KR101908350B1 - 항균성 퀴놀린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 신규한 치환된 퀴놀린 유도체, 또는 그의 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112015105521149-pat00125

청구된 화합물은 박테리아 감염 치료에 유용하다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 청구된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 박테리아 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 청구된 화합물 또는 조성물의 용도 및 청구된 화합물의 제조방법도 또한 청구된다.

Description

항균성 퀴놀린 유도체 {ANTIBACTERIAL QUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 레프라(M. leprae), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리눔(M. marinum)과 같은 병원성 마이코박테리아, 또는 병원성 포도구균 또는 연쇄상 구균에 의해 유발되는 질환이 포함되나 이들에 한정되지 않는 박테리아 질환을 치료하는데 유용한 신규한 치환된 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적 감염인 결핵(TB)의 병원체이다. 세계보건기구는 매년 8백만명 이상의 사람들이 TB에 걸리고, 결핵으로 매년 2백만 명의 사람들이 사망하고 있다고 보고하였다. 지난 10년간 전 세계적으로 TB 사례는 가장 최대의 걱정거리로서 대부분의 가난한 집단에서 20%까지 증가하였다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발병율은 차후 20년간 41%까지 증가할 것이다. 유효한 화학요법이 도입된 이래 50년간 TB는 전 세계적으로 성인 사망의 주된 감염성 원인이 되는 AIDS 다음으로 남아있다. TB 유행을 악화시키는 것은 다제 내성 균주의 상승 기류와, HIV의 치명적인 공생이다. HIV-양성이고 TB로 감염된 사람에서는 HIV 음성인 사람보다 활성 TB가 발병될 가능성이 30배가량 더 높고 TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 갖는 3명 중 1명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다.
결핵을 치료하기 위한 현 접근법은 모든 다중 약물의 배합법을 포함한다. 예를 들면, 미국 공중 보건국에 의해 권고되는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드를 병용한 후, 이어서 추가로 4개월간 이소니아지드 및 리팜피신을 단독으로 투여하는 것이다. 이들 약물은 HIV로 감염된 환자에게 추가로 7개월간 계속된다. M. 튜버큘로시스의 다제 내성 균주로 감염된 환자를 위해 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 약제가 배합 요법에 병용된다. 결핵의 임상적 치료에 유효한 단일 약제는 존재하지 않고, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 약제 배합물도 존재하지 않는다.
환자 및 제공자의 순응성을 촉진시키는 요법을 가능케 하여 현 치료법을 개선시키는 신규 약물이 의학계에 고도로 요구되는 실정이다. 기간을 보다 단축시키고 관리는 덜 필요로 하는 요법들이 이를 달성시킬 수 있는 최선의 방법이다. 치료법으로부터 얻게 되는 최대 잇점은 4개의 약물을 함께 제공하는 집중, 또는 살균 단계중에 최초 2개월내에 나타나며; 세균 존재량은 현저히 감소하고, 환자는 비감염성으로 된다. 4- 내지 6-개월간의 연장, 또는 살균 단계는 잔존하는 세균을 제거하고 재발의 위험을 최소화하기 위하여 요구된다. 치료를 2개월 미만으로 단축시키는 효능이 있는 안정화 약물이 매우 이로울 것이다. 집중적인 관리를 덜 필요로 함으로써 순응성을 촉진하는 약물이 또한 요구되고 있다. 분명, 전체 치료 기간을 단축시키고 약물 투여 횟수를 줄일 수 있는 화합물이 최대의 이점을 제공할 것이다.
TB 유행의 악화는 다제 내성 균주 또는 MDR-TB의 발생율을 증가시키게 된다. 4개의 표준 약물, 이소니아지드 및 리팜핀의 가장 효능있는 약물에 대하여 내성인 MDR-TB는 전 세계적으로 모든 사례에 있어 4% 이하인 것으로 사료되고 있다. MDR-TB는 치료되지 않을 때 치명적이고 표준 요법을 통해서는 적절하게 치료될 수 없기 때문에 요법은 2년 이하 동안 "2차 선택(second-line)" 약물을 요한다. 이들 약물은 주로 독성이고, 비싸며 약간 유효한 정도이다. 유효한 치료법이 없는 경우, 감염성 MDR-TB 환자는 계속하여 이 질환을 전파하게 되고 이로써 MDR-TB 균주로 새로운 감염을 형성하게 된다. 특히, MDR 균주에 대한 활성을 입증할 수 있는 새로운 작용 기작을 갖는 신규한 약물이 의학계에 고도로 요구되고 있다.
상기 또는 이후에 사용되는 "약물 내성"이란 미생물업자가 잘 알고 있는 용어이다. 약물 내성 마이코박테리아는 적어도 하나의 기존에 유효한 약물에 더 이상 감수성을 나타내지 않음으로써 적어도 하나의 기존에 유효한 약물에 의한 항생제 공격을 견딜 수 있는 능력을 발현한 마이코박테리아이다. 약물 내성 균주는 그의 후손에게 견디는 능력을 전파할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 서로 다른 약물에 감수성을 변경하는 박테리아 세포에서 자유로운 유전적 변이에 기인할 수 있다.
MDR 결핵은 적어도 이소니아지드와 리팜피신에 대해 내성이 있는(다른 약물에 내성이 있거나 없이) 박테리아에 기인한 약물 내성 결핵의 특이적 형태이며, 이들 약물은 현재 가장 강력한 두 종류의 항-TB 약물이다. 따라서, 상기 또는 이후에 사용되는 경우에는 언제나, "약물 내성"은 다중 약물 내성을 포함한다.
유행성 TB를 방제하는데 다른 요인은 TB의 잠복성 문제이다. 수십년간 결핵 (TB) 방제 시스템에도 불구하고, 약 이천만명이 자각 증상없이 M. tuberculosis로 감염되고 있는 실정에 있다. 개인의 약 10%가 생존해 있는 동안 활동성 TB로 발전할 위험에 처한다. TB의 세계적인 만연은 HIV 환자의 TB 감염 및 다중 약물 내성 TB 균주 (MDR-TB)의 발생으로 급속화된다. 잠복성 TB의 재활동은 질환 발생에 매우 위험한 요인이고, HIV 감염인 사망의 32%를 차지한다. 유행성 TB를 방제하기 위해, 휴지상태 또는 잠복성 바실러스를 퇴치할 수 있는 새로운 약물이 개발되어야 한다. 휴지상태의 TB는 암괴사 인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체 등의 면역억제제를 사용함으로써 재활동성으로 되어 숙주 면역성 억제와 같은 다수 요인에 의해 질환을 야기할 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠복성 TB에 허용될 수 있는 유일한 예방적 처치는 리팜피신, 피라진아미드의 2 내지 3개월 요법이다. 이 치료 요법의 효능은 여전히 확실치 않으며, 처치 기간은 자원-제한 환경에서 중요 압박이 되고 있다. 따라서, 잠재적 TB 바실러스를 소유한 개체에서 화학예방제로 작용할 수 있는 새로운 약물을 찾아내는 것이 급선무이다.
튜버클 바실리(tubercle bacilli)는 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되고 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및 T 세포로 둘러싸여진 M. 튜보큐로시스로 감염된 대식세포로 이루어진 육아종 형성을 초래한다. 6-8 주후, 숙주 면역 반응은 감염 세포를 사멸시키고, 대식세포, 상피양 세포 및 주변부에 림프 조직층으로 둘러싸인 특정의 세포외 바실러스를 가지는 건락 물질이 축적된다. 건강한 개체에서는, 대부분의 마이코박테리아가 이러한 환경에서 죽지만, 소수의 바실러스는 여전히 생존력이 있고, 비복제성 및 저대사 상태로 존재하고, 이소니아지드 등의 항-TB 약물에도 죽지 않고 살아 남을 것으로 여겨진다. 이들 바실러스는 변경된 생리적 환경에서 생존하고 있는 동안 임의의 임상적인 질환 증상을 보이지 않으면서 존재할 수 있다. 그러나, 이들 잠복성 바실러스의 10%는 재활동성으로 되어 질환을 야기하게 된다. 이들 지속성 박테리아가 발달할 수 있는 것은 인간 병변에서 병적-생리적 환경, 즉, 산소 분압 감소, 영양 제한 및 산성 pH 때문이라는 한가지 가설이 있다. 이들 요인이 상기 박테리아를 주 항-마이코박테리아 약물에 표현형적으로 내성이 되도록 만든다고 가정을 내릴 수 있다.
유행성 TB 관리 외에, 1 세대 항생제의 내성 문제가 불거지고 있다. 일부 중요한 예로서 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신 내성 엔테로콕시(enterococci), 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다제 내성 살로넬라(salmonellae)가 포함된다.
항생제 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의한 감염은 치료에 반응하지 못하도록 만들어 병을 장기간으로 이끌고 사망 위험을 높인다. 치료 실패는 또한 감염 기간을 늘려 공동체에서 함께 하는 감염 인구수를 증가시키게 되고 이에 따라 일반 집단이 내성 균주 감염에 접촉할 위험에 놓이게 된다. 병원은 전세계적으로 항미생물 내성 문제를 일으키는 중요한 요인이다. 고도의 감수성 환자, 집중적인 장기 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합 결과 고내성 박테리아 병원체로 감염되게 된다.
항미생물제의 자가 처치가 내성에 기여하는 다른 주요 인자이다. 항미생물제의 자가 처치는 불필요할 수 있으며, 종종 부적절하게 투약되거나 활성 약물을 적당량으로 함유하지 않을 수 있다.
추전한 치료에 대한 환자의 순응성이 다른 주요 인자이다. 환자는 약물 섭취를 잊을 수 있거나, 상태가 호전되기 시작하면 그의 치료를 중단할 수 있거나, 전 과정을 밟을 여유가 없어서 미생물을 죽이기 보다는 적응시키도록 하는 이상적인 환경을 만들어 낼 수 있다.
다중 항생제 내성의 출현으로, 의사들은 효과적인 치료제가 없는 감염에 직면하게 되었다. 이러한 감염의 이환률, 사망률 및 재정적 비용은 전세계적으로 건강 관리 시스템에 걸림돌이 되고 있다.
따라서, 약물 내성 및 잠복성 마이코박테리아 감염을 비롯한 박테리아 감염, 특히 마이코박테리아 감염 및 특히 내성 박테리아 균주에 의해 유발되는 다른 박테리아 감염을 치료하기 위한 새로운 화합물이 강력하게 요망되고 있다.
WO 2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 및 WO2005/075428호는 마이코박테리아, 특히 마이코박테리움 튜버큘로시스에 활성을 보이는 특정의 치환된 퀴놀린 유도체를 기재하였다. WO2005/117875는 내성 마이코박테리아 균주에 대하여 활성을 나타내는 치환된 퀴놀린 유도체를 기재하고 있다. WO2006/067048은 잠복성 결핵에 대하여 활성을 나타내는 치환된 퀴놀린 유도체를 기재하고 있다. 이들 치환된 퀴놀린 유도체중 한 특정 화합물은 문헌 [Science (2005), 307, 223-227]에 기재되어 있으며, 이의 작용 모드는 WO2006/035051에 기재되어 있다.
다른 치환된 퀴놀린이 항생제 내성 감염을 치료하기 위한 용도로 US 5,965,572 (미국) 및 박테리아 미생물의 증식을 억제하기 위한 용도로 WO 00/34265 에 기술되었다.
본 발명의 목적은 특히 연쇄상 구균, 포도상 구균 또는 마이코박테리아의 세균 증식을 저해하는 성질을 가지므로, 박테리아 질환, 특히 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis; 잠복성 질환 및 약물 내성 M. tuberculosis 균주 포함), M. 보비스(M. bovis), M. 레프라(M. leprae), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리눔(M. marinum)과 같은 병원성 박테리아에 의해 유발된 질환의 치료에 유용한 신규한 화합물, 특히 치환된 퀴놀린 유도체를 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 신규한 치환된 퀴놀린 유도체, 또는 그의 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112015105521149-pat00001
상기 식에서,
p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
R1은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴알킬, 디(아릴)알킬, 아릴 또는 Het이고;
R2는 수소, 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노, 피롤리디노 또는 하기 식의 래디칼:
Figure 112015105521149-pat00002
이며,
여기에서, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이고;
R3은 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, 아릴, 아릴-아릴, Het, Het-알킬, Het-O-알킬, Het-알킬-O-알킬 또는
Figure 112015105521149-pat00003
이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 이것을 포함하여, 각각 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 및 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성할 수 있고;
R6은 아릴1 또는 Het이며;
R7은 수소, 할로, 알킬, 아릴 또는 Het이고;
R8은 수소 또는 알킬이며;
R9은 옥소이거나;
R8 및 R9은 함께 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
아릴은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 페닐로 임의로 치환된 C2- 6알케닐, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이며;
아릴1은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이고;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이며; 여기에서 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되나;
단, R3가 알킬, 아릴알킬, 아릴, Het, Het-알킬 또는
Figure 112015105521149-pat00004
이면, R6는 Het; Het로 치환된 페닐; Het로 치환된 나프틸; 또는 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸이다.
본 명세서에서 사용될 때마다, 용어 "화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"은 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드 형태를 포함하는 것을 의미한다.
예를 들어, R9이 옥소이고, R8이 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 R2가 하이드록시인 화학식 (Ia)의 화합물의 토토머 등가물 (케토-에놀 토토머화)이라는 점에서 화학식 (Ia)의 화합물과 (Ib)의 화합물은 상호관련이 있다.
Het의 정의에 있어서, 헤테로사이클의 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미하며, 예를 들어, 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.
상기 또는 이후 언급되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 치환체 정의에 나열된 아릴, 아릴1 또는 Het(예를 들어 R3 참조)은 달리 특정하지 않으면, 경우에 따라 임의의 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어 Het가 이미다졸릴인 경우, 이는 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등일 수 있다.
치환체로부터 환 시스템 내로 그어진 선은 결합이 임의의 적절한 환 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
상기 또는 이후 언급되는 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들면, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산; 황산; 질산; 및 인산; 유기산, 예컨대, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리사이클릭산, p-아미노살리실산 및 파모산으로 처리하여 상기 산 부가염을 수득할 수 있다.
산성 프로톤을 포함하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 유기 염기 및 무기 염기로 처리하여, 이들의 치료적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 상기 또는 이후 언급되는 약제학적으로 허용되는 염은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태 (염기 부가염 형태)를 포함하는 것을 의미한다. 적절한 염기 부가염 형태는 예를 들면, 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴뉴클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 히드라바민 염과 같은 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 및 예를 들면, 아르기닌, 리신 등의 아미노산과의 염을 포함한다.
반대로, 산 또는 염기 부가염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 형태로 전환될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 염기성 질소와 적절한 사차화제, 예를 들면 임의로 치환된 C1- 6알킬할라이드, 아릴C1 -6알킬할라이드, C1- 6알킬카보닐할라이드, 아릴카보닐할라이드, HetC1 - 6알킬할라이드 또는 Het카보닐할라이드, 예를 들면, 요오드화메틸 또는 요오드화벤질 사이의 반응에 의해, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 사차 암모늄염 (사차 아민)을 포함한다. 바람직하게는, Het는 푸라닐 또는 티에닐로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐 중에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며; 각 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 할로, 알킬 및 아릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 사차화제는 C1- 6알킬할라이드이다. 양호한 이탈기를 가진 다른 반응제, 이를테면 C1- 6알킬 트리플루오로메탄설포네이트, C1- 6알킬 메탄설포네이트 및 C1- 6알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 사차 아민은 양전하 질소를 가진다. 약제학적으로 허용되는 반대이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설페이트, 설포네이트를 포함한다. 바람직하게는, 반대이온은 요오도이다. 선택된 반대이온은 이온 교환 수지를 이용하여 도입될 수 있다.
