EA022344B1 - Антибактериальные хинолиновые производные - Google Patents

Антибактериальные хинолиновые производные Download PDF

Info

Publication number
EA022344B1
EA022344B1 EA200970536A EA200970536A EA022344B1 EA 022344 B1 EA022344 B1 EA 022344B1 EA 200970536 A EA200970536 A EA 200970536A EA 200970536 A EA200970536 A EA 200970536A EA 022344 B1 EA022344 B1 EA 022344B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
alkyl
aryl
formula
compounds
Prior art date
Application number
EA200970536A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970536A1 (ru
Inventor
Жером Эмиль Жорж Гийемон
Исмет Доранж
Магали Мадлен Симон Мотт
Кунрад Йозеф Лодевейк Марсель Андрис
Анил Коул
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37909392&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022344(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200970536A1 publication Critical patent/EA200970536A1/ru
Publication of EA022344B1 publication Critical patent/EA022344B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным хинолиновым производным формулы (Ia) или формулы (Ib), включая любую их стереохимически изомерную форму, фармацевтически приемлемую соль, где р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4; Rпредставляет собой атом водорода, атом галогена; Rпредставляет собой Cалкилокси; Rпредставляет собой арилСалкил, арил-О-Салкил, арил, ариларил; каждый Rи Rнезависимо представляет собой атом водорода, Салкил; или Rи Rмогут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, радикал, выбранный из группы, которая включает пиперидинил, пиперазинил, где каждый радикал необязательно замещен Салкилом; Rпредставляет собой арилили Het; Rпредставляет собой атом водорода, атом галогена, Салкил, арил или Het; Rпредставляет собой атом водорода или Салкил; Rпредставляет собой оксо; или Rи Rобразуют вместе радикал -CH=CH-N=; арил, арили Het имеют значения, указанные в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество заявленных соединений. Соединения могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.

Description

Изобретение относится к новым замещенным хинолиновым производным, которые применимы для лечения бактериальных заболеваний, включая без ограничения заболевания, вызванные патогенными микобактериями, такими как МусоЬас1егшт 1иЬегси1о818, М. όονίδ. М. 1ергае, М. аушт и М. тагтит, или патогенными стафилококками или стрептококками.
Предпосылки создания изобретения
МусоЬас1егшт 1иЬегси1о818 является возбудителем туберкулеза (ТВ), опасной и потенциально смертельной инфекции, распространенной во всем мире. По оценке Всемирной организации здравоохранения более 8 миллионов человек ежегодно заболевают ТВ, а 2 миллиона человек ежегодно умирают от туберкулеза. В последнее десятилетие случаи заболевания ТВ во всем мире возросли на 20%, при этом наибольшая предрасположенность наблюдается в беднейших группах населения. Если указанная тенденция сохранится, то частота заболеваемости в течение следующих двадцати лет увеличится на 41%. Спустя пятьдесят лет после внедрения эффективной химиотерапии ТВ остается основной после СПИДа инфекционной причиной смерти взрослого населения во всем мире. Эпидемическая обстановка с ТВ осложнена увеличением количества штаммов, обладающих мультирезистентностью к лекарствам и смертоносным симбиозом с ВИЧ. Вероятность развития активной формы ТВ у ВИЧ-положительных людей, инфицированных ТВ, в 30 раз выше, чем у ВИЧ-отрицательных людей, и ТВ ответственен за смерть каждого третьего носителя ВИЧ/СПИД во всем мире.
Все существующие подходы к лечению туберкулеза включают сочетание множества средств. Например, схема лечения, рекомендованная службой общественного здравоохранения США, представляет собой сочетание в течение двух месяцев изониазида, рифампицина и пиразинамида, а затем лишь изониазида и рифампицина еще в течение четырех месяцев. ВИЧ-инфицированные пациенты продолжают дополнительно принимать указанные лекарства в течение семи месяцев. Комбинированная терапия пациентов, инфицированных штаммами М. 1иЬегси1о818, обладающими мультирезистентностью к лекарствам, включает такие средства как этамбутол, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, этионамид, циклосерин, ципрофоксацин и офлоксацин. Единственного средства, эффективного при лечении туберкулеза, а также сочетания средств, позволяющего проведение лечения за период менее шести месяцев, не существует.
В медицине сохраняется высокая потребность в новых лекарствах, улучшающих существующее лечение за счет применения схем лечения, которые облегчали бы соблюдение этих схем, как пациентами, так и медицинскими работниками. Лучшим путем достижения этой цели являются более короткие схемы лечения, а также схемы лечения, которые требуют менее интенсивного наблюдения. Наибольший эффект лечения достигается в первые два месяца лечения в течение интенсивной, или бактерицидной фазы, когда одновременно принимают четыре лекарства; бактериальная нагрузка значительно снижается, и пациенты перестают быть заразными. Для удаления персистирующих бацилл и минимизации риска рецидива требуется продолжение лечения в течение от 4 до 6 месяцев, то есть фаза стерилизации. Особенно полезным было бы мощное стерилизующее средство, которое сокращало бы схему лечения до 2 месяцев или менее. Также необходимы лекарства, которые облегают соблюдение схем лечения посредством снижения требований к интенсивному наблюдению. Очевидно, что наибольшей пользой обладало бы лекарство, снижающее как общую продолжительность лечения, так и частоту приема лекарства.
Эпидемическая обстановка с ТВ осложнена возрастающей частотой возникновения штаммов, обладающих мультирезистентностью к лекарствам, или МИК-ТВ. Во всем мире до четырех процентов всех случаев связывают с МИК-ТВ, резистентными к наиболее эффективным лекарствам из числа стандартно применяемых четырех лекарств, изониазиду и рифампину. В отсутствие лечения МИК-ТВ являются смертельными, и на них невозможно адекватно воздействовать посредством проведения стандартной терапии, поэтому для лечения требует применение на протяжении до двух лет лекарств второй линии. Указанные лекарства обычно токсичны, дорогостоящи и минимально эффективны. В отсутствие эффективной терапии пациенты, инфицированные МИК-ТВ, продолжают распространять заболевание, вызывая новые инфекции штаммами МИК-ТВ. В медицине сохраняется высокая потребность в новом лекарстве с новым механизмом действия, которое способно продемонстрировать активность против резистентных к лекарствам штаммов, в частности МИК-штаммов.
Термин резистентный к лекарствам, используемый ранее и далее в этом документе, представляет собой термин, хорошо известный специалисту в области микробиологии. Резистентная к лекарствам микобактерия представляет собой микобактерию, которая более не чувствительна к действию по меньшей мере одного ранее эффективного лекарства, у которой развилась способность выдерживать атаку по меньшей мере одним ранее эффективным антибиотиком. Резистентный к лекарствам штамм может передавать своему потомству такую способность. Указанная резистентность может быть следствием случайных генетических мутаций в бактериальной клетке, которые изменяют ее чувствительность к действию одного лекарства или различных лекарств.
МИК-туберкулез представляет собой специфическую форму туберкулеза, резистентного к лекарствам из-за бактерии, резистентной, по крайней мере, к изониазиду и рифампицину (обладающей или не обладающей резистентностью к другим лекарствам), которые являются двумя наиболее мощными лекарствами против ТВ в настоящее время. Таким образом, используемый ранее и далее в этом документе
- 1 022344 термин резистентный к лекарствам включает мультирезистентность к лекарствам.
Другим фактором контроля эпидемической обстановки с ТВ является проблема латентного ТВ. Несмотря на проведение в течение десятилетий программ контроля туберкулеза (ТВ), число инфицированных М. 1иЬегси1о515, хотя и бессимптомно, составляет около 2 миллиардов человек. Около 10% этих индивидуумов в течение всей жизни подвержены риску возникновения активной формы ТВ. Глобальной эпидемии ТВ способствует инфицирование ВИЧ-пациентов ТВ и рост резистентных к лекарствам штаммов ТВ (ΜΌΚ.-ΤΒ). Реактивация латентного ТВ представляет собой фактор высокого риска развития заболевания и является причиной 32% смертей у ВИЧ-инфицированных людей. Для контроля эпидемической обстановки с ТВ необходима разработка новых лекарств, которые способны убивать дремлющие или латентные бациллы. Дремлющий ТВ может быть реактивирован и вызвать заболевание под действием различных факторов, таких как подавление иммунитета хозяина под действием иммуносупрессивных средств, таких как антитела против фактора некроза опухолей а или интерферона- γ. В случае ВИЧположительных пациентов единственно доступным профилактическим лечением латентного ТВ является схема лечения рифампицином и пиразинамидом в течение двух-трех месяцев. Эффективность указанной схемы лечения до сих пор неясна, и, кроме того, продолжительность лечения является важным ограничением в условиях недостатка ресурсов. Таким образом, существует насущная потребность в выявлении новых лекарств, которые могут действовать в качестве химиопрофилактических средств для индивидуумов-носителей латентных бацилл ТВ.
Туберкулезные бациллы попадают в организм здоровых индивидуумов при вдыхании; они фагоцитируются альвеолярными макрофагами в легких. Это приводит к мощному иммунному ответу и образованию гранулем, которые состоят из инфицированных М. 1иЬегси1о515 макрофагов, окруженных Тклетками. Спустя 6-8 недель иммунный ответ хозяина вызывает смерть инфицированных клеток путем некроза и накопление казеозного вещества, содержащего некоторое количество внеклеточных бацилл, окруженных макрофагами, эпителоидными клетками и слоями лимфоидной ткани по периферии. У здоровых индивидуумов большая часть микобактерий уничтожается в указанном микроокружении, но небольшая часть бацилл все же выживает, и предполагают, что она существует в нереплицируемом, гипометаболическом состоянии и толерантна к цитолизу под действием противотуберкулезных лекарств, таких как изониазид. Указанные бациллы могут оставаться в измененном физиологическом окружении даже в течение всей жизни индивидуума без проявления каких-либо клинических симптомов заболевания. Однако в 10% случаев указанные латентные бациллы могут реактивироваться с индукцией заболевания. Одна из гипотез относительно развития указанных персистирующих бактерий заключается в развитии у человека патофизиологического окружения в очагах поражения, а именно, снижения кислородного потенциала, ограничения поступления питательных средств и формирования кислых значений рН. Постулируется, что указанные факторы наделяют бактерии свойствами фенотипической толерантности к большинству антимикобактериальных лекарств.
Помимо контроля эпидемической обстановки с ТВ появляется проблема резистентности к антибиотическим средствам первой линии. Некоторые важные примеры включают пенициллин-резистентный 81гер1ососси5 риеишошае, ванкомицин-резистентные энтерококки, метициллин-резистентный §1арйу1ососсик аигеик, мультирезистентные сальмонеллы.
Последствия резистентности к антибиотическим средствам серьезны. Инфекции, вызванные резистентными микробами, не отвечают на лечение, что приводит к продолжительной болезни и повышению риска смерти. Неудачные результаты лечения также приводят к более продолжительным периодам инфицирующей способности, что повышает число инфицированных людей внутри группы населения, а потому подвергает все слои населения риску заражения инфекционным, обладающим резистентностью к лекарствам. Стационарные лечебные учреждения по всему миру представляют собой критический компонент проблемы резистентности микробов. Сочетание легко инфицируемых пациентов, интенсивного и длительного применения противомикробных средств и перекрестной инфекции привело к появлению инфекций с высокорезистентными бактериальными патогенами.
Самолечение с применением противомикробных средств представляет собой другой важный фактор, вносящий вклад в развитие резистентности. Самостоятельно принимаемые противомикробные средства могут не являться необходимыми, часто применяются в неадекватной дозировке, или могут не содержать адекватного количества активного лекарства.
Соблюдение пациентами рекомендованных режимов лечения представляет собой еще одну важную проблему. Пациенты забывают принять лекарство, прерывают свое лечение, когда начинают чувствовать себя лучше, или могут быть не способны позволить себе полный курс лечения, создавая тем самым условия микроокружения, идеальные скорее для адаптации микробов, чем для их уничтожения.
Вследствие появления резистентности ко многим антибиотикам врачи сталкиваются с инфекциями, для которых не существует эффективного лечения. Заболеваемость, смертность и финансовые расходы на борьбу с такими инфекциями ложатся все возрастающим бременем на системы здравоохранения во всем мире.
Поэтому, существует большая потребность в новых соединениях для лечения бактериальных инфекций, в особенности микобактериальных инфекций, включая инфекции мультирезистентными к ле- 2 022344 карствам и латентными микобактериальными формами, а также других бактериальных инфекций, в особенности тех, которые вызываются резистентными штаммами бактерий.
В АО 2004/011436, АО 2005/070924, АО 2005/070430 и АО 2005/075428 раскрываются некоторые замещенные хинолиновые производные, обладающие активностью против МусоЬас!ет1а, в частности против МусоЬас!етшт !иЬегси1о818. В АО 2005/117875 описаны замещенные хинолиновые производные, обладающие активностью против резистентных микобактериальных штаммов. В АО 2006/067048 описаны замещенные хинолиновые производные, обладающие активностью при латентном туберкулезе. Другое конкретное соединение из числа указанных замещенных хинолиновых производных описано в 8с1еисе (2005), 307, 223-227, а его способ действия описан в АО 2006/035051.
Другие замещенные хинолины раскрываются в патенте США № 5965572 для лечения резистентных к антибиотикам инфекций, а в АО 00/34265 - для ингибирования роста бактериальных микроорганизмов.
Цель настоящего изобретения состоит в обеспечении новыми соединениями, в частности, замещенными производными хинолина, которые обладают способностью ингибировать рост бактерий, в особенности стрептококков, стафилококков или микобактерий, а потому применимых для лечения бактериальных заболеваний, в частности заболеваний, вызванных патогенными бактериями, такими как §!тер!ососсик риеитоша, 8!арЬу1ососсик аигеик или МусоЬас!етшт !иЬегси1о818 (включая латентное заболевание и включая резистентные к лекарствам штаммы М. !иЬегси1о818), М. Ьоу18, М. 1ергае, М. аушт и М. таттит.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новым замещенным хинолиновым производным в соответст-
включая любую их стереохимически изомерную форму, где р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; с.| представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
К1 представляет собой атом водорода, атом галогена;
К2 представляет собой С!-6алкилокси;
К3 представляет собой арилС!-6алкил, арил-О-С!-6алкил, арил, ариларил; каждый К4 и К5 независимо представляет собой атом водорода, С1-6алкил; или
К4 и К5 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, радикал, выбранный из группы, которая включает пиперидинил, пиперазинил, где каждый радикал необязательно замещен С1-6алкилом;
К6 представляет собой арил1 или Не!;
К7 представляет собой атом водорода, атом галогена, С!-6алкил, арил или Не!;
К8 представляет собой атом водорода или С1-6алкил;
К9 представляет собой оксо; или
К8 и К9 образуют вместе радикал -СН=СН-Ы=;
арил представляет собой фенил, нафтил, причем каждый из которых необязательно замещен заместителем, где заместитель независимо выбран из атома галогена, С!-6алкила, С1-балкилокси;
арил1 представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из атома галогена, Не!;
Не! представляет собой пиразолил, фуранил, тиенил, пиридинил, хинолинил, бензо[1,3]диоксолил, где Не! необязательно замещен С!-6алкилом;
к их фармацевтически приемлемым солям.
Подразумевается, что использованный где-либо в этом документе термин соединения формулы (1а) или (1Ь) или соединения по настоящему изобретению также включает их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (1а) и (ГЬ) взаимосвязаны в том, что, например, соединение в соответствии с формулой (ГЬ), в котором К9 представляет собой оксо, и К8 представляет собой атом водорода, представляет собой таутомерный эквивалент соединения в соответствии с формулой (1а), в котором К2 представляет собой гидрокси (кето-енольная таутомерия).
Подразумевается, что определение Не! включает все возможные изомерные формы гетероциклов.
Если не указано иное, то упомянутые ранее или далее в этом документе арил, арил1 или Не!, перечисленные в определениях заместителей для соединений формулы (1а) или (ГЬ) (см., например, К3), могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (Га) или (ГЬ) посредством любого соответствующего кольцевого атома углерода или гетероатома.
Линии, идущие от заместителей к кольцевым системам, указывают то, что связь может быть при- 3 022344 соединена к любому из подходящих кольцевых атомов.
Подразумевается, что упомянутые ранее или далее в этом документе фармацевтически приемлемые соли включают терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные соли, которые способны образовать соединения формулы (1а) или формулы (1Ь). Упомянутые кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки соединений формулы (1а) или формулы (1Ь) в форме оснований подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, такими как галогенводородная кислота, в частности соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическими кислотами, такими как, например, уксусная кислота, гидроксиуксусная кислота, пропановая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, цикламовая кислота, салициловая кислота, парааминосалициловая кислота и памовая кислота.
Соединения формулы (1а) или (1Ь), содержащие протоны кислоты, могут быть также преобразованы в их терапевтически активные нетоксичные основно-аддитивные соли путем обработки подходящими органическими или неорганическими основаниями. Подразумевается, что упомянутые ранее или далее в этом документе фармацевтически приемлемые соли включают терапевтически активные нетоксичные аддитивные соли металла или амина (основно-аддитивные соли), которые способны образовать соединения формулы (1а) или формулы (1Ь). Подходящие аддитивные соли оснований включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли органических оснований, например первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-нбутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, Ν-метил-О-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3пропандиол, гибрамин, и соли аминокислот, таких как, например, аргинин и лизин, и тому подобное.
И наоборот, указанные кислотно-аддитивные соли и основания могут быть преобразованы в свободные формы путем обработки соответствующим основанием или кислотой.
Термин фармацевтически приемлемая соль также включает четвертичные аммониевые соли (четвертичные амины), которые соединения формулы (1а) или формулы (1Ь) способны образовать путем взаимодействия между основным атомом азота соединения формулы (1а) или (1Ь) и подходящим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный С1-6алкилгалогенид, арилС1-6алкилгалогенид, С1-6алкилкарбонилгалогенид, арилкарбонилгалогенид, Не!-С1-6алкилгалогенид или Не1карбонилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид. Предпочтительно Не! представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из фуранила или тиенила; или бициклический гетероцикл, представляющий собой бензодиоксолил; причем каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен алкилом. Предпочтительно, кватернизирующий агент представляет собой С1-6алкилгалогенид. Четвертичный амин имеет положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат, трифлат, сульфат, сульфонат. Предпочтительным противоионом является йод. Выбранный противоион может быть введен с применением ионообменных смол.
