JP6153603B2 - 抗菌性キノリン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
pは、1、2、3、または4に等しい整数であり;
nは、1または2に等しい整数であり(ただし、nが2である場合、両方のR5置換基はピペリジン部分の同じ炭素原子に結合している);
R1は、水素、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ホルミル、カルボキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ポリハロC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオC1〜6アルキル、−C=N−OR11、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルアミノC1〜6アルキル、R9bR10bN−C(=O)−、アリールC1〜6アルキル、アリールカルボニル、R9aR10aN−C1〜6アルキル、ジ(アリール)C1〜6アルキル、アリール、C3〜6シクロアルキル、R9aR10aN−、R9aR10aN−C(=O)−、C1〜4アルキル−S(=O)2−、またはHetであり;
R2は、水素、C1〜6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、アミノ、ピロリジノ、または式
(式中、Yは、CH2、O、S、NH、またはN−C1〜6アルキルである)の基であり;
R3は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、またはHetであり;
R4は、アリール1またはHetであり;
R5は、アリール、アリールC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、Het、HetC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜4アルキル)アミノC1〜6アルキル、アリール−NH−C1〜6アルキル、Het−NH−C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはハロであり;
R6は、水素、C1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、Het1、Het1C1〜6アルキル、または−C(=NH)−NH2であり;
R7は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R8は、オキソであり;または
R7およびR8は、互いに結合して基−CH=CH−N=を形成し;
R9aおよびR10aは、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなる群から選択される基であって、各基は、1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、C1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキル、ハロ、アリールC1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオC1〜6アルキル、アリール、ピリジル、またはピリミジニルから選択される基を形成し;
R9bおよびR10bはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、アリール、またはHetを表し;
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり;
アリールは、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキル、フェニルで置換されていてもよいC2〜6アルケニル、ポリハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノホリニル、またはモノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニルから選択される、同素環であり;
アリール1は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Het、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、またはC1〜4アルキル−S(=O)2−から選択される、同素環であり;
Hetは、N−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、またはベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される二環式複素環であって、各単環式および二環式複素環は、1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキルオキシから選択される、単環式または二環式複素環であり;
Het1は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルから選択される単環式飽和複素環であって、各単環式飽和複素環は、C1〜6アルキルまたはアリールC1〜6アルキルで置換されていてもよい単環式飽和複素環である]
による新規置換キノリン誘導体、そのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物に関する。
を有する式(Ia)または(Ib)の化合物に関する。
を有する式(Ia)または(Ib)の化合物に関する。
(式中、Yは、CH2、O、S、NH、またはN−C1〜6アルキルである)の基であり;特に、R2が、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ)、または式
(式中、Yは、CH2またはOである)の基であり;さらに特には、R2が、C1〜6アルキルオキシまたはC1〜6アルキルチオであり;さらに一層特には、R2が、C1〜6アルキルオキシ、特にメチルオキシである、式(Ia)、(Ia−1)、もしくは(Ia−2)、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されたそれらの任意の亜群の化合物に関する。
pが1である;
nが1である;
R1が、ハロ、特にブロモ、クロロ、またはフルオロ;C1〜6アルキルチオ、特にメチルチオ;C1〜4アルキル−S(=O)2−、特にメチル−S(=O)2−;またはHet、特にピリジニルである;
R2が、C1〜6アルキルオキシ、特にメチルオキシである;
R3が水素である;
R4が、3位または4位のいずれかでハロ、例えばクロロで置換されていてもよいフェニルである;
R5が、アリール、特に、ハロ、例えばフルオロ、およびC1〜6アルキル、例えばメチルから選択される、1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニル;アリールC1〜6アルキル、例えば、ハロ、例えばフルオロ、およびC1〜6アルキル、例えばメチルから選択される1個または2個の置換基によりフェニル環上で置換されていてもよいベンジル;C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、例えばC3〜6シクロアルキルメチル、特にシクロヘキシルメチル;HetC1〜6アルキル、例えばHetメチル、特にピリジニルメチル;またはC1〜6アルキル、例えばメチルであり;かつR5がピペリジン環の2位に置かれている;さらに
R6が水素である、
の1つまたは複数、好ましくはすべてがあてはまる、式(Ia)、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
pが1である;
nが1である;
R1がハロ、特にブロモ、クロロ、またはフルオロである;
R3が水素である;
R4が、3位または4位のいずれかでハロ、例えばクロロで置換されていてもよいフェニルである;
R5が、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、例えばC3〜6シクロアルキルメチル、特にシクロヘキシルメチルである;
R6が水素である;
R7が水素である;さらに
R8がオキソである、
の1つまたは複数、好ましくはすべてがあてはまる、式(Ib)、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
本発明による化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染、特に、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(その潜伏性かつ薬剤耐性の形態を含む)、マイコバクテリウム・ボビス(M.bovis)、マイコバクテリウム・アビウム(M.avium)、らい菌(M.leprae)、およびマイコバクテリウム・マリヌム(M.marinum)などの病原性マイコバクテリアを原因とする疾患を含む、細菌感染の治療に適していることが示された。したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための、特に、マイコバクテリア感染を含む細菌感染の治療のための薬剤として使用するための、本明細書の上記に定義される式(Ia)または(Ib)の化合物、およびその立体化学的異性体形態、その薬学的に許容される塩またはそのN−オキシド形態またはその溶媒和物に関する。
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連のステップにより調製することができる。
以下の実施例において本発明を説明する。
本明細書の以下においては、「BuLi」はn−ブチルリチウムとして定義し、「Cyclo」はシクロヘキサンとして定義し、「DCM」はジクロロメタンとして定義し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルとして定義し、「DME」は1,2−ジメトキシエタンとして定義し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドとして定義し、「ETIP」はエタノールと2−プロパノールの1:1混合物として定義し、「EtOAc」は酢酸エチルとして定義し、「EtOH」はエタノールとして定義し、「iPA」はイソプロピルアミンとして定義し、「iPrOH」は2−プロパノールとして定義し、「MeOH」はメタノールとして定義し、「TFA」はトリフルオロ酢酸として定義し、「THF」はテトラヒドロフランとして定義し、「SFC」は超臨界流体クロマトグラフィーとして定義する。別段の指示がない限り、SFCは、流速50ml/分の移動相を使用し、カラム温度を35℃、出口圧力を100バールに保持して実施する。
実施例A1
a)中間体1の調製
DMF(12.45ml)を、オキシ塩化リン99%(755.015mmol)に、5℃で滴下した後、4−クロロ−N−(4−クロロフェニル)−ベンゼンプロパンアミド(107.859mmol)を5℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を80℃で一晩加熱した後、室温に冷却し、水および氷の中に注いだ。沈殿を濾別し、水で洗浄し、DIPE中に取り込んだ。沈殿を濾別し、乾燥(真空中、60℃)して、32.1gの中間体1を得た。
