CN101547905B - 抗菌的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(Ia)或(Ib)的新颖的取代喹啉衍生物：包括其任何立体化学异构体形式、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。所要求保护的化合物有用于治疗细菌感染。还要求保护组合物，其包含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的所要求保护的化合物；该要求保护的化合物或组合物在制备治疗细菌感染的药物中的用途以及制备该要求保护的化合物的方法。

Description

抗菌的喹啉衍生物
本发明涉及有用于治疗细菌疾病的新颖的取代喹啉衍生物，所述细菌疾病包括但不限于由病原性分枝杆菌(mycobacteria)，例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝杆菌(M.bovis)、麻疯分枝杆菌(M.leprae)、鸟分枝杆菌(M.avium)和海分枝杆菌(M.marinum)或病原性葡萄球菌(Staphylococci)或链球菌(Streptococci)所引起的疾病。
发明背景
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)为结核病(TB)(一种广布于世界的严重且可能致死的感染)的病源体。世界卫生组织的估计指出每年有超过8百万的人罹患TB，且每年有2百万人死于结核病。在过去十年中，TB病例在全世界已增长了20％，为大多数贫穷群体带来最高负担。若此趋势持续，在未来的二十年，TB发生率将增加41％。自从引入有效的化疗已五十年，TB仍为仅次于AIDS造成世界上成人致死率的主要感染原因。使TB流行性复杂化的原因为多重抗药菌株的上升趋势及与HIV的致命性共生。HIV-阳性并感染TB者发展成活动性TB的可能性为HIV阴性者的30倍，且全世界患有HIV/AIDS的人中每三人有一人死于TB。
现有的治疗结核病的方法均涉及联合使用多种药剂。例如，美国公共卫生学会(U.S.Public Health Service)建议的治疗方案为合用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺两个月，接着单独使用异烟肼和利福平另外四个月。感染HIV的病患继续使用这些药剂七个月。对于感染结核分枝杆菌的多重抗药性菌株的病患，则向联合治疗中加入药剂，例如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星和氧氟沙星。在结核病的临床治疗上并无有效的单一药剂存在，且并无任何的药剂组合可提供低于六个月持续时间的治疗。
在医疗上非常需要这样的新药物，它们通过使得能够采用提高患者和供给者配合性的治疗方案来改善目前的治疗。较短的治疗方案和需要较少监督的方案为达成该目的的最好方法。当共同给予四种药物时，治疗所带来的大部分益处是在前2个月达到，这是加强或杀菌期；大大降低细菌负荷，且病患变成无传染性。需要4至6个月持续期或杀菌期来消除顽固菌以及将复发的风险降至最低。将治疗期缩短至2个月或更短的有效杀菌药物应为非常有利的。通过需要较低密集监督来促进依从性的药物也是需要的。显然，降低总治疗时间及给药频率的化合物将提供最大益处。
使TB流行性复杂化的原因为多重抗药菌株或MDR-TB的发生率增加。全世界所有病例中多达4％被视为MDR-TB-耐受四种药物标准中最有效的药物，异烟肼和利福平的那些。当未治疗以及不能通过标准疗法充分治疗时，MDR-TB为致命的，所以治疗需要高达2年的“二线”药物。这些药物通常具有毒性、昂贵且效用有限。在缺乏有效的治疗下，有传染性的MDR-TB病患持续传播该疾病，产生新的MDR-TB菌株感染。对于具有新的作用机制的新药物(其可能表现出对抗抗药性的活性，特别是抗MDR菌株活性)有高度的医疗需求。
如前文或下文所用的术语”抗药性”为微生物技术人员所充分了解的术语。抗药性的分枝杆菌是不再容易受到至少一种前述的有效药物影响的分枝杆菌；该分枝杆菌已发展出抵抗来自至少一种前述的有效药物的抗生素攻击的能力。抗药性菌株可将此抵抗能力延续至其继代。该抗性可能因细菌细胞中的随机基因突变而改变其对单一药物或对不同药物的敏感性所产生。
MDR结核病为因细菌至少对异烟肼和利福平(目前二种最强力的抗-TB药物)具有抗性(对其他药物具有或不具有抗性)的抗药性结核病的一种具体形式。因此，无论何时，前文或下文所用的”抗药性”都包括多重抗药性。
控制TB流行性中的另一个因子为潜伏性TB的问题。尽管数十年的结核病(TB)控制计划，约有20亿人感染结核分枝杆菌，虽无症状。这些个体中约有10％在其存活期间处于发展成活动性TB的风险中。感染TB的HIV病患及多重抗药性TB菌株(MDR-TB)的增加更加剧了全球的TB流行。潜伏性TB的再活动是疾病发展的高风险因子且造成HIV感染个体中32％的死亡。为了控制TB流行，所需要的是发现可杀死休眠或潜伏的杆菌的新药物。休眠的TB可通过数种因子再活动以致病，所述因素如通过使用免疫抑制剂(如抗生素抗肿瘤坏死因子α或干扰素-γ)抑制宿主免疫力。在HIV阳性病患的情况中，唯一可用于潜伏性TB的预防性治疗是二至三个月的利福平和吡嗪酰胺的方案。此治疗方案的效力仍不清楚，此外治疗的长短在资源受限的环境中为一重要的限制。因此，强烈地需要鉴定出可用于藏匿潜伏性TB杆菌的个体，作为化学预防剂的新药物。
结核杆菌通过吸入进入健康的个体；其被肺的肺泡巨噬细胞所吞噬。这造成了强力的免疫反应并形成肉芽肿，该肉芽肿由巨噬细胞经被T细胞所包围的结核分枝杆菌感染所组成。在6-8星期后，宿主免疫反应通过细胞坏死及带有特定被巨噬细胞、表皮细胞及周围淋巴组织层包围的特定胞外杆菌的干酪样物质累积，造成感染的细胞死亡。在健康的个体中，大多数的分枝杆菌在这些环境下被杀死，但少部分的杆菌仍存活且被认为以非复制、低代谢状态存在并耐受抗TB药物如异烟肼的杀灭。这些杆菌可存留在变化的生理环境下，甚至终其此个体的一生而无显现任何疾病的临床症状。然而，这些潜伏性杆菌案例中有10％可能再复发造成疾病。有关这些耐药细菌发生的其中一种假设为人类病灶中病理生理学环境，也即氧压降低、营养受限及酸性pH。这些因子已然成为让这些细菌成为表型上耐受主要的抗分枝杆菌药物的基本条件。
除了TB流行的管理外，仍存有对一线抗生素药剂的抗性所引发的问题。一些重要的实例包括抗青霉素(penicillin)的肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、抗万古霉素(vancomycin)的肠球菌(enterococci)、抗甲氧西林(methicillin)的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗药性的沙门氏菌(salmonellae)。
对抗生素药的抗药性后果非常严重。由抗药性微生物引起的感染对治疗失去反应，造成病期延长和更大的死亡风险。治疗失败也造成传染期加长，这增加了受感染人数在社区中的移动并因此使一般人群暴露于招致抗药性菌株感染的风险中。医院为全世界抗微生物抗药性问题的关键成员。高度易受感染病患、密集并延长使用抗微生物剂以及交叉感染的组合已造成高度抗药性细菌病原体的感染。
用抗微生物药的自行治疗为另一种造成抗药性的主要因素。自行治疗的抗微生物药可能是非必须的，但常常被不适当地给药，或可能不含有适当量的活性药物。
病患对建议治疗的依从性为另一个主要问题。病患忘记服药、在其开始感觉好转时中断其治疗，或不能负担完整的疗程，因而创造了微生物适应而非被杀灭的理想环境。
因为对多种抗生素出现抗药性，医师遭遇了对其无有效治疗的感染。此类感染的发病率、死亡率和财务成本迫使全世界保健系统的负担增加。
因此，对于治疗细菌感染，特别是分枝杆菌感染(包括抗药性及潜伏性分枝杆菌感染)以及其它细菌感染，特别是由抗药性菌株所引起的感染的新化合物有高度需求。
WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430和WO2005/075428揭示了具有抗分枝杆菌(特别是抗结核分枝杆菌)活性的某些取代喹啉衍生物。WO2005/117875描述了具有对抗抗药性分枝杆菌菌株活性的取代喹啉衍生物。WO2006/067048描述了具有对抗潜伏性结核病活性的取代喹啉衍生物。这些取代喹啉衍生物的一种具体化合物描述于Science(2005)，307，223-227中，其作用模式描述于WO2006/035051中。
其它的取代喹啉描述于US 5,965,572中(美国)中，用于治疗抗生素抗性的感染，以及描述于WO00/34265中用于抑制细菌微生物的生长。
本发明的目的是提供新颖化合物，特别是取代喹啉衍生物，其具有抑制细菌(特别是链球菌、葡萄球菌或分枝杆菌)生长的特性，因此有用于治疗细菌性疾病，特别是由病原性细菌，例如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌或结核分枝杆菌(包括潜伏性疾病和包括抗药性结核分枝杆菌菌株)、牛分枝杆菌、麻疯分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌引起的疾病。
发明概述
本发明涉及式(Ia)或(Ib)的新颖的取代喹啉衍生物，包括其任何立体化学异构体形式、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物：
其中，p为等于1、2、3或4的整数；
q为等于0、1、2、3或4的整数；
R1为氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基烷基、二(芳基)烷基、芳基或Het；
R2为氢、烷氧基、芳基、芳基氧基、羟基、巯基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或二(烷基)氨基、吡咯烷基(pyrrolidino)或式的基团，其中Y为CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3为烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或苯基；
R4和R5各自独立地为氢、烷基或苄基；或
R4和R5并包括与它们连接的N可一起形成选自以下的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各基团任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；
R6为芳基1或Het；
R7为氢、卤素、烷基、芳基或Het；
R8为氢或烷基；
R9为氧代；或
R8和R9共同形成-CH＝CH-N＝基团；
芳基为碳环(homocycle)，其选自各自任选被1、2或3个取代基取代的苯基、萘基、苊基(acenaphthyl)或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、任选被苯基取代的C2-6烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单或二烷基氨基羰基；
芳基1为碳环，其选自各自任选被1、2或3个取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单或二烷基氨基羰基；
Het为单环杂环，其选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或双环杂环，其选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、烷基或烷氧基；
限制条件为若R3为烷基、芳基烷基、芳基、Het、Het-烷基或则R6为Het、Het取代的苯基、Het取代的萘基；或各自任选被1、2或3个取代基取代的苊基或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单或二烷基氨基羰基。
无论何时，文中所用的术语“式(la)或(Ib)的化合物”或“本发明化合物”指还包括它们的药学上可接受的的盐或它们的N-氧化物形式。
式(la)和(lb)的化合物相互关联，例如其中R9等于氧代且R8等于氢的式(lb)化合物为其中R2等于羟基的式(Ia)化合物的互变异构同等物(酮-烯醇互变异构)。
在Het的定义中，包括此类杂环的所有可能的异构体形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
若无另外指出，如前文或下文所提及列于式(Ia)或(lb)的化合物的取代基(参见例如R3)定义中的芳基、芳基1或Het，可经由任何适当的环碳或杂原子与式(Ia)或(lb)的分子的其余部分相连接。因此，例如当Het为咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
自取代基绘入环系统的线表示该键可与任何适合的环原子连接。
如前文或下文中所提及的药学上可接受的盐指包含式(Ia)或式(lb)的化合物能够形成的具有治疗活性的无毒酸加成盐形式。所述酸加成盐可通过用适当的酸处理碱形式的式(Ia)或式(lb)化合物而获得，所述酸例如为无机酸，如氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸；硫酸；硝酸及磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和扑酸(pamoic acid)。
含有酸性质子的式(Ia)或(lb)的化合物可通过用适当的有机碱和无机碱处理而转化成其具有治疗活性、无毒的金属或胺加成盐形式。如前文或下文中所提及的药学上可接受的盐指还包括式(Ia)或(lb)的化合物能够形成的具有治疗活性、无毒的金属或胺加成盐形式(碱加成盐形式)。适当的碱加成盐形式包括，例如铵盐；碱金属和碱土金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等；有机碱的盐，例如脂族和芳香族的伯、仲和叔胺，如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二-正-丁基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉、苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、海巴明(hydrabamine)的盐，以及氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。
相反地，所述酸或碱加成盐形式可通过用适当的碱或酸处理而转化为游离形式。
术语药学上可接受的盐还包括通过式(Ia)或(lb)的化合物的碱性氮与适当的季铵化剂之间的反应，能由式(Ia)或(lb)的化合物形成的季铵盐(季胺)，所述季铵化剂为例如任选取代的C1-6烷基卤化物、芳基C1-6烷基卤化物、C1-6烷基羰基卤化物、芳基羰基卤化物、HetC1-6烷基卤化物或Het羰基卤化物，例如碘甲烷或苄基碘。优选地，Het代表选自呋喃基或噻吩基的单环杂环；或选自苯并呋喃基或苯并噻吩基的双环杂环；各单环和双环杂环可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烷基和芳基。优选地，此季铵化剂为C1-6烷基卤化物。也可使用其它具有良好离去基团的反应物，例如三氟甲磺酸C1-6烷基酯、甲磺酸C1-6烷基酯和对甲苯磺酸C1-6烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。药学上可接受的的反离子包括氯根、溴根、碘根、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根。优选地，该反离子为碘根。可使用离子交换树脂引入选择的反离子。
术语溶剂合物包括式(Ia)或(lb)的化合物所能形成的水合物和溶剂加成形式以及其盐。此类形式的实例为例如水合物、醇化物等。
在本申请的框架中，本发明化合物本质上有意包含其所有的立体化学异构体形式。如前文或下文所用的术语“立体化学异构体形式”定义式(Ia)或(lb)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐或生理功能衍生物可具有的所有可能的立体异构体形式。除非另有提及或指出，化合物的化学名称指所有可能的立体化学异构体形式的混合物。具体而言，立体中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基上的取代基可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物在所述双键上可具有E(相反(entgegen))或Z(共同(zusammen))-立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z已为本领域技术人员所熟知。显然，式(Ia)和式(lb)的化合物的立体化学异构体形式有意包含在本发明的范围内。其中特别感兴趣的是立体化学纯的式(Ia)或(lb)化合物。
按照CAS-命名规则，当分子中存在两个已知绝对构型的立构(stereogenic)中心时，指定R或S描述符号(以Cahn-Ingold-Prelog顺序规则为基准)给最低编号的手性中心，即参照中心。第二立构中心的构型使用相对的描述符号[R＊，R＊]或[R＊，S＊]表示，其中R＊总是指定为参照中心且[R＊，R＊]指具有相同手性的中心，而[R＊，S＊]指具有不同手性的中心。例如，若分子中最低编号的手性中心具有S构型且第二中心为R，则立体描述符号将记为S-[R＊，S＊]。若使用“α”和“β”，则环系统中不对称碳上的最优先的取代基位置(具有最低的环编号)总是任意位于该环系统所决定的平均平面的“α”位置上。环系统中其它不对称碳原子上的最优先取代基的位置相对于参照原子上的最优先取代基的位置命名为：若其在由环系统决定的平均平面的相同侧，则称作“α”，或若其在由环系统决定的平均平面的另一侧，则称作“β”。
当指出一特定的立体异构体形式时，这意味着该形式基本上不含其它异构体，即混合少于50％，优选少于20％，更优选少于10％，甚至更优选少于5％，进一步优选少于2％，最优选少于1％的其它异构体。因此，当式(Ia)或(lb)的化合物例如被指定为(R，S)时，这意味着该化合物基本上无(S，R)异构体。
式(Ia)或(lb)的化合物和某些中间化合物在其结构中始终具有至少两个立构中心，这可导致至少4个立体化学不同的结构。
可以对映体的混合物形式，特别是外消旋混合物形式合成式(Ia)或(lb)的化合物，该混合物可依照本领域已知的拆分程序而彼此分离。式(Ia)或(lb)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应，转化为对应的非对映异构体的盐形式。所述非对映异构体的盐形式随后例如通过选择性或分级结晶来分离，并通过碱从其中释放对映体。另一种分离对映体形式的式(Ia)或(lb)化合物的方法涉及使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体化学异构体形式还可从相应的纯立体化学异构体形式的适当原料得到，限制条件为该反应立体有择地进行。优选地，若需要一特定的立体异构体，则该化合物将以立体有选择的制备方法合成。这些方法有利地采用对映体纯的原料。