В рамках настоящей заявки предполагается, что соединение по настоящему изобретению по определению включает все его стереохимически изомерные формы. Используемый ранее и далее в этом документе термин стереохимически изомерные формы описывает все возможные стереоизомерные формы, которые могут принимать соединения формул (1а) и (1Ь), фармацевтически приемлемые соли или физиологически активные производные. Если иное не упоминается или не указано особо, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм. В частности, центры стереоизомерии могут принимать К- или δ-конфигурацию; заместители при двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут принимать либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут принимать либо Е-(еШдедеп). либо 2-(/н5аттеп) стереохимическую конфигурацию по упомянутой двойной связи. Термины цис, транс, К, δ, Е и Ζ хорошо известны специалисту в данной области техники. Подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединений формул (1а) и (1Ь) безусловно подпадают под объем настоящего изобретения. Особый интерес представляют стереохимически чистые соединения формулы (1а) или (1Ь).
В соответствии с условными обозначениями по номенклатуре СΑδ, если в молекуле содержатся два стереогенных центра, то идентификатор К или δ присваивается хиральному центру с наименьшим номером (по правилу последовательности Кана-Ингольда-Прелога), и он принимается за центр отсчета. Конфигурация второго стереогенного центра обозначается с применением относительных идентификаторов [К*,К*] или [Κ*,δ*], где К* всегда указывается как центр отсчета, [К*,К*] обозначает центры с одинаковой хиральностью, и [Κ*,δ*] обозначает центры с разной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в молекуле принимает δ-конфигурацию, а второй центр принимает Кконфигурацию, то стереоидентификатор будет выглядеть как 8-[К*,8*]. Если используются обозначения
- 4 022344 α и β, то заместитель с наибольшим приоритетом при асимметрическом атоме углерода кольцевой системы с наименьшим номером в кольце, произвольно всегда находится в α положении срединной плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение заместителя с наибольшим приоритетом при другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе относительно положения заместителя с наибольшим приоритетом при центре отсчета обозначают как α, если заместитель расположен с той же стороны срединной плоскости, определяемой кольцевой системой, или β, если он расположен на другой стороне срединной плоскости, определяемой кольцевой системой.
Если указана конкретная стереоизомерная форма, то это означает, что упомянутая форма является, по существу, свободной, т.е. она связана меньше чем с 50%, предпочтительно меньше чем с 20%, более предпочтительно меньше чем с 10%, еще более предпочтительно меньше чем с 5%, еще более предпочтительно меньше чем с 2% и наиболее предпочтительно меньше чем с 1% другого(их) изомера(ов). Таким образом, если соединение формулы (1а) или (1Ь), например, обозначено как (К,8), то это означает, что указанное соединение, по существу, свободно от (8,К)-изомера.
Соединения любой формулы (1а) и (1Ь) и некоторые из промежуточных соединений неизменно имеют в своей структуре по крайней мере два стереогенных центра, что может привести к образованию, по крайней мере, 4 стереохимически различных структуры.
Соединения как формулы (1а), так и формулы (1Ь) могут быть синтезированы в форме смесей, в частности рацемических смесей, энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с помощью известных в данной области техники методов разделения. Рацемические соединения как формулы (1а), так и формулы (1Ь) могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные солевые формы путем осуществления взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Затем упомянутые диастереомерные солевые формы разделяют, например, путем селективной или фракционной кристаллизации, а энантиомеры высвобождают из них путем обработки щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений как формулы (1а), так и формулы (1Ь) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Упомянутые чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если требуется конкретный стереоизомер, то указанное соединение предпочтительно синтезируют с применением стереоспецифических способов получения. В указанных способах успешно используют энантиомерно чистые исходные вещества.
Подразумевается, что таутомерные формы соединений формулы (1а) или формулы (1Ь) включают такие соединения формулы (1а) или формулы (1Ь), в которых, например, енольная группа преобразуется в кетонную группу (кетоенольная таутомерия). Подразумевается, что таутомерные формы соединений формулы (1а) и формулы (1Ь) или промежуточных соединений по настоящему изобретению подпадают под объем настоящего изобретения.
В рамках настоящей заявки предполагается, что соединение по настоящему изобретению по определению включает все изотопные комбинации составляющих его химических элементов. В рамках настоящей заявки химически элемент, в частности упомянутый в связи с соединением в соответствии с формулой (1а) или (1Ь), включает все изотопы и изотопные смеси этого элементов, встречающиеся в природе или нет, с обычной распространенностью в природе или в виде насыщенной изотопами форме. В частности, если упоминается водород, то само собой разумеется, что это относится к 1Н, 2Н, 3Н и их смесям; если упоминается углерод, то само собой разумеется, что это относится к 11С, 12С, 13С, 14С и их смесям; если упоминается азот, то само собой разумеется, что это относится к 13Ν, 14Ν, 15Ν и их смесям; если упоминается кислород, то само собой разумеется, что это относится к 14О, 15О, 16О, 17О, 18О и их смесям; и если упоминается фтор, то само собой разумеется, что это относится к 18Р, 19Р и их смесям.
Поэтому, соединение по настоящему изобретению по определению включает соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смеси, включая радиоактивное соединение, также называемое меченым радиоизотопом соединением, в котором один или несколько нерадиоактивных атомов были заменены одним из его радиоактивных изотопов. Под термином меченое радиоизотопом соединение понимают любое соединение в соответствии с формулой (1а) или (1Ь), его фармацевтически приемлемую соль или его Ν-оксидную форму, которые содержат по крайней мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено позитрон- или гамма-испускающими радиоактивными изотопами. Для методов анализа связывания радиолиганда (метод анализа мембранных рецепторов), обычно вводимыми на замену атомами являются атом 3Н или атом 1251. Для визуализации наиболее часто используемыми позитрон-испускающими (РЕТ) радиоактивными изотопами являются С, Р, О и Ν, которые все производятся в ускорителях и имеют периоды полураспады, равные 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Поскольку периоды полураспада указанных радиоактивных изотопов столь малы, их применение единственно возможно в учреждениях, имеющих ускорители на месте эксплуатации для их получения, ограничивая тем самым их применение. Наиболее широко используемыми из них являются Р, 99тТс, 201Т1 и 1231. Правила обращения с указанными изотопами, их получение, выделение и включение в состав молекулы известны специалисту в данной области.
- 5 022344
В частности, радиоактивный атом выбирают из группы, состоящей из атома водорода, углерода, азота, серы, кислорода или галогена. Предпочтительно, радиоактивный атом выбирают из группы, состоящей из атома водорода, углерода и галогена.
122^ 123^ 125^
В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы, состоящей из 3Н, С, г.
'Вт и Вг. Предпочтительно, радиоактивный изотоп выбирают из группы, состоящей из 1311, 75Вг, 76Вг, 3Н, 11С и 18г.
В рамках настоящей заявки алкил предпочтительно представляет собой неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Предпочтительно алкил представляет собой метил или этил. Во всех использованных ранее или далее в этом документе определениях представляющий интерес вариант осуществления алкила представляет собой С1-6алкил, который представляет собой неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2-метилэтил, пентил, гексил, и тому подобное. Предпочтительную подгруппу С1-6алкила образует Сщалкил, который представляет собой неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2-метилэтил и тому подобное.
В рамках настоящей заявки галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода. Предпочтительно, галоген представляет собой бром, фтор или хлор; в частности хлор или бром.
Первый представляющий интерес вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (1а), где р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; с] представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
К1 представляет собой атом водорода, атом галогена;
К2 представляет собой С1-6алкилокси;
К3 представляет собой арилС1-6алкил, арил-О-С1-6алкил, арил, ариларил; каждый К4 и К5 независимо представляет собой атом водорода, С1-6алкил; или
К4 и К5 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, радикал, выбранный из группы, которая включает пиперидинил, пиперазинил, где каждый радикал необязательно замещен С1-6алкилом;
К6 представляет собой арил1 или Не!;
К7 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкил, арил или Не!;
арил представляет собой фенил, нафтил, причем каждый из которых необязательно замещен заместителем, где заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси;
арил1 представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из атома галогена, Не!;
Не! представляет собой пиразолил, фуранил, тиенил, пиридинил, хинолинил,бензо[1,3]диоксолил; где Не! необязательно замещен С1-6алкилом.
Второй представляющий интерес вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (1Ь), где р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; с] представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
К1 представляет собой атом водорода, атом галогена;
К2 представляет собой С1-6алкилокси;
К3 представляет собой арилС1-6алкил, арил-О-С1-6алкил, арил, ариларил; каждый К4 и К5 независимо представляет собой атом водорода, С1-6алкил; или
К4 и К5 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, радикал, выбранный из группы, которая включает пиперидинил, пиперазинил, где каждый радикал необязательно замещен С1-6алкилом;
К6 представляет собой арил1 или Не!;
К7 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкил, арил или Не!;
К8 представляет собой атом водорода или С1-6алкил;
К9 представляет собой оксо; или
К8 и К9 образуют вместе радикал -СН=СН-Ы=;
арил представляет собой фенил, нафтил, причем каждый из которых необязательно замещен заместителем, где заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси;
арил1 представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из атома галогена, Не!;
Не! представляет собой пиразолил, фуранил, тиенил, пиридинил, хинолинил, бензо[1,3]диоксолил, где Не! необязательно замещен С1-6алкилом.
Третий представляющий интерес вариант осуществления настоящего изобретения относится к со- 6 022344 единению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где К1 представляет собой атом водорода, атом галогена, арил, Нс1. алкил или алкилалкокси; более конкретно К1 представляет собой атом водорода или атом галогена. Более предпочтительно, К1 представляет собой атом галогена, в частности, атом брома.
Четвертый представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где р равно 1.
Пятый представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где К2 представляет собой С1-6алкилокси. Более конкретно, К2 представляет собой С1-6алкилокси, предпочтительно метилокси.
Шестой представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где К3 представляет собой арил-О-С1-6алкил, арил, ариларил; в частности К3 представляет собой арил-О-С1-6алкил; или К3 представляет собой арил.
Седьмой представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где с| равно 1, 3 или 4.
Восьмой представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где К4 и К5 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-6алкил, в частности С1-6алкил, более конкретно метил или этил. Предпочтительно К4 и К5 представляют собой метил.
Девятый представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где К4 и К5 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидино, пиперазино, причем каждое из упомянутых колец необязательно замещено С1-6алкилом; более конкретно пиперидино или пиперазино, необязательно замещенное С1-4алкилом.
Десятый представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где К6 представляет собой Не! или необязательно замещенный фенил; в частности Не! или фенил, необязательно замещенный атомом галогена, Не!; более конкретно Не! или фенил, необязательно замещенный атомом галогена или Не!, где Не! предпочтительно представляет собой пиридил, тиенил, фуранил, хинолинил или пиразолил, причем каждое из представляющих Не! колец необязательно замещено С1-6алкилом; еще более конкретно бензо[1,3]диоксолил или фенил, необязательно замещенный атомом галогена или Не!, где Не! предпочтительно представляет собой пиридил, тиенил, фуранил, хинолинил или пиразолил, причем каждое из представляющих Не! колец необязательно замещено С1-6 алкилом.
Одиннадцатый представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где К7 представляет собой атом водорода.
Двенадцатый представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где соединение представляет собой соединение формулы (1а).
Тринадцатый представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где соединение представляет собой соединение формулы (1Ь), и где К8 представляет собой атом водорода, и К9 представляет собой оксо.
Четырнадцатый представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где соединение представляет собой соединение формулы (1Ь), в частности где К8 представляет собой алкил, более предпочтительно С1-6алкил, например метил.
Пятнадцатый представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где арил представляет собой нафтил или фенил, более предпочтительно фенил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, например атома хлора; алкила, например метила; или алкилокси, например метилокси.
Шестнадцатый представляющий вариант осуществления относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, где К1 находится в 6-положении хинолинового кольца.
В рамках настоящей заявки хинолиновое кольцо соединений формулы (1а) или (1Ь) пронумеровано следующим образом:
- 7 022344
Семнадцатый представляющий вариант осуществления относится к применению соединения формулы (1а) или (ГЬ) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции грамположительными и/или грамотрицательными бактериями, предпочтительно бактериальной инфекции грамотрицательными бактериями.
Восемнадцатый представляющий вариант осуществления относится к применению соединения формулы (Га) или (ГЬ) или к любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, где соединение формулы (Га) или (ГЬ) имеет значение ГС90<15 мкл/мл в отношении по крайней мере одной бактерии, в частности грамположительной бактерии; предпочтительно ГС90<10 мкл/мл; более предпочтительно ГС90<5 мкл/мл; при этом значение ГС90 определяют, как описано ниже в этом документе.
Предпочтительно, в соединениях формулы (Га) или (ГЬ) или в любой его подгруппе, указанной ранее в этом документе как представляющий интерес вариант осуществления, термин алкил представляет собой С1-6алкил, более предпочтительно С1-4алкил.
Предпочтительно, соединение формулы (Га) или (ГЬ) представляет собой конкретную смесь энантиомеров (указываемую здесь и далее в этом документе как конкретный А или В диастереоизомер), и следовательно, по существу, чистую от другого (других) диастереоизомера (диастереоизомеров). В том случае, если соединение формулы (Га) или (ГЬ) имеет два хиральных центра, это означает, что соединение представляет собой смесь, в частности рацемическую смесь, (К.,8) и (8,К) энантиомеров, или смесь, в частности рацемическую смесь, (К,К) и (8,8) энантиомеров. Здесь и далее в этом документе смеси, в частности рацемические смеси, двух энантиомеров обозначают как диастереоизомер А или В. Обозначение рацемической смеси как А или В зависит от того, первым (т.е. А) или вторым (т.е. В) оно выходит в процессе методики разделения. Более предпочтительно, соединение формулы (Га) или (ГЬ) представляет собой конкретный энантиомер (по существу, свободный от других энантиомеров). В том случае, если соединение формулы (Га) или (ГЬ) имеет два хиральных центра, это означает, что соединение представляет собой (К,8), (8,К), (К,К) или (8,8) энантиомер. Здесь и далее в этом документе упомянутые конкретные энантиомеры обозначают как А1, А2, В1 или В2. Обозначение энантиомера как А1, А2, В1 или В2 зависит от того, первым или вторым (1 или 2) оно выходит в процессе методики разделения и разделяется от А (А1, А2) или В (В1, В2) диастереоизомера.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению выбирают из
Вг
- 8 022344
включая их любую стереохимически изомерную форму, их Ν-оксид, их фармацевтически приемлемую соль или их сольват.
В частности, предпочтительными соединениями формулы (1а) или (1Ь) являются соединения 7, 9, 10 и 29 (см. представленные далее в этом документе таблицы), их фармацевтически приемлемая соль, их сольват или их Ν-оксидная форма; или соединения 29, 23, 34, 11, 4, 52 и 30 (см. представленные далее в этом документе таблицы), их фармацевтически приемлемая соль, их сольват или их Ν-оксидная форма.
Фармакология
Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению применимы для лечения бактериальных заболеваний, включая микобактериальные заболевания, в частности заболевания, которые вызываются такими патогенными микобактериями, как МусоЬас1епит 1иЬегси1оз1з (включая его латентную и резистентную к лекарствам форму), М. Ьоу18, М. 1ергае, М. аушт и М. шагтиш. Таким образом, настоящее изобретение относится также к указанным здесь и ранее в этом документе соединениям формулы (1а) или (1Ь), их фармацевтически приемлемым солям, их сольватам или их Ν-оксидным формам, для применения в качестве лекарственного средства, в частности для применения в качестве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, включая микобактериальную инфекцию.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (1а) или (1Ь), их фармацевтически приемлемых солей, их сольватов или их Ν-оксидных форм, а также любых их фармацевтических композиций, описанных здесь и далее в этом документе, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения бактериальной инфекции, включая микобактериальную инфекцию.
Соответственно, в соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от бактериальной инфекцией (включая микобактериальную инфекцию) или рискующего ей заболеть, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Помимо их активности в отношении микобактерий соединения по настоящему изобретению также активны в отношении других бактерий. В общем, бактериальные патогены могут быть отнесены к грамположительным или грамотрицательным патогенам. Антибиотические соединения, активные как в отношении грамположительных, так и в отношении грамотрицательных патогенов, как правило, рассматривают в качестве соединений, обладающих широким спектром действия. Соединения по настоящему изобретению рассматривают как активные в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактериальных патогенов, в частности в отношении грамположительных бактериальных патогенов. В частности, соединения по настоящему изобретению активны в отношении по крайней мере одной грамположительной бактерии, предпочтительно активны в отношении нескольких грамположительных бактерий, более предпочтительно активны в отношении одной или нескольких грамположительных и/или одной или нескольких грамотрицательных бактерий.
Соединения по настоящему изобретению обладают бактерицидной или бактериостатической активностью.
Примеры грамположительных и/или грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий включают стафилококки, например δ. аигеи8; энтерококки, например Е. 1аесаЙ8; стрептококки, например δ. рпеитошае, δ. ши1аи8, δ. руодеп8; бациллы, например ВасШи8 8иЬ1Й18; листерии, например Е181епа топосу1о§епе8; возбудителей гемофильной инфекции, например Н. тйиеп/а; моракселлы, например М. са!аггйаЙ8; псевдомонады, например Р8еийотопа8 аегц§шо8а; и эшерихии, например Е. сой. Особенно важны грамположительные патогены, например стафилококки, энтерококки и стрептококки, вследствие развития резистентных штаммов, которые одинаково трудно подвергаются лечению и уничтожению, например, в условиях стационара после заражения ими. Примерами таких штаммов являются резистентный к метициллину δίарйу1ососси8 аигеи8 (МК5Л), резистентные к метициллину коагулаза-негативные стафилококки (ΜΚΟΝδ), резистентный к пенициллину δΐκρίΌ^^^ рпеитошае и мультирезистентный к лекарствам Еп1егососси8 Гаесшт.
Соединения по настоящему изобретению также проявляют активность в отношении резистентных бактериальных штаммов.
Соединения по настоящему изобретению особенно активны в отношении δΐ^еρΐососси8 рпеитошае, δίаρйу1ососси8 аигеи8, включая резистентные формы δΐаρйу1ососси8 аигеи8, таких как, например, резистентный к метициллину δΐаρйу1ососси8 аигеи8 (М^Л).
Поэтому, настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (1а) или (1Ь), их фармацевтически приемлемых солей, их сольватов или их Ν-оксидных форм, а также любых их фармацевтических композиций, описанных здесь и далее в этом документе, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения бактериальной инфекции, включая инфекцию, вызванную ста- 9 022344 филококками и/или стрептококками.
