JP6153604B2 - 抗菌性キノリン誘導体 - Google Patents
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Description
。MDR−TBは、治療しないと致死的であり、しかも標準的治療により十分に治療することができず、そのため、最大2年間、「第2選択」薬が治療に必要となる。これらの薬剤は、多くの場合、毒性がありかつ高価で、有効性もわずかである。有効な治療法がない状態で、感染性のMDR−TB患者がこの疾患を広め続けており、MDR−TB株による感染を新たに生み出している。薬剤耐性株、特にMDR株に対する活性を示す可能性のある、新規の作用機序を有する新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。
いる。重要な例の一部として、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、バンコマイシン耐性腸球菌(enterococci)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、多剤耐性サルモネラ菌(salmonellae)が挙げられる。
[式中、
pは、1、2、3、または4に等しい整数であり;
R1は、水素、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ホルミル、カルボキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ポリハロC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオC1〜6アルキル、−C=N−OR11、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルアミノC1〜6アルキル、R9bR10bN−C(=O)−、アリールC1〜6アルキル、アリールカルボニル、R9aR10aN−C1〜6アルキル、ジ(アリール)C1〜6アルキル、アリール、C3〜6シクロアルキル、R9aR10aN−、R9aR10aN−C(=O)−、C1〜4アルキル−S(=O)2−、またはHetであり;
R2は、水素、C1〜6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メル
カプト、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、アミノ、ピロリジノ、または式
(式中、Yは、CH2、O、S、NH、またはN−C1〜6アルキルである)の基であり;
R3は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、またはHetであり;
R4は、アリール1またはHetであり;
R6は、水素、C1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、Het1、Het1C1〜6アルキル、または−C(=NH)−NH2であり;
R7は、水素、C1〜6アルキル、またはモノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノであり;
R8は、オキソであり;または
R7およびR8は、互いに結合して基−CH=CH−N=を形成し;
R9aおよびR10aは、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなる群から選択される基であって、各基は、1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、C1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキル、ハロ、アリールC1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオC1〜6アルキル、アリール、ピリジル、またはピリミジニルから選択される基を形成し;
R9bおよびR10bはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、アリール、またはHetを表し;
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり;
アリールは、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキル、フェニルで置換されていてもよいC2〜6アルケニル、ポリハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノホリニル、またはモノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニルから選択される、同素環であり;
アリール1は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Het、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、またはC1〜4アルキル−S(=O)2−から選択される、同素環であり;
Hetは、N−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、またはベンゾ[1,3]ジオキシニルから選択される二環式複素環であって、各単環式および二環式複素環は、1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシまたはアリールC1〜6アルキルから選択される、単環式または二環式複素環である]
による新規置換キノリン誘導体、そのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物に関する。
ン付加塩形態(塩基付加塩形態)も含むことを意図する。適切な塩基付加塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−n−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、およびイソキノリンなどの第一級、第二級、および第三級の脂肪族アミンおよび芳香族アミンとの塩、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、ヒドラバミンの塩、ならびに例えばアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩を含む。
である。式(Ia)および(Ib)の化合物の立体化学的異性体形態を、本発明の範囲内に包含することを明らかに意図するものである。3.特別に興味のある化合物は、立体化学的に純粋な式(Ia)または(Ib)の化合物である。
は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み;適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばtert−ブチルヒドロペルオキシドなどのペルオキシ酸を含み得る。適切な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば2−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこのような溶媒の混合物である。
化水素基を表すC1〜4アルキルである。
(式中、Yは、CH2、O、S、NH、またはN−C1〜6アルキルである)の基であり;特に、R2が、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、または式
(式中、Yは、CH2またはOである)の基であり;さらに特には、R2が、C1〜6アルキルオキシまたはC1〜6アルキルチオであり;さらに一層特には、R2が、C1〜6アルキルオキシ、特にメチルオキシ、または式
(式中、YはOである)の基である、式(Ia)、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
pが1である;
R1が、ハロ、特にブロモ、クロロ、またはフルオロ;C1〜6アルキルチオ、特にメチルチオ;C1〜4アルキル−S(=O)2−、特にメチル−S(=O)2−;またはHet、特にピリジニルである;
R2が、C1〜6アルキルオキシ、特にメチルオキシ、またはHet、特にモルホリニルである;
R3が水素である;
R4が、3位または4位のいずれかでハロ、特にクロロ、シアノ、またはC1〜4アルキ
ル−S(=O)2−、特にメチル−S(=O)2−で置換されていてもよいフェニルである;および
R6が、水素、C1〜6アルキル、特にメチル、フェニルC1〜6アルキル、特にベンジルもしくはフェニルエチル、または−C(=NH)−NH2である、
の1つまたは複数、好ましくはすべてがあてはまる、式(Ia)、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
pが1である;
R1が、ハロ、特にブロモ、クロロ、またはフルオロ;C1〜6アルキルチオ、特にメチルチオ;C1〜4アルキル−S(=O)2−、特にメチル−S(=O)2−;またはHet、特にピリジニルである;
R3が水素である;
R4が、3位または4位のいずれかでハロ、特にクロロ、シアノ、またはC1〜4アルキル−S(=O)2−、特にメチル−S(=O)2−で置換されていてもよいフェニルである;
R6が、水素、C1〜6アルキル、特にメチル、フェニルC1〜6アルキル、特にベンジルもしくはフェニルエチル、または−C(=NH)−NH2である;
R7が、水素またはC1〜6アルキル、特にエチルである;および
R8がオキソである、
の1つまたは複数、好ましくはすべてがあてはまる、式(Ib)、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
本発明による化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染、特に、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(その潜伏性かつ薬剤耐性の形態を含む)、マイコバクテリウム・ボビス(M.bovis)、マイコバクテリウム・アビウム(M.avium)、らい菌(M.leprae)、およびマイコバクテリウム・マリヌム(M.marinum)などの病原性マイコバクテリアを原因とする疾患を含む、細菌感染の治療に適していることが示された。したがって、本発明はまた、薬剤として使
用するための、特に、マイコバクテリア感染を含む細菌感染の治療のための薬剤として使用するための、本明細書の上記に定義される式(Ia)または(Ib)の化合物、およびその立体化学的異性体形態、その薬学的に許容される塩またはそのN−オキシド形態またはその溶媒和物に関する。
us aureus)(MRSA)などの耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)を含む黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対して、特に活性がある。
ることができ、この場合には、適切な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。さらに、使用直前に液体形態製剤に変換することを意図した固体形態製剤も含まれる。