式(Ia)或(lb)的化合物的互变异构体形式指包括那些其中例如烯醇基团转化为酮基(酮-烯醇互变异构)的式(Ia)或(lb)化合物。本发明的式(Ia)或(lb)化合物或中间体的互变异构体形式有意包含在本发明的范围中。
本发明化合物的N-氧化物形式指包括其中有一个或数个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(Ia)或(lb)化合物。
依照用于将三价氮转化为其N-氧化物形式的本领域已知程序，可将式(Ia)和(lb)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般可通过将式(Ia)或(lb)的原料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(例如过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可包括过氧酸(例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid))，或卤素取代的过氧苯甲酸(例如3-氯过氧苯甲酸)、过氧烷酸(peroxoalkanoic acids)(例如过氧乙酸)、烷基氢过氧化物(alkylhydroperoxides)(例如叔丁基氢过氧化物)。合适的溶剂为，例如水、低级醇(例如乙醇等)、烃类(例如甲苯)、酮(例如2-丁酮)、卤代烃类(例如二氯甲烷)及此类溶剂的混合物。
在本申请的框架中，本发明化合物本质上有意包含其化学元素的所有同位素组合。在本申请的框架中，化学元素(特别是与式(Ia)或(lb)化合物相关提及时)包括此元素的所有同位素和同位素混合物，无论是天然存在的或合成产生的，无论具天然丰度或为富含同位素的形式。具体而言，当提及氢时，应理解指1H、2H、3H及其混合物；当提及碳时，应理解指11C、12C、13C、14C及其混合物；当提及氮时，应理解指13N、14N、15N及其混合物；当提及氧时，应理解指14O、15O、16O、17O、18O及其混合物；当提及氟时，应理解指18F、19F及其混合物。
因此本发明化合物本质上包含具有一种或多种元素的一种或多种同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物，其中一个或多个非放射性原子已被其放射性同位素之一取代。术语“放射性标记化合物”指任何式(Ia)或(lb)的化合物、其药学上可接受的盐或其N-氧化物形式，其含有至少一个放射性原子。例如，可用正电子或以γ发射的放射性同位素来标记化合物。对于放射性配体结合技术而言(膜受体分析)，3H-原子或125I-原子为所选择取代的原子。对于显影而言，最常用的正电子发射(PET)放射性同位素为11C、18F、15O和13N，所有的同位素由加速器产生并分别具有20、100、2和10分钟的半衰期。因为这些放射性同位素的半衰期是如此的短，所以仅适合将其用于位置上具有产生同位素的加速器的机构，因而限制其用途。这些同位素中最广泛使用的为18F、99mTc、201Tl和123I。这些放射性同位素的处理、其制备、分离以及并入分子中已为本领域技术人员所知。
具体而言，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。优选地，放射性原子选自氢、碳和卤素。
具体而言，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
在本申请的框架中，烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被氰基、羟基、C1-6烷氧基或氧代取代。优选烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被羟基或C1-6烷氧基取代。
优选地，烷基为甲基、乙基或环己基甲基，更优选为甲基或乙基。在前文或下文所用的所有定义中，感兴趣的烷基实施方案为C1-6烷基，其代表具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基等。优选的C1-6烷基子群(subgroup)为C1-4烷基，其代表具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基等。
在本申请的框架中，C2-6烯基为含有一个双键，具有2至6个碳原子的直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C3-6环烷基为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基，一般为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本申请的框架中，卤素为选自氟、氯、溴和碘的取代基，卤代烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基，或与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。优选地，卤素为溴、氟或氯；特别是氯或溴。优选地，卤代烷基为多卤代C1-6烷基，其定义为被单-或多卤素取代的C1-6烷基，例如带有一个或多个氟原子的甲基，如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基等。在卤代烷基或多卤代C1-6烷基的定义中，若有多于一个的卤素原子与烷基或C1-6烷基团连接，则该卤素原子可相同或不同。
第一种引人关注(interesting)的实施方案涉及式(Ia)或(lb)化合物，其中p为等于1、2、3或4的整数；
q为等于0、1、2、3或4的整数；
R1为氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基烷基、二(芳基)烷基、芳基或Het；
R2为氢、烷氧基、芳基、芳基氧基、羟基、巯基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或二(烷基)氨基、吡咯烷基或式的基团，其中Y为CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3为烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
R4和R5各自独立地为氢、烷基或苄基；或
R4和R5并包括与它们连接的N可一起形成选自以下的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各基团任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；
R6为芳基1或Het；
R7为氢、卤素、烷基、芳基或Het；
R8为氢或烷基；
R9为氧代；或
R8和R9共同形成-CH＝CH-N＝基团；
芳基为碳环，其选自各自任选被1、2或3个取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单或二烷基氨基羰基；
芳基1为碳环，其选自各自任选被1、2或3个取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单或二烷基氨基羰基；
Het为单环杂环，其选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或双环杂环，其选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、烷基或烷氧基；
限制条件为若R3为烷基、芳基烷基、芳基、Het、Het-烷基或则R6为Het、Het取代的苯基、Het取代的萘基；或各自任选被1、2或3个取代基取代的苊基或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单或二烷基氨基羰基。
第二种引人关注的实施方案涉及式(Ia)或(lb)化合物，其中
p为等于1、2、3或4的整数；
q为等于0、1、2、3或4的整数；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基硫基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、二(芳基)C1-6烷基、芳基或Het；
R2为氢、C1-6烷氧基、芳基、芳基氧基、羟基、巯基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、单或二(C1-6烷基)氨基、吡咯烷基或式的基团，其中Y为CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基；
R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基或HetC1-6烷基-O-C1-6烷基或
R4和R5各自独立地为氢、C1-6烷基或苄基；或
R4和R5并包括与它们连接的N可一起形成选自以下的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各基团任选被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基硫基C1-6烷基和嘧啶基取代；
R6为芳基1或Het；
R7为氢、卤素、C1-6烷基、芳基或Het；
R8为氢或C1-6烷基；
R9为氧代；或
R8和R9共同形成-CH＝CH-N＝基团；
芳基为碳环，其选自各自任选被1、2或3个取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、任选被苯基取代的C2-6烯基、多卤代Ct-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单或二(C1-6烷基)氨基羰基；
芳基1为碳环，其选自各自任选被1、2或3个取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单或二(C1-6烷基)氨基羰基；
Het为单环杂环，其选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或双环杂环，其选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
限制条件为若R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基C1-6烷基、芳基、Het、Het-C1-6烷基或则R6为Het、Het取代的苯基、Het取代的萘基；或各自任选被1、2或3个取代基取代的苊基或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单或二(C1-6烷基)氨基羰基。
第三种引人关注的实施方案涉及式(Ia)或(lb)化合物，其中
p为等于1、2、3或4的整数；
q为等于0、1、2、3或4的整数；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基硫基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、二(芳基)C1-6烷基、芳基或Het；
R2为氢、C1-6烷氧基、芳基、芳基氧基、羟基、巯基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、单或二(C1-6烷基)氨基、吡咯烷基或式的基团，其中Y为CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基；
R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基或HetC1-6烷基-O-C1-6烷基或
R4和R5各自独立地为氢、C1-6烷基或苄基；或
R4和R5及包括与它们连接的N可一起形成选自以下的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各基团任选被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基硫基C1-6烷基和嘧啶基取代；
R6为芳基1或Het；
R7为氢、卤素、C1-6烷基、芳基或Het；
R8为氢或C1-6烷基；
R9为氧代；或
R8和R9共同形成-CH＝CH-N＝基团；
芳基为碳环，其选自各自任选被1、2或3个取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单或二(C1-6烷基)氨基羰基；
芳基1为碳环，其选自各自任选被1、2或3个取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单或二(C1-6烷基)氨基羰基；
Het为单环杂环，其选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或双环杂环，其选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
限制条件为若R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基C1-6烷基、芳基、Het、Het-C1-6烷基或则R6为Het、Het取代的苯基、Het取代的萘基；或各自任选被1、2或3个取代基取代的苊基或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单或二(C1-6烷基)氨基羰基。
第四种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中R1为氢、卤素、芳基、Het、烷基或烷氧基；更特别是R1为氢或卤素。最优选地，R1为卤素，特别是溴。
第五种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中p等于1。
第六种引人关注的实施方案涉及如前文提及作为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中R2为氢、烷氧基或烷硫基，特别是氢、C1-6烷氧基或C1-6烷基硫基。更特别是，R2为C1-6烷氧基，优选为甲氧基。
第七种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中R3为芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基、Het-C1-6烷基-O-C1-6烷基；特别R3为芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基、HetC1-6烷基-O-C1-6烷基；更特别R3为芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基-芳基、Het-O-C1-6烷基、HetC1-6烷基-O-C1-6烷基；甚至更特别R3为芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基或HetC1-6烷基-O-C1-6烷基；或R3为芳基-O-C1-6烷基或芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基；或R3为芳基。
第八种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中q等于1、3或4。
第九种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中R4和R5各自独立地代表氢或C1-6烷基，特别是C1-6烷基，更特别是甲基或乙基。优选地，R4和R5为甲基。
第十种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中R4和R5与连接它们的氮原子一起形成选自以下的基团：哌啶子基、哌嗪基(piperazino)、吗啉代、咪唑基、三唑基，所述环各自任选被C1-6烷基取代；更特别是哌啶子基、哌嗪基或吗啉代，所述环各自任选被C1-4烷基取代；甚至更特别是任选被C1-4烷基取代的哌啶子基或哌嗪基。
第十一种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中R6为Het或任选取代的苯基；特别是Het或任选被卤素、氰基、Het或C1-6烷氧基取代的苯基；更特别是Het或任选被卤素或Het取代的苯基，其中Het优选代表吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或吡唑基，所述Het代表的环各自任选被C1-6烷基取代；甚至更特别是苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或任选被卤素或Het取代的苯基，其中Het优选代表吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或吡唑基，所述Het代表的环各自任选被C1-6烷基取代。
第十二种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中R7为氢。
第十三种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中该化合物为式(Ia)化合物。
第十四种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中该化合物为式(Ib)化合物且其中R8为氢，R9为氧代。
第十五种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中该化合物为式(Ib)化合物，特别是其中R8为烷基，更优选C1-6烷基，例如甲基。
第十六种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中芳基为萘基或苯基，更优选为苯基，各自任选被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素(例如氯)、氰基、烷基(例如甲基)或烷氧基(例如甲氧基)或Het(例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或咪唑基，所述Het代表的环各自任选被C1-6烷基取代)。