Соответственно, в соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от бактериальной инфекцией (включая инфекцию, вызванную стафилококками и/или стрептококками) или рискующего ей заболеть, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Не связывая себя какой-либо теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что активность соединений по настоящему изобретению заключается в ингибировании Р1Р0 АТФ-синтазы, в частности в ингибировании Р0-комплекса Р1Р0 АТФ-синтазы, более конкретно в ингибировании субъединицы с Р0-комплекса Р1Р0 АТФ-синтазы, которое приводит к уничтожению бактерий за счет снижения содержания АТФ в бактерии. Поэтому, соединения по настоящему изобретению активны, в частности, в отношении тех бактерий, выживаемость которых зависит от правильного функционирования Р1Р0 АТФсинтазы.
Бактериальные инфекции, которые могут подвергаться лечению соединениями по настоящему изобретению, включают, например, инфекции центральной нервной системы, инфекции наружного уха, инфекции среднего уха, такие как острый отит среднего уха, инфекции краниальных синусов, глазные инфекции, инфекции ротовой полости, такие как инфекции зубов, десен и слизистых оболочек, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, мочеполовые инфекции, инфекции желудочно-кишечного тракта, гинекологические инфекции, сепсис, инфекции костей и сустав, кожные инфекции и инфекции структур кожи, бактериальный эндокардит, ожоги, антибактериальную профилактику в хирургии и антибактериальную профилактику пациентов с иммуносупрессией, таких как пациенты, получающие противораковую химиотерапию, или пациенты с пересаженными органами.
Вне зависимости от упоминания ранее, здесь или далее в этом документе способности соединений лечить бактериальную инфекцию, понимают, что соединения могут лечить инфекции, вызванные одним или несколькими бактериальными штаммами.
Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединения по настоящему изобретению могут быть включены в состав различных фармацевтических форм для введения. В качестве подходящих композиций могут быть перечислены все композиции, обычно используемые для системного введения лекарств. Для приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может принимать целый ряд форм в зависимости от формы предназначенного для введения препарата. Указанные фармацевтические композиции желательны в виде стандартной лекарственной формы, в частности, для введения перорально или путем парентеральной инъекции. Например, при приготовлении композиции в виде пероральной лекарственной формы могут использоваться любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, и тому подобное, в случае жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии или растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости их введения таблетки и капсулы являются наиболее удобными пероральными лекарственными формами, и в этом случае, безусловно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по крайней мере, в значительной части, хотя могут быть добавлены и другие ингредиенты, например, вещества, способствующие улучшению растворимости. Могут быть приготовлены, например, растворы для инъекций, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены суспензии для инъекций, и в этом случае могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты, и тому подобное. В настоящее изобретение также включены препараты в виде твердых форм, которые предназначены для преобразования в препараты в виде жидких форм непосредственно перед применением.
В зависимости от способа введения фармацевтические композиции предпочтительно содержат от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.% активного ингредиента, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, от 50 до 99% фармацевтически приемлемого носителя, при этом содержание в процентах дано по отношению к общей массе композиции.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать различные другие ингредиенты, известные в данной области техники, например, смазывающее средство, стабилизатор, буферное вещество, эмульгатор, регулятор вязкости, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор или краситель.
Наиболее предпочтительно приготавливать упомянутые выше фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы с целью облегчения введения и обеспечения однородности дозировки. Используемое в этом документе выражение стандартная лекарственная форма относится к фи- 10 022344 зически дискретным единицам, пригодным в качестве однократных дозировок, при этом каждая единица содержит определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами подобных стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе таблетки с насечками или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии, и тому подобное, и их разделенные составные части. Суточная доза соединения по настоящему изобретению, безусловно, варьирует в зависимости от используемого соединения, способа введения, требуемого лечения и выявленного микобактериального заболевания. Однако, как правило, удовлетворительные результаты получают, если соединение по настоящему изобретению вводят в дневной дозе, не превышающей 1 г, например в диапазоне от 10 до 50 мг/кг массы тела.
Учитывая, что соединения формулы (1а) или формулы (1Ь) активны в отношении бактериальных инфекций, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с другими антибактериальными средствами для эффективной борьбы с бактериальными инфекциями.
Поэтому, настоящее изобретение также относится к комбинации (а) соединения по настоящему изобретению и (Ь) одного или нескольких других антибактериальных средств.
Настоящее изобретение также относится к комбинации (а) соединения по настоящему изобретению и (Ь) одного или нескольких других антибактериальных средств для применения в качестве лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к применению сочетания или определенной выше фармацевтической композиции для лечения бактериальной инфекции.
Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество (а) соединения по настоящему изобретению и (Ь) одного или нескольких других антибактериальных средств в качестве активного ингредиента, также включена в настоящее изобретение.
Массовое соотношение вводимых в сочетании (а) соединения по настоящему изобретению и (Ь) другого (других) антибактериального (антибактериальных) средства (средств) может быть установлено специалистом в данной области техники. Упомянутое соотношение и точная дозировка и частота введения зависят от конкретно используемого соединения по настоящему изобретению и другого (других) антибактериального (антибактериальных) средства (средств), подвергаемого лечению конкретного состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы, пола, рациона питания, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также другого лекарственного средства, которое может получать пациент, что хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от ответа подвергаемого лечению пациента и/или в зависимости от оценки врача, который назначает соединения по настоящему изобретению. Конкретное массовое соотношение соединения по настоящему изобретению формулы (1а) или (1Ь) и другого антибактериального средства может варьировать от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.
Соединения по настоящему изобретению и одно или несколько других антибактериальных средств могут быть объединены в едином препарате, или могут быть включены в состав отдельных препаратов, так что они могут быть введены одновременно, раздельно или последовательно. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение по настоящему изобретению и (Ь) одно или несколько других антибактериальных средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении бактериальной инфекции.
Другими антибактериальными средствами, которые могут быть объединены с соединениями формулы (1а) или формулы (1Ь), являются, например, известные в данной области техники антибактериальные средства. Другие антибактериальные средства включают антибиотики β-лактамовой группы, такие как натуральные пенициллины, полусинтетические пенициллины, натуральные цефалоспорины, полусинтетические цефалоспорины, цефамицины, 1-оксацефемы, клавулановые кислоты, пенемы, карбапенемы, нокардицины, монобактамы; тетрациклины, ангидротетрациклины, антрациклины; аминогликозиды; нуклеозиды, такие как Ν-нуклеозиды, С-нуклеозиды, карбоциклические нуклеозиды, бластицидин 8; макролиды, такие как 12-членные кольцевые макролиды, 14-членные кольцевые макролиды, 16-членные кольцевые макролиды; ансамицины; пептиды, такие как блеомицины, грамицидины, полимиксины, бацитрацины, крупные циклические пептидные антибиотики, содержащие лактоновые связи, актиномицины, амфомицин, капреомицин, дистамицин, эндурацидины, микамицин, неокарциностатин, стендомицин, биомицин, виргиниамицин; циклогексимид; циклосерин; вариотин; саркомицин А; новобиоцин; гризеофульвин; хлорамфеникол; митомицины; фумагиллин; монензины; пирролнитрин; фосфомицин; фузидиевую кислоту; О-(парагидроксифенил)глицин; Ό-фенилглицин; энедиины.
Конкретными антибиотиками, которые могут быть объединены с соединениями по настоящему изобретению формулы (1а) или формулы (1Ь), являются, например, бензилпенициллин (калий, прокаин, бензатин), феноксиметилпенициллин (калий), фенетициллин калий, пропициллин, карбенициллин (динатрий, фенил натрий, инданил натрий), сульбенициллин, тикарциллин динатрий, метициллин натрий, оксациллин натрий, клоксациллин натрий, диклоксациллин, флуклоксациллин, ампициллин, мезлоцил- 11 022344 лин, пиперациллин натрий, амоксициллин, циклациллин, гектациллин, сульбактам натрий, талампициллин гидрохлорид, бакампициллин гидрохлорид, пивмециллинам, цефалексин, цефаклор, цефалоглицин, цефадроксил, цефрадин, цефроксадин, цефапирин натрий, цефалотин натрий, цефацетрил натрий, цефсулодин натрий, цефалоридин, цефатризин, цефоперазон натрий, цефамандол, вефотиам гидрохлорид, цефазолин натрий, цефтизоксим натрий, цефотаксим натрий, цефменоксим гидрохлорид, цефуроксим, цефтриаксон натрий, цефтазидим, цефокситин, цефметазол, цефотетан, латамоксеф, клавулановая кислота, имипенем, азтреонам, тетрациклин, хлортетрациклин гидрохлорид, диметилхлортетрациклин, окситетрациклин, метациклин, диоксициклин, ролитетрациклин, миноциклин, даунорубицин гидрохлорид, доксорубицин, акларубицин, канамицин сульфат, беканамицин, тобрамицин, гентамицин сульфат, дибекацин, амикацин, микрономицин, рибостамицин, неомицин сульфат, паромомицин сульфат, стрептомицин сульфат, дигидрострептомицин, дестомицин А, гигромицин В, апрамицин, сизомицин, нетилмицин сульфат, спектиномицин гидрохлорид, астромицин сульфат, валидамицин, касугамицин, полиоксин, бластицидин 8, эритромицин, эритромицин эстолат, олеандомицин фосфат, трацетилолеандомицин, китазамицин, джозамицин, спирамицин, тилозин, ивермектин, мидекамицин, блеомицин сульфат, пепломицин сульфат, грамицидин 8, полимиксин В, бацитрацин, колистин сульфат, колистин метасульфонат натрий, энтрамицин, микамицин, виргиниамицин, капреомицин сульфат, биомицин, энвиомицин, ванкомицин, актиномицин Ό, неокарциностатин, бестатин, пепстатин, монензин, лазалоцид, салиномицин, амфотерицин В, нистатин, натамицин, трихомицин, митрамицин, линкомицин, клиндамицин, клиндамицин пальмитат гидрохлорид, флавофосфолипол, циклосерин, пецилоцин, гризеофульвин, хлорамфеникол, хлорамфеникол пальмитат, митомицин С, пирролнитрин, фосфомицин, фузидиевая кислота, бикозамицин, тиамулин, сикканин.
Другими микобактериальными средствами, которые могут быть объединены с соединениями формулы (1а) или формулы (1Ь), являются, например, рифампицин (=рифампин); изониазид; пиразинамид; амикацин; этионамид; этамбутол; стрептомицин; пара-аминосалициловая кислота; циклосерин; капреомицин; канамицин; тиоацетазон; РА-824; хинолоны/фторхинолоны, такие как, например, моксифлоксацин, гатифлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин; макролиды, такие как, например, кларитромицин, клофазимин, амоксициллин с клавулановой кислотой; рифамицины; рифабутин; рифапентин; раскрытые в АО 2004/011436 соединения.
Общие способы получения
Соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены в последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области техники. Исходные вещества и промежуточные соединения представляют собой соединения, которые либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены в соответствии с традиционными методиками проведения реакций, как правило, известными в данной области техники. Например, соединения формулы (1а) или (1Ь) могут быть получены в соответствии со способами, описанными в АО 2004/011436, АО 2005/070924, АО 2005/070430 или АО 2005/075428, содержание которых включено в этот документ посредством ссылки.
В частности, соединения формулы (1а) или (1Ь) могут быть получены путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения формулы (11а) или (11Ь) с промежуточным соединением формулы (III) в соответствии со следующей реакционной схемой (1):
с применением иВиЫ в смеси подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, где все переменные характеристики определены для формулы (1а) или (1Ь). Перемешивание может увеличивать скорость реакции. Взаимодействие может быть удобным образом осуществлено при температуре в диапазоне от -20 до -70°С.
Соединения формулы (1а) или (1Ь), где К6 представляет собой замещенный Не! фенил и где К3 представляет собой алкил, арилалкил, арил, Не!, Не!-алкил или
причем упомянутый К3 представлен К3, и упомянутые соединения представлены формулой (1а-1) или (1Ь-1), могут быть получены путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения формулы (ΙΥ-а) или (ΙΥ-Ь), где А1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, на- 12 022344 пример, атом галогена, например атом хлора или брома, с Не1-В(ОН)2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, РФ(РРЬ3)4, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ца2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол или 1,2-диметоксиэтан (ИМИ), и спирта, например метанола, в соответствии со следующей реакционной схемой (2):
Соединения формулы (1а) или (1Ь), где ц равно 2, 3 или 4, причем упомянутые соединения представлены формулой (1а-2) или (1Ь-2), могут быть получены путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения формулы (У-а) или (У-Ь), где ц' равно 0, 1 или 2, с первичным или вторичным амином НЫК4К5 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, КЪ(соФ)2ВР4, необязательно в присутствии второго катализатора (для восстановления), такого как, например, 1т(соФ)2ВР4, в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, Хап1рНо8, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран и спирт, например, метанол, в присутствии СО и Н2 (под давлением) при повышенной температуре. Эту реакцию предпочтительно проводят для получения промежуточных соединений формулы (У), где ц' равно 1.
Соединения формулы (1а) или (1Ь) также могут быть получены путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения формулы (У1-а) или (У1-Ь), где У2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, атом хлора или брома, с подходящим первичным или вторичным амином НЫК4К5, необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Считается, что определение подходящих температур, разбавлений и продолжительности реакций для оптимизации представленных выше схем получения желаемого соединения находится в пределах знаний специалиста в данной области техники.
Соединения формулы (1а) или (1Ь), кроме того, могут быть получены путем преобразования соединений формулы (1а) или (1Ь) друг в друга в соответствии с известными в данной области техники реакциями трансформации функциональных групп.
Соединения формулы (1а) или (1Ь) могут быть преобразованы в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя известным в данной области техники методикам преобразования трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Упомянутая реакция Ν-окисления, как правило, может быть осуществлена путем осуществления взаимодействия исходного вещества формулы (1а) или (1Ь) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пе- 13 022344 роксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота или галогензамещенная бензолкарбопероксикислота, например, 3хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и тому подобное, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогензамещенные углеводороды, например дихлорметан и смеси таких растворителей.
Соединения формулы (1а) или (1Ь), где К1 представляет собой атом галогена, например атом брома, могут быть преобразованы в соединения формулы (1а) или (1Ь), где К1 представляет собой Не!, путем осуществления взаимодействия с Не!-В(ОН)2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, РД(ОЛс)2 или РД(РРЬ3)4, в присутствии подходящего основания, такого как, например, К3РО4 или №-12СО3. и подходящего растворителя, такого как, например, толуол или 1,2-диметоксиэтан (ΌΜΕ).
По аналогии соединения формулы (1а) или (1Ь), в которых К1 представляет собой атом галогена, например атом брома, могут быть преобразованы в соединения формулы (1а) или (1Ь), в которых К1 представляет собой алкил, например метил, путем обработки подходящим алкилирующим агентом, таким как СН3В(ОН)2 или (СН3)48и в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, РД(РРЬ3)4, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол или 1,2-диметоксиэтан (ΌΜΕ).
Соединения формулы (1а) или (1Ь), где К1 представляет собой атом галогена, в частности атом брома, могут быть преобразованы в соединения формулы (1а) или (1Ь), где К1 представляет собой атом водорода, путем осуществления взаимодействия с НСООХН4 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладированный уголь, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол. Те же условия реакции могут быть использованы для преобразования соединения формулы (1а) или (1Ь), где К4 представляет собой бензил, в соединение формулы (1а) или (1Ь), где К4 представляет собой атом водорода.
Соединения формулы (1а) или (1Ь), где К6 представляет собой замещенный атомом галогена фенил, могут быть преобразованы в соединение формулы (1а) или (1Ь), где К6 представляет собой замещенный Не! фенил, путем осуществления взаимодействия с Не!-В(ОН)2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, РД(РРЬ3)4, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ыа2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол или 1,2-диметоксиэтан (ΌΜΕ), и спирта, например метанола.
Соединение формулы (1а), где К2 представляет собой метокси, может быть преобразовано в соответствующее соединение формулы (1Ь), где К8 представляет собой атом водорода, и К9 представляет собой оксо, путем гидролиза в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, соляная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.
Соединения формулы (1а) или (1Ь) могут быть также преобразованы в четвертичный амин путем осуществления взаимодействия с подходящим кватеринизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный С1-6алкилгалогенид, арилС1-6алкилгалогенид, С1-6алкилкарбонилгалогенид, арилкарбонилгалогенид, Не!1С1-6алкилгалогенид или Не!1 карбонилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон, где Не!1 представляет собой фуранил или тиенил; или бициклический гетероцикл, выбранный из бензофуранила и бензотиенила; причем каждый моноциклический или бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, С1-6алкила и арила. Упомянутые четвертичные амины представлены ниже формулой, где К10 представляет собой С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, арилС1-6алкил, арилкарбонил, Не!1С1-6алкил или Не!1 карбонил, и где А- представляет собой фармацевтически приемлемый противоион, такой как, например, йодид.
Очевидно, что в предшествующих и в последующих реакциях продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, при необходимости, дополнительно очищены в соответствии с общеизвестным в данной области техники методологиям, таким как экстракция, кристаллизация и хроматография. Также очевидно, что продукты реакции, которые существуют более чем в одной энантиомерной форме, могут быть выделены из их смеси при помощи известных методик, в частности препаративной хроматографии, такой как препаративная ВЭЖХ, хиральная хроматография. Отдельные диастереоизомеры или отдельные энантиомеры могут быть также получены при помощи суперкритической жидкостной хрома- 14 022344 тографии (8СР).
Исходные вещества или промежуточные соединения представляют собой соединения, которые либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены в соответствии с традиционными методиками проведения реакций, как правило, известными в данной области техники. Например, промежуточные соединения формулы (ГГ-а) или (ГГ-Ь) или (ГГГ) могут быть получены в соответствии со способами, описанными в АО 2004/011436, АО 2005/070924, АО 2005/070430 или АО 2005/075428, содержание которых включено в этот документ посредством ссылки.
В частности, промежуточные соединения формулы (ГГ-а) могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (3):
где все переменные характеристики определены для формулы (Га). Реакционная схема (3) включает стадию (а), на которой осуществляют взаимодействие соответствующим образом замещенного анилина с подходящим ацилхлоридом, таким как 3-фенилпропионилхлорид, 3-фторбензолпропионилхлорид или пара-хлорбензолпропионилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего инертного в отношении реагентов растворителя, такого как метиленхлорид или этилендихлорид. Взаимодействие может быть подходящим образом осуществлено при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры возгонки. На следующей стадии (Ь) осуществляют взаимодействие аддукта, полученного на стадии (а), с фосфорилхлоридом (РОС13) в присутствии Ν,Νдиметилформамида (формилирование по Вильсмейеру-Хааку с последующей циклизацией). Взаимодействие может быть подходящим образом осуществлено при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры возгонки. На следующей стадии (с-1) путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии (Ь), с О-С1-6алкилом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, НО-С1-6лкил, вводят определенную группу К2, где К2 представляет собой, например, С1-6алкилокси. Промежуточное соединение, полученное на стадии (Ь), также может быть преобразовано в промежуточное соединение, где К2 означает, например, С1-6алкилтио-радикал, путем осуществления взаимодействия с §=С(ХН2)2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, или водно-спиртовой смеси, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, КОН (стадия (с-2)), с последующим осуществлением взаимодействия с С1-6алкил-1 в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-пропанон (стадия (ά)). Промежуточное соединение, полученное на стадии (Ь), также может быть преобразовано в промежуточное соединение, где К2 представляет собой ΝζΡ23) (алкил), где К2а представляет собой водород или алкил, путем осуществления взаимодействия с подходящей солью Ν^Ρ2'1) (алкила) в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил (стадия (с-3)). Промежуточное соединение, полученное на стадии (Ь), также может быть преобразовано в промежуточное соединение, где К2 представляет собой С1-6алкилоксиС1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-6алкилокси, причем упомянутый К2 представлен К2Ь, путем осуществления взаимодействия с С1-6алкилоксиС1-6алкилОН, необязательно замещенным С1-6алкилокси, в присутствии ΝΉ и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран (стадия (с-4)).