MeOH中のナトリウムメトキシド30%(132.7ml、0.696mol)を、中間体1(32.1g、0.1mol)のMeOH(623ml)溶液に加えた。この混合物を80℃で一晩撹拌した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を水および氷の中に注ぎ、沈殿を濾別して水で洗浄した。この粉末を60℃で真空乾燥して、褐色固体を得た。この残渣(26.31g)を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、400g、DCM/Cyclo:50/50)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、黄色固体を得た。15.7gの中間体2を得た。
ヘキサン中のBuLi 1.6M(4.7ml、7.54mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(1.06ml、7.54mmol)のTHF(11ml)溶液に徐々に加えた。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃に冷却した。中間体2(2g、6.285mmol)のTHF(20ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で1.30時間撹拌した。(2R)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(2.32g、7.54mmol)のTHF(23ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌し、氷水と共に−30℃で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物(4.3g)を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、90g、Cyclo/EtOAc 85/15)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、3.8gの中間体3を得た。この残渣は100%純粋ではなかったが、さらに精製することなく使用した。
a)中間体4の調製
以下の方法および操作手順は2回実施した。MeOH(500ml)中の7−(フェニルメチル)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(0.375mol)の混合物を、触媒として5%Rh/Al2O3(15g)を用いて、125℃(H2圧力:100気圧)で16時間水素化した。H2(3等量)が取り込まれた後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、178g(99%)の中間体4を得、さらに精製することなく次の反応ステップで使用した。
塩酸(100ml)中の中間体4(41.0mmol)を、4時間還流撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ、炭酸カリウムの10%水溶液で塩基性にした。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し蒸発乾固して、9.3gの中間体5を得た。
中間体5(9.3g、47.6mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(10.4g、47.6mmol)、およびトリエチルアミン(13.2ml、95.2mmol)のTHF(100ml)溶液を室温で一晩撹拌した後、この混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(12.9g)を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20〜45μm、450g、Cyclo/EtOAc 80/20)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣(9.8g)を、流速50ml/分を用い、カラム温度を35℃、出口圧力を100バールに維持して、Chiralpak AD−HTMカラム(5μm 20×250mm)上のSFCにより精製した。移動相は、定組成方式で、CO290%、MeOH10%とする。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、4.34gの中間体6および4.47gの中間体7を得た。
ヘキサン中のBuLi 1.6M(4.74ml、7.58mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(1.07ml、7.58mmol)のTHF(10ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(2.29g、6.32mmol)のTHF(23ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。中間体6(2.24g、7.58mmol)のTHF(22ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で2時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(4.8g)を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(15〜40μm、200g、Cyclo/EtOAc 90/10)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、1gの画分F1および0.45gの画分F2をそれぞれ得た。F1を、高速液体クロマトグラフィー(不規則SiOH 15〜40μm 300g MERCK)、移動相(DCM 98% EtOAc 2%)により精製して、0.628gの中間体9および0.21gの中間体8を得た。
中間体10、11、12、および13の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(0.0056mol)を、N2気流下、−20℃で、N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(0.0056mol)のTHF(8ml)溶液に徐々に加えた。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(0.0047mol)のTHF(17ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で1時間30分撹拌した。(2R)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.0052mol)のTHF(16ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌し、−30℃で氷水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離して乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:Cyclo/EtOAc 90/10;15−40μm)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、0.8gの中間体11のF1および0.8gのF2をそれぞれ得た。F2を、SFC(溶出液:CO2/iPrOH/MeOH/iPA 85/7.5/7.5/0.3)により精製した。3つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、0.111g(3.5%)の中間体10、0.303g(10%)の中間体12、および0.083g(3%)の中間体13をそれぞれ得た。
a)中間体14の調製
(2S)−4,4−ジエトキシ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]−,2−ピペリジンメタノール(1.4g、4.55mmol)のTFA(6.5ml)および水(0.5ml)溶液を0℃で4時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液(塩基性pH)中に注いだ。有機層を分離して水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、1g(94%)の中間体14を得た。
中間体14(1.0g、4.29mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.775g、5.14mmol)、およびイミダゾール(0.35g、5.14mmol)のDMF(10ml)溶液を、室温で5時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。残渣(1.44g)を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、90g、Cyclo 100〜Cyclo/EtOAc 90/10)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、1.2gの中間体15を得た。
ヘキサン中のBuLi 1.6M(2.81ml、4.49mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(0.631ml、4.49mmol)のTHF(6ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。中間体2(1.32g、4.14mmol)のTHF(13ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。中間体15(1.2g、3.45mmol)のTHF(12ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固し、1.42g(61.8%)の中間体16を得た。
a)中間体17および18の調製
リチウムヒドロトリス(1−メチルプロピル)−ボレート(1−)(1:1)(28.539mmol)を、窒素下、−78℃で、3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソ−1(2H)−ピリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル(28.539mmol)のTHF溶液に滴下し、この反応混合物を−78℃で5時間撹拌した。水およびEtOAcを−78℃で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(11.9g)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(SiO2 20〜45μm、溶出液:Cyclo/EtOAc 75/25)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒は蒸発させて乾固し、鏡像異性体の混合物を4.1g得た。純粋な混合物を、キラルSFC(Chiralpack AD−H、溶出液:CO2/MeOH:80/20)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、1.7g(24.1%)の中間体17および1.9g(27.0%)の中間体18を得た。
ヘキサン中のBuLi 1.6M(1.6M)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミンの無水THF(8ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(4.718mmol)のTHF(17ml)溶液を加えた後、−78℃で2時間撹拌した。中間体17(5.661mmol)のTHF(14ml)溶液を、−78℃で加えた。反応混合物を78℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを−78℃で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(3.1g)を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(15〜40μm、450g、Cyclo/EtOAc:85/15)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、3種の異性体の混合物(56/40/4)を1.45g得た。この混合物を、流速50ml/分を用い、カラム温度を35℃、出口圧力を100バールに維持して、Chiralpak AD−HTMカラム(5μm 20×250mm)上のSFCによりその異性体に分離した。移動相は、定組成方式で、CO2 50%、iPrOH 50%、およびiPA 0.3%(メタノール中)とする。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、0.72gの中間体20および0.46gの中間体19を得た。
a)中間体21の調製
ジ−tert−ブチルジカルボネート(58.333mmol)を、N2雰囲気下で、4−メトキシピリジン(58.333mmol)のTHF(60ml)溶液に、迅速に撹拌しながら少量ずつ加えた。この混合物を0℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロマイド(70mmol)を滴下し、この混合物を室温で3時間撹拌した。HCl(1N)(約150ml)を、5℃(25℃の外気温)で加え、混合物を10分間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を10%NaHCO3水溶液、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、10.7g(82.1%)の中間体21を得た。
リチウムヒドロトリス(1−メチルプロピル)−ボレート(1−)(1:1)(47.9ml、47.9mmol)を、窒素下、−78℃で、中間体21(10.7g、47.9mmol)のTHF(110ml)溶液に滴下し、この混合物を同じ温度で3時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(19.5g)を、不規則SiOH(20〜45μm 450g MATREX)上の順相、移動相(80% Cyclo、20% EtOAc)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣(4.3g)を、Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm上のキラルSFC、移動相(90% CO2、10% MeOH)によりその鏡像異性体に分離した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、1.9g(17.6%)の中間体22および1.5g(13.9%)の中間体23を得た。
ヘキサン中のBuLi 1.6M(5.27ml、8.43mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(1.19ml、8.43mmol)のTHF(12ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。中間体2(2.24g、7.03mmol)のTHF(22ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。中間体22(1.9g、8.43mmol)のTHF(19ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で2時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(4.5g)を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、90g、Cyclo 100/0〜Cyclo/EtOAc 90/10、次いでCyclo/EtOAc 80/20)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、1.15gの中間体24、(2R*)の混合物を得た。
中間体24(3.238mmol)、ブタノール中の酸化オスミウム2.5%(0.0486mmol)、および4−メチルモルホリン−4−オキサイド(4.857mmol)のTHF(16ml)および水(4ml)溶液を、室温で一晩撹拌した。この溶液を飽和Na2S2O3溶液中に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、1.8g(96.2%)の中間体25を得た。
過ヨウ素酸ナトリウム(3.584mmol)を、室温で、中間体25(3.117mmol)のTHF(20ml)および水(10ml)溶液に加え、この混合物を3時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機層を分離して水および食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して濾過し、蒸発乾固した。残渣1.86g(109%)を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、90g、Cyclo 100〜Cyclo/EtOAc 80/20)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、1.47g(86.5%)の中間体26を得た。
水素化ホウ素ナトリウム(36.4mg、0.962mmol)を、0℃で、中間体26(700mg、1.28mmol)のMeOH(10ml)溶液に加えた後、0℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固した。残渣(0.66g)を、Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm上のキラルSFC;移動相(0.3% iPA、70% CO2、30% EtOH 50% iPrOH 50%)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、212mg(30.2%)の中間体28および383mg(54.5%)の中間体27を得た。
a)中間体29の調製
エチルグリオキシラート(85.083mmol)を30分間還流してこの試薬を脱重合した後、窒素下、0℃で、モレキュラーシーブ(4Å、25g)のDCM(150ml)懸濁液中に注いだ。(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(85.083mmol)を0℃で加え、この混合物を0℃で45分間撹拌した後、−78℃に冷却した。TFA(85.083mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(85.083mmol)、およびトリメチル[(1−メチレン−2−プロペン−1−イル)オキシ]−シラン(85.083mmol)を、各添加の間に5分間撹拌しながら、−78℃で連続的に加えた。反応混合物を−78℃で撹拌した後、−30℃になるように放置し、−30℃で2時間撹拌した。水(40ml)を加え、混合物を30分間撹拌した。さらなる量の水を加え(50ml)、混合物を一晩放置した。KH2PO4を少量ずつ加えてpH4〜5にした。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、DCMで洗浄した。有機層を分離して水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固した。残渣を、不規則SiOH(20〜45μm 1000g MATREX)上の順相;移動相(80% Cyclo、20% EtOAc)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、7.7gの画分F1および5.5gの画分F2を得た。画分F2をDCMおよびHCl 3Nの中に取り込み、得られた溶液を30分間撹拌した後、10%K2CO3水溶液(塩基性)中に注いだ。有機層を分離して水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、5.9gの中間体29を得た。
EtOH(60ml)中の中間体29(5.9g、21.43mmol)、オルトギ酸トリエチル(35.7ml、0.214mol)、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(5.54g、32.14mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム(pH=7〜8)で中和し、DCMで2回抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、200g、Cyclo 100〜Cyclo/EtOAc 90/10)により精製し、回収した2つの画分を得、溶媒を蒸発させて乾固し、4.75gの中間体30および1.5gの中間体31をそれぞれ得た。
中間体30(4.75g、13.6mmol)のジエチルエーテル(30ml)溶液を、N2下で、水素化アルミニウムリチウム(0.774g、20.4mmol)のジエチルエーテル(20ml)懸濁液に、溶液を穏やかに還流するような速度で滴下した。次いで、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、EtOAc(50ml)、次いで水(15ml)を慎重に加えた。10分間撹拌した後、反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、4.2gの中間体32を得た。
中間体32(1.9g、6.18mmol)のTFA(9ml)および水(1ml)溶液を、0℃で4時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液(塩基性pH)中に注いだ。有機層を分離して水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、2.7gの中間体33を得た。
中間体33(4.5g、19.3mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(3.49g、23.1mmol)、およびイミダゾール(1.58g、23.1mmol)のDMF(45ml)溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、200g、Cyclo 100/0〜Cyclo/EtOAc 90/10)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、5.3gの中間体34を得た。
BuLi(ヘキサン中1.6M、13.3ml、21.2mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(2.98ml、21.2mmol)のTHF(30ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。中間体37(6.41g、21.2mmol)のTHF(65ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。中間体34(6.15g、17.7mmol)のTHF(60ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(13.4g)を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、400g、DCM 100/0〜DCM/EtOAc 97/3、次いで90/10)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣を、不規則SiOH(20〜45μm 450g MATREX)上の順相クロマトグラフィー;移動相(95% DCM、5% EtOAcから90% DCM、10% EtOAc、次いでトルエン/EtOAc 80/20への勾配)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、1.02gの中間体35を得た。
a)中間体36の調製
DMF(17.7ml、0.23mol)を、0℃で、オキシ塩化リン(100ml、1.06mol)に徐々に滴下した。4−クロロ−N−(4−フルオロフェニル)−ベンゼンプロパンアミド(42.2g、0.15mol)を、0℃で、少量ずつ加えた後、この混合物を室温になるまで放置した。混合物を、85℃で一晩撹拌した後、40℃に冷却して沈殿を回避し、温度を25℃未満に維持しながら、少量ずつ水/氷中に注いだ。混合物を1時間撹拌した後、沈殿を濾別し、5℃の2−プロパノール中に取り込み、再度濾別し、60℃で乾燥して黄色固体を得た。33.76gの中間体36を得た。
MeOH中の30%ナトリウムメトキシド(148ml、0.77mol)を、中間体36(33.76g、0.11mmol)のMeOH(550mL)溶液に加えた。この混合物を60℃で一晩撹拌した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水を加え、沈殿を濾別し、iPrOHで洗浄した。粉末を60℃で真空乾燥し、24.54gの中間体37を得た。濾液をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮して、4.33gの中間体37を得た。
a)中間体38の調製
1,1’Bi−2−ナフトール(5.48g)およびトリフェニルボレート(5.56g)を、N2下、室温で、4Åモレキュラーシーブ活性化粉末(50g)のDCM(200ml)懸濁液に加えた。この混合物を2時間撹拌した後、0℃に冷却し、α−メチル−N−(3−ピリジニルメチレン)−ベンゼンメタンアミン(αR)(4.03g)のDCM(20ml)溶液を加え、0℃で10分間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、1−メチルオキシ−3−(トリメチルシロキシ)−1,3−ブタジエン(4.86ml)を滴下し、反応混合物を−78℃で2時間、−20℃で一晩撹拌した。水を加え、混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。有機層を分離して、HCl 3Nを加えた。混合物を5分間撹拌した。水層をK2CO3(固体)で塩基性にし、DCMで逆抽出した。有機層を分離して乾燥(MgSO4)した。残渣(3.1g)を、DCM〜DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1による、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15−40μm、90g)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、1.6gの中間体38を得た。
L−Selectride(R)(6.9ml、6.9mmol)を、N2下、−78℃で、中間体38(1.6g、5.75mmol)のTHF(30ml)溶液に滴下し、この混合物を同じ温度で2時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、DCM 100/0〜DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1による、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、90g)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、2.1gの中間体39を得た。
Dess−Martinペルヨージナン(27.3ml、13.1mmol)を、0℃で、中間体39(1.85g、6.55mmol)のDCM(40ml)溶液に加え、この混合物を0℃で30分間、室温で1時間撹拌した。10%K2CO3水溶液を加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をDCM中に取り込み、沈殿を濾別し、濾液を、DCM 100/0〜DCM/MeOH 99/1による、シリカゲル(15−40μm、90g)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、0.9gの中間体40を得た。
中間体41、42、43、および44の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(26.7mmol、16.7ml)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(26.7mmol;3.8ml)のTHF(55ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(24.75mmol、9g)のTHF(90ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。(2R)−4−オキソ−2−(フェニルメチル)−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(19.04mmol;5.51g)のTHF(55ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを−50℃で加えた。残渣(6.17g)の精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20〜45μm、450g、Cyclo/EtOAc 90/10)により行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、3.45gの画分中間体41および3.3gの画分F2(混合物)をそれぞれ得た。
中間体45、46、47、および48の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(9.19mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(9.19mmol)のTHF(19ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリンのTHF(30ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。(2S)−4−オキソ−2−(フェニルメチル)−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(10mmol)のTHF(29ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で1.5時間撹拌した。水およびEtOAcを−50℃で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(6.1g)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(SiO2 15〜40μm、溶出液:DCM:100)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、1.0g(18%)の中間体46および1.1gの画分F2(3種の異性体の混合物)をそれぞれ得た。
中間体49、50、および51の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(9.1mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(9.1mmol)のTHF(20ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(3−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(8.27mmol)のTHF(30ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。(2R)−4−オキソ−2−(フェニルメチル)−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(8.27mmol)のTHF(25ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを−50℃で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(Merck 200g、SiO2 15〜40μm、溶出液:Cyclo/EtOAc:85/15)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(3.15g、59%)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(SiO2 15〜40μm、溶出液:DCM 100)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、1.1g(20%)の中間体49、0.5g(9%)の中間体51(異性体の混合物)、および1.0g(19%)の中間体50をそれぞれ得た。
中間体52、53、54、および55の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(7.07ml、11.31mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(1.59ml、11.31mmol)のTHF(16ml)溶液に徐々に加えた。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃で冷却した。中間体2(3g、9.43mmol)のTHF(30ml)溶液を、徐々に加えた。混合物を−70℃で1.5時間撹拌した。(2R)−4−オキソ−2−(フェニルメチル)−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(3.27g、11.31mmol)のTHF(33ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌し、氷水と共に−30℃で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(6.21g)を、不規則SiOH(20〜45μm、450g MATREX)上の高速液体クロマトグラフィー;移動相(Cyclo 90% EtOAc 10%)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、1300mgの画分F1および1300mgの画分F2をそれぞれ得た。
a)中間体56の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(66.2mmol、41.3ml)を、N2下、−70℃で、6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(55.1mmol;20g)のTHF(135ml)溶液に加えた後、この混合物を1.5時間撹拌した。二硫化メチル(137.8mmol;12.4ml)のTHF(15ml)溶液を−78℃で加えた後、この混合物を室温になるまで放置し、2時間撹拌した。水およびEtOAcを混合物に加えた。有機層を抽出して、水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を放置して結晶化させ、DIPE中に取り込み、濾別し、乾燥(真空中、60℃)して、11.23gの中間体56を得た。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、450g、DCM/Cyclo 30/70)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、5.45gの中間体56を得た。
以下の反応を2回実施した。
ヘキサン中のBuLi 1.6M(23ml、8.37mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(1.17ml、8.37mmol)のTHF(12ml)溶液に徐々に加えた。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃で冷却した。中間体56(2.3g、6.97mmol)のTHF(23ml)溶液を、徐々に加えた。混合物を−70℃で1.5時間撹拌した。(2R)−4−オキソ−2−(フェニルメチル)−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(3.03g、10.46mmol)のTHF(30ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌し、氷水と共に−30℃で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた。
DCM(20ml)中の中間体57(0.98g、1.58mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(1.17g、4.75mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、1.02g(99.0%)の中間体59を得た。
中間体60、61、および62の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(5.17ml、8.27mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(1.16ml、8.27mmol)のTHF(12ml)溶液に徐々に加えた。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃に冷却した。中間体66(2.5g、6.89mmol)のTHF(25ml)溶液を、徐々に加えた。混合物を−70℃で1.5時間撹拌した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(2.47g、7.58mmol)のTHF(25ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌し、氷水と共に−30℃で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(4.15g)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、450g)、Cyclo/EtOAc 80/20により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、1.18gの画分F1および1.04gの中間体62をそれぞれ得た。
a)中間体63および64の調製
MeOH(200ml)中の7−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(0.657mol)の混合物を60℃で濃縮し、得られた残渣(177g)を、キラル分離(Chiralpak AD、溶出液:ヘプタン/EtOH 30/70)により鏡像異性体に分離した。2つの生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、80.0g(90%)の中間体63(R)および84g(95%)の中間体64(S)をそれぞれ得た。
HCl 6N(30ml)中の中間体63(11mmol)を75℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を室温で撹拌し、ガラス製容器に注いた。溶液をNaOH(30%)(少量ずつ)で塩基性にした。混合物をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、3.6g(96%)の中間体65を得た。
中間体65(3.7g、16.43mmol)のTHF(164ml)溶液に、トリエチルアミン(2.29ml、16.43mmol)、次いでジ−tert−ブチルジカルボネート(3.59g、16.43mmol)を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。水およびEtOAcを混合物に加えた。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、5.3g(99.2%)の中間体66を得た。
中間体67および68の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(5.17ml、8.27mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(1.16ml、8.27mmol)のTHF(12ml)溶液に徐々に加えた。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃で冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(2.5g、6.89mmol)のTHF(25ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で1.5時間撹拌した。中間体70(S)(2.47g、7.58mmol)のTHF(25ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌し、氷水と共に−30℃で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:Cyclo/EtOAc、95/5;15〜40μm、450g)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、310mgの中間体67および720mgの中間体68をそれぞれ得た。
a)中間体69の調製
HCl 6N(30ml)中の中間体64(11mmol)を75℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を室温で撹拌し、ガラス製容器に注いた。溶液をNaOH(30%)(少量ずつ)で塩基性にした。混合物をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、4.32g(99%)の中間体69を得た。
中間体69(4.32g、19.18mmol)のTHF(192ml)溶液に、トリエチルアミン(2.67ml、19.18mmol)、次いでジ−tert−ブチルジカルボネート(4.19g、19.18mmol)を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。水およびEtOAcを混合物に加えた。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、6.1g(97.8%)の中間体70を得た。
中間体71および72の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(0.829mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(0.829mmol)のTHF(1ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(0.691mmol)のTHF(2ml)溶液を加えた後、−78℃で2時間撹拌した。(3R)−4−オキソ−3−(フェニルメチル)−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.691mmol)のTHF(2ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で2時間撹拌した。水およびEtOAcを−78℃で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(0.45g)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(Kromasi 10μm、溶出液:Cyclo/EtOAc:90/10)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、43mg(9.5%)の中間体71および80mg(17.8%)の中間体72[3種の異性体の混合物]をそれぞれ得た。
a)中間体73の調製
EtOAc(400ml)中の2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1(2H)−ピリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(21g、68.774mmol)を、触媒としてPd 10%(3g)を用い、1バール圧のH2の下で水素化した。触媒を、セライトのパッドを通して濾過した後、EtOAcで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣(22.9g)を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、400g、Cyclo/EtOAc 85/15)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、17.4g(82%)の中間体73を得た。
中間体73(84g、273.291mmol)を、流速80ml/分でChiralpak ADTM(20μm、450g)上のクロマトグラフィーにより精製した。移動相は、ヘプテン/イソプロパノール 98.5/1.5とする。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、41gの中間体74および41.1gの中間体75を得た。
ヘキサン中のBuLi 1.6M(13.6ml、21.7mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(3.05ml、21.7mmol)のTHF(31ml)溶液に徐々に加えた。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃で冷却した。中間体81(5.5g、16.67mmol)のTHF(55ml)溶液を、徐々に加えた。混合物を−70℃で1.5時間撹拌した。中間体75(6.15g、20.01mmol)のTHF(61ml)溶液を、徐々に加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌し、氷水と共に−30℃で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(15〜40μm、450g、Cyclo/EtOAc:80/20)により精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固し、2.15gの中間体76および1.73gの画分F3を得た。
中間体79(0.25g、0.39mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(0.29g、1.18mmol)のDCM(2.5ml)溶液を一晩撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、255mg(97.1%)の中間体80を得た。
中間体81の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(20.7ml、33.09mmol)を、N2気流下、−70℃で、6−ブロモ−3−[(3−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(10g、27.57mmol)のTHF(100ml)溶液に加え、この混合物を1.5時間撹拌した。次いで、二硫化メチル(6.21ml、68.94mmol)のTHF(30ml)溶液を、−70℃で徐々に加え、この混合物を室温になるまで放置し、2時間撹拌した。水およびEtOAcを室温で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をDIPEから結晶化し、沈殿を濾別して、6.4g(70%)の中間体81を得た。
中間体82、83、および84の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(6.9ml、11.09mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(1.6ml、11.1mmol)のTHF(16ml)溶液に徐々に加えた。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃に冷却した。6−ブロモ−2−メトキシ−3−(フェニルメチル)−キノリン(2.8g、8.53mmol)のTHF(28ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で1.5時間撹拌した。(2R)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(3.15g、10.24mmol)のTHF(31ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌し、氷水と共に−30℃で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(6.39g)を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(15〜40μm、450g、Cyclo/EtOAc 90/10)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、画分F1(2.64g)、F2(0.125g)、およびF3(0.174g)をそれぞれ得た。F1の精製を、流速50ml/分を用い、カラム温度を35℃、出口圧力を100バールに維持して、Chiralpak AD−HTMカラム(5μm 20×250mm)上のSFCにより行った。移動相は、定組成方式で、CO2 75%、エタノール 25%、およびiPA 0.3%(メタノール中)とした。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、1.393gの中間体82、514mgの中間体83、および192mgの中間体84をそれぞれ得た。
a)中間体86の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(13.6ml、21.7mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(3.05ml、21mmol)のTHF(31ml)溶液に徐々に加えた。この混合物を−20℃で20分間撹拌し、−70℃に冷却した。中間体81(5.5g、16.7mmol)のTHF(55ml)溶液を、徐々に加えた。混合物を−70℃で1.5時間撹拌した。中間体74(6.15g、20mmol)のTHF(61ml)溶液を、徐々に加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌し、氷水と共に−30℃で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(12g)を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(15〜40μm、450g、Cyclo/EtOAc 98/2)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、7.87g(74%)の中間体86を得た。
中間体86(5.8g、9.1mmol)および3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸(6.73g、27.31mmol)のDCM(58ml)溶液を一晩撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、6.07gの中間体87を得た。
a)中間体88の調製
油中のNaH 60%(0.62g、15.48mmol)を、0℃に冷却したTHF(20ml)に懸濁した1,3−(4−オキソ−ピペリジン)−ジカルボン酸、1−(1,1−ジメチルエチル)3−エチルエステル(2g、7.37mmol)に少量ずつ加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌した後、外気温になるように放置し、さらに1時間撹拌した。3−フルオロベンジルブロミド(1.36ml、11.06mmol)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水、次いでEtOAcを加えた。有機層を抽出して食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣(2.78g)を不規則SiOH(15〜40μm、300g)上の順相;移動相(85% ヘプタン、15% EtOAc)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、1g(35.7%)の中間体88を得た。
中間体88(1g、2.64mmol)のHCl 6N(8ml)およびMeOH(1.5ml)溶液を、20時間撹拌しながら還流温度に加熱した。室温に冷却後、この混合物をNaOH 6N(2.5ml)でpH10に塩基性にして、DCMで抽出(3回)した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮し、残渣にHCl 6N(8ml)およびMeOH(1.5ml)を加えた後、得られた混合物を、20時間撹拌しながら還流温度に加熱した。室温に冷却後、この混合物をNaOH 6N(2.5ml)でpH10に塩基性にし、DCMで抽出(3回)した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮して、260mg(47.6%)の中間体89を得た。
中間体89(10.4g、42.7mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(9.31g、42.7mmol)、およびトリエチルアミン(11.9ml、85.3mmol)のTHF(100ml)溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(13.1g)を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20〜45μm、450g、Cyclo/EtOAc 80/20)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣(12g)を、流速50ml/分を用い、カラム温度を35℃、出口圧力を100バールに維持して、Chiralpak AD−HTMカラム(5μm 20×250mm)上のSFCにより精製した。移動相は、定組成方式で、CO2 95%、メタノール 5%、およびイソプロピルアミン 0.3%(メタノール中)とした。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、4.8g(35.6%)の中間体90および5.2g(39.6%)の中間体91を得た。
ヘキサン中のBuLi 1.6M(4.14ml、6.62mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(0.93ml、6.62mmol)のTHF(10ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(2g、5.52mmol)のTHF(20ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。中間体90(2g、6.62mmol)のTHF(20ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で2時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。
a)中間体94および95の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(4.14ml、6.62mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(0.93ml、6.62mmol)のTHF(10ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(2g、5.52mmol)のTHF(20ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。中間体91(2g、6.62mmol)のTHF(20ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(4.3g)を、不規則SiOH(20〜45μm 450g、MATREX)上の高速液体クロマトグラフィー;移動相(DCM 80%/Cyclo 20%)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、820mgの中間体94および1.6gの中間体95をそれぞれ得た。
a)中間体96の調製
Cyclo中のBuLi 1.3M(70ml、91mmol)を、−70℃で、4,4−(エチレンジオキシ)−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン(17g、70mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(10.5ml、100mmol)のジエチルエーテル(110ml)溶液に滴下し、この混合物を、N2下、−70℃で3時間撹拌した。2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(8.4ml、77mmol)のジエチルエーテル(15ml)溶液を、温度が−60℃未満に留まるような速度で加えた。この混合物を−70℃で3時間撹拌した。10%NH4Cl水溶液(130ml)を加えた後、EtOAcを加え、有機層を分離して乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗生成物を、溶出液としてCyclo/EtOAc 70/30を使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、9.3gの中間体96を得た。
iPrOH(20ml)中の中間体96(6.7g、17.4mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.2g、1.74mmol)の混合物を、2時間撹拌および還流した後、室温に冷却した。水を加え、残渣をDCMで抽出し、デカントし、MgSO4で乾燥し濃縮した。粗生成物を、溶出液としてCyclo/EtOAc 70/30を使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、4.4g(81.3%)の中間体97を得た。
中間体97(7.5g、24.1mmol)のMeOH(150ml)溶液を、触媒として10%Pd/C(2g)を用いて、50℃で12時間、水素化(3バール)した。触媒を濾別して、濾液を蒸発させた。粗生成物を、溶出液としてDCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1を使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、1.5g(23.1%)の中間体98を得た。
HCl 6N(80ml)中の中間体98(4.2g、15.6mmol)を12時間還流撹拌した。この混合物を、室温に冷却して氷中に注ぎ、K2CO3溶液で塩基性にして飽和させた。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、3.5g(99.6%)の中間体99を得た。
中間体99(3.5g、15.5mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.4g、15.5mmol)、およびトリエチルアミン(2.2ml、15.5mmol)のTHF(50ml)溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm);移動相(iPA 0%;CO2 90% MeOH 10%)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、2900mgの中間体100および2700mgの中間体101をそれぞれ得た。
ヘキサン中のBuLi 1.6M(6.1mmol、3.85ml)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(6.1mmol;0.90ml)のTHF(15ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。中間体81(5.12mmol、1.7g)のTHF(30ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。中間体101(6.14mmol;2g)のTHF(30ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを−70℃で加えた。有機層を分離して水および食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(Cyclo/EtOAc:90/10)により精製した。純粋な混合物を集め、蒸発乾固した。残渣を、高速液体クロマトグラフィー(Chiracel OD−H、5μm、250×20mm);移動相(iPA 0%;CO2 70% MeOH 30%)により精製して、(2S*)、トランス、(A)−3、および(2S*)、トランス、(B)−4の異性体を含む95mgの画分F1、500mgの中間体102を含む画分F2、および730mgの中間体103を含む画分F3をそれぞれ得た。
中間体104、105、106、および107の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(6.1mmol、3.85ml)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(6.1mmol;0.90ml)のTHF(15ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(5.12mmol、1.86g)のTHF(30ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。中間体100(6.14mmol、2g)のTHF(30ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを−70℃で加えた。有機層を分離して水および食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(Cyclo/EtOAc 90/10)により精製した。純粋な混合物を集め、蒸発乾固した。残渣(1.7g)を、高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm);移動相(iPA 0%;CO2 70% EtOH 15% iPrOH 15%)により精製し、38mgの中間体104、18mgの中間体105、670mgの中間体106、および460mgの中間体107を得た。
中間体108の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(3.76ml、6mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(0.84ml、6mmol)のTHF(9ml)溶液に徐々に加えた。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃で冷却した。中間体37(1.5g、4.9mmol)のTHF(15ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で1.5時間撹拌した。(2R)−4−オキソ−2−(フェニルメチル)−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(1.85g、6mmol)のTHF(19ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌し、氷水と共に−30℃で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、90g、Cyclo/EtOAc、90/10)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、1.3gの中間体108を得た。
a)中間体109の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(7.28mmol、4.6ml)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(7.28mmol;1.02ml)のTHF(10ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。中間体56(6.07mmol、2g)のTHF(20ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。中間体117(7.28mmol、2.24g)のTHF(20ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを−70℃で加えた。有機層を分離して水および食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、90g、Cyclo/EtOAc 80/20)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、2.3gの中間体109を得た。
DCM(100ml)中の中間体109(2.3g、3.609mmol)および3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸(1.87g、10.9mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、2.6gの中間体110を得た。
中間体111および112の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(1.37ml、2.19mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(0.31ml、2.19mmol)のTHF(3ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(0.79g、2.19mmol)のTHF(8ml)溶液を加えた後、−78℃で40分間撹拌した。中間体123(0.53g、1.83mmol)のTHF(5ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で40分間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(1.3g)を、高速液体クロマトグラフィー(不規則SiOH 15〜40μm、300g MATREX);移動相(Cyclo 80% EtOAc 20%)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、0.29gの中間体111および0.35gの中間体112をそれぞれ得た。
a)中間体113の調製
Cyclo中のBuLi 1.3M(70ml、91mmol)を、N2下、−70℃で、4,4−(エチレンジオキシ)−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン(17g、70mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(10.5ml、70mmol)のジエチルエーテル(110ml)溶液に加えた。この混合物を−70℃で3時間撹拌した。4−フルオロベンズアルデヒド(7.4ml、77mmol)のジエチルエーテル(15ml)溶液を、温度が−60℃未満に留まるような速度で加えた後、この混合物を−70℃で3時間撹拌した。10%NH4Cl水溶液(130ml)を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、乾燥(60℃、真空中)した。残渣を、高速液体クロマトグラフィー(不規則SiOH 20〜45μm、450g MATREX);移動相(Cyclo 60% EtOAc 40%)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、11gの中間体113を得た。
iPrOH(80ml)中の中間体113(12.9g、35.11mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.394g、3.511mmol)の混合物を、2時間撹拌および還流した後、室温に冷却した。得られた懸濁液を0℃に冷却し、30分間撹拌し、濾別した。沈殿を冷iPrOH(20mL)で洗浄し、乾燥(50℃、真空中)した。残渣を、シリカゲルカラムSiO2(15〜40μm、450g)上のクロマトグラフィー、Cyclo/EtOAc 60/40により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、2gの中間体114を得た。
中間体114(8.5g、37.17mmol)のMeOH(120ml)溶液を、触媒として10%乾燥Pd/C(3g)を用いて、50℃で4時間、水素化(3バール)した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、7.1g(97.5%)の中間体115を得た。
HCl 6N(50ml)中の中間体115(18.3mmol)を4時間還流撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ、10%K2CO3水溶液で塩基性にした。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、9.4g(82.6%)の中間体116を得た。
中間体116(7.5g、36.19mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(7.9g、36.19mmol)、およびトリエチルアミン(5.03ml、36.19mmol)のTHF(85ml)溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(14.7g)を、不規則SiOH20〜45μm、1000g MATREX上の高速液体クロマトグラフィー;移動相(Cyclo 70% EtOAc 30%)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(12.4g)を、高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm);移動相(iPA 0%;CO2 90% MeOH 10%)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、5.2g(37.3%)の中間体117および5.4g(38.7%)の中間体118を得た。
a)中間体119の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(8.29ml、13.3mmol)を、N2気流下、−78℃で、2−ブロモピリジン(1.26ml、13.3mmol)のジエチルエーテル(15ml)溶液に滴下した後、この混合物を−78℃で45分間撹拌した。7−ホルミル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(3g、11.1mmol)のジエチルエーテル(30ml)溶液を滴下した後、この混合物を−78℃で4時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、シリカゲル(15〜40μm、200g)上のクロマトグラフィー、DCM/MeOH/NH4OH:97/3/0.1により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、1.4gの中間体119を得た。
iPrOH(4ml)中の中間体119(1.1g、3.14mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.035g、0.314mmol)の混合物を、2時間撹拌および還流した後、室温に冷却した。この混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、0.74g(85.3%)の中間体120を得た。
中間体120(0.74g、2.68mmol)のMeOH(10ml)溶液を、触媒として10%乾燥Pd/C(0.1g)を用いて、50℃で2時間、水素化(3バール)した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、0.52g(82.9%)の中間体121を得た。
HCl 6N(10ml)中の中間体121(1.15g、4.91mmol)を100℃で5時間撹拌した後、室温に冷却した。この混合物をNaOH 3N中に注ぎ、DCM(3回)で抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、0.6g(67.1%)の中間体122を得た。
中間体122(0.6g、3.15mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(0.69g、3.15mmol)、およびトリエチルアミン(0.44ml、3.15mmol)のTHF(10ml)溶液を、室温で一晩維持した後、この混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。
中間体125および126の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(3.41ml、5.46mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(0.767ml、5.46mmol)のTHF(8ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。中間体56(1.5g、4.55mmol)のTHF(15ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。3,3−ジメチル−4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(1.24g、5.46mmol)のTHF(12ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で2時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(2.8g)を、不規則SiOH 15〜40μm 300g MATREX上の順相、移動相(85% Cyclo、15% EtOAc)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣(2g)を、Chiralpak AD−H(5μm 250×20mm)上のキラルSFC;移動相(iPA 0.3%、70% CO2、30% EtOH)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、0.58g(22.9%)の中間体125および0.87g(34.3%)の中間体126を得た。
中間体127の調製
中間体26(0.917mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.833mmol)、およびN−メチルプロピルアミン(1.833mmol)のTHF(10ml)溶液ならびに酢酸(2.75mmol)を4時間撹拌した。10%K2CO3水溶液およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、0.49g(88.7%)の中間体127を得た。
a)中間体128の調製
4−オキソ−3−(2−ピリジニルメチル)−1,3−ピペリジンジカルボン酸、1−(1,1−ジメチルエチル3−エチルエステル(13g、35.869mmol)のHCl 6N(88ml)およびMeOH(15ml)溶液を、20時間、撹拌しながら還流温度に加熱した。室温に冷却後、この混合物をNaOH 6N(2.5ml)でpH10に塩基性にして、DCMで抽出(3回)した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮して、4.52gの中間体128を得た。
トリエチルアミン(6.61ml、47.52mmol)、次いでジ−tert−ブチルジカルボネート(5.2g、23.8mmol)を、中間体128(4.52g、23.76mmol)のTHF(60ml)溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(6.8g)を、不規則SiOH(15〜40μm、300g Merck)上の順相;移動相(90% CO2、10%(MeOH 50% iPrOH 50%))により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を、Chiralpak AD上のキラルSFC;移動相(90% CO2、5% MeOH、5% iPrOH、0.3% iPa)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、2.2g(31.89%)の中間体129および2g(29.0%)の中間体130を得た。
ヘキサン中のBuLi 1.6M(1.94ml、3.1mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(0.43ml、3.1mmol)のTHF(4.5ml)溶液に徐々に加えた。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃に冷却した。中間体56(0.85g、2.58mmol)のTHF(9ml)溶液を徐々に加えた。この混合物を−70℃で90分間撹拌した。中間体129(0.9g、3.11mmol)のTHF(9ml)溶液を徐々に加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌し、氷水と共に−30℃で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(30g、15〜40μ、Cyclo/EtOAc 85/15)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、0.9g(56.1%)の中間体131を得た。
DCM(20ml)中の中間体131(0.9g、1.45mmol)およびクロロペルオキシ安息香酸(1.07g、4.35mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、805mg(83%)の中間体132を得た。
a)中間体133の調製
6−ブロモ−2−メトキシ−3−メチル−キノリン(7.9g、31.34mmol)、N−ブロモスクシンイミド(5.58g;31.34mmol)、および過酸化ベンゾイル(0.76g、3.13mmol)を、1,2−ジクロルエタン(79ml)中に加えた。この混合物を、80℃で一晩撹拌し、水中に注ぎ、10%K2CO3水溶液で塩基性にし、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残渣(10.08g)を、不規則SiOH(20〜45μm 450g Matrex)上の順相;移動相、90% ヘプタン、10% EtOAcから85% ヘプタン、15% EtOAcへの勾配により精製した。純粋な画分を集め、濃縮して、5.90gの中間体133を得た。
中間体133(1.49g、0.0045mol)、ピラゾール(0.34g、0.005mol)、K2CO3(0.68g、0.005mol)のアセトニトリル溶液を一晩撹拌および還流した。この溶液を室温に冷却し、氷水中に注いだ。DCMを加え、有機層を抽出して、MgSO4で乾燥し、濾別し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発させて、1.2g(82%)の中間体134を得た。
ヘキサン中のBