂非限制性地包括在Fostel，et al.，2000，Drug Discovery Today 5：25-32中披露的抗真菌剂，将其通过引用的方式并入本申请。Fostel等人披露了抗真菌化合物，包括corynecandin、Mer-WF3010、fusacandins、artrichitin/LL 15G256、粪壳菌素(sordarin)、顺戊霉素、azoxybacillin、金担子素(aureobasidin)以及khafrefungin。

可改变一种或者多种式I的化合物的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，由此获得治疗有效量的活性化合物以实现对特定患者、组合物以及给药方式所预期的治疗反应。该有效量可如本申请所述来确定。所选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、所治疗病症的严重性以及所治疗患者的病症和先前医疗史。然而，以比所需还低的化合物剂量开始以实现预期的治疗效果并逐渐增加剂量直到实现预期的效果是在本领域技术范围内的。在一个实施方案中，由该测定获得的数据可用于配制人类使用的剂量范围。

该方法包括对受试者给予有效剂量的一种或者多种式I的化合物。有效剂量一般在125mg/天至1000mg/天之间。在一个实施方案中，有效剂量是从约0.1至约100mg/kg的一种或者多种式I的化合物或者其药用盐。在一个实施方案中，该剂量是从约0.1至约50mg/kg的一种或者多种式I的化合物或者其药用盐。在另一个实施方案中，该剂量是从约1至约25mg/kg的一种或者多种式I的化合物或者其药用盐。在另一个实施方案中，该剂量是从约1至约12mg/kg的一种或者多种式I的化合物。在另一个实施方案中，该剂量是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12mg/kg的一种或者多种式I的化合物。用于细胞培养的有效剂量通常在约0.1和约1000μg/mL之间。在一个实施方案中，用于细胞培养的有效剂量在约0.1和约200μg/mL之间。

通常约0.1μg/kg至约50mg/kg的剂量诸如范围从每天每千克体重约5至约20mg活性化合物的量可局部、口服或者静脉内给药至哺乳动物患者。其它剂量范围为每天从约1μg/kg至约20mg/kg、从约1μg/kg至约10mg/kg、从约1μg/kg至约1mg/kg、从10μg/kg至1mg/kg、从约10μg/kg至约100μg/kg、从约100μg至约1mg/kg以及从约500μg/kg至约5mg/kg。如果需要，针对给药目的，该有效每日剂量可分成多次剂量，例如，每天二、三或者四次分开的剂量。在一个实施方案中，该药物组合物可每天给药一次。

一种或者多种式I的化合物也可在患者或者动物的饮食或者喂食中给药。如果给予总饮食所摄取的一部分，所采用的化合物的量可少于该饮食重量的1％，诸如不多于0.5％的重量。动物的饮食可为正常饲料，该化合物可加入至该正常饲料中，或者可加至预先混合物中。

一种或者多种式I的化合物可以单一每日剂量或者每天多次剂量来给药。在一个实施方案中，一种或者多种式I的化合物以每天单一剂量给药。在另一个实施方案中，一种或者多种式I的化合物以每天两次相等的剂量给药。在另一个实施方案中，该式I的化合物以每天三次相等的剂量给药。该治疗方案可能需要在长期时间内给药，例如，给药数天或者给药二至四周。每次给药剂量或者总给药量将取决于这些因素，诸如感染的性质与严重性、患者的年龄与一般健康、患者对化合物与微生物的耐受性或者在感染中涉及的微生物。对于一种类型感染的治疗方案与另一中感染的治疗方案可很大地不同。例如，一种类型的感染可能需要每天一次经静脉内给药来给药，而另一中感染可能需要多次口服给药的治疗方案。向患者给予达托霉素(脂肽化合物种类的另一个成员)的给药方法在美国专利6,468,967以及6,852,689中披露。

一种或者多种式I的化合物可根据该方法给药直到消灭或者降低所述细菌感染。在一个实施方案中，历时3天至6个月的时间给药一种或者多种式I的化合物。在另一个实施方案中，历时7至56天给药一种或者多种式I的化合物。在另一个实施方案中，历时7至28天给药一种或者多种式I的化合物。在另一个实施方案中，历时7至14天给药一种或者多种式I的化合物。如果需要，可历时更长或者更短的时间给药本发明化合物。

本申请所述的实施方案提供了式I的化合物，该式I的化合物是新的且对于对抗革兰氏阳性细菌有活性。本申请所述的其它实施方案提供了新的式I的化合物，该式I的化合物显示了增加的对抗艰难梭状芽胞杆菌的活性。本申请所述的其它实施方案提供了新的式I的化合物，该式I的化合物显示了出人意料的对抗细菌活性，该细菌对达托霉素有抗性。

考虑到本申请披露的本发明说明书以及实施方式，本发明的其它实施方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的。意在仅将该说明书以及实施例视为示例性的，本发明的真实范围与主旨在下述权利要求中指出。