Промежуточные соединения формулы (ГГа), где К2 и К7 представляют собой атом водорода, причем упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (ГГа-5), могут быть получены в соот- 15 022344 ветствии со следующей реакционной схемой (4), где на первой стадии (а) осуществляют взаимодействие замещенного индол-2,3-диона с необязательно замещенным 3-фенилпропиональдегидом в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия (реакция по Пфитцингеру), после чего на последующей стадии (Ь) карбоновую кислоту декарбоксилируют при высокой температуре в присутствии подходящего инертного в отношении реагентов растворителя, такого как дифениловый эфир.
Схема 4
(На-5)
Промежуточные соединения формулы (На), где К6 представляет собой Не!, причем упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (ГГа-6), могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой 4а:
Реакционная схема (4а) включает стадию (а), в которой осуществляют взаимодействие подходящего хинолинового фрагмента с Не!-С(=О)-Н с применением иВиЫ в смеси подходящего основания, такого как, например, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Перемешивание может увеличивать скорость реакции. Взаимодействие может быть удобным образом осуществлено при температуре в диапазоне от -20 до -70°С. На следующей стадии (Ь) продукт, полученный на стадии (а), преобразуют в промежуточное соединение формулы (ГГа-6) путем осуществления взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, и триизопропилсиланом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид.
Промежуточные соединения формулы (ГГЬ), в частности (ГГЬ-1) или (ГГЬ-2), могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (5).
Реакционная схема (5) включает стадию (а), в которой хинолиновый фрагмент преобразуют в хинолиноновый фрагмент путем осуществления взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, соляная кислота. На следующей стадии (Ь) вводят заместитель К8 путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии (а), с подходящим алкилирующим агентом, таким как, например, алкилйодид, например метилйодид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, №ОН или хлорид бензилтриэтиламмония, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Промежуточные соединения формулы (ГГЬ), где К8 и К9 образуют вместе радикал -СН=СН-Ы=, причем упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (ГГЬ-3), могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (6).
Реакционная схема (6) включает стадию (а), в которой осуществляют взаимодействие промежуточного соединения с ИН2-СН2-СН(ОСН3)2. На следующей стадии (Ь) путем осуществления взаимодействия с уксусной кислотой в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ксилол, образуется конденсированный имидазолильный фрагмент.
Промежуточные соединения формулы (ГГГ) представляют собой соединения, которые либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены в соответствии с традиционными методиками проведения реакций, как правило, известными в данной области техники. Например, промежуточные соединения формулы (ГГГ) могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (7):
- 16 022344
Схема 7
Реакционная схема (7) включает стадию (а), в которой в реакции Фриделя-Крафтса осуществляют взаимодействие К3, в частности подходящим образом замещенного арила, более конкретно подходящим образом замещенного фенила, с подходящим ацилхлоридом, таким как 3-хлорпропионилхлорид или 4хлорбутирилхлорид, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как, например, А1С13, РеС13, 8иС14, Т1С14 или ΖηΟ2, и подходящего инертного в отношении реагентов растворителя, такого как метиленхлорид или этилендихлорид. Взаимодействие может быть удобным образом осуществлено при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры возгонки. На следующей стадии (Ь) путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии (а), с первичным или вторичным амином (ΗΝΚ4Κ5) вводят аминогруппу (-ΝΚ4Κ5).
Промежуточные соединения формулы (III) также могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (7 а):
Схема 7а θ ф * рндАС, (а) . [Тх^'(су21>“ (0) с г С1 N
С1 — а5 (III)
Реакционная схема (7а) включает стадию (а), в которой осуществляют взаимодействие Κ-ν4, где \ν4 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например атом хлора или брома, в частности подходящим образом замещенного арила, более конкретно подходящим образом замещенного нафтила, например 2-бромнафталина, с подходящим ацилхлоридом, таким как 3-хлорпропионилхлорид или 4-хлорбутирилхлорид или 5-бромпентаноилхлорди, в присутствии Мд, 12 и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Взаимодействие может быть удобным образом осуществлено при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры возгонки. На следующей стадии (Ь) путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии (а), с первичным или вторичным амином (ΗΝΚ4Κ5) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, и подходящего основания, такого как, например, К2СО3, вводят аминогруппу (-ΝΚ4Κ5).
Промежуточные соединения формулы (III) также могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (8):
Схема 8
Реакционная схема (8) включает стадию (а), в которой осуществляют взаимодействие К3-С(=О)-Н, например, подходящим образом замещенного арилкарбоксальдегида, более конкретно подходящим образом замещенного фенил- или нафтилкарбоксальдегида, с подходящим промежуточным соединением, таким как, например, 1-бром-4-хлорбутан, в присутствии реактива Гриньяра и подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран. Взаимодействие может быть удобным образом осуществлено при низкой температуре, например, при 5°С. На следующей стадии (Ь) осуществляют окисление в присутствии реактива Джонса в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон. На следующей стадии (с) путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии (Ь), с первичным или вторичным амином ΗΝΚ4Κ5 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, и подходящего основания, такого как, например, К2СО3, вводят аминогруппу (-ΝΚ4Κ5).
В качестве альтернативы промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (9):
Схема 9
- 17 022344
Реакционная схема (9) включает стадию (а), в которой осуществляют взаимодействие подходящей кислоты с ЫН(СН3)(ОСН3) в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола и подходящего растворителя, такого как, например, СН2С12. На следующей стадии (Ь) осуществляют взаимодействие продукта, полученного на стадии (а), с подходящим реактивом Гриньяра, например, с 4-хлорбутилмагнийбромидом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. На следующей стадии (с) путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии (Ь), с первичным или вторичным амином НМК4К5 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, и подходящего основания, такого как, например, К2СО3, вводят аминогруппу (-МК4К5).
В качестве альтернативы промежуточные соединения формулы (III), где с.] равно 1, причем упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (ΙΙΙ-а), могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (10):
Схема 10
А + X + ΗΝΡ4Κ5 -- - Л4 (111-а)
Реакционная схема (10) включает стадию, в которой осуществляют взаимодействие подходящего ацетил-производного К3, такого как, например, ацетилциклогексан, с параформальдегидом и подходящим первичным и вторичным амином НМК4К5, предпочтительно в форме соли, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, соляная кислота, и тому подобное, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол.
Промежуточные соединения формулы (III), где К3 представляет собой К3а -СН2-СН2- (что возможно для тех промежуточных соединений формулы (III), где К3 представляет собой алкил, арилалкил, арил-Оалкил, арилалкил-О-алкил, Не!-алкил, Не!-О-алкил или Не!-алкил-О-алкил, и К3а имеет значение, аналогичное значению К3, но содержит в алкильной цепи, присоединенной к оставшейся части молекулы, на 2 атома углерода меньше, и где с.] равно 1, причем упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (Ш-Ь), могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (11):
Схема 11
(Ш-Ы
Реакционная схема (11) включает стадию (а), в которой осуществляют взаимодействие подходящего альдегида с ацетоном в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия. На следующей стадии (Ь) осуществляют взаимодействие продукта, полученного на стадии (а), с первичным или вторичным амином НМК4К5 в присутствии СН2(=О), подходящей кислоты, такой как, например, соляная кислота, и тому подобное, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол. На следующей стадии (с) продукт, полученный на стадии (Ь), гидрируют (Н2) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладированный уголь, и подходящего растворителя, такого как, например, вода и спирт, например, этанол.
Промежуточные соединения формулы (III), где К3 представляет собой замещенный галогеном фенил, могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (III), где К3 представляет собой замещенный арилом фенил, путем осуществления взаимодействия с арилбороновой кислотой в присутствии подходящего основания, такого как, например, фосфат калия, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, и подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол.
Промежуточные соединения формулы (III), где К3 представляет собой замещенный галогеном фенил, также могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (III), где К3 представляет собой фенил, замещенный С2-6алкенилом, необязательно замещенным фенилом, путем осуществления взаимодействия с подходящим С2-6алкеном, таким как, например, стирол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, и подходящего лиганда, такого как, например, три-орто-толилфосфин, в подходящем растворителе, таком как, например, ΌΜΡ.
Промежуточные соединения формулы ^ν-а) или ^ν-Ь) могут быть получены в соответствии с методикой проведения реакций, описанной выше в этом документе для схемы (1), или в соответствии с методиками, описанными в АО 2004/011436.
Промежуточные соединения формулы (У-а) могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (12):
- 18 022344
Реакционная схема (12) включает стадию осуществления взаимодействия подходящим образом замещенного хинолина, где ν3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например атом брома, с подходящим образом замещенным дезоксибензоином в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, диацетат палладия, подходящего лиганда, такого как, например, Х-РНО8, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, подходящего растворителя, такого как, например, ксилол, под струей Ν2. На следующей стадии (Ь) осуществляют взаимодействие продукта, полученного на стадии (а), с подходящим реактивом Гриньяра (например, СН2 = СН-(СН2)Ч-Мд-Вг, таким как, например, аллилмагнийбромид) в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (У-Ь) могут быть получены соответствующим образом.
Промежуточные соединения формулы (У1-а) могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (13):
В реакционной схеме (13) осуществляют взаимодействие промежуточного соединения формулы (IIа) с промежуточным соединением формулы (VII) (ссылки на его синтез представлены на схемах 7, 8 и 9) в присутствии иВиЫ в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, и подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин. Перемешивание может увеличивать скорость реакции. Взаимодействие может быть удобным образом осуществлено при температуре в диапазоне от -20 до -70°С.
Промежуточные соединения формулы (У-Ь) могут быть получены соответствующим образом.
Последующие примеры описывают настоящее изобретение, не ограничивая его.
Экспериментальная часть
В некоторых соединениях или промежуточных соединениях абсолютная стереохимическая конфигурация содержащихся в них стереогенных атомов углерода или конфигурация двойных связей не была экспериментально определена. В этих случаях стереохимически изомерную форму, выделенную первой, обозначают как А, а выделенную второй - как В, без дополнительной ссылки на фактическую стереохимическую конфигурацию. Однако упомянутые изомерные формы А и В могут быть однозначно охарактеризованы специалистом в данной области техники с применением известных в данной области техники способов, таких как, например, ЯМР. Считается, что умение подобрать наиболее подходящий способ определения фактической стереохимической конфигурации находится в компетенции специалиста в данной области техники.
В том случае, если А и В представляют собой смеси стереоизомеров, в частности смеси энантиомеров, то они могут быть в дальнейшем разделены, в результате чего соответствующие выделенные первыми фракции обозначают как А1 и В1 соответственно, а выделенные вторыми - как А2 и В2 соответственно, без дополнительной ссылки на фактическую стереохимическую конфигурацию. Однако упомянутые изомерные формы А1, А2, В1 и В2, в частности упомянутые энантиомерные формы А1, А2, В1 и В2, могут быть однозначно охарактеризованы специалистом в данной области техники с применением известных в данной области техники способов, таких как, например, рентгенодифракционный метод анализа. В некоторых случаях, если конечное соединение или промежуточное соединение, указанные как конкретный диастереоизомер или энантиомер, преобразуются в другое конечное соединение/промежуточное соединение, то последние могут наследовать от предшественника обозначения для диастереоизомера (А, В) или энантиомера (А1, А2, В1, В2).
Здесь и далее в этом документе, ΌΜΡ означает Ν,Ν-диметилформамид, ТНР означает тетрагидрофуран, ТЕМРО означает 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, ΌΙΡΕ означает диизопропиловый эфир и ΌΟΜ означает дихлорметан.
- 19 022344
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1. а. Получение промежуточного соединения 1
К раствору 4-бромбензамина (0,388 моль) в Εΐ3Ν (70 мл) и СН2С12 (700 мл) при 5°С медленно добавляли 4-хлорбензолпропаноилхлорид (0,466 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли Н2О. Осадок отфильтровывали, промывали Н2О и сушили. Остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 110 г промежуточного соединения 1 (83%) (т.пл. 194°С).
Ь. Получение промежуточного соединения 2
К ΌΜΡ (35,4 мл) при 5°С медленно добавляли РОС13 (192,6 мл). Добавляли промежуточное соединение 1 (полученное в соответствии с А1.а) (0,296 моль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, медленно вливали на лед и экстрагировали СН2С12. Органический слой разделяли, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и выпаривали растворитель. Продукт использовали без дополнительной очистки. Выход: 150 г промежуточного соединения 2.
с. Получение промежуточного соединения 3
Смесь промежуточного соединения 2 (полученного в соответствии с А1.Ь) (0,409 моль) в 30% растворе СН3О№ в СН3ОН (300 мл) и СН3ОН (300 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь вливали на лед и экстрагировали СН2С12. Органический слой разделяли, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали, и выпаривали растворитель. Остаток (150 г) очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/СН2С12 90/10; 35-70 мкм). Чистые фракции собирали, и выпаривали растворитель. Остаток выкристаллизовывали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 27 г промежуточного соединения 3 (18%) (т.пл. 100°С).
ά. Получение промежуточного соединения 21
Промежуточное соединение 21 получали в соответствии с той же методикой, что и промежуточное соединение 3 (описание в А1.с).
е. Получение промежуточного соединения 15
Смесь
(73 г) (полученного в соответствии с А1.Ь), 200 мл безводного метанола и 100 мл 5М раствора метилата натрия нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 суток. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали метанолом и водой и сушили на воздухе. Остаток очищали по методу хроматографии (δίΟ2, элюент: хлороформ 100%). Выход: 53 г промежуточного соединения 15 (87%, т.пл. 102-103°С).
Пример А2. а-1. Получение промежуточного соединения 4
К смеси феноксиуксусной кислоты (15 г, 0,0985 соль; САδ [122-59-8]) в СН2С12 (150 мл) при охлаждении на бане со льдом при 5°С порциями добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (24 г, 0,148 моль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, добавляли гидрохлорид ^О-диметилгидроксиламина (14,4 г, 0,148 моль) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь вливали в 1н. НС1 и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали 10% К2СО3, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали, и выпаривали растворитель. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 16,6 г промежуточного со- 20 022344 единения 4 (86%).
а-2. Получение промежуточного соединения 5
Промежуточное соединение 5 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 4 в А2.а-1, используя в качестве исходного вещества 4метилфеноксиуксусную кислоту [940-64-7]. Выход: 98%.
а-3. Получение промежуточного соединения 11
Промежуточное соединение 11 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 4 в А2.а-1, используя в качестве исходного вещества бензилоксиуксусную кислоту [30379-55-6]. Выход: 95%.
Ь-1. Получение промежуточного соединения 6
К раствору магния (2,68 г, 0,110 моль) в ТНР (30 мл) медленно добавляли раствор 1-бром-4хлорбутана (12,65 мл, 0,110 моль) в ТНР/диэтиловом эфире (50/50, 100 мл) при температуре возгонки диэтилового эфира. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем охлаждали при 5°С. Добавляли раствор промежуточного соединения 4 (16,56 г, 0,0848 моль) в ТНР (35 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь гидролизовали 10% ИН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над М§§04, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток использовали без дополнительной очистки. Выход: 19 г промежуточного соединения 6 (99%).
Ь-2. Получение промежуточного соединения 7
Промежуточное соединение 7 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 6 в А2.Ь-1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 5 и 1-бром-4-хлорбутан. Выход: 98%.
Ь-3. Получение промежуточного соединения 12
Промежуточное соединение 12 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 6 в А2.Ь-1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 11 и 1-бром-4-хлорбутан. Выход: 90%.
с-1. Получение промежуточного соединения 8
Раствор промежуточного соединения 6 (9,6 г, 0,0423 моль), 1-метилпиперазина (4,7 мл, 0,0423 моль) и карбоната калия (6,4 г, 0,0465 моль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали в течение 18 ч при 80°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь вливали в воду и добавляли диэтиловый эфир. Органический слой подкисляли добавлением 1н. НС1 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Затем полученный водный слой подщелачивали добавлением 3н ΝαΟΗ и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над М§§04, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток использовали без дополнительной очистки. Выход: 3,82 г промежуточного соединения 8 (31%).
с-2. Получение промежуточного соединения 9
Промежуточное соединение 9 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 8 в А2.с-1, также используя в качестве исходного вещества промежуточное соединение 6. Выход: 33%.
с-3. Получение промежуточного соединения 10
- 21 022344
Промежуточное соединение 10 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 8 в А2.С-1, используя в качестве исходного вещества промежуточное соединение 7. Выход: 33%.
с-4. Получение промежуточного соединения 13
Промежуточное соединение 13 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 8 в А2.С-1, используя в качестве исходного вещества промежуточное соединение 12. Выход: 27%.
с-5. Получение промежуточного соединения 14
Промежуточное соединение 14 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 8 в А2.с-1, используя в качестве исходного вещества промежуточное соединение 7. Выход: 31%.
с-6. Получение промежуточного соединения 23
Промежуточное соединение 23 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 8 в А2.с-1, используя в качестве исходного вещества промежуточное соединение 12. Выход: 31%.
Пример А3.
а. Получение промежуточного соединения 22
К перемешанному при 5°С реактиву Гриньяра, полученному из Мд стружки (0,14 моль) и 1-бром-4хлорбутана (0,14 моль) в диэтиловом эфире (150 мл), по каплям добавляли раствор 2нафтилкарбоксальдегида (0,0935 моль) в ТНР (150 мл). После перемешивания смеси в течение 4 ч при 5°С медленно добавляли раствор хлорида аммония (10% водный). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/ЕЮАс 90/10; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 8,2 г промежуточного соединения 22 (35%).