チン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、バージニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンD、ネオカルチノスタチン、ベスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンフォテリシンB、ナイスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール、サイクロセリン、ペチロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、マイトマイシンC、ピロールニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンである。
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連のステップにより調製することができる。
、この反応は、N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミンのテトラヒドロフラン溶液中にて、例えばn−ブチル−リチウムの存在下で行うことができる。両反応とも、好ましくは、例えば約−70℃〜−78℃の低温で行われる。さらなる代替案では、例えばテトラヒドロフラン、ヘプタン、およびエチルベンゼンを含む溶媒系において、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で反応を行うことを含む。反応は、酢酸などの酸性媒体およびメタノールなどの適切な溶媒において、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して行うこともできる。
ブチル−リチウムを使用して行うことができる。
である式(Ia)または(Ib)の化合物から、H2、例えばパラジウム/炭素などの適切な触媒、および例えばNH3/アルコール、例えばNH3/メタノールなどの適切な溶媒の存在下で還元することによって調製することができる。R1が−CH2−NH2である式(Ia)または(Ib)の化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸、および例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えばパラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒドなどの適切なアルデヒドまたはケトン試薬と反応させることによって、R1が−CH2−N(C1〜6アルキル)2である式(Ia)または(Ib)の化合物に変換することができる。
(1E,4E)−1,5−ジフェニル−1,4−ペンタジエン−3−オン]]ジパラジウム(Pd2(dba)3)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ−κP)フェロセン]ジクロロパラジウム(dppf)の存在下で、シアノ誘導体、例えばシアン化亜鉛と反応させることにより、R1がシアノである式(Ia)または(Ib)の化合物に変換することができる。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,20(2010)2195−2199、Michel Guillaume et al,Organic Process Research and Development 2007,11,1079−1086および国際公開第2005/123081号パンフレットに記載の手順に従って調製することができる。キノリン出発物質として有用な化合物の調製に関する種々の手順は、本明細書で上記に言及の国際公開(WO)明細書に記載されている。
などの適切な溶媒中で、アルキルオキシ基を導入するための、ナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドなどの適切なアルキルオキシ化剤によって、所望のR2基に変換することができる。
ルボネートなどの適切なジ−C1〜6アルキルジカルボネートと反応させることができる。
一部の化合物または中間体では、その不斉中心炭素原子の絶対立体化学配置または二重結合における配置は、実験的に決定されなかった。しかしながら、そのような異性体形態は、例えばNMRなどの当技術分野で公知の方法を使用して、当業者により明白に特徴づけられ得る。実際の立体化学配置を決定するための最も適切な方法を見分けることは、当業者の知識の範囲内とみなされる。
実施例A1
中間体1の調製
モルホリン(4.5ml)中の6−ブロモ−2−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]キノリン(1g、0.0027mol)の混合物を90℃で一晩撹拌し、氷水中に注いだ。沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、60℃で真空乾燥して、1.01g(90%)の中間体1を得た。
a)中間体2の調製
4−(メチルチオ)ベンゼンプロパノイルクロライド(9g、0.042mol)のCH2Cl2(80ml)溶液を、0℃で、4−ブロモベンゼンアミン(7.19g、0.042mol)およびN,N−ジエチルエタンアミン(6.4ml、0.046mol)のCH2Cl2(70ml)溶液に滴下した。この混合物をRTで一晩撹拌し、水中に注いだ。有機層をCH2Cl2で抽出して、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をDIPE/CH2Cl2から結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、5.5g(38%)の中間体2を得た。
DMF(1.81ml、0.0236mol)、次いで中間体2(5.5g、0.0157mol)を、5℃で、POCl3(10.2ml、0.011mol)に少量ずつ加えた。この混合物を90℃で一晩撹拌した後、RTに冷却して、氷水中に注いた。有機層をCH2Cl2で抽出して、10%K2CO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン/CH2Cl2 50/50;15〜40μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、2.15gの中間体3を得た。
中間体3(2.15g、0.0057mol)のCH3OH(5.6ml)中CH3ONa 33%およびCH3OH(50ml)溶液を一晩撹拌および還流した後、0℃に冷却した。沈殿を濾過し、CH3OHで洗浄し、60℃で真空乾燥して、1.75g(82%)の中間体4を得た。
ヘキサン中のn−BuLi 1.6M(8.015ml、12.824mol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(1.797ml、12.824mmol)のTHF(18ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃に冷却した。中間体4(4g、10.687mmol)のTHF(40ml)溶液を加えた。混合物を−70℃で1時間撹拌した。1,1−ジメチルエチル4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸エステル(3.194g、16.03mmol)のTHF(1
6ml)溶液を−70℃で加えた後、−70℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを−30℃で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(7.5g)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(Merck、200g、SiO2 15〜40μm、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc:80/20)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、1.95g(32%)の中間体5を得た。
DCM(40ml)中の中間体5(1.95g、3.4mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(2.514g、10.2mmol)の混合物を一晩撹拌した。この混合物を10%炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、2.6g(106.859%)の中間体6を得た。
a)中間体7の調製
中間体7を、6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシキノリン(5g、13.787mmol)および1,1−ジメチルエチル4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸エステル(3.297g、16.545mmol)から出発して、中間体5に類似した方法で調製した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(B6745;SiO2 10〜40μm;450g;シクロヘキサン/EtOAc 90/10)により精製した。所望の画分を集め、溶出液を蒸発させて、3.2g(41.31%)の中間体7を得た。
中間体7(3.92g、0.0070mol)、3−(1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)ピリジン(2.27g、0.0140mol)、およびPd(PPh3)4のDME(99ml)溶液、MeOH(52ml)、および2M K2CO3溶液(14.4ml)を90℃で2時間撹拌した後、室温に冷却し、水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1〜94/6/0.6)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、3.14g(80%)の中間体8を得た。
a)中間体9の調製
DMF(9.71ml、0.126mol)を5℃でPOCl3(54.89ml、0.589mol)に滴下した後、4−クロロ−N−(4−クロロフェニル)ベンゼンプロパンアミド(24.75g、84.132mmol)を5℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を80℃で一晩加熱した後、RTに冷却し、水および氷の中に注いだ。沈澱を濾別し、水で洗浄し、DIPE中に取り込んだ。沈澱を濾別し、乾燥(真空中、60℃)して、26.67g(98%)の中間体9を得た。
CH3OH中のCH3ONa 30%(110.272ml、0.579mol)を、中間体9(26.67g、82.667mmol)のメタノール(518ml)溶液に加えた。この混合物を80℃で一晩撹拌した後、RTに冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を水および氷の上に注ぎ、沈澱を濾別して水で洗浄した。粉末を60℃で真空乾燥して、21.4g(81%)の中間体10を得た。
HCl 3N(50ml)を中間体10(9.7g、30.484mmol)のTHF溶液に加えた。このRMを70℃で一晩加熱した。混合物をRTに冷却し、氷水中に注いだ。溶液を45分間撹拌し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、60℃で一晩真空乾燥して、7.66g(82%)の中間体11を得た。
NaH(173.568mg、7.233mmol)を、窒素下、5℃で、中間体11(2g、6.575mmol)のDMF(25ml)溶液に加えた。このRMをRTで30分間撹拌した。次いで、エチル2−ブロモアセテート(0.802ml、7.233mmol)を5℃でRMに加えた。RMをRTで一晩撹拌した。水およびEtOAcをRTで加えた。
H4AlLi(48.626mg、1.281mmol)を、窒素下、0℃で、中間体12(1g、2.562mmol)のTHF(10ml)溶液に加えた。このRMを0℃で30分間撹拌した。H4AlLi(0.5等量)を加え、RMを0℃で30分間撹拌した。次いで、EtOAcおよび水をRMに加えた。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させて乾固した。
中間体13(805mg、2.312mmol)、(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル1,1,1−トリフルオロメタンスルホン酸、エステル(916.617mg、3.468mmol)、およびピリジン(0.28ml、3.468mmol)のDCM(2ml)溶液をRTで7時間撹拌した。MeOH(800μl)をRMに加え、それを10%K2CO3水溶液に注いだ。この混合物をCH2Cl2で抽出した。有機画分を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、0.915g、シクロヘキサン/EtOAc
70/30)により精製した。
ヘキサン中のn−BuLi 1.6M(0.973ml、1.557mmol)を、−20℃で、ジイソプロピルアミン(0.219ml、1.557mmol、0.72g/ml)のTHF(2ml)溶液に滴下した。この混合物をこの温度で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。中間体14(600mg、1.297mmol)のTHF(6ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。1,1−ジメチルエチル4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸エステル(310.19mg、1.557mmol)のTHF(3ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、蒸発乾固した。
中間体15(520mg、0.786mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(0.943ml、0.943mmol)のTHF(5ml)溶液を0℃で2時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、535mgの中間体16を得た。
メタンスルホニルクロライド(0.0537ml、0.694mmol)を、0℃で、中間体16(380mg、0.694mmol)およびN,N−ジエチルエタンアミン(0.0965ml、0.694mmol)のDCM(4ml)溶液に加えた。このRMを0℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾固して、600mgの中間体17を得た。
中間体17(600mg、0.959mmol)、N−メチルメタンアミン(216.208mg、4.796mmol)、およびK2CO3(662.784mg、4.796mmol)のアセトニトリル(6ml)溶液を、一晩還流(81℃)撹拌した。EtOAcおよび水をこのRMに加え、有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、mg、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.1)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、171mg(31%)の中間体18を得た。
a)中間体19の調製
6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシキノリン(10g、27.6mmol)、3N HCl(100ml)、およびTHF(100ml)の溶液を、70℃で一晩加熱した。この混合物をRTに冷却し、氷水中に注いだ。溶液を30分間撹拌し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、60℃で真空乾燥して、9.56g(99.4%)の中間体19を得た。融点220℃。
ヨウ化エチル(3.29ml、41.13mmol)を、中間体19(4.78mg、13.71mmol)、BTEAC(1.56g、6.85mmol)、および10N NaOH(67ml)のTHF(50ml)溶液に加えた。この混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM 100%、15〜40μm)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、3g(58%)の中間体20を得た。融点118℃。
実施例B1
化合物1の調製
ヘキサン中のn−BuLi 1.6M(0.84ml、0.0013mol)を、N2気流下、−20℃で、N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(0.19ml、0.0013mol)のTHF(2.7ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃に冷却した。中間体1(0.508g、0.0012mol)のTHF(5ml)溶液を加えた。混合物を1.5時間撹拌した。1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリドン(0.222g、0.0010mol)のTHF(2ml)溶液を滴下した。混合物を−70℃で2時間撹拌した後、−30℃にして、H2O中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/CH3OH 98/2;15〜40μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノン/フマル酸(3等量)に溶解し、フマル酸塩に変換した。沈殿を1時間撹拌して濾過し、2−プロパノンで洗浄し、60℃で真空乾燥して、0.194g(92%)の化合物1を得た。融点158℃。
a)化合物2の調製
ヘキサン中のn−BuLi 1.6M(3ml、4.78mmol)を、窒素気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(0.67ml、4.78mmol)のTHF(7ml)溶液に徐々に加えた。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃に冷却した。中間体20(1.5g、3.98mmol)のTHF(15ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で1.5時間撹拌した。1−フェニルメチル−4−ピペリドン(0.785ml、4.38mmol)のTHF(8ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌し、氷水と共に−30℃で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、DCM/MeOH/NH4OH:97/3/0.1)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、白色泡状物質を得、それをアセトン(3ml)中で結晶化して、0.105gの化合物2を得た。融点212℃。
DME(10ml)中の化合物2(0.42g、0.7mmol)、3−(1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)ピリジン(0.241g、1.5mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.086g)の混合物、CH3OH(8ml)、ならびに炭酸カリウム2M(1.8ml)の溶液を90℃で4時間撹拌した。RTに冷却した後に、この反応混合物を水中に注ぎ出し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離して乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH;98/2/0.1)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノンから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、0.117g(28%)の化合物3を得た。融点172℃。
DME(4ml)中の化合物29(0.15g、0.2mmol)、フェニルボロン酸(0.053g、0.4mmol)、およびPd(PPh3)4(0.34g、0.3mmol)の混合物、MeOH(2ml)、ならびに2M炭酸カリウム溶液(0.3ml)を90℃で2時間撹拌した後、水およびDCMの中に注いだ。有機層を分離して乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/CH3OH 97/3;15〜40μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、0.108g(73%)の化合物4を得た。
化合物5の調製
3−ベンジル−6−ブロモ−2−メトキシキノリン(0.00091mol)をTHF(6ml)に溶解し、この溶液をAr雰囲気下で−70℃に冷却した。THF/ヘプタン/エチルベンゼン(0.00100mol)中のリチウム−ジイソプロピルアミン2Mを滴下し、この反応混合物を−70℃で1.5時間撹拌した。1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリドン(0.00109mol)のTHF(4ml)溶液を加え、得られた反応混合物を−70℃で1.5時間、次いで0℃で1時間撹拌した。氷水を加えることにより、反応溶液を−10℃で加水分解した。この混合物を、ジエチルエーテルで2回、DCMで2回抽出した。有機層を分離して乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(0.519g)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/ジエチルエーテル//NH4OH 10/1/0.1、5/1/0.1、2/1/0.1から純粋なジエチルエーテルに)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、0.100gの化合物5を得た。
a)化合物6の調製
ヘキサン中のn−BuLi 1.6M(0.84ml、0.0013mol)を、N2気流下、−20℃で、N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(0.19ml、0.0013mol)のTHF(2.7ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシキノリン(2g、0.0055mol)のTHF(20ml)溶液を加えた。混合物を−70℃で1時間撹拌した。1−(フェニルメチル)−4−ピペリ
ドン(1.17ml、0.0066mol)のTHF(12ml)溶液を加えた。混合物を−70℃で3時間撹拌した。水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン/EtOAc:30/70;15〜40μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、1.8g、60%の化合物6を得た。