용어 "용매화물"은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물 및 용매 부가 형태, 및 이들의 염을 포함한다. 이러한 형태의 예로는 예를 들면, 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
본 출원의 구성에 있어서, 본 발명의 화합물은 본질적으로 이들의 모든 입체화학적 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 또는 이후에서 사용되는 용어 "입체화학적 이성질체"는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 또는 생리적 기능 유도체들이 가질 수 있는 가능한 모든 입체이성질체로 정의된다. 달리 언급되거나 지시가 없으면, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭 (부분) 포화 래디칼 상의 치환체는 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E(엔트게겐) 또는 Z(주삼멘)-입체 화학을 가질 수 있다. 용어 "시스", "트랜스", "R", "S", "E" 및 "Z"는 당업자에게 공지되어 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 입체화학적 이성질체는 명백히 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 특히 중요한 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
CAS 명명법 규정에 따라 공지된 절대 배위 중 두 개의 입체중심이 존재하는 경우 R 또는 S 기술어가(Cahn-Ingold-Prelog 배열 규칙에 기초) 기준 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심으로 지정된다. 두번째 입체 중심의 배위는 상대적인 기술어[R*, R*] 또는 [R*, S*]를 사용하여 표시된다(여기에서, R*는 항상 기준 중심으로서 지정되고 [R*, R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고 [R*, S*]은 상이한 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다). 예를 들면, 분자 내 가장 낮은 번호의 키랄 중심은 S 배위를 갖고 두 번째 중심은 R인 경우, 입체 기술어는 S-[R*, S*]로 기술된다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우, 가장 낮은 환 번호를 갖는 환 시스템 중 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선으로 하는 치환체의 위치는 항상 임의로 상기 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에 존재한다. 기준 원자 상의 가장 우선하는 치환체의 위치에 대하여 환 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선하는 치환체의 위치는 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일 측 상에 존재하는 경우 "α" 이거나, 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측 상에 존재하는 경우, "β"로 명명된다.
특이적 입체이성질체를 나타낼 때, 이는 상기 형태가 다른 이성질체(들)를 실질적으로 가지지 않는 것, 즉, 다른 이성질체(들)와 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 또 더욱 바람직하게는 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 예를 들어 (R,S)로서 특정될 때, 이는 화합물이 (S,R) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 일부의 중간 화합물은 반드시 적어도 4개의 입체화학적으로 상이한 구조를 유도할 수 있는 이들의 구조에 적어도 2개의 입체 중심을 갖는다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 공지된 분할 과정에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서 상기 디아스테레오머 염 형태는 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알킬리에 의해 방출된다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또 다른 방법은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용한다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 토토머란 예를 들어, 에놀기가 케토기로 전환(케토-에놀 토토머화)된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 토토머 또는 본 발명의 중간체의 토토머는 본 발명의 범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 삼급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 것에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발물질을 적당한 유기 또는 무기 과산화물와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 무기 과산화물는, 예를 들어, 과산화수소, 알킬리 금속 또는 알킬리토금속 퍼옥사이드, 예컨대, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적당한 유기 퍼옥사이드는 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예컨대, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸 하이드로-퍼옥사이드와 같은 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알콜, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.
본 출원의 구성에 있어서, 본 발명의 화합물은 본질적으로 이의 화학 원소의 모든 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 출원의 구성에 있어서, 특히 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관하여 표기되는 경우의 화학 원소는 자연 발생적이거나 합성적으로 생산된, 천연적으로 존재하거나 동위원소가 농축된 형태인 모든 동위원소 및 이러한 원소의 동위원소 혼합물을 포함한다. 특히, 수소가 표기되는 경우에는, 1H, 2H, 3H 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되며; 탄소가 표기되는 경우에는, 11C, 12C, 13C, 14C 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 질소가 표기되는 경우에는, 13N, 14N, 15N 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되며; 산소가 표기되는 경우에는, 140, 150, 16O, 17O, 18O 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 플루오르가 표기되는 경우에는, 18F, 19F 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비방사성 원자가 이의 방사성 동위원소 중 하나로 치환되는 방사성 표지 화합물로도 불리우는 방사성 화합물을 포함하여, 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동위원소 및 이들의 혼합물을 갖는 화합물을 포함한다. 용어 "방사성 표지 화합물"은 적어도 하나의 방사성 원자를 함유하는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드 형태를 의미한다. 예를 들면, 화합물은 양전자 또는 감마선 방사 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 방사성 리간드 결합법 (막 수용체 측정)에 있어서는, 3H 원자 또는 125I 원자는 치환될 선택 원자이다. 이미징에 있어서는, 가장 통상적으로 사용되는 양전자 방출 (PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이며, 이들 모두는 생산된 촉진제이고, 반감기가 각각 20, 100, 2 및 10분이다. 이들 방사성 동위원소의 반감기가 너무 짧기 때문에, 다만 이들의 생산 위치에 촉진제를 갖는 시설에서 이들을 사용할 수 있으므로, 이들의 사용이 제한된다. 이들 중 가장 널리 사용되는 것은 18F, 99mTc, 201Tl 및 123I이다. 분자 내에서 이들 방사성 동위원소의 핸들링, 이들의 생산, 분리 및 혼입은 당업자에게 공지되어 있다.
특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 바람직하게는, 방사성 원자는 수소, 탄소 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
본 출원의 구성에 있어서, 알킬은 탄소원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼이거나; 탄소원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 래디칼이거나; 탄소원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼에 결합된 탄소원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 래디칼이며; 각 탄소 원자는 시아노, 하이드록시, C1- 6알킬옥시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는 알킬은 탄소원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼이거나; 탄소원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 래디칼이며; 각 탄소 원자는 하이드록실 또는 C1- 6알킬옥시로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 알킬은 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실메틸, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
상기 또는 이후에 사용되는 모든 정의에 있어서의 알킬의 주요 실시형태는 탄소원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼을 나타내는 C1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸, 펜틸, 헥실 등이다. 바람직한 C1- 6알킬의 서브그룹은 탄소원자수가 1 내지 4인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼을 나타내는 C1- 4알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸 등이다.
본 출원의 구성에 있어서, C2- 6알케닐은 이중 결합을 포함하는 탄소원자수가 2 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 탄화수소 래디칼, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등이며; C3- 6사이클로알킬은 탄소원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 래디칼이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실의 총칭이다.
본 출원의 구성에 있어서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환체이고, 할로알킬은 탄소원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼, 탄소원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 래디칼, 또는 탄소원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼에 결합된 탄소원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 래디칼이며; 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다. 바람직하게는, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로; 특히 클로로 또는 브로모이다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1- 6알킬로서 정의되는 폴리할로C1 - 6알킬, 예를 들면, 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸, 예를 들면, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등이다. 하나 이상의 할로 원자가 할로알킬 또는 폴리할로C1 - 6알킬의 정의 내에서 알킬기 또는 C1- 6알킬기에 결합되는 경우에는, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
제 1 주요 실시형태는,
p가 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
q가 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
R1이 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴알킬, 디(아릴)알킬, 아릴 또는 Het이고;
R2가 수소, 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노, 피롤리디노 또는 하기 식의 래디칼
Figure 112015105521149-pat00005
이며,
여기에서, Y가 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이고;
R3가 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, 아릴, Het, Het-알킬, Het-O-알킬, Het-알킬-O-알킬 또는
Figure 112015105521149-pat00006
이며;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;
R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 N과 함께 이것을 포함하여, 각각 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 및 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성할 수 있고;
R6가 아릴1 또는 Het이며;
R7이 수소, 할로, 알킬, 아릴 또는 Het이고;
R8이 수소 또는 알킬이며;
R9이 옥소이거나;
R8 및 R9이 함께 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
아릴이 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이며;
아릴1이 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이고;
Het가 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 여기에서 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되나;
단, R3가 알킬, 아릴알킬, 아릴, Het, Het-알킬 또는
Figure 112015105521149-pat00007
이면, R6가 Het; 또는 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
제 2 주요 실시형태는,
p가 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
q가 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
R1이 수소, 시아노, 할로, C1- 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, 하이드록시, C1- 6알킬옥시, C1- 6알킬티오, C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1- 6알킬티오C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 아릴C1-6알킬, 디(아릴)C1-6알킬, 아릴 또는 Het이고;
R2가 수소, C1- 6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, C1- 6알킬옥시C1 -6알킬옥시, C1- 6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 피롤리디노 또는 하기 식의 래디칼
Figure 112015105521149-pat00008
이며,
여기에서, Y가 CH2, O, S, NH 또는 N-C1-6알킬이고;
R3가 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴-O-C1- 6알킬, 아릴C1 -6-O-C1-6알킬, 아릴, 아릴-아릴, Het, Het-C1- 6알킬, Het-O-C1- 6알킬, HetC1 - 6알킬-O-C1- 6알킬 또는
Figure 112015105521149-pat00009
이며;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 벤질이거나;
R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 N과 함께 이것을 포함하여, 각각 C1- 6알킬, 할로, 폴리할로C1 - 6알킬, 하이드록시, C1- 6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1- 6알킬티오, C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1- 6알킬티오C1 - 6알킬 및 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성할 수 있고;
R6가 아릴1 또는 Het이며;
R7이 수소, 할로, C1-6알킬, 아릴 또는 Het이고;
R8이 수소 또는 C1-6알킬이며;
R9이 옥소이거나;
R8 및 R9이 함께 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
아릴이 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1- 6알킬, 페닐로 임의로 치환된 C2- 6알케닐, 폴리할로C1 - 6알킬, C1- 6알킬옥시, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1- 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐로 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이며;
아릴1이 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1- 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1- 6알킬옥시, C1- 6알킬티오, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1- 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이고;
Het가 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이며; 여기에서 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, C1- 6알킬 또는 C1- 6알킬옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되나;
단, R3가 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴, Het, Het-C1- 6알킬 또는
Figure 112015105521149-pat00010
이면, R6가 Het; Het로 치환된 페닐; Het로 치환된 나프틸; 또는 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1- 6알킬옥시, C1- 6알킬티오, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
제 3 주요 실시형태는,
p가 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
q가 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
R1이 수소, 시아노, 할로, C1- 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, 하이드록시, C1- 6알킬옥시, C1- 6알킬티오, C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1- 6알킬티오C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 아릴C1-6알킬, 디(아릴)C1-6알킬, 아릴 또는 Het이고;
R2가 수소, C1- 6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, C1- 6알킬옥시C1 -6알킬옥시, C1- 6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 피롤리디노 또는 하기 식의 래디칼
Figure 112015105521149-pat00011
이며,
여기에서, Y가 CH2, O, S, NH 또는 N-C1-6알킬이고;
R3가 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴-O-C1- 6알킬, 아릴C1 -6-O-C1-6알킬, 아릴, Het, Het-C1- 6알킬, Het-O-C1- 6알킬, HetC1 - 6알킬-O-C1- 6알킬 또는
Figure 112015105521149-pat00012
이며;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 벤질이거나;
R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 N과 함께 이것을 포함하여, 각각 C1- 6알킬, 할로, 폴리할로C1 - 6알킬, 하이드록시, C1- 6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1- 6알킬티오, C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1- 6알킬티오C1 - 6알킬 및 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성할 수 있고;
R6가 아릴1 또는 Het이며;
R7이 수소, 할로, C1-6알킬, 아릴 또는 Het이고;
R8이 수소 또는 C1-6알킬이며;
R9이 옥소이거나;
R8 및 R9이 함께 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
아릴이 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1- 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1- 6알킬옥시, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이며;
아릴1이 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1- 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1- 6알킬옥시, C1- 6알킬티오, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1- 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이고;
Het가 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이며; 여기에서 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, C1- 6알킬 또는 C1- 6알킬옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되나;
단, R3가 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴, Het, Het-C1- 6알킬 또는
Figure 112015105521149-pat00013
이면, R6가 Het; Het로 치환된 페닐; Het로 치환된 나프틸; 또는 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1- 6알킬옥시, C1- 6알킬티오, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
제 4 주요 실시형태는 R1이 수소, 할로, 아릴, Het, 알킬 또는 알킬옥시이고; 특히 R1이 수소 또는 할로인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, R1은 할로, 특히 브로모이다.
제 5 주요 실시형태는 p가 1인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 6 주요 실시형태는 R2가 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오, 특히 수소, C1- 6알킬옥시 또는 C1- 6알킬티오인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다. 특히, R2는 C1- 6알킬옥시, 바람직하게는 메틸옥시이다.
제 7 주요 실시형태는 R3가 아릴-O-C1- 6알킬, 아릴C1 - 6알킬-O-C1- 6알킬, 아릴, 아릴-아릴, Het, Het-C1- 6알킬, Het-O-C1- 6알킬, HetC1 - 6알킬-O-C1- 6알킬이고; 특히 R3가 아릴-O-C1- 6알킬, 아릴C1 - 6알킬-O-C1- 6알킬, Het-C1- 6알킬, Het-O-C1- 6알킬, HetC1 - 6알킬-O-C1-6알킬이며; 특히 R3가 아릴-O-C1- 6알킬, 아릴C1 - 6알킬-O-C1- 6알킬, 아릴-아릴, Het-O-C1-6알킬, HetC1 - 6알킬-O-C1- 6알킬; 특히 R3가 아릴-O-C1- 6알킬, 아릴C1 - 6알킬-O-C1-6알킬, Het-O-C1- 6알킬 또는 HetC1 - 6알킬-O-C1- 6알킬이거나; R3가 아릴-O-C1- 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬-O-C1- 6알킬이거나; R3가 아릴인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 8 주요 실시형태는 q가 1, 3 또는 4인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 9 주요 실시형태는 R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬, 특히 C1-6알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타내는 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다. 바람직하게는 R4 및 R5는 메틸이다.
제 10 주요 실시형태는 R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 C1- 6알킬로 임의로 치환된 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 이미다졸릴 및 트리아졸릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 라디칼; 특히 각각 C1- 4알킬로 임의로 치환된 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노; 특히 각각 C1- 4알킬로 임의로 치환된 피페리디노 또는 피페라지노를 형성하는 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 11 주요 실시형태는 R6가 Het 또는 임의로 치환된 페닐; 특히 Het, 또는 할로, 시아노, Het 또는 C1- 6알킬옥시로 임의로 치환된 페닐; 특히 Het, 또는 할로 또는 Het로 임의로 치환된 페닐 (여기서, Het는 바람직하게는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐 또는 피라졸릴을 나타내고, Het를 나타내는 각각의 환은 C1- 6알킬로 임의로 치환된다); 특히 벤조[1,3]디옥솔릴, 또는 할로 또는 Het로 임의로 치환된 페닐 (여기서, Het는 바람직하게는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐 또는 피라졸릴을 나타내고, Het를 나타내는 각각의 환은 C1- 6알킬로 임의로 치환된다)인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 12 주요 실시형태는 R7이 수소인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 13 주요 실시형태는 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 14 주요 실시형태는 화합물이 화학식 (Ib)의 화합물이고, R8이 수소이며, R9이 옥소인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 15 주요 실시형태는 화합물이 화학식 (Ib)의 화합물이고, 특히 R8이 알킬, 더욱 바람직하게는 C1- 6알킬, 예를 들면 메틸인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 16 주요 실시형태는 아릴이 각각 할로, 예를 들면 클로로; 시아노; 알킬 예를 들면 메틸; 또는 알킬옥시, 예를 들면 메틸옥시; 또는 Het, 예를 들면 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐 또는 이미다졸릴 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐이며, Het를 나타내는 각각의 환이 C1- 6알킬로 임의로 치환되는 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 17 주요 실시형태는 R1이 퀴놀린 환의 위치 6에 배치되는 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다. 본 출원의 구성에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 퀴놀린 환은 다음과 같이 넘버링된다:
Figure 112015105521149-pat00014
.