第十七种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群，其中R1位于喹啉环的6位上。
在本申请的框架中，式(Ia)或(Ib)化合物的喹啉环编号如下：
第十八种引人关注的实施方案为如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群在制备用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌的细菌感染(优选革兰氏阳性菌的细菌感染)的药物中的用途。
第十九种引人关注的实施方案为如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，其中式(Ia)或(lb)化合物抗至少一种细菌，特别是革兰氏阳性菌的IC90＜15μl/ml；优选地IC90＜10μl/ml；更优选IC90＜5μl/ml；该IC90值如下文所述测定。
第二十种引人关注的实施方案涉及如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)化合物或其任何子群，其中适用一种或多种(优选所有的)下列定义：
R1为氢或卤素；特别是氢或溴；
R2为烷氧基，特别是C1-6烷氧基；更优选甲氧基；
R3为芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基或芳基-芳基；
R4和R5为C1-6烷基；特别是甲基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成选自哌啶子基或哌嗪基的基团，所述环各自任选被C1-6烷基取代；
R6为Het或任选取代的苯基；特别是Het或任选被卤素或Het取代的苯基；更特别是苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、呋喃基或任选被卤素或Het取代的苯基，其中Het代表吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或吡唑基，所述Het代表的环各自任选被C1-6烷基取代；
R7为氢；
q为1、3或4；
p为1。
优选地，在如前文提及为引人关注的实施方案的式(Ia)或(lb)化合物或其任何子群中，术语“烷基”代表C1-6烷基，更优选为C1-4烷基，而术语卤代烷基代表多卤代C1-6烷基。
优选地，式(Ia)或(lb)化合物为特定的对映体的混合物(下文称为特定的A或B非对映异构体)且因此基本不含其它非对映异构体。若式(Ia)或(lb)化合物具有两个手性中心，这表示该化合物为(R，S)与(S，R)对映体的混合物(特别是外消旋混合物)，或特别是(R，R)与(S，S)对映体的外消旋混合物。在下文中，2种对映体的混合物(特别是外消旋混合物)称为非对映异构体A或B。此外消旋混合物称为A还是B取决于其在合成方法中是首先被分离(即A)还是第二个被分离(即B)。更优选式(Ia)或(lb)化合物为特定的对映体(基本上不含其它对映体)。若式(Ia)或(lb)化合物具有两个手性中心，这表示此化合物为(R，S)、(S，R)、(R，R)或(S，S)对映体。在下文中，该特定的对映体称为A1、A2、B1或B2。取决于其在合成方法中首先或第二个被分离(1或2)及其是否分离自A(A1，A2)或B(B1，B2)非对映异构体，将该对映体称为A1、A2、B1或B2。
优选的本发明化合物选自：
包括其任何立体化学异构体形式、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
特别优选的式(Ia)或(Ib)化合物为化合物7、9、10和29(参见下文表格)；其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其N-氧化物形式；或化合物29、23、34、11、4、52和30(参见下文表格)；其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其N-氧化物形式。
药理学
本发明化合物令人惊讶地已显示适用于治疗细菌感染，包括分枝杆菌感染，特别是由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌(包括潜伏性及其抗药性形式)、牛分枝杆菌、麻疯分枝杆菌、鸟分枝杆菌、麻疯分枝杆菌和海分枝杆菌所引起的疾病。因此本发明还涉及如上文所定义的式(Ia)或(lb)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其N-氧化物形式，其用作药物，特别用作治疗细菌感染(包括分枝杆菌感染)的药物。
另外，本发明还涉及式(Ia)或(lb)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其N-氧化物形式以及如下文所述其任何药物组合物在制备用于治疗细菌感染(包括分枝杆菌感染)的药物中的用途。
因此，在另一方面，本发明提供治疗患有细菌感染(包括分枝杆菌感染)或处于细菌感染(包括分枝杆菌感染)风险中的病患的方法，该方法包括对该病患给予治疗有效量的本发明化合物或药物组合物。
本发明化合物除了其抗分枝杆菌的活性外，还具有抗其它细菌的活性。一般而言，细菌性病原体可分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。具有抗革兰氏阳性及革兰氏阴性病原体两者的活性的抗生素化合物一般被认为具有广谱活性。本发明化合物被认为具对抗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌性病原体的活性，特别是对抗革兰氏阳性细菌性病原体。具体而言，本发明化合物具对抗至少一种革兰氏阳性菌，优选对抗数种革兰氏阳性菌，更优选对抗一种或多种革兰氏阳性菌和/或一种或多种革兰氏阴性菌的活性。
本发明化合物具有杀菌或抑菌的活性。
革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧及厌氧菌的实例包括葡萄球菌，例如金黄色葡萄球菌(S.aureus)；肠球菌(Enterococci)，例如粪肠球菌(E.faecalis)；链球菌，例如肺炎链球菌(S.pneumoniae)、变异链球菌(S.mutans)、化脓链球菌(S.pyogens)；杆菌(Bacilli)，例如枯草杆菌(Bacillus subtilis)；李斯特菌(Listeria)，例如单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)；嗜血杆菌(Haemophilus)，例如流感嗜血杆菌(H.influenza)；莫拉氏菌(Moraxella)，例如卡他莫拉氏菌(M.catarrhalis)；假单胞菌(Pseudomonas)，例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；及埃希氏菌(Escherichia)，例如大肠杆菌(E.coli)。革兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌、肠球菌及链球菌特别重要，因为发展成抗药菌株，其例如一旦从医院环境产生，则难以治疗并难以根除。此类菌株的实例有抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗甲氧西林的凝血酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、抗青霉素的肺炎链球菌及多重抗药性粪肠球菌。
本发明化合物也显现对抗抗药性菌株的活性。
本发明化合物特别具有对抗肺炎链球菌及金黄色葡萄球菌(包括抗药性金黄色葡萄球菌，例如抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA))的活性。
因此，本发明还涉及式(Ia)或(lb)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其N-氧化物形式以及如下文所述其任何药物组合物在制备用于治疗细菌感染(包括由葡萄球菌和/或链球菌引起的感染)的药物中的用途。
因此，在另一方面，本发明提供治疗患有细菌感染(包括由葡萄球菌和/或链球菌所引起的感染)或处于该细菌感染的风险中的病患的方法，该方法包括对该病患给予治疗有效量的本发明化合物或药物组合物。
不束缚于任何理论，教导本发明化合物的活性在于抑制F1F0 ATP合酶，特别是抑制F1F0 ATP合酶的F0复合物，更特别是抑制F1F0 ATP合酶F0复合物的亚单位c，通过耗尽细菌细胞的ATP量来杀死细菌。因此，尤其，本发明化合物对于依赖F1F0 ATP合酶适当起作用而存活的那些细菌具活性。
可通过本发明化合物治疗的细菌感染包括，例如中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染(例如急性中耳炎)、颅内静脉窦感染、眼部感染、口腔感染(例如牙齿、牙龈及粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖道感染、胃肠道感染、妇科感染、败血症、骨骼及关节感染、皮肤及皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、烧伤、手术的抗菌预防及免疫抑制病患(例如接受癌症化疗的病患或器官移植的病患)的抗细菌预防。
无论何时用于前文或下文，本发明化合物可治疗细菌感染，这意味着化合物可治疗一种或多种细菌株的感染。
本发明还涉及包含药学上可接受的的载体以及作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物的组合物。就给药目的可将本发明化合物配制成各种药物形式。可引用的适当组合物为通常用于全身给予的药物的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物(任选为加成盐形式)与药学上可接受的载体混合成紧密的混合物，其中载体根据希望给药的制剂形式可采用各种不同的形式。这些药物组合物理想为特别适用于口服或胃肠外注射的单位剂型。例如，将组合物制备成口服剂型，可使用任何常用的药物介质，对于口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液)的情况，使用例如水、二元醇、油、醇等；或对于散剂、丸剂、胶囊和片剂的情况，使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊是最有利的口服单位剂型，在此情况下显然使用固体药物载体。对于胃肠外组合物，虽然可包括其它的成分，但载体通常包括无菌水(至少占大部分)，例如帮助溶解。例如可制备注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射悬浮液，在此情况下可采用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括在临用之前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。
根据给药模式，药物组合物将优选包含0.05至99重量％，更优选0.1至70重量％，甚至更优选0.1至50重量％的活性成分，以及0.1至99.95重量％，更优选30至99.9重量％，甚至更优选50至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有的百分比以组合物的总重量为基准。
药物组合物可另外含有本领域已知的各种其它成分，例如润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
特别有利地将上述药物组合物配制成容易给药和剂量一致的单位剂型。本文所用的单位剂型指适合作为单位剂量的物理上不连续单位，各单位含有预定量的活性组分和所需药物载体，所述预定量是经计算能产生所需疗效的量。此类单位剂型的实例有片剂(包括划痕片剂或包衣片)、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液或悬浮液等，以及其分离的多药剂。本发明化合物的日剂量当然将随着所用的化合物、给药模式、所需的治疗及所适用的分枝杆菌疾病而变化。然而，一般而言，当本发明化合物以不超过1克，例如10至50mg/kg体重的日剂量给药时，将会得到令人满意的结果。
基于式(Ia)或(lb)化合物具有抗细菌感染的活性的事实，本发明化合物可与其它的抗菌剂组合以有效地对抗细菌感染。
因此，本发明还涉及(a)本发明化合物与(b)一种或多种其它抗菌剂的组合。
本发明还涉及用作药物的(a)本发明化合物与(b)一种或多种其它抗菌剂的组合。
本发明还涉及如上定义的组合或药物组合物用于治疗细菌感染的用途。本发明还包括药物组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的(a)本发明化合物及(b)一种或多种其它抗菌剂。
当以组合物给予时，(a)本发明化合物与(b)其它一种或多种抗菌剂的重量比由本领域技术人员来决定。如本领域技术人员所熟知的，该比率和确切的剂量以及给药频率取决于所用的具体的本发明化合物及其它一种或多种抗菌剂、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、具体病患的年龄、体重、性别、饮食、给药时间及一般身体状况、给药模式以及该个体可能接受的其它医疗。另外，显然，有效的日剂量可依照受治疗对象的反应和/或依照开立本发明化合物处方的医师的评估而降低或增加。本发明式(Ia)或(lb)化合物与另外的抗细剂的特定重量比可为1/10至10/1，更特别是1/5至5/1，甚至更特别是1/3至3/1。
本发明化合物涉及一种或多种其它抗菌剂可组合成单一制剂或可将它们在配制于分开的制剂中，以使其可同时、分开或连续给药。因此，本发明还涉及含有(a)本发明化合物和(b)一种或多种其它抗菌剂的产品，其作为联合制剂，供在治疗细菌感染中同时、分开或连续使用。
可与式(Ia)或(lb)化合物联合的其它抗菌剂为例如本领域已知的抗菌剂。其它抗菌剂包括具β-内酰胺基团的抗生素，例如天然青霉素、半合成青霉素、天然头孢菌素(cephalosporin)、半合成头孢菌素、头霉素(cephamycin)、1-氧头孢烯类(1-oxacephems)、克拉维酸(clavulanic acid)、青霉烯类(penems)、碳青霉烯类(carbapenems)、诺卡杀菌素(nocardicin)、单菌胺环(monobactam)；四环霉素(tetracycline)、脱水四环霉素、蒽环霉素(anthracycline)；氨基糖苷(aminoglycoside)；核苷，例如N-核苷、C-核苷、碳环核苷、灭稻瘟菌素S(blasticidin S)；大环内酯(macrolide)，例如12-元环大环内酯、14-元环大环内酯、16-元环大环内酯；安莎霉素(ansamycin)；肽，例如博莱霉素(bleomycin)、短杆菌肽(gramicidin)、多粘菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、含内酯键的大环肽抗生素、放线菌素(actinomycin)、安福霉素(amphomycin)、卷曲霉素(capreomycin)、偏端霉素(distamycin)、恩拉霉素(enduracidin)、米卡霉素(mikamycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、涂链霉素(stendomycin)、紫霉素(viomycin)、维吉尼霉素(virginiamycin)；放线菌酮(cycloheximide)；环丝氨酸(cycloserine)；变曲霉素(variotin)；肉瘤霉素A(sarkomycin A)；新生霉素(novobiocin)；灰黄霉素(griseofulvin)；氯霉素(chloramphenicol)；丝裂霉素(mitomycin)；烟曲霉素(fumagillin)；莫能霉素(monensin)；吡咯菌素(pyrrolnitrin)；磷霉素(fosfomycin)；夫西地酸(fusidic acid)；D-(对羟基苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔类(enediynes)。