化合物6(0.4g、0.7mmol)を、SFC Chiralpack AD(溶出液:CO2/(CH3CN/CH3OH 90/10)50/50、次いでCH2Cl2/CH3OH 99/1)により2つの鏡像異性体に分割した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、0.14gの化合物7;旋光度:−130.99°(589nm、c0.484w/v%、DMF、20℃)、および0.16gの化合物8;旋光度:+132.07°(589nm、c0.421w/v%、DMF、20℃)を得た。
化合物9の調製
中間体5(0.25g、0.4mmol)およびトリフルオロ酢酸(1ml)のCH2Cl2(5ml)溶液を、RTで45分間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ出し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を2−プロパノン/EtOHに溶解し、(E)−2−ブテンジオン酸塩に変換した。沈殿を濾別し、乾燥して、0.146gの化合物9(55%)を得た。融点204℃。
化合物10の調製
HCl 3N(1ml)を化合物6(0.1g、0.1mmol)のTHF(1ml)溶液に加えた。この混合物を70℃で6時間撹拌した後、RTにして、H2O中に注ぎ、K2CO3で塩基性にして、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、0.08g(82%)の化合物10を得た。融点244℃。
化合物11の調製
化合物6(0.2g、0.3mmol)、トリブチルエテニルスタンナン(0.21ml、0.7mmol)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.025g)のDMF(4ml)溶液を、80℃で10分間撹拌した。0.5等量のトリブチルエテニルスタンナンおよび0.5等量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを加えた。混合物を80℃で5分間撹拌した。0.5等量のトリブチルエテニルスタンナンおよび0.5等量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを再度加えた。混合物を80℃で10分間撹拌し、フッ化カリウムの溶液中に注ぎ出した。EtOAcを加えた。混合物を1時間撹拌し、セライト上で濾過した。セライトをEtOAcで洗浄した。有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、Kromasil上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/CH3OH 100/0〜97/3/0.3;3〜5μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノン/フマル酸に溶解し、フマル酸塩に変換した。沈殿を1時間撹拌して濾別し、2−プロパノンで洗浄し、60℃で真空乾燥して、0.081g(67%)の化合物11を得た。融点195℃。
化合物12の調製
ギ酸アンモニウム(0.143g、0.0022mol)、次いでチャコール上のパラジウム(0.25g)を、N2気流下で、化合物6(0.25g、0.4mmol)のCH3OH(5ml)溶液に加えた。この混合物を1時間15分撹拌および還流した後、RTにして、セライト上で濾過した。セライトをEtOAcで洗浄した。濾液を飽和NaClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CO2/CH3OH/イソプロピルアミン 90/10/0.5)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、0.025g(16%)の化合物12を得た。融点119℃。
化合物13の調製
DMF(1.5ml)中の化合物6(0.15g、0.2mmol)、Zn(CN)2(0.019g、0.1mmol)、Pd2(dba)3(0.012g)、およびdppf(0.015g)の混合物、ならびにH2O(15滴)を、マイクロウエーブオーブン中で100℃で10分間撹拌した。Zn(CN)2(0.6等量)、Pd2(dba)3(0.05当量)、およびdppf(0.1等量)を加えた。この混合物をマイクロウエーブオーブン中で100℃で15分間撹拌した。Zn(CN)2(0.3等量)、Pd2(dba)3(0.02等量)、およびdppf(0.05等量)を加えた。混合物を100℃で10分間撹拌し、H2O中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、Kromasil上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH
100/0/0〜96/4/0.4;3.55m、次いでCH3OH/NH4HCO30.5%、80/20;5μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノン/フマル酸に溶解し、フマル酸塩に変換した。沈殿を3時間撹拌して濾過し、2−プロパノンで洗浄し、60℃で真空乾燥して、0.035g(61%)の化合物13を得た。融点199℃。
a)化合物14の調製
トリフルオロ酢酸(10ml)中の中間体7(2.7g、4.81mmol)およびDCM(30ml)の混合物を5℃で30分間、次いでRTで1時間撹拌した。この混合物を10%炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、1.12g(50%)の化合物14を得た。融点169℃。
酢酸(2滴)およびCH3OH(4ml)中の化合物14(0.4g、0.9mmol)および1−(フェニルメチル)−4−ピペリドン(0.23ml、0.0013mol)の混合物をRTで1時間撹拌した。NaBH3CN(0.11g、0.0017mol)を加えた。この混合物をRTで3日間撹拌した。水を加えた。混合物をセライト上で濾過した。セライトをEtOAcで洗浄した。有機層を分離して、MgSO4で乾燥し、濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5;15〜40μm)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノン(2ml)に溶解し、(E)−2−ブテンジオン酸塩(2等量、0.2mmol)に変換した。沈澱を濾別し、乾燥(真空中、60℃)して、0.065gの化合物15を得た。融点228℃。
化合物16の調製
CH2Cl2(8ml)中の化合物14(0.4g、0.72mmol)およびホルムアルデヒド37%水溶液(0.24ml、3.0mmol)の混合物を15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.38g、1.8mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水中に注ぎ出し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、0.052g(15%)の化合物16を得た。融点193℃。
化合物17の調製
CH3CN(5ml)中の化合物14(0.26mmol;120mg)、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(0.39mmol;50μl)、およびK2CO3(0.39mmol、53.9mg)の混合物を、18時間撹拌および還流した。この混合物をRTに冷却し、水中に注いだ。EtOAcを混合物に加え、有機層を抽出して、水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(Merck、30g、SiO2 15〜40μm、シクロヘキサン/EtOAc 75/25)により精製を行った。純粋な画分を集め、溶出液を蒸発させた。残渣をアセトン(1ml)に溶解した。アセトン/EtOH(50/50:2ml)に溶解したフマル酸(1等量)を混合物に加えた。得られた沈殿を濾別し、乾燥して、27mg(15.15%)の化合物17を得た。
a)化合物18および19の調製
中間体6(3.4mmol、2.059g)のトリフルオロ酢酸(5ml)およびDCM(25ml)溶液をRTで45分間撹拌した。この混合物を10%炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(B6694、SiO2 14〜40μm、溶出液:DCM/MeOH/NH4OH水溶液:93/7/0.1〜90/10/1)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、0.3g(17.457%)の化合物18を得た。塩基最終生成物の試料はフマル酸塩の化合物19として結晶化した。
1,2−ジクロロエタン(5ml)中の化合物18(0.3g、0.6mmol)、ベンズアルデヒド(0.06ml、0.6mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.189g、0.89mmol)の混合物を一晩撹拌した。この溶液を水中に注いだ。混合物をCH2Cl2で抽出して、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(SiO2 3.5μm、溶出液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH水溶液:100/0/0〜96/4/0.4)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、0.047g(13.3%)の化合物20を得た。
a)化合物21の調製
ヘキサン中のn−BuLi 1.6M(5.7ml、9.06mmol)を、窒素気流下、−70℃で、化合物6(2g、3.62mmol)のTHF(20ml)溶液に滴下した。この混合物を−70℃で1.30時間撹拌した後、DMF(2.24ml;29mmol)を加えた。得られた混合物を−70℃で2時間撹拌した後、水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、蒸発乾固した。残渣をジイソプロピルエーテルおよびメタノールから結晶化した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/MeOH、96/4、15〜40μm、450g)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、0.712g(39%)の化合物21を得た。
水素化ホウ素ナトリウム(9.1mg、0.24mmol)を、0℃で、化合物21(0.12g、0.24mmol)のMeOH(2.5ml)およびTHF(2.5ml)溶液に加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した後、水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、蒸発乾固した。フマル酸(0.049g、0.42mmol)を、純粋生成物のアセトン(3ml)溶液に少量ずつ加え、純粋生成物を(E)−2−ブテンジオン酸塩に変換した。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿を濾別し、アセトンで洗浄し、60℃で真空乾燥して、0.080g(51.9%)の化合物22を得た。融点196℃。