实施例

为了使本发明可被更彻底地理解，阐述了下述实施例。这些实施例仅作为示例说明的目的，且不以任何方式理解为限制本发明的范围。

在下面的实施例中，除非另作说明，下述缩写具有下述意义。下面没有定义的缩写具有它们一般接受的意义。

BOC＝叔丁氧基羰基

CFU＝菌落形成单位

DCM＝二氯甲烷

IPA＝异丙醇

DIPEA＝二异丙基乙胺

DMF＝二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

EtOAc＝乙酸乙酯

HOBT＝1-羟基苯并三唑

HCl＝盐酸

HPLC＝高效液相色谱

MIC＝最小抑制浓度

MS＝质谱

THF＝四氢呋喃

TFA＝三氟乙酸

TLC＝薄层色谱

TTF＝正切流动过滤

WFI＝注射用水，其通过蒸馏或者反渗透纯化

除非另作说明，下述实施例中所报道的所有温度为摄式温度(℃)。同样地，除非另作说明，试剂、起始物质以及溶剂由商业供应厂商购得(诸如Aldrich、Fluka、Sigma等)，并无需进一步纯化即可使用。基于美国专利6,911,525B2中所述的方法制备脱酰化BOC-保护的达托霉素。

典型地使用C8柱通过反相HPLC纯化最终产物。

用于监测反应的分析性HPLC条件如下：具有SunFire^TM C8(5um，4.6x150mm)柱的Waters Alliance HPLC系统，使用增加的梯度(例如，10至90％B在A中的溶液，20分钟；A＝0.01％TFA在水中的溶液；B＝0.01％TFA在乙腈中的溶液)。

用于纯度测试的分析性HPLC条件如下：具有SunFire^TM C8(5um，4.6x150mm)柱的Waters Alliance HPLC系统，使用增加的梯度(例如，30至50％B在A中的溶液，20分钟；A＝0.01％TFA在水中的溶液；B＝0.01％TFA在乙腈中的溶液)。

制备性HPLC条件：具有SunFireTM prep C8 OBDTM(10μm，19x250mm)柱的Varian Prep HPLC系统，使用增加的梯度(例如，25至45％B在A中的溶液，20分钟；A＝0.01％TFA在水中的溶液；B＝0.01％TFA在乙腈中的溶液)。

本发明化合物可根据美国专利6,911,525B2中所述的方法来制备，将其全部内容通过引用的方式并入本申请，和/或者如下详述：

反应方案I

参照反应方案1步骤1，将脱酰化BOC-保护的达托霉素(参见美国专利6,911,525B2)用改性剂处理，所述改性剂选自具有式101或者202的化合物，其中LG是适当的离去基团。如本申请所定义的胺与改性剂的反应是本领域技术人员所熟知的。例如，将脱酰化BOC-保护的达托霉素用活化酯、内酯或者酰基氯处理，接着除去保护基(步骤2)，得到本发明化合物，其中A是烷基、烯基、环烷基、芳基或者杂芳基。可替换地，将脱酰化BOC-保护的达托霉素用异氰酸酯诸如具有式202的化合物处理，接着除去保护基(步骤2)，得到式I的化合物，其中A是NHR^A。

在一个实施方案中，所述活化酯是五氟苯基酯(PFP-酯)。五氟苯基(PFP)酯通过将羧酸用五氟苯酚以及酰化剂处理来制备，所述酰化剂诸如但不限于，二环己基碳二亚胺(DCC)在溶剂(诸如二氯甲烷)中的溶液(Synthesis，2007,23,3731-3735)。

通过将羧酸用试剂处理来制备酰基氯，所述试剂诸如但不限于，亚硫酰氯或者草酰氯在溶剂(诸如二氯甲烷)中的溶液，含有催化量的DMF。

式(I)的化合物的制备，其中R是

实施例1

N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(49)的制备。

步骤1：(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸乙酯(1002)的制备。

将可商购得到的1-(4-戊基苯基)乙酮(5g，26.3mmol)以及(乙氧基羰基亚甲基)-三苯基膦(18.3g，52.5mmol)的混合物在氮气气氛下在150℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(50mL)以及石油醚(200mL)稀释。将混悬液经多孔玻璃漏斗过滤。将浓缩滤液经硅胶快速柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1)纯化得到具有下述物理数据的标题化合物(1.6g)：1H NMR(300MHz，δ，CDCl₃)0.90(br，3H)，1.36(br，7)，1.63(br，2H)，2.58(s，3H)，2.63(br，2H)，4.22(q，2H)，6.15(s，1H)，7.20(d，2H)，7.41(d，2H)。

步骤2：(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸(1003)的制备。

将化合物1002(1.5g，5.77mmol)在乙醇(50mL)和3N氢氧化钾(25mL)中的溶液在45℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并将所得的残留物用水(50mL)稀释。将水溶液用1N盐酸酸化至pH 2，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物经快速柱色谱(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到具有下述物理数据的标题化合物(0.95g)：1H NMR(300MHz，δ，CDCl₃)0.90(br，3H)，1.33(br，4H)，1.62(br，2H)，2.60(br，5H)，6.18(s，1H)，7.18(d，2H)，7.42(d，2H)。

步骤3：(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰氯(1004)的制备。

在0℃将草酰氯(3.2mL，36.60mmol)和DMF(50μL)逐滴加入至化合物1003(5.0g，21.52mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将反应溶液温热至室温，并搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残留物在高真空下干燥3小时。粗产物无需进一步纯化即可在下一步中使用。

步骤4：N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-[(N-叔丁氧基羰基)-鸟氨酰基]-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(1005)的制备。