제 18 주요 실시형태는 그람양성 및/또는 그람음성 박테리아에 의한 박테리아 감염, 바람직하게는 그람양성 박테리아에 의한 박테리아 감염의 치료용 의약을 제조하기 위한, 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
제 19 주요 실시형태는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 적어도 하나의 박테리아, 특히 그람양성 박테리아에 대하여 IC90 < 15 ㎕/ml; 바람직하게는 IC90 < 10 ㎕/ml; 더욱 바람직하게는 IC90 < 5 ㎕/ml (IC90 값은 후술하는 바와 같이 측정된다)를 갖는 박테리아 감염 치료용 의약을 제조하기 위한, 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
제 20 주요 실시형태는 하기 정의 중 하나 이상, 바람직하게는 전체가 적용되는 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다:
R1은 수소 또는 할로; 특히 수소 또는 브로모이고;
R2는 알킬옥시, 특히 C1-6알킬옥시; 특히 메틸옥시이며;
R3는 아릴-O-C1-6알킬, 아릴C1-6알킬-O-C1-6알킬, 아릴, 또는 아릴-아릴이고;
R4 및 R5는 C1- 6알킬; 특히 메틸이거나; R4 및 R5는 R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 C1- 6알킬로 임의로 치환된 피페리디노 또는 피페라지노로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성하며;
R6는 Het 또는 임의로 치환된 페닐; 특히 Het, 또는 할로 또는 Het로 임의로 치환된 페닐; 특히 벤조[1,3]디옥솔릴, 푸라닐, 또는 할로 또는 Het로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 Het는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐 또는 피라졸릴을 나타내며, Het를 나타내는 각각의 환은 C1-6알킬로 임의로 치환되고;
R7은 수소이며;
q는 1, 3 또는 4이고;
p는 1이다.
바람직하게는, 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 있어서, 용어 "알킬"은 C1- 6알킬, 더욱 바람직하게는 C1- 4알킬을 나타내고, 용어 "할로알킬"은 폴리할로C1-6알킬을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 에난티오머의 특정 혼합물(이하에, 특정한 A 또는 B 디아스테레오 이성질체로서 나타냄)이므로, 다른 디아스테레오 이성질체(들)을 실질적으로 포함하지 않는다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 2개의 키랄 중심을 갖는 경우에는, 이는 화합물이 (R,S) 및 (S,R) 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물 또는 (R,R) 및 (S,S) 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물임을 의미한다. 이하에, 2개의 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물은 디아스테레오 이성질체 A 또는 B로서 나타낸다. 라세미 혼합물을 A로 나타내든지 B로 나타내는지는 처음에 합성 프로토콜(즉, A)에서 분리되거나 두번째로(즉, B) 분리되는지에 따른다. 더욱 바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 특정한 에난티오머 (다른 에난티오머를 실질적으로 포함하지 않음)이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 2개의 키랄 중심을 갖는 경우에는, 이는 화합물이 (R,S), (S,R), (R,R) 또는 (S,S) 에난티오머임을 의미한다. 이하에, 특정한 에난티오머는 A1, A2, B1 또는 B2로서 나타낸다. 에난티오머를 A1으로, A2로, B1으로 또는 B2로 나타내는지는 합성 프로토콜에서 첫번째 또는 두번째로 분리되든지 (1 또는 2), A (A1, A2) 또는 B (B1, B2) 디아스테레오 이성질체로 분리되든지에 따른다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기식의 화합물, 그의 입체화학적 이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중에서 선택된다:
Figure 112015105521149-pat00015
Figure 112015105521149-pat00016
.
특히 바람직한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 화합물 7, 9, 10 및 29 (하기 표 참조); 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드 형태; 또는 화합물 29, 23, 34, 11, 4, 52, 및 30 (하기 표 참조); 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드 형태이다.
약리학
본 발명의 화합물은 놀랍게도 특히 마이코박테리아 질환, 그중에서도 마이코박테리움 튜버큘로시스(그의 잠복성 및 약물 내성형 포함), M. 보비스, M. 레프라, M. 아비움 및 M. 마리눔과 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발된 질환을 비롯한 박테리아 질환 치료에 적합한 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 특히 마이코박테리아 감염을 포함한 박테리아 감염의 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 마이코박테리아 질환을 비롯한 박테리아 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드 형태, 및 마이코박테리아 감염을 포함한 박테리아 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 상술한 그의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 다른 측면으로, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하여, 마이코박테리아 질환을 비롯한 박테리아 질환으로 고통받고 있거나, 이러한 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
마이코박테리아에 대한 활성 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 다른 박테리아에도 활성적이다. 일반적으로, 박테리아 병원체는 그람양성 또는 그람음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람양성 및 그람음성 병원체 모두에 대해 활성을 가진 항생제 화합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 활성을 가진 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람양성 및/또는 그람음성 박테리아 병원체, 특히 그람양성 박테리아 병원체에 대해 활성이 있는 것으로 간주된다. 특히, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 그람양성 박테리아, 바람직하게는 일부 그람양성 박테리아, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 그람양성 박테리아 및/또는 하나 이상의 그람음성 박테리아에 대해 활성이 있다.
본 발명의 화합물은 살균 또는 정균 활성을 가지고 있다.
그람양성 및 그람음성 호기성 및 혐기성 박테리아의 예로서 스타필로콕시, 예를 들어 S. aureus; 엔테로콕시, 예를 들어 E. faecalis; 스트렙토콕시, 예를 들어 S. pneumoniae , S. mutans , S. pyogens; 바실리, 예를 들어 Bacillus subtilis; 리스테리아, 예를 들어 Listeria monocytogenes; 해모필루스, 예를 들어 H. influenza; 모락셀라, 예를 들어 M. catarrhalis; 슈도모나스, 예를 들어 Pseudomonas aeruginosa; 및 에스케리치아, 예를 들어 E. coli가 포함된다. 그람양성 병원체, 예를 들어 스타필로콕시, 엔테로콕시 및 스트렙토콕시는 예를 들어 일단 확립된 병원 환경으로부터 처리하기가 어려울뿐만 아니라 근절하기가 어려운 내성 균주를 발현하기 때문에 특히 중요하다. 이러한 균주의 일예는 메티실린 내성 Staphylococcus aureus(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 Streptococcus pneumoniae 및 다제 내성 Enterococcus faecium이다.
본 발명의 화합물은 또한 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특히 예를 들어, 메티실린 내성 Staphylococcus aureus (MRSA)와 같은 내성 Staphylococcus aureus를 포함하는 Staphylococcus aureus 및 Streptococcus pneumoniae에 대하여 활성적이다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드 형태, 및 포도상 구균 및/또는 연쇄상 구균에 의한 감염을 포함한 박테리아 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 상술한 그의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 포도상 구균 및/또는 연쇄상 구균에 의한 감염을 포함한 박테리아 감염을 앓고 있거나, 위험성이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
이론에 얽매임이 없이, 본 발명의 화합물의 활성은 F1F0 ATP 신타제의 억제, 특히 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 억제, 더 구체적으로는 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 서브유닛 c의 억제에 달려 있으며, 박테리아의 세포 ATP 수준을 고갈함으로써 박테리아의 사멸을 유도한다고 판단된다. 따라서, 특히, 본 발명의 화합물은 생존 능력이 F1F0 ATP 신타제의 적절한 작용에 의존하는 박테리아에 대하여 활성이 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 박테리아 감염은 예를 들어 중추신경계 감염, 외이도 감염, 중이도 감염, 이를테면 급성 중이염, 두개동(cranial sinuses) 감염, 눈 감염, 구강 감염, 이를테면 치아, 치주 및 점막 감염, 상호흡기관 감염, 하호흡기관 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인성 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 박테리아성 심내막염, 화상, 수술의 항박테리아 예방 및 면역억제 환자, 이를테면 암 화학요법을 받는 환자 또는 기관이식 환자에서 항박테리아의 예방을 포함한다.
상기 및 이후에서, 화합물이 박테리아를 치료할 수 있다고 사용되는 경우, 이는 언제나 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주를 갖는 감염을 치료할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 투여 목적상 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여 약제로 통상 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 임의로 부가 염 형태의 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합한다(여기에서 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다). 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 제형으로 상기 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에는 통상의 임의 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에는 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 복용 단위 형태를 나타내는데, 이 경우에는 고체의 약제학적 담체가 명백히 적용된다. 비경구적 조성물의 경우, 담체는 일반적으로 다른 성분, 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함될 수 있더라도, 적어도 많은 비율을 멸균수로 포함한다. 예컨대, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액제 형태의 제제로의 전환이 의도되는 고형제제도 포함된다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분(들), 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이며, 모든 비율은 조성물의 전체 중량에 대한 것이다.
약제학적 조성물은 당업계에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도 조절제, 계면활성제, 방부제, 향미제 또는 착색제를 추가로 함유할 수 있다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에서 사용되는 단위 제형은 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 제공하기 위하여 계산된 예정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(스코어 또는 코팅 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 액제 또는 현탁제 및 이들의 분리된 다중회분이 있다. 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 제시된 마이코박테리아 질환에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물을 1 g을 초과하지 않는 1일 용량, 예를 들면, 10 내지 50 mg/체중 kg의 범위로 투여하는 경우 만족스러운 결과를 얻게 될 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 박테리아 감염에 대해 활성이라는 사실이 제시되면, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 구제하기 위해 다른 항균제와 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료를 위한 상기에 정의된 배합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
약제학적으로 허용되는 담체와, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 발명에 의해 제공된다.
배합물로 제공되는 경우, (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 비율과 정확한 복용량 및 투여 빈도는 당업자들에게 널리 공지된 바와 같이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약 외에, 사용된 본 발명의 화합물과 다른 항균제(들), 치료되는 특정 증상, 치료 증상의 중증성, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식 등에 따라 달라진다. 또한, 1일 유효량은 치료된 개체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 낮아지거나 증가될 수 있다는 것은 명백하다. 본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 다른 항균제의 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 특히 1/5 내지 5/1, 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 항균제가 단일 제제로 배합될 수 있거나, 이들이 별도의 제제로 제형화되어 동시에, 분리하여 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료시에 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한 배합된 제제로서의 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 배합될 수 있는 다른 항균제는 당업계에 공지된 항균제이다. 다른 항균제는 천연 페니실린, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 β-락탐계 항생제; 테트라사이클린, 안하이드로테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 카보사이클릭 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12-원 환 매크롤라이드, 14-원 환 매크롤라이드, 16-원 환 매크롤라이드와 같은 매크롤라이드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 락톤 결합을 함유한 큰 환 펩티드 항생제, 악티노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신과 같은 펩티드; 사이클로헥스이미드; 시아클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보비오신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시드산; D-(p-하이드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 에네디인을 포함한다.
본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 화합물과 배합될 수 있는 특정 항생제는 예를 들어 벤질페니실린(포타슘, 프로카인, 벤자틴), 페녹시메틸페니실린(포타슘), 페네티실린 포타슘, 프로피실린, 카르베니실린(디소듐, 페닐 소듐, 인단일 소듐), 술베니실린, 티카르실린 디소듐, 메티실린 소듐, 옥사실린 소듐, 클록사실린 소듐, 디클록사실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 소듐, 아목실린, 시클라실린, 헥타실린, 술박탐 소듐, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 소듐, 세팔로틴 소듐, 세파세트릴 소듐, 세프술로딘 소듐, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 소듐, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 소듐, 세프티족심 소듐, 세포탁심 소듐, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 소듐, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 데메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 설페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 설페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 히드로마이신 B, 아프라마이신, 시소미신, 네틸미신 설페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로미신 설페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 설페이트, 페플로마이신 설페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 설페이트, 콜리스틴메탄설포네이트 소듐, 엔라마이신, 미카마이신, 비르기니아마이신, 카프레오마이신 설페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시드산, 비코자마이신, 티아물린, 시카닌이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 배합될 수 있는 다른 마이코박테리아제는 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티온아미드; 목시플록사신; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리사이클릭산; 사이클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 퀴놀론/플루오로퀴놀론, 예를 들어 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신; 예를 들어 클라리트로마이신, 클로파지민, 아목실신(+ 클라불란산)과 같은 매크롤라이드; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴; WO2004/011436에 개시된 화합물이다.
일반적인 제조
본 발명의 화합물은 일반적으로 각각 당업자들에게 공지된 일련의 단계로 제조될 수 있다. 출발물질 및 중간체는 시판 중이거나, 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 그 내용이 본 명세서에서 참조로 포함되는 WO 2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 또는 WO2005/075428에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특히, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 반응도식 1에 따라, 적절한 염기, 예를 들면, 디이소프로필 아민과 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 혼합물 중의 n-BuLi을 사용하여, 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 중간체를 화학식 (III)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
반응도식 1
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(여기서, 모든 변수는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에서 정의된 바와 같다).
교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 -20 내지 -70℃의 온도에서 행해질 수 있다.
R6가 Het로 치환된 페닐을 나타내고, R3가 알킬, 아릴알킬, 아릴, Het, Het-알킬 또는
Figure 112015105521149-pat00018
를 나타내며, R3가 R3'로 나타내어지는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 화학식 (Ia-1) 또는 (Ib-1)으로 나타내는 화합물은 하기 반응도식 (2)에 따라, 적절한 촉매, 예를 들면, Pd(PPh3)4의 존재하에, 적절한 염기, 예를 들면, Na2CO3, 및 적절한 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME) 및 알콜, 예를 들면 메탄올의 존재하에, W1이 적절한 이탈기, 예를 들면, 할로, 예를 들면, 클로로 또는 브로모를 나타내는 화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 중간체를 Het-B(OH)2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
반응도식 2
Figure 112015105521149-pat00019
q가 2, 3 또는 4인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 화학식 (Ia-2) 또는 (Ib-2)으로 나타내는 화합물은 고온에서 적절한 촉매, 예를 들면, Rh(cod)2BF4의 존재하에, 임의로 제 2 촉매 (환원용), 예를 들면, Ir(cod)2BF4의 존재하에, 적절한 리간드, 예를 들면, Xantphos의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 및 알콜, 예를 들면, 메탄올 중에서 CO 및 H2 (가압하에)의 존재하에, q'가 0, 1 또는 2인 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 중간체를 일차 또는 이차 아민 HNR4R5와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 q'가 1인 화학식 (V)의 중간체에 대하여 행해진다.
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화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한 임의로 적절한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴의 존재하에, W2가 적절한 이탈기, 예를 들면, 할로, 예를 들면, 클로로 또는 브로모를 나타내는 화학식 (VI-a) 또는 (VI-b)의 중간체를 일차 또는 이차 아민 HNR4R5와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112015105521149-pat00021
원하는 화합물을 얻도록 상기 반응을 최적화하기 위해 적절한 온도, 희석 및 반응시간을 조사하는 것이 당업자의 지식 내에서 고려된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 당업계에 공지된 변환 반응 그룹에 따라 서로 전환함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 3가 질소를 이의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위한 당업계에 공지된 절차에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 통상 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 행해질 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를 들면, 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면, tert-부틸하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알콜, 예를 들면, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 케톤, 예를 들면, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이 있다.