可与本发明的式(Ia)或(lb)化合物联合的具体抗生素为例如苄基青霉素(benzylpenicillin)(钾、普鲁卡因、苄星)、苯氧甲基青霉素(phenoxymethylpenicillin)(钾)、非奈西林钾(phenethicillin potassium)、丙匹西林(propicillin)、羧苄西林(carbenicillin)(二钠、苯基钠、茚满基钠)、磺苄西林(sulbenicillin)、替卡西林二钠(ticarcillin disodium)、甲西林钠(methicillin sodium)、苯唑西林钠(oxacillin sodium)、氯唑西林钠(cloxacillinsodium)、二氯唑西林(dicloxacillin)、氟氯西林(nucloxacillin)、氨苄西林(ampicillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌西林钠(piperacillin sodium)、阿莫西林(amoxicillin)、环己西林(ciclacillin)、贺他西林(hectacillin)、舒巴坦钠(sulbactam sodium)、盐酸酞胺西林(talampicillin hydrochloride)、巴坎西林盐酸盐(bacampicillin hydrochloride)、匹美西林(pivmecillinam)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢克罗(cefaclor)、头孢来星(cephaloglycin)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢拉啶(cephradine)、头孢沙定(cefroxadine)、头孢吡硫钠(cephapirin sodium)、头孢噻吩钠(cephalothin sodium)、头孢乙腈钠(cephacetrile sodium)、头孢磺啶钠(cefsulodin sodium)、头孢噻啶(cephaloridine)、头孢曲秦(cefatrizine)、头孢哌酮钠(cefoperazone sodium)、头孢孟多(cefamandole)、伟弗替安盐酸盐(vefotiam hydrochloride)、头孢唑林钠(cefazolin sodium)、头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)、头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)、头孢甲肟盐酸盐(cefmenoxime hydrochloride)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)、头孢他定(ceftazidime)、头孢西丁(cefoxitin)、头抱甲氧氰挫(cefinetazole)、头孢替坦(cefotetan)、拉氧头孢(latamoxef)、克拉维酸(clavulanic acid)、亚胺培南(imipenem)、胺曲南(aztreonam)、四环霉素(tetracycline)、盐酸金霉素(chlortetracyclinehydrochloride)、去甲金霉素(demethylchlortetracycline)、土霉素(oxytetracycline)、美他环素(methacycline)、多西环素(doxycycline)、罗利环素(rolitetracycline)、二甲胺四环霉素(minocycline)、盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)、多柔比星(doxorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、硫酸卡那霉素(kanamycin sulfate)、卡那霉素B、妥布霉素(tobramycin)、硫酸庆大霉素(gentamycin sulfate)、地贝卡星(dibekacin)、阿米卡星(amikacin)、小诺霉素(micronomicin)、核糖霉素(ribostamycin)、硫酸新霉素(neomycin sulfate)、硫酸巴龙霉素(paromomycin sulfate)、硫酸链霉素(streptomycin sulfate)、二氢链霉素(dihydrostreptomycin)、越霉素A(destomycin A)、潮霉素B(hygromycin B)、安普霉素(apramycin)、西索米星(sisomicin)、硫酸奈替米星(netilmicin sulfate)、盐酸大观霉素(spectinomycin hydrochloride)、硫酸阿司米星(astromicin sulfate)、井冈霉素(validamycin)、春雷霉素(kasugamycin)、多抗霉素(polyoxin)、灭稻瘟菌素S(blasticidin S)、红霉素(erythromycin)、红霉素依地酸盐(erythromycinestolate)、磷酸竹桃霉素(oleandomycin phosphate)、三乙酰基竹桃霉素(tracetyloleandomycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、泰洛星(tylosin)、伊维菌素(ivermectin)、麦迪霉素(midecamycin)、硫酸博来霉素(bleomycin sulfate)、硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)、短杆菌肽S、多粘菌素B(polymyxin B)、杆菌肽(bacitracin)、硫酸粘杆菌素(colistin sulfate)、粘杆菌素甲磺酸钠(colistinmethanesulfonate sodium)、恩拉霉素(enramycin)、米卡霉素(mikamycin)、维吉霉素(virginiamycin)、硫酸卷曲霉素(capreomycinsulfate)、紫霉素(viomycin)、恩维霉素(enviomycin)、万古霉素(vancomycin)、放线菌素D(actinomycin D)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、倍司他汀(bestatin)、胃酶抑素(pepstatin)、莫能星(monensin)、拉沙洛西(lasalocid)、沙利霉菌(salinomycin)、两性霉素B(amphotericin B)、制霉菌素(nystatin)、纳他霉素(natamycin)、曲古霉素(trichomycin)、普卡霉素(mithramycin)、林可霉素(lincomycin)、克林霉素(clindamycin)、克林霉素棕榈酸盐酸盐(clindamycin palmitate hydrochloride)、黄霉素(flavophospholipol)、环丝氨酸(cycloserine)、培西洛星(pecilocin)、灰黄霉素(griseofulvin)、氯霉素(chloramphenicol)、棕榈酸氯霉素(chloramphenicol palmitate)、丝裂霉素C(mitomycin C)、吡咯尼群(pyrrolnitrin)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、二环霉素(bicozamycin)、硫姆林(tiamulin)、西卡宁(siccanin)。
其它可与式(Ia)或(lb)化合物联合的分枝杆菌药剂为例如利福平(rifampicin＝rifampin)；异烟肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫异烟胺；乙胺丁醇；链霉素；对-氨基水杨酸；环丝氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；胺硫脲(thioacetazone)；PA-824；喹啉酮/氟喹啉酮，例如莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)；大环内酯，例如克拉霉素(clarithromycin)、氯法齐明(clofazimine)、克拉维酸阿莫西林；利福霉素(rifamycins)；利福布汀(rifabutin)；利福喷汀(rifapentine)；揭示于WO2004/011436中的化合物。
通用制备
本发明化合物一般可通过连续步骤来制备，各步骤已为本领域技术人员所知。原料和中间体为市售化合物或可按照本领域普遍已知的常规反应程序来制备。例如，式(Ia)或(Ib)化合物可根据WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430或WO2005/075428(其内容以引用的方式并入本文中)中所描述的方法来制备。
具体而言，式(Ia)或(Ib)化合物可根据下列反应方案(1)，通过使用nBuLi，将式(IIa)或(IIb)中间体与式(III)中间体在合适的碱(例如二异丙胺)及合适的溶剂(例如四氢呋喃)的混合物中反应来制备，其中所有的变量如式(Ia)或(Ib)中所定义。搅拌可增加反应速率。此反应方便地在介于-20至-70℃的温度范围内进行：
方案1
式(Ia)或(Ib)化合物(其中R6代表Het取代的苯基，且其中R3代表烷基、芳基烷基、芳基、Het、Het-烷基或所述R3以R3′表示，且所述化合物以式(Ia-1)或(lb-1)表示)可按照下列反应方案(2)，通过在合适的催化剂(例如Pd(PPh3)4)、合适的碱(例如Na2CO3)和合适的溶剂(例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME)及醇，例如甲醇)的存在下，使式(IV-a)或(IV-b)的中间体(其中W1代表合适的离去基团，例如卤素，如氯或溴)与Het-B(OH)2反应来制备：
方案2
可通过在合适的催化剂(例如Rh(cod)2BF4)的存在下，任选在第二催化剂(例如Ir(cod)2BF4)(用于还原)的存在下，在合适的配体(例如4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos))的存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃和醇，例如甲醇)中，在CO及H2(压力下)的存在下，于升高的温度使其中q′为0、1或2的式(V-a)或(V-b)中间体与伯胺或仲胺HNR4R5反应来制备其中q等于2、3或4的式(Ia)或(Ib)化合物(该化合物以(Ia-2)或(Ib-2)表示)。本反应优选地用于其中q′为1的式(V)中间。
式(Ia)或(Ib)化合物也可通过任选在合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，使式(VI-a)或(VI-b)中间体(其中W2代表合适的离去基团，例如卤素，如氯或溴)与合适的伯胺或仲胺HNR4R5反应来制备。
探求恰当的温度、稀释度及反应时间，以使上述的反应最优化而得到所需化合物据信在本领域技术人员的知识范围内。
可进一步按照本领域已知的基团转化反应将式(Ia)或(Ib)化合物彼此转化来制备式(Ia)或(Ib)化合物。
可按照将三价氮转化为其N-氧化物形式的本领域已知的程序，将式(Ia)或(Ib)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般可通过将式(Ia)或(Ib)的原料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(例如过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可包括过氧酸(例如过氧苯甲酸)或卤素取代的过氧苯甲酸(例如3-氯过氧苯甲酸)、过氧烷酸(例如过氧乙酸)、烷基氢过氧化物(例如叔丁基氢过氧化物)。合适的溶剂为例如水、低级醇(例如乙醇等)、烃类(例如甲苯)、酮(例如2-丁酮)、卤代烃(例如二氯甲烷)及此类溶剂的混合物。
可通过在合适的催化剂(例如Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4)及合适的碱(例如K3PO4或Na2CO3)的存在下，于合适的溶剂(例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME))中与Het-B(OH)2反应，将其中R1代表卤素(例如溴)的式(Ia)或(Ib)化合物转化为其中R1代表Het的式(Ia)或(Ib)化合物。
类似地，可通过在适合的催化剂(例如Pd(PPh3)4)的存在下，于合适的溶剂(例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME))中，用适当的烷化剂(例如CH3B(OH)2或(CH3)4Sn)处理，将其中R1为卤素(例如溴)的式(Ia)或(Ib)化合物转化为其中R1为烷基(例如甲基)的式(Ia)或(Ib)化合物。
可通过在适合的催化剂(例如钯碳)的存在下，以及在合适的溶剂(例如醇，如甲醇)的存在下，与HCOONH4反应，将其中R1为卤素(特别是溴)的式(Ia)或(Ib)化合物转化为其中R1为氢的式(Ia)或(Ib)化合物。同样的反应条件可用来将其中R4为苄基的式(Ia)或(Ib)化合物转化为其中R4为氢的式(Ia)或(Ib)化合物。
可通过在合适的催化剂(例如Pd(PPh3)4)、适合的碱(例如Na2CO3)及合适的溶剂(例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME)及醇，如甲醇)的存在下，与Het-B(OH)2反应，将其中R6代表卤素取代的苯基的式(Ia)或(Ib)化合物转化为其中R6代表Het取代的苯基的式(Ia)或(Ib)化合物。
可在合适的酸(例如盐酸)及合适的溶剂(例如二噁烷)的存在下，通过水解，将其中R2代表甲氧基的式(Ia)化合物转化为其中R8为氢且R9为氧代的相应的式(Ib)化合物。
也可通过在合适的溶剂(例如丙酮)的存在下，与适当的季铵化剂(例如任选取代的C1-6烷基卤化物、芳基C1-6烷基卤化物、C1-6烷基羰基卤化物、芳基羰基卤化物、Het1C1-6烷基卤化物或Het1羰基卤化物例如碘甲烷或苄基碘)反应，将式(Ia)或(Ib)化合物转化为季胺；其中Het1代表呋喃基或噻吩基；或选自苯并呋喃基或苯并噻吩基的双环杂环；各单环或双环杂环可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基各自独立地由选自卤素、C1-6烷基和芳基。所述季胺以下式表示，其中R10代表C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、Het1C1-6烷基或Het1羰基，其中A-代表药学上可接受的反离子(例如碘离子(iodide))。
显然，在前述及下列的反应中，反应产物可从反应介质中分离出，若需要，可根据本领域普遍已知的方法(例如萃取、结晶和色谱)进一步纯化。进一步明显地，存有多于一种的对映体形式的反应产物，可通过已知技术(特别是制备色谱，例如制备HPLC、手性色谱)从其混合物中分离出。个别的非对映异构体或个别的对映体也可通过超临界流体色谱(SCF)来获得。
原料和中间体为市售化合物或可根据本领域普遍已知的常规反应来制备。例如，式(II-a)或(IIb)或(III)的中间体可按照WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430或WO2005/075428(其内容以引用的方式并入本文中)中所描述的方法来制备。
具体而言，式(IIa)中间体可按照下列反应方案(3)来制备：
方案3
其中所有的变量如式(Ia)中所定义。反应方案(3)包含步骤(a)，其中在合适的碱(例如三乙胺)及合适的反应惰性溶剂(例如二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下，将适当的取代苯胺与适当的酰基氯(例如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或对氯苯丙酰氯)反应。此反应便利地在室温至回流温度的温度范围内进行。在下个步骤(b)中，将步骤(a)中所得到的加合物与磷酰氯(POCl3)在N，N-二甲基甲酰胺的存在下反应(Vilsmeier-Haack甲酰化，接着环化)。此反应便利地在室温至回流温度的温度范围内进行。在下个步骤(c-1)中，通过将步骤(b)中所得到的中间体化合物与-O-C1-6烷基在合适的溶剂(例如HO-C1-6烷基)的存在下反应，引入特定的R2-基团(其中R2为例如C1-6烷氧基)。也可在合适的溶剂(例如醇，如乙醇或醇/水混合物)的存在下，任选在合适的碱(例如KOH)的存在下，通过与S＝C(NH2)2反应(参见步骤(c-2))，接着在合适的碱(例如K2CO3)及合适的溶剂(例如2-丙酮)的存在下，与C1-6烷基-I反应(参见步骤(d))，将步骤(b)中所得到的中间体转化为其中R2为例如C1-6烷基硫基的中间体。步骤(b)中所得到的中间体也可在合适的碱(例如碳酸钾)及合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，通过与适合的NH(R2a)(烷基)盐反应而转化为其中R2为-N(R2a)(烷基)(其中R2a为氢或烷基)的中间体(步骤(c-3))。步骤(b)中所得到的中间体也可在NaH及合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，通过与任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基OH反应而转化为其中R2为任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基(该R2以R2b表示)的中间体(步骤(c-4))。
其中R2和R7代表氢的式(IIa)中间体(该中间体以式(IIa-5)表示)可按照下列反应方案(4)来制备，其中在第一步骤(a)中，在合适的碱(例如氢氧化钠)的存在下，将取代的吲哚-2，3-二酮与任选取代的3-苯基丙醛反应(Pfitzinger反应)，然后在下一步骤(b)中将此羧酸化合物于高温下，在适合的反应惰性溶剂(例如二苯醚)的存在下，进行去羧基化。
方案4
其中R6代表Het的式(IIa)中间体(该中间体以式(IIa-6)表示)可根据下列反应方案4a来制备。
方案4a
反应方案(4a)包含步骤(a)，其中使用nBuLi，将适当的喹啉结构部分(moiety)与Het-C(＝O)-H于合适的碱(例如2，2，6，6-四甲基哌啶)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)的混合物中反应。搅拌可增加反应速度。此反应便利地在介于-20至-70℃的温度范围内进行。在下个步骤(b)中，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，通过与适合的酸(例如三氟乙酸)及三异丙基硅烷反应，将步骤(a)中所得到的产物转化为式(IIa-6)的中间体。
式(IIb)的中间体，特别是(IIb-1)或(IIb-2)，可按照下列反应方案(5)来制备。
方案5
反应方案(5)包含步骤(a)，其中通过与合适的酸(例如盐酸)反应将喹啉结构部分转化为喹啉酮结构部分。在下个步骤(b)中，通过将步骤(a)中所得到的中间体与合适的烷化剂(例如烷基碘化物，如碘甲烷)在合适的碱(例如NaOH或苄基三乙基氯化铵)、合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下反应，引入R8取代基。
其中R8和R9共同形成-CH＝CH-N＝基团的式(IIb)中间体(该中间体以式(IIb-3)表示)可根据下列反应方案(6)来制备。
方案6
反应方案(6)包含步骤(a)，其中将该中间体与NH2-CH2-CH(OCH3)2反应。在下个步骤(b)中，通过与乙酸在适合的溶剂(例如二甲苯)的存在下反应，形成稠合咪唑结构部分。
式(III)的中间体为市售化合物或可根据本领域普遍已知的常规反应来制备。例如，式(III)的中间体可根据下列反应方案(7)来制备。
方案7
反应方案(7)包含步骤(a)，通过Friedel-Craft反应使其中R3(特别是适当的取代芳基，更特别是适当取代的苯基)与适当的酰基氯(例如3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯)，在合适的路易斯酸(例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2)及合适的反应惰性溶剂(例如二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下反应。此反应可便利地在室温至回流温度的温度范围内进行。在下个步骤(b)中，通过将步骤(a)中所得到的中间体与伯胺或仲胺(HNR4R5)反应，引入氨基(-NR4R5)。
式(III)的中间体也可根据下列反应方案(7a)来制备：
方案7a
反应方案(7a)包含步骤(a)，其中R3-W4(其中W4代表合适的离去基团，例如卤素，如氯或溴)，特别是适当取代的芳基，更特别是适当取代的萘基(例如2-溴-萘)与适当的酰基氯(例如3-氯-丙酰氯或4-氯丁酰氯或5-溴-戊酰氯)在Mg、I2及合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下反应。此反应可便利地在介于室温至回流温度的温度范围内进行。在下个步骤(b)中，将步骤(a)中所得到的中间体与伯胺或仲胺(HNR4R5)在合适的溶剂(例如乙腈)及合适的碱(例如K2CO3)的存在下反应，引入氨基(-NR4R5)。