将脱酰化BOC-保护的达托霉素(3.50g，2.23mmol)和碳酸氢钠(1.13g，61.0mmol)在THF(130mL)和水(50mL)中溶解。将脱酰化BOC-保护的达托霉素碳酸氢钠溶液冷却至0℃，然后加入化合物1004(1.96g，7.82mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩以除去THF。将残留的水溶液载入至C18快速色谱柱(35mm×300mm，购自Varian的Bondesil HF C18树脂)。将柱首先用水洗涤以除去盐，然后用甲醇洗涤以洗出产物。在除去甲醇后，得到粗化合物1005(3.46g)，其为白色固体。MS m/z 1780.8(M+H)⁺。

步骤5-6：N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(49)的制备。

在室温将TFA(10mL)加入至化合物1005(3.46g)在DCM(50mL)中的溶液中。将反应混合物剧烈搅拌45分钟，并缓慢加入至剧烈搅拌的乙醚(100mL)中。将所得的黄色沉淀经过滤收集。将粗产物经制备性HPLC纯化得到化合物6的TFA盐(0.75g)。将MP-碳酸盐树脂(MP carbonate resin)(购自Biotage)加入至化合物6TFA盐(0.70g，0.39mmol)在无水甲醇(30.0mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌4小时。将树脂经过滤除去，并用甲醇淋洗。将甲醇溶液在真空下浓缩得到产物(408mg)，其为灰白色固体。MSm/z 1680.7(M+H)⁺。

实施例1b

N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(49)的替代制备。

将(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸(1100g，4.73mol)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(907g，4.73mol)、HOBT(640g，4.73mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(22g，0.18mol)在DMF(11 L)中的溶液在室温搅拌4小时，此时经HPLC认定完成(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸的活化。将反应混合物加入至脱酰化BOC-保护的达托霉素(2600g，1.66mol)、碳酸氢钠(804g，9.57mol)在水(11.25L)和1，4-二噁烷(33.75L)中的混悬液中。将混合物在室温搅拌2.5小时，此时HPLC指示脱酰化BOC-保护的达托霉素完全消耗。将反应混合物用水(22.5L)稀释，并用冰浴冷却。加入浓盐酸(5.25L)，同时保持内部温度低于30℃。加入后，将溶液在室温搅拌5天，此时HPLC指示Boc保护的中间体完全消耗。

将反应混合物用甲基叔丁基醚(90L，然后约60L，然后约45L，然后约45L)洗涤以除去1，4-二噁烷。将残留的溶液(约44L)用2N氢氧化钠(11.3L)和水(53.4L)调节至pH 2.69。将该物质用1K膜通过正切流动过滤(TTF)处理直到总体积减少至54L。将水(120L)分两批加入，并将溶液通过连续TTF浓缩至52L。将水溶液(52L的30L)使用下述操作经色谱纯化：用20％IPA在乙酸铵水溶液(50mM)中的溶液使水溶液达到其三倍体积(30L→90L)。将稀释溶液以1.5L/min施加至38L HP20SS树脂柱。将柱用IPA在50mM乙酸铵水溶液中的溶液(25％→30％→35％，每个浓度各60L)洗脱。收集馏分(约11L)，并通过HPLC分析。将具有低于80％的HPLC纯度的馏分合并并再次使用相同方法纯化。将来自两次色谱分离(具有HPLC纯度＞80％)的关键馏分合并并用浓HCl酸化至pH 2-3。将所得的溶液在离子交换柱(HP20SS树脂，16L)上除去盐分，将该柱用WFI洗脱(直到电导率＝4.8μS)，接着用IPA在WFI(36L 10％→40L 60％)中的溶液洗脱。收集用60％IPA(约19L)洗脱的黄色条带，用浓HCl调节至pH 2-3并冷冻干燥得到636.5g化合物49(87.0％的HPLC纯度)。MS m/z 1680.7(M+H)⁺。

实施例1c

N-{1-[(E)-3-(4-己基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(50)的制备。

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤1-6中所述的类似方式来制备，除了使用可商购得到的1-(4-己基苯基)乙酮代替1-(4-戊基苯基)乙酮(步骤1中)之外。MS m/z 1694.8(M+H)⁺。

实施例1d

N-{1-[(E)-3-(4-丁基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(48)的制备。

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤1-6中所述的类似方式来制备，除了使用可商购得到的1-(4-丁基苯基)乙酮代替1-(4-戊基苯基)乙酮(步骤1中)之外。MS m/z 1666.8(M+H)⁺。

式(I)的化合物的制备，其中R是

实施例2

N-(4-庚基苯甲酰基)-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(33)的制备。

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤4-6中所述的类似方式来制备，除了使用可商购得到的4-庚基苯甲酰氯代替(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰氯之外。MS m/z 1668.8(M+H)⁺。

实施例2b

N-(4-辛基苯甲酰基)-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(34)的制备。

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤3-6中所述的类似方式来制备，除了使用可商购得到的4-辛基苯甲酸代替(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外。MS m/z 1682.8(M+H)⁺。

式(I)的化合物的制备，其中R是

实施例3

N-(反-4-戊基环己烷羰基)-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(16)的制备。

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤3-6中所述的类似方式来制备，除了使用可商购得到的反-4-戊基环己烷-羧酸代替(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外。MS m/z 1646.7(M+H)⁺。

式(I)的化合物的制备，其中R是

实施例4

N-(4-戊基二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(22)的制备。

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤3-6中所述的类似方式来制备，除了使用可商购得到的4-戊基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸代替(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外。MS m/z 1672.7(M+H)⁺。

式(I)的化合物的制备，其中R是

实施例5

N-[4′-(戊基氧基)联苯-4-羰基]-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(61)的制备。