R1이 할로, 예를 들면, 브로모를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 예를 들면, Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4의 존재하에 적절한 염기, 예를 들면, K3PO4 또는 Na2CO3, 및 적절한 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME)의 존재하에 Het-B(OH)2와의 반응에 의해, R1이 Het를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
유사하게는, R1이 할로, 예를 들면 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 예를 들면, Pd(PPh3)4의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME) 중에서 적절한 알킬화제, 예컨대 CH3B(OH)2 또는 (CH3)4Sn으로 처리하여, R1이 알킬, 예를 들면 메틸인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 할로, 특히 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 예를 들면, 활성탄에 담지된 팔라듐의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 메탄올의 존재하에 HCOONH4와의 반응에 의해, R1이 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다. 동일한 반응조건은 R4가 벤질인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 R4가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환하는데 사용될 수 있다.
R6가 할로로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 예를 들면, Pd(PPh3)4의 존재하에 적절한 염기, 예를 들면, Na2CO3, 및 적절한 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME) 및 알콜, 예를 들면 메탄올의 존재하에 Het-B(OH)2와의 반응에 의해, R6가 Het로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 메톡시를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물은 적절한 산, 예를 들면, 염산, 및 적절한 용매, 예를 들면, 디옥산의 존재하에 가수분해에 의해, R8이 수소이고, R9이 옥소인 대응하는 화학식 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 용매, 예를 들면, 아세톤의 존재하에 적절한 사차화제, 예를 들면, 임의로 치환된 C1- 6알킬할라이드, 아릴C1 - 6알킬할라이드, C1- 6알킬카보닐할라이드, 아릴카보닐할라이드, Het1C1 - 6알킬할라이드 또는 Het1카보닐할라이드, 예를 들면, 요오드화메틸 또는 요오드화벤질과의 반응에 의해, 사차 아민으로 전환될 수 있으며, 여기서 Het1은 푸라닐 또는 티에닐; 또는 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타내고; 각각의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 할로, C1- 6알킬 및 아릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 상기 사차 아민은 R10이 C1- 6알킬, C1- 6알킬카보닐, 아릴C1 - 6알킬, 아릴카보닐, Het1C1 - 6알킬 또는 Het1카보닐을 나타내고, A-가 약제학적으로 허용되는 반대이온, 예를 들면, 아이오다이드를 나타내는 하기 화학식으로 나타낸다.
Figure 112015105521149-pat00022
상술한 반응 및 하기 반응에 있어서, 반응 생성물이 반응매질로부터 분리될 수 있으며, 필요에 따라, 추가로 당업계에 통상적으로 공지된 방법, 예컨대 추출, 결정화 및 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있음은 명백하다. 하나 이상의 에탄티오머로 존재하는 반응 생성물이 공지된 기술, 특히 분취용 크로마토그래피, 예컨대 분취용 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 이들의 혼합물로부터 분리될 수 있다. 각각의 디아스테레오 이성질체 또는 각각의 에난티오머는 또한 초임계 유체 크로마토그래피 (SCF)에 의해 얻어질 수 있다.
출발물질 및 중간체는 시판 중이거나, 당업계에 일반적으로 공지된 통상적인 반응절차에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (IIa) 또는 (IIb) 또는 (III)의 중간체는 그 내용이 본 명세서에서 참조로 포함되는 WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 또는 WO2005/075428에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특히, 화학식 (IIa)의 중간체는 하기 반응도식 (3)에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 3
Figure 112015105521149-pat00023
(여기서, 모든 변수는 화학식 (Ia)에 정의된 바와 같다). 반응도식 (3)은 적당히 치환된 아닐린이 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 및 적절한 반응 불활성 용매, 예컨대 염화메틸렌 또는 이염화에틸렌의 존재하에, 적절한 아실클로라이드 예를 들면, 3-페닐프로피오닐 클로라이드, 3-플루오로벤젠프로피오닐 클로라이드 또는 p-클로로벤젠프로피오닐 클로라이드와 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편리하게는 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 부가물을 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 염화포스포릴 (POCl3)과 반응시킨다 (빌스마이어-핵 (Vilsmeier-Haack) 포르밀화에 이어서, 고리화). 반응은 편리하게는 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 다음 단계 (c-1)에서, 특정 R2 기 (여기서, R2는 예를 들면, C1- 6알킬옥시 래디칼이다)는 적절한 용매, 예를 들면, HO-C1- 6알킬의 존재하에, 단계 (b)에서 얻어진 중간 화합물을 -O-C1- 6알킬과 반응시킴으로써 도입된다. 단계 (b)에서 얻어진 중간체는 또한 적절한 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 에탄올, 또는 알콜/물 혼합물의 존재하에, 임의로 적절한 염기, 예를 들면, KOH의 존재하에 S=C(NH2)2와의 반응 (단계 (c-2) 참조)에 이어서, 적절한 염기, 예를 들면, K2CO3 및 적절한 용매, 예를 들면, 2-프로판온의 존재하에 C1- 6알킬-I과의 반응 (단계 (d) 참조)에 의해, R2가 예를 들면, C1- 6알킬티오 래디칼인 중간체로 전환될 수 있다. 단계 (b)에서 얻어진 중간체는 또한 적절한 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 및 적절한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴의 존재하에 NH(R2a)(알킬)의 적절한 염과의 반응 (단계 (c-3))에 의해, R2가 -N(R2a)(알킬) (여기서, R2a는 수소 또는 알킬이다)인 중간체로 전환될 수 있다. 단계 (b)에서 얻어진 중간체는 또한 NaH 및 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 존재하에 C1- 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬OH와의 반응 (단계 (c-4))에 의해, R2가 C1- 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬옥시이고, R2가 R2b로 나타내는 중간체로 전환될 수 있다.
R2 및 R7이 수소를 나타내는 화학식 (IIa)의 중간체인 화학식 (IIa-5)으로 나타내는 중간체는 하기 반응도식 (4)에 따라 제조될 수 있는데, 제 1 단계 (a)에서 치환된 인돌-2,3-디온은 적절한 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재하에 임의로 치환된 3-페닐프로피온알데히드와 반응시키고 (Pfitzinger 반응), 그 후에 카복실산 화합물은 적절한 반응 불활성 용매, 예컨대 디페닐에테르의 존재하에 고온에서 다음 단계 (b)에서 탈카복실화된다.
반응도식 4
Figure 112015105521149-pat00024
R6가 Het를 나타내는 화학식 (IIa)의 중간체인 화학식 (IIa-6)으로 나타내는 중간체는 하기 반응도식 4a에 따라 제조될 수 있다.
반응도식 4a
Figure 112015105521149-pat00025
반응도식 4a는 적절한 퀴놀린 부분을 적절한 염기, 예를 들면, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘과, 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 혼합물 중에서 n-BuLi를 사용하여, Het-C(=O)-H과 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 -20 내지 -70℃의 온도에서 행해질 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 적절한 용매, 예를 들면, 염화메틸렌의 존재하에 적절한 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 및 트리이소프로필실란과의 반응에 의해, 화학식 (IIa-6)의 중간체로 전환된다.
화학식 (IIb), 특히 (IIb-1) 또는 (IIb-2)의 중간체는 하기 반응도식 5에 따라 제조될 수 있다.
반응도식 5
Figure 112015105521149-pat00026
반응도식 5은 퀴놀린 부분이 적절한 산, 예를 들면, 염산과의 반응에 의해 퀴놀리논 부분으로 전환되는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, R8 치환체는 적절한 염기, 예를 들면, NaOH 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 존재하에, 단계 (a)에서 얻어진 중간체를 적절한 알킬화제, 예를 들면, 요오드화알킬, 예를 들면, 요오드화메틸과 반응시킴으로써 도입된다.
R8 및 R9이 함께 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하는 화학식 (IIb)의 중간체인 화학식 (IIb-3)으로 나타내는 중간체는 하기 반응도식 6에 따라 제조될 수 있다.
반응도식 6
Figure 112015105521149-pat00027
반응도식 6은 중간체가 NH2-CH2-CH(OCH3)2와 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 융합된 이미다졸릴 부분은 적절한 용매, 예를 들면, 크실렌의 존재하에 아세트산과의 반응에 의해 형성된다.
화학식 (III)의 중간체는 시판 중이거나, 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (III)의 중간체는 하기 반응도식 7에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 7
Figure 112015105521149-pat00028
반응도식 7은 R3, 특히 적당히 치환된 아릴, 특히 적당히 치환된 페닐이 적절한 루이스산, 예를 들면, AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 또는 ZnCl2 및 적절한 반응 불활성 용매, 예컨대 염화메틸렌 또는 이염화에틸렌의 존재하에 적절한 아실클로라이드, 예컨대 3-클로로프로피오닐 클로라이드 또는 4-클로로부티릴 클로라이드과 프리델-크라프트 (Friedel-Craft) 반응에 의해 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편리하게는 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 아미노기 (-NR4R5)는 단계 (a)에서 얻어진 중간체를 일차 또는 이차 아민 (HNR4R5)과 반응시킴으로써 도입된다.
화학식 (III)의 중간체는 하기 반응도식 7a에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 7a
Figure 112015105521149-pat00029
반응도식 7a는 R3-W4 (여기서, W4는 적절한 이탈기, 예를 들면, 할로, 예를 들면, 클로로 또는 브로모, 특히 적당히 치환된 아릴, 특히 적당히 치환된 나프틸, 예를 들면, 2-브로모-나프탈렌을 나타낸다)가 Mg, I2 및 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 존재하에 적절한 아실클로라이드, 예컨대 3-클로로프로피오닐 클로라이드 또는 4-클로로부티릴 클로라이드 또는 5-브로모-펜타노일 클로라이드와 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편리하게는 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 아미노기 (-NR4R5)는 적절한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 및 적절한 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재하에 단계 (a)에서 얻어진 중간체를 일차 또는 이차 아민 (HNR4R5)과 반응시킴으로써 도입된다.
화학식 (III)의 중간체는 또한 하기 반응도식 8에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 8
Figure 112015105521149-pat00030
반응도식 8은 R3-C(=O)-H, 예를 들면 적당히 치환된 아릴카복스알데히드, 특히 적당히 치환된 페닐 또는 나프틸카복스알데히드가 그리냐르 시약 및 적절한 용매, 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란의 존재하에 적절한 중간 화합물, 예를 들면, 1-브로모-4-클로로부탄과 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편리하게는 저온, 예를 들면 5℃에서 행해질 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 산화는 존스 시약의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면, 아세톤 중에서 행해진다. 다음 단계 (c)에서, 아미노기 (-NR4R5)는 적절한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 및 적절한 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재하에 단계 (b)에서 얻어진 중간 화합물을 일차 또는 이차 아민 (HNR4R5)과 반응시킴으로써 도입된다.
또는, 화학식 (III)의 중간체는 하기 반응도식 9에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 9
Figure 112015105521149-pat00031
반응도식 9은 예를 들면, 적절한 산이 1,1'-카보닐디이미다졸 및 적절한 용매, 예를 들면, CH2Cl2의 존재하에 NH(CH3)(OCH3)와 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 존재하에 적절한 그리냐르 시약, 예를 들면, 4-클로로부틸 마그네슘 브로마이드와 반응한다. 다음 단계 (c)에서, 아미노기 (-NR4R5)는 적절한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 및 적절한 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재하에 단계 (b)에서 얻어진 중간체를 일차 또는 이차 아민 (HNR4R5)과 반응시킴으로써 도입된다.
또는, q가 1인 화학식 (III)의 중간체인 화학식 (III-a)으로 나타내는 중간체는 하기 반응도식 10에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 10
Figure 112015105521149-pat00032
반응도식 10은 R3의 적절한 아세틸 유도체, 예를 들면, 아세틸사이클로헥산이 적절한 산, 예를 들면, 염산 등, 및 적절한 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 에탄올의 존재하에 파라포름알데히드 및 바람직하게는 이의 염 형태의 적절한 일차 또는 이차 아민 HNR4R5와 반응하는 단계를 포함한다.
R3가 R3a '-CH2-CH2- (R3가 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, Het-알킬, Het-O-알킬 또는 Het-알킬-O-알킬을 나타내는 화학식 (III)의 중간체에 가능함)를 나타내고, R3a '가 R3와 동일하나, 분자의 나머지 부분에 결합되는 알킬쇄의 탄소원자수가 2 미만이며, q가 1을 나타내는 화학식 (III)의 중간체인 화학식 (III-b)으로 나타내는 중간체는 하기 반응도식 11에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 11
Figure 112015105521149-pat00033
반응도식 11은 적절한 알데히드가 적절한 염기, 예를 들면, 수산화나트륨의 존재하에 아세톤과 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 CH2(=O), 적절한 산, 예를 들면, 염산 등, 및 적절한 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 에탄올의 존재하에 일차 또는 이차 아민 HNR4R5와 반응한다. 다음 단계 (c)에서, 단계 (b)에서 얻어진 생성물은 적절한 촉매, 예를 들면, 활성탄에 담지된 팔라듐, 및 적절한 용매, 예를 들면, 물 및 알콜, 예를 들면, 에탄올의 존재하에 수소화된다 (H2).
R3가 할로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (III)의 중간체는 적절한 염기, 예를 들면, 인산칼륨, 적절한 촉매, 예를 들면, 아세트산팔라듐, 및 적절한 리간드, 예를 들면, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에서 아릴보론산과의 반응에 의해, R3가 아릴로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (III)의 중간체로 전환될 수 있다.
R3가 할로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (III)의 중간체는 또한 적절한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 적절한 촉매, 예를 들면, 아세트산팔라듐, 및 적절한 리간드, 예를 들면, 트리-o-톨릴포스핀의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면, DMF 중에서 적절한 C2- 6알켄, 예를 들면, 스티렌과의 반응에 의해, R3가 페닐로 임의로 치환된 C2- 6알케닐로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (III)의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 중간체는 상기 반응도식 1에 기재된 반응 절차 또는 WO 2004/011436에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (V-a)의 중간체는 하기 반응도식 12에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 12
Figure 112015105521149-pat00034
반응도식 12은 N2 기류하에 적절한 촉매, 예를 들면, 팔라듐 디아세테이트, 적절한 리간드, 예를 들면, X-PHOS, 적절한 염기, 예를 들면, 탄산세슘, 적절한 용매, 예를 들면, 크실렌의 존재하에, W3가 적절한 이탈기, 예를 들면, 할로, 예를 들면, 브로모를 나타내는 적당히 치환된 퀴놀린을 적당히 치환된 데옥시벤조인과 반응시키는 단계를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 적절한 그리냐르 시약 (예를 들면, CH2=CH-(CH2)q-Mg-Br, 예를 들면, 알릴마그네슘 브로마이드)와 반응한다. 따라서, 화학식 (V-b)의 중간체가 제조될 수 있다.
화학식 (VI-a)의 중간체는 하기 반응도식 13에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 13
Figure 112015105521149-pat00035
반응도식 13에서, 화학식 (II-a)의 중간체는 n-BuLi의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 및 적절한 염기, 예를 들면, 디이소프로필 아민 중에서, 이의 합성에 관해서는 반응도식 7, 8 및 9를 참조하여, 화학식 (VII)의 중간체와 반응한다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 -20 내지 -70℃ 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 따라서, 화학식 (VI-b)의 중간체가 제조될 수 있다.
하기 실시예는 이에 한정되지 않고서 본 발명을 예시한다.
본 발명은 병원성 박테리아에 의해 유발된 질환의 치료에 유용한 신규한 화합물, 특히 치환된 퀴놀린 유도체를 제공한다.
[실시예]
실험 부분
일부의 화합물 또는 중간체 중에서, 본 명세서에서의 입체 중심 (stereogenic) 탄소 원자의 절대 입체화학적 배치 또는 이중 결합에서의 배치를 실험적으로 결정하지 않았다. 또한 실제 입체화학적 배치에 관계없이, 처음에 분리된 입체화학적 이성질체는 "A"로, 두번째로 분리된 것은 "B"로 나타낸다. 그러나, 상기 "A" 및 "B" 이성질체는 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 NMR을 사용하여, 다업자에 의해 명백하게 특성화할 수 있다. 실제 입체화학적 배치를 결정하는 가장 적절한 방법을 인지하도록 당업자의 지식 내에 존재하는 것으로 고려된다.