式(III)的中间体还可根据下列反应方案(8)来制备：
方案8
反应方案(8)包含步骤(a)，其中R3-C(＝O)-H(例如适当取代的芳基甲醛(carboxaldehyde)，更特别是适当取代的苯基或萘基甲醛)与适当的中间体化合物(例如1-溴-4-氯丁烷)在格林纳试剂(Grignard reagent)及合适的溶剂(例如乙醚、四氢呋喃)的存在下反应。此反应便利地可在低温下(例如5℃)进行。在下个步骤(b)中，在琼斯试剂(Jones′reagent)的存在下，于适合的溶剂(例如丙酮)中进行氧化。在下个步骤(c)中，通过将步骤(b)中所得到的中间体化合物与伯胺或仲胺HNR4R5在合适的溶剂(例如乙腈)、适合的碱(例如K2CO3)的存在下反应，引入氨基基团(-NR4R5)。
或者，式(III)的中间体可根据下列反应方案(9)来制备：
方案9
反应方案(9)包含步骤(a)，其中将例如合适的酸与NH(CH3)(OCH3)在1，1′-羰基二咪唑及适合的溶剂(例如CH2C12)的存在下反应。在下个步骤(b)中，将步骤(a)中所得到的产物与适合的格林纳试剂(例如4-氯丁基溴化镁)在适合的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下反应。在下个步骤(c)中，通过将步骤(b)中所得到的中间体与伯胺或仲胺HNR4R5在适合的溶剂(例如乙腈)及适合的碱(例如K2CO3)的存在下反应，引入氨基基团(-NR4R5)。
或者，其中q为1的式(III)中间体(该中间体以式(III-a)表示)可根据下列反应方案(10)来制备：
方案10
反应方案(10)包含其中将R3的合适的乙酰基衍生物(例如乙酰基环己烷)与三聚甲醛及合适的伯胺或仲胺HNR4R5(优选为其盐形式)，在适合的酸(例如盐酸等)及适合的溶剂(例如醇，如乙醇)的存在下反应的步骤。
可根据下列反应方案(11)制备式(III)的中间体，其中R3代表R3a′-CH2-CH2-(其可能为式(III)的那些中间体，其中R3代表烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、Het-烷基、Het-O-烷基或Het-烷基-O-烷基，R3a′与R3相同但在与分子的其余部分连接的烷基链中少了2个碳原子)，且其中q代表1(该中间体以式(III-b)表示)：
方案11
反应方案11包含步骤(a)，其中将合适的醛与酮在合适的碱(例如氢氧化钠)的存在下反应。在下个步骤(b)中，将步骤(a)中所得到的产物与伯胺或仲胺HNR4R5在CH2(＝O)、合适的酸(例如盐酸等)及合适的溶剂(例如醇，如乙醇)的存在下反应。在下个步骤(c)中，将步骤(b)中所得到的产物在合适的催化剂(例如钯碳)及合适的溶剂(例如水及醇，如乙醇)的存在下氢化(H2)。
可在合适的碱(例如磷酸钾)、合适的催化剂(例如乙酸钯)及合适的配体(例如2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯)的存在下，通过在合适的溶剂(例如甲苯)中与芳基硼酸反应，将其中R3代表卤素取代的苯基的式(III)中间体转化为其中R3代表芳基取代的苯基的式(III)中间体。
可在合适的碱(例如三乙胺)、合适的催化剂(例如乙酸钯)及合适的配体(例如三-邻甲苯基膦)的存在下，通过在合适的溶剂(例如DMF)中与合适的C2-6烯烃(例如苯乙烯)反应，将其中R3代表卤素取代的苯基的式(III)中间体转化为其中R3代表C2-6烯基(任选被苯基取代)取代的苯基的式(III)中间体。
式(IV-a)或(IV-b)的中间体可根据上述方案(1)中所述的反应程序或根据WO 2004/011436中所述的程序来制备。
式(V-a)的中间体可根据下列反应方案(12)来制备：
方案12
反应方案(12)包含将适当的取代喹啉(其中W3代表合适的离去基团，例如卤素，如溴)与适当取代的二苯基乙酮(deoxybenzoin)在合适的催化剂(例如二乙酸钯)、合适的配体(例如X-PHOS)、合适的碱(例如碳酸铯)、合适的溶剂(例如二甲苯)的存在下于氮气流下反应的步骤。在下个步骤(b)中，将步骤(a)中所得到的产物与格林纳试剂(例如CH2＝CH-(CH2)q-Mg-Br，例如烯丙基溴化镁)在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中反应。
式(V-b)的中间体可据此来制备。
式(VI-a)的中间体可根据下列反应方案(13)来制备：
方案13
在反应方案(13)中，在n-BuLi的存在下，将式(II-a)的中间体与式(VII)的中间体(其合成请参照方案7、8和9)在合适的溶剂(例如四氢呋喃)及合适的碱(例如二异丙基胺)中反应。搅拌可增加反应速度。此反应便利地在介于-20至-70℃的温度范围内进行。
式(VI-b)的中间体可据此来制备。
下列实施例对本发明进行说明，但非仅限于此类实施例。
实验部分
在某些化合物或中间体中，立构碳原子的绝对立体化学构型或双键处的构型并非经实验测定。在这些情况下，没有进一步参照实际的立体化学构型，将首先分离出的立体化学异构体形式称为“A”而将第二个分离出的称为“B”。然而，所述“A”及“B”异构体形式可由本领域技术人员使用本领域已知的方法(例如NMR)来明白地表征。确定最合适方法来测定实际立体化学构型在本领域技术人员的知识范围内。
若“A”和“B”为立体异构体的混合物(特别是对映体的混合物)，则可将其进一步分离，在没有进一步参照实际的立体化学构型条件下，将由此各自所分离出的第一级分分别称为“A1”和“B1”，第二级分分别称为“A2”和“B2”。然而本领域技术人员可使用本领域已知方法(例如X-光衍射)来明确表征所述“A1”、“A2”与“B1”、“B2”异构体形式，特别是“A1”、“A2”与“B1”、“B2”的对映体形式。
在某些情况中，当指为具体非对映异构体或对映体的最终化合物或中间体转化为另一最终化合物/中间体时，后者可继承(inherit)前者所指的非对映异构体(A、B)或对映体(A1、A2、B1、B2)。
下文中“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“THF”指四氢呋喃，“TEMPO”指2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，“DIPE”指异丙基醚，“DCM”指二氯甲烷。
A.中间体化合物的制备
实施例A1
a.中间体1的制备
将4-氯苯丙酰氯(0.466mol)于5℃缓慢地加到4-溴苯胺(0.388mol)的Et3N(70ml)和CH2Cl2(700ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌1小时。加入H2O。滤出沉淀，用H2O洗涤并干燥。将残余物从乙醚中重结晶。滤出沉淀并干燥。产率：110g的中间体1(83％)(m.p.194℃)。
b.中间体2的制备
将POCl3(192.6ml)于5℃缓慢地加到DMF(35.4ml)中。加入中间体1(根据Al.a所制备)(0.296mol)。将混合物于80℃搅拌12小时，缓慢地倾倒于冰上并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。未经进一步纯化而使用产物。产率：150g的中间体2。
c.中间体3的制备
将在含30％CH3ONa的CH3OH溶液(300ml)的中间体2(根据Al.b所制备)(0.409mol)和CH3OH(300ml)的混合物搅拌并回流15小时。将混合物倾倒在冰上并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物(150g)用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：环己烷/CH2Cl2 90/10；35-70μm)。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物从乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥。产率：27g中间体3(18％)(m.p.100℃)。
d.中间体21的制备
按照与中间体3(如Al.c中所述)相同的规程制备中间体21。
e.中间体15的制备
将(73g)(按照Al.b所制备)、200ml无水甲醇和100ml的5M甲醇钠溶液的混合物搅拌下加热回流2天。滤出所形成的沉淀，用甲醇和水洗涤并风干。对残余物进行色谱纯化(SiO2，洗脱剂：氯仿100％)。产率：53g的中间体15(87％，mp＝102-103℃)。
实施例A2
a-1.中间体4的制备
将1，1′-羰基二咪唑(24g，0.148mol)逐滴加到苯氧乙酸(15g，0.0985mol；CAS[122-59-8])的CH2Cl2(150ml)混合物中，同时于5℃冰浴上冷却。将混合物于5℃搅拌1小时并加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(14.4g，0.148mol)，将悬浮液于室温下搅拌20小时。将混合物倾倒入HCl(1N)中并用CH2Cl2萃取。有机层用10％K2CO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2)。收集纯的组级并蒸发溶剂。得到16.6g中间体4(86％)。
a-2.中间体5的制备
按照如A2.a-1中对于中间体4所述的相同程序，以4-甲基苯氧乙酸[940-64-7]为起始物制备中间体5。产率：98％。
a-3.中间体11的制备
按照如A2.a-1中对于中间体4所述的相同程序，以苄氧基乙酸[30379-55-6]为起始物制备中间体11。产率：95％。
b-1.中间体6的制备
将1-溴-4-氯丁烷(12.65ml，0.110mol)的THF/乙醚(50/50，100ml)溶液缓慢地加到镁(2.68g，0.110mol)的THF(30ml)溶液中，保持乙醚回流。将混合物于室温下搅拌30分钟，然后于5℃冷却。加入中间体4(16.56g，0.0848mol)的THF(35ml)溶液。然后将反应混合物于50℃搅拌4小时，冷却至室温。将混合物用10％NH4Cl水解并用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物未经进一步纯化而使用。产率：19g中间体6(99％)。
b-2.中间体7的制备
按照如A2.b-1中对于中间体6所述的相同程序，以中间体5和1-溴-4-氯丁烷为起始物制备中间体7。产率：98％。
b-3.中间体12的制备
按照如A2.b-1中对于中间体6所述的相同程序，以中间体11和1-溴-4-氯丁烷为起始物制备中间体12。产率：90％。
c-1.中间体8的制备
将中间体6(9.6g，0.0423mol)、1-甲基哌嗪(4.7ml，0.0423mol)和碳酸钾(6.4g，0.0465mol)的乙腈(100ml)溶液于80℃加热18小时，然后冷却至室温。将混合物倾倒入水中并加入乙醚。有机层用1N HCl酸化并用乙醚萃取。然后将得到的水层用3N NaOH碱化并用乙醚萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物未经进一步纯化而使用。产率：3.82g中间体8(31％)。
c-2.中间体9的制备
按照如A2.c-1中对于中间体8所述的相同程序，同样以中间体6为起始物制备中间体9。产率：33％。
c-3.中间体10的制备
按照如A2.c-1中对于中间体8所述的相同程序，以中间体7为起始物制备中间体10。产率：33％。
c-4.中间体13的制备
按照如A2.c-1中对于中间体8所述的相同程序，以中间体12为起始物制备中间体13。产率：27％。
c-5.中间体14的制备
按照如A2.c-1中对于中间体8所述的相同程序，以中间体7为起始物制备中间体14。产率：31％。
c-6.中间体23的制备
按照如A2.c-1中对于中间体8所述的相同程序，以中间体12为起始物制备中间体23。产率：31％。
实施例A3
a.中间体22的制备
于5℃向搅拌的格林纳试剂溶液(制备自乙醚(150ml)中的Mg条(Mgturnings)(0.14mol)和1-溴-4-氯丁烷(0.14mol))中逐滴加入2-萘基甲醛(0.0935mol)的THE(150ml)溶液。将混合物于5℃搅拌4小时后，缓慢地加入氯化铵(10％水溶液)。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：环己烷/EtOAc：90/10；15-40μm)。收集纯的级分并蒸发溶剂。产率：8.2g的中间体22(35％)。
b.中间体16的制备
将琼斯试剂(0.024mol)(通过将40g的CrO3溶于80ml水和20ml浓硫酸中来制备)逐滴加到经冷却的中间体22(0.061mol)的丙酮(120ml)溶液中。添加后，将反应混合物于0℃搅拌1小时。加入水，用乙醚萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。产率：3.8g中间体16(96％)。
c.中间体17的制备
将中间体16(0.0308mol)、盐酸二甲胺(0.123mol)和碳酸钾(0.154mol)在乙腈(150ml)中的混合物于回流下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，倾倒入水中，用乙醚萃取。有机层用1N HCl萃取，所得水层用3N NaOH碱化并用乙醚萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。产率：4.2g中间体17(53％)。
实施例A4
中间体20的制备
将4-乙酰基-1-苯甲酰哌啶(0.0086mol；[33037-82-0])、甲醛(0.0133mol)、盐酸二甲胺(0.026mol)和浓HCl(1滴)在EtOH(30ml)中的混合物搅拌并回流72小时。蒸发溶剂。将残余物溶于CH2Cl2/H2O/NaOH(3N)中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(11.7g)经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；20-45pm)。收集纯的级分并蒸发溶剂。得到5.5g中间体20(44％；油)。
实施例A5
a-1.中间体18的制备
(非对映异构体A和非对映异构体B的混合物)
将中间体15(0.00661mol)的THF(20ml)溶液于-70℃加到二异丙基酰胺锂(市售，2M溶于THF/庚烷，0.00793mol)的THF(27ml)溶液中。将混合物于-70℃搅拌2小时。加入中间体17(0.00661mol)的THF(20ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌3小时。加入水并用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 50/1；15-40μm)。收集纯的级分并蒸发溶剂。产率：中间体18(非对映异构体A和非对映异构体B的混合物)(30％)。
a-2.中间体19的制备
(非对映异构体A和非对映异构体B的混合物)
按照与中间体18相同的规程(如A5.a-1中所述)制备中间体19。
实施例A6
a.中间体24的制备
将溶于己烷的nBuLi(1.6M，7.8ml，0.0124mol)于-20℃在氮气流下缓慢地加到2，2，6，6-四甲基哌啶(2.1ml，0.0124mol)的THF(32ml)溶液中。将混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。缓慢地加入6-溴-2-甲氧基喹啉(CAS 99455-05-7)(2.5g，0.0104mol)的THF(24ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌90分钟。缓慢地加入3-呋喃甲醛(1.2g，0.0124mol)的THF(18ml)溶液。将混合物于室温下搅拌过夜，用冰水水解并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：环己烷/EtOAc：50/50；15-40μm)。收集所需的级分并蒸发溶剂。产率：1.46g中间体24(产率：39％)，为白色固体。
b.中间体25的制备
将三氟乙酸(2.3ml；0.003mol)加到中间体24(0.5g；0.0015mol)和三异丙基硅烷(6.1ml；0.003mol)的CH2Cl2(15ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌制过夜，用冰水水解并用EtOAc萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：环己烷/EtOAc从100/0至0/100；15-40μm)。收集所需的级分并蒸发溶剂。0.30g中间体25(产率：61％)，为淡黄色固体。
实施例A7
a.中间体26的制备
将1-(3-溴苯基)-5-氯-l-戊酮(18.0g；0.07mol)、盐酸二甲胺(22.8g；0.28mol)和碳酸钾(47.7g，0.35mol)在乙腈(25ml)中的混合物于回流下搅拌48小时，然后冷却至室温，倾倒入水中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗产物溶于DIPE中，滤出沉淀，真空干燥。产率：16.8g中间体26(90％)。
b-1.中间体27的制备
在氮气流下，于三颈烧瓶中引入4-氯苯基硼酸(2.49g；15.9mmol)、磷酸钾(4.5g；21.2mmol)、乙酸钯(72mg；0.32mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(275mg；0.67mmol)。然后经由注射器加入21.2ml无水甲苯。2分钟后，加入中间体26(3.0g；10.6mmol)并将混合物于100℃搅拌3小时。用水猝灭反应，用二氯甲烷稀释。然后用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，从97/3/0.3至90/10/1)。产率：2.27g(68％)的中间体27。
b-2.中间体28
按照对于中间体27所述的相同程序(A7.b-1中)，以中间体26为起始物，并用苯基硼酸代替4-氯苯基硼酸来制备中间体28。产率：61％。
b-3.中间体29的制备
按照对于中间体27所述的相同程序(A7.b-1中)，以中间体26为起始物，并用4-甲氧基苯基硼酸代替4-氯苯基硼酸制备中间体29。产率：85％。
b-4.中间体30的制备
按照对于中间体27所述的相同程序(A7.b-1中)，以中间体26为起始物，并用4-甲基苯基硼酸代替4-氯苯基硼酸制备中间体30。产率：79％.
