KR102110355B1 - 항균성 퀴놀린 유도체 - Google Patents

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마갈리 매들린 시몬 모떼
다비드 프란시스 알라인 랑크와즈
벤디 미아 알버트 발레만스
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 입체화학적 이성질체 형태, 약학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드 형태, 또는 용매 화합물을 포함하는, 일반 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 따른 신규한 치환된 퀴놀린 유도체에 관한 것이다. 청구된 화합물은 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 청구된 화합물을 포함하는 조성물, 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 청구된 화합물 또는 조성물의 용도 및 청구된 화합물의 제조방법이 청구되었다.
Figure 112014106230180-pct00093

Description

항균성 퀴놀린 유도체{antibacterial quinoline derivatives}
본 발명은 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 레프라(M. leprae), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리눔(M. marinum)과 같은 병원성 마이코박테리아, 또는 병원성 스타필로코커스 또는 스트렙토코커스에 의해 유발되는 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 박테리아 질병을 치료하는데 유용한 신규한 치환된 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적인 감염인 결핵(tuberculosis, TB)의 원인인자이다. 세계보건기구의 추정에 따르면, 매년 8백만 명이 넘는 사람들이 결핵에 걸리고 매년 2백만 명의 사람들이 결핵으로 사망한다고 한다. 지난 10년간 TB 사례는 가장 빈곤한 지역 사회에서 가장 큰 부담을 진 채 전 세계적으로 20% 증가하였다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발병율은 향후 20년간 41%까지 증가할 것이다. 효과적인 화학요법이 도입된 이래 50년간, TB는 여전히 전 세계적으로 성인 사망률의 대표적인 감염 원인인 AIDS의 다음 순서이다. 유행성 TB를 악화시키는 것은 다중 약물에 내성을 나타내는 균주의 상승 기류와, HIV와의 치명적인 공생이다. HIV 양성이자 TB에 감염된 사람은 HIV 음성인 사람보다 활성 TB 발병 가능성이 30배 가량 높으며, TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 보유한 3명 중 1명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다.
결핵을 치료하기 위한 기존의 접근법은 다중 약물의 병용을 전부 포괄한다. 예를 들면, 미국 공중 보건국(U.S. Public Health Service)이 권고하는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드를 병용한 후, 이어서 추가로 4개월간 이소니아지드 및 리팜피신을 단독으로 투여하는 것이다. 이들 약물은 HIV에 감염된 환자에 추가로 7개월간 지속된다. M. 튜버큘로시스의 다중 약물 내성 균주에 감염된 환자를 위해서는, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티오나미드, 사이클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 작용제가 병용 요법에 추가된다. 결핵의 임상적 치료에 효과적인 단일 약물은 존재하지 않으며, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 작용제의 조합도 존재하지 않는다.
환자 및 제공자의 적응 상태를 용이하게 하는 요법을 가능하게 하여 현재의 치료법을 개선하는 신규 약물에 대하여 의학적 요구가 높다. 기간을 보다 단축시키고 관리는 덜 필요로 하는 요법이 이를 달성시킬 최선의 방법이다. 치료로부터 얻는 이점 대부분은 4가지 약물을 함께 제공하는 집중적인, 또는 살균 단계중 최초 2개월 내에 나타난다. 박테리아의 양은 현저히 감소하고, 환자는 비감염성이 된다. 4-내지 6개월의 지속, 또는 살균 단계는 잔존하는 바실러스를 제거하고 재발 위험성을 최소화하는 데 필요하다. 치료를 2개월 미만으로 단축하는 강력한 살균성 약물은 매우 유익할 것이다. 강도 낮은 관리를 요구하여 적응 상태를 용이하게 하는 약물 또한 필요하다. 확실히, 전체 치료 기간 및 약물 투여 빈도를 줄이는 화합물은 최대의 이점을 제공할 것이다.
유행성 TB의 악화는 다중 약물 내성 균주 또는 MDR-TB의 발생율을 증가시킨다. 전 세계적으로 모든 사례의 최대 4%는 MDR-TB로 간주되는데, 이는 4가지 약물 표준 가운데 가장 효과적인 약물인 이소니아지드 및 리팜핀에 대하여 내성을 나타낸다. 치료되지 않으면 MDR-TB는 치명적이며, 표준 요법을 통해서는 적절하게 치료될 수 없다. 따라서, 치료에는 최대 2년 동안의 "2차 선택(second-line)" 약물이 필요하다. 이들 약물은 보통 독성이 있고 비싸며 미미한 효과를 나타낸다. 효과적인 치료법이 없는 경우, 감염성 MDR-TB 환자는 계속하여 이 질병을 퍼뜨리게 되고, MDR-TB 균주에의 새로운 감염을 초래하게 된다. 따라서 약물 내성, 특히, MDR 균주에 대한 활성을 증명할 가능성이 있는, 새로운 작용 메커니즘을 나타내는 새로운 약물에 대한 의학적 요구가 높다.
이상에서 또는 이하에서 사용되는 용어 "약물 내성"은 미생물학 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 잘 이해하는 용어이다. 약물 내성 마이코박테리아는 적어도 하나의, 이전에 효과가 있었던 약물에 대해 더 이상 감수성을 나타내지 않는 마이코박테리아이며, 적어도 하나의, 이전에 효과가 있었던 약물에 의한 항생제 공격을 견딜 수 있는 능력을 발달시켰다. 약물 내성 균주는 그 후대에 그러한 견디는 능력을 전달할 수 있다. 상기 내성은 박테리아 세포에 무작위 유전자 돌연변이가 원인이 될 수 있는데, 이는 단일 약물 또는 상이한 약물들에 대한 감수성을 변경시킨다. MDR 결핵은 (다른 약물에 대한 내성은 있거나 없지만) 적어도, 현재 가장 강력한 두 가지 항-TB 약물인 이소니아지드와 리팜피신에 대해서는 내성이 있는 박테리아에 기인한 약물 내성 결핵의 특이적 형태이다. 따라서, 이상에서 또는 이하에서 사용되는 경우에는 언제나 "약물 내성"은 다중 약물 내성을 포함한다.
유행성 TB의 제어에 있어서의 또 다른 요인은 잠복성 TB 문제이다. 수십년의 결핵(TB) 제어 프로그램에도 불구하고, 약 이십억 명의 사람들이 무증상이지만 M. 튜버큘로시스에 감염되어 있다. 이들 개체 중 약 10%는 살아있는 동안 활동성 TB를 발달시킬 위험이 있다. 전 세계적인 TB 유행은 HIV 환자의 TB 감염 및 다중 약물 내성 TB 균주(MDR-TB)의 증가로 가속된다. 잠복성 TB의 재활성화는 질병 발달에 매우 위험한 요인으로, HIV 감염 개체의 32% 사망의 이유가 된다. 유행성 TB를 제어하기 위해서는, 휴지 상태 또는 잠복성 바실러스를 퇴치할 수 있는 새로운 약물을 개발할 필요가 있다. 휴지 상태의 TB는 재활성화될 수 있어 종양 괴사 인자 α 또는 인터페론γ에 대한 항체와 같은 면역억제제를 사용함으로써 숙주 면역성 억제와 같은 여러 요인에 의해 질병을 야기할 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠복성 TB에 이용 가능한 유일한 예방적 처치는 리팜피신, 피라진아미드의 2 내지 3개월 요법이다. 이러한 치료 계획의 효능은 아직도 확실하지 않으며, 또한, 처치 기간은 자원이 제한된 환경에서 중요한 제약이 된다. 따라서, 잠복성 TB 바실러스를 보유한 개체에서 화학예방제로 작용할 수 있는 새로운 약물을 식별하는 것이 절실히 필요하다.
튜버클 바실러스(tubercle bacilli)는 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되고 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및, T 세포로 둘러싸인 M. 튜버큘로시스에 감염된 대식세포로 이루어진 육아종 형성을 가져온다. 6~8주 후, 숙주의 면역 반응은 괴사에 의한 감염 세포의 사망을 초래하고, 대식세포, 상피양 세포 및 주변부의 림프 조직층으로 둘러싸인 특정의 세포외 바실러스가 있는 건락 물질의 축적을 유발한다. 건강한 개체에서는 대부분의 마이코박테리아가 이러한 환경에서 죽지만, 소수의 바실러스는 여전히 생존하여 비복제성, 저대사 상태로 존재하는 것으로 생각되며, 이소니아지드 같은 항-TB 약물에 의한 살상에 견딘다. 이들 바실러스는 개체가 생존해 있는 동안 임의의 임상적인 질병 증상을 보이지 않으면서 변경된 생리적 환경에 남아있을 수 있다. 그러나 이러한 사례의 10%에서, 이러한 잠복성 바실러스는 재활성화되어 질병을 초래할 수 있다. 이러한 지속성 박테리아의 발달에 대한 가설 중 하나는 인간 병변의 병리생리학적 환경, 즉, 감소된 산소 분압, 영양 제한 및 산성 pH를 든다. 이러한 요인들이 이들 박테리아를 주요 항-마이코박테리아 약물에 대해 표현형으로 내성을 나타내게 한다고 주장되었다.
유행성 TB의 관리 이외에, 1차 항생제에 대한 내성 문제가 등장하고 있다. 일부 중요한 예로 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신 내성 엔테로코커스(enterococci), 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다중 약물 내성 살모넬라(salmonellae)가 포함된다.
항생제 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의한 감염은 치료에 반응하지 못하게 하여 장기적인 질병 및 더 큰 사망 위험을 가져온다. 치료 실패는 또한 감염 기간을 늘리고, 이는 지역 사회 내에서 움직이는 감염된 사람들의 수를 증가시켜, 일반 집단이 내성 균주 감염에 걸릴 위험에 놓이게 된다. 병원은 전세계적인 항미생물 내성 문제의 중요한 요소이다. 매우 민감한 환자, 집중적인 장기 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합은 고내성의 박테리아 병원체로의 감염을 가져왔다.
항미생물제의 자기 처방은 내성의 원인이 되는 또 다른 주요 인자이다. 자기 처방 항미생물제는 불필요할 수 있으며, 종종 부적절하게 투약되거나 활성 약물을 적당량 함유하지 않을 수 있다.
권고된 치료에 대한 환자의 적응 상태는 또 다른 주요 인자이다. 환자는 약물 복용을 잊거나, 호전된다고 느낄 때 치료를 중단하거나, 전체 과정을 할 여유가 없을 수 있어, 미생물 살상 보다는 적응에 이상적인 환경을 창출할 수 있다.
다중 항생제 내성의 출현으로, 의사들은 효과적인 치료법이 없는 감염에 직면하고 있다. 이러한 감염의 이환률, 사망률 및 재정적 비용은 전세계적으로 건강 관리 시스템에 점점 더 큰 부담을 준다.
따라서 약물 내성 및 잠복성 마이코박테리아 감염을 비롯한 박테리아 감염, 특히 마이코박테리아 감염, 그리고 특히 내성 박테리아 균주에 의해 유발되는 다른 박테리아 감염을 치료하기 위한 새로운 화합물에 대한 요구가 높다.
WO 2004/011436호, WO2005/070924호, WO2005/070430호, WO2005/075428호 및 WO2007/014885호는 마이코박테리아, 특히 마이코박테리움 튜버큘로시스에 대해 활성을 나타내는 특정 치환된 퀴놀린 유도체를 개시하고 있다. WO2005/117875호는 내성 마이코박테리아 균주에 대하여 활성을 나타내는 치환된 퀴놀린 유도체를 기술하고 있다. WO2006/067048호는 잠복성 결핵에 대하여 활성을 나타내는 치환된 퀴놀린 유도체를 기술하고 있다. 이들 치환된 퀴놀린 유도체 중 하나의 특정 화합물은 Science (2005), 307, 223-227에 기술되어 있으며, 이의 작용 기작은 WO2006/035051호에 기술되어 있다.
WO2006/131519호, WO2007/000434호, WO2007/000435호, WO2007/000436호, WO2007/014934호, WO2007/014940호 및 WO2007/014941호는 스타필로코커스 및 스트렙토코커스와 같은 박테리아에 대해 활성을 나타내는 특정 치환된 퀴놀린 유도체를 개시하고 있다.
다른 치환된 퀴놀린은 항생제 내성 감염을 치료하기 위한 용도로 US 5,965,572호(미국) 및 박테리아 미생물의 성장을 억제하기 위한 용도로 WO 00/34265호에 개시되어 있다.