"A" 및 "B"가 입체이성질체 혼합물, 특히 에난티오머의 혼합물인 경우에는, 이들은 분리될 수 있으므로, 실제 입체화학적 배치에 관계없이, 각각의 분리된 제 1 분획은 각각 "A1" 및 "B1"으로서 나타내고, 제 2 분획은 각각 "A2" 및 "B2"로서 나타낸다. 그러나, 상기 "A1", "A2" 및 "B1", "B2" 이성질체, 특히 상기 "A1", "A2" 및 "B1, "B2" 에난티오머는 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 X선 회절을 이용하여, 당업자에 의해 명백하게 특성화할 수 있다.
경우에 따라서는, 특정한 디아스테레오 이성질체 또는 에난티오머로서 나타낸 최종 화합물 또는 중간체가 다른 최종 화합물/중간체로 전환되는 경우에는, 후자는 전자로부터 디아스테레오 이성질체 (A,B) 또는 에난티오머 (A1, A2, B1, B2)에 대한 표시를 인계받을 수 있다.
이하, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하며, "TEMPO"는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시를 의미하고, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하며, "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.
A. 중간 화합물의 제조
실시예 A1
a. 중간체 1의 제조
Figure 112015105521149-pat00036
5℃에서 4-클로로벤젠프로파노일 클로라이드 (0.466 mol)를 Et3N (70 ml) 및 CH2Cl2 (700 ml) 중의 4-브로모벤젠아민 (0.388 mol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O를 가하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세정하여, 건조시켰다. 잔사를 디에틸에테르로 재결정하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 110 g의 중간체 1 (83%) (m.p. 194℃).
b. 중간체 2의 제조
Figure 112015105521149-pat00037
5℃에서 POCl3 (192.6 ml)를 DMF (35.4 ml)에 서서히 가하였다. 중간체 1 (A1.a에 따라 제조됨) (0.296 mol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하고, 얼음에 서서히 부어, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 15O g의 중간체 2.
c. 중간체 3의 제조
Figure 112015105521149-pat00038
CH3OH (300 ml) 및 CH3OH (300 ml) 중의 CH3ONa 용액 30% 중의 중간체 2 (A1.b에 따라 제조됨) (0.409 mol)의 혼합물을 15 시간 동안 교반하여, 환류시켰다. 혼합물을 얼음에 부어, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 (150 g)를 실리카 겔 (용리제: 사이클로헥산/CH2Cl2 90/10; 35-70 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 27 g의 중간체 3 (18%) (m.p. 100℃).
d. 중간체 21의 제조
Figure 112015105521149-pat00039
중간체 21을 중간체 3와 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다 (A1.c에 기재됨).
e. 중간체 15의 제조
Figure 112015105521149-pat00040
Figure 112015105521149-pat00041
(73 g) (A1.b에 따라 제조됨), 무수 메탄올 200 ml 및 소듐 메틸레이트 5 M 용액 100 ml의 혼합물을 2일간 교반하면서 환류하에 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올 및 물로 세정하여, 공기 건조하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO2, 용리제: 클로로포름 100%). 수율: 53 g의 중간체 15 (87%, mp=102-103℃).
실시예 A2
a-1. 중간체 4의 제조
Figure 112015105521149-pat00042
1,1'-카보닐디이미다졸 (24 g, 0.148 mol)을 5℃에서 빙욕 중에서 냉각하면서 CH2Cl2 (150 ml) 중의 페녹시아세트산 (15 g, 0.0985 mol; CAS [122-59-8])의 혼합물에 조금씩 가하였다. 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반하여, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (14.4 g, 0.148 mol)를 가해, 현탁액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 1 N에 부어, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 K2CO3 10%로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 16.6 g의 중간체 4 (86%).
a-2. 중간체 5의 제조
Figure 112015105521149-pat00043
4-메틸페녹시아세트산 [940-64-7]을 출발물질로 하여, A2.a-1의 중간체 4에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 5를 제조하였다. 수율: 98%.
a-3. 중간체 11의 제조
Figure 112015105521149-pat00044
벤질옥시아세트산 [30379-55-6]을 출발물질로 하여, A2.a-1의 중간체 4에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 11을 제조하였다. 수율: 95%.
b-1. 중간체 6의 제조
Figure 112015105521149-pat00045
THF/디에틸에테르 (50/50, 100 ml) 중의 1-브로모-4-클로로부탄 (12.65 ml, 0.110 mol)의 용액을 디에틸에테르의 환류를 유지하는 THF (30 ml) 중의 마그네슘 (2.68 g, 0.110 mol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 다음에, 5℃에서 냉각하였다. THF (35 ml) 중의 중간체 4 (16.56 g, 0.0848 mol)의 용액을 가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 50℃ 4 시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 NH4Cl 10%로 가수분해하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 19 g의 중간체 6 (99%).
b-2. 중간체 7의 제조
Figure 112015105521149-pat00046
중간체 5 및 1-브로모-4-클로로부탄을 출발물질로 하여, A2.b-1의 중간체 6에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 7을 제조하였다. 수율: 98%.
b-3. 중간체 12의 제조
Figure 112015105521149-pat00047
중간체 11 및-브로모-4-클로로부탄을 출발물질로 하여, A2.b-1의 중간체 6에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 12를 제조하였다. 수율: 90%.
c-1. 중간체 8의 제조
Figure 112015105521149-pat00048
아세토니트릴 (100 ml) 중의 중간체 6 (9.6 g, 0.0423 mol), 1-메틸피페라진 (4.7 ml, 0.0423 mol) and 탄산칼륨 (6.4 g, 0.0465 mol)의 용액을 8O℃에서 18 시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물에 부어, 디에틸에테르를 가하였다. 유기층을 HCl 1 N으로 산성화하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 그 다음에, 얻어진 수층을 NaOH 3 N으로 염기성화하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 3.82 g의 중간체 8 (31%).
c-2. 중간체 9의 제조
Figure 112015105521149-pat00049
또한 중간체 6를 출발물질로 하여, A2.c-1의 중간체 8에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 9을 제조하였다. 수율: 33%.
c-3. 중간체 10의 제조
Figure 112015105521149-pat00050
중간체 7을 출발물질로 하여, A2.c-1의 중간체 8에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 10을 제조하였다. 수율: 33%.
c-4. 중간체 13의 제조
Figure 112015105521149-pat00051
중간체 12를 출발물질로 하여, A2.c-1의 중간체 8에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 13을 제조하였다. 수율: 27%.
c-5. 중간체 14의 제조
Figure 112015105521149-pat00052
중간체 7을 출발물질로 하여, A2.c-1의 중간체 8에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 14을 제조하였다. 수율: 31%.
c-6. 중간체 23의 제조
Figure 112015105521149-pat00053
중간체 12를 출발물질로 하여, A2.c-1의 중간체 8에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 23를 제조하였다. 수율: 31%.
실시예 A3
a. 중간체 22의 제조
Figure 112015105521149-pat00054
5℃에서 디에틸에테르 (150 ml) 중의 Mg 터닝 (turning) (0.14 mol) 및 1-브로모-4-클로로부탄 (0.14 mol)으로 제조된 그리냐르 시약의 교반 용액에, THF (150 ml) 중의 2-나프틸카복스알데히드 (0.0935 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 에서 4 시간 동안 교반한 후에, 염화암모늄 용액 (10% 수성)을 서서히 가하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 사이클로헥산/EtOAc: 90/10; 15-40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 8.2 g의 중간체 22 (35%).
b. 중간체 16의 제조
Figure 112015105521149-pat00055
물 80 ml 및 진한 황산 20 ml에 CrO3 40 g을 용해시켜 제조한 존스 시약 (0.024 mol)을 아세톤 (120 ml) 중의 중간체 22 (0.061 mol)의 냉각 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 가해, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 수율: 3.8 g의 중간체 16 (96%).
c. 중간체 17의 제조
Figure 112015105521149-pat00056
아세토니트릴 (150 ml) 중의 중간체 16 (0.0308 mol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.123 mol) 및 탄산칼륨 (0.154 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류하에 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 부어, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 HCl 1 N으로 추출하여, 얻어진 수층을 NaOH 3 N으로 염기성화하고, 디에틸에테르로 추출하여, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 수율: 4.2 g의 중간체 17 (53%).
실시예 A4
중간체 20의 제조
Figure 112015105521149-pat00057
EtOH (30 ml) 중의 4-아세틸-1-벤조일피페리딘 (0.0086 mol; [33037-82-0]), 포름알데히드 (0.0133 mol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.026 mol) 및 진한 HCl (1 방울)의 혼합물을 72 시간 동안 교반, 환류하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2/H2O/NaOH 3 N에 용해시켰다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (11.7 g)를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 20-45 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.5 g의 중간체 20 (44%; 오일).
실시예 A5
a-1. 중간체 18의 제조
Figure 112015105521149-pat00058
-70℃에서 THF (20 ml) 중의 중간체 15 (0.00661 mol)의 용액을 THF (27 ml) 중의 리튬 디이소프로필아미드 (시판용, THF/헵탄 중의 2 M, 0.00793 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. THF (20 ml) 중의 중간체 17 (0.00661 mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 가해, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 50/1; 15-40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 18 (디아스테레오 이성질체 A와 디아스테레오 이성질체 B의 혼합물) (30%).
a-2. 중간체 19의 제조
Figure 112015105521149-pat00059
중간체 19을 중간체 18 (A5.a-1에 기재됨)과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A6
a. 중간체 24의 제조
Figure 112015105521149-pat00060
N2 기류하에 -20℃에서 헥산 중의 n-BuLi 1.6 M (7.8 ml, 0.0124 mol)을 THF (32 ml) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (2.1 ml, 0.0124 mol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20 분간 교반시킨 다음에, -70℃에서 냉각시켰다. THF (24 ml) 중의 6-브로모-2-메톡시퀴놀린 (CAS 99455-05-7) (2.5 g, 0.0104 mol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90 분간 교반하였다. THF (18 ml) 중의 3-푸란카복스알데히드 (1.2 g, 0.0124 mol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 빙수로 가수분해하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 사이클로헥산/EtOAc: 50/50; 15-40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 백색 고체로서의 1.46 g의 중간체 24 (수율: 39%).
b. 중간체 25의 제조
Figure 112015105521149-pat00061
트리플루오로아세트산 (2.3 ml; 0.003 mol) was added 의 용액에 중간체 24 (0.5 g; 0.0015 mol) and 트리이소프로필실란 (6.1 ml; 0.003 mol) in CH2Cl2 (15 ml). 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 빙수로 가수분해하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 사이클로헥산/EtOAc 100/0 내지 0/100 ; 15-40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 담황색 고체로서의 0.30 g의 중간체 25 (수율: 61%).
실시예 A7
a. 중간체 26의 제조
Figure 112015105521149-pat00062
아세토니트릴 (25 ml) 중의 1-(3-브로모페닐)-5-클로로-1-펜탄온 (18.0 g; 0.07 mol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (22.8 g; 0.28 mol) 및 탄산칼륨 (47.7 g, 0.35 mol)의 혼합물을 48 시간 동안 환류하에 교반한 다음에, 실온으로 냉각하고, 물에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 DIPE에 용해시켜, 침전물을 여과하여, 진공하에 건조시켰다. 수율: 16.8 g의 중간체 26 (90%).
b-1. 중간체 27의 제조
Figure 112015105521149-pat00063
N2 기류하에, 4-클로로페닐보론산 (2.49 g; 15.9 mmol), 인산칼륨 (4.5 g; 21.2 mmol), 아세트산팔라듐 (72 mg; 0.32 mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (275 mg; 0.67 mmol)를 삼구 플라스크에 도입하였다. 그 다음에, 시린지를 통해 무수 톨루엔 21.2 ml를 가하였다. 2 분 후에, 중간체 26 (3.0 g; 10.6 mmol)를 가해, 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭 (quenching)하여, 디클로로메탄으로 희석하였다. 그 다음에, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3 내지 90/10/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.27 g (68%)의 중간체 27.
b-2. 중간체 28의 제조
Figure 112015105521149-pat00064
중간체 26와, 4-클로로페닐보론산 대신에, 페닐보론산을 출발물질로 하여, 중간체 27 (A7.b-1)에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 28를 제조하였다. 수율: 61%.
b-3. 중간체 29의 제조
Figure 112015105521149-pat00065
중간체 26와, 4-클로로페닐보론산 대신에, 4-메톡시페닐보론산을 출발물질로 하여, 중간체 27 (A7.b-1)에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 29를 제조하였다. 수율: 85%.
b-4. 중간체 30의 제조
Figure 112015105521149-pat00066
중간체 26와, 4-클로로페닐보론산 대신에, 4-메틸페닐보론산을 출발물질로 하여, 중간체 27 (A7.b-1)에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 30를 제조하였다. 수율: 79%.
실시예 A8
a-1. 중간체 31의 제조
Figure 112015105521149-pat00067
둥근 바닥 플라스크에, 아세트산팔라듐 (71.8 mg;0.32 mmol); 트리-o-톨릴포스핀 (289 mg ; 0.95 mmol) 및 DMF 30 ml를 도입하였다. 2 분 후에, 중간체 26 3.0 g (10.6 mmol), 스티렌 1.3 g (12.7 mmol) 및 트리에틸아민 2.2 ml (15.9 mmol)를 교반 용액에 가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을 빙수에 부어, 아세트산에틸로 희석하였다. 그 다음에, 수층을 아세트산에틸로 3회 세정하여, 모아진 유기 분획을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3 내지 90/10/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.75 g의 중간체 31 (85%; 이성질체 (E)).
a-2. 중간체 36의 제조
Figure 112015105521149-pat00068
중간체 34 (A9.c 참조)를 출발물질로 하여, 중간체 31 (A8.a-1 참조)에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 36를 제조하였다.
실시예 A9
a. 중간체 32의 제조
Figure 112015105521149-pat00069
N2 기류하에 THF 15 ml 중의 마그네슘 (4.8 g, 0.202 mol) 및 I2 촉매량을 삼구 플라스크에 도입하였다. 반응을 개시하기 위해, 몇 방울의 1-브로모-5-클로로펜탄을 가하였다. 용액이 탈색된 후에, 온도를 약 10℃로 유지하면서, THF 75 ml 중의 1-브로모-5-클로로펜탄 (26.6 ml, 0.2 mol)을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 10℃에서 THF 75 ml 중의 3-브로모벤즈알데히드 (15.8 ml, 1.35 mol)의 용액을 적가하여, 혼합물을 실온에서 1/2일 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액 (10% 용액)으로 켄칭하고, 아세트산에틸로 희석하여, 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 다음에, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 (사이클로헥산/EtOAc 80/20) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 15 g의 중간체 32 (38%).
b. 중간체 33의 제조
Figure 112015105521149-pat00070
DCM 30 mL 중의 중간체 32 (15.0 g; 51.4 mmol) 및 TEMPO (80 mg ;0.51 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에서 교반하였다. 그 다음에, 과요오드산나트륨 (30 ml; 13.2 g; 61.7 mmol) 및 브롬화나트륨 (0.52 g; 5.1 mmol)의 수용액을 실온에서 24 시간 동안 격렬하게 교반된 반응 혼합물에 가하였다. 반응물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 그 다음에, 유기층을 황산나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 수율: 14.83 g의 중간체 33 (100%).
c. 중간체 34의 제조
Figure 112015105521149-pat00071
아세토니트릴 (150 ml) 중의 중간체 33 (14.83 g; 51.2 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (16.7 g, 0.21 mol) 및 탄산칼륨 (36.2 g, 0.26 mol)의 혼합물을 환류하에 48 시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 DIPE에 용해시켜, 침전물을 여과하여, 진공하에 건조시켰다. 수율: 16.8 g의 중간체 34 (97%).
d. 중간체 35의 제조
Figure 112015105521149-pat00072
중간체 34 및 페닐보론산을 출발물질로 하여, 중간체 27 (A7.b-1)에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 중간체 35를 제조하였다. 수율: 11%.