Ь. Получение промежуточного соединения 16
К охлажденному раствору промежуточного соединения 22 (0,061 моль) в ацетоне (120 мл) по каплям добавляли реактив Джонса (0,024 моль), полученный путем растворения 40 г СгО3 в 80 мл воды и 20 мл концентрированной серной кислоты. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли воду и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Выход: 3,8 г промежуточного соединения 16 (96%).
с. Получение промежуточного соединения 17
Смесь промежуточного соединения 16 (0,0308 моль), гидрохлорида диэтиламина (0,123 моль) и карбоната калия (0,154 моль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой экстрагировали 1н. НС1, полученный водный слой подщелачивали добавлением 3н. №ЮН, экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали солевым раствором, сушили над М§§О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Выход: 4,2 г промежуточного соеди- 22 022344 нения 17 (53%).
Пример А4. Получение промежуточного соединения 20
Смесь 4-ацетил-1-бензоилпиперидина (0,0086 моль; [33037-82-0]), формальдегида (0,0133 моль), гидрохлорида диметиламина (0,026 моль) и концентрированной НС1 (1 капля) в ΕΐΟΗ (30 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 72 ч. Растворитель выпаривали. Остаток поглощали СН2С12/Н2О/3н. ΝαΟΗ. Органический слой разделяли, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (11,7 г) очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН 95/5/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 5,5 г промежуточного соединения 20 (44%; масло).
Пример А5. а-1. Получение промежуточного соединения 18
(смесь диа А и диа В)
К раствору диизопропиламида лития (коммерчески доступный, 2М в ТНР/гептане, 0,00793 моль) в ТНР (27 мл) при -70°С добавляли раствор промежуточного соединения 15 (0,00661 моль) в ТНР (20 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 17 (0,00661 моль) в ТНР (20 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 3 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь ЕЮАс. Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 50/1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: промежуточное соединение 18 (смесь диа А и диа В) (30%).
а-2. Получение промежуточного соединения 19
(смесь диа А и диа В)
Промежуточное соединение 19 получали в соответствии с той же методикой, что и промежуточное соединение 18 (описание в А5.а-1).
Пример А6. а. Получение промежуточного соединения 24
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,1 мл, 0,0124 моль) в ТНР (32 мл) при -20°С под струей Ν2 медленно добавляли 1,6М иВиЫ в гексане (7,8 мл, 0,0124 моль). Смесь перемешивали при -20°С в течение 20 мин, а затем охлаждали при -70°С. Медленно добавляли раствор 6-бром-2-метоксихинолина (СА8 99455-05-7) (2,5 г, 0,0104 моль) в ТНР (24 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 90 мин. Медленно добавляли раствор 3-фуранкарбоксальдегида (1,2 г, 0,0124 моль) в ТНР (18 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, гидролизовали водой со льдом и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой разделяли, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/ЕЮАс 50/50; 15-40 мкм). Желаемые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 1,46 г промежуточного соединения 24 (выход: 39%) в виде белого твердого вещества.
Ь. Получение промежуточного соединения 25
- 23 022344
К раствору промежуточного соединения 24 (0,5 г; 0,0015 моль) и триизопропилсилана (6,1 мл; 0,003 моль) в СН2С12 (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,3 мл; 0,003 моль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, гидролизовали водой со льдом, и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой разделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 0/100; 15-40 мкм). Желаемые фракции собирали и выпаривали растворитель. Получали 0,30 г промежуточного соединения 25 (выход: 61%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример А7. а. Получение промежуточного соединения 26
Смесь 1-(3-бромфенил)-5-хлор-1-пентанона (18,0 г; 0,07 моль), гидрохлорида диметиламина (22,8 г; 0,28 моль) и карбоната калия (47,7 г, 0,35 моль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 48 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт поглощали ΌΣΡΕ, осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход: 16,8 г промежуточного соединения 26 (90%).
Ь-1. Получение промежуточного соединения 27
В трехгорлую колбу под струей Ν2 вносили 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,49 г; 15,9 ммоль), фосфат калия (4,5 г; 21,2 ммоль), ацетат палладия (72 мг; 0,32 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенил (275 мг; 0,67 ммоль). Затем шприцом добавляли 21,2 мл безводного толуола. Спустя 2 мин добавляли промежуточное соединение 26 (3,0 г; 10,6 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 ч при 100°С. Реакционную смесь гасили добавлением воды и разбавляли дихлорметаном. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу хроматографии на силикагеле (СН2С12/СНзОН/NН4ОН от 97/3/0,3 до 90/10/1). Выход: 2,27 г (68%) промежуточного соединения 27.
Ь-2. Получение промежуточного соединения 28
Промежуточное соединение 28 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 27 в А7.Ь-1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 26 и фенилбороновую кислоту вместо 4-хлорфенилбороновой кислоты. Выход: 61%.
Ь-3. Получение промежуточного соединения 29
Промежуточное соединение 29 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 27 в А7.Ь-1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 26 и 4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 4-хлорфенилбороновой кислоты. Выход: 85%.
Ь-4. Получение промежуточного соединения 30
Промежуточное соединение 30 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 27 в А7.Ь-1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 26 и 4-метилфенилбороновую кислоту вместо 4-хлорфенилбороновой кислоты. Вы- 24 022344 ход: 79%.
Пример А8. а-1. Получение промежуточного соединения 31
В круглодонную колбу вносили ацетат палладия (71,8 мг; 0,32 ммоль); три-орто-толилфосфин (289 мг; 0,95 ммоль) и 30 мл ΌΜΡ. Спустя 2 мин к перемешанному раствору добавляли 3,0 г (10,6 ммоль) промежуточного соединения 26, 1,3 г (12,7 ммоль) стирола и 2,2 мл (15,9 ммоль) триэтиламина. Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь вливали в воду со льдом и разбавляли этилацетатом. Затем водный слой трижды промывали этилацетатом, собранные органические фракции промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу хроматографии на силикагеле (СН2С12/СНзОН/НН4ОН от 97/3/0,3 до 90/10/1). Выход: 2,75 г промежуточного соединения 31 (85%; (Е)-изомер).
а-2. Получение промежуточного соединения 36
Промежуточное соединение 36 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 31 в А8.а-1, используя в качестве исходного вещества промежуточное соединение 34 (см. А9.с).
Пример А9. а. Получение промежуточного соединения 32
В трехгорлую колбу под струей Ν2 вносили магний (4,8 г, 0,202 моль) в 15 мл ТНР и каталитическое количество 12. Добавляли несколько капель 1-бром-5-хлорментана для запуска реакции. После обесцвечивания раствора по каплям добавляли еще 1-бром-5-хлорпентан (26,6 мл, 0,2 моль) в 75 мл ТНР, поддерживая температуру приблизительно при 10°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Затем при 10°С по каплям добавляли раствор 3-бромбензальдегида (15,8 мл, 1,35 моль) в 75 мл ТНР, и перемешивали смесь в течение полусуток при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением водного хлорида аммония (10% раствор), разбавляли этилацетатом и фильтровали на целите. Затем органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу хроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮЛс 80/20). Выход: 15 г промежуточного соединения 32 (38%).
Ь. Получение промежуточного соединения 33
В круглодонной колбе перемешивали промежуточное соединение 32 (15,0 г; 51,4 ммоль) и ТЕМРО (80 мг; 0,51 ммоль) в 30 мл ЭСМ. Затем к реакционной смеси, которую энергично перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, добавляли водный раствор перйодата натрия (30 мл; 13,2 г; 61,7 ммоль) и бромида натрия (0,52 г; 5,1 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой и ЭСМ. Затем органический слой промывали сульфатом натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 14,83 г промежуточного соединения 33 (100%).
с. Получение промежуточного соединения 34
Смесь промежуточного соединения 33 (14,83 г; 51,2 ммоль), гидрохлорида диметиламина (16,7 г, 0,21 моль) и карбоната калия (36,2 г, 0,26 моль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 48 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь вливали в воду и экс- 25 022344 трагировали Е!ОАс. Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт поглощали ΌΙΡΕ, осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход: 16,8 г промежуточного соединения 34 (97%).
ά. Получение промежуточного соединения 35
Промежуточное соединение 35 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для получения промежуточного соединения 27 в А7.Ь-1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 34 и фенилбороновую кислоту. Выход: 11%.
В. Получение соединений.
Пример В1. Получение соединений 3 и 4
Соединение 3 (диа А) Соединение 4 (диа В)
К раствору диизопропиламина (0,97 мл, 0,0069 моль) в ТНР (12 мл) при -20°С под струей Ν2 медленно добавляли 1,6М пБиЫ в гексане (4,3 мл, 0,0069 моль). Смесь перемешивали при -20°С в течение 20 минут, а затем охлаждали при -70°С. Медленно добавляли раствор промежуточного соединения 3 (1,89 г, 0,00575 моль) в ТНР (20 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 90 мин. Медленно добавляли раствор промежуточного соединения 9 (1,625 г, 0,0069 моль) в ТНР (17 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 3 ч, гидролизовали при -30°С водой со льдом и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой разделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток сначала очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 90 г, СН2С12/СНзОН/NН4ОН 95%/5%/0,5%), а затем проводили очистку по методу 8РС на колонке с 2-этилпиридином (6 мкм; 20x150 мм). Подвижная фаза представляла собой СО2/метанол 93/7 по объему (+0,5 об.% изопропиламина). Две фракции собирали и выпаривали растворитель. Фракции по отдельности выкристаллизовывали из диизопропилового эфира с получением 0,21 г соединения 3 (диастереоизомер А; выход: 6,2%; белая пена) и 0,23 г соединения 4 (диастереоизомер В; выход: 6,8%; т.пл. 118°С; белое твердое вещество).
Пример В2. Получение соединений 21 и 22
Соединение 21 (диа А) Соединение 22 (диа В)
К раствору диизопропиламина (0,92 мл, 0,00 658 моль) в ТНР (11 мл) при -20°С под струей Ν2 медленно добавляли 1,6М пВиЫ в гексане (4,1 мл, 0,00658 моль). Смесь перемешивали при -20°С в течение 20 мин, а затем охлаждали при -70°С. Медленно добавляли раствор промежуточного соединения 3 (1,98 г, 0,00547 моль) в ТНР (20 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 90 мин. Медленно добавляли раствор промежуточного соединения 8 (1,91 г, 0,00658 моль) в ТНР (19 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, гидролизовали при -30°С водой со льдом и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой разделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток сначала очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле КгошакИ (5 мкм, 19x150 мм; СН2С12/СНзОН/NН4ОН 96/4/0,4 по объему), а затем на колонке §ипйге™ С18 производства ^а!ег§ (5 мкм, 19x150 мм) со скоростью потока 20 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% метанол; подвижная фаза В: 100% 63 мМ гидрокарбонат аммония рН 8 (в особо чистой воде) использовали для создания градиента от 87% А, 13% В до 100% А за 14 мин и заново уравновешивали колонку с исходными условиями в течение 6 мин. Две фракции собирали, и выпаривали растворитель. Две фракции по отдельности выкристаллизовывали из диизопропилового эфира с получением 0,05 г соединения 21 (диастереоизомер А; выход:
- 26 022344
1,3%; белая пена) и 0,23 г соединения 22 (диастереоизомер В; выход: 1,3%; т.пл. 158°С; белое твердое вещество).
Пример В3. Получение соединений 27 и 28
Соединение 27 (диа А) Соединение 28 (диа В)
К раствору диизопропиламина (1,2 мл, 0,0085 моль) в ТНР (15 мл) при -20°С под струей Ν2 медленно добавляли 1,6М пВцЫ в гексане (5,3 мл, 0,0085 моль). Смесь перемешивали при -20°С в течение 20 мин, а затем охлаждали при -70°С. Медленно добавляли раствор 6-бром-2-метокси-3-(фенилметил) хинолина (промежуточное соединение 3 (пример А3) из АО 2004/011436) (2,32 г, 0,00708 моль) в ТНР (23 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 90 мин. Медленно добавляли раствор промежуточного соединения 23 (2,6 г, 0,0085 моль) в ТНР (26 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 3 ч, гидролизовали при -30°С водой со льдом и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой разделяли, сушили над М§§О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток дважды очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 300 г, СН2С12/СН3ОН/ЯН4ОН 93/7/0,1 по объему). Две фракции собирали и выпаривали растворитель. Фракции по отдельности выкристаллизовывали из ИГРЕ с получением 0,38 г соединения 27 (диастереоизомер А; выход: 8,6%; белая пена) и 0,21 г соединения 28 (диастереоизомер В; выход: 4,8%; т.пл. 122°С; белое твердое вещество).
Пример В4. а) Получение соединений 25 и 26
Соединение 25 (диа А) Соединение 2 6 (диа В)
К раствору диизопропиламина (0,0079 моль) в ТНР (13 мл) при -20°С под струей Ν2 по каплям добавляли 1,6М пВиЫ в гексане (4,99 мл, 0,0079 моль). Смесь перемешивали при -20°С в течение 20 мин, а затем охлаждали при -70°С. Добавляли раствор 6-бром-2-метокси-3-(фенилметил)хинолина (промежуточное соединение 3 (пример А3) в АО 2004/011436) (0,0065 моль) в ТНР (22 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 90 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 13 (0,0079 моль) в ТНР (20 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч, затем вливали на лед при -30°С и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой разделяли, сушили (М§§О4), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток дважды очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ ЯН4ОН от 95/5/0,1 до 93/7/0,1; 15-40 мкм). Три фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 0,5 г фракции 1, 0,41 г фракции 2 и 0,37 г фракции 3. Фракцию 1 и фракцию 3 выкристаллизовывали из ИГРЕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,33 г соединения 2 5 (8,3%; диа А) и 0,2 5 г соединения 26 (6,3%; диа В).
Ь) Получение соединений 1 и 2
Соединение 1 (диа А) Соединение 2 (диа В)
Соединения 1 и 2 получали в соответствии с методикой получения соединений 25 и 26, описанной в В4.а, но используя промежуточное соединение 9 (вместо промежуточного соединения 13) и используя другую методику выделения продуктов реакции. Разделенный органический слой промывали насыщенным водным №С1, сушили (М§§О4), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/МН4ОН 95/5/0,1; 15-40 мкм), а затем на КготакП (элюент: СН2С12/СН3ОН^Н4ОН 96/4/0,4; 5 мкм). Три фракции собирали и выпаривали растворитель. Первую желаемую фракцию выкристаллизовывали из ИГРЕ. Осадок отфильтровывали и
- 27 022344 сушили. Выход: соединение 1 (8,5%; диа А; т.пл. 148°С). Вторую желаемую фракцию выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 2 (1,9%; диа В; т.пл. 151°С).
с) Получение соединений 19 и 20
Соединение 19 (диа А) Соединение 20 (диа В)
Соединения 19 и 20 получали в соответствии с методикой получения соединений 25 и 26, описанной в В4.а, но используя промежуточное соединение 8 (вместо промежуточного соединения 13) и используя другую методику выделения продуктов реакции. Разделенный органический слой промывали насыщенным водным №С1. сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ИН4ОН 95/5/0,1; 15-40 мкм), а затем на КтотакП (элюент: СН2С12/СН3ОН/ИН4ОН от 96/4/0,4 до 91/9/0,9; 5 мкм). Две фракции собирали и выпаривали растворитель. Фракцию 1 выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 19 (7,3%; диа А). Фракцию 2 выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 20 (5,9%; диа В; т.пл. 144°С).
ά) Получение соединений 23 и 24
Соединение 23 (диа А) Соединение 24 (диа В)
Соединения 23 и 24 получали в соответствии с методикой получения соединений 25 и 26, описанной в В4.а, но используя промежуточное соединение 10 (вместо промежуточного соединения 13) и используя другую методику выделения продуктов реакции. После удаления растворителя из выделенного органического слоя очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ИН4ОН 95/5/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на КтотакП (элюент: СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН 96/4/0,4; 5 мкм). Две фракции собирали и выпаривали растворитель. Оба остатка выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 23 (3,1%; диа А) и соединение 24 (2,1%; диа В) (т.пл. 168°С).
е) Получение соединений 5 и 6
Соединение 5 (диа А) Соединение 6 (диа В)
Соединения 5 и 6 получали в соответствии с методикой получения соединений 23 и 24, но используя промежуточное соединение 14 (вместо промежуточного соединения 10). Методика выделения продуктов реакции: Остаток сначала очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ИН4ОН 95/5/0,1; 15-40 мкм), а затем на колонке с КтотакП (элюент: СН2С12/СН3ОН/ МН4ОН 96/4/0,4; 5 мкм). Две фракции собирали и выпаривали растворитель. Фракцию 1 выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 5 (5,8%; т.пл. 146°С; диа А). Фракцию 2 выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили с получением соединения 6 (1,1%; т.пл. 130°С; диа В).
Пример В5. а. Получение соединений 14 и 15
- 28 022344
Соединение 14 (диа А) Соединение 15 (диа В)
Промежуточное соединение 18 (смесь диа А и В) (0,00103 моль) растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и СН3ОН (1,5 мл). К этому раствору добавляли №2СО3 (2,0М раствор в воде), тиофен-2-бороновую кислоту (0,00154 моль) и РД(РРЬ3)2С12 (0,00005 моль). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 90°С в течение 2x9 мин (Р=300 Вт). Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в Н2О. Добавляли СН2С12 и фильтровали смесь через тонкий слой целита. Фильтрат декантировали, органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали растворитель. Очистка на колонке: Остаток очищали по методу флэш-хроматографии (элюент: СН2С12/СН3ОН 50/1). Две фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 0,070 г соединения 14 (диа А, 12%) и 0,135 г соединения 15 (диа В, 22%).
Ь. Получение соединений 12 и 13
Соединение 12 (диа В) Соединение 13 (диа А)
Соединения 12 и 13 получали в соответствии с методикой получения соединений 14 и 15, описанной в В5.а, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 18 и фуран-3-бороновую кислоту. Очистка на колонке: остаток сначала очищали по методу флэш-хроматографии (элюент: СН2С12/СН3ОН 50/1), но соединения 12 и 13 не разделялись. Поэтому, эту смесь диастереоизомеров затем очищали с дополнительным разделением продуктов реакции: Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на КготакП (элюент: СН2С12/СН3ОНАН4ОН от 96/4/0,4 до 91/9/0,9; 10 мкм). Две фракции собирали и выпаривали растворитель. Фракцию 1 выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 13 (37 мг; т.пл. 197°С; диа А). Фракцию 2 выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 12 (29 мг; диа В).