实施例A8的制备
a-1.中间体31的制备
于圆底烧瓶中引入乙酸钯(71.8mg；0.32mmol)、三-邻-甲苯基膦(289mg；0.95mmol)和30ml DMF。2分钟后，将3.0g(10.6mmol)中间体26、1.3g(12.7mmol)苯乙烯和2.2ml(15.9mmol)三乙胺加到搅拌的溶液中。然后将反应混合物于100℃加热过夜。将混合物倾倒入冰水中，并用乙酸乙酯稀释。然后用乙酸乙酯洗涤水层三次，收集的有机级分用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，从97/3/0.3至90/10/1)。产率：2.75g中间体31(85％；异构体(E))。
a-2.中间体36的制备
按照对于中间体31所述的相同程序(参见A8.a-1)，以中间体34(参见A9.c)为起始物制备中间体36。
实施例A9
a.中间体32的制备
在氮气流下，于三颈烧瓶中引入镁(4.8g，0.202mol)的THF(15ml)溶液和催化量的I2。加入数滴的1-溴-5-氯戊烷以引发反应。待溶液失去颜色后，逐滴加入更多的1-溴-5-氯戊烷(26.6ml，0.2mol)的THF(75ml)溶液，将温度保持在约10℃。将混合物于此温度下搅拌1小时。然后于10℃逐滴加入3-溴苯甲醛(15.8ml，1.35mol)的THF(75ml)溶液，将混合物于室温下搅拌半天。用氯化铵水溶液(10％溶液)猝灭反应，用乙酸乙酯稀释并于硅藻土(Celite)上过滤。然后将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc 80/20)。产率：15g中间体32(38％)。
b.中间体33的制备
于圆底烧瓶中将中间体32(15.0g；51.4mmol)和TEMPO(80mg；0.51mmol)在30mL的DCM中搅拌。然后将高碘酸钠(30ml；13.2g；61.7mmol)水溶液和溴化钠(0.52g；5.1mmol)加到反应混合物中，将其于室温下剧烈搅拌24小时。用水和DCM稀释反应液。然后将有机层用硫酸钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到14.83g中间体33(100％)。
c.中间体34的制备
将中间体33(14.83g；51.2mmol)、盐酸二甲胺(16.7g，0.21mol)和碳酸钾(36.2g，0.26mol)在乙腈(150ml)中的混合物于回流下搅拌48小时，然后冷却至室温。将混合物倾倒入水中并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗产物溶于DIPE中，滤除沉淀，真空干燥。产率：16.8g中间体34(97％)。
d.中间体35的制备
按照对于中间体27所述的相同程序(A7.b-1中)，以中间体34和苯基硼酸为起始物制备中间体35。产率：11％。
B.化合物的制备
实施例B1
化合物3和4的制备
化合物3(非对映异构体A)
化合物4(非对映异构体B)
在氮气流下，将溶于己烷的nBuLi(1.6M，4.3ml，0.0069mol)于-20℃缓慢地加到二异丙基胺(0.97ml，0.0069mol)的THF(12ml)溶液中。将混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。缓慢地加入中间体3(1.89g，0.00575mol)的THF(20ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌90分钟。缓慢地加入中间体9(1.625g，0.0069mol)的THF(17ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌3小时，于-30℃用冰水水解，并用EtOAc萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(15-40μm，90g，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：95％/5％/0.5％)，然后以SFC于2-乙基吡啶柱(6μm；20x150mm)上进行纯化。流动相为CO2/甲醇(+0.5％v/v异丙基胺)93/7v/v。收集两种级分并蒸发溶剂。从二异丙醚中结晶分离级分，得到0.21g的化合物3(非对映异构体A；产率：6.2％；白色泡沫)和0.23g的化合物4(非对映异构体B；产率：6.8％；mp：118℃；白色固体)。
实施例B2
化合物21和22的制备
化合物21(非对映异构体A)
化合物22(非对映异构体B)
在氮气流下，将溶于己烷的nBuLi 1.6M(1.6M，4.1ml，0.00658mol)于-20℃缓慢地加到二异丙胺(0.92ml，0.00658mol)的THF(11ml)溶液中。将混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。缓慢地加入中间体3(1.98g，0.00547mol)的THF(20ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌90分钟。缓慢地加入中间体8(1.91g，0.00658mol)的THF(19ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌3小时，于-30℃用冰水水解，并用EtOAc萃取。将分离有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物首先经硅胶(Kromasil)柱色谱纯化(5μm，19x150mm；CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4体积/体积/体积)，然后经购自Waters的SunfireTM C18柱(5μm 19x150mm)以20ml/min的流速纯化。采用两种流动相(流动相A：100％甲醇；流动相B：100％的63mM碳酸氢铵pH＝8(于超纯水中)来进行下列梯度条件：从87％A、13％B至100％A(于14分钟内)，用最初的条件再平衡6分钟。收集两种级分并蒸发溶剂。从二异丙醚中结晶分开离该两种级分结晶，得到0.045g的化合物21(非对映异构体A；产率：1.3％；白色泡沫)和0.23g的化合物22(非对映异构体B；产率：1.3％；mp：158℃；白色固体)。
实施例B3
化合物27和28的制备
化合物27(非对映异构体A)
化合物28(非对映异构体B)
在氮气流下，将溶于己烷的nBuLi(1.6M，5.3ml，0.0085mol)于-20℃缓慢地加到二异丙胺(1.2ml，0.0085mol)的THF(15ml)溶液中。将混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。缓慢地加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间体化合物3(实施例A3))(2.32g，0.00708mol)的THE(23ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌90分钟。缓慢地加入中间体23(2.6g，0.0085mol)的THF(26ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌3小时，于-30℃用冰水水解，并用EtOAc萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化二次(15-40μm，300g，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.1体积/体积/体积)。收集两种级分并蒸发溶剂。从DIPE中结晶分离各级分，得到0.38g的化合物27(非对映异构体A；产率：8.6％；白色泡沫)和0.21g的化合物28(非对映异构体B；产率：4.8％；mp：122℃；白色固体)。
实施例B4
a)化合物25和26的制备
化合物25(非对映异构体A)
化合物26(非对映异构体B)
在氮气流下，将溶于己烷的nBuLi(1.6M，4.99ml，0.0079mol)于-20℃滴加到二异丙胺(0.0079mol)的THF(13ml)溶液中。将混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间体化合物3(实施例A3))(0.0065mol)的THE(22ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌90分钟。加入中间体13(0.0079mol)的THF(20ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌2小时，然后于-30℃倒在冰上并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化二次(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1至93/7/0.1；15-40μm)。收集三种级分并蒸发溶剂。产率：0.5g的级分1、0.41g的级分2和0.37g的级分3。将级分1和级分3从DIPE中结晶。滤出沉淀，干燥。产率：0.33g化合物25(8.3％；非对映异构体A)和0.25g化合物26(6.3％；非对映异构体B)。
b)化合物1和2的制备
化合物1(非对映异构体A)
化合物2(非对映异构体B)
按照如B4.a中对于化合物25和26所述的程序，但使用中间体9(代替中间体13)并使用不同的后处理操作制备化合物19和20。将分离的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)，然后经kromasil纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4；5μm)。收集三种级分并蒸发溶剂。将第一种所需的级分从DIPE结晶。滤出沉淀，干燥。产率：化合物1(8.5％；非对映异构体A；mp：148℃)。将第二种所需的级分从DIPE结晶。滤出沉淀，干燥。产率：化合物2(1.9％；非对映异构体B；mp：151℃)。
c)化合物19和20的制备
化合物19(非对映异构体A)
化合物20(非对映异构体B)
按照如B4.a中对于化合物25和26所述的程序，但使用中间体8(代替中间体13)并使用不同的后处理程序制备化合物19和20。将分离的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)，然后经kromasil纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4至91/9/0.9；5μm)。收集两种级分并蒸发溶剂。将级分1从DIPE中结晶。滤出沉淀，干燥。产率：化合物19(7.3％；非对映异构体A)。将级分2从DIPE中结晶。将沉淀滤出并干燥。产率：化合物20(5.9％；非对映异构体B；mp：144℃)。
d)化合物23和24的制备
化合物23(非对映异构体A)
化合物24(非对映异构体B)
按照如B4.a中对于化合物25和26所述的程序，但使用中间体10(代替中间体13)并使用不同的后处理操作制备化合物23和24。将分离的有机层的溶剂脱除后，残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.1)。收集纯的级分并蒸发溶剂。残余物经柱色谱于Kromasil上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4；5μm)。收集两种级分并蒸发溶剂。将两种残余物从DIPE中结晶。将沉淀滤除并干燥。产率：化合物23(3.1％；非对映异构体A)和化合物24(2.1％；非对映异构体B)(mp：168℃)。
e)化合物5和6的制备
化合物5(非对映异构体A)
化合物6(非对映异构体B)
按照对于化合物23和24所述的相同程序，但使用中间体14(代替中间体10)制备化合物5和6。
后处理程序：将残余物先经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)，然后经Kromasil柱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4；5μm)。收集两种级分并蒸发溶剂。将级分1自DIPE结晶。将沉淀滤出并干燥。产率：化合物5(5.8％；mp：146℃；非对映异构体A)。将级分2自DIPE结晶。将沉淀滤出并干燥，得到化合物6(1.1％；mp：130℃；非对映异构体B)。
实施例B5
a.化合物14和15的制备
化合物14(非对映异构物A)
化合物15(非对映异构物B)
将中间体18(非对映异构体A和B的混合物)(0.00103mol)溶于二甲氧基乙烷(1.5ml)和CH3OH(1.5ml)中。将Na2CO3(2.0M水溶液)、噻吩-2-硼酸(0.00154mol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.00005mol)加到此溶液中。在微波炉中将反应混合物于90℃搅拌2x9分钟(P＝300W)。然后将混合物冷却至室温并倾倒入H2O中。加入CH2Cl2并将混合物经硅藻土(Celite)短封垫过滤。将滤液倒出并将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。柱纯化：将残余物以快速色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 50/1)。收集两种级分并蒸发溶剂。得到：0.070g的化合物14(非对映异构体A，12％)和0.135g的化合物15(非对映异构体B，22％)。
a.化合物12和13的制备
化合物12(非对映异构体B)
化合物13(非对映异构体A)
按照如如B5.a中对于化合物14和15所述的程序，以中间体18和呋喃-3-硼酸为起始物制备化合物12和13。柱纯化：残余物首先经快速色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 50/1)，但化合物12和13并未彼此分离。因此，将此非对映异构体的混合物进一步用额外的后处理纯化：残余物经柱色谱于Kromasil上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH从96/4/0.4至91/9/0.9；10μm)。收集两种级分并蒸发溶剂。将级分1从DIPE结晶。将沉淀滤出，干燥。产率：化合物13(37mg；mp：197℃；非对映异构体A)。将级分2自DIPE结晶。将沉淀滤出，干燥。化合物12(29mg；非对映异构体B)。
b.化合物11和10的制备
化合物11(非对映异构体A)
化合物10(非对映异构体B)
按照如B5.a中对于化合物14和15所述的程序，以中间体18和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑为起始物制备化合物10和11。柱纯化：残余物首先经快速色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 50/1)，但化合物11和10并未彼此分离。因此，将此非对映异构体的混合物进一步用额外的后处理纯化：残余物经柱色谱于Kromasil上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH从96/4/0.4至91/9/0.9；10μm)，收集两种级分并蒸发溶剂。将级分1自DIPE结晶。滤出沉淀，干燥。产率：化合物11(15mg；非对映异构体A)。将级分2自DIPE结晶。滤出沉淀，干燥，得到化合物10(12mg；mp：190℃；非对映异构体B)。
d.化合物8和9的制备
化合物8(非对映异构体A)
化合物9(非对映异构体B)
按照如B5.a中对于化合物14和15所述的程序，以中间体19(0.7g，0.00119mol)和4-吡啶硼酸(0.221g，0.00180mol)为起始物制备化合物8和9。柱纯化：脱除溶剂后，残余物经快速色谱纯化(洗脱剂：从CH2Cl2/CH3OH50/1+1％Et3N至CH2Cl2/CH3OH 48/1+1％Et3N至CH2Cl2/CH3OH 46/1+1％Et3N至CH2Cl2/CH3OH 45/1+1％Et3N)。在这些条件下将两种非对映异构体彼此分离。将产物干燥(真空，室温)并自乙醚结晶，得到白色固体。产率：化合物8(58mg；8％；非对映异构体A)和化合物9(169mg；24％；非对映异构体B)。
d.化合物7和7b的制备
化合物7(非对映异构物A)
化合物7b(非对映异构物B)
按照如B5.a中对于化合物14和15所述的程序，以中间体18和3-吡啶硼酸为起始物制备化合物7。柱纯化：脱除溶剂后，残余物经快速色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 50/1)。收集所需的级分并蒸发溶剂，得到0.045g的化合物7(非对映异构体A)和0.030g的化合物7b(非对映异构体B)。
另选的柱程序：通过Kromasil柱色谱也可将残余物分离成非对映异构体(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4至91/9/0.9；10μm)。
e.化合物16的制备
化合物16(非对映异构体B)
按照如B5.a中对于化合物14和15所述的程序，以中间体19和3-喹啉硼酸为起始物制备化合物16。柱纯化：残余物先经快速色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 50/1)，然后将残余物进一步于Kromasil上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4至91/9/0.9；10μm)。将第二级分自DIPE结晶。将沉淀滤出，干燥。产率：化合物16(16mg；mp：141℃；非对映异构体B)。
g.化合物43和48的制备
化合物43(非对映异构体A)
化合物48(非对映异构体B)
按照如B5.a中对于化合物14和15所述的程序，以中间体18及4-吡啶硼酸为起始物制备化合物43和48。柱纯化：残余物先经快速色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH从50/1至40/1)，但化合物43和48并未彼此分离。因此，将此非对映异构体的混合物进一步用额外的后处理纯化：残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4至91/9/0.9；10μm)。收集两种级分并蒸发溶剂。产率：化合物43(非对映异构体A；产率2.2％)和化合物48(非对映异构体B；产率5.8％；m.p.：210℃)。
h.化合物49和50的制备
化合物49(非对映异构体B)
化合物50(非对映异构体A)
按照如B5.a中对于化合物14和15所述的程序，以中间体18及3-喹啉硼酸为起始物制备化合物49和50。柱纯化：残余物先经快速色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 50/1)以去除杂质，但化合物49和50并未彼此分离。因此，将此非对映异构体的混合物进一步用反相色谱纯化(购自Waters的XBridgeTMC18柱(5μm；30x150mm)，流速为40ml/min)。采用两种流动相(流动相A：100％乙腈；流动相B：100％63mM碳酸氢铵pH＝10.2(溶于超纯水中))来进行下列梯度条件：从80％A、20％B至100％A(14分钟内)以及用最初的条件再平衡6分钟。收集所需的级分并蒸发溶剂。产率：化合物50(9.6％，非对映异构体A)和化合物49(12％，非对映异构体B)。
实施例B7
化合物29和30的制备
化合物30(非对映异构体A)
化合物29(非对映异构体B)