B. 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 3 및 4의 제조
Figure 112015105521149-pat00073
N2 기류하에 -20℃에서 헥산 (4.3 ml, 0.0069 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 THF (12 ml) 중의 디이소프로필아민 (0.97 ml, 0.0069 mol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20 분간 교반시킨 다음에, -70℃에서 냉각시켰다. THF (20 ml) 중의 중간체 3 (1.89 g, 0.00575 mol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90 분간 교반하였다. THF (17 ml) 중의 중간체 9 (1.625 g, 0.0069 mol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃에서 빙수로 가수분해시켜, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 처음에 실리카 겔 (15-40 ㎛, 9O g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95%/5%/0.5%) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음에, 2-에틸피리딘 칼럼 (6 ㎛; 20 x 150 mm) 상에서 SFC로 정제하였다. 이동상은 CO2/메탄올 (+0.5% V/V 이소프로필아민) 93/7 V/V이었다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 분획을 개별적으로 디이소프로필에테르로 결정화하여, 0.21 g의 화합물 3 (디아스테레오 이성질체 A; 수율: 6.2%; 백색 폼) 및 0.23 g의 화합물 4 (디아스테레오 이성질체 B; 수율:6.8%; mp: 118℃; 백색 고체)를 얻었다.
실시예 B2
화합물 21 및 22의 제조
Figure 112015105521149-pat00074
N2 기류하에 -20℃에서 헥산 (4.1 ml, 0.00658 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 THF (11 ml) 중의 디이소프로필아민 (0.92 ml, 0.00658 mol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20 분간 교반시킨 다음에, -70℃에서 냉각시켰다. THF (20 ml) 중의 중간체 3 (1.98 g, 0.00547 mol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90 분간 교반하였다. THF (19 ml) 중의 중간체 8 (1.91 g, 0.00658 mol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃에서 빙수로 가수분해시켜, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 처음에 실리카 겔 크로마실 (5 ㎛, 19 x 150 mm; CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4 V/V/V), 그 다음에 선파이어 (Sunfire)TM C18 칼럼 (Waters) (5 ㎛, 19 x 150 mm) 상에서 20 ml/min의 유량으로 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 메탄올; 이동상 B: 100% 63 mM 탄산수소암모늄 pH=8 (초순수 중에서)을 사용하여, 14분 내에 87% A, 13% B에서 100% A로 그래디언트 조건을 행하고, 6분간 초기 조건으로 재평형화하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 2개의 분획을 개별적으로 디이소프로필에테르로 결정화하여, 0.045 g의 화합물 21 (디아스테레오 이성질체 A; 수율: 1.3%; 백색 폼) 및 0.23 g의 화합물 22 (디아스테레오 이성질체 B; 수율: 1.3%; mp: 158℃; 백색 고체)를 얻었다.
실시예 B3
화합물 27 및 28의 제조
Figure 112015105521149-pat00075
N2 기류하에 -20℃에서 헥산 (5.3 ml, 0.0085 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 THF (15 ml) 중의 디이소프로필아민 (1.2 ml, 0.0085 mol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20 분간 교반시킨 다음에, -70℃에서 냉각시켰다. THF (23 ml) 중의 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO2004/011436의 중간 화합물 3 (실시예 A3)) (2.32 g, 0.00708 mol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90 분간 교반하였다. THF (26 ml) 중의 중간체 23 (2.6 g, 0.0085 mol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃에서 빙수로 가수분해시켜, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (15-40 ㎛, 300 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.1 v/v/v) 상에서 2회 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 분획을 개별적으로 DIPE로 결정화하여, 0.38 g의 화합물 27 (디아스테레오 이성질체 A; 수율: 8.6%; 백색 폼) 및 0.21 g의 화합물 28 (디아스테레오 이성질체 B; 수율: 4.8%; mp: 122℃; 백색 고체)을 얻었다.
실시예 B4
a) 화합물 25 및 26의 제조
Figure 112015105521149-pat00076
N2 기류하에 -20℃에서 헥산 (4.99 ml, 0.0079 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 THF (13 ml) 중의 디이소프로필아민 (0.0079 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20 분간 교반시킨 다음에, -70℃로 냉각시켰다. THF (22 ml) 중의 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO2004/011436의 중간 화합물 3 (실시예 A3)) (0.0065 mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90 분간 교반하였다. THF (20 ml) 중의 중간체 13 (0.0079 mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반한 다음에, -30℃에서 얼음에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 내지 93/7/0.1; 15-40 ㎛) 상에서 2회 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.5 g의 분획 1, 0.41 g의 분획 2 및 0.37 g의 분획 3. 분획 1 및 분획 3를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 0.33 g의 화합물 25 (8.3%; 디아스테레오 이성질체 A) 및 0.25 g의 화합물 26 (6.3%; 디아스테레오 이성질체 B).
b) 화합물 1 및 2의 제조
Figure 112015105521149-pat00077
B4.a에 기재된 화합물 25 및 26에 대한 절차에 따르나, 중간체 9 (중간체 13 대신에)을 사용하고, 상이한 워크업 절차를 이용하여, 화합물 1 및 2를 제조하였다. 분리된 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 15-40 ㎛), 그 다음에 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4; 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 첫번째의 원하는 분획을 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 1 (8.5%; 디아스테레오 이성질체 A; mp: 148℃). 두번째의 원하는 분획을 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 2 (1.9%; 디아스테레오 이성질체 B; mp: 151℃).
c) 화합물 19 및 20의 제조
Figure 112015105521149-pat00078
B4.a에 기재된 화합물 25 및 26에 대한 절차에 따르나, 중간체 8 (중간체 13 대신에)을 사용하고, 상이한 워크업 절차를 이용하여, 화합물 19 및 20을 제조하였다. 분리된 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 15-40 ㎛), 그 다음에 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4 내지 91/9/0.9; 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 분획 1을 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 19 (7.3%; 디아스테레오 이성질체 A). 분획 2를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 20 (5.9%; 디아스테레오 이성질체 B; mp: 144℃).
d) 화합물 23 및 24의 제조
Figure 112015105521149-pat00079
B4.a에 기재된 화합물 25 및 26에 대한 절차에 따르나, 중간체 10 (중간체 13 대신에)을 사용하고, 상이한 워크업 절차를 이용하여, 화합물 23 및 24을 제조하였다. 분리된 유기층의 용매 제거 후에, 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4; 5 ㎛) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 양쪽 잔사를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 23 (3.1%; 디아스테레오 이성질체 A) 및 화합물 24 (2.1%; 디아스테레오 이성질체 B) (mp: 168℃).
e) 화합물 5 및 6의 제조
Figure 112015105521149-pat00080
화합물 23 및 24에 대한 것과 동일한 절차를 따르나, 중간체 14 (중간체 10 대신에)를 사용하여, 화합물 5 및 6를 제조하였다. 워크업 절차: 잔사를 처음에 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 15-40 ㎛), 그 다음에 크로마실 칼럼 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4; 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 분획 1을 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 5 (5.8%; mp: 146℃; 디아스테레오 이성질체 A). 분획 2를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 화합물 6 (1.1%; mp: 130℃; 디아스테레오 이성질체 B)를 얻었다.
실시예 B5
a. 화합물 14 및 15의 제조
Figure 112015105521149-pat00081
중간체 18 (디아스테레오 이성질체 A와 B의 혼합물) (0.00103 mol)를 디메톡시에탄 (1.5 ml) 및 CH3OH (1.5 ml)에 용해시켰다. Na2CO3 (2.0 M 수용액), 티오펜-2-보론산 (0.00154 mol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.00005 mol)을 이 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 90℃의 마이크로웨이브 오븐에서 2 x 9 분간 교반하였다 (P = 300 W). 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각하여, H2O에 부었다. CH2Cl2를 가해, 혼합물을 셀라이트의 숏 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 디캔테이션하여, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 칼럼 정제: 잔사를 플래시 크로마토그래피 (용리제: CH2C12/CH3OH 50/1)로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.070 g의 화합물 14 (디아스테레오 이성질체 A, 12%) 및 0.135 g의 화합물 15 (디아스테레오 이성질체 B, 22%).
b. 화합물 12 및 13의 제조
Figure 112015105521149-pat00082
중간체 18 및 푸란-3-보론산을 출발물질로 사용하여, B5.a에 기재된 화합물 14 및 15에 대한 절차에 따라, 화합물 12 및 13를 제조하였다. 칼럼 정제: 잔사를 처음에 플래시 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 50/1)로 정제하나, 화합물 12 및 13를 서로 분리시키지 않았다. 따라서, 이러한 디아스테레오 이성질체의 혼합물을 추가의 워크업으로 추가로 정제하였다: 잔사를 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4 내지 91/9/0.9; 10 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 분획 1을 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 13 (37 mg; mp: 197℃; 디아스테레오 이성질체 A). 분획 2를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여,건조시켰다. 화합물 12 (29 mg; 디아스테레오 이성질체 B).
c. 화합물 10 및 11의 제조
Figure 112015105521149-pat00083
중간체 18 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 출발물질로 하여, B5.a에 기재된 화합물 14 및 15에 대한 절차에 따라, 화합물 10 및 11을 제조하였다. 칼럼 정제: 잔사를 처음에 플래시 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 50/1)로 정제하나, 화합물 11 및 10을 서로 분리하지 않았다. 따라서, 이러한 디아스테레오 이성질체의 혼합물을 추가의 워크업으로 추가로 정제하였다: 잔사를 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4 내지 91/9/0.9; 10 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 분획 1을 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 11 (15 mg; 디아스테레오 이성질체 A). 분획 2를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 화합물 10 (12 mg ; mp:190℃; 디아스테레오 이성질체 B)을 얻었다.
d. 화합물 8 및 9의 제조
Figure 112015105521149-pat00084
중간체 19 (0.7 g, 0.00119 mol) 및 4-피리딘보론산 (0.221 g, 0.00180 mol)을 출발물질로 하여, B5.a에 기재된 화합물 14 및 15에 대한 절차에 따라, 화합물 8 및 9을 제조하였다. 칼럼 정제: 용매 제거 후에, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 50/1 + 1% Et3N 내지 CH2Cl2/CH3OH 48/1 + 1% Et3N 내지 CH2Cl2/CH3OH 46/1 + 1% Et3N 내지 CH2Cl2/CH3OH 45/1 + 1% Et3N). 양쪽 디아스테레오 이성질체를 이들 조건하에 서로 분리하였다. 생성물을 건조시키고 (진공, 실온), 에테르로 결정화하여, 백색 고체를 얻었다. 수율: 화합물 8 (58 mg; 8%; 디아스테레오 이성질체 A) 및 화합물 9 (169 mg; 24%; 디아스테레오 이성질체 B).
e. 화합물 7 및 7b의 제조
Figure 112015105521149-pat00085
중간체 18 및 3-피리딘보론산을 출발물질로 하여, B5.a에 기재된 화합물 14에 대한 절차에 따라, 화합물 7을 제조하였다. 칼럼 정제: 용매 제거 후에, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/MeOH 50/1). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 0.045 g의 화합물 7 (디아스테레오머 이성질체 A) 및 0.030 g의 화합물 7b (디아스테레오머 이성질체 B)를 얻었다.
다른 칼럼 절차: 잔사를 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4 내지 91/9/0.9; 1O ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해, 디아스테레오 이성질체로 분리할 수 있다.
f. 화합물 16의 제조
Figure 112015105521149-pat00086
중간체 19 및 3-퀴놀린보론산을 출발물질로 하여, B5.a에 기재된 화합물 14에 대한 절차에 따라, 화합물 16를 제조하였다. 칼럼 정제: 잔사를 처음에 플래시 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 50/1)로 정제한 다음에, 잔사를 추가로 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4 내지 91/9/0.9; lO ㎛) 상에서 정제하였다. 제 2 분획을 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 16 (16 mg; mp:141℃; 디아스테레오 이성질체 B).
g. 화합물 43 및 48의 제조
Figure 112015105521149-pat00087
중간체 18 및 4-피리딘보론산을 출발물질로 하여, B5.a에 기재된 화합물 14 및 15에 대한 절차에 따라, 화합물 43 및 48을 제조하였다. 칼럼 정제: 잔사를 처음에 플래시 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 50/1 내지 40/1)로 정제하나, 화합물 43 및 48을 서로 분리하지 않았다. 따라서, 이러한 디아스테레오 이성질체의 혼합물을 추가의 워크업으로 추가로 정제하였다: 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4 내지 91/9/0.9; 1O ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 화합물 43 (디아스테레오 이성질체 A; 2.2% 수율) 및 화합물 48 (디아스테레오 이성질체 B; 5.8% 수율; m.p.: 210℃).
h. 화합물 49 및 50의 제조
Figure 112015105521149-pat00088
중간체 18 및 3-퀴놀린보론산을 출발물질로 하여, B5.a에 기재된 화합물 14 및 15에 대한 절차에 따라, 화합물 49 및 50을 제조하였다. 칼럼 정제: 잔사를 처음에 플래시 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 50/1)로 정제하여, 불순물을 제거하나, 화합물 49 및 50을 서로 분리하지 않았다. 따라서, 이러한 디아스테레오 이성질체의 혼합물을 추가로 역상 크로마토그래피 (XBridgeTM C18 칼럼 (Waters) (5 ㎛; 30 x 150 mm)로 40 ml/min의 유량으로 정제하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 63 mM 탄산수소암모늄 pH=10.2 (초순수 중에서)을 사용하여, 14분 내에 80% A, 20% B에서 100% A로 그래디언트 조건을 행하고, 6분간 초기 조건으로 재평형화하였다. 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 화합물 50 (9.6%, 디아스테레오 이성질체 A) 및 화합물 49 (12%, 디아스테레오 이성질체 B).
실시예 B7
화합물 29 및 30의 제조
Figure 112015105521149-pat00089
N2 기류하에 -20℃에서 헥산 (2.24 ml, 0.0036 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 THF (8 ml) 중의 디이소프로필아민 (0.503 ml, 0.0036 mol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20 분간 교반시킨 다음에, -70℃에서 냉각시켰다. THF (10 ml) 중의 중간체 21 (0.003 mol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90 분간 교반하였다. THF (7 ml) 중의 3-(디메틸아미노)-1-페닐-1-프로판온 (0.64 g, 0.0036 mol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃에서 빙수로 가수분해시켜, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (1.5 g)를 실리카 겔 (SiO2 15-40 ㎛, 용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99/1/0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 생성물을 MeOH로 결정화하여, 0.088 g의 화합물 30 (디아스테레오 이성질체 A; 수율: 4%, mp: 159℃) 및 0.110 g의 화합물 29 (디아스테레오 이성질체 B; 수율: 5%, mp: 186℃)을 얻었다.