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤3-6中所述的类似方式来制备，除了使用可商购得到的4′-(戊基氧基)联苯-4-羧酸代替(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外。MS m/z 1732.8(M+H)⁺。

式(I)的化合物的制备，其中R是

实施例6

N-(4-庚基噻吩-2-羰基)-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(43)的制备。

步骤1：4-溴噻吩-2-羧酸乙酯(1015)的制备

在室温将亚硫酰氯(8.8mL，121mmol)缓慢加入至4-溴噻吩-2-羧酸(5.0g，24.2mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中。将反应混合物温热至65℃，并搅拌4小时。将溶剂和过量的试剂在真空下除去得到粗产物4-溴噻吩-2-羧酸乙酯(1015)，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。

步骤2：4-(庚-1-炔基)噻吩-2-羧酸乙酯(1016)的制备。

将化合物1015(5.64g，24.0mmol)、DMF(50mL)、碘化亚铜(I)(1.37g，7.2mmol)、1-庚炔(9.42mL，72.0mmol)、三乙胺(6.70mL，48.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(2.77g，2.4mmol)的反应混合物在65℃搅拌2小时，然后冷却至室温。将甲基叔丁基醚(300mL)加入至反应混合物中，并将沉淀经过滤除去。将澄清的有机溶液用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将粗棕色油状物用快速硅胶色谱(用0％→5％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化得到4-(庚-1-炔基)噻吩-2-羧酸乙酯(1016，5.89g)，其为棕色油状物。¹H NMR(300MHz，δ，CDCl₃)0.89(t，3H)。1.28-1.45(m，7H)，1.52-1.62(m，2H)，2.36(t，12.4Hz，2H)，4.33(q，2H)，7.48(s，1H)，7.72(s，1H)。

步骤3：4-庚基噻吩-2-羧酸乙酯(1017)的制备。

将5％钯/炭(2.52g)加入至化合物1016(5.94g，23.7mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中。将反应混合物在氢气气氛(1atm)搅拌12小时。将反应混合物经硅藻土过滤，并将澄清的溶液在真空下浓缩得到4-庚基噻吩-2-羧酸乙酯(1017，4.80g)，其无需进一步纯化即可在下一步中直接使用。R_f＝0.78(10％EtOAc在环己烷中的溶液)。

步骤4：4-庚基噻吩-2-羧酸(1018)的制备。

将氢氧化锂水合物(1.20g，28.3mmol)在水(50mL)中的溶液加入至化合物1017(2.4g，9.4mmol)在THF(50mL)和甲醇(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时。除去有机溶剂后，将水溶液用6N盐酸溶液酸化至pH 4.0，并用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩得到4-庚基噻吩-2-羧酸(1018，2.1g)，其无需进一步纯化即可在下一步中直接使用。R_f＝0.03(10％EtOAc在环己烷中的溶液)。

步骤5-8：N-(4-庚基噻吩-2-羰基)-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(43)的制备。

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤3-6中所述的类似方式来制备，除了使用4-庚基噻吩-2-羧酸(化合物1018)代替(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外。MS m/z 1674.7(M+H)⁺。

式(I)的化合物的制备，其中R是

实施例7

N-[5-(联苯-4-基)噻吩-2-羰基]-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(52)的制备。

步骤1：5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(1021)的制备。

将浓H₂SO₄(3mL)加入至5-溴噻吩-2-羧酸(5.0g，2.42mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中。将反应混合物加热至回流且保持16小时。冷却至环境温度后，将反应混合物浓缩至干燥。将残留物在EtOAc(60mL)中溶解，用饱和碳酸钠(60mL)和饱和氯化钠(40mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩得到化合物1021(4.8g)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ3.90(s，3H)，7.09-7.10(d，1H)，7.57-7.58(d，1H)。

步骤2：5-(联苯-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(1022)的制备

在氮气气氛下将化合物1021(5.0g，22.6mmol)、联苯-4-基硼酸(5.4g，27.1mmol)、碳酸钠(5.9g，56.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.65g，2.3 mmol)、甲苯(200mL)、乙醇(100mL)和水(50mL)的混合物加热至回流且保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用二氯甲烷(2x250mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物经硅胶快速色谱(5％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化得到化合物1022(5.0g)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ3.92(s，3H)，7.32-7.49(m，4H)，7.62-7.80(m，7H)。

步骤3：5-(联苯-4-基)噻吩-2-羧酸(1023)的制备

将氢氧化钠在水(2N，50mL)中的溶液加入至化合物1022(3.5g，11.9mmol)在THF(50mL)和甲醇(50mL)中的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌14小时，然后浓缩至其原体积的约1/10(15mL)。将浓缩溶液使用2N盐酸水溶液调节至pH 2-3，并用DCM和乙醇(7∶3比例，200mL)的混合物萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到该化合物1023(2.7g)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.39-7.41(d，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.63-7.64(d，1H)，7.71-7.85(m，7H)。

步骤4-7：N-[5-(联苯-4-基)噻吩-2-羰基]-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(52)的制备

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤3-6中所述的类似方式来制备，除了使用5-(联苯-4-基)噻吩-2-羧酸(化合物1023)代替(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外。MS m/z 1728.7(M+H)⁺。

式(I)的化合物的制备，其中R是

实施例8

N-[4-(4-(己基氧基)苯基)噻吩-2-羰基]-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(58)的制备