在氮气流下，将溶于己烷的nBuLi(1.6M，2.24ml，0.0036mol)于-20℃缓慢地加到二异丙胺(0.503ml，0.0036mol)的THF(8ml)溶液中。将混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。缓慢地加入中间体21(0.003mol)的THF(10ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌90分钟。缓慢地加入3-(二甲基氨基)-1-苯基-l-丙酮(0.64g，0.0036mol)的THF(7ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌3小时，于-30℃用冰水水解并用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物(1.5g)经硅胶柱色谱纯化(SiO215-40μm，洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：99/1/0.1)。收集纯的级分并蒸发溶剂。将产物自MeOH结晶，得到0.088g化合物30(非对映异构体A；产率：4％，mp：159℃)和0.110g化合物29(非对映异构体B；产率：5％，mp：186℃)。
实施例B8
a.化合物51和52的制备
化合物51(非对映异构体B)
化合物52(非对映异构体A)
将二异丙基胺锂(1.7ml的2.0M的THF/庚烷溶液；0.0034mol)溶于THF(10ml；无水)中，于-70℃用冰浴冷却。逐滴加入中间体25(0.836g，0.0026mol)的THF(8ml；无水)溶液，将混合物于-70℃搅拌2小时。然后逐滴加入3-(二甲氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.466g，0.0026mol)的THF(3.72ml；无水)溶液，将反应混合物于-70℃搅拌3小时。然后于-70℃加入H2O(猝灭反应)，接着加入EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。柱纯化：残余物经快速色谱纯化(洗脱剂：环己烷/2-丙醇/NH4OH97/3/0.2)。收集所需的级分并蒸发溶剂。产率：0.081g的化合物52(非对映异构体A；3.6％)及化合物51(非对映异构体B；6％)。
b.化合物53和54的制备
化合物53(非对映异构体A)
化合物54(非对映异构体B)
按照B8.a中对于化合物51和52所述的程序，以1-(二甲氨基)-5-(4-氟苯基)-3-戊酮(如J.Am.Chem.Soc.，1950，72，718-721中所述的相同方法所制备)为起始物制备化合物53和54。柱纯化：残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4至91/9/0.9；10μm)。收集两种级分并蒸发溶剂。产率：化合物53(12％；mp：122℃；非对映异构体A)和化合物54(12％；mp：129℃；非对映异构体B)。
实施例B9
a.化合物34和33的制备
化合物33(非对映异构物A)
化合物34(非对映异构物B)
在氮气流下，将溶于己烷的nBuLi(1.6M，8.6ml，0.014mol)于-20℃缓慢地加到二异丙胺(1.9ml，0.014mol)的THF(5m1)溶液中。将混合物于-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。缓慢地加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(1.81g，0.0055mol)的THF(15m1)溶液。将混合物于-70℃搅拌90分钟。缓慢地加入中间体27(2.27g，0.0072mol)的THF(20ml)溶液。将混合物于-70℃搅拌1小时，于-30℃用冰水水解并用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物(4.3g)经柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5)。收集两种级分并蒸发溶剂。将该两种级分从异丙醚结晶分开，得到0.049g的化合物33(非对映异构体A；产率3％)，为白色固体，及0.32g的化合物34(非对映异构体B；产率2％)，为白色固体。
b.化合物31和32的制备
化合物31(非对映异构体A；富马酸盐)
化合物32(非对映异构体B；富马酸盐)
按照B9.a中对于化合物33和34所述的程序，但使用中间体28(代替中间体27)并使用不同的柱程序制备化合物31和32：残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5；15-40μm)。收集两种级分并蒸发溶剂。将级分1从2-丙酮/2-丁烯二酸(E)中结晶，得到富马酸盐。将沉淀滤出，干燥。产率：化合物31(86mg；非对映异构体A；富马酸盐)。将级分2从2-丙酮/2-丁烯二酸(E)中结晶，得到富马酸盐。将沉淀滤出，干燥。产率：化合物32(72mg；非对映异构体B；富马酸盐)。
c.化合物38和39的制备
化合物38(非对映异构体A)
化合物39(非对映异构体B)
按照B9.a中对于化合物33和34所述的程序，但使用中间体29(代替中间体27)并使用不同的柱程序制备化合物38和39：残余物经kromasil柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH从97/3/0.3至95/5/0.5；10μm)。收集非对映异构体A及非对映异构体B两种不纯级分并蒸发溶剂。将非对映异构体A和非对映异构体B级分用反相色谱纯化分开(购自Waters的XbridgeTM C18柱(5μm；30x150mm)，流速为40ml/min)。采用两种流动相(流动相A：100％甲醇；流动相B：100％63mM碳酸氢铵(5g/l)pH＝10.2(于超纯水中))进行下列梯度条件：从90％A、10％B至100％A(于14分钟内)，用最初的条件再平衡6分钟。将级分1从DIPE结晶。将沉淀滤出，干燥。产率：化合物38(216mg；5％；非对映异构体A)。将级分2从DIPE结晶。滤出沉淀，干燥。产率：化合物39(281mg；6％；非对映异构体B)。
d.化合物40和42的制备
化合物40(非对映异构体B)
化合物42(非对映异构体A；富马酸盐)
按照B9.a中对于化合物33和34所述的程序，但使用中间体30(代替中间体27)并使用不同的柱程序制备化合物40和42：残余物经kromasil柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；10μm)。收集两种级分并蒸发溶剂。将级分1从2-丙酮/2-丁烯二酸(E)中结晶，得到富马酸盐。将沉淀滤出，干燥。产率：化合物42(485mg；10％；非对映异构体A；富马酸盐)。将级分2从DIPE结晶。将沉淀滤出，干燥。产率：化合物40(295mg；7％；非对映异构体B)。
e.化合物35和36的制备
化合物35(非对映异构体A)
化合物36(非对映异构体B)
按照B9.a中对于化合物33和34所述的程序，但使用中间体35(代替中间体27)并使用不同的柱程序制备化合物35和36：残余物经kromasil柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5；10μm)。收集两种级分并蒸发溶剂。级分1及级分2均通过SFC手性色谱纯化(2-乙基吡啶150x21mm，洗脱剂：CO2/MeOH/2-丙胺85/15/0.3)。产率：化合物35(15mg；非对映异构体A)和化合物36(21mg；非对映异构体B)。
f.化合物37和56的制备
化合物37(非对映异构体A；富马酸盐；E)
化合物56(非对映异构体B；E+Z的混合物)
按照B9.a中对于化合物33和34所述的程序，但使用中间体36(代替中间体27)并使用不同的柱程序制备化合物37：残余物经kromasil柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5；10μm)。收集第一级分并蒸发溶剂。将级分1从2-丙酮/2-丁烯二酸(E)中结晶，得到富马酸盐。沉淀滤出，干燥。产率：230mg化合物37(非对映异构体A；富马酸盐；(E))。将级分2从DIPE结晶。滤出沉淀，干燥。产率：16mg化合物56(非对映异构体B；(E)+6％(Z))。
实施例B10
化合物41、45、46、47、44和55的制备
化合物55(非对映异构体A)
化合物41(非对映异构体B)
化合物45(A1)
化合物46(A2)
化合物47(B1；富马酸盐)
化合物44(B2；富马酸盐)
按照B9.a中对于化合物33和34所述的程序，但使用中间体31(代替中间体27)并使用不同的柱程序制备化合物45、46、47和44。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3；15-40μm)。收集两种级分并蒸发溶剂，得到2.6g的化合物55(22％；非对映异构体A(E)(级分1))和3.0g的化合物41(25％；非对映异构体B(E)(级分2)。
化合物55通过SFC(超临界流体色谱)手性色谱(ChiralPak AD-H，250x21mm，洗脱剂：CO2/2-丙醇/2-丙胺60/40/0.3)纯化，得到相应的对映体。收集两种级分并蒸发溶剂，得到0.673g的化合物45(对映体Al；产率6％)和0.712g的化合物46(对映体A2；产率6％)。化合物41通过SFC手性色谱纯化(ChiralPak AD-H 250x21mm，洗脱剂：CO2/2-丙醇/2-丙胺70/30/0.3)，得到相应的对映体。收集两种级分并蒸发溶剂。由第一级分自2-丙酮/2-丁烯二酸(E)结晶出对映体B1，得到富马酸盐。滤出沉淀，干燥。产率：0.690g的化合物47(对映体B1；产率4％；富马酸盐)。由第二级分从2-丙酮/2-丁烯二酸(E)结晶出对映体B2，得到富马酸盐。将沉淀滤出，干燥。产率：1.489g的化合物44(产率：10％；富马酸盐；B2)。
表1至4列出本发明式(Ia)的化合物，所述化合物按照上述程序之一(实施例编号)所制备。
对于许多的化合物，用科夫纳热板(Kofler hot bench)获得熔点，该热板由带有线性温度梯度的加热板、滑动指针及摄氏温度计所组成。
表1：
表2：
表3：
  化合物编号   实施例编号   立体化学和熔点
  2930   B7B7   非对映异构体B；185-186℃非对映异构体A；158-159℃
表4：
分析方法
LCMS
用LCMS(液相色谱质谱)记录某些化合物的质量。所用的方法如下所述。
通用程序A
使用Alliance HT 2795(Waters)系统来进行HPLC测量，该系统包含带有脱气机的四元泵(quaternary pump)、自动取样机、二极管阵列检测器(DAD)及如下列单独方法中所规定的柱，而该柱保持在30℃的温度。来自柱的流体被分开至MS光谱仪。MS检测器配置电喷雾离子化源。毛细管针电压为3.15kV，在ZQTM(来自Waters公司的简单四极ZsprayTM质谱仪)上将源温度维持在100℃。使用氮气作为雾化气体。数据的取得用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统来进行。
通用程序B
使用Acquity UPLC(Waters)系统来进行LC测量，该系统包含二元泵(binary pump)、样本管理器、柱加热器(设定在55℃)、二极管阵列检测器(DAD)及如下列单独方法中所述的柱。来自柱的流体被分开至MS光谱仪中。MS检测器配置电喷雾离子化源。在0.18秒内使用0.02秒的驻留时间扫描100至1000得到质谱。毛细管针电压为3.5kV，将源温度维持在140℃。使用氮气作为雾化气体。数据的取得用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统来进行。
通用程序C
HPLC测量使用Agilent 1100系列液相色谱系统来进行，该系统包含带有脱气机的二元泵、自动取样机、柱加热器、UV检测器及如下列单独方法所述的柱。来自柱的流量被分开至MS光谱仪。MS检测器配置电喷雾离子化源。毛细管针电压为3kV，四极杆温度维持在100℃，去溶剂化温度为300℃。使用氮气作为雾化气体。数据的取得以Agilent Chemstation数据系统来进行。
通用程序D
使用UPLC(超高效液相色谱法)Acquity(Waters)系统来进行LC测量，该系统包含带有脱气机的二元泵、自动取样机、二极阵列检测测器(DAD)及如下列单独方法所述的柱，该柱保持在40℃的温度。将来自柱的流体带至MS检测器中。MS检测器配置电喷雾离子化源。毛细管针电压为3kV，在Quattro(购自Waters公司的三重四极杆质谱仪)上将源温度维持在130℃。使用氮气作为雾化气体。数据的取得以Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统来进行。
方法1
除通用程序A之外：在Sunfire C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上以0.8ml/min的最初流速来实施反相HPLC。采用两种流动相(流动相A：35％6.5mM乙酸铵+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)来进行下列梯度条件：从100％A(保持1分钟)至100％B(4分钟内)，于1.2ml/min的流速保持100％B 4分钟，并用最初的条件再平衡3分钟。使用10μl的注射量。锥孔电压(cone voltage)为20V用于正及负离子化模式。使用0.3秒的扫描延迟时间于0.4秒内从100扫描至1000得到质谱。
方法2
除通用程序A之外：在Sunfire C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上以0.8ml/min的最初流速来实施反相HPLC。采用两种流动相(流动相A：25％7mM乙酸铵+50％乙腈+25％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)来进行下列梯度条件：从100％A(保持1分钟)至100％B(4分钟内)，于1.2ml/min的流速保持100％B 4分钟，并用最初的条件再平衡3分钟。使用10μl的注射量。锥孔电压为20V用于正及负离子化模式。使用0.3秒的扫描延迟时间于0.4秒内从100扫描至1000得到质谱。
方法3
除通用程序B之外：在桥联乙基硅氧烷/二氧化硅混成(bridgedethylsiloxane/silica hybrid)(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm；WatersAcquity)上以0.8ml/min的流速来实施反相UPLC(超高效液相色谱)。采用两种流动相(流动相A：0.1％甲酸溶于H2O/甲醇95/5；流动相B：甲醇)来进行下列梯度条件：从95％A及5％B至5％A及95％B(1.3分钟内)并保持0.2分钟。使用0.5μl的注射量。锥孔电压为正离子化模式10V，负离子化模式20V。
方法4
除通用程序C之外：在YMC-Pack ODS-AQ C18柱上(4.6x50mm)以2.6ml/min的流速来实施反相HPLC。梯度的进行使用从95％水及5％乙腈至95％乙腈(于7.30分钟内)并保持1.20分钟。从100扫描至1000得到质谱。注射量为10μl。柱温为35℃。
方法5
除通用程序A之外：在Sunfire C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上以0.8ml/min的最初流速来实施反相HPLC。采用两种流动相(流动相A：35％6.5mM乙酸铵+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)来进行下列梯度条件：从100％A(保持1分钟)至100％B(4分钟内)，将100％B以1.2ml/min的流速保持4分钟并用最初的条件再平衡3分钟。使用10μl的注射量。使用具有四种不同的锥孔电压(20、40、50、55V)正离子化模式。使用0.1秒的扫描延迟时间于0.4秒内从100扫描至1000得到质谱。
方法6
除通用程序D之外：在Waters Acquity BEH(桥联乙基硅氧烷/二氧化硅混成)C18柱(1.7μm，2.1x100mm)上以0.35ml/min的流速来实施反相UPLC。采用两种流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)来进行下列梯度条件：从90％A及10％B(保持0.5分钟)至8％A及92％B(3.5分钟内)，保持2分钟并于0.5分钟内回到最初的条件，保持1.5分钟。使用2μl的注射量。锥孔电压为20、30、45及60V用于正离子化模式。使用0.1秒的扫描延迟时间于0.2秒内从100扫描至1000得到质谱。
方法7
除通用程序D之外：在Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1x100mm)上以0.40ml/min的流速来实施反相UPLC。采用两种流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)来进行下列梯度条件：从72％A及28％B(保持0.5分钟)至8％A及92％(3.5分钟内)，保持2分钟并于0.5分钟内回到最初的条件，保持1.5分钟。使用2μl的注射量。锥孔电压为20、30、45及60V用于正离子化模式。使用0.1秒的扫描延迟时间于0.2秒内从100扫描至1000得到质谱。
方法8
除通用程序D之外：在Waters Acquity BEH(桥联乙基硅氧烷/二氧化硅混成)C18柱(1.7μm，2.1x100mm)上以0.35ml/min的流速来实施反相UPLC。采用两种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)来进行下列梯度条件：从75％A及25％B(保持0.5分钟)至8％A及92％B(3.5分钟内)，保持2分钟并以最初的条件再平衡2分钟。使用2μl的注射量。锥孔电压为20、30、45及60V用于正离子化模式。使用0.1秒的扫描延迟时间于0.2秒内从100扫描至1000得到质谱。
方法9
除通用程序D之外：在Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1x100mm)上以0.50ml/min的流速来实施反相UPLC。采用两种流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)来进行下列梯度条件：从40％A及60％B(保持0.5分钟)至5％A及95％(3.5分钟内)，保持2分钟并于0.5分钟内回到最初的条件，保持1.5分钟。使用2μl的注射量。锥孔电压为20、30、45及60V用于正离子化模式。使用0.1秒的扫描延迟时间于0.2秒内从100扫描至1000得到质谱。
方法10
除通用程序A之外：在Varian Pursuit Diphenyl柱(5μm，4x100mm)上以0.8ml/min的流速来进行反相UPLC。采用两种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)来进行下列梯度条件：从80％A及20％B(保持0.5分钟)至90％B(4.5分钟内)，90％B保持4分钟并以最初的条件再平衡3分钟。使用10μl的注射量。锥孔电压为20、40、50及55V用于正离子化模式。使用0.05秒的扫描延迟时间于0.3秒内从100扫描至1000得到质谱。
当化合物为异构体的混合物时，其在LCMS法中得到不同的峰，但在LCMS表中仅给予主要组分的保留时间。
表5：LCMS：(MH+)，(游离碱的)质子化分子离子和保留时间(Rt，以分钟计)