실시예 B8
a. 화합물 51 및 52의 제조
Figure 112015105521149-pat00090
리튬 디이소프로필아민 (THF/헵탄 중의 2.0 M 용액 1.7 ml; 0.0034 mol)을 THF (10 ml; 무수)에 용해시켜, -70℃의 빙욕으로 냉각하였다. 중간체 25 (0.836 g, 0.0026 mol)를 THF (8 ml; 무수) 중의 용액으로서 적가하여, 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 3-(디메틸아미노)-1-페닐-1-프로판온 (0.466 g, 0.0026 mol)을 THF (3.72 ml; 무수) 중의 용액으로서 적가하여, 반응 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, H2O를 -70℃에서 가한 (켄칭) 다음에, EtOAc를 가하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 칼럼 정제: 잔사를 플래시 크로마토그래피 (용리제: 사이클로헥산/2-프로판올/NH4OH 97/3/0.2)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.081 g의 화합물 52 (디아스테레오 이성질체 A; 3.6%) 및 화합물 51 (디아스테레오 이성질체 B; 6%).
b. 화합물 53 및 54의 제조
Figure 112015105521149-pat00091
1-(디메틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-펜탄온 (J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 718-721에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조됨)을 출발물질로 하여, B8.a에 기재된 화합물 51 및 52에 대한 절차에 따라, 화합물 53 및 54를 제조하였다. 칼럼 정제: 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4 내지 91/9/0.9; 1O ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 화합물 53 (12%; mp: 122℃; 디아스테레오 이성질체 A) 및 화합물 54 (12%; mp: 129℃; 디아스테레오 이성질체 B).
실시예 B9
a. 화합물 34 및 33의 제조
Figure 112015105521149-pat00092
N2 기류하에 -20℃에서 헥산 (8.6 ml, 0.014 mol) 중의 n-BuLi 1.6 M을 THF (5 ml) 중의 디이소프로필아민 (1.9 ml, 0.014 mol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20 분간 교반시킨 다음에, -70℃에서 냉각시켰다. THF (15 ml) 중의 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (1.81 g, 0.0055 mol)의 용액을서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90 분간 교반하였다. THF (20 ml) 중의 중간체 27 (2.27 g, 0.0072 mol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반시키고, -30℃에서 빙수로 가수분해시켜, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (4.3 g)를 칼럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5)로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 양쪽 분획을 개별적으로 디이소프로필에테르로 결정화하여, 백색 고체로서의 0.049 g의 화합물 33 (디아스테레오 이성질체 A; 수율 3%) 및 백색 고체로서의 0.32 g의 화합물 34 (디아스테레오 이성질체 B; 수율 2%)를 얻었다.
b. 화합물 31 및 32의 제조
Figure 112015105521149-pat00093
B9.a에 기재된 화합물 33 및 34에 대한 절차에 따르나, 중간체 28 (중간체 27 대신에)를 사용하고, 상이한 칼럼 절차를 이용하여, 화합물 31 및 32를 제조하였다: 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5; 15-40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 분획 1을 2-프로판온/2-부텐디오산 (E)으로 결정화하여, 푸마르산염을 얻었다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 31 (86 mg; 디아스테레오 이성질체 A; 푸마르산염). 분획 2를 2-프로판온/2-부텐디오산 (E)으로 결정화하여, 푸마르산염을 얻었다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 32 (72 mg; 디아스테레오 이성질체 B; 푸마르산염).
c. 화합물 38 및 39의 제조
Figure 112015105521149-pat00094
B9.a에 기재된 화합물 33 및 34에 대한 절차에 따르나, 중간체 29 (중간체 27 대신에)를 사용하고, 상이한 칼럼 절차를 이용하여, 화합물 38 및 39를 제조하였다: 잔사를 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3 내지 95/5/0.5; 1O ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 디아스테레오 이성질체 A 및 디아스테레오 이성질체 B의 2개의 불순한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 디아스테레오 이성질체 A 및 디아스테레오 이성질체 B 분획을 개별적으로 역상 크로마토그래피 (XbridgeTM C18 칼럼 (Waters) (5 ㎛; 30 x 150 mm)로 40 ml/min의 유량으로 정제하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 메탄올; 이동상 B: 100% 63 mM 탄산수소암모늄 (5 g/l) pH=10.2 (초순수 중에서)을 사용하여, 14분 내에 90% A, 10% B에서 100% A로 그래디언트 조건을 행하고, 6분간 초기 조건으로 재평형화하였다. 분획 1을 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 38 (216 mg; 5%; 디아스테레오 이성질체 A). 분획 2를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 39 (281 mg; 6%; 디아스테레오 이성질체 B).
d. 화합물 40 및 42의 제조
Figure 112015105521149-pat00095
B9.a에 기재된 화합물 33 및 34에 대한 절차에 따르나, 중간체 30 (중간체 27 대신에)를 사용하고, 상이한 칼럼 절차를 이용하여, 화합물 40 및 42를 제조하였다: 잔사를 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1; 1O ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 분획 1을 2-프로판온/2-부텐디오산 (E)로 결정화하여, 푸마르산염을 얻었다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 42 (485 mg; 10%; 디아스테레오 이성질체 A; 푸마르산염). 분획 2를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 40 (295 mg; 7%; 디아스테레오 이성질체 B).
e. 화합물 35 및 36의 제조
Figure 112015105521149-pat00096
B9.a에 기재된 화합물 33 및 34에 대한 절차에 따르나, 중간체 35 (중간체 27 대신에)를 사용하고, 상이한 칼럼 절차를 이용하여, 화합물 35 및 36를 제조하였다: 잔사를 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5; 1O ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 분획 1 및 분획 2를 SFC 키랄 크로마토그래피 (2-에틸피리딘 150 x 21 mm, 용리제: CO2/MeOH/2-프로필아민 85/15/0.3)로 정제하였다. 수율: 화합물 35 (15 mg; 디아스테레오 이성질체 A) 및 화합물 36 (21 mg; 디아스테레오 이성질체 B).
f. 화합물 37 및 56의 제조
Figure 112015105521149-pat00097
B9.a에 기재된 화합물 33 및 34에 대한 절차에 따르나, 중간체 36 (중간체 27 대신에)를 사용하고, 상이한 칼럼 절차를 이용하여, 화합물 37를 제조하였다: 잔사를 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5; 1O ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 제 1 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 분획 1을 2- 프로판온/2-부텐디오산 (E)으로 결정화하여, 푸마르산염을 얻었다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 230 mg의 화합물 37 (디아스테레오 이성질체 A; 푸마르산염; (E)). 분획 2를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 16 mg의 화합물 56 (디아스테레오 이성질체 B; (E) + 6% (Z)).
실시예 B1O
화합물 41, 45, 46, 47, 44 및 55의 제조
Figure 112015105521149-pat00098
B9.a에 기재된 화합물 33 및 34에 대한 절차에 따르나, 중간체 31 (중간체 27 대신에)을 사용하고, 상이한 칼럼 절차를 이용하여, 화합물 45, 46, 47 및 44를 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3; 15-40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 2.6 g의 화합물 55 (22%; 디아스테레오 이성질체 A (E) (분획 1)) 및 3.0 g의 화합물 41 (25%; 디아스테레오 이성질체 B (E)(분획 2).
대응하는 에난티오머를 얻기 위해, 화합물 55를 SFC (초임계 유체 크로마토그래피) 키랄 크로마토그래피 (ChiralPak AD-H, 250 x 21 mm, 용리제: CO2/2-프로판올/2-프로필아민 60/40/0.3)로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 0.673 g의 화합물 45 (에난티오머 A1; 수율 6%) 및 0.712 g의 화합물 46 (에난티오머 A2; 수율 6%)을 얻었다. 대응하는 에난티오머를 얻기 위해, 화합물 41을 SFC 키랄 크로마토그래피 (ChiralPak AD-H 250 x 21 mm, 용리제: CO2/2-프로판올/2-프로필아민 70/30/0.3)로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 에난티오머 B1을 제 1 분획으로부터 2-프로판온/2-부텐디오산 (E)으로 결정화하여, 푸마르산염을 얻었다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 0.690 g의 화합물 47 (에난티오머 B1; 수율 4%; 푸마르산염). 에난티오머 B2를 제 2 분획으로부터 2-프로판온/2-부텐디오산 (E)로 결정화하여, 푸마르산염을 얻었다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 수율: 1.489 g의 화합물 44 (수율: 10%; 푸마르산염; B2).
표 1 내지 4는 상기 절차 (실시예 번호) 중 하나에 따라 제조된 본 발명의 화학식 (Ia)의 화합물을 나타낸다.
다수의 화합물에 관해서는, 선형 온도 그래디언트를 갖는 가열 평판, 슬라이딩 포인터 및 온도 스케일 (℃)로 구성되는 코플러 (Kofler) 핫 벤치로 융점을 구하였다.
표 1 :
Figure 112015105521149-pat00099
Figure 112015105521149-pat00100
Figure 112015105521149-pat00101
Figure 112015105521149-pat00102
Figure 112015105521149-pat00103
표 2 :
Figure 112015105521149-pat00104
표 3 :
Figure 112015105521149-pat00105
표 4 :
Figure 112015105521149-pat00106
분석 방법
LCMS
일부의 화합물의 질량을 LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분석)로 기록하였다. 사용된 방법을 하기에 기재한다.
일반적인 절차 A
하기 각각의 방법에 규정된 바와 같이, 탈가스기를 갖춘 쿼터너리 (quaternary) 펌프, 오토샘플러, 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼 (칼럼을 30℃의 온도로 유지함)을 포함하는 얼라이언스 (Alliance) HT 2795 (Waters) 시스템을 이용하여, HPLC 측정을 행하였다. 칼럼의 유동을 MS 분석계로 분할하였다. MS 검출기를 일렉트로스프레이 이온화 소스로 구성하였다. 캐필러리 니들 전압 (capillary needle voltage)은 3.15 kV이고, 소스 온도를 ZQTM (simple quadrupole ZsprayTM 질량 분석계 (Waters)) 상에서 110℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스 (nebulizer gas)로서 사용하였다. 워터스-마이크로매스 매스린스-오픈린스 데이터 시스템 (Waters-Micromass MassLynx-Openlynx data system)을 이용하여, 데이터 획득을 행하였다.
일반적인 절차 B
하기 각각의 방법에 규정된 바와 같이, 바이너리 (binary) 펌프, 샘플 오거나이저, 칼럼 히터 (55℃로 세트), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼을 포함하는 액쿼티 (Acquity) UPLC (Waters) 시스템을 이용하여, LC 측정을 행하였다. 칼럼의 유동을 MS 분석계로 분할하였다. MS 검출기를 일렉트로스프레이 이온화 소스로 구성하였다. 0.02초의 드웰 시간을 이용하여, 0.18초 내에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 획득하였다. 캐필러리 니들 전압은 3.5 kV이고, 소스 온도를 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 사용하였다. 워터스-마이크로매스 매스린스-오픈린스 데이터 시스템을 이용하여, 데이터 획득을 행하였다.
일반적인 절차 C
하기 각각의 방법에 규정된 바와 같이, 탈가스기를 갖춘 바이너리 펌프, 오토샘플러, 칼럼 오븐, UV 검출기 및 칼럼을 포함하는 아질런트 (Agilent) 1100 시리즈 액체 크로마토그래피 시스템을 이용하여, HPLC 측정을 행하였다. 칼럼의 유동을 MS 분석계로 분할하였다. MS 검출기를 일렉트로스프레이 이온화 소스로 구성하였다. 캐필러리 니들 전압은 3 kV이고, 쿼드루폴 (quadrupole) 온도를 100℃로 유지하고, 탈용매화 온도는 300℃이었다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 사용하였다. 아질런트 켐스테이션 테이터 시스템 (Agilent Chemstation data system)을 이용하여, 데이터 획득을 행하였다.
일반적인 절차 D
하기 각각의 방법에 규정된 바와 같이, 탈가스기를 갖춘 바이너리 펌프, 오토샘플러, 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼 (칼럼을 40℃의 온도로 유지함)을 포함하는 UPLC (초고속 액체 크로마토그래피) 액쿼티 (Waters) 시스템을 이용하여, LC 측정을 행하였다. 칼럼의 유동을 MS 검출기로 일으켰다. MS 검출기를 일렉트로스프레이 이온화 소스로 구성하였다. 캐필러리 니들 전압은 3 kV이고, 소스 온도를 쿼토 (Quatto; triple quadrupole 질량 분석계 (Waters)) 상에서 130℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 사용하였다. 워터스-마이크로매스 매스린스-오픈린스 데이터 시스템을 이용하여, 데이터 획득을 행하였다.
방법 1:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 0.8 ml/min의 초기 유량으로 선파이어 C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 35% 6.5 mM 아세트산암모늄 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산 (2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 4 분에 100% A (1 분간 유지)에서 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 1.2 ml/min의 유량으로 100% B에서 4 분간 유지하고, 3 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 및 네가티브 이온화 모드에 대하여 20 V이었다. 0.3 초의 스캔간 지연 (interscan delay)을 이용하여, 0.4 초에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 2:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 0.8 ml/min의 초기 유량으로 선파이어 C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 25% 7 mM 아세트산암모늄 + 50% 아세토니트릴 + 25% 포름산 (2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 4 분에 100% A (1 분간 유지)에서 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 1.2 ml/min의 유량으로 100% B에서 4 분간 유지하고, 3 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 및 네가티브 이온화 모드에 대하여 20 V이었다. 0.3 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.4 초에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 3:
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC (초고속 액체 크로마토그래피)를 0.8 ml/min의 유량으로 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: H2O/메탄올 95/5 중의 0.1% 포름산; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여, 1.3 분에 95% A 및 5% B에서 5% A 및 95% B로 그래디언트 조건을 행하여, 0.2 분간 유지하였다. 0.5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
방법 4:
일반적인 절차 C 이외에, 역상 HPLC를 2.6 ml/min의 유량으로 YMC-Pack ODS-AQ C18 칼럼 (4.6 x 50 mm) 상에서 행하였다. 7.30 분 내에 95% 물 및 5% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로 그래디언트 런을 사용하여, 1.20 분간 유지하였다. 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다 주입량은 10 ㎕이었다. 칼럼 온도는 35℃이었다.