步骤1：4-(4-(己基氧基)苯基)噻吩-2-甲醛(1026)的制备

在氮气气氛下将可商购得到的4-(己基氧基)苯基硼酸(25，5.55g，25.0mmol)、4-溴噻吩-2-甲醛(5.25g，27.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.6g，0.13mmol)、甲苯(25mL)、乙醇(15mL)和碳酸钠水溶液(2M，25mL)的混合物回流搅拌18小时。将反应混合物冷却至环境温度，并将水层用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠(50mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。在过滤并浓缩后，将粗物质经重结晶由乙酸乙酯/石油醚(1/2，v/v)纯化得到化合物1026(3.8g)。

步骤2：4-(4-(己基氧基)苯基)噻吩-2-羧酸(1027)的制备

将硝酸银(4.07g，24mmol)、化合物1026(1.73g，6mmol)、乙醇(30mL)和氢氧化钠水溶液(1M，48mL)的混合物在40℃搅拌3小时，然后用水(150mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(2x300mL)洗涤，并用1N盐酸水溶液酸化至pH 1。将水溶液用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物1027(1.5g)，其无需进一步纯化即可在下一步中直接使用。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(m，3H)，1.31-1.30(m，6H)，1.65(m，2H)，3.98(m，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，8.05(s，2H)，13.19(s，1H)。MS m/z＝303[M-H]^-。

步骤3-6：N-[4-(4-(己基氧基)苯基)噻吩-2-羰基]-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(58)的制备。

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤3-6中所述的类似方式来制备，除了使用4-(4-(己基氧基)苯基)噻吩-2-羧酸(化合物1027)代替(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外。MS m/z 1752.7(M+H)⁺。

式(I)的化合物的制备，其中R是

实施例9

N-[4-(-4-己基环己基)苯甲酰基]-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(54)的制备。

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤3-6中所述的类似方式来制备，除了使用可商购得到的4-(4-己基环己基)苯甲酸代替(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外。MS m/z 1736.8(M+H)⁺。

式(I)的化合物的制备，其中R是

实施例10

N-环十二烷羰基-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(28)的制备。

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤3-6中所述的类似方式来制备，除了使用可商购得到的环十二烷羧酸代替(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外。MS m/z 1660.8(M+H)⁺。

式(I)的化合物的制备，其中R是

实施例11

N-[4-(4-异丙基苯基)丁酰基]-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(30)的制备

上述化合物以在制备N-{1-[(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酰基]}-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苏氨酰基甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-α-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-D-丝氨酰基-(3R)-3-甲基-L-α-谷氨酰基-(αS)-α，2-二氨基-γ-氧代苯丁酸(13→4)-内酯(参见实施例1)的步骤3-6中所述的类似方式来制备，除了使用可商购得到的4-(4-异丙基苯基)丁酸代替(E)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸之外。MS m/z 1654.7(M+H)⁺。

使用类似于实施例1-11中所述的方法由相应的可商购得到的羧酸制备额外的化合物。如表V中所指出的，将羧酸转化为活化的PFP酯或者酰氯，然后用脱酰化BOC-保护的达托霉素处理，接着除去保护基。

表V

化合物编号	活化方法
		1	PFP酯
2	PFP酯
		3	PFP酯
5	PFP酯
		6	PFP酯
7	PFP酯
		8	PFP酯
9	PFP酯
		10	PFP酯
11	PFP酯
		12	PFP酯
13	PFP酯
		15	PFP酯
18	PFP酯和酰氯
		19	PFP酯和酰氯
20	酰氯
		24	PFP酯
26	PFP酯
		27	PFP酯
29	PFP酯
		31	PFP酯
32	PFP酯和酰氯
		35	酰氯
36	PFP酯
		37	PFP酯
38	酰氯
		39	酰氯
41	PFP酯
		42	PFP酯
45	PFP酯
		46	PFP酯
47	PFP酯
		53	PFP酯和酰氯
54	PFP酯
		59	PFP酯
60	PFP酯
		62	PFP酯和酰氯
63	PFP酯
		64	PFP酯
65	PFP酯
		66	PFP酯
67	PFP酯
		68	PFP酯
69	PFP酯
		化合物编号	活化方法
70	PFP酯
		71	PFP酯
72	PFP酯

为了制备其中羧酸为非可商购得到的化合物，通过文献中所描述的或者下面实施例12-17中所描述的方法制备羧酸。然后该羧酸转化为如表VI中所指出的活化PFP酯、异氰酸酯或者酰氯，然后用脱酰化BOC-保护的达托霉素处理，接着使用上述实施例1-11中所描述的方法除去保护基。

表VI

实施例12：4-(4-(异丙基硫基)苯基)噻吩-2-羧酸(73)的制备

在氩气气氛下将可商购得到的4-(异丙基硫基)苯基硼酸(735mg，3.75mmol)、4-溴噻吩-2-羧酸(776mg，3.75mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(131mg，0.188mmol)、乙腈(7.5mL)和碳酸钠水溶液(1M，7.5mL)的混合物通过微波辐射(Biotage Intiator^TM Sixty，0-300W，预搅拌2分钟)5分钟加热至150℃。将反应混合物冷却至环境温度，用水(75mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。然后将所得到的水层用HCl水溶液(3.0M)酸化至pH 2，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物73(990mg)，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。

实施例13：4-(4-(己基硫基)苯基)噻吩-2-羧酸(74)的制备

标题化合物以在制备4-(4-(异丙基硫基)苯基)噻吩-2-羧酸(化合物73，实施例12)中所述的类似方式来制备，除了使用4-(己基硫基)苯基硼酸(Chemical Communications 2003，1，138-139)代替4-(异丙基硫基)苯基硼酸之外。