Соединение 11 (диа А) Соединение 10 (диа В)
Соединения 10 и 11 получали в соответствии с методикой получения соединений 14 и 15, описанной в В5.а, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 18 и 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол. Очистка на колонке: Остаток сначала очищали по методу флэш-хроматографии (элюент: СН2С12/СН3ОН 50/1), но соединения 11 и 10 не разделялись. Поэтому, эту смесь диастереоизомеров затем очищали с дополнительным разделением продуктов реакции. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на КготакП (элюент: СН2С12/СН3ОНАН4ОН от 96/4/0,4 до 91/9/0,9; 10 мкм). Две фракции собирали и выпаривали растворитель. Фракцию 1 выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 11 (15 мг; диа А). Фракцию 2 выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили с получением соединения 10 (12 мг; т.пл. 190°С; диа В).
ά. Получение соединений 8 и 9
- 29 022344
Соединение 8 (диа А) Соединение 9 (диа В)
Соединения 8 и 9 получали в соответствии с методикой получения соединений 14 и 15, описанной в В5.а, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 19 (0,7 г, 0,00119 моль) и 4пиридинбороновую кислоту (0,221 г, 0,00180 моль). Очистка на колонке: после удаления растворителя остаток очищали по методу колоночной флэш-хроматографии (элюент: от СН2С12/СН3ОН 50/1 + 1% Εΐ3Ν СН2С12/СН3ОН 48/1 + 1% Εΐ3Ν до СН2С12/СН3ОН 46/1+ 1% Εΐ3Ν СН2С12/СН3ОН 45/1 + 1% Εΐ3Ν). В этих условиях два диастереоизомера разделялись. Продукты сушили (вакуум; комнатная температура) и выкристаллизовывали из эфира с получением белых твердых веществ. Выход: соединение 8 (58 мг; 8%;
диа А) и соединение 9 (169 мг; 24%; диа В). е. Получение соединений 7 и 7Ь
Соединение 7 (диа А) Соединение 7Ь (диа В)
Соединение 7 получали в соответствии с методикой получения соединения 14, описанной в В5.а, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 18 и 3-пиридинбороновую кислоту. Очистка на колонке. После удаления растворителя очищали остаток по методу флэш-хроматографии (элюент: СН2С12/Ме0Н 50/1). Желаемую фракцию собирали и выпаривали растворитель с получением 0,045 г соединения 7 (диа А) и 0,030 г соединения 7Ь (диа В).
Альтернативный способ очистки на колонке. Остаток также может быть разделен на диастереоизомеры по методу колоночной хроматографии на Кготакй (элюент: СН2С12/СН30Н^Н40Н от 96/4/0,4 до 91/9/0,9; 10 мкм).
£. Получение соединения 16
Соединение 16 (диа В)
Соединение 16 получали в соответствии с методикой получения соединения 14, описанной в В5.а, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 19 и 3-хинолинбороновую кислоту. Очистка на колонке: Остаток сначала очищали по методу флэш-хроматографии (элюент: СН2С12/СН30Н 50/1), а затем дополнительно очищали остаток на Кготакй (элюент: СН2С12/СН3ΟН/NН4ΟН от 96/4/0,4 до 91/9/0,9; 10 мкм). Вторую фракцию выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 16 (16 мг; т.пл. 141°С; диа В).
Соединение 43 (диа А) Соединение 48 (диа В)
Соединения 43 и 48 получали в соответствии с методикой получения соединений 14 и 15, описанной в В5.а, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 18 и 4- 30 022344 пиридинбороновую кислоту. Очистка на колонке: остаток сначала очищали по методу флэшхроматографии (элюент: СН2С12/СН3ОН от 50/1 до 40/1), но соединения 43 и 48 не разделялись. Поэтому, эту смесь диастереоизомеров затем очищали с дополнительным разделением продуктов реакции. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ОН от 96/4/0,4 до 91/9/0,9; 10 мкм). Две фракции собирали, и выпаривали растворитель. Выход: соединение 43 (диа А; выход 2,2%) и соединение 48 (диа В; выход 5,8%; т.пл. 210°С).
к. Получение соединений 49 и 50
Соединение 49 (диа В) Соединение 50 (диа А)
Соединения 49 и 50 получали в соответствии с методикой получения соединений 14 и 15, описанной в В5.а, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 18 и 3хинолинбороновую кислоту. Очистка на колонке: остаток сначала очищали по методу флэшхроматографии (элюент: СН2С12/СН3ОН 50/1) для удаления примесей, но соединения 49 и 50 не разделялись. Поэтому, эту смесь диастереоизомеров затем очищали по методу хроматографии с обращенной фазой (колонка ХВпбде™ С18 производства \Уа1ег8 (5 мкм; 30x150 мм) со скоростью потока 40 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% ацетонитрил; подвижная фаза В: 100% 63 мМ гидрокарбонат аммония рН 10,2 (в особо чистой воде) использовали для создания градиента от 80% А, 20% В до 100% А за 14 мин, и заново уравновешивали колонку с исходными условиями в течение 6 мин. Желаемые фракции собирали, и выпаривали растворитель. Выход: соединение 50 (9,6%, диа А) и соединение 49 (12%, диа В).
Пример В7. Получение соединений 29 и 30
Соединение 30 (диа А)
Соединение 29 (диа В)
К раствору диизопропиламина (0,503 мл, 0,0036 моль) в ТНР (8 мл) при -20°С под струей Ν2 медленно добавляли 1,6М иВиЫ в гексане (2,24 мл, 0,0036 моль). Смесь перемешивали при -20°С в течение 20 минут, а затем охлаждали при -70°С. Медленно добавляли раствор промежуточного соединения 21 (0,003 моль) в ТНР (10 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 90 мин. Медленно добавляли раствор 3-(диметиламино)-1-фенил-1-пропанона (0,64 г, 0,0036 моль) в ТНР (7 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 3 ч, гидролизовали при -30°С водой со льдом и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой разделяли, сушили над М§§О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (1,5 г) очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (δίθ2 15-40 мкм, элюент:
СН2С12/СН3ОН/Ж4ОН 99/1/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Продукты выкристаллизовывали из МеОН с получением 0,088 г соединения 30 (диа А; выход: 4%, т.пл. 159°С) и 0,110 г соединения 29 (диа В; выход: 5%, т.пл. 186°С).
Пример В8. а. Получение соединений 51 и 52
Соединение 51 (диа В) Соединение 52 (диа А)
Диизопропиламин лития (1,7 мл 2, 0М раствор в ТНР/гептане; 0,0034 моль) растворяли в ТНР (10 мл; безводный) и охлаждали на бане со льдом при -70°С. По каплям добавляли промежуточное соединение 25 (0,836 г, 0,0026 моль) в виде раствора в ТНР (8 мл; безводный), и перемешивали смесь в течение 2
- 31 022344 ч при -70°С. Затем по каплям добавляли 3-(диметиламино)-1-фенил-1-пропанон (0,466 г, 0,0026 моль) в виде раствора в ТНР (3,72 мл; безводный) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при -70°С. Затем при -70°С добавляли Н2О (гашение), а затем ЕЮАс. Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили (М^О4), фильтровали и выпаривали растворитель. Очистка на колонке: остаток очищали по методу флэш-хроматографии (элюент: циклогексан/2-пропанол/НН4ОН 97/3/0,2). Желаемые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 0,081 г соединения 52 (диа А; 3,6%) и соединения 51 (диа В; 6%).
Соединение 53 (диа А) Соединение 54 (диа В)
Соединения 53 и 54 получали в соответствии с методикой получения соединений 51 и 52, описанной в В8.а, используя в качестве исходного вещества 1-(диметиламино)-5-(4-фторфенил)-3-пентанон (полученный, как описано в 1. Ат. СНет. δос. , 1950, 72, 718-721). Очистка на колонке: остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/НН4ОН от 96/4/0,4 до 91/9/0,9; 10 мкм). Две фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: соединение 53 (12%; т.пл. 122°С; диа А) и соединение 54 (12%; т.пл. 129°С; диа В).
Пример В9 а. Получение соединений 34 и 33
Соединение 33 (диа А) Соединение 34 (диа В)
К раствору диизопропиламина (1,9 мл, 0,014 моль) в ТНР (5 мл) при -20°С под струей Ν2 медленно добавляли 1,6М пВиЫ в гексане (8,6 мл, 0,014 моль). Смесь перемешивали при -20°С в течение 20 мин, а затем охлаждали при -70°С. Медленно добавляли раствор 6-бром-2-метокси-3-(фенилметил)хинолина (1,81 г, 0,0055 моль) в ТНР (15 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 90 мин. Медленно добавляли раствор промежуточного соединения 27 (2,27 г, 0,0072 моль) в ТНР (20 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, гидролизовали при -30°С водой со льдом и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой разделяли, сушили над М^О4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (4,3 г) очищали по методу колоночной хроматографии (элюент: СН2С12/СН3ОН^Н4ОН 95/5/0,5). Две фракции собирали, и выпаривали растворитель. Обе фракции по отдельности выкристаллизовывали из диизопропилового эфира с получением 0,049 г соединения 33 (диастереоизомер А; выход 3%) в виде белого твердого вещества и 0,32 г соединения 34 (диастереоизомер В; выход 2%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 31 (диа А; соль фумаровой кислоты)
Соединение 32 (диа В; соль фумаровой кислоты)
Соединения 31 и 32 получали в соответствии с методикой получения соединений 33 и 34, описанной в В9.а, но используя промежуточное соединение 28 (вместо промежуточного соединения 27) и использую другую методику очистки на колонке: остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ЯН4ОН 96/4/0,5; 15-40 мкм). Две фракции собирали, и выпаривали растворитель. Фракцию 1 выкристаллизовывали из 2-пропанона/2-бутендионовой кислоты (Е) с получением соли фумаровой кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 31 (86 мг; диа А; соль фумаровой кислоты). Фракцию 2 выкристаллизовывали из 2-пропанона/2-бутендионовой кислоты (Е) с получением соли фумаровой кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 32 (72 мг; диа В; соль фумаровой кислоты).
с. Получение соединений 38 и 39
- 32 022344
Соединение 38 (диа А) Соединение 39 (диа В)
Соединения 38 и 39 получали в соответствии с методикой получения соединений 33 и 34, описанной в В9.а, но используя промежуточное соединение 29 (вместо промежуточного соединения 27) и используя другую методику очистки на колонке: остаток очищали по методу колоночной хроматографии на КготакП (элюент: СН2С12/СНзΟН/NН4ΟН от 97/3/0,3 до 95/5/0,5; 10 мкм). Собирали две фракции (диа А и диа В) с примесями и выпаривали растворитель. Фракции диа А и диа В очищали по отдельности по методу хроматографии с обращенной фазой (колонка ХЬгМде™ С18 производства Аа1ег§ (5 мкм; 30x150 мм) со скоростью потока 40 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% метанол; подвижная фаза В: 100% 63 мМ гидрокарбонат аммония (5 г/л) рН 10,2 (в особо чистой воде) использовали для создания градиента от 90% А, 10% В до 100% А за 14 мин и заново уравновешивали колонку с исходными условиями в течение 6 мин. Фракцию 1 выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 38 (216 мг; 5%; диа А). Фракцию 2 выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 39 (281 мг; 6%; диа В).
ά. Получение соединений 40 и 42
Соединение 40 (диа В)
Соединение 42 (диа А; соль фумаровой кислоты)
Соединения 40 и 42 получали в соответствии с методикой получения соединений 33 и 34, описанной в В9.а, но используя промежуточное соединение 30 (вместо промежуточного соединения 27) и используя другую методику очистки на колонке: остаток очищали по методу колоночной хроматографии на КготакП (элюент: СН2С12/СНзΟН/NН4ΟН 97/3/0,1; 10 мкм). Две фракции собирали и выпаривали растворитель. Фракцию 1 выкристаллизовывали из 2-пропанона/2-бутендионовой кислоты (Е) с получением соли фумаровой кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 42 (485 мг; 10%; диа А; соль фумаровой кислоты). Фракцию 2 выкристаллизовывали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: соединение 40 (2 95 мг; 7%; диа В).
е. Получение соединений 35 и 36
Соединение 35 (диа А) Соединение 36 (диа В)
Соединения 35 и 36 получали в соответствии с методикой получения соединений 33 и 34, описанной в В9.а, но используя промежуточное соединение 35 (вместо промежуточного соединения 27) и используя другую методику очистки на колонке: остаток очищали по методу колоночной хроматографии на КготакП (элюент: СН2С12/СНзОН/NН4ΟН 97/3/0,5; 10 мкм). Две фракции собирали и выпаривали растворитель. Фракцию 1 и фракцию 2 очищали по методу δΡС хиральной хроматографии (2-этилпиридин, 150x21 мм, элюент: СΟ2/ΜеΟН/2-пропиламин 85/15/0,3). Выход: соединение 35 (15 мг; диа А) и соединение 36 (21 мг; диа В).
Соединение 37 (диа А; соль фумаровой кислоты; Е)
Соединение 56 (диа В; смесь Ε+Ζ)
Соединение 37 получали в соответствии с методикой получения соединений 33 и 34, описанной в В9.а, но используя промежуточное соединение 36 (вместо промежуточного соединения 27) и используя
- 33 022344 другую методику очистки на колонке: остаток очищали по методу колоночной хроматографии на Кгота8Ϊ1 (элюент: СН2С12/СН3ОН/ХН4ОН 95/5/0,5; 10 мкм). Первую фракцию собирали и выпаривали растворитель. Фракцию 1 выкристаллизовывали из 2-пропанона/2-бутендионовой кислоты (Е) с получением соли фумаровой кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 230 мг соединения 37 (диа А; соль фумаровой кислоты; (Е)). Фракцию 2 выкристаллизовывали из Э1РЕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 16 мг соединения 56 (диа В; (Е) + 6% (Ζ)).
Пример В10. Получение соединений 41, 45, 46, 47, 44 и 55
Соединение 55 (диа А)
Соединение 41 (диа В)
Соединение 45 (А1)
Соединение 46 (А2)
Соединение 47 (В1; соль фумаровой кислоты)
Соединение 44 (В2; соль фумаровой кислоты)
Соединения 45, 46, 47 и 44 получали в соответствии с методикой получения соединений 33 и 34, описанной в В9.а, но используя промежуточное соединение 31 (вместо промежуточного соединения 27) и используя другую методику очистки на колонке: остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/КН4ОН 97/3/0,3; 15-40 мкм). Две фракции собирали и выпаривали растворитель с получением 2,6 г соединения 55 (22%; диа А (Е) (фракция 1)) и 3,0 г соединения 41 (25%; диа В (Е) (фракция 2)).
Для получения соответствующих энантиомеров соединение 55 очищали по методу 8РС (сверхкритической жидкостной хроматографии) хиральной хроматографии (СЫга1Рак ΆΌ-Н, 250x21 мм, элюент: СО2/2-пропанол/2-пропиламин 60/40/0,3). Две фракции собирали и выпаривали растворитель с получением 0,673 г соединения 45 (энантиомер А1; выход 6%) и 0,712 г соединения 46 (энантиомер А2; выход 6%). Для получения соответствующих энантиомеров соединение 41 очищали по методу 8РС хиральной хроматографии (СЫга1Рак ΆΌ-Н 250x21 мм, элюент: СО2/2-пропанол/2-пропиламин 70/30/0,3). Две фракции собирали и выпаривали растворитель. Энантиомер В1 выкристаллизовывали из первой фракции из 2-пропанона/2-бутендионовой кислоты (Е) с получением соли фумаровой кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,690 г соединения 4 7 (энантиомер В1; выход 4%; соль фумаровой кислоты). Энантиомер В2 выкристаллизовывали из второй фракции из 2-пропанона/2-бутендионовой кислоты (Е) с получением соли фумаровой кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 1,489 г соединения 44 (Выход: 10%; соль фумаровой кислоты; В2).
В табл. 1-4 перечислены соединения формулы (1а) по настоящему изобретению, которые были получены в соответствии с одной из представленных выше методик (пример №).
Для ряда соединений были получены значения точки плавления с применением термостенда Кофлера, состоящего из нагретого стенда с линейным градиентом температуры, скользящего стрелочного указателя и температурной шкалы, выраженной в градусах Цельсия.
- 34 022344
Таблица 1
- 35 022344
- 36 022344
48 В5.§ —Н ¢) -н и 4 диа В; 210 °С
49 В5.Ь -Н % -н 4 диа В
50 В5.Ь -н Л -н 4 диа А
56 Β9.Γ —Вг у ы -н -н 5 диа В; (Е) + 6% (Ζ)
0
Таблица 2 πβ
Соединение Мг Пример № К.1 К3 к6 ч’ Ь Стереохимия и значения точки плаапения
19 В4.с -Вг <0 ό -н 4 Ό 'МСН3 диа А
20 В4.с -Вг <о ά -н 4 О ^Ν'0Η3 диа В; 144 °С
21 В2 -Вг ко ό ~С1 4 О <-Ν'0Η3 диа А
22 В2 -Вг % ό ~С1 4 >Ί -νόη3 диа В
23 В4.4 -Вг <0 ф -н 4 'Ό <-Ν'0Η3 диа А
снг
<0
24 В4.0 -Вг ф -н 4 диа В; 168 °С
СН5
25 В4.а -Вг ко 1'О —н 4 Ο диа А
26 В4.а -Вг V -н 4 Ο диа В
, -1
27 ВЗ -Вг % V) -Н 4 Ο ΝСНз диа А
28 ВЗ -Вг ч -Н 4 Ο 1-·ΝΌΗ5 диа В; 122 °С
- 37 022344
Таблица 3
Ссединение Νί Пример № Стереохимия и значения точки плавления
29 30 В7 В7 диа В; 185-186°С диа А; 158-159 °С
Таблица 4
I
СН3
Смдшмнм № Пример № к’ Стереохимия и значения точки плавления
51 В8.а ό диа В
52 В8.а ό диа А
53 В8.Ь Ρ ц диа А; 122 °С
54 В8.Ь ф Р <НаВ; 129 °С
Аналитические методы ЖХ/МС
Массу некоторых соединений определяли при помощи ЖХ/МС (жидкостной хроматографии/массспектроскопии). Использованные методы описаны ниже.
Общая методика А
ВЭЖХ измерения проводили с применением системы АШаисе НТ 2795 (Аа1ег5), включающей оснащенный дегазатором насос для смесей с количеством компонентов до четырех, автодозатор, диодноматричный детектор (ΌΑΌ) и колонку в соответствии с представленными ниже соответствующими методами, причем колонка поддерживалась при температуре 30°С. Поток из колонки подавался струей на масс-спектрометр. Масс-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Напряжение на капиллярной игле составляло 3,15 кВ, а температура источника тепла поддерживалась при 110°С на ΖΟ™ (простой квадрупольный масс-спектрометр Ζφπιγ'™ производства Аа1ег5). В качестве газараспылителя использовали азот. Регистрацию данных осуществляли с применением системы сбора и обработки данных Аа1ег5-М1сгота55 Ма88Ьупх-Ореп1уих.