방법 5:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 0.8 ml/min의 초기 유량으로 선파이어 C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 35% 6.5 mM 아세트산암모늄 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산 (2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 4 분에 100% A (1 분간 유지)에서 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 1.2 ml/min의 유량으로 100% B에서 4 분간 유지하고, 3 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 포지티브 이온화 모드를 4개의 상이한 콘 전압 (20, 40, 50, 55 V)으로 사용하였다. 0.1 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.4 초에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 6:
일반적인 절차 D 이외에, 역상 UPLC를 0.35 ml/min의 유량으로 워터스 액쿼티 (Waters Acquity) BEH (가교 에틸실록산/실리카 하이브리드) C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 95% 7 mM 아세트산암모늄 / 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 3.5 분에 90% A 및 10% B (0.5 분간 유지)에서 8% A 및 92% B로 그래디언트 조건을 행하여, 2 분간 유지하고, 다시 0.5 분에 초기 조건으로 되돌아 가서, 1.5 분간 유지하였다. 2 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 20, 30, 45, 60 V이었다. 0.1 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.2 초에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 7:
일반적인 절차 D 이외에, 역상 UPLC를 0.40 ml/min의 유량으로 Thermo Hypersil Gold C18 칼럼 (1.9 ㎛, 2.1 x 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 95% 7 mM 아세트산암모늄 / 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 3.5 분에 72% A 및 28% B (0.5 분간 유지)에서 8% A 및 92% B로 그래디언트 조건을 행하여, 2 분간 유지하고, 다시 0.5 분에 초기 조건으로 되돌아 가서, 1.5 분간 유지하였다. 2 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 20, 30, 45, 60 V이었다. 0.1 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.2 초에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 8:
일반적인 절차 D 이외에, 역상 UPLC를 0.35 ml/min의 유량으로 워터스 액쿼티 (Waters Acquity) BEH (가교 에틸실록산/실리카 하이브리드) C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 3.5 분에 75% A 및 25% B (0.5 분간 유지)에서 8% A 및 92% B로 그래디언트 조건을 행하여, 2 분간 유지하고, 2 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 2 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 20, 30, 45, 60 V이었다. 0.1 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.2 초에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 9:
일반적인 절차 D 이외에, 역상 UPLC를 0.50 ml/min의 유량으로 Thermo Hypersil Gold C18 칼럼 (1.9 ㎛, 2.1 x 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 95% 7 mM 아세트산암모늄 / 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 3.5 분에 40% A 및 60% B (0.5 분간 유지)에서 5% A 및 95% B로 그래디언트 조건을 행하여, 2 분간 유지하고, 다시 0.5 분에 초기 조건으로 되돌아 가서, 1.5 분간 유지하였다. 2 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 20, 30, 45, 60 V이었다. 0.1 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.2 초에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 10:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 0.8 ml/min의 유량으로 Varian Pursuit 디페닐 칼럼 (5 ㎛, 4 x 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 4.5 분에 80% A 및 20% B (0.5 분간 유지)에서 90% B로, 4 분 동안에 90% B로 그래디언트 조건을 행하여, 3 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 20, 40, 50, 55 V이었다. 0.05 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.3 초에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
화합물이 LCMS법에서 상이한 피크를 제공하는 이성질체의 혼합물인 경우에는, 다만 주성분의 체류시간이 LCMS 표에 주어진다
표 5: LCMS: (MH+), 프로톤화 분자 이온 (유리 염기의), 및 체류시간 (Rt (분))
Figure 112015105521149-pat00107
Figure 112015105521149-pat00108
광회전도:
광회전도를 편광계를 사용하여 측정하였다. [α]D 20은 20℃의 온도에서 나트륨의 D선 파장 (589 nm)에서의 빛으로 측정한 광회전도를 나타낸다. 셀 경로 길이는 1 dm이다. 실제값에는 광회전도를 측정하는데 사용되는 용액의 농도 및 용매가 기재된다 (표 6 참조).
표 6 : 광회전도 데이터
Figure 112015105521149-pat00109
D. 약물학적 실시예
D.1. M. tuberculosis 에 대한 화합물의 시험을 위한 시험관내 방법
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 100 ㎕의 Middlebrook (1x) 브로쓰 배지로 채웠다. 이어서, 화합물 원액 (10 x 최종 시험 농도)을 칼럼 2의 일련의 중복 웰에 25 ㎕의 용량으로 가하여 세균 증식에 대한 그의 효능을 평가할 수 있도록 하였다. 주문 제작 로봇 시스템(Zymark Corp., Hopkinton, MA)을 사용하여 칼럼 2 내지 11의 미량역가판에서 일련의 5배 희석액을 직접 제조하였다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅 오차를 최소화하였다. 접종물을 포함하고(칼럼 1), 접종물을 포함하지 않는(칼럼 12) 비처리 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. Middlebrook (1x) 브로쓰 배지중 100 ㎕의 용량으로 대략 5000 CFU/웰의 마이코박테리움 튜버큘로시스 (균주 H37RV)를 칼럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 습윤 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 7 일간 37℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 종결 하루전 접종 6일 후에, 레사주린(Resazurin) (1:5)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 24 시간동안 37℃로 더 인큐베이션시켰다. 7 일째 세균 증식을 면역형광측정법으로 측량하였다.
컴퓨터-제어 형광측정기(Spectramax Gemini EM, Molecular Devices)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하여, 세균 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의되는 IC90 (㎍/㎖)으로 나타내었다. 결과를 표 7에 나타내었다.
D.2. 균주 M. Smegmatis ATCC607에 대한 항박테리아 활성에 대해 화합물을 시험하기 위한 시험관내 방법
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 180 ㎕의 탈이온수로 채우고, 0.25% BSA를 보충하였다. 이어서, 화합물 원액 (7.8 x 최종 시험 농도)을 칼럼 2의 일련의 중복 웰에 45 ㎕의 용량으로 가하여 세균 증식에 대한 그의 효능을 평가할 수 있도록 하였다. 주문 제작 로보트 시스템(Zymark Corp., Hopkinton, MA)을 사용하여 칼럼 2 내지 11의 미량역가판에서 일련의 5배 희석액(180 ㎕ 중 45 ㎕)을 직접 제조하였다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅 오차를 최소화하였다. 접종물을 포함하고(칼럼 1), 접종물을 포함하지 않는(칼럼 12) 비처리 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. 2.8x 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 브로쓰 배지 중 100 ㎕의 용량으로 대략 250 CFU/웰의 세균 접종물을 칼럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 5% CO2 습윤 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 48 시간동안 37℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션이 끝나고, 접종 이틀 후에, 세균 증식을 면역형광측정법으로 정량화하였다. 이에 따라, Alamar Blue (10x)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 50℃에서 2 시간 더 인큐베이션시켰다.
컴퓨터-제어 형광측정기(Cytofluor, Biosearch)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다(30 게인). 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하고, 세균 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의되는 IC90 (㎍/㎖)으로 나타내었다. 결과를 표 7에 나타내었다.
D.3. 다양한 비마이코박테리아에 대한 항박테리아 활성에 대해 화합물을 시험하기 위한 시험관내 방법
감수성 시험을 위한 박테리아 현탁액의 제조:
본 조사에 사용된 박테리아를 무균 탈이온수중에 100 ㎖ 뮐러-힌톤 브로쓰 (Becton Dickinson-카탈로그 번호 275730)를 함유하는 플라스크 내에서 37℃에서 교반하면서 밤새 증식시켰다. 원액 (0.5 ㎖/튜브)을 사용시까지 -70℃에서 저장하였다. 미량역가판에서 박테리아 역가 측정을 수행하여 TCID50을 검출하였는데, 여기에서 TCID50 이란 세균 증식을 접종 배지의 50%로 일으키는 희석을 나타낸다.
일반적으로, 대략적인 100 TCID50의 접종물 수준이 감수성 시험을 위해 사용되었다.
항박테리아 감수성 시험: IC 90 측정
미량역가판 분석
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 0.25% BSA가 보충된 180 ㎕의 멸균 탈이온수로 채웠다. 이어서, 화합물의 원액 (7.8 x 최종 시험 농도)을 칼럼 2에 45 ㎕ 용적으로 가했다. 일련의 5배 희석액 (180 ㎕ 중에 45 ㎕)을 칼럼 2에서 칼럼 11에 이르기까지 미량역가판에 직접 제조하였다. 접종물을 포함하는 (칼럼 1) 비처리된 대조군 샘플 및 이를 포함하지 않는 (칼럼 12) 비처리된 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. 박테리아 종류에 따라, 2.8 x 뮐러-힌톤 브로쓰 배지 중에 100 ㎕의 용적으로 약 10 내지 60 CFU/웰의 박테리아 접종물 (100 TCID50)을 칼럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 일반 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 24 시간동안 37℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션이 끝나고, 접종 하루 후에, 세균 증식을 면역형광측정법으로 측량하였다. 이에 따라, 접종 3 시간 후, 레사주린 (0.6 mg/ml)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 밤새 재인큐베이션시켰다. 청색에서 핑크색으로 색이 변함에 따라 세균 증식이 있었다. 컴퓨터-제어 형광측정기(Cytofluor Biosearch)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하였다. IC90 (㎍/㎖로 표현)은 세균 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의된다. 결과를 표 7에 나타내었다.
아가 희석 방법
MIC99 수치(박테리아 증식의 99% 저해를 얻기 위한 최소 농도)는 NCCLS 표준*에 따른 표준 아가 희석 방법을 수행하여 측정할 수 있으며, 여기에서 사용된 배지는 뮐러-힌톤 아가를 포함한다.
* 임상 실험 표준 연구소(Clinical laboratory strandard institute). 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically; 개정 표준-6판.
타임 킬 분석 (Time kill assays)
화합물의 살균 또는 정균 활성은 브로쓰 미세희석 방법(broth microdilution method)*을 이용한 타임 킬 분석으로 측정할 수 있다. 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 및 메티실린 내성 S. aureus(MRSA)에 대한 타임 킬 분석에서, S. aurues 및 MRSA의 개시 접종물은 뮐러 힌톤 브로쓰 중에 106 CFU/㎖이다. 항박테리아 화합물은 0.1 내지 10배 MIC(즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC90)의 농도로 사용되었다. 항박테리아제가 제공되지 않은 웰이 배양 증식 대조군으로 구성된다. 미생물 및 시험 화합물을 함유하는 플레이트를 37℃에서 인큐베이션하였다. 접종 0, 4, 24 및 48 시간 후, 샘플을 멸균 PBS 중에서 연속 희석 (10-1 내지 10-6) 하여 생존률 계수 결정용으로 제거하고, 뮐러 힌톤 아가상에 플레이팅(200 ㎕) 하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고 콜로니 수를 측정했다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ㎖ 당 log10CFU를 플로팅하여 작성할 수 있다. 살균 효과는 통상 비처리된 접종물과 비교하여 ㎖ 당 CFU 수의 3-log10 감소로서 정의된다. 일련의 희석과 플레이팅에 사용된 최고 희석에서 콜로니를 계수하여 약물의 잠재적인 잔효를 제거하였다.
* Zurenko, G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob . Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
세포의 ATP 수준의 측정
총 세포 ATP 농도의 변화를 분석하기 위하여 (ATP 생물발광 키트 이용, Roche), S. aureus (ATCC29213) 스톡 배양물을 100 ㎖의 뮐러 힌톤 플라스크에서 증식시키고, 37℃에서 24 시간동안 교반-배양기 (300 rpm)에서 인큐베이션하여 분석을 수행하였다. OD405 nm를 측정하고, CFU/㎖을 계산하였다. 배양물을 1x106 CFU/㎖로 희석하고(ATP 측정을 위한 최종 농도: 웰당 1x105 CFU/100 ㎕), 0.1 내지 10 배 MIC (즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC90)로 화합물을 가했다. 이들 튜브를 37℃에서 300 rpm으로 0, 30, 60 분동안 인큐베이션하였다. 스냅-캡 튜브로부터의 0.6 ㎖ 박테리아 현탁액을 이용하고, 새로운 2 ㎖ 에펜도르프(eppendorf) 튜브에 가했다. 0.6 ㎖의 세포 용해제를 가하고(Roche kit), 최고 속도로 와동한 후, 5 분동안 실온에서 인큐베이션하였다. 얼음 상에서 냉각시켰다. 발광측정기(luminometer)를 30℃까지 가온시켰다(주입기를 구비한 Luminoskan Ascent Labsystems). 하나의 칼럼(=6웰)을 100 ㎕의 동일한 샘플로 채웠다. 주입기 시스템을 이용하여 각 웰에 100 ㎕의 루시퍼라제 시약을 가하였다. 1 초간 발광을 측정했다.
표 7: IC90 값(㎍/㎖)
Figure 112015105521149-pat00110
Figure 112015105521149-pat00111
Figure 112015105521149-pat00112
STA 29213은 Staphylococcus aureus (ATCC29213)을 의미하고; SPN 6305는 Streptococcus pneunoniae (ATCC6305)를 의미하며; MSM 607은 M. Smegmatis (ATCC607)를 의미하고; ATCC는 미국 미생물 보존센터 (American type tissue culture)를 의미한다.

Claims (32)

  1. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 712016007186414-pat00113

    상기 식에서,
    p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
    R1은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴알킬, 디(아릴)알킬, 아릴 또는 Het이고;
    R2는 수소, 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노, 피롤리디노 또는 하기 식의 래디칼:
    Figure 712016007186414-pat00114

    이며,
    여기에서, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이고;
    R3은 Het 또는 Het-알킬이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;
    R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 이것을 포함하여, 각각 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 및 피리미디닐로 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성할 수 있고;
    R6은 Het; Het로 치환된 페닐; Het로 치환된 나프틸; 또는 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸이며;
    R7은 수소, 할로, 알킬, 아릴 또는 Het이고;
    R8은 수소 또는 알킬이며;
    R9은 옥소이거나;
    R8 및 R9은 함께 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
    아릴은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 페닐로 치환되거나 비치환된 C2-6알케닐, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이며;
    Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이며; 여기에서 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않고;
    알킬은 C1-6알킬을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R3는 Het 또는 Het-알킬이며;
    아릴은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이고,
    알킬은 C1-6알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1은 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, p는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R2는 C1-6알킬옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R2는 메틸옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, q는 1, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R4 및 R5는 C1-6알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 피페리디노 또는 피페라지노로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R6는 Het인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R1은 퀴놀린 환의 위치 6에 배치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 박테리아 감염 치료용 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 박테리아 감염은 그람양성 박테리아에 의한 감염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 그람양성 박테리아는 스트렙토코커스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서, 그람양성 박테리아는 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 스타필로코커스 아우레우스는 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스 (mechicillin resistant Staphylococcus aureus)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 박테리아 감염 치료용 의약.
  21. 제 20 항에 있어서, 박테리아 감염은 그람양성 박테리아에 의한 감염인 것을 특징으로 하는 의약.
  22. 제 21 항에 있어서, 그람양성 박테리아는 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스 (mechicillin resistant Staphylococcus aureus)인 것을 특징으로 하는 의약.
  23. 염기와 용매의 혼합물 중에서 n-BuLi를 사용하여, 하기 반응도식에 따라 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 중간체를 화학식 (III)의 중간체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112016031911635-pat00121

    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다).
  24. 하기 반응도식에 따라, 촉매, 염기 및 용매의 존재하에, W1이 이탈기를 나타내는 화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 중간체를 Het-B(OH)2와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
    Figure 712016007186414-pat00122

    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같고, R3'는 Het 또는 Het-알킬을 나타낸다).
  25. 용매 중에서 촉매, 리간드, CO 및 H2의 존재하에, q'가 0, 1 또는 2인 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 중간체를 일차 또는 이차 아민 HNR4R5와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112016031911635-pat00123

    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다).
  26. 제25항에 있어서, 환원용 제2촉매가 추가적으로 존재하고, CO 및 H2가 가압하에 존재하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법.
  27. 용매 존재 또는 비존재하에, W2가 이탈기를 나타내는 화학식 (VI-a) 또는 (VI-b)의 중간체를 일차 또는 이차 아민 HNR4R5와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법:
    Figure 112016031911635-pat00124

    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다).
  28. 제23항 또는 제27항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 산부가염으로 전환시키거나, 염기로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 반대로 알칼리로 처리하여 산부가염 형태를 유리 염기로 전환시키거나, 산으로 처리하여 염기 부가염을 유리산으로 전환시키고, 그의 입체화학적 이성질체, 사차 아민 또는 N-옥사이드 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법.
  29. (a) 제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물과, (b) 다른 항균제의 박테리아 감염 치료용 배합물.
  30. 박테리아 감염의 치료시에 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한 배합된 제제로서의 (a) 제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물 및 (b) 다른 항균제를 함유하는 제품.
  31. 제24항에 있어서, 화학식 (Ia-1) 또는 (Ib-1)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 산부가염으로 전환시키거나, 염기로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 반대로 알칼리로 처리하여 산부가염 형태를 유리 염기로 전환시키거나, 산으로 처리하여 염기 부가염을 유리산으로 전환시키고, 그의 입체화학적 이성질체, 사차 아민 또는 N-옥사이드 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법.
  32. 제25항 또는 제26항에 있어서, 화학식 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 산부가염으로 전환시키거나, 염기로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 반대로 알칼리로 처리하여 산부가염 형태를 유리 염기로 전환시키거나, 산으로 처리하여 염기 부가염을 유리산으로 전환시키고, 그의 입체화학적 이성질체, 사차 아민 또는 N-옥사이드 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법.
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