WO2008/068266호, WO2008/068267호, WO2008/068268호, WO2008/068269호, WO2008/068270호 및 WO2008/068272호는 마이코박테리아에 대해, 특히 결핵균에 대해, 또한 스타필로코커스 및 스트렙토코커스와 같은 박테리아에 대해 활성을 나타내는 특정 치환된 퀴놀린 유도체를 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 특히 마이코박테리아뿐만 아니라, 스트렙토코커스, 스타필로코커스와 같은 다른 박테리아의 성장을 저해하는 성질을 나타내는 신규한 화합물, 특히 치환된 퀴놀린 유도체를 제공하는 것이며, 따라서 이러한 화합물은 박테리아성 질병, 특히 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 (잠복성 질병을 포함하고, 약물 저항성 M. 튜버큘로시스 균주를 포함하는) 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 레프라(M. leprae), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리눔(M. marinum)과 같은 병원성 박테리아에 의해 유발되는 질병의 치료에 유용하다.
본 발명은 (임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는) 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 신규한 치환된 퀴놀린 유도체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014106230180-pct00001
Figure 112014106230180-pct00002
이때,
p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
n은 1 또는 2의 정수이며; 단, n이 2인 경우, R5 치환체 둘 다는 피페리딘 잔기의 동일한 탄소 원자에 연결되고;
R1은 수소, 시아노, 시아노C1-6알킬, 포르밀, 카르복실, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오, C1-6알킬티오C1-6알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐아미노C1-6알킬, R9bR10bN-C(=O)-, 아릴C1-6알킬, 아릴카르보닐, R9aR10aN-C1-6알킬, 디(아릴)C1-6알킬, 아릴, C3-6시클로알킬, R9aR10aN-, R9aR10aN-C(=O)-, C1-4알킬-S(=O)2-, 또는 Het이고;
R2는 수소, C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노, 피롤리디노 또는 식
Figure 112014106230180-pct00003
의 라디칼(이때, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-C1-6알킬임)이고;
R3는 수소, 할로, C1-6알킬, 아릴 또는 Het이고;
R4는 아릴1 또는 Het이고;
R5는 아릴, 아릴C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-6알킬, Het, HetC1-6알킬, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 아릴-NH-C1-6알킬, Het-NH-C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 할로이고;
R6는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, Het1, Het1C1-6알킬 또는 -C(=NH)-NH2이고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R8는 옥소; 또는
R7과 R8은 함께 라디칼 ?H=CH-N=을 형성하고;
R9a와 R10a은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 라디칼을 형성하며, 각 라디칼은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고, 각 치환체는 C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 할로, 아릴C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 독립적으로 선택되고;
R9b와 R10b 각각은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 Het를 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
아릴은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고, 각각은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 할로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 선택적으로 페닐로 치환된 C2-6알케닐, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
아릴1은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고, 각각은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 할로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오, 폴리할로C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, Het, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 또는 C1-4알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택되고;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 단일고리 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔일로부터 선택되는 두고리 헤테로사이클이고; 각각의 단일고리 및 두고리 헤테로사이클은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고;
Het1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐로부터 선택되는 단일고리 포화 헤테로사이클이며; 각각의 단일고리 포화 헤테로사이클은 선택적으로 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬로 치환된다.
본원에서 용어 "화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물" 또는 "본 발명에 따른 화합물"가 사용될 때면, 이러한 용어는 그것들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 용매 화합물도 포함하고자 한 것이다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은, 예컨대, R8가 옥소이고 R7이 수소인 화학식 (Ib)에 따른 화합물은 R2가 하이드록시인 화학식 (Ia)에 따른 화합물과 호변이성 대응물(케토-에놀 호변이성)이라는 점에서 서로 관련이 있다.
Het의 정의에서, 그것은 헤테로사이클의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하고자 한 것으로, 예를 들어, 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.
이상 또는 이하에서 언급되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 치환체의 정의에 열거된 아릴, 아릴1, Het 또는 Het1(예를 들어, R4 또는 R6 참조)은 달리 특정하지 않으면, 경우에 따라 임의의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어, Het가 이미다졸릴인 경우, 그것은 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등일 수 있다.
치환체로부터 고리 시스템 내로 그어진 선은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
이상 또는 이하에서 언급되는 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 무독성의 산 부가염 형태를 포함하고자 한 것이다. 상기 산 부가염은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 따른 화합물의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 특히, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산; 유기산, 예컨대, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산 및 파모산으로 처리하여 얻을 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그것들의 치료적으로 활성이 있는 무독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 이상 또는 이하에서 언급되는 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 무독성 금속 또는 아민 부가염 형태(염기 부가염 형태)도 포함하고자 한 것이다. 적절한 염기 부가염 형태는 예를 들어, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 네 가지 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염과의 염 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다.
역으로, 상기 산 또는 염기 부가염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 약학적으로 허용 가능한 염은 또한, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 염기성 질소 및 적절한 4차화제, 예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6알킬할로겐화물, 아릴C1-6알킬할로겐화물, C1-6알킬카르보닐할로겐화물, 아릴카르보닐할로겐화물, HetC1-6알킬할로겐화물 또는 Het카르보닐할로겐화물, 예컨대, 메틸요오드화물 또는 벤질요오드화물 사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 4차 암모늄 염(4차 아민)을 포함한다. 바람직하게는, Het는 퓨라닐 또는 티에닐로부터 선택되는 단일고리 헤테로사이클; 또는 벤조퓨라닐 또는 벤조티에닐로부터 선택되는 두고리 헤테로사이클을 나타내며; 각각의 단일고리 및 두고리 헤테로사이클은 선택적으로, 각각 할로, 알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 4차화제는 C1-6알킬할로겐화물이다. C1-6알킬 트리플루오로메탄설포네이트, C1-6알킬 메탄설포네이트, 및 C1-6알킬 p-톨루엔설포네이트와 같은, 우수한 이탈기가 있는 기타 반응물질 또한 사용될 수 있다. 4차 아민은 양으로 하전된 질소를 보유한다. 약학적으로 허용 가능한 반대 이온으로는 클로로, 브로모, 요오드, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설페이트, 설포네이트를 포함한다. 바람직하게는, 반대 이온은 요오드이다. 선택된 반대 이온은 이온 교환 수지를 이용하여 도입될 수 있다.
바람직하게는, 용어 약학적으로 허용 가능한 염은 위에서 언급된 바와 같이 약학적으로 허용 가능한 산 및 염기 부가염을 의미한다.
용어 용매 화합물은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태 및 이의 염을 포함한다. 이러한 형태의 예는 예컨대, 수화물, 알코올 화합물 등이다.
본 출원의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 본질적으로 이의 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된 것이다. 이상 또는 이하에서 사용되는 용어 "입체화학적 이성질체 형태"는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 또는 생리적 기능 유도체가 보유할 수 있는 모든 가능한 입체이성질체 형태를 규정한다. 달리 언급되거나 별도의 표시가 없으면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타낸다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있고; 2가 고리의 (부분적으로) 포화된 라디칼 상의 치환체는 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 배열을 나타낼 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E(엔트게겐) 또는 Z(주삼멘) 입체 화학을 나타낼 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 입체화학적 이성질체 형태는 명백히 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
3. 특히 중요한 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
CAS 명명법 규정에 따라, 공지된 절대 배열의 입체 중심이 분자 내에 존재할 때, R 또는 S 기술어는 (칸-인골드-프렐로그 서열 법칙을 기초로 하여) 기준 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심에 부여된다.
특정 입체이성질체 형태가 표시될 때, 이는 상기 형태가 다른 이성질체(들)를 실질적으로 보유하지 않음, 즉, 다른 이성질체(들)와 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 예를 들어 특정 거울상 이성질체로 명시될 때, 이는 이러한 화합물은 나머지 거울상 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 중간체 화합물 일부는 그 구조에 적어도 두 가지의 입체화학적으로 상이한 구조를 가져올 수 있는 입체 중심을 보유한다. 아래의 구조에서, 입체 중심은 *로 표시된다.
Figure 112014106230180-pct00004
Figure 112014106230180-pct00005
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 당해 분야에서 공지된 분할 과정에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 혼합물, 특히, 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 라세미 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는 이후에 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 그로부터 알칼리에 의해 유리된다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 수반한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체 형태로부터도 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 바람직한 경우, 상기 화합물은 입체특이적인 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질적으로 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 호변이성질체 형태는 예컨대, 에놀 그룹이 케토 그룹으로 전환되는(케토-에놀 호변이성) 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 본 발명의 중간체의 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 여러 개의 3차 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은, 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 당해 분야에서 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발물질을 적당한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물로는 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예컨대, 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함한다. 적절한 유기 과산화물은 예를 들어, 벤젠카보과산화산 또는 할로가 치환된 벤젠카보과산화산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보과산화산, 과산화알카논산, 예컨대, 과산화아세트산, 알킬하이드로과산화물, 예컨대, tert-부틸 하이드로과산화물과 같은 과산화산을 포함할 수 있다. 적합한 용매로는 예를 들어, 물, 저급 알코올, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.
본 출원의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 본질적으로 그의 화학 원소의 모든 동위원소 조합을 포함하고자 의도된 것이다. 본 출원의 관점에서, 화학 원소는, 특히 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때, 자연적으로 발생했든 합성하여 제조되었든, 자연적으로 풍부하든, 또는 동위원소적으로 풍부한 형태든 간에 이러한 원소의 모든 동위 원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 특히, 수소가 언급될 때, 1H, 2H, 3H 및 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고, 탄소가 언급될 때, 11C, 12C, 13C, 14C 및 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되며, 질소가 언급될 때, 13N, 14N, 15N 및 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고, 산소가 언급될 때, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 및 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되며, 플루오르가 언급될 때, 18F, 19F 및 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 본질적으로 하나 이상의 원소의, 방사성 표지 화합물로도 불리는 방사성 화합물을 포함하는, 하나 이상의 동위원소가 있는 화합물 및 이의 혼합물을 포함하고, 이때, 하나 이상의 비 방사성 원자는 그의 방사성 동위원소 중 하나로 치환되었다. 용어 "방사성 표지 화합물"은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 임의의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 형태 또는 이의 용매 화합물을 의미하고, 이는 적어도 하나의 방사성 원자를 함유한다. 예를 들어, 화합물은 양전자 또는 감마 방출 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 방사성 리간드 결합 기술(막 수용체 분석법)의 경우, 3H 원자 또는 125I 원자는 치환될 선택 원자이다. 영상화(imaging)를 위해서는, 가장 흔히 사용되는 양전자 방출(PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이고, 이들 전부는 가속기에서 생성되며, 각각 20, 100, 2 및 10분의 반감기를 나타낸다. 이들 방사성 동위원소의 반감기는 매우 짧아서, 이들 제조 현장에 가속기가 있는 기관에서 그것들을 사용하는 것만 실행 가능하므로, 그 사용은 제한적이다. 이들 중 가장 널리 사용되는 것은 18F, 99mTc, 201Tl 및 123I이다. 이들 방사성 동위원소의 취급, 이의 제조, 분리 및 분자 내 도입은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있다.
특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 방사성 원자는 수소, 탄소 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 출원의 관점에서, C1-6알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이다. C1-6알킬의 바람직한 하위 그룹은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸 등과 같은, 1 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C1-4알킬이다.
본 출원의 관점에서, C2-6알케닐은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등과 같은 이중결합을 함유하는 2 내지 6개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이다. C2-6알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등과 같은 3중결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이다. C3-6시클로알킬은 3 내지 6개 탄소 원자를 보유하는 고리형 포화 탄화수소 라디칼로, 시클로-프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실에 대한 통칭이다.
본 출원의 관점에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환체이다. 바람직하게는, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로이고, 특히 클로로 또는 브로모이다.
본 출원의 관점에서, 폴리할로C1-6알킬은 모노- 또는 폴리할로로 치환된 C1-6알킬로 정의된다. 예를 들어, 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 메틸, 예를 들어, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등. 폴리할로C1-6알킬의 정의 내에서 둘 이상의 할로 원자가 C1-6알킬 기에 부착되는 경우, 그것들은 동일하거나 상이할 수 있다.
관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것으로, 이때, R1은 수소, 시아노, 카르복실, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록실, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, R9bR10bN-C(=O)-, 아릴, R9aR10aN-, R9aR10aN-C(=O)-, C1-4알킬-S(=O)2-, 또는 Het이고; 특히 R1은 수소, 시아노, 카르복실, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노C1-6알킬, R9bR10bN-C(=O)-, 아릴, C1-4알킬-S(=O)2-, 또는 Het이며; 더욱 특별히 R1은 할로, 특히 브로모, C1-4알킬-S(=O)2-, 특히 CH3-(S=O)2-, 또는 Het, 특히 피리디닐이다.
제2 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 하위 그룹으로, 이때, p는 1 또는 2이고, 특히 p는 1이다.
제3 관심 구현예는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R2는 수소, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노 또는 화학식
Figure 112014106230180-pct00006
의 라디칼이고, 이때, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-C1-6알킬이고; 특히, R2는 C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 또는 화학식
Figure 112014106230180-pct00007
의 라디칼이고, 이때, Y는 CH2 또는 O이며; 더욱 특별히 R2는 C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오이고; 훨씬 더 특별하게는 R2는 C1-6알킬옥시, 특히 메틸옥시, 또는 화학식
Figure 112014106230180-pct00008
의 라디칼로, 이때, Y는 O이다.