Общая методика В
ЖХ измерения проводили с применением системы АссцШу ИРЬС (Аа1ег5), включающий насос для смесей с количеством компонентов до двух, устройство для отбора проб, нагреватель колонки (установленный на 55°С), диодно-матричный детектор (ΌΑΌ) и колонку в соответствии с представленными ниже соответствующими методами. Поток из колонки подавался струей на масс-спектрометр. Масс-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,18 с с задержкой между сканированиями 0,02 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3,5 кВ, а температура источника тепла поддерживалась при 140°С. В качестве газа-распылителя использовали азот. Регистрацию данных осуществляли с применением системы сбора и обработки данных Аа1ег5-М|сгота55 Ма55Ьупх-Ореи1упх.
Общая методика С
ВЭЖХ измерения проводили с применением ЖХ-системы АдПеп! 1100 5епе5, включающей оснащенный дегазатором насос для смесей с количеством компонентов до двух, автодозатор, термостат ко- 38 022344 лонок, УФ-детектор и колонку в соответствии с представленными ниже соответствующими методами. Поток из колонки подавался струей на масс-спектрометр. Масс-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ, температура квадруполя поддерживалась при 100°С, а температура десольватации составляла 300°С. В качестве газа-распылителя использовали азот. Регистрацию данных осуществляли с применением системы сбора и обработки данных АдПеп) СкепъЮИоп.
Общая методика ϋ
ВЭЖХ измерения проводили с применением системы ИРЬС (ИНта РегГогтаисе МциИ СЬтота1одтарку) АссрШу (^а1ег8), включающей оснащенный дегазатором насос для смесей с количеством компонентов до двух, автодозатор, диодно-матричный детектор (ΌΑΌ) и колонку в соответствии с представленными ниже соответствующими методами, причем колонка поддерживалась при температуре 40°С. Поток из колонки подавался струей на масс-спектрометр. Масс-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ, а температура источника тепла поддерживалась при 130°С на фиайто (масс-спектрометр с тройным квадруполем производства ^а1ег8). В качестве газа-распылителя использовали азот. Регистрацию данных осуществляли с применением системы сбора и обработки данных ^а1ег8-М1сгота88 Ма88Ьуих-Ореи1уих.
Метод 1.
В дополнение к общей методике А: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке 8ииПге С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) с начальной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 35% 6,5 мМ ацетата аммония + 30% ацетонитрила + 35% муравьиной кислоты (2 мл/л); подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) использовали для создания градиента от 100% А (поддерживали в течение 1 мин) до 100% В за 4 мин, поддерживали при 100% В со скоростью потока 1,2 мл/мин в течение 4 мин, и заново уравновешивали колонку с исходными условиями в течение 3 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима регистрации положительных и отрицательных ионов. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,4 с с задержкой между сканированиями 0,3 с.
Метод 2.
В дополнение к общей методике А: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке 8иийге С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) с начальной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 25% 7 мМ ацетата аммония + 50% ацетонитрила +25% муравьиной кислоты (2 мл/л); подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) использовали для создания градиента от 100% А (поддерживали в течение 1 мин) до 100% В за 4 мин, поддерживали при 100% В со скоростью потока 1,2 мл/мин в течение 4 мин, и заново уравновешивали колонку с исходными условиями в течение 3 мин). Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима регистрации положительных и отрицательных ионов. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,4 с с задержкой между сканированиями 0,3 с.
Метод 3.
В дополнение к общей методике В: ИРЬС (сверхэффективную жидкостную хроматографию) с обращенной фазой проводили на колонке со сшитым этилсилоксаном/силикагелем (ВЕН) С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; ^а1ег8 АссцЩу) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты в Н2О/метаноле 95/5; подвижная фаза В: метанол) использовали для создания градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин и поддерживали в течение 0,2 мин. Использовали вводимый объем 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима регистрации положительных ионов и 20 В для режима регистрации отрицательных ионов.
Метод 4.
В дополнение к общей методике С: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке УМС-Раск ОЭ8-АО С18 (4,6x50 мм) со скоростью потока 2,6 мл/мин. Использовали градиент от 95% воды и 5% ацетонитрила до 95% ацетонитрила за 7,30 мин и поддерживали в течение 1,20 мин. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000. Вводимый объем составлял 10 мкл. Температура колонки составляла 35°С.
Метод 5.
В дополнение к общей методике А: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке 8иийге С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) с начальной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 35% 6,5 мМ ацетата аммония + 30% ацетонитрила + 35% муравьиной кислоты (2 мл/л); подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) использовали для создания градиента от 100% А (поддерживали в течение 1 мин) до 100% В за 4 мин, поддерживали при 100% В со скоростью потока 1,2 мл/мин в течение 4 мин и заново уравновешивали колонку с исходными условиями в течение 3 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Использовали режим регистрации положительных ионов с четырьмя различными значениями напряжения на конусе (20, 40, 50, 55 В). Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,4 с с задержкой между сканированиями 0,1 с.
Метод 6.
- 39 022344
В дополнение к общей методике Л: ИРЬС с обращенной фазой проводили на колонке Аа!егк АсС|ш1у ВЕН (сшитый этилсилоксан/силикагель) С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) со скоростью потока 0,35 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетата аммония/5% ацетонитрила; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) использовали для создания градиента от 90% А и 10% В (поддерживали в течение 0,5 мин) до 8% А и 92% В за 3,5 мин, поддерживали в течение 2 мин, возвращались к исходным условиям за 0,5 мин, и поддерживали в течение 1,5 мин. Использовали вводимый объем 2 мкл. Значения напряжения на конусе в режиме регистрации положительных ионов составляли 20, 30, 45, 60 В. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,2 с с задержкой между сканированиями 0,1 с.
Метод 7.
В дополнение к общей методике Л: ИРЬС с обращенной фазой проводили на колонке ТНегто НурегкН СоИ С18 (1,9 мкм, 2,1x100 мм) со скоростью потока 0,40 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетата аммония/5% ацетонитрила; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) использовали для создания градиента от 72% А и 28% В (поддерживали в течение 0,5 мин) до 8% А и 92% В за 3,5 мин, поддерживали в течение 2 мин, возвращались к исходным условиям за 0,5 мин и поддерживали в течение 1,5 мин. Использовали вводимый объем 2 мкл. Значения напряжения на конусе в режиме регистрации положительных ионов составляли 20, 30, 45, 60 В. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,2 с с задержкой между сканированиями 0,1 с.
Метод 8.
В дополнение к общей методике Л: ИРЬС с обращенной фазой проводили на колонке Аа!егк АсС|ш1у ВЕН (сшитый этилсилоксан/силикагель) С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) со скоростью потока 0,35 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) использовали для создания градиента от 75% А и 25% В (поддерживали в течение 0,5 мин) до 8% А и 92% В за 3,5 мин, поддерживали в течение 2 мин и заново уравновешивали колонку с исходными условиями в течение 2 мин. Использовали вводимый объем 2 мкл. Значения напряжения на конусе в режиме регистрации положительных ионов составляли 20, 30, 45, 60 В. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,2 с с задержкой между сканированиями 0,1 с.
Метод 9.
В дополнение к общей методике Л: ИРЬС с обращенной фазой проводили на колонке ТНегто НурегкН СоИ С18 (1,9 мкм, 2,1x100 мм) со скоростью потока 0,50 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетата аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) использовали для создания градиента от 40% А и 60% В (поддерживали в течение 0,5 мин) до 5% А и 95% В за 3,5 мин, поддерживали в течение 2 мин, возвращались к исходным условиям за 0,5 мин и поддерживали в течение 1,5 мин. Использовали вводимый объем 2 мкл. Значения напряжения на конусе в режиме регистрации положительных ионов составляли 20, 30, 45, 60 В. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,2 с с задержкой между сканированиями 0,1 с.
Метод 10.
В дополнение к общей методике А: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке Уапап Ригκιιϊΐ Л1рНепу1 (5 мкм, 4x100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) использовали для создания градиента от 80% А, 20% В (поддерживали в течение 0,5 мин) до 90% В за 4,5 мин, 90% В в течение 4 мин и заново уравновешивали колонку с исходными условиями в течение 3 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Значения напряжения на конусе в режиме регистрации положительных ионов составляли 20, 40, 50, 55 В. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,3 с с задержкой между сканированиями 0,05 с.
Если соединение представляет собой смесь изомеров, дающих различные пики при анализе по методу ЖХ/МС, то в таблице данных ЖХ/МС анализа было представлено время удерживания только главного компонента.
- 40 022344 и время удерживания (К1, в минутах)
Таблица 5. Данные ЖХ/МС: (МН'), протонированный ион молекулы (свободного основания),
Соединение № Метод ЖХ/МС (МН+) Ес (минуты)
1 2 563 3,79
2 2 563 3,82
3 1 597 5,35
4 1 597 5,43
5 1 577 5,26
6 1 577 5,31
7 3 582 1,11
7Ь 4 582 3,28
8 4 582 2,81
9 4 582 2,98
10 5 585 4,67
11 5 585 4,45
12 5 571 5,02
13 5 571 5,10
14 4 587 4,37
15 4 587 4,36
16 5 632 5,12
19 2 618 3,39
20 2 618 3,45
21 1 652 5,40
22 1 652 5,38
23 1 632 5,18
24 1 632 5,21
25 1 617 5, 20
26 1 617 5,21
27 1 632 4,96
28 1 632 4,95
29 3 549 1,21
30 3 549 1, 19
31 5 609 5,45
32 5 609 5,45
33 6 643 5,85
34 б 643 5,96
35 7 623 5,79
36 7 623 5,76
37 7 649 5,46
38 8 639 4,84
39 8 639 4,80
40 8 623 5,44
41 8 635 5,39
42 6 623 5, 34
43 7 582 3,75
44 9 635 3,57
45 9 635 3,62
46 9 635 3,63
47 9 635 3,84
48 7 582 3,72
49 10 632 10,25
- 41 022344
50 10 632 11,12
51 6 495 5,25
52 6 495 5,34
53 7 541 4,04
54 7 541 4,02
55 б 635 5,50
56 9 649 4,18
Вращение плоскости поляризации
Вращение плоскости поляризации измеряли при помощи поляриметра. Значение [α] с 20 показывает вращение плоскости поляризации, измеренное при свете с длиной волны Ό-линии натрия (589 нм) при температуре 20°С. Длина оптического пути в ячейке составляла 1 дм. После фактического значения указаны концентрация и растворитель раствора, использованные для измерения вращения плоскости поляризации (см. табл. 6).
Таблица 6. Данные вращения плоскости поляризации
Соединение № [а]?11 Концентрация Растворитель
44 -67,26 0,452% масс/объем ΏΜΡ
45 +64,06 0,409% масс/объем пмг
46 -65,06 0,395% масс/объем СМГ
47 +78,46 0,494% масс/объем СМР
Ό. Фармакологические примеры.
Ό.1, Способ тестирования соединений ίη νίίΓΟ на активность против М. !иЬегси1о515.
В плоскодонные стерильные пластмассовые 96-луночные титрационные микропланшеты вносили 100 мкл бульонной среды М1йй1еЬтоок (1х). Затем в серии дублирующих лунок в столбце 2 добавляли 25 мкл маточных растворов (10х конечная концентрация) соединений для оценки их влияния на рост бактерий. С применением специальной роботизированной системы (2утатк Согр., Норкш!оп, МА) непосредственно в столбцах 2-11 титрационных микропланшетов проводили серии пятикратных разбавлений. Для минимизации ошибки пипетирования для сильно гидрофобных соединений наконечники пипеток меняли через каждые 3 разбавления. В каждый микропланшет были включены не подвергавшиеся обработке контрольные образцы с инокулятом (столбец 1) и без инокулята (столбец 12). В ряды А-Н (за исключением столбца 12) добавляли приблизительно 5000 КОЕ МусоЬас!егшт !иЬегси1о515 (штамм Н37КУ) на лунку в 100 мкл бульонной среды ММй1еЬгоок (1х). Тот же объем бульонной среды без инокулята добавляли в столбец 12 рядов А-Н. Культуры инкубировали при 37°С в течение 7 суток в увлажненной атмосфере (инкубатор с открытым воздушным клапаном и непрерывным вентилированием). За сутки до окончания инкубации (через 6 суток после инокуляции) во все лунки добавляли 20 мкл Кеха/ипп (1/5) и дополнительно инкубировали микропланшеты в течение 24 ч при 37°С. На 7-е сутки рост бактерий проводили количественную оценку по методу флуориметрии.
Флуоресценцию считывали на флуориметре с компьютерным управлением (§рес!татах Сетий ЕМ, Мо1еси1аг Ое\асе5) с длиной волны возбуждения 530 нм и длиной волны испускания 590 нм. Процент ингибирования роста бактерий тестируемыми соединениями рассчитывали в соответствии со стандартными методами и выражали в виде величины Κ.'50 (мкг/мл), которая описывала концентрацию, ингибирующую рост бактерий на 90%. Результаты представлены в табл. 7.
Ό.2. Способ тестирования соединений ίη νίΙΐΌ на антибактериальную активность против штамма М. §тедта!15 АТСС607.
В плоскодонные стерильные пластмассовые 96-луночные титрационные микропланшеты вносили 180 мкл стерильной деионизованной воды с добавлением 0,25% В8А. Затем в серии дублирующих лунок в столбце 2 добавляли 45 мкл маточных растворов (7,8х конечная концентрация) соединений для оценки влияния соединений на рост бактерий. С применением специальной роботизированной системы (Хутагк Согр., Норкт!оп, МА) непосредственно в столбцах 2-11 титрационных микропланшетов проводили серии пятикратных разбавлений (45 мкл в 180 мкл). Для минимизации ошибки пипетирования для сильно гидрофобных соединений наконечники пипеток меняли через каждые 3 разбавления. В каждый микропланшет были включены не подвергавшиеся обработке контрольные образцы с инокулятом (столбец 1) и без инокулята (столбец 12). В ряды А-Н, за исключением столбца 12, добавляли приблизительно по 250 КОЕ инокулята бактерий на лунку в 100 мкл бульонной среды 2,8х Мие11ег-Нш!оп. Тот же объем буль- 42 022344 онной среды без инокулята добавляли в столбец 12 рядов А-Н. Культуры инкубировали при 37°С в течение 48 ч в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2 (инкубатор с открытым воздушным клапаном и непрерывным вентилированием). В конце инкубации, т.е. через двое суток после инокуляции, проводили количественную оценку роста бактерий по методу флуориметрии. Для этого во все лунки добавляли 20 мкл А1атаг В1ие (10х) и дополнительно инкубировали планшеты в течение 2 ч при 50°С.
Флуоресценцию считывали на флуориметре с компьютерным управлением (СЬойиог, ВюкеагсЬ) с длиной волны возбуждения 530 нм и длиной волны испускания 590 нм (коэффициент усиления 30). Процент ингибирования роста бактерий тестируемыми соединениями рассчитывали в соответствии со стандартными методами и выражали в виде величины 1С90 (мкг/мл), которая описывала концентрацию, ингибирующую рост бактерий на 90%. Результаты представлены в табл. 7.
Ό.3. Способ тестирования ίη νίίτο антибактериальной активности соединений против различных штаммов бактерий, отличных от микобактерий.
Подготовка бактериальных суспензий для теста на чувствительность.
Бактерии, использованные в этом исследовании, выращивали в течение ночи при 37°С в колбах, содержащих 100 мл бульонной среды Мие11ег-Нш!оп (Вес!оп Июкпъоп - кат. № 275730) в стерильной деионизованной воде при встряхивании. До использования штаммы (0,5 мл на пробирку) хранили при -70°С.
Проводили титрование бактерий в титрационных микропланшетах для определения значения ТСГО50, где ТСГО50 представляет собой разбавление, при котором наблюдается 50%-ный рост бактерий в инокулированных культурах.
Как правило, для теста на чувствительность использовали уровень инокуляции, приблизительно равный 100 ТСГО50.
Тест на чувствительность бактерий: определение 1С90 Анализ в титрационных микропланшетах
В плоскодонные стерильные пластмассовые 96-луночные титрационные микропланшеты вносили 180 мкл стерильной деионизованной воды с добавлением 0,25% В8А. Затем в серии лунок в столбце 2 добавляли 45 мкл маточных растворов (7,8х конечная концентрация) соединений. Непосредственно в столбцах 2-11 титрационных микропланшетов проводили серии пятикратных разбавлений (45 мкл в 180 мкл). В каждый микропланшет были включены не подвергавшиеся обработке контрольные образцы с инокулятом (столбец 1) и без инокулята (столбец 12). В ряды А-Н, за исключением столбца 12, в зависимости от типа бактерий добавляли приблизительно от 10 до 60 КОЕ инокулята бактерий (100 ТСГО50) на лунку в 100 мкл бульонной среды 2,8х Мие11ег-Нт!оп. Тот же объем бульонной среды без инокулята добавляли в столбец 12 рядов А-Н. Культуры инкубировали при 37°С в течение 24 ч в нормальной атмосфере (инкубатор с открытым воздушным клапаном и непрерывным вентилированием). В конце инкубации, т.е. через сутки после инокуляции, проводили количественную оценку роста бактерий по методу флуориметрии. Для этого через 3 ч после инокуляции во все лунки добавляли 20 мкл резазурина (0,6 мг/мл) и повторно инкубировали планшеты в течение ночи. Изменение цвета с голубого на розовый указывало на рост бактерий.
Флуоресценцию считывали на флуориметре с компьютерным управлением (СПоЛиог, ВюкеатсЬ) с длиной волны возбуждения 530 нм и длиной волны испускания 590 нм. Процент ингибирования роста бактерий тестируемыми соединениями рассчитывали в соответствии со стандартными методами. Величину 1С90 (выраженную в мкг/мл) определяли как концентрацию, ингибирующую рост бактерий на 90%. Результаты представлены в табл. 7.
Метод разведений в агаре
Величины М1С39 (минимальная концентрация для ингибирования роста бактерий на 99%) могут быть определены путем постановки стандартного метода разведений в агаре в соответствии со стандартами ΝΟΤΈ-δ*, в которых используемая среда содержит агар Мие11ег-Нш!оп.
*СНшса1 1аЬога!огу 8!апйатй 1П8Й!и!е. 2005. Ме!ЬоЙ8 кот ййийоп АпйтютоЫа1 киксерйЬййу !е§!8 кот Ьас!епа !Ьа! дго\\'5 аегоЫса11у: арр^ονеά 8!апйатй-81х!Ь еййюп).