a)化合物23の調製
ヘキサン中のn−BuLi 1.6M(5.7ml、9.06mmol)を、窒素気流下、−70℃で、化合物6(2g、3.62mmol)のTHF(20ml)溶液に滴下した。この混合物を−70℃で2時間撹拌した。CO2を−78℃でこのRMに通して泡立たせた。水を、−20℃で注意深く加えた。有機層をEtOAcで抽出して、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/MeOH、85/15、15〜40μm、300g)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、0.600g(32.6%)の化合物23を得た。
1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(58mg、0.43mmol)およびN’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン塩酸塩(82mg、0.43mmol)を化合物23(170mg、0.33mmol)のCH2Cl2(2ml)溶液に加えた。得られた混合物をRTで2時間撹拌した後、3−ピリジンアミン(40mg、0.43mmol)を少量ずつ加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層をEtOAcで抽出して、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2〜CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.8による、SiOHカラム(5μm、30×150mm)上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣をDIPEから結晶化して、65mg(33.33%)の化合物24を得た。
化合物25の調製
化合物14(0.365g、0.79mmol)をN,N−ジエチルエタンアミン(0.55ml、3.95mol)のアセトニトリル(9ml)溶液に加えた。次いで、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(0.348g、2.37mmol)を加え、得られた混合物を75℃で36時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、CH3CNで洗浄した。固体を水で3回洗浄し、60℃で真空乾燥して、0.276g(69%)の化合物25を得た。
化合物26の調製
HCl 3N(5ml)およびTHF(5ml)中の中間体8(0.9mmol)の混合物を、70℃で一晩撹拌した後、RTに冷却し、氷水中に注ぎ出し、30分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、60℃で真空乾燥した。残渣をDIPEから結晶化した。沈殿を濾別し、60℃で真空乾燥した。この画分を2−プロパノンに溶解し、(E)−2−ブテンジオン酸塩に変換した。沈殿を濾別し、2−プロパノンで洗浄し、60℃で真空乾燥して、0.047g(37%)の化合物26を得た。融点250℃。
化合物27の調製
中間体18(170mg、0.296mmol)のHCl/2−プロパノール5M(2ml)溶液を、0℃で撹拌し、RTで5時間撹拌した。10%K2CO3水溶液を反応混合物に加えた。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、52mg、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)により精製を行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、25mg(17.8%)の化合物27を得た。
基本手順A:
HPLC測定は、脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを備えたAlliance HT 2795(Waters)システムを使用して実施した。カラム温度は30℃に保持する。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器はエレクトロスプレイイオン化源で構成した。方法1、2および3についは、LCT(Waters製のTime of Flight Zspray(商標)マススペクトロメーター)上で、キャピラリーニードルの電圧を3kVとし、イオン化源温度を100℃に維持し、方法4および5については、ZQ(商標)(Waters製の単純四極子Zspray(商標)マススペクトロメーター)上で、3.15kV、110℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
LC測定は、脱気装置付き複式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを備えたUPLC(超性能液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)を使用して実施した。カラム温度は40℃に保持する。カラムからの流れを、MS検出器に送った。MS検出器はエレクトロスプレイイオン化源で構成した。Quattro(Waters製の三重四極子マススペクトロメーター)上で、キャピラリーニードルの電圧を3kVとし、イオン化源温度を130℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用
いて行った。
基本手順Aに加えて:逆相HPLCを、Kromasil C18カラム(5μm、4.6×150mm)上で流速1.0ml/分にて実施した。3種の移動相(移動相A:100% 7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル;移動相C:0.2%ギ酸+99.8%超純水)を使用して、30%のA、40%のB、および30%のC(1分間保持)から4分で100%のBになるような勾配条件で流し、さらに100%のBで5分間流し、初期条件で3分間再平衡化した。5μlの注入量を使用した。正のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.08秒のインタースキャンディレイを使用して、0.8秒で100〜900回走査することにより得た。
基本手順Aに加えて:逆相HPLCを、Kromasil C18カラム(5μm、4.6×150mm)上で流速1.0ml/分にて実施した。3種の移動相(移動相A:100% 7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル;移動相C:0.2%ギ酸+99.8%超純水)を使用して、30%のA、40%のB、および30%のC(1分間保持)から4分で100%のBになるような勾配条件で流し、さらに100%のBで5分間流し、初期条件で3分間再平衡化した。5μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.08秒のインタースキャンディレイを使用して、0.8秒で100〜900回走査することにより得た。
基本手順Aに加えて:逆相HPLCを、Xterra−MS C18カラム(5μm、4.6×150mm)上で流速1.0ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:100% 7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、85%のA、15%のB(3分間保持)から5分で20%のA、80%のBになるような勾配条件で流し、20%のAおよび80%のBを6分間保持し、初期条件で3分間再平衡化した。20μlの注入量を使用した。コーン電圧を正のイオン化モードに対して20V、負のイオン化モードに対して20Vにした。質量スペクトルは、0.08秒のインタースキャンディレイを使用して、0.8秒で100〜900回走査することにより得た。
基本手順Aに加えて:逆相HPLCを、Sunfire C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)上で初期流速0.8ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:35% 6.5mM酢酸アンモニウム+30%アセトニトリル+35%ギ酸(2ml/l);移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、100%のA(1分間保持)から4分で100%のBになるような勾配条件で流し、100%のBを流速1.2ml/分で4分間保持し、初期条件で3分間再平衡化した。10μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.3秒のインタースキャンディレイを使用して、0.4秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Aに加えて:逆相HPLCを、Sunfire C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)上で初期流速0.8ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:35% 6.5mM酢酸アンモニウム+30%アセトニトリル+35%ギ酸(2ml/l);移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、100%のA(1分間保持)から4分で100%のBになるような勾配条件で流し、100%のBを流速1.2ml/
分で4分間保持し、初期条件で3分間再平衡化した。10μlの注入量を使用した。正のイオン化モードを、4つの異なるコーン電圧(20、40、50、55V)で使用した。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.4秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Bに加えて:逆相UPLCを、Waters Acquity架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)上で流速0.4ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:100% 7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、80%のAおよび20%のB(0.5分間保持)から3.5分で10%のAおよび90%のBになるような勾配条件で流し、それを2分間保持し、初期条件で2分間再平衡化した。2μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Bに加えて:逆相UPLCを、Waters Acquity架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)上で流速0.4ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:100% 7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、80%のAおよび20%のB(0.5分間保持)から3.5分で10%のAおよび90%のBになるような勾配条件で流し、それを2分間保持し、初期条件で2分間再平衡化した。2μlの注入量を使用した。正のイオン化モードに対するコーン電圧は、20、30、45、60Vにした。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Bに加えて:逆相UPLCを、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)上で流速0.35ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:95% 7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、90%のAおよび10%のB(0.5分間保持)から3.5分で8%のAおよび92%のBになるような勾配条件で流し、それを2分間保持し、0.5分かけて初期条件に戻し、それを1.5分間保持した。2μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Bに加えて:逆相UPLCを、Thermo Hypersil Gold C18カラム(1.9μm、2.1×100mm)上で流速0.40ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:95% 7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、72%のAおよび28%のB(0.5分間保持)から3.5分で8%のAおよび92%のBになるような勾配条件で流し、それを2分間保持し、0.5分かけて初期条件に戻し、それを1.5分間保持した。2μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Bに加えて:逆相UPLCを、Waters HSS(高強度シリカ)C18カラム(1.8μm、2.1×100mm)上で流速0.40ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:95% 7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、72%のAおよび28%のB(0.5分間保持)から3.5分で8%のAおよび92%のBになるような勾配条件で流し、それを2分間保持し、0.5分かけて初期条件に戻し、それを1.5分間保持した。2μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100〜1000回走査することにより得た。
旋光計を使用して旋光度を測定した。[α]D 20は、温度20℃でナトリウムD線の波長(589nm)の光で測定された旋光度を示す。セル光路長は1dmである。[α]D 20の後に、旋光度を測定するために使用した溶液の温度、濃度、および溶媒を示す。
いくつかの化合物について、直線的温度勾配による加熱プレート、スライディングポインター、および摂氏温度スケールからなるKoflerホットベンチを用いて融点を得た。
D.1.化合物について、マイコバクテリウム・スメグマチス(M.Smegmatis)ATCC607株に対する抗菌活性を試験するin vitroの方法
無菌の平底96ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに、0.25%BSAを添加した無菌脱イオン水180μlを満たした。次いで、化合物の原液(7.8×最終試験濃度)を、細菌増殖に対するそれらの効果を評価するために、カラム2の一連の重複ウェルに45μl容量で加えた。特注ロボットシステム(Zymark Corp.,Hopkinton,MA)を使用して、マイクロタイタープレートのカラム2から11にかけて、5倍希釈系列(180μl中の45μl)を直接作製した。疎水性が高い化合物に伴うピペッティング誤差を最小限に抑えるために、3回希釈ごとにピペットチップを変えた。接種菌を含む(カラム1)および含まない(カラム12)無処理対照試料を、各マイクロタイタープレートに含ませた。ウェル当たり約250CFUの細菌接種量を、2.8×Mueller−Hintonブロス培地の100μl容量で、カラム12を除いた列AからHに加えた。接種菌を含まない、同量のブロス培地をカラム12の列AからHに加えた。培養物を、加湿5%CO2雰囲気下、37℃で48時間インキュベートした(開放空気弁および連続換気を備えたインキュベーター)。インキュベーションの終了時、すなわち接種2日後に、細菌増殖の量を蛍光定量的に測定した。そのために、アラマーブルー(10倍)を、20μl容量ですべてのウェルに加え、プレートを50℃でさらに2時間インキュベートした。
感受性試験用の細菌懸濁液の調製:
この試験で使用する細菌を、無菌脱イオン水中のMueller−Hintonブロス(Becton Dickinson−カタログ番号275730)を100ml含有するフラスコにて、37℃で振盪させながら、一晩増殖させた。原液(0.5ml/チューブ)は、使用するまで−70℃に保存した。細菌力価測定をマイクロタイタープレートで実施し、TCID50を検出した。TCID50は、接種を受けた培養物の50%で細菌増殖が生じる稀釈度を表す。一般に、TCID50が約100の接種量レベルを感受性試験に使用した。
マイクロタイタープレートアッセイ
無菌の平底96ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに、0.25%BSAを添加した無菌脱イオン水180μlを満たした。次いで、化合物の原液(7.8×最終試験濃度)をカラム2に45μl容量で加えた。マイクロタイタープレートのカラム2からカラム11にかけて、5倍希釈系列(180μl中の45μl)を直接作製した。接種菌
を含む(カラム1)および含まない(カラム12)無処理対照試料を、各マイクロタイタープレートに含ませた。細菌の種類に応じて、ウェル当たり約10〜60CFUの細菌接種量(100 TCID50)を、2.8×Mueller−Hintonブロス培地の100μl容量で、カラム12を除いた列AからHに加えた。接種菌を含まない、同量のブロス培地をカラム12の列AからHに加えた。培養物を、標準大気下(開放空気弁および連続換気を備えたインキュベーター)、37℃で24時間インキュベートした。インキュベーションの終了時、すなわち接種1日後に、細菌増殖の量を蛍光定量的に測定した。そのために、レサズリン(0.6mg/ml)を、接種3時間後にすべてのウェルに20μl容量で加え、プレートを再度一晩インキュベートした。青色からピンク色への色の変化により、細菌の増殖が示された。励起波長530nmおよび発光波長590nmにて、コンピュータ制御の蛍光光度計(Cytofluor Biosearch)で蛍光を読み取った。化合物により得られる増殖阻害%を、標準的方法により算出した。IC90(μg/mlで表示)を、細菌増殖を90%阻害する濃度として定義した。結果を、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)株を使用したアッセイについての表7に示す。
Mueller−Hinton寒天を使用する培地に含む、NCCLS標準*による標準寒天希釈法を実施することにより、MIC99値(細菌増殖を99%阻害するための最小濃度)を決定することができる。*Clinical laboratory standard institute.2005.Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for
bacteria that grows Aerobically:approved standard−sixth edition
化合物の殺菌または静菌活性を、ブロス微量希釈法*を使用して、時間死滅アッセイで測定することができる。黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に関する時間死滅アッセイでは、黄色ブドウ球菌(S.aurues)の開始接種量をMuller−Hintonブロス中で106CFU/mlとする。抗菌性化合物は、MIC(すなわち、マイクロタイタープレートアッセイで測定する場合、IC90)の0.1〜10倍の濃度で使用する。抗菌薬を入れないウェルを培養物増殖の対照とする。微生物および試験化合物を含有するプレートを、37℃でインキュベートする。0、3、6、および24時間インキュベーション後に試料を取り出して、無菌PBS中で段階希釈(10−1〜10−6)し、Mueller Hinton寒天上に播種(200μl)することにより、生菌数を測定する。プレートを、37℃で24時間インキュベートして、コロニー数を測定する。時間に対して1ml当たりのlog10CFUをプロットすることにより、死滅曲線を作成することができる。殺菌効果は、一般に、無処理接種菌に比較した、1ml当たりのCFU数の3−log10減少として定義される。薬剤の持ち越し効果の可能性は、段階希釈および播種に使用した最高希釈におけるコロニーのカウントにより除去される。*Zurenko,G.E.et al.In vitro activities of U−100592 and U−100766,novel oxazolidinone antibacterial agents.Antimicrob.Agents Chemother.40,839−845(1996)。
細胞の全ATP濃度(ATP生物発光キット、Rocheを使用する)の変化を分析するために、黄色ブドウ球菌(S.aureus)(ATCC29213)ストックの培養物を100mlのMueller Hintonフラスコ中で増殖させ、37℃で24時間振盪インキュベーター(300rpm)にてインキュベートすることにより、アッセイ
を実施する。OD405を測定して、CFU/mlを算出する。培養物を1×106CFU/ml(ATP測定用の最終濃度:1ウェル当たり1×105CFU/100μl)に希釈し、試験化合物を、MIC(すなわち、マイクロタイタープレートアッセイの場合、IC90)の0.1〜10倍で加える。これらのチューブを、300rpmおよび37℃で、0、30、および60分間インキュベートする。スナップキャップチューブからの細菌懸濁液0.6mlを使用して、新たな2mlエッペンドルフチューブに加える。0.6mlの溶菌試薬(Rocheキット)を加えて、最大速度で攪拌し、室温で5分間インキュベートする。氷上で冷却する。ルミノメーター(インジェクター付きLuminoskan Ascent Labsystems)を30℃に加温する。1カラム(=6ウェル)を100μlの同じ試料で満たす。インジェクターシステムを使用して、各ウェルに100μlのルシフェラーゼ試薬を加える。ルミネセンスを1秒間測定する。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
その任意の立体化学的異性体形態を含む、式(Ia)または(Ib):
[式中、
pは、1、2、3、または4に等しい整数であり;
R 1 は、水素、シアノ、シアノC 1〜6 アルキル、ホルミル、カルボキシル、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ポリハロC 1〜6 アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルオキシ、C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルチオ、C 1〜6 アルキルチオC 1〜6 アルキル、−C=NOR 11 、アミノ、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、アミノC 1〜6 アルキル、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルカルボニルアミノC 1〜6 アルキル、R 9b R 10b N−C(=O)−、アリールC 1〜6 アルキル、アリールカルボニル、R 9a R 10a N−C 1〜6 アルキル、ジ(アリール)C 1〜6 アルキル、アリール、C 3〜6 シクロアルキル、R 9a R 10a N−、R 9a R 10a N−C(=O)−、C 1〜4 アルキル−S(=O) 2 −、またはHetであり;
R 2 は、水素、C 1〜6 アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキルオキシ、C 1〜6 アルキルチオ、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、アミノ、ピロリジノ、または式
(式中、Yは、CH 2 、O、S、NH、またはN−C 1〜6 アルキルである)の基であり;
R 3 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、アリール、またはHetであり;
R 4 は、アリール 1 またはHetであり;
R 6 は、水素、C 1〜6 アルキル、アリールC 1〜6 アルキル、Het、HetC 1〜6 アルキル、または−C(=NH)−NH 2 であり;
R 7 は、水素、C 1〜6 アルキル、またはモノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノであり;
R 8 は、オキソであり;または
R 7 およびR 8 は、互いに結合して基−CH=CH−N=を形成し;
R 9a およびR 10a は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなる群から選択される基であって、各基は、1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、C 1〜6 アルキル、ポリハロC 1〜6 アルキル、ハロ、アリールC 1〜6 アルキル、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、C 1〜6 アルキルチオ、C 1〜6 アルキルチオC 1〜6 アルキル、アリール、ピリジル、またはピリミジニルから選択される基を形成し;
R 9b およびR 10b はそれぞれ独立して、水素、C 1〜6 アルキル、アリール、またはHetを表し;
R 11 は、水素またはC 1〜6 アルキルであり;
アリールは、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1〜6 アルキル、ハロ、シアノ、シアノC 1〜6 アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、C 1〜6 アルキル、フェニルで置換されていてもよいC 2〜6 アルケニル、ポリハロC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルオキシ、C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキル、ポリハロC 1〜6 アルキルオキシ、カルボキシル、C 1〜6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノホリニル、またはモノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノカルボニルから選択される、同素環であり;
アリール 1 は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1〜6 アルキル、ハロ、シアノ、シアノC 1〜6 アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、C 1〜6 アルキル、ポリハロC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルオキシ、C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルチオ、ポリハロC 1〜6 アルキルオキシ、カルボキシル、C 1〜6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Het、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノカルボニル、またはC 1〜4 アルキル−S(=O) 2 −から選択される、同素環であり;
Hetは、N−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、またはベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される二環式複素環であって、各単環式および二環式複素環は、1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルオキシ、またはアリールC 1〜6 アルキルから選択される、単環式または二環式複素環である]
の化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
[2]
R 1 が、ハロ、C 1〜4 アルキル−S(=O) 2 −、またはHetである、上記[1]に記載の化合物。
[3]
pが1である、上記[1]または[2]に記載の化合物。
[4]
R 2 が、C 1〜6 アルキルオキシ、または式
[式中、YはOである]の基である、上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物。
[5]
R 3 が水素である、上記[1]〜[4]のいずれか一項に記載の化合物。
[6]
R 4 が1個の置換基で置換されていてもよいフェニルであって、前記置換基がハロ、シアノ、またはC 1〜4 アルキル−S(=O) 2 −から選択されるフェニルである、上記[1]〜[5]のいずれか一項に記載の化合物。
[7]
R 4 がナフチルである、上記[1]〜[5]のいずれか一項に記載の化合物。
[8]
R 6 が、水素、C 1〜6 アルキル、フェニルC 1〜6 アルキル、または−C(=NH)−NH 2 である、上記[1]〜[7]のいずれか一項に記載の化合物。
[9]
R 7 が水素であり、かつR 8 がオキソである、上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[10]
前記化合物が式(Ia)の化合物である、上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[11]
R 1 がキノリン環の6位に置かれる、上記[1]〜[10]のいずれか一項に記載の化合物。
[12]
アリールが、それぞれが独立して、ハロ;シアノ;アルキル;またはアルキルオキシから選択される、1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、上記[1]〜[11]のいずれか一項に記載の化合物。
[13]
Hetが、ピペルジニル(piperdinyl)、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、またはベンゾ[1,3]ジオキソリルである、上記[1]〜[12]のいずれか一項に記載の化合物。
[14]
pが1であり;
R 1 がハロ;C 1〜6 アルキルチオ;C 1〜4 アルキル−S(=O) 2 ;またはHetであり;
R 2 が、C 1〜6 アルキルオキシまたはモルホリニルであり;
R 3 が水素であり;
R 4 が、3位または4位のいずれかでハロ、シアノ、またはC 1〜4 アルキル−S(=O) 2 −で置換されていてもよいフェニルであり;かつ
R 6 が、水素、C 1〜6 アルキル、フェニルC 1〜6 アルキル、または−C(=NH)−NH 2 である、
上記[1]〜[13]のいずれか一項に記載の化合物。
[15]
前記化合物が、その任意の立体化学的異性体形態を含む、以下の化合物:
;そのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物から選択される、
上記[1]に記載の化合物。
[16]
薬剤として使用するための、上記[1]〜[15]のいずれか一項に記載の化合物。
[17]
細菌感染の治療用薬剤として使用するための上記[1]〜[15]のいずれか一項に記載の化合物。
[18]
薬学的に許容される担体、および上記[1]〜[15]のいずれか一項に定義される化合物の治療有効量を有効成分として含む医薬組成物。
[19]
細菌感染の治療用薬剤の製造のための、上記[1]〜[15]のいずれか一項に記載の化合物の使用。
[20]
前記細菌感染がグラム陽性菌による感染である、上記[19]に記載の使用。
[21]
前記グラム陽性菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、上記[20]に記載の使用。
[22]
前記グラム陽性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、上記[20]に記載の使用。
[23]
前記細菌感染がマイコバクテリア感染である、上記[19]に記載の使用。
[24]
前記マイコバクテリア感染が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による感染である、上記[23]に記載の使用。
[25]
(a)上記[1]〜[15]のいずれか一項に記載の化合物と、(b)1つまたは複数の他の抗菌薬との組合せ。
[26]
細菌感染の治療における同時使用、個別使用、または逐次使用のための組合せ製剤としての、(a)上記[1]〜[15]のいずれか一項に記載の化合物と、(b)1つまたは複数の他の抗菌薬とを含有する製品。
[27]
a)P 1 が適切な保護基である式(II−a)の中間体を脱保護して、
式(Ia−1)により表される、R 6 が水素である式(Ia)の化合物を調製すること;
b)適切な酸で式(IIa)の中間体を脱保護して、
式(Ib−2)により表される、R 6 が水素であり、R 7 が水素であり、かつR 8 がオキソである式(Ib)の化合物を調製すること;または
c)式(Va)の中間体を式(VIa)の化合物と反応させて、
式(Ia)の化合物を調製すること;
あるいは所望により、式(Ia)または(Ib)の化合物を当技術分野で公知の変換に従って相互変換すること、またさらに、所望により、式(Ia)または(Ib)の化合物を、酸処理により治療上活性な無毒性酸付加塩に、または塩基処理により治療上活性な無毒性塩基付加塩に変換すること、あるいは逆に、酸付加塩形態をアルカリ処理により遊離塩基に変換すること、または塩基付加塩を酸処理により遊離酸に変換すること;また所望により、その立体化学的異性体形態またはN−オキシドを調製することを特徴とする、上記[1]に記載の化合物を調製するための方法。
Claims (38)
- その任意の立体化学的異性体形態を含む、式(Ia)または(Ib):
[式中、
pは、1、2、3、または4に等しい整数であり;
R1は、水素、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ホルミル、カルボキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ポリハロC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオC1〜6アルキル、−C=NOR11、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルアミノC1〜6アルキル、R9bR10bN−C(=O)−、アリールC1〜6アルキル、アリールカルボニル、R9aR10aN−C1〜6アルキル、ジ(アリール)C1〜6アルキル、アリール、C3〜6シクロアルキル、R9aR10aN−、R9aR10aN−C(=O)−、C1〜4アルキル−S(=O)2−、またはHetであり;
R2は、水素、C1〜6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、アミノ、ピロリジノ、または式
(式中、Yは、CH2、O、S、NH、またはN−C1〜6アルキルである)の基であり;
R3は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、またはHetであり;
R4は、アリール1またはHetであり;
R6は、水素、C1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、Het、HetC1〜6アルキル、または−C(=NH)−NH2であり;
R7は、水素、C1〜6アルキル、またはモノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノであり;
R8は、オキソであり;または
R7およびR8は、共に基−CH=CH−N=を形成し;
R9aおよびR10aは、それらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなる群から選択される基を形成し、各基は、1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、C1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキル、ハロ、アリールC1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオC1〜6アルキル、アリール、ピリジル、またはピリミジニルであり;
R9bおよびR10bはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、アリール、またはHetを表し;
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり;
アリールは、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキル、フェニルで置換されていてもよいC2〜6アルケニル、ポリハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノホリニル、またはモノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニルから選択される、同素環であり;
アリール1は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Het、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、またはC1〜4アルキル−S(=O)2−から選択される、同素環であり;
Hetは、N−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、またはベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される二環式複素環であって、各単環式および二環式複素環は、1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、またはアリールC1〜6アルキルから選択される、単環式または二環式複素環である]
の化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。 - R1が、ハロ、C1〜4アルキル−S(=O)2−、またはHetである、請求項1に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- pが1である、請求項1または2に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R2が、C1〜6アルキルオキシ、または式
[式中、YはOである]の基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。 - R3が水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R4が1個の置換基で置換されていてもよいフェニルであって、前記置換基がハロ、シアノ、またはC1〜4アルキル−S(=O)2−から選択されるフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R4がナフチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R6が、水素、C1〜6アルキル、フェニルC1〜6アルキル、または−C(=NH)−NH2である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R7が水素であり、かつR8がオキソである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- 前記化合物が式(Ia)の化合物である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R1がキノリン環の6位に置かれる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- アリールが、それぞれが独立して、ハロ;シアノ;アルキル;またはアルキルオキシから選択される、1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- Hetが、ピペリジニル、フラニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、またはベンゾ[1,3]ジオキソリルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- pが1であり;
R1がハロ;C1〜6アルキルチオ;C1〜4アルキル−S(=O)2;またはHetであり;
R2が、C1〜6アルキルオキシまたはモルホリニルであり;
R3が水素であり;
R4が、3位または4位のいずれかでハロ、シアノ、またはC1〜4アルキル−S(=O)2−で置換されていてもよいフェニルであり;かつ
R6が、水素、C1〜6アルキル、フェニルC1〜6アルキル、または−C(=NH)−NH2である、
請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。 - 前記化合物が、その任意の立体化学的異性体形態を含む、以下の化合物:
;そのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物から選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 薬剤として使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- 細菌感染の治療用薬剤として使用するための請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- 薬学的に許容される担体、および請求項1〜15のいずれか一項に定義される化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物の治療有効量を有効成分として含む医薬組成物。
- 細菌感染の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物の使用。
- 前記細菌感染がグラム陽性菌による感染である、請求項19に記載の使用。
- 前記グラム陽性菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、請求項20に記載の使用。
- 前記グラム陽性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、請求項20に記載の使用。
- 前記細菌感染がマイコバクテリア感染である、請求項19に記載の使用。
- 前記マイコバクテリア感染が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による感染である、請求項23に記載の使用。
- (a)請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物と、(b)1つまたは複数の他の抗菌薬と
を含む、組合せ医薬。 - 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物であって、1つまたは複数の他の抗菌薬と組合せて用いるための医薬組成物。
- 細菌感染の治療における同時使用、個別使用、または逐次使用のための組合せ製剤としての、(a)請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物と、(b)1つまたは複数の他の抗菌薬とを含有する製品。
- 細菌感染を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 前記細菌感染がグラム陽性菌による感染である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記グラム陽性菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記グラム陽性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記細菌感染がマイコバクテリア感染である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記マイコバクテリア感染が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による感染である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
a)P1 が保護基である式(IIa)の中間体を脱保護して、
式(Ia−1)により表される、R6が水素である式(Ia)の化合物を調製すること
を特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
b)塩酸またはトリフルオロ酢酸で式(IIa)の中間体を脱保護して、
式(Ib−2)により表される、R 6 が水素であり、R 7 が水素であり、かつR 8 がオキソである式(Ib)の化合物を調製すること
を特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
c)式(Va)の中間体を式(VIa)の化合物と反応させて、
式(Ia)の化合物を調製すること
を特徴とする、方法。 - 式(Ia)または(Ib)の化合物を相互変換することをさらに特徴とする、請求項34〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 式(Ia)または(Ib)の化合物を、治療上活性な無毒性酸付加塩に、または治療上活性な無毒性塩基付加塩に変換すること、あるいは逆に、
酸付加塩を遊離塩基に変換すること、または塩基付加塩を遊離酸に変換すること
をさらに特徴とする、請求項34〜37のいずれか一項に記載の方法。
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