제4의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R3는 수소, 할로 또는 C1-6알킬이고; 특히 R3는 수소이다.
제5의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R4는 아릴1이고; 특히 R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸로, 이때, 각각의 치환체는 할로, 시아노, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-4알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택되고; 더욱 특별히, R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸로, 이때, 각각의 치환체는 할로, 시아노, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 C1-4알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택되며; 훨씬 더 특별하게는, R4는 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸로, 상기 치환체는 할로, 특히 클로로, 시아노, 또는 C1-4알킬-S(=O)2-, 특히 CH3-(S=O)2-로부터 선택된다.
제6의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R4는 Het이고; 특히 R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 단일고리 헤테로사이클로, 이때, 각각의 치환체는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고; 더욱 특별하게는 R4는 각각이 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로부터 선택되는 1개의 치환체, 특히 하이드록시로 각각 선택적으로 치환되는 피페리디닐, 피라졸릴, 퓨라닐 또는 피리디닐, 특히 피라졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되는 단일고리 헤테로사이클이다.
제7의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R6는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, Het, 또는 -C(=NH)-NH2이고; 특히 R6는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬 또는 -C(=NH)-NH2이고; 더욱 특별하게는 R6는 수소, C1-6알킬, 페닐C1-6알킬 또는 -C(=NH)-NH2이고; 훨씬 더 특별하게는 R6는 수소, C1-6알킬, 벤질 또는 페닐에틸이다.
제8의 관심 구현예는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R7은 수소 또는 C1-6알킬, 특히 에틸이고, R8은 옥소이고; 특히 R7은 수소이고 R8은 옥소이다.
제9의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다.
제10의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이다.
제11의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R1은 퀴놀린 고리의 6번 위치에 놓인다.
본 출원의 관점에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 퀴놀린 고리는 다음과 같이 번호가 매겨진다:
Figure 112014106230180-pct00009
제12의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, 아릴은 각각이 선택적으로 할로, 예를 들어 클로로; 시아노; 알킬, 예를 들어 메틸; 또는 알킬옥시, 예를 들어 메틸옥시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐이다.
제13의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, 아릴1은 각각이 선택적으로 할로, 예를 들어, 클로로; 시아노; C1-6알킬, 예를 들어 메틸; 알킬옥시, 예를 들어 메틸옥시; C1-6알킬티오, 예를 들어 메틸티오; 또는 C1-4알킬-S(=O)2-, 예를 들어 메틸-S(=O)2-로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐이다.
제14의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, Het은 피페리디닐, 퓨라닐, 피리디닐, 벤조퓨라닐 또는 벤조[1,3]디옥솔일이다.
제15의 관심 구현예는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, 다음의 정의 중 하나 이상, 바람직하게는 전부가 적용된다:
p는 1;
R1은 할로, 특히 브로모, 클로로 또는 플루오로; C1-6알킬티오, 특히 메틸티오; C1-4알킬-S(=O)2-, 특히 메틸-S(=O)2-; 또는 Het, 특히 피리디닐;
R2는 C1-6알킬옥시, 특히 메틸옥시, 또는 Het, 특히 모르폴리닐;
R3는 수소;
R4는 3번 또는 4번 위치에서 할로, 특히 클로로, 시아노 또는 C1-4알킬-S(=O)2-, 특히 메틸-S(=O)2-로 선택적으로 치환된 페닐; 및
R6는 수소, C1-6알킬, 특히 메틸, 페닐C1-6알킬, 특히 벤질 또는 페닐에틸, 또는 -C(=NH)-NH2이다.
제16의 관심 구현예는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급된 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, 다음의 정의 중 하나 이상, 바람직하게는 전부가 적용된다:
p는 1;
R1은 할로, 특히 브로모, 클로로 또는 플루오로; C1-6알킬티오, 특히 메틸티오; C1-4알킬-S(=O)2-, 특히 메틸-S(=O)2-; 또는 Het, 특히 피리디닐;
R3는 수소;
R4는 3번 또는 4번 위치에서 할로, 특히 클로로, 시아노 또는 C1-4알킬-S(=O)2-, 특히 메틸-S(=O)2-로 선택적으로 치환된 페닐;
R6는 수소, C1-6알킬, 특히 메틸, 페닐C1-6알킬, 특히 벤질 또는 페닐에틸, 또는 -C(=NH)-NH2;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 특히 에틸; 및
R8은 옥소이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 임의의 입체화학적 이성질체; N-옥사이드, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 포함하는, 다음의 화합물로부터 선택된다:
Figure 112014106230180-pct00010
Figure 112014106230180-pct00011
Figure 112014106230180-pct00012
약리학
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도, 마이코박테리아 감염, 그중에서도 마이코박테리움 튜버큐로시스(이의 잠복성 및 약물 내성 형태 포함), M. 보비스, M. 아비움, M. 레프라에 및 M. 마리눔과 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발된 질병을 포함하는 박테리아 감염의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한, 의약으로서의 용도, 특히, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위한, 이상에서 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그것들의 입체화학적 이성질체 형태, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 형태 또는 그의 용매 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한, 이하에서 기술된 바와 같은, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그것들의 입체화학적 이성질체 형태, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 형태 또는 이의 용매 화합물뿐만 아니라, 임의의 이의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염으로 고통받고 있거나, 이러한 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
마이코박테리아에 대한 활성 이외에도, 본 발명에 따른 화합물은 다른 박테리아에도 활성을 나타낸다. 일반적으로, 박테리아 병원체는 그람 양성 또는 그람 음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람 양성 및 그람 음성 병원체 모두에 대해 활성을 나타내는 항생제 화합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 활성을 나타내는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람 양성 및/또는 그람 음성 박테리아 병원체, 특히, 그람 양성 박테리아 병원체에 대해 활성을 나타내는 것으로 간주된다. 특히, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 그람 양성 박테리아에 대해, 바람직하게는 여러 그람 양성 박테리아에 대해, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 그람 양성 박테리아 및/또는 하나 이상의 그람 음성 박테리아에 대해 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 살균 또는 박테리아 발육 억제 활성을 나타낸다.
그람 양성 및 그람 음성 호기성 및 혐기성 박테리아의 예로는 스타필로코커스, 예를 들어, S. 아우레우스(S. aureus); 엔테로코커스, 예를 들어, E. 파에칼리스(E. faecalis); 스트렙토코커스, 예를 들어, S. 뉴모니에(S. pneumoniae), S. 뮤탄스(S. mutans), S. 피오젠스(S. pyogens); 바실러스, 예를 들어, 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis); 리스테리아, 예를 들어, 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes); 해모필루스, 예를 들어, H. 인플루엔자(H. influenza); 모락셀라, 예를 들어, M. 카타랄리스(M. catarrhalis); 슈도모나스, 예를 들어, 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa); 및 에스체리키아, 예를 들어, E. 콜리(E. coli)를 포함한다. 그람 양성 병원체, 예를 들어 스타필로코커스, 엔테로코커스 및 스트렙토코커스는 예를 들어 일단 확립된 병원 환경으로부터 처리하기도 어렵고 퇴치하기도 곤란한 내성 균주를 발달시키기 때문에 특히 중요하다. 이러한 균주의 예로는 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라아제 음성 스타필로코커스(MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니에 및 다중 내성 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium)이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 스트렙토코커스 뉴모니에 및, 예를 들어, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)와 같은 내성 스타필로코커스 아우레우스를 포함하는 스타필로코커스 아우레우스에 대해 특히 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 또한, 스타필로코커스 및/또는 스트렙토코커스에 의해 유발되는 감염을 포함하는, 박테리아 감염의 치료용 의약 제조를 위한, 이하에서 기술된 바와 같은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그것들의 입체화학적 이성질체 형태, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 형태 또는 이의 용매 화합물뿐만 아니라, 이의 임의의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 스타필로코커스 및/또는 스트렙토코커스에 의해 유발되는 감염을 포함하는, 박테리아 감염으로 고통받고 있거나, 또는 이의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 화합물의 활성은 F1F0 ATP 합성효소의 억제, 특히 F1F0 ATP 합성효소의 F0 복합체의 억제, 더욱 구체적으로는 F1F0 ATP 합성효소의 F0 복합체의 서브유닛 c의 억제에 달려 있으며, 박테리아의 세포 ATP 수준을 고갈시킴으로써 박테리아의 사멸을 유도한다고 판단된다. 따라서, 특히, 본 발명의 화합물은 그의 생존 활성이 F1FO ATP 합성효소의 적절한 작용에 달려 있는 박테리아에 대해 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 박테리아 감염으로는 예를 들어, 중추신경계 감염, 외이도 감염, 중이도 감염, 이를테면 급성 중이염, 두개동(cranial sinuses) 감염, 눈 감염, 구강 감염, 이를테면 치아, 치주 및 점막 감염, 상호흡기관 감염, 하호흡기관 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인성 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 박테리아성 심내막염, 화상, 수술의 항박테리아 예방 및 면역억제 환자, 이를테면 암 화학요법을 받는 환자 또는 기관 이식 환자에서 항박테리아 예방을 포함한다.
이상 또는 이하에서 화합물이 박테리아 감염을 치료할 수 있다고 사용되는 경우, 이는 언제나 이러한 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주의 감염을 치료할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 또한, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는, 전신 투여 약물로 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 선택적으로 부가염 형태의, 유효한 양의 특정 화합물은 활성 성분으로 약학적으로 허용 가능한 담체와의 밀접한 혼합물로 조합되며, 이러한 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형으로 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에는 통상적인 임의의 약학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유용한 경구 복용 단위 형태를 나타내는데, 이 경우에는 고체의 약학적 담체가 확실히 이용된다. 비경구적 조성물의 경우, 다른 성분이 예컨대 용해를 돕기 위하여 포함될 수 있긴 하지만, 담체는 대개 멸균수를 적어도 많은 비율로 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액체 형태의 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제도 포함된다.
투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 활성 성분(들) 및 1 내지 99.95중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9중량%의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 퍼센트는 조성물의 총 중량을 기초로 한다.
약학적 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도조절제, 계면활성제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 추가적으로 함유할 수 있다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 상술된 약학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것은 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 제형은 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어 또는 코팅 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁제 등, 그리고 이의 분리된 다중회분이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 제시된 마이코박테리아 질병에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 화합물을 1g을 초과하지 않는 1일 용량, 예를 들면, 체중 1kg당 10 내지 50mg의 범위로 투여될 때 만족스러운 결과를 얻게 될 것이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 박테리아 감염에 대해 활성이 있다는 사실을 고려할 때, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 구제하기 위하여 다른 항박테리아제와 병용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 위해 위에서 직접적으로 정의된 조합물 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
약학적으로 허용되는 담체 그리고, 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 포함하는 약학적 조성물 또한 본 발명에 의해 포함된다.
조합물로 제공될 때 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 다른 항박테리아제(들)의 중량비는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율과 정확한 용량 및 투여 빈도는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지된 바와 같이, 개인이 복용 중일 수 있는 다른 의약뿐만 아니라, 사용된 본 발명에 따른 특정 화합물과 다른 항박테리아제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식에 따라 달라진다. 또한, 1일 유효량은 치료된 개체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음은 명백하다. 본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 다른 항박테리아제에 대한 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 구체적으로는, 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로는, 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 다른 항박테리아제는 단일 제제로 조합될 수 있거나 별도의 제제로 제형화되어 동시에, 따로따로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료 시에 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 병용될 수 있는 다른 항박테리아제는 예를 들어, 당해 분야에 공지된 항박테리아제이다. 다른 항박테리아제로는 천연 페니실린, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 β-락탐계 항생제; 테트라사이클린, 무수테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 탄소 고리 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12개 원소 고리 매크롤라이드, 14개 원소 고리 매크롤라이드, 16개 원소 고리 매크롤라이드와 같은 매크롤라이드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 락톤 결합을 함유한 거대 고리 펩티드 항생제, 악티노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신과 같은 펩티드; 시클로헥시미드; 사이클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보비오신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시드산; D-(p-하이드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 엔다이인을 포함한다.