  化合物编号   LCMS方法   (MH+)   Rt(分钟)
  1   2   563   3.79
  2   2   563   3.82
  3   1   597   5.35
  4   1   597   5.43
  5   1   577   5.26
  6   1   577   5.31
  7   3   582   1.11
  7b   4   582   3.28
  8   4   582   2.81
  化合物编号   LCMS方法   (MH+)   Rt(分钟)
  9   4   582   2.98
  10   5   585   4.67
  11   5   585   4.45
  12   5   571   5.02
  13   5   571   5.10
  14   4   587   4.37
  15   4   587   4.36
  16   5   632   5.12
  19   2   618   3.39
  20   2   618   3.45
  21   1   652   5.40
  22   1   652   5.38
  23   1   632   5.18
  24   1   632   5.21
  25   1   617   5.20
  26   1   617   5.21
  27   1   632   4.96
  28   1   632   4.95
  29   3   549   1.21
  30   3   549   1.19
  31   5   609   5.45
  32   5   609   5.45
  33   6   643   5.85
  34   6   643   5.96
  35   7   623   5.79
  化合物编号   LCMS方法   (MH+)   Rt(分钟)
  36   7   623   5.76
  37   7   649   5.46
  38   8   639   4.84
  39   8   639   4.80
  40   8   623   5.44
  41   8   635   5.39
  42   6   623   5.34
  43   7   582   3.75
  44   9   635   3.57
  45   9   635   3.62
  46   9   635   3.63
  47   9   635   3.84
  48   7   582   3.72
  49   10   632   10.25
  50   10   632   11.12
  51   6   495   5.25
  52   6   495   5.34
  53   7   541   4.04
  54   7   541   4.02
  55   6   635   5.50
  56   9   649   4.18
旋光度
使用旋光仪来测量旋光度。[α]D 20指在20℃的温度下，在钠光D线波长(589nm)处所测量的旋光度。光程长度为1dm。在实际值之后记载用于测量旋光度的溶液浓度及溶剂(参见表6)。
表6：旋光度数据
  化合物编号   [α]D20   浓度   溶剂
  44   -67.26   0.452重量/体积％   DMF
  45   +64.06   0.409重量/体积％   DMF
  46   -65.06   0.395重量/体积％   DMF
  47   +78.46   0.494重量/体积％   DMF
D.药理学实施例
D.1.试验化合物抗结核分枝杆菌的体外方法
在平底、无菌的96孔塑料微量滴定板中充入100μl的Middlebrook(lx)肉汤培养基。随后，以25μl的体积将化合物贮备液(10x最终试验浓度)加入第2列中的一系列双重复的孔中，以评估化合物对细菌生长的影响。在微量滴定板中，使用定制的机器人系统(Zymark Corp.，Hopkinton，MA)从第2至11列直接进行连续五倍次稀释。每3次稀释后更换移液管吸头以使高疏水性化合物的吸移误差降至最小。各微量滴定板中包含具有(第1列)和不具有(第12列)接种物的未处理对照样本。将约5000CFU/孔的结核分枝杆菌(H37RV菌株)以100μl(在Middlebrook(lx)肉汤培养基中)的体积加到第A至H排中(第12列除外)。将相同体积的不含接种物的肉汤培养基加到第12列的第A至H排中。将培养物在湿润的气氛下于37℃培养7天(培养箱具有开放式空气阀和连续通风设备)。在培养结束前一天(接种后6天)，在所有的孔中加入20μl体积的刃天青(Resazurin)(1∶5)，将平板于37℃另外培养24小时。于第7天以荧光测定来定量细菌生长。
在计算机控制的荧光计(Spectramax Gemini EM，Molecular Devices)中于530nm的激发波长和590nm的发射波长处读取荧光。根据标准方法计算化合物所实现的生长抑制百分比，并用IC90(μg/ml)值来表示，IC90定义了抑制90％细菌生长的浓度。结果示于表7中。
D.2.测试化合物抗耻垢分枝杆菌(M.Smegmatis)ATCC607菌株的抗菌活性的体外方法
在平底、无菌的96孔塑料微量滴定板中充入180μl补充有0.25％BSA的无菌去离子水。随后，以45μl的体积将化合物贮备液(7.8x最终试验浓度)加入第2列中的一系列双重复的孔中，以评估化合物对细菌生长的影响。在微量滴定板中，使用定制的机器人系统(Zymark Corp.，Hopkinton，MA)从第2至11列直接进行连续五倍次稀释(45μl在180μl中)。每3次稀释后更换移液管吸头以使高疏水性化合物的吸移误差降至最小。各微量滴定板中包含具有(第1列)和不具有(第12列)接种物的未处理对照样本。将约250CFU/孔的细菌接种物以100μl(在2.8x Mueller-Hinton肉汤培养基中)的体积加到第A至H排中(第12列除外)。将相同体积的不含接种物的肉汤培养基加到第12列的第A至H排中。将培养物在湿润的5％CO2气氛下于37℃培养48小时(培养箱具有开放式空气阀和连续通风设备)。在培养结束时(接种后2天)，以荧光定量细菌生长。因此，在所有的孔中加入20μl体积的阿尔玛蓝(Alamar Blue)(10x)，并将平板于50℃另外培养2小时。
在计算机控制的荧光计(Cytofluor，Biosearch)中于530nm的激发波长和590nm的发射波长处读取荧光。根据标准方法计算化合物所实现的生长抑制百分比，并用IC90(μg/ml)值来表示，IC90定义了抑制90％细菌生长的浓度。结果示于表7中。
D.3.试验化合物抗各种非分枝杆菌菌株的抗菌活性的体外方法
用于易感染性试验的细菌悬浮液的制备：
用于本研究的细菌在容纳含于无菌去离水中的100ml Mueller-Hinton肉汤(Becton Dickinson-目录号275730)的烧瓶中于37℃、振荡下生长过夜。将贮备液(0.5ml/试管)储存于-70℃直到使用。在微量滴定板中进行细菌滴定，以检测TCID50，其中TCID50代表在50％的接种培养物中产生的细菌生长的稀释度。一般而言，易感染性试验使用约100TCID50的接种量。
抗细菌易感染性试验：IC90测定
微量滴定板试验
在平底、无菌的96孔塑料微量滴定板中充入180μl补充有0.25％BSA的无菌去离子水。随后，以45μl的体积将化合物贮备液(7.8x最终试验浓度)加入第2列中。直接在微量滴定中从第2至11列进行连续五倍次稀释(45μl在180μl中)。各微量滴定板中包含具有(第1列)和不具有(第12列)接种物的未处理对照样本。根据细菌种类，将100μl体积的2.8x Mueller-Hinton肉汤培养基中的细菌接种物(100TCID50)以每孔大约10-60CFU(视细菌的类型而定)加到第A至H排(第12列除外)。将相同体积的不含接种物的肉汤培养基加到第12列的第A至H排中。将培养物在37℃标准大气下培养24小时(培养箱具有开放式空气阀和连续通风设备)。在培养结束时(接种后1天)，以荧光定量细菌生长。因此，在接种后3小时，在所有的孔中加入20μl体积的刃天青(0.6mg/ml)，将平板再培养过夜。颜色由蓝色变成粉色显示细菌生长。在计算机控制的荧光计(Cytofluor，Biosearch)中于530nm的激发波长和590nm的发射波长处读取荧光。根据标准方法计算化合物所实现的生长抑制百分比，并用IC90值来表示，IC90(用μg/ml表示)定义了抑制90％细菌生长的浓度。结果示于表7中。
琼脂稀释法
通过依据NCCLS标准＊实施标准琼脂稀释方法，可测量MIC99值(获得细菌生长99％抑制的最低浓度)，其中所用的培养基包括Mueller-Hinton琼脂。
＊Clinical laboratory standard institute.2005.Methods for dilutionAntimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically：approved standard-sixth edition(临床实验室标准学会，2005。用于好氧性细菌的稀释抗细菌易感染性试验的方法：核准标准-第六版)。
时间杀菌试验
可在时间杀菌试验中，使用肉汤培养基微量稀释法*来测定化合物的杀菌或抑菌活性。在对金黄色葡萄球菌及和抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的时间杀菌分析试验中，金黄色葡萄球菌及和MRSA的起始接种物为106CFU/ml的Muller Hinton液体培养基肉汤。以0.1至10倍的MIC(即如微量滴定板试验中所测定的IC90)的浓度使用抗菌化合物。孔槽中接受无抗细菌剂药的孔为构成培养物生长的对照组。将含有微生物及和试验化合物的测定盘板置于在37℃下培养。培养0、4、24及和48小时后，取出样本，用于通过在无菌PBS中的连续稀释将培养样本移出于无菌PBS中连续稀释(10-41至10-6)并在MueHer-Hinton琼脂上铺板(plating)(200μl)来测定存活计数。将此盘该板于37℃下培养24小时并测定菌落数目。杀菌曲线可由通过每毫升(ml)log10CFU对时间做图来建构建杀菌曲线。杀细菌效应果通常定义为相比较于未处理的接种物，每ml的CFU数目下降3-log10。通过连续稀释并计数用于铺板的最高稀释度的菌落，移消除潜在的药物残留影响效应并计算植入所用最高稀释度的菌落。
＊Zurenko，G.E.等人，antibacterial agents(U-100592和U-100766的体外活性，新颖的噁唑烷酮抗菌剂)。Antimicrob.Agents Chemother.40，839-845(1996)。
细胞ATP水平的测定
为了分析总细胞ATP浓度的变化(使用Roche公司的ATP生物发光试剂盒)，通过使金黄色葡萄球菌(ATCC29213)母液培养物在100ml MuellerHinton烧瓶中生长，并在振荡培养器中于37℃(300rpm)培养24小时来进行分析。测量OD405nm并计算CFU/ml。将培养物稀释至1x106 CFU/ml(用于ATP测量的终浓度：每孔1x105 CFU/100μl)，以0.1至10倍MIC(即在微量滴板测定中测量的IC90)的浓度加入测试化合物。将这些试管于300rpm及37℃下培养0、30和60分钟。使用0.6ml来自盖上管帽的试管的细菌悬浮液并加到新的2ml eppendorf试管中。加入0.6ml细胞裂解试剂(Roche试剂盒)，以最大速度涡旋(vortex)并于室温下培养5分钟。在冰上冷却。让光度计升温至30℃(具有注射器的化学发光分析仪试验室系统(Luminoskan AscentLabsystems))。将100μl的相同样本充入一列(＝6孔)中。使用注射器系统将100μl的荧光酶试剂加入到每个孔中。测量发光1秒钟。
表7：IC90值(μg/ml)
STA 29213指金黄色葡萄球菌(ATCC29213)；SPN 6305指肺炎链球菌(ATCC6305)；MSM 607指耻垢分枝杆菌(M.Smegmatis)(ATCC607)；ATCC指美国典型培养物保藏中心(American type tissue culture)。

Claims (26)

1.式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
p等于1；
q为等于0、1、2、3或4的整数；
R1为氢或卤素；
R2为氢、烷氧基、芳基、芳基氧基、羟基、巯基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或二(烷基)氨基、吡咯烷基或式的基团，其中Y为CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3为芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基-芳基、Het-O-C1-6烷基或HetC1-6烷基-O-C1-6烷基；
R4和R5代表C1-6烷基；或
R4和R5与其连接它们的氮原子一起形成选自哌啶子基或哌嗪基的基团，所述环各自任选被C1-6烷基取代；
R6为芳基1、呋喃基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；
R7为氢；
芳基为碳环，其选自各自任选被1、2或3个取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氢萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、任选被苯基取代的C2-6烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单或二烷基氨基羰基；
芳基1为碳环，其选自各自任选被1、2或3个取代基取代的苯基或萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基；Het，其选自哌啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或喹啉基，各单环杂环和双环杂环任选被1、2或3个烷基取代；或单或二烷基氨基羰基；
烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被氰基、羟基、C1-6烷氧基或氧代取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R3为芳基-O-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基-O-C1-6烷基或芳基-芳基；
芳基为碳环，其选自各自任选被1、2或3个取代基取代的苯基或萘基，各取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单或二烷基氨基羰基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中烷基代表C1-6烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为卤素。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R2为C1-6烷氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为甲氧基。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R3为芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基-芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3为芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中q等于1、3或4。
10.根据权利要求3所述的化合物，其中R4和R5代表C1-6烷基。
11.根据权利要求3所述的化合物，其中R4和R5与其连接它们的氮原子一起形成选自哌啶子基或哌嗪基的基团，所述环各自任选被C1-6烷基取代。
12.根据权利要求3所述的化合物，其中R6为呋喃基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或任选被卤素、氰基、Het或C1-6烷氧基取代的苯基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ia)化合物，其中R1为氢或卤素；R2为C1-6烷氧基；R3为芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基或芳基-芳基；R4和R5为C1-6烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成选自哌啶子基或哌嗪基的基团，所述环各自任选被C1-6烷基取代；R6为呋喃基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或任选被卤素、氰基、Het或C1-6烷氧基取代的苯基；R7为氢；q为1、3或4；p为1。
14.根据权利要求3所述的化合物，其中R1位于喹啉环的6位上。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
或其药学上可接受的盐。
16.药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1-15中任一项所定义的化合物。
17.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，其中所述细菌感染为革兰氏阳性菌的感染。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述革兰氏阳性菌为肺炎链球菌。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述金黄色葡萄球菌是抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌。
21.根据权利要求17所述的用途，其中所述细菌感染为结核分枝杆菌的感染。
22.制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，
a)按照下列反应方案，使用nBuLi，使式(IIa)的中间体与式(III)中间体在碱和溶剂的混合物中反应，其中所有变量如权利要求1中所定义；
b)在催化剂的存在下，任选在第二催化剂的存在下，在配体的存在下，使其中q′为0、1或2的式(V-a)的中间体与伯胺或仲胺HNR4R5在溶剂中，于CO及H2的存在下反应
其中所有变量如权利要求1中所定义；
c)任选在溶剂的存在下，使其中W2代表离去基团的式(VI-a)的中间体与伯胺或仲胺HNR4R5反应
其中所有变量如权利要求1中所定义；
或者若需要，按照本领域已知的转化方法使式(Ia)的化合物彼此转化，另外若需要，通过用酸处理使式(Ia)的化合物转化为治疗活性的无毒酸加成盐，或通过用碱处理转化为治疗活性的无毒碱加成盐；或者相反地，通过用碱处理将酸加成盐形式转化成游离碱，或通过用酸处理将碱加成盐转化成游离酸；且若需要，制备其立体化学异构体形式。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第二催化剂用于还原。
24.根据权利要求22所述的方法，其中b)的反应在压力下进行。
25.(a)权利要求1-15中任一项所述的化合物与(b)一种或多种其它抗菌剂的组合。
26.包含(a)权利要求1-15中任一项所述的化合物与(b)一种或多种其它抗菌剂的产品，其作为在治疗细菌感染中同时、分开或连续使用的联合制剂。
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