实施例14：4-(4-(丙基硫基)苯基)噻吩-2-羧酸(75)的制备

标题化合物以在制备4-(4-(异丙基硫基)苯基)噻吩-2-羧酸(化合物73，实施例12)中所述的类似方式来制备，除了使用可商购得到的4-(丙基硫基)苯基硼酸取代4-(异丙基硫基)苯基硼酸之外。

实施例15：4-(4-异丙基环己基)丁酸(78)的制备

步骤1：4-(4-异丙基苯基)-4-氧代丁酸(76)的制备。

在0-5℃向三氯化铝(III)(6.7g，50.1mmol)和琥珀酸酐(2g，20mmol)在1，2-二氯乙烷中的混悬液中加入异丙基苯(Cumene)(2g，16.7mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时，用20mLHCl水溶液(1M)稀释，并用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物经硅胶快速柱色谱(4×20cm，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1洗脱)纯化得到3.1g化合物76。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.27-1.29(d，6H)，2.80-2.84(t，2H)，2.95-3.00(m，1H)，3.29-3.33(t，2H)，7.32-7.34(d，2H)，7.92-7.94(d，2H)。MS m/z 221(M+H)⁺。

步骤2：4-(4-异丙基苯基)丁酸(77)的制备

将化合物76(0.5g，2.27mmol)和2mL 80％肼水合物溶液在45℃搅拌1小时。向混合物中加入KOH(1g，17.8mmol)，并将反应混合物加热至104-150℃且保持2小时。在冷却至环境温度后，将反应混合物用10mL水稀释，并用HCl(1M)水溶液酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶快速柱色谱(2×15cm，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1洗脱)纯化得到275mg化合物77。MS m/z 207(M+H)⁺。

步骤3：4-(4-异丙基环己基)丁酸(78)的制备

将化合物77(1.0g，4.8mmol)和0.1g的PtO₂在50mL乙酸中的混悬液在氢气气氛(50psi)在环境温度搅拌6小时。在过滤并蒸发出溶剂后，得到1.1g的粗产物。化合物无需进一步纯化即可在下一步中使用。LC-MS m/z211(M-H⁺)。

实施例16：1-庚基-4-异氰酸基苯(79)的制备

向4-庚基苯甲酸(3.0g，13.6mmol)在无水甲苯(30mL)和Et₃N(3mL，21.5mmol)中的脱气溶液中逐滴加入二苯基磷酰基叠氮化物(2mL，9.3mmol)。加入完成之后，将反应混合物加热至回流并搅拌2小时。将混合物减压浓缩至干燥得到产物1-庚基-4-异氰酸基苯(79)，其为油状物，其无需进一步纯化即可在下一步中直接使用。

实施例17：2-异氰酸基十一烷(81)的制备

步骤1：2-甲基十一酰氯(80)的合成

向2-甲基十一酸(0.40g，2.0mmol)在无水二氯甲烷(20mL)和催化量的DMF(约0.02mL)中的搅拌溶液中加入草酰氯(0.4mL，4.6mmol)。将所得的混合物在室温剧烈搅拌2小时。将有机溶剂减压蒸发，且残留物(80)在下一步中使用。

步骤2：2-异氰酸基十一烷(81)的合成

向2-甲基十一酰氯(2.0mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(TMSN₃)(0.32mL，2.4mmol)。将所得的混合物在回流加热5小时。将过量的叠氮基三甲基硅烷和溶剂在真空中在50℃除去，且所得的残留物(81)在下一步中使用。

实施例18：1-异氰酸基-4-戊基环己烷(82)的制备

标题化合物以在制备2-异氰酸基十一烷(化合物81，实施例17)中所述的类似方式来制备，除了使用可商购得到的4-戊基环己烷羧酸代替2-甲基十一酸之外。

实施例19：体外生物活性

针对对抗一组生物的抗微生物活性测试式I的化合物。好氧生物金黄色葡萄球菌、粪肠球菌以及屎肠球菌通过临床和实验室标准机构(CLSI)文件M7-A7(Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically；ApprovedStandard-Seventh Edition.CLSI document M7-A7[ISBN 1-56238-587-9].Clinical and Laboratory Standards Institute，940 West Valley Road，Suite 1400，Wayne，Pennsylvania 19087-1898 USA，2006)的肉汤微稀释法(brothmicrodilution)以下述的修改来测试。Mueller Hinton肉汤(MHBc)补充有50mg/L钙(相当于人类钙的生理水平)补充，并将测定板在37℃以200rpm通气培养18-20小时。

简言之，依据化合物的溶解度，将化合物在无菌蒸馏水或者50∶50体积混合的二甲基亚砜与无菌蒸馏水中溶解，并将化合物在微生物生长培养基(MHBc)中稀释至最终浓度(0.03μg/mL-32μg/mL)。在所有的情况下，与细胞一起培养的二甲基亚砜的最终浓度小于或者等于1％。对于最小抑制浓度(MIC)的计算，将2倍稀释的化合物加入至微量滴定板的孔中，其中含有5x10⁵个细菌，培养基的最终体积为100μL。培养后，(在37℃以200rpm通气培养18-20小时)，通过将板置于观察设备(其下方置有镜子)上来经视觉确认生长，然后使用SpectraMax340PC³⁸⁴板读取仪测量光密度(OD₆₀₀)。可用肉眼观察到的浊度或者达到0.1的最小OD₆₀₀定义为生长。MIC值(μg/mL)定义为不造成可见浊度的最低浓度。

通过根据CLSI文件M11-A7(Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria；Approved Standard-Seventh Edition.CLSI document M11-A7[ISBN1-56238-626-3].Clinical and Laboratory Standards Institute，940 West ValleyRoad，Suite 1400，Wayne，Pennsylvania 19087-1898 USA，2007.)的琼脂稀释方法而在R.M.Alden(RMA)研究实验室(Culver City，CA)确定厌氧的艰难梭状芽胞杆菌的MIC值。通过制备具有游离Ca⁺⁺离子浓度的Brucella肉汤并加入3.9mL/L的10mg/mL的CaCl₂溶液然后加入1.5％琼脂来将在测试期间所使用的琼脂制备成含有50mg/L的Ca⁺⁺，所述Brucella肉汤的Ca⁺⁺离子浓度使用钙电极来确定，此外，培养基补充有维他命K₁、氯高铁血红素和5％已溶绵羊血液。

艰难梭状芽胞杆菌菌株是由2006至2008年收集的毒素阳性排泄物样品所取得。将它们在-70℃储存在20％脱脂牛奶在RMA培养收集液中的溶液中。将菌株从冰箱中取出，并在测试前在补充的Brucella血液琼脂上转移至少2次。使用艰难梭状芽胞杆菌(ATCC#700057)和金黄色葡萄球菌(ATCC#29213)作为对照组。

在测试当天制备化合物的连续2倍稀释液，并加入至融化的琼脂深处，将其混合，并倒入培养皿(Petri dish)中。固化后，在培养箱中将板干燥30分钟。

通过使混悬液在Brucella肉汤中等于0.5McFarland标准浊度来在厌氧培养室中由48小时的培养物制备接种物，并将接种物分配至Steer’s复制机头(Steer’s replicator head)的孔中。由厌氧培养室中取出复制机以在环境条件中在实验台上接种包含药物的板。在每个药物系列之前和之后将不含药物的对照板压印以测试存活力。

将板转移回到厌氧培养室中，并在37℃培养48小时。将它们由培养室中取出并检验生长。依照CLSI指导，MIC为当与不含药物的对照板相比时，药物抑制生长或者显著降低生长的浓度。

代表性的本发明化合物的MIC值列于表VII中。艰难梭状芽胞杆菌值以MIC90表示，其中所测试的90％的分离物或者30个分离物中的27个具有此MIC(μg/mL)或者更低。

表VII：式I的化合物的生物活性

其中

好氧的细菌：

取自毒素阳性排泄物样品的厌氧的细菌：

RMA#	种类
		11001-P1	艰难梭状芽胞杆菌
14001-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		11027-P1	艰难梭状芽胞杆菌
14043-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		RMA#	种类
13027-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		16001-P1	艰难梭状芽胞杆菌
1001-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		1002-P1	艰难梭状芽胞杆菌
1003-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		2001-P1	艰难梭状芽胞杆菌
5001-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		9001-P1	艰难梭状芽胞杆菌
9002-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		11035-P1	艰难梭状芽胞杆菌
11037-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		11038-P1	艰难梭状芽胞杆菌
14044-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		1004-P1	艰难梭状芽胞杆菌
1006-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		2002-P1	艰难梭状芽胞杆菌
1302-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		13030-P1	艰难梭状芽胞杆菌
14045-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		67001-P1	艰难梭状芽胞杆菌
25001-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		11041-P1	艰难梭状芽胞杆菌
11042-P1	艰难梭状芽胞杆菌
		1007-P1	艰难梭状芽胞杆菌
1008-P1	艰难梭状芽胞杆菌

NAP1艰难梭状芽胞杆菌菌株取自毒素阳性排泄物样品编号RMA19139REA B1，RMA意指RM Alden Labs，Santa Monica，Californa。

实施例20：体内生物活性

在细菌激发(challenge)24小时前，将叙利亚金仓鼠用10mg/kg克林霉素进行皮下预处理。口服给予20个在无菌盐水中的艰难梭状芽胞杆菌孢子(ATCC#43596)的接种物。在接种后4小时开始用dH₂O、甲硝唑(MET)、万古霉素(VAN)或者本发明化合物治疗。VAN和式I的化合物的口服给药方案为每天一次0.5mg/kg，给药5天。MET以每天三次70mg/kg给药，给药5天。通过在尸体剖检时所观察的确认CDAD为死因，包括湿的尾巴和/或者肉眼可见的盲肠改变。给药后的第1和21天计算由每个测试的疗法所提供的保护百分比(％)。代表性的本发明化合物的平均百分比保护值列于表VIII中。

表VIII：体内平均保护值

给予无菌水的艰难梭状芽胞杆菌感染的对照组仓鼠(n＝30)全部在接种的48小时内死亡。MET(n＝10)或者VAN(n＝21)治疗实现了保护百分比分别为100％或者90％(给药后的第1天)以及0％或者62％(给药后的第21天)。

本发明化合物在给药后的第1和21天均提供了高达100％的保护百分比。

认为在欧洲专利0095295(‘295)以及美国专利Re.32,310、7,335,725(‘725)和6,911,525(‘525)中披露了具有与本发明结构相似的化合物，将其全部内容并入本申请。参见，例如，本申请的或者在’295(实施例73)中描述的化合物39。然而，这些先前已知的化合物展示了显著较低的活性以对抗革兰氏阳性细菌诸如艰难梭状芽胞杆菌以及其它的各种细菌菌株包括抗达托霉素的菌株。例如，认为‘295专利的化合物39是唯一先前已知具有与本发明化合物32和33相似结构的化合物。如表VII所证实的，本发明新的化合物32和33展现了出人意料且改善的对抗艰难梭状芽胞杆菌的特性。化合物32和33对抗艰难梭状芽胞杆菌的MIC₉₀值为4且最佳为1，而化合物39的MIC₉₀是16。此外，对于革兰氏阳性细菌的各种其它的菌株包括抗达托霉素的菌株，化合物32和33显示了改善的特性。

在另一方面，如表IX所示，本发明化合物48至50以及如’725与‘525中所描述的已知化合物111和112的比较性数据分析揭示了化合物48至50展现较好且出人意料的活性以对抗革兰氏阳性细菌包括抗达托霉素的细菌。例如，化合物49和50对抗Sa.42具有最佳为0.3的MIC值，而化合物111和112的MIC值分别最佳为1.0和0.5。同样地，化合物49显示了增加且出人意料的活性，当与111相比时，其完全对抗Sa.399、Sa.278、Efm.14、Efm.384、Efs.201以及Efs.312。

表IX：化合物48至50以及‘725与‘525的111与112的数据比较

因此，认为在先前技术中披露的前述化合物是与本发明化合物完全不同的，本发明化合物是新的且具有对抗革兰氏阳性细菌的活性，本发明化合物显示了增加的对抗艰难梭状芽胞杆菌的活性，和/或者显示了对抗抗达托霉素细菌的出人意料的活性。

尽管已显示并描述了一些实施方案，但可对其作出各种修改和替换而不背离本发明的主旨和范围。例如，不意在将此后所阐述的权利要求理解为比其文字语言更为狭义，也不意在将来自说明书的示例性实施方案解读为权利要求。因此，应该理解的是，在本申请中已仅通过示例说明的方式描述本发明，且这种描述不构成对权利要求的范围的限制。

Claims

1.式I的化合物或者其药用盐：

其中：

R是：

A选自烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基和NHR^A；且

R^A选自烷基和环烷基。

2.权利要求1的化合物，其中：

R是：

且其中v是从3至7的整数。

3.式(II)的化合物或者其药用盐：

4.药物组合物，包含权利要求3的化合物或者其药用盐以及药用载体。

5.治疗或者预防细菌感染的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的权利要求4的药物组合物。

6.权利要求5的方法，其中所述受试者为人类、动物、细胞培养物或者植物。

7.权利要求6的方法，其中所述受试者为人类。

8.权利要求5的方法，其中所述细菌感染是由革兰氏阳性细菌所引起。

9.权利要求8的方法，其中所述细菌为艰难梭状芽胞杆菌菌株。

10.权利要求9的方法，其中所述艰难梭状芽胞杆菌菌株为Nap1艰难梭状芽胞杆菌菌株。

11.权利要求8的方法，其中所述细菌为抗抗生素的细菌。

12.权利要求11的方法，其中所述抗抗生素的细菌为抗达托霉素的金黄色葡萄球菌、抗达托霉素的屎肠球菌、抗达托霉素的粪肠球菌、抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌或者包含所述抗抗生素的细菌中至少一种的细菌的混合物。

13.权利要求11的方法，其中所述抗抗生素的细菌为抗万古霉素、甲氧西林、糖肽类抗生素、盘尼西林或者达托霉素的细菌。

14.权利要求8的方法，其中所述细菌感染为艰难梭状芽胞杆菌相关疾病(CDAD)。

15.权利要求14的方法，其中所述艰难梭状芽胞杆菌相关疾病由Nap1艰难梭状芽胞杆菌感染产生或者由Nap1艰难梭状芽胞杆菌感染恶化。

16.权利要求3的化合物在制备用于治疗受试者中的细菌感染的药物中的用途。

17.权利要求16的用途，其中所述受试者选自人类、动物、细胞培养物或者植物。

18.权利要求17的用途，其中所述受试者为人类。

19.权利要求16的用途，其中所述细菌感染是由革兰氏阳性细菌所引起。

20.权利要求19的用途，其中所述细菌为艰难梭状芽胞杆菌菌株。

21.权利要求20的用途，其中所述艰难梭状芽胞杆菌菌株为Nap1艰难梭状芽胞杆菌菌株。

22.权利要求19的用途，其中所述细菌为抗抗生素的细菌。

23.权利要求18的用途，其中所述抗抗生素的细菌为抗达托霉素的金黄色葡萄球菌、抗达托霉素的屎肠球菌、抗达托霉素的粪肠球菌、抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌或者包含所述抗抗生素的细菌中至少一种的细菌的混合物。

24.权利要求23的用途，其中所述抗抗生素的细菌为抗万古霉素、甲氧西林、糖肽类抗生素、盘尼西林或者达托霉素的细菌。

25.权利要求19的用途，其中所述细菌感染为艰难梭状芽胞杆菌相关疾病(CDAD)。

26.权利要求25的用途，其中所述艰难梭状芽胞杆菌相关疾病由Nap1艰难梭状芽胞杆菌感染产生或者由Nap1艰难梭状芽胞杆菌感染恶化。