본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 화합물과 병용될 수 있는 특정 항생제는 예를 들어 벤질페니실린(칼륨, 프로카인, 벤자틴), 페녹시메틸페니실린(칼륨), 페네티실린 칼륨, 프로피실린, 카르베니실린(이나트륨, 페닐나트륨, 인다닐 나트륨), 술베니실린, 티카르실린 이나트륨, 메티실린 나트륨, 옥사실린 나트륨, 클록사실린 나트륨, 디클록사실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 나트륨, 아목시실린, 시클라실린, 헥타실린, 술박탐 나트륨, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 나트륨, 세팔로틴 나트륨, 세파세트릴 나트륨, 세프술로딘나트륨, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 나트륨, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 나트륨, 세프티족심 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 나트륨, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 디메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 설페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 설페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 히그로마이신 B, 아프라마이신, 시소미신, 네틸미신 설페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로미신 설페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 설페이트, 페플로마이신 설페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 설페이트, 콜리스틴메탄설포네이트 나트륨, 엔라마이신, 미카마이신, 비르기니아마이신, 카프레오마이신 설페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시드산, 비코자마이신, 티아물린, 시카닌이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 병용될 수 있는 다른 항마이코박테리아제는 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티오나미드; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리사이클릭산; 사이클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 예를 들어, 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신과 같은 퀴놀론/플루오로퀴놀론; 예를 들어 클라리트로마이신, 클로파지민, 클라불란산이 있는 아목시실린과 같은 매크롤라이드; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴; WO 2004/011436호에 개시된 화합물이다.
일반적인 제조
본 발명에 따른 화합물은 각각 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 일련의 단계에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
화학식 (Ia-1)로 나타내어지는 화합물인, R6가 수소인 화학식 (Ia)의 화합물은 P1이 C1-6알킬옥시카르보닐기, 특히 tert-부틸옥시카르보닐기와 같은 적절한 보호기인 화학식 (II-a)의 중간체를 예를 들어, 디클로로메탄 또는 이소프로판올과 같은 적절한 용매 내에서 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 적절한 산으로 탈보호시켜 제조할 수 있다. 대안적으로, P1은 벤질옥시카르보닐과 같은 아릴C1-6알킬옥시카르보닐기를 나타낼 수 있고, 탈보호는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서의 삼브롬화 붕소 처리에 영향 받을 수 있다.
Figure 112014106230180-pct00013
화학식 (Ib-2)로 나타내어지는 R6는 수소이고, R7은 수소이고, R8은 옥소인 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (IIa)의 중간체를 테트라하이드로퓨란 또는 이소프로판올과 같은 적절한 용매 내에서 적절한 산, 예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜 제조할 수 있다.
Figure 112014106230180-pct00014
화학식 (Ia)의 화합물은 예를 들어, 용매 시스템, 예컨대, 테트라하이드로퓨란 내 디이소프로필아민을 포함하는 용매 시스템 내에서 핵산 내 n-부틸-리튬의 존재 하에 화학식 (Va)의 중간체를 화학식 (VIa)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 대안적으로, 이러한 반응은 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 내 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민의 용액 내에서 n-부틸-리튬의 존재 하에 영향 받을 수 있다. 양 반응은 바람직하게는, 예를 들어 약 -70℃ 내지 -78℃의 낮은 온도에서 초래된다.
추가적인 대안은 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 헵탄 및 에틸벤젠을 포함하는 용매 시스템 내에서 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에서 반응을 수행하는 것을 포함한다. 이러한 반응은 또한 아세트산과 같은 산성 배지 및 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 시안화수소화붕소 나트륨을 이용하여 수행될 수 있다.
Figure 112014106230180-pct00015
원하는 화합물을 획득하기 위하여 위의 반응을 최적화하기 위한 적당한 온도, 희석배수, 및 반응 시간을 조사하는 것은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자의 지식 내인 것으로 간주된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 추가적으로, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 당해 기술 분야에 공지된 기 변형 반응(group transformation reaction)에 따라 서로로 전환시켜 제조할 수 있다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들어, 수소 과산화물, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를 들어, 과산화 나트륨, 과산화 칼륨을 포함한다. 적절한 유기 과산화물은 과산화산, 예를 들어, 벤젠카보과산화산 또는 할로 치환된 벤젠카보과산화산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보과산화산, 과산화알칸산, 예를 들어, 과산화아세트산, 알킬하이드로과산화물, 예를 들어, tert-부틸 하이드로과산화물을 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알코올, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어, 2-부타논, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.
R1이 할로, 예를 들어, 브로모를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어, Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매의 존재 하에서, 예를 들어, K3PO4 또는 Na2CO3와 같은 적절한 염기, 및 적절한 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄(DME)의 존재 하에서, Het-B(OH)2와 반응시켜 R1이 Het를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
유사하게, R1이 할로, 예를 들어, 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어, Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매 존재 하에서 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄(DME)과 같은 적절한 용매 내에서 예를 들어, CH3B(OH)2 또는 (CH3)4Sn과 같은 적절한 알킬화제로 처리하여 R1이 알킬, 예를 들어, 메틸인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 할로, 특히, 브로모 또는 아릴C1-6알킬인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재 하에서, 그리고 예를 들어, 알코올, 예컨대, 메탄올과 같은 적절한 용매의 존재 하에서 HCOONH4와 반응시켜 R1이 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, 그러한 전환은 예를 들어, 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매 내에서 n-부틸-리튬을 이용하여 초래될 수 있다.
R1이 할로, 특히, 브로모 또는 클로로이고 R6가 수소 이외인, 예를 들어 1-에틸페닐과 같은 아릴C1-6알킬기인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 아세트산의 존재 하에서 팔라듐/탄소로 수소화되어 R1이 수소이고 R6가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 할로, 특히, 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한 n-부틸-리튬 및 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매의 존재 하에서 N,N-디메틸포름아미드와의 반응에 의해 R1이 포르밀인 화합물로 전환될 수 있다. 그 후, 이들 화합물은 예를 들어 NaBH4와 같은 적절한 환원제와의 반응에 의해, 그리고 예를 들어 알코올, 예컨대, 메탄올, 및 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매의 존재 하에 R1이 -CH2-OH인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 더 전환될 수 있다.
R1이 할로, 특히 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어 헥산 내 n-부틸-리튬의 존재 하에 이산화탄소 처리를 하여 R1이 카르복실인 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 카르복실인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서, 예를 들어, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민의 존재 하에 적절한 Het-NH2 화합물 처리에 의해 R1이 Het-NH-CO-인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 C2-6알케닐인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 할로, 예컨대, 브로모 등인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 와 같은 적절한 용매의 존재 하에서, 예를 들어 Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 트리부틸(비닐)틴과 같은 트리부틸(C2-6알케닐)틴과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 바람직하게는 높은 온도에서 이루어진다.
R1이 R9aR10aN-인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐과 같은 적절한 촉매, 예를 들어 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐과 같은 적절한 리간드, 예를 들어 소듐 t-부톡사이드와 같은 적절한 염기, 및 예를 들어 톨루엔과 같은 적절한 용매의 존재 하에 R9aR10aNH 또는 이의 기능적 유도체와의 반응에 의해 R1이 할로, 예컨대, 브로모 등인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, R1이 피리디닐을 나타낼 때, 처음의 상기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 적절한 촉매와 탄산 칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 그리고 1,2-디메톡시에탄과 같은 적절한 용매 내에서 보론산 1,3-프로판디올 고리형 에스테르와 같은 피리딘 화합물과 반응시킬 수 있다.
R1이 -C=N-OR11인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어 피리딘과 같은 적절한 용매의 존재 하에서 하이드록실아민 염산염 또는 C1-6알콕실아민 염산염과의 반응에 의해 R1이 포르밀인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1이 -CH2-NH2인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 H2, 예를 들어 팔라듐/탄소와 같은 적절한 촉매, 및 예를 들어 NH3/알코올, 예컨대, NH3/메탄올과 같은 적절한 용매의 존재 하에 환원에 의해 R1이 포르밀인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로부터 제조할 수 있다. R1이 -CH2-NH2인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 소듐 시아노보로하이드라이드 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적절한 용매의 존재 하에, 예를 들어 파라포름알데히드 또는 포름알데히드와 같은 적절한 알데히드 또는 케톤 시약과의 반응에 의해 R1이 -CH2-N(C1-6알킬)2인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 R9aR10aN-CH2-인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 포르밀인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 예를 들어 BH3CN과 같은 적절한 환원제, 예를 들어 아세토니트릴 및 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매, 및 예를 들어 아세트산과 같은 적절한 산의 존재 하에 화학식 R9aR10aN-H의 적절한 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 아미노인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 카르복실인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 예를 들어 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서 예를 들어 디페닐포스포릴아지드(DPPA)와 같은 적절한 아지드, 및 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적절한 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 수득된 생성물은 쿠르티우스 반응을 거치고, 트리메틸실릴에탄올을 첨가하여 카바메이트 중간체가 형성된다. 다음 단계에서, 이러한 중간체는 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서 테트라부틸암모늄 브롬화물(TBAB)과 반응시켜 아미노 유도체를 얻는다.
R1이 아미노카르보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카르보닐 또는 R9aR10aN-C(=O)-인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 카르복실인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 적절한 아민, 예를 들어 하이드록시벤조트리아졸과 같은 적절한 커플링 시약, 예를 들어 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 같은 적절한 활성화 시약, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적절한 염기, 및 예를 들어 테트라하이드로퓨란 및 염화 메틸렌과 같은 적절한 용매와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 아릴카르보닐인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 제1의 (a)단계에서 R1이 할로, 예컨대 브로모 등인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 n-부틸-리튬 및 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매의 존재 하에 적절한 아릴알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 바람직하게는 예를 들어 -70℃와 같은 낮은 온도에서 이루어진다. 다음 (b)단계에서, (a)단계에서 얻어진 생성물을 예를 들어 염화 메틸렌과 같은 적절한 용매의 존재 하에서 예를 들어 산화 망간과 같은 적절한 산화제로 산화시킨다.
R4가 할로로 치환된 페닐인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어 Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 Na2CO3와 같은 적절한 염기 및 예를 들어 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME) 및 알코올, 예를 들어 메탄올과 같은 적절한 용매의 존재 하에 Het-B(OH)2와의 반응에 의해 R4가 Het로 치환된 페닐인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 할로, 특히 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내에서 트리스[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5-디페닐-1,4-펜타디엔-3-온]]디팔라듐(Pd2(dba)3) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노-κP)페로센]디클로로팔라듐(dppf)의 존재 하에 시아노 유도체, 예를 들어 시안화 아연과의 반응에 의해 R1이 시아노인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 메톡시인 화학식 (Ia)의 화합물은 예를 들어 염산과 같은 적절한 산과 예를 들어 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매의 존재 하에 가수분해에 의해 R8이 수소이고 R9가 옥소인 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R6가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 종래의 기법을 이용하여 R6가 수소 이외의 것인 상응하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, R6가 C1-6알킬인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어, R6가 메틸인 경우에, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 수성 포름알데히드 처리에 의해 R6가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
R6가 아릴C1-6알킬인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R6가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 아릴알킬화, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에서 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재 하에 적절한 아릴C1-6알킬 할로겐화물로 처리하여, 제조될 수 있다. R6가 아릴C1-6알킬인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R6가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 처리에 의해, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 함께, 벤즈알데히드와 같은 적절한 알데히드로 처리하여 제조될 수 있다.
R6가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어, 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에서 1H-피라졸-1-카르복사미딘 및 트리에틸아민과 같은 염기로 처리하여, R6가 -C(=NH)-NH2인 상응하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R6가 수소 이외의 것인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 종래의 기법을 이용하여 R6가 수소인 상응하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, R6가 아릴C1-6 알킬기, 예를 들어 에틸-1-페닐기인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 팔라듐/탄소의 존재 하에 수소화에 의해 R6가 수소인 상응하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
이상 및 이하의 반응에서, 반응 생성물이 반응 매질로부터 분리될 수 있고, 경우에 따라, 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정화 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있음은 명백하다. 또한, 둘 이상의 거울상 이성질체 형태로 존재하는 반응 생성물은 공지된 방법, 특히, 예비적 크로마토그래피, 예를 들어, 예비적 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 그의 혼합물로부터 분리될 수 있음이 명백하다. 개별적인 부분입체이성질체 또는 개별적인 거울상 이성질체는 또한 초임계 유체 크로마토그래피(SCF)로 얻어질 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 상업적으로 구입할 수 있거나 당해 분야에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 위의 과정에서 출발 물질로서 유용한 피페리돈 화합물은 예를 들어, Xiaocong M. Ye el, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 2195-2199, Michel Guillaume et al, Organic Process Research and Development 2007, 11, 1079-1086 및 WO 2005/123081호에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 퀴놀린 출발 물질로서 유용한 화합물의 제조를 위한 다양한 절차는 본원에 위에서 언급된 WO 명세서에 기술되어 있다.
특히, 화학식 (II-a)의 중간체는 다음의 반응식 (1)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure 112014106230180-pct00016
반응식 (1)에서, 퀴놀린 화합물은 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서 예를 들어 헥산 내 n-부틸-리튬을 이용하여 피페리딘-4-온과 반응시킨다.
반응식 (1)에 이용된 퀴놀린 출발 물질은 R3가 수소일 때 예를 들어 다음의 반응식 (1-a)에 따라 통상적인 방식으로 제조될 수 있다:
반응식 1-a
Figure 112014106230180-pct00017
.