Анализ скорости лизиса
Бактерицидная или бактериостатическая активность соединений может быть определена методом анализа скорости лизиса с применением метода микроразбавлений в бульонной среде*. При проведении анализа скорости лизиса для 8!арЬу1ососси8 аитеик и метициллин-резистентного 8. аитеик (МК8А) исходные инокуляты представляли собой 8. аитеик и МК8А в концентрации 106 КОЕ/мл в бульонной среде Мие11ег-Нт!оп. Антибактериальные соединения использовали в концентрациях от 0,1 до 10 величины М1С (т.е. значения 1С90, определенного при анализе в титрационных микропланшетах). Лунки без добавления антибактериального средства являлись контрольными для контроля роста культур. Микропланшеты, содержащие микроорганизм и тестируемые соединения, инкубировали при 37°С. После 0, 4, 24 и 48 ч инкубации образцы отбирали для подсчета жизнеспособных бактерий путем проведения серии разбавлений (от 10-1 до 10-6) в стерильном фосфатном буферном растворе и вносили (200 мкл) на агар Мие11егНш!оп. Микропланшеты инкубировали при 37°С в течение 24 ч и определяли число колоний. Кривые
- 43 022344 скорости лизиса могут быть построены путем откладывания на графике значений 1од10 КОЕ/мл относительно времени. Бактерицидный эффект обычно определяют как снижение величины 3-1од40 КОЕ/мл втрое по сравнению с инокулятом, не подвергавшимся обработке. Возможный переходящий эффект лекарств устраняли с помощью серийных разведений и подсчета числа колоний при наибольшем разбавлении, использованном при внесении в микропланшет.
*7игепко, С.Е. е! а1. Гп уйго асБуШек оГ и-100592 апб и-100766, поуе1 о.\а/оПййюпе апБЬас!епа1 адеп!к. АШшисгоЬ. Адеп!к Сйето!йег. 40, 839-845 (1996).
Определение клеточного содержания АТФ
Анализ изменения общей внутриклеточной концентрации АТФ (с применением АТР Ью1итше8сепсе ΚίΙ. КосНе) проводили путем выращивания культуры 8. аигеик (АТСС29213) в колбах Мие11ег Нш!оп емкостью 100 мл и инкубации на инкубаторе-шейкере (300 об/мин) при 37°С в течение 24 ч. Определяли значения оптической плотности при 405 нм и рассчитывали значение КОЕ/мл. Культуры разбавляли до 1х106 КОЕ/мл (конечная концентрация для определения АТФ: 1х105 КОЕ/100 мкл на лунку), и добавляли тестируемое соединение в количестве от 0,1 до 10 величины МГС (т.е. значения ГС90, определенного при анализе в титрационных микропланшетах). Указанные пробирки инкубировали в течение 0, 30 и 60 мин на инкубаторе-шейкере (300 об/мин) при 37°С. Из пробирок с защелкивающимися колпачками отбирали 0,6 мл бактериальной суспензии и добавляли в новые пробирки Эппендорфа емкостью 2 мл. Добавляли 0,6 мл реагента для лизиса клеток (набор КосНе), перемешивали на вортексе с максимальной скоростью и инкубировали в течение 5 мин при комнатной температуре. Охлаждали на льду. Люминометру давали нагреться до температуры 30°С (Ьитшоккаи Аксеп! ЬаЬ8у8!етк с инжектором). Один ряд (т.е. 6 лунок) заполняли 100 мкл образцов. С помощью системы инжектора в каждую лунку добавляли 100 мкл реагента люциферазы. В течение 1 с определяли величину люминесценции.
Таблица 7. Значения ГС90 (мкг/мл)
№ соединения ЗТА 1 3ΡΝ 1 МЗМ 1
В29213 6305 АТСС607
3 9,5 11,9 1,7
22 32,7 11,6 8,2
21 2,1 2,6 2,1
4 1,9 2,4 1,9
27 4,5 2,2 2,0
26 2,0 2,0 2,0
28 10,0 12,6 4,5
1 8,9 8,9 2,2
2 4,5 2,2 1,8
19 4,4 2,5 2,0
20 49,1 9,8 9,8
23 2,0 2,0 2,0
24 39,9 10,0 10,0
5 4,1 4,1 1,8
6 9,2 5,2 1,8
25 2,5 2,0 2,0
7 1,8 1,8 1,8
7Ь 1,8 1,85 1,5
8 9,2 1,8 1,8
14 1,9 2,3 1,9
9 1,8 1,8 1,5
15 1,9 2,3 1,9
12 1,8 2,0 1,8
16 2,0 2,0 2,0
13 1,8 2,0 1,3
10 1,9 1,9 0,4
11 1,9 1,9 1,9
29 3,1 0,4 1,7
30 55,0 1,7 0,4
31 1,93 0,86 1,93
32 1,93 1,93 0,97
33 2,04 1,82 2,04
34 0,91 0,72 1,29
35 1,97 1,76
36 1,97 1,76
37 2,05 1,63
38 2,02 2,02 10,14
39 2,02 2,02 2,02
40 1,97 1,97 7,85
- 44 022344
41 2,01 2,01 0,40
42 2,21 0,79
43 4,60 0,37
44 1,79 0,90
45 2,01 2,01
46 2,01 2,01
47 2,01 2,01
48 1,84 1,04
49 2,00 2,00
50 25,15 22,42
51 39,35 1,57
52 49,54 0, Об
53 8,58 1,71
54 8,58 1,92
55 2,01 0,898 1,792
8ТА 29213 означает 8!арЕу1ососсиз аигеиз (АТСС2 9213) ; 8ΡΝ 6305 означает 81гер!ососсиз рпеитошае (АТСС6305); М8М 607 означает М. 8те§та!13 (АТСС607); АТСС означает Атепсап !уре Оззие си1!иге.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы ^а) включая любую его стереохимически изомерную форму, где р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; ς представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
    К1 представляет собой атом водорода, атом галогена;
    К2 представляет собой С^алкилокси;
    К3 представляет собой арилС^алкил, арил-О-С1_6алкил, арил, ариларил; каждый К4 и К5 независимо представляет собой атом водорода, С^алкил; или
    К4 и К5 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, радикал, выбранный из группы, которая включает пиперидинил, пиперазинил, где каждый радикал необязательно замещен С1_6алкилом;
    К6 представляет собой арил1 или Не!;
    К7 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1_6алкил, арил или Не!;
    арил представляет собой фенил, нафтил, причем каждый из которых необязательно замещен заместителем, где заместитель независимо выбран из атома галогена, С1_6алкила, С^алкилокси;
    арил1 представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из атома галогена, Не!;
    Не! представляет собой пиразолил, фуранил, тиенил, пиридинил, хинолинил, бензо[1,3]диоксолил; где Не! необязательно замещен С1_6алкилом;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы (№) включая любую его стереохимически изомерную форму, где р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; ς представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
    К1 представляет собой атом водорода, атом галогена;
    К2 представляет собой С^алкилокси;
    К3 представляет собой арилС^алкил, арил-О-С1_6алкил, арил, ариларил; каждый К4 и К5 независимо представляет собой атом водорода, С^алкил или
    К4 и К5 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, радикал, выбранный из группы, которая включает пиперидинил, пиперазинил, где каждый радикал необязательно замещен С1_6алкилом;
    К6 представляет собой арил1 или Не!;
    К7 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1_6алкил, арил или Не!;
    К8 представляет собой атом водорода или С1_6алкил;
    К9 представляет собой оксо; или
    - 45 022344
    К8 и К9 образуют вместе радикал -СН=СН^=;
    арил представляет собой фенил, нафтил, причем каждый из которых необязательно замещен заместителем, где заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси;
    арил1 представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из атома галогена, Не!;
    Не! представляет собой пиразолил, фуранил, тиенил, пиридинил, хинолинил, бензо[1,3]диоксолил, где Не! необязательно замещен С1-6алкилом;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где
    К3 представляет собой арилС1-6алкил, арил-О-С1-6алкил, арил;
    арил представляет собой фенил, нафтил, причем каждый из которых необязательно замещен заместителем, где заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси.
  4. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К1 представляет собой атом галогена.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где р равно 1.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К2 представляет собой С1-6алкилокси.
  7. 7. Соединение по п.6, где К2 представляет собой метилокси.
  8. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К3 представляет собой арил-О-С1-6алкил, ариларил.
  9. 9. Соединение по п.8, где К3 представляет собой арил-О-С1-6алкил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-7, где К3 представляет собой арил.
  11. 11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где ς равно 1, 3 или 4.
  12. 12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К4 и К5 представляют собой С1-6алкил.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-11, где К4 и К5 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила и пиперазинила, причем каждое из упомянутых колец необязательно замещено С1-6алкилом.
  14. 14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К6 представляет собой Не! или необязательно замещенный фенил.
  15. 15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К7 представляет собой атом водорода.
  16. 16. Соединение по п.2, где соединение представляет собой соединение формулы (1а), где К1 представляет собой атом водорода или атом галогена; К2 представляет собой С1-6алкилокси; К3 представляет собой арил-О-С1-6алкил, арил или ариларил; К4 и К5 представляют собой С1-6алкил или К4 и К5 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила и пиперазинила, причем каждый из упомянутых радикалов необязательно замещен С1-6алкилом; К6 представляет собой Не! или необязательно замещенный фенил; К7 представляет собой атом водорода; ς равно 1, 3 или 4; р равно 1.
  17. 17. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К1 находится в 6 положении хинолинового кольца.
  18. 18. Соединение по п.1, где соединение выбирают из
    - 46 022344 включая его стереохимически изомерную форму, его фармацевтически приемлемую соль.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-18 в качестве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
  20. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-18.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-18 для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
  22. 22. Применение по п.21, где бактериальная инфекция представляет собой инфекцию грамположительными бактериями.
  23. 23. Применение по п.22, где грамположительная бактерия представляет собой 51гер1ососсиз рпеитошае.
  24. 24. Применение по п.22, где грамположительная бактерия представляет собой 51арНу1ососсиз аигеиз.
  25. 25. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (11а) с промежуточным соединением формулы (III) в соответствии со следующей реакционной схемой с применением пВиЫ в смеси подходящего основания и подходящего растворителя, где значения всех переменных характеристик определены в п.1;
    или при необходимости преобразование соединения формулы (1а) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль путем обработки основанием, или, наоборот, преобразование кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью, или преобразование основноаддитивной соли в свободную кислоту путем обработки кислотой.
  26. 26. Способ получения соединения по п.2, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (11Ь) с промежуточным соединением формулы (III) в соответствии со следующей реакционной схемой с применением пВиЫ в смеси подходящего основания и подходящего растворителя, где значения всех переменных характеристик определены в п.1;
    или, при необходимости, преобразование соединения формулы (Ш) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль путем обработки основанием, или, наоборот, преобразование кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью, или преобразование основно- 47 022344 аддитивной соли в свободную кислоту путем обработки кислотой.
  27. 27. Комбинация (а) соединения по любому из пп.1-18 и (Ь) одного или нескольких других бактериальных средств.
  28. 28. Набор, содержащий (а) соединение по любому из пп.1-18 и (Ь) одно или нескольких других бактериальных средств, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении бактериальной инфекции.
  29. 29. Применение по п.24, где δίаρЬу1οсοсси5 аигеик представляет собой метициллин-резистентный δΐаρЬу1οсοссик аигеик.
  30. 30. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (1У-а), где А1 представляет собой подходящую уходящую группу, с Не1-В(ОН)2 в присутствии подходящего катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя в соответствии со следующей реакционной схемой где значения всех переменных характеристик определены в п.1 и где К3 представляет собой арил С1-6алкил, арил;
    или, при необходимости, преобразование соединений формулы (1а) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль путем обработки основанием, или, наоборот, преобразование кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью, или преобразование основноаддитивной соли в свободную кислоту путем обработки кислотой.
  31. 31. Способ получения соединения по п.2, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (1У-Ь), где А1 представляет собой подходящую уходящую группу, с Не1-В(ОН)2 в присутствии подходящего катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя в соответствии со следующей реакционной схемой:
    где значения всех переменных характеристик определены в п.1 и где К3 представляет собой арилСц 6алкил, арил;
    или, при необходимости, преобразование соединений формулы (1Ь) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль путем обработки основанием, или, наоборот, преобразование кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью, или преобразование основноаддитивной соли в свободную кислоту путем обработки кислотой.
EA200970536A 2006-12-06 2007-12-04 Антибактериальные хинолиновые производные EA022344B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125510 2006-12-06
PCT/EP2007/063314 WO2008068268A1 (en) 2006-12-06 2007-12-04 Antibacterial quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970536A1 EA200970536A1 (ru) 2009-10-30
EA022344B1 true EA022344B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=37909392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970536A EA022344B1 (ru) 2006-12-06 2007-12-04 Антибактериальные хинолиновые производные

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8293732B2 (ru)
EP (1) EP2099760B1 (ru)
JP (1) JP5466012B2 (ru)
KR (3) KR20170003741A (ru)
CN (1) CN101547905B (ru)
AP (1) AP2670A (ru)
AR (1) AR064147A1 (ru)
BR (1) BRPI0719939B8 (ru)
CA (1) CA2668517C (ru)
CL (1) CL2007003515A1 (ru)
CY (1) CY1114384T1 (ru)
DK (1) DK2099760T3 (ru)
EA (1) EA022344B1 (ru)
ES (1) ES2407824T3 (ru)
HK (1) HK1137433A1 (ru)
HR (1) HRP20130372T1 (ru)
IL (2) IL199078A (ru)
JO (1) JO2970B1 (ru)
ME (1) ME01521B (ru)
MX (1) MX2009005979A (ru)
MY (1) MY150411A (ru)
NO (1) NO342095B1 (ru)
NZ (1) NZ577128A (ru)
PL (1) PL2099760T3 (ru)
PT (1) PT2099760E (ru)
RS (1) RS52753B (ru)
SG (1) SG10201405650SA (ru)
SI (1) SI2099760T1 (ru)
TW (1) TWI396536B (ru)
UA (1) UA101306C2 (ru)
WO (1) WO2008068268A1 (ru)
ZA (1) ZA200903946B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2970B1 (en) * 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
DK2841425T3 (en) 2012-04-27 2016-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv ANTIBACTERIAL QUINOLIN DERIVATIVES
EA038350B1 (ru) 2012-04-27 2021-08-12 Янссен Фармацевтика Нв Антибактериальные хинолиновые производные
CN109069514B (zh) * 2016-03-07 2023-12-29 结核病药物开发全球联盟公司 抗菌化合物及其用途
WO2018048882A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 The Research Foundation For The State University Of New York Positron imaging tomography imaging agent composition and method for bacterial infection

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005117875A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases
WO2006067048A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives for the treatment of latent tuberculosis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001503411A (ja) 1996-10-28 2001-03-13 ディパートメント オブ ジ アーミー，ユー．エス．ガバメント 抗生物質耐性感染症の処置のための化合物、組成物および方法
US6103905A (en) 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US7338949B2 (en) 2004-01-23 2008-03-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Mycobacterial inhibitors
BRPI0507065B8 (pt) 2004-01-23 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de quinolina, composição que os compreende, seu processo de preparação e seu uso como inibidores micobacterianos
JP4919810B2 (ja) 2004-01-29 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ マイコバクテリア抑制剤としての使用のためのキノリン誘導体
JP2008515395A (ja) 2004-09-28 2008-05-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 細菌のａｔｐ合成酵素の結合ドメイン
CA2528849C (en) 2005-06-08 2014-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterial agents
JO2752B1 (en) 2005-06-28 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
KR101329587B1 (ko) 2005-06-28 2013-11-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항균제로서의 퀴놀린 유도체
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2970B1 (en) * 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005117875A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases
WO2006067048A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives for the treatment of latent tuberculosis

Also Published As

Publication number Publication date
KR101908350B1 (ko) 2018-10-16
AP2670A (en) 2013-05-15
US20100029679A1 (en) 2010-02-04
AP2009004871A0 (en) 2009-06-30
BRPI0719939A2 (pt) 2014-03-11
WO2008068268A1 (en) 2008-06-12
EP2099760A1 (en) 2009-09-16
CN101547905A (zh) 2009-09-30
UA101306C2 (en) 2013-03-25
CN101547905B (zh) 2015-01-28
NO342095B1 (no) 2018-03-19
ZA200903946B (en) 2010-08-25
KR20150126737A (ko) 2015-11-12
HK1137433A1 (en) 2010-07-30
BRPI0719939B1 (pt) 2020-11-17
EA200970536A1 (ru) 2009-10-30
AU2007328888A1 (en) 2008-06-12
SG10201405650SA (en) 2014-11-27
CA2668517A1 (en) 2008-06-12
KR20170003741A (ko) 2017-01-09
CY1114384T1 (el) 2016-08-31
CA2668517C (en) 2016-01-12
CL2007003515A1 (es) 2008-07-11
KR20090090339A (ko) 2009-08-25
HRP20130372T1 (en) 2013-05-31
NZ577128A (en) 2012-01-12
IL241548B (en) 2018-03-29
JP2010511669A (ja) 2010-04-15
JO2970B1 (en) 2016-03-15
PT2099760E (pt) 2013-05-06
JP5466012B2 (ja) 2014-04-09
IL241548A0 (en) 2015-11-30
ES2407824T3 (es) 2013-06-14
US8293732B2 (en) 2012-10-23
TWI396536B (zh) 2013-05-21
RS52753B (en) 2013-08-30
SI2099760T1 (sl) 2013-06-28
NO20092536L (no) 2009-08-24
MX2009005979A (es) 2009-06-16
KR101574642B1 (ko) 2015-12-04
AR064147A1 (es) 2009-03-18
BRPI0719939B8 (pt) 2021-05-25
MY150411A (en) 2014-01-15
DK2099760T3 (da) 2013-05-13
IL199078A (en) 2015-10-29
EP2099760B1 (en) 2013-02-20
PL2099760T3 (pl) 2013-07-31
TW200838530A (en) 2008-10-01
ME01521B (me) 2014-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5466011B2 (ja) 抗菌性キノリン誘導体
CA2615903C (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
EA014832B1 (ru) Производные хинолина в качестве антибактериальных средств
JP5356244B2 (ja) 抗菌性キノリン誘導体
EA015617B1 (ru) Антибактериальные производные хинолина
EA014431B1 (ru) Производные хинолина в качестве антибактериальных агентов
RU2439058C2 (ru) Антибактериальные хинолиновые производные
EA022344B1 (ru) Антибактериальные хинолиновые производные
EA014834B1 (ru) Производные хинолина в качестве антибактериальных средств
JP5193858B2 (ja) 抗菌剤としてのキノリン誘導体
JP5356245B2 (ja) 抗菌性キノリン誘導体
JP5466013B2 (ja) 抗菌性キノリン誘導体
AU2007328888B2 (en) Antibacterial quinoline derivatives
EA040841B1 (ru) Антибактериальные производные хинолина