반응식 (1-a)에서, (a)단계는 예를 들어, 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내에서 옥시 염화인 처리에 의해, 옥소기의 할로(Hal)기, 바람직하게는 클로로로의 전환과 함께 벤젠 프로판아미드 화합물의 고리화를 포함한다.
(b)단계에서, 그에 따른 할로(Hal)기는 통상적인 방식으로, 예를 들어, 소듐 메톡사이드와 같은 알콕사이드 화합물 처리에 의해, 적절한 R2기로 전환되어 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 C1-6알킬옥시기, 특히 메틸옥시기를 형성할 수 있다.
반응식 (1)에 이용된 퀴놀린 출발 물질은 R3가 할로, 특히 클로로일 때 다음의 반응식 (1-b)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1-b
Figure 112014106230180-pct00018
.
반응식 (1-b)에서, (a)단계는 높은 온도, 예를 들어, 약 80°에서 할로겐화제, 특히 삼염화인과 같은 염소화제의 존재 하의 아미노벤젠 유도체와 벤젠프로판산 유도체의 반응을 포함한다.
(b)단계에서는 2-Hal기는 통상적인 방식으로, 예를 들어 소듐 알콕사이드, 예를 들어 소듐 메톡사이드와 같은 적절한 알킬옥실화제를 이용하여 원하는 R2기로 전환되어, 바람직하게는 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 알킬옥시기를 도입할 수 있다.
반응식 (1)에 이용된 퀴놀린 출발 물질은 R3가 알킬, 아릴 또는 Het일 때 다음의 반응식 (1-c)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1-c
Figure 112014106230180-pct00019
.
반응식 (1-c)에서, (a)단계는 높은 온도, 예를 들어 약 180°C에서 적절한 β-옥소벤젠 (또는 헤테로사이클릴)-프로판산 알킬(alk) 에스테르, 바람직하게는 벤젠프로판산 에스테르, 예를 들어 에틸 에스테르와 아미노페닐알카논의 반응을 포함한다.
(b)단계에서, 그에 따른 퀴놀린 유도체는 바람직하게는, 약 100°와 같은 높은 온도에서, 1,2-에탄디올과 같은 적절한 용매 내에서의 히드라진과의 반응, 그리고 수산화칼륨과 같은 염기의 첨가에 의해 환원되어 퀴놀린 핵의 3번 위치에 부착된 옥소기가 메틸렌(-CH2-)기로 전환된다.
(c)단계에서, 2-옥소기는 통상적인 방식으로, 바람직하게는, 80°와 같은 높은 온도에서, 아세톤과 같은 적절한 용매 내에서 염화 벤질트리에틸암모늄의 존재 하에 옥시 염화인과 같은 적절한 할로겐화제를 처리하여 할로(Hal)기, 예를 들어 클로로기로 전환될 수 있다.
(d)단계에서, 2-할로기는 통상적인 방식으로, 예를 들어 소듐 알콕사이드, 예를 들어 소듐 메톡사이드와 같은 적절한 알킬옥실화제를 이용하여, 원하는 R2기로 전환되어, 바람직하게는 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 알킬옥시기를 도입할 수 있다.
반응식 1에 사용된 피페리딘-4-온 유도체는 일반적으로 공지되어 있고, 공지된 절차 또는 문헌에서 공지된 그것들과 비슷한 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 그러한 유도체는 다음의 반응식 (2)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure 112014106230180-pct00020
.
(a)단계에서, P4가 C1-4알킬렌디옥시디옥시기, 특히 1,2-에틸렌디옥시기와 같은 옥소기에 대한 전구체를 나타내는 피페리딘 유도체는 예를 들어 염산과 같은 산 처리에 의해 전구체기를 원하는 옥소기로 전환되도록 처리되어, C1-4알킬렌디옥시기가 옥소기로 전환된다. (b)단계에서, 보호기 P1은 통상적인 방식으로 도입될 수 있다. 따라서, 예를 들어, P1기가 C1-6알킬옥시카르보닐기일 때, 피페리딘-4-온 화합물은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 그리고 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서, 디-tert-부틸 디카보네이트와 같은 적절한 디-C1-6알킬 디카보네이트와 반응시킬 수 있다.
이러한 절차는 R5가 시클로헥실메틸기인 화합물의 제조에 특히 적합한데, 초기 화합물은 상응하는 페닐메틸 화합물의 환원, 예를 들어, 레늄/산화 알루미늄 촉매의 존재 하에, 그리고 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서의 수소화에 의해 수득된다.
대안적으로, 위의 피페리딘-4-온 유도체는 반응식 (3)에 따라 상응하는 3,4-디하이드로피리딘 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다:
반응식 3
Figure 112014106230180-pct00021
.
이 반응에서, 3,4-디하이드로피리딘 화합물은 예를 들어, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서 리튬 하이드로트리스(1-메틸프로필) (1-)붕산염과 같은 환원제를 이용하여 환원된다.
실험부
일부 화합물 또는 중간체 중에서, 그 안의 입체 중심 탄소 원자(들)의 절대적인 입체화학적 배열 또는 이중결합에서의 배열은 실험적으로 결정되지 않았다. 그러나 그러한 이성질체 형태는 예를 들어, NMR과 같은, 당해 기술 분야에서 공지된 방법을 이용하여, 당해 기술 분야에서 통상적인 지식을 가진 자가 분명하게 특성화할 수 있다. 실제 입체화학적 배열을 결정하는 가장 적당한 방법을 알아보는 것은 당해 기술 분야에서 통상적인 지식을 가진 자의 지식 범위 내인 것으로 간주된다.
이하에서, "BTEAC"는 염화 벤질트리에틸암모늄을 의미하고, "n-BuLi"는 n-부틸 리튬을 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄(CH2Cl2)을 의미하고, "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하고, "DME"는 1,2-디메톡시에탄을 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "dppf"는 [1,1'-비스(디페닐포스피노-κP)페로센]디클로로팔라듐을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "EtOH"은 에탄올을 의미하고, "MeOH"는 메탄올(CH3OH)을 의미하고, "Pd2(dba)3"은 트리스[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5-디페닐-1,4-펜타디엔-3-온]]디팔라듐(또한 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐)을 의미하고, "RT"는 실온을 의미하고, "RM"은 반응 혼합물을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미하고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
Figure 112014106230180-pct00022
모르폴린(4.5ml) 내의 6-브로모-2-클로로-3-[(4-클로로페닐)메틸]퀴놀린(1g, 0.0027mol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 60°에서 진공 하에서 건조시켜, 1.01g(90%)의 중간체 1을 수득하였다.
실시예 A2
Figure 112014106230180-pct00023
°에서 CH2Cl2(70ml) 내의 4-브로모벤젠아민(7.19g, 0.042mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(6.4ml, 0.046mol)의 용액에 CH2Cl2(80ml) 내의 염화 4-(메틸티오)벤젠프로파노일(9g, 0.042mol)의 용액을 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 부었다. 유기층을 CH2Cl2로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 DIPE/CH2Cl2로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 5.5g(38%)의 중간체 2를 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00024
5°에서 POCl3(10.2ml, 0.011mol)에 DMF(1.81ml, 0.0236mol), 다음으로 중간체 2(5.5g, 0.0157mol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 90°에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 유기층을 CH2Cl2로 추출하고, 10% 수성 K2CO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 시클로헥산/CH2Cl2 50/50; 15-40μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜, 2.15g의 중간체 3을 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00025
CH3OH(5.6ml) 내의 CH3ONa 33% 내의 중간체 3(2.15g, 0.0057 mol) 및CH3OH(50ml)의 용액을 밤새 교반 및 환류시킨 다음, 0°로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, CH3OH로 세척하고, 60°에서 진공 하에서 건조시켜, 1.75g(82%)의 중간체 4를 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00026
N2 흐름 하에서 THF(18ml) 내의 디이소프로필아민(1.797ml, 12.824mmol) 용액에 헥산 내의 n-BuLi 1.6M(8.015ml, 12.824mol)을 -20°에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°에서 20분 동안 교반한 다음, -70°로 냉각시켰다. THF(40ml) 내의 중간체 4(4g, 10.687mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70°에서 1시간 동안 교반하였다. THF(16ml) 내의 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복시산 에스테르(3.194g, 16.03mmol)의 용액을 -70°에서 첨가한 다음, -70°에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 -30°에서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(7.5g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(Merck, 200g, SiO2 15-40μm; 용리액: 시클로헥산/EtOAc: 80/20). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜, 1.95g(32%)의 중간체 5를 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00027
DCM(40ml) 내의 중간체 5(1.95g, 3.4mmol) 및 3-클로로과산화벤조산 (2.514g, 10.2mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 탄산 칼륨 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 2.6g(106.859%)의 중간체 6을 수득하였다.
실시예 A3
Figure 112014106230180-pct00028
6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시퀴놀린(5g, 13.787mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복시산 에스테르(3.297g, 16.545mmol)로부터 출발하여, 중간체 5와 비슷한 방식으로 중간체 7을 제조하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(B6745; SiO2 10-40 μm; 450 g; 시클로헥산/EtOAc 90/10). 원하는 분획을 수집하고, 용리액을 증발시켜, 3.2g (41.31%)의 중간체 7을 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00029
DME(99ml), MeOH(52ml) 및 2M K2CO3 용액(14.4ml) 내의 중간체 7(3.92g, 0.0070mol), 3-(1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘(2.27g, 0.0140mol) 및 Pd(PPh3)4의 용액을 90°에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물에 부어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1로부터 94/6/0.6까지). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 3.14g(80%)의 중간체 8을 수득하였다.
실시예 A4
Figure 112014106230180-pct00030
5°에서 POCl3(54.89ml, 0.589mol)에 DMF(9.71ml, 0.126mol)를 점적 첨가한 다음, 4-클로로-N-(4-클로로페닐)벤젠프로판아미드(24.75g, 84.132mmol)를 5°에서 소량씩 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 80°에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물과 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, DIPE에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜(진공, 60°), 26.67g(98%)의 중간체 9를 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00031
CH3OH 내의 CH3ONa 30%(110.272ml, 0.579mol)를 메탄올(518ml) 내의 중간체 9(26.67g, 82.667mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80°에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 물과 얼음 상에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 분말을 60°의 진공 하에서 건조시켜, 21.4g(81%)의 중간체 10을 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00032
HCl 3N(50ml)을 THF 내의 중간체 10(9.7g, 30.484mmol)의 용액에 첨가하였다. RM을 70°에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 용액을 45분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 60°의 진공 하에서 밤새 건조시켜, 7.66g(82%)의 중간체 11을 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00033
질소 하의 5°에서 DMF(25ml) 내의 중간체 11(2g, 6.575mmol)의 용액에 NaH(173.568mg, 7.233mmol)를 첨가하였다. RM을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸 2-브로모아세테이트(0.802ml, 7.233mmol)를 5°에서 RM에 첨가하였다. RM을 RT에서 밤새 교반하였다. 물과 EtOAc을 RT에서 첨가하였다.
침전물을 여과하고, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 1.95g, 시클로헥산/EtOAc 80/20). 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 0.89g(34%)의 중간체 12를 수득하였다.
여과액을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발 건조시켜, 1.78g(69%)의 중간체 12를 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00034
질소 하의 0°에서 THF(10ml) 내의 중간체 12(1g, 2.562mmol)의 용액에 H4AlLi(48.626mg, 1.281mmol)를 첨가하였다. RM을 0°에서 30분 동안 교반하였다. H4AlLi(0.5당량)을 첨가하고, RM을 0°에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, RM에 EtOAc과 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발 건조시켰다.
잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 4,29g, 20분 동안 CH2Cl2, 그런 다음, 40분 동안 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1). 순수한 분획을 수집하고, 용리액을 증발시켜, 중간체 13을 수득하여 다음 단계 절차에 이용하였다. 추가 정제로 불순한 분획으로부터 더 많은 생성물을 얻을 수 있다.
Figure 112014106230180-pct00035
DCM(2ml) 내의 중간체 13(805mg, 2.312mmol), (1,1-디메틸에틸)디메틸실릴 1,1,1-트리플루오로메탄설폰산, 에스테르(916.617mg, 3.468mmol) 및 피리딘 (0.28ml, 3.468mmol)의 용액을 RT에서 7시간 동안 교반하였다. MeOH(800μl)을 RM에 첨가하고, 그것을 10% 수성 K2CO3 용액에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 분획을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 0.915g, 시클로헥산/EtOAc 70/30).
순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 중간체 14를 수득하여, 다음 단계의 절차에 이용하였다.
Figure 112014106230180-pct00036
-20°에서 THF(2ml) 내 디이소프로필아민 (0.219ml, 1.557mmol, 0.72g/ml)의 용액에 헥산 내 n-BuLi 1.6M(0.973ml, 1.557mmol)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반한 다음, -78°로 냉각시켰다. THF(6ml) 내 중간체 14(600mg, 1.297mmol)의 용액을 첨가한 다음, -78°에서 1시간 동안 교반하였다. THF(3ml) 내 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복시산 에스테르(310.19mg, 1.557mmol) 용액을 -78°에서 첨가한 다음, -78°에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.
잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 800mg, 시클로헥산/EtOAc 90/10에서 80/20까지). 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜, 614mg(71.5%)의 중간체 15를 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00037
THF(5ml) 내 중간체 15(520mg, 0.786mmol) 및 불소화 테트라부틸암모늄(0.943ml, 0.943mmol) 용액을 0°에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜, 535mg의 중간체 16을 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00038
0°에서 DCM(4ml) 내의 중간체 16(380mg, 0.694mmol) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.0965ml, 0.694mmol)의 용액에 메탄설포닐 염화물(0.0537ml, 0.694mmol)을 첨가하였다. RM을 0°에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜, 600mg의 중간체 17을 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00039
아세토니트릴(6ml) 내 중간체 17(600mg, 0.959mmol), N-메틸메탄아민 (216.208mg, 4.796mmol) 및 K2CO3(662.784mg, 4.796mmol)의 용액을 밤새 환류(81°)에서 교반하였다. EtOAc과 물을 RM에 첨가하고, 유기층을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, mg, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.1). 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜, 171mg(31%)의 중간체 18을 수득하였다.
실시예 A5
a) 중간체 19의 제조
Figure 112014106230180-pct00040
6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시퀴놀린(10g, 27.6mmol), 3N HCl (100ml) 및 THF (100ml)의 용액을 70°로 밤새 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 용액을 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 60°의 진공에서 건조시켜, 9.56g(99.4%)의 중간체 19(mp 220°)를 수득하였다.
b) 중간체 20의 제조
Figure 112014106230180-pct00041
THF(50ml) 내의 중간체 19(4.78mg, 13.71mmol), BTEAC(1.56g, 6.85mmol) 및 10N NaOH(67ml)의 용액에 요오드화 에틸(3.29ml, 41.13mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: DCM 100%, 15-40μm). 순수한 분획을 수집하고 증발시켜, 3g(58%)의 중간체 20(mp 118°)을 수득하였다.
B. 화합물의 제조
실시예 B1
Figure 112014106230180-pct00042
N2 흐름 하에서 THF(2.7ml) 내 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.19ml, 0.0013mol) 용액에 헥산 내 n-BuLi 1.6M(0.84ml, 0.0013mol)을 -20°에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°에서 20분 동안 교반한 다음, -70°로 냉각시켰다. THF(5ml) 내 중간체 1(0.508g, 0.0012mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. THF(2ml) 내 1-(2-페닐에틸)-4-피페리돈(0.222g, 0.0010mol) 용액을 점적 첨가하였다. 혼합물을 -70 °에서 2시간 동안 교반한 다음, -30°가 되게 하고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 2-프로파논/푸마르산(3당량)에 용해시키고, 푸마르산염으로 전환시켰다. 침전물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 2-프로파논으로 세척하고, 60°의 진공에서 건조시켜, 0.194g(92%)의 화합물 1(mp. 158°)을 수득하였다.
실시예 B2
a) 화합물 2의 제조
Figure 112014106230180-pct00043
질소 흐름 하의 -20°에서 THF(7ml) 내 디이소프로필아민(0.67ml, 4.78mmol) 용액에 헥산 내 n-BuLi(3ml, 4.78mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 -20°에서 교반한 다음, -70°로 냉각시켰다. THF(15ml) 내 중간체 20(1.5g, 3.98mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(8ml) 내 1-페닐메틸-4-피페리돈(0.785ml, 4.38mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°에서 2시간 동안 교반하고, 얼음물로 -30°에서 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, DCM/ MeOH/NH4OH: 97/3/0.1). 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜, 아세톤(3ml)에서 결정화되는 흰색 거품을 수득하여, 0.105g의 화합물 2(mp 212°)를 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00044
DME(10ml), CH3OH(8ml) 내의 화합물 2(0.42g, 0.7mmol), 3-(1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘(0.241g, 1.5mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0.086g) 및 탄산 칼륨 2M(1.8ml)의 용액의 혼합물을 90°에서 4시간 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 98/2/0.1). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.117g(28%)의 화합물 3(mp. 172°)을 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00045
DME(4ml), MeOH(2ml) 및 2M 탄산 칼륨 용액(0.3ml) 내의 화합물 29(0.15g, 0.2mmol), 페닐보론산(0.053g, 0.4mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.34g, 0.3mmol)의 혼합물을 90°에서 2시간 동안 교반한 다음, 물과 DCM에 부었다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 15-40μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.108g(73%)의 화합물 4를 수득하였다.
실시예 B3
Figure 112014106230180-pct00046
3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린(0.00091mol)을 THF(6ml)에 용해시키고, 이 용액을 Ar 대기 하에서 -70°로 냉각시켰다. THF/헵탄/에틸벤젠(0.00100mol) 내의 리튬-디이소프로필아민 2M을 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 -70°에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(4ml) 내의 1-(2-페닐에틸)-4-피페리돈(0.00109mol) 용액을 첨가하고, 그에 따른 반응 혼합물을 -70°에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 0°에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물을 첨가하여 -10°에서 가수분해하였다. 이러한 혼합물을 디에틸에테르로 2회, 그리고 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(0.519g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 석유 에테르/디에틸 에테르/NH4OH 10/1/0.1, 5/1/0.1, 2/1/0.1에서 순수한 디에틸 에테르로). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.100g의 화합물 5를 수득하였다.
실시예 B4
Figure 112014106230180-pct00047
N2 흐름 하에서 THF(2.7ml) 내의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.19ml, 0.0013mol) 용액에 -20°에서 헥산 내 n-BuLi 1.6M(0.84ml, 0.0013mol)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°에서 20분 동안 교반한 다음, -70°로 냉각시켰다. THF(20ml) 내 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시퀴놀린(2g, 0.0055mol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70°에서 1시간 동안 교반하였다. THF(12ml) 내 1-(페닐메틸)-4-피페리돈(1.17ml, 0.0066mol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70°서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 시클로헥산/ EtOAc: 30/70; 15-40μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 1.8g, 60%의 화합물 6을 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00048
SFC 키랄팩(Chiralpack) AD로 화합물 6(0.4g, 0.7mmol)을 두 개의 거울상 이성질체로 분리하였다(용리액: CO2/(CH3CN/CH3OH 90/10) 50/50, 그 다음, CH2Cl2/CH3OH 99/1). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.14g의 화합물 7(광학 회전: -130.99°589nm, c 0.484w/v%, DMF, 20°C)), 및 0.16g의 화합물 8(광학 회전: +132.07 589nm, c 0.421w/v%, DMF, 20°C))을 수득하였다.
실시예 B5
Figure 112014106230180-pct00049
CH2Cl2(5ml) 내의 중간체 5(0.25g, 0.4mmol) 및 트리플루오로아세트산(1ml) 용액을 RT에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 10% K2CO3 수성 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 2-프로파논/EtOH에 용해시키고, (E)-2-부텐디오산염으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.146g의 화합물 9(55%, mp. 204°)를 수득하였다.
실시예 B6
Figure 112014106230180-pct00050
HCl 3N(1ml)을 THF(1ml) 내 화합물 6(0.1g, 0.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70°에서 6시간 동안 교반한 다음, RT가 되게 하고, H2O에 붓고, K2CO3로 염기화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.08g(82%)의 화합물 10(mp. 244°)을 수득하였다.
실시예 B7
Figure 112014106230180-pct00051
DMF(4ml) 내의 화합물 6 (0.2g, 0.3mmol), 트리부틸에테닐 스탄난(0.21ml, 0.7mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.025g)의 용액을 80°에서 10분 동안 교반하였다. 0.5당량의 트리부틸에테닐 스탄난 및 0.5당량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 80°에서 5분 동안 교반하였다. 0.5당량의 트리부틸에테닐 스탄난 및 0.5당량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 다시 첨가하였다. 혼합물을 80°에서 10분 동안 교반하고, 불소화 칼륨 용액에 부었다. EtOAc을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 크로마실 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH 100/0부터 97/3/0.3까지; 3-5mm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 2-프로파논/푸마르산에 용해시키고, 푸마르산염으로 전환시켰다. 침전물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 2-프로파논으로 세척하고, 진공 하의 60°에서 건조시켜, 0.081g(67%)의 화합물 11(mp. 195°)을 수득하였다.
실시예 B8
Figure 112014106230180-pct00052
N2 흐름 하에서 CH3OH(5ml) 내 화합물 6(0.25g, 0.4mmol)의 용액에 암모늄 포름산염(0.143g, 0.0022mol), 그 다음 차콜 상의 팔라듐(0.25g)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 15분 동안 교반 및 환류시킨 다음, RT가 되게 하고, 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CO2/CH3OH/이소프로필 아민 90/10/0.5). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.025g(16%)의 화합물 12(mp. 119°)를 수득하였다.
실시예 B9
Figure 112014106230180-pct00053
DMF(1.5ml) 및 H2O(15방울) 내의 화합물 6(0.15g, 0.2mmol), Zn(CN)2(0.019g, 0.1mmol), Pd2(dba)3(0.012g) 및 dppf(0.015g)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 100°에서 10분 동안 교반하였다. Zn(CN)2(0.6당량), Pd2(dba)3(0.05당량) 및 dppf(0.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 100°에서 15분 동안 교반하였다. Zn(CN)2(0.3당량), Pd2(dba)3(0.02당량) 및 dppf(0.05당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100°에서 10분 동안 교반하고, H2O로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 크로마실 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100/0/0에서 96/4/0.4까지; 3.55m, 그런 다음, CH3OH/NH4HCO3 0.5%, 80/20; 5μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 2-프로파논/푸마르산에 용해시키고, 푸마르산염으로 전환시켰다. 침전물을 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 2-프로파논으로 세척하고, 진공 하의 60°에서 건조시켜, 0.035g(61%)의 화합물 13(mp. 199°)을 수득하였다.
실시예 B10
Figure 112014106230180-pct00054
트리플루오로아세트산(10ml) 및 DCM(30ml) 내의 중간체 7(2.7g, 4.81 mmol)의 혼합물을 5°에서 30분 동안, 그 다음, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 % 수성 탄산 칼륨 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜, 1.12g(50%)의 화합물 14(mp 169°)를 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00055
아세트산(2방울) 및 CH3OH(4ml) 내의 화합물 14(0.4g, 0.9mmol) 및 1-(페닐메틸)-4-피페리돈(0.23ml, 0.0013mol)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(0.11g, 0.0017mol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3일 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5; 15-40μm). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 2-프로파논(2ml)에 용해시키고, (E)-2-부텐디오산염(2당량, 0.2mmol)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜(진공, 60°), 0.065g의 화합물 15(mp. 228°)를 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00056
CH2Cl2(8ml) 내의 화합물 14(0.4g, 0.72mmol) 및 물 내의 포름알데히드, 37%(0.24ml, 3.0mmol)의 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.38g, 1.8mmol)를 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.052g(15%)의 화합물 16(mp. 193°)을 수득하였다.
실시예 B12
Figure 112014106230180-pct00057
CH3CN(5 ml) 내의 화합물 14(0.26mmol; 120mg), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(0.39mmol; 50μl) 및 K2CO3(0.39mmol, 53.9mg)의 혼합물을 18시간 동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물에 부었다. EtOAc을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 추출하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제를 수행하였다(Merck, 30g, SiO2 15-40μm, 시클로헥산/ EtOAc 75/25). 순수한 분획을 수집하고, 용리액을 증발시켰다. 잔여물을 아세톤(1ml)에 용해시켰다. 아세톤/EtOH(50/50: 2ml)에 용해시킨 푸마르산(1당량)을 혼합물에 첨가하였다. 그에 따른 침전물을 여과하고, 건조시켜, 27mg(15.15%)의 화합물 17을 수득하였다.
실시예 B13
Figure 112014106230180-pct00058
트리플루오로아세트산(5ml) 및 DCM(25ml) 내의 중간체 6(3.4mmol, 2.059g)의 용액을 RT에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 탄산 칼륨 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(B 6694, SiO2 14-40μm, 용리액: DCM/MeOH/NH4OHaq: 93/7/0.1부터 90/10/1까지). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 0.3 g(17.457%)의 화합물 18을 수득하였다. 염기성의 최종 생성물 샘플을 화합물 19의 푸마르산염으로 결정화하였다.
Figure 112014106230180-pct00059
1,2 디클로로에탄(5ml) 내의 화합물 18(0.3g, 0.6mmol), 벤즈알데히드(0.06ml, 0.6mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.189g, 0.89mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 물에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(SiO2 3.5μm, 용리액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH aq: 100/0/0부터 96/4/0.4까지). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.047g(13.3 %)의 화합물 20을 수득하였다.
실시예 B14
Figure 112014106230180-pct00060
질소 흐름 하의 -70°에서 THF(20ml) 내의 화합물 6(2g; 3.62mmol)의 용액에 헥산 내 n-BuLi 1.6M(5.7ml; 9.06mmol)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 -70°에서 1.30시간 동안 교반한 다음, DMF(2.24ml; 29mmol)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 -70°에서 2시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 디이소프로필에테르 및 메탄올로부터 결정화하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/MeOH, 96/4, 15-40μm, 450g). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 0.712g(39%)의 화합물 21을 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00061
MeOH(2.5ml) 및 THF(2.5ml) 내의 화합물 21(0.12g, 0.24mmol)의 용액에 0°에서 수소화붕소 나트륨(9.1mg, 0.24mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0°에서 2시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 푸마르산 (0.049g, 0.42mmol)을 아세톤(3ml) 내의 순수한 생성물의 용액에 소량씩 첨가하였고, 이는 (E)-2-부텐디오산염으로 전환되었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 60°의 진공 하에서 건조시켜, 0.080g(51.9%)의 화합물 22(mp. 196°)를 수득하였다.
실시예 B15
Figure 112014106230180-pct00062
질소 흐름 하의 -70°에서 THF(20ml) 내의 화합물 6(2g, 3.62mmol)의 용액에 헥산 내 n-BuLi 1.6M(5.7ml, 9.06mmol)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 -70°에서 2시간 동안 교반하였다. -78°에서 CO2를 거품 상태로 RM을 관통하게 하였다. -20°에서 물을 조심스럽게 첨가하였다. 유기층을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/MeOH, 85/15,15-40μm, 300g). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 0.600g(32.6%)의 화합물 23을 수득하였다.
Figure 112014106230180-pct00063
1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(58mg, 0.43mmol) 및 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 염산염(82mg, 0.43mmol)을 CH2Cl2(2ml) 내의 화합물 23(170mg, 0.33mmol)의 용액에 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 다음, 3-피리딘아민(40mg, 0.43 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 SiOH 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(5μm, 30 x 150 mm; CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2로부터 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.8까지). 순수한 분획을 수집하고 증발시켰다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하여, 65mg(33.33%)의 화합물 24를 수득하였다.
실시예 B16
Figure 112014106230180-pct00064
화합물 14(0.365g, 0.79mmol)를 아세토니트릴(9ml) 내 N,N-디에틸에탄아민(0.55ml, 3.95mol)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 1H-피라졸-1-카르복사미딘 염산염(0.348g, 2.37mmol)을 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 75°에서 36시간 동안 교반하였다. 그에 따른 침전물을 여과하고, CH3CN으로 세척하였다. 고체를 물로 3회 세척하고, 60°의 진공 하에서 건조시켜, 0.276g(69%)의 화합물 25를 수득하였다.
실시예 B17
Figure 112014106230180-pct00065
THF (5 ml) 내의 HCl 3N(5ml) 내 중간체 8(0.9mmol)의 혼합물을 70°에서 밤새 교반한 다음, RT로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하의 60°에서 건조시켰다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하의 60°에서 건조시켰다. 이러한 분획을 2-프로파논에 용해시키고, (E)-2-부텐디오산염으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 2-프로파논으로 세척하고, 진공 하의 60°에서 건조시켜 0.047g(37%)의 화합물 26(mp. 250°)을 수득하였다.
실시예 B18
Figure 112014106230180-pct00066
HCl/2-프로판올 5M(2ml) 내의 중간체 18(170mg, 0.296mmol)의 용액을 RT에서 5시간 동안 0°에서 교반하였다. 10% 수성 K2CO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다(15-40μm, 52mg, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1). 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 25mg(17.8%)의 화합물 27을 수득하였다.
다음의 최종 화합물은 위에 기술된 방법에 따라 제조된 것이다. 위의 B섹션의 실시예에 기술된 화합물은 상응하는 B 실시예에 대해 별표로 표시하였다. 다른 화합물들은 상응하는 명시된 B 실시예와 비슷한 방식으로 제조되었다.
Figure 112014106230180-pct00067
Figure 112014106230180-pct00068
Figure 112014106230180-pct00069
Figure 112014106230180-pct00070
Figure 112014106230180-pct00071
Figure 112014106230180-pct00072
Figure 112014106230180-pct00073
Figure 112014106230180-pct00074
Figure 112014106230180-pct00075
Figure 112014106230180-pct00076
Figure 112014106230180-pct00077
C. 분석방법
일반적 절차 A :
탈기장치를 구비한 4차 펌프, 자동주입기, 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 아래의 각 방법에 명시된 컬럼을 포함하는 Alliance HT 2795(Waters) 시스템을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였고, 컬럼을 30℃의 온도로 유지하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 분광기로 분리시켰다. MS 검출기를 전기분무 이온화 소스와 함께 배열하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고, 소스 온도는 LCT(방법 1의 경우, Waters사로부터 비행 시간 Z스프레이™ 질량 분광분석기) 상에서 100℃, 방법 2와 3의 경우, ZQ™(Waters사로부터의 단순 사중극 Z스프레이™ 질량 분광분석기) 상에서 110 °서 3.15kV로 유지되었다. 질소를 네뷸라이저 가스로 이용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.
일반적 절차 B
탈기장치를 구비한 2차 펌프, 자동주입기, 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 아래의 각 방법에 명시된 컬럼을 포함하는 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) Acquity(Waters) 시스템을 사용하여 LC 측정을 수행하였고, 컬럼을 40℃의 온도로 유지하였다. 컬럼으로부터의 흐름이 MS 검출기로 가도록 하였다. MS 검출기를 전기분무 이온화 소스와 함께 배열하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고, 소스 온도를 Quattro(Waters사의 삼중 사중 질량 분광분석기) 상에서 130℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로 이용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.
방법 1
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC는 크로마실 C18 컬럼(5μm, 4.6 × 150 ㎜) 상에서 1.0ml/분의 유속으로 수행되었다. 세 개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세트산염; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수)을 사용하여 30% A, 40% B 및 30% C(1분 동안 유지)로부터 4분 내에 100% B로 기울기 조건을 진행하고, 5분 동안 100% B로 유지하고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 5㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.08초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.8초 이내에 100부터 900까지 스캔하여 수득하였다.
방법 2
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC는 크로마실 C18 컬럼(5μm, 4.6 × 150 ㎜) 상에서 1.0ml/분의 유속으로 수행되었다. 세 개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세트산염; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수)을 사용하여 30% A, 40% B 및 30% C(1분 동안 유지)로부터 4분 내에 100% B로 기울기 조건을 진행하고, 5분 동안 100% B로 유지하고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 5㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.08초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.8초 이내에 100부터 900까지 스캔하여 수득하였다.
방법 3
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC는 X테라-MS(Xterra-MS) C18 컬럼(5 μm, 4.6 x 150　mm) 상에서 1.0ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세트산염; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 85% A, 15% B(3분 동안 유지)로부터 5분 내에 20% A, 80% B로 기울기 조건을 진행하고, 6분 동안 20% A, 80% B로 유지하고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 20㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20V로, 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.08초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.8초 이내에 100부터 900까지 스캔하여 수득하였다.
방법 4
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC는 썬파이어 C18 컬럼(3.5μm, 4.6 x 100mm) 상에서 0.8ml/분의 초기 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 35% 6.5mM 암모늄 아세트산염 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산(2ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A(1분 동안 유지)로부터 4분 내에 100% B로 기울기 조건을 진행하고, 4분 동안 1.2ml/분의 유속으로 100% B를 유지하고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 10㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 5
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC는 썬파이어 C18 컬럼(3.5μm, 4.6 x 100mm) 상에서 0.8ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 35% 6.5mM 암모늄 아세트산염 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산(2ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A(1분 동안 유지)로부터 4분 내에 100% B로 기울기 조건을 진행하고, 4분 동안 1.2ml/분의 유속으로 100% B를 유지하고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 10㎕의 주입 부피를 이용하였다. 양성 이온화 방식을 네 개의 상이한 콘 전압(20, 40, 50, 55V)과 함께 이용하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 6
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC는 워터스 애퀴티(Waters Acquity) 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7 μm, 2.1 x 100　mm) 상에서 0.4ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세트산염; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 80% A 및 20% B로부터(0.5분 동안 유지) 3.5분 이내에 10% A 및 90% B로 기울기 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 2분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 7
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC는 워터스 애퀴티 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7 μm, 2.1 x 100　mm) 상에서 0.4ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세트산염; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 80% A 및 20% B로부터(0.5분 동안 유지) 3.5분 이내에 10% A 및 90% B로 기울기 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 2분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20, 30, 45, 60V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 8
일반적인 절차 B 이외에, 역상 HPLC는 Waters Acquity BEH(가교 에틸실록산/실리카 혼성체) C18 컬럼(1.7μm, 2.1 x 100mm) 상에서 0.35ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 90% A 및 10% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 8% A 및 92% B로 기울기 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 9
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC는 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil Gold) C18 컬럼(1.9 μm, 2.1 x 100　mm) 상에서 0.40ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 72% A 및 28% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 8% A 및 92% B로 기울기 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 10
일반적인 절차 B 이외에, 역상 HPLC는 Waters HSS(고강도 실리카) C18 컬럼(1.8 μm 2.1 x 100　mm) 상에서 0.40ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 72% A 및 28% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 8% A 및 92% B로 기울기 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
C2. 광학 회전
편광계를 사용하여 광학 회전을 측정하였다. [α]D 20은 20℃의 온도에서 나트륨의 D-선(589 nm)의 파장에서의 빛으로 측정한 광학 회전을 나타낸다. 셀 경로길이는 1dm이다. [α]D 20 값 뒤에는 광학 회전을 측정하는데 사용한 용액의 농도 및 용매를 나타내었다.
C3. 녹는점
다수의 화합물에 대해, 선형 온도 기울기를 나타내는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도 눈금으로 이루어지는 코플러 핫 벤치 (Kofler hot bench)로 녹는점을 얻었다.
Figure 112014106230180-pct00078
Figure 112014106230180-pct00079
Figure 112014106230180-pct00080
Figure 112014106230180-pct00081
Figure 112014106230180-pct00082
D. 약학적 실시예
D.1. 화합물의 균주 M. 스메그마티스 ATCC607에 대한 항박테리아 활성에 대한 시험관 내 시험 방법
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 180㎕의 멸균 탈이온수로 채우고, 0.25% BSA를 보충하였다. 이어서, 화합물 원액(7.8 × 최종 시험 농도)을 컬럼 2의 일련의 중복 웰에 45㎕ 부피로 첨가하여 박테리아 증식에 대한 영향을 평가할 수 있도록 하였다. 맞춤형 로보트 시스템(Zymark Corp., Hopkinton, MA)을 사용하여 칼럼 2 내지 11의 미량역가판에 일련의 5배 희석액(180㎕ 중 45 ㎕)을 직접 제조하였다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅 오차를 최소화하였다. 접종물이 있는 비처리 대조군 샘플(컬럼 1)과 접종물이 없는 비처리 대조군 샘플(컬럼 12)을 각 미량역가판에 포함시켰다. 2.8x 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 영양 배지 내에 100㎕의 부피로 대략 250CFU/웰의 박테리아 접종물을 컬럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 첨가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동일한 부피의 영양 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 첨가하였다. 5% CO2 습윤 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 48시간 동안 37℃로 배양물을 항온배양하였다. 항온 배양 종료 시, 접종 이틀 후에, 박테리아 증식을 형광 측정으로 정량화하였다. 이에 따라, 알라마 블루(Alamar Blue)(10x)을 20㎕의 부피로 모든 웰에 첨가하고, 미량역가판을 50℃에서 2시간 더 항온배양하였다.
컴퓨터 제어형 형광측정기(Cytofluor, Biosearch)에서 530nm의 여기 파장 및 590nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다(30게인). 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 계산하고, 박테리아 증식에 대한 90% 저해 농도를 정의하는 IC90(μg/ml)으로 나타내었다. 결과를 표 3에 나타내었다.
D.2. 화합물의 다양한 비 마이코박테리아 균주에 대한 항박테리아 활성에 대한 시험관 내 시험 방법
감수성 시험을 위한 박테리아 현탁액의 제조:
본 연구에 사용된 박테리아를 무균 탈이온수 내에 100㎖ 뮐러-힌톤 영양 배지(Becton Dickinson, 카탈로그 번호 275730)를 함유하는 플라스크 내에서 37℃에서 교반하면서 밤새 증식시켰다. 원액(0.5㎖/튜브)을 사용 시까지 -70℃에 보관하였다. 미량역가판에서 박테리아 역가 측정을 수행하여 TCID50을 검출하였는데, 이때, TCID50이란 박테리아 증식을 접종 배지의 50%로 일으키는 희석을 나타낸다.
일반적으로, 대략적인 100TCID50의 접종물 수준을 감수성 시험을 위해 사용하였다.
항박테리아 감수성 시험: IC 90 결정
미량 역가판 분석
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 0.25% BSA가 보충된 180㎕의 멸균 탈이온수로 채웠다. 이어서, 화합물의 원액(7.8 × 최종 시험 농도)을 컬럼 2에 45㎕ 부피로 첨가했다. 일련의 5배 희석액(180㎕ 중에 45㎕)을 컬럼 2에서 컬럼 11에 이르기까지 미량역가판에 직접 제조하였다. 접종물을 포함하는 비처리된 대조군 샘플(컬럼 1) 및 이를 포함하지 않는 비처리된 대조군 샘플(컬럼 12)을 각 미량역가판에 포함시켰다. 박테리아 유형에 따라, 2.8 × 뮐러-힌톤 영양 배지 중에 100㎕의 부피로 약 10 내지 60 CFU/웰의 박테리아 접종물(100TCID50)을 컬럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 첨가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동일한 부피의 영양 배지를 A 내지 H 열의 컬럼 12에 첨가하였다. 일반 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터) 하에서 24시간 동안 37℃로 배양물을 항온배양하였다. 항온배양 종료 시, 접종 하루 후에, 박테리아 증식을 형광측정법으로 측량하였다. 이에 따라, 접종 3시간 후, 레사주린(0.6mg/ml)을 20㎕의 부피로 모든 웰에 첨가하고, 미량역가판을 밤새 다시 항온배양하였다. 청색에서 핑크색으로의 색 변화는 박테리아 증식을 나타냈다.
컴퓨터 제어 형광측정기(Cytofluor Biosearch)에서 530nm의 여기 파장 및 590nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 계산하였다. IC90(㎍/㎖로 표현)은 박테리아 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의된다. 결과를 표 3에 나타내었다.
한천 희석법
MIC99 값(박테리아 증식의 99% 저해를 얻기 위한 최소 농도)는 NCCLS 표준*에 따른 표준 한천 희석법을 수행하여 결정할 수 있으며, 이때, 사용된 배지는 뮐러-힌톤 한천을 포함한다.
* Clinical laboratory strandard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically; 정식 인정된 표준 6판.
타임 킬 분석 (Time kill assays)
화합물의 살균 또는 정균 활성은 영양 배지 미세희석 방법(broth microdilution method)*을 이용한 타임 킬 분석으로 결정할 수 있다*. 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 타임 킬 분석에서, S. 아우레우스의 개시 접종물은 뮐러 힌톤 영양 배지 내에 106 CFU/㎖이다. 항박테리아 화합물은 0.1 내지 10배 MIC(즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC90)의 농도로 사용되었다. 항박테리아제가 제공되지 않은 웰이 배양 증식 대조군으로 구성된다. 미생물 및 시험 화합물을 함유하는 플레이트를 37℃에서 항온배양하였다. 접종 0, 3, 6 및 24시간 후, 샘플을 멸균 PBS 내에서 연속 희석(10-1 내지 10-6)하여 생존률 계수 결정용으로 제거하고, 뮐러 힌톤 한천 상에 플레이팅(200㎕)하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고 콜로니 수를 확인했다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ㎖당 log10CFU를 표시하여 작성할 수 있다. 살균 효과는 통상 비처리된 접종물과 비교하여 ㎖당 CFU 수의 3-log10 감소로서 정의된다. 일련의 희석과 플레이팅에 사용된 최고 희석에서 콜로니를 계수하여 약물의 잠재적인 잔효를 제거하였다.
* Zurenko, G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
세포 ATP 수준의 측정
(ATP 생물발광 키트(Roche)를 이용하여) 총 세포 ATP 농도의 변화를 분석하기 위하여, S. 아우레우스(ATCC29213) 보존 배양물을 100㎖의 뮐러 힌톤 플라스크에서 증식시키고, 37℃에서 24시간동안 진탕 배양기(300rpm)에서 항온배양하였다. OD405를 측정하고, CFU/㎖을 계산하였다. 배양물을 1x106 CFU/㎖(ATP 측정을 위한 최종 농도: 웰당 1x105 CFU/100㎕)로 희석하고 0.1 내지 10배 MIC(즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC90)로 화합물을 첨가했다. 이들 튜브를 37℃에서 300 rpm으로 0, 30, 60분 동안 항온배양하였다. 스냅-캡 튜브로부터 0.6㎖ 박테리아 현탁액을 이용하고, 새로운 2㎖ 에펜도르프 튜브에 첨가했다. 0.6㎖의 세포 용해제를 첨가하고(Roche kit), 최대 속도로 볼텍싱하고, 5분 동안 실온에서 항온배양하였다. 얼음 상에서 냉각시켰다. 발광측정기를 30℃까지 가온시켰다(주입기를 구비한 Luminoskan Ascent Labsystems). 하나의 컬럼(= 6개 웰)을 100㎕의 동일한 샘플로 채웠다. 주입기 시스템을 이용하여 각 웰에 100㎕의 루시퍼라아제 시약을 첨가하였다. 1초 동안 발광을 측정했다.
IC90 값(㎍/ml).
화합물 번호 IC 90 (μg/ml)
STA B29213 MSM 607
28 > 27.85 11.09
29 32.65
30 > 29.62
4 > 32.47
31 > 32.54
5 8.42
32 > 28.69
33 14.96
34 > 29.57
6 > 13.86 > 13.86
35 > 43.03
36 32.85
37 > 31.84
38 > 33.54
39 33.54
40 13.75
41 > 29.57
42 32.71
43 20.60
44 > 32.65
7 > 34.82
8 > 34.82
14 11.60
45 19.23
46 > 35.71
47 17.86 4.49
48 > 35.71
49 > 44.06
50 > 43.79
51 > 42.92
52 19.77
53 > 44.89
54 > 43.45
55 > 43.09
56 > 44.60
57 20.32
58 8.47
59 17.45
60 > 43.03
61 15.85 3.16
62 15.85 3.16
63 > 44.79
64 > 43.02
65 > 46.15
66 > 49.51
67 > 43.98
68 > 40.66
69 > 44.98
70 > 44.71
71 > 44.46
11 > 39.76
72 33.82
73 > 41.02
74 6.95
75 34.89
12 > 21.99
76 > 21.99
77 > 47.23
13 25.56
78 13.47
79 28.25
10 4.27
80 4.40
81 10.05
83 > 33.79
84 > 33.79
85 34.54
86 > 43.95
1 6.81
87 > 48.13
109 > 48.21
88 3.98 3.16
89 > 44.39
90 > 41.36
91 3.16 0.63
15 11.27
92 4.59
16 5.99 2.39
26 > 30.85 3.09
93 10.83 3.05
94 14.99 6.70
95 15.22 6.06
96 13.86 6.19
97 16.25 4.08
98 15.62 7.83
9 7.58 4.78
99 > 13.31 > 13.31
19 > 16.08 > 16.08
100 > 11.28 > 11.28
2 11.29 3.57
3 7.10 3.56
101 > 12.04 12.04
110 > 15.03 > 15.03
102 14.58 11.58
103 > 11.93 > 11.93
104 16.92 6.74
20 7.50 3.76
17 14.32 14.32
105 14.49 14.49
106 14.37 11.42
22 > 16.31 16.31
107 > 12.96 12.96
24 8.38 7.47
108 > 13.67 > 13.67
25 1.59 6.34
STA B29213은 스타필로코커스 아우레우스(ATCC29213)를 의미하고, MSM 607은 마이코박테리움 스메그마티스(ATCC607)를 의미하며, ATCC는 미국 미생물 보존 센터(American Type Tissue Culture)를 의미한다.

Claims (29)

  1. 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매 화합물:
    Figure 112019130886976-pct00095

    Figure 112019130886976-pct00096

    (식 (Ia)와 식 (Ib)에서,
    p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    R1은 수소, 시아노, 시아노C1-6알킬, 포르밀, 카르복실, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오, C1-6알킬티오C1-6알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐아미노C1-6알킬, R9bR10bN-C(=O)-, 아릴C1-6알킬, 아릴카르보닐, R9aR10aN-C1-6알킬, 디(아릴)C1-6알킬, 아릴, C3-6시클로알킬, R9aR10aN-, R9aR10aN-C(=O)-, C1-4알킬-S(=O)2-, 또는 Het이고;
    R2는 수소, C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노, 피롤리디노 또는 화학식
    Figure 112019130886976-pct00084
    의 라디칼(이때, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-C1-6알킬임)이고;
    R3는 수소, 할로, C1-6알킬, 아릴 또는 Het이고;
    R4는 아릴1 또는 Het이고;
    R6는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, Het, HetC1-6알킬 또는 -C(=NH)-NH2이고;
    R7은 수소, C1-6알킬 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노이고;
    R8은 옥소; 또는
    R7과 R8은 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
    R9a와 R10a은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 라디칼을 형성하며, 각 라디칼은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고, 각 치환체는 C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 할로, 아릴C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R9b와 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 Het를 나타내고;
    R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    아릴은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고, 각각은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 할로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 니트로, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 선택적으로 페닐로 치환된 C2-6알케닐, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모르폴리닐 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
    아릴1은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고, 각각은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 할로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 니트로, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오, 폴리할로C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, Het, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 또는 C1-4알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택되고;
    Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 단일고리 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔일로부터 선택되는 두고리 헤테로사이클이고; 각각의 단일고리 및 두고리 헤테로사이클은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 아릴C1-6알킬로부터 독립적으로 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, R1은 할로, C1-4알킬-S(=O)2- 또는 Het인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, p는 1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 C1-6알킬옥시 또는 Y가 O인 화학식
    Figure 112019130886976-pct00085
    의 라디칼인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3는 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4는 선택적으로 1개의 치환체로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 할로, 시아노 또는 C1-4알킬-S(=O)2 -로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4는 나프틸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R6는 수소, C1-6알킬, 페닐C1-6알킬 또는 -C(=NH)-NH2인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R7은 수소이고, R8은 옥소인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1은 퀴놀린 고리의 6번 위치에 놓이는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 아릴은 각각이 할로; 시아노; 알킬; 또는 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Het은 피페리디닐, 퓨라닐, 피리디닐, 벤조퓨라닐 또는 벤조[1,3]디옥솔일인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    p는 1이고;
    R1은 할로; C1-6알킬티오; C1-4알킬-S(=O)2; 또는 Het이고;
    R2는 C1-6알킬옥시, 또는 모르폴리닐이고;
    R3는 수소이고;
    R4는 3번 또는 4번 위치에서 할로, 시아노 또는 C1-4알킬-S(=O)2-로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R6는 수소, C1-6알킬, 페닐C1-6알킬, 또는 -C(=NH)-NH2인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는, 다음의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매 화합물:
    Figure 112019130886976-pct00097


    Figure 112019130886976-pct00098


    Figure 112019130886976-pct00099

  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 치료를 위한 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  18. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 활성 성분으로 포함하는 박테리아 감염 치료용 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 박테리아 감염이 그람 양성 박테리아에 의한 감염인 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 그람 양성 박테리아가 스타필로코커스 아우레우스인 약학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 그람 양성 박테리아가 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스인 약학적 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 박테리아 감염이 마이코박테리아 감염인 약학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 마이코박테리아 감염이 마이코박테리움 튜버큘로시스에 의한 감염인 약학적 조성물.
  24. (a) 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 조합물.
  25. 박테리아 감염의 치료에 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서 (a) 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 함유하는 제품.
  26. P1이 보호기인 화학식 (II-a)의 중간체를 탈보호시켜, R6이 수소인 화학식 (Ia-1)로 표현되는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법:
    Figure 112019130886976-pct00100
    .
  27. 화학식 (IIa)의 중간체를 산으로 탈보호시켜, R6가 수소이고, R7이 수소이고, R8이 옥소인 화학식 (Ib-2)로 표현되는 화학식 (Ib)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법:
    Figure 112019130886976-pct00101
    .
  28. 화학식 (Va)의 중간체를 화학식 (VIa)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법:
    Figure 112019130886976-pct00102
    .
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 당해 분야에 공지된 전환방법에 따라 서로 전환시키는 단계; 또는
    화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성을 나타내는 무독성 산 부가염으로, 또는 염기를 처리하여 치료적으로 활성을 나타내는 무독성 염기 부가염으로 추가로 전환시키거나, 역으로, 산 부가염 형태를 알칼리 처리에 의해 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가염 형태를 산 처리에 의해 유리 산으로 추가로 전환시키는 단계; 또는
    상기 화합물의 입체화학적 이성질체 형태 또는 N-옥사이드 형태를 제조하는 단계;
    를 추가로 포함하는 제조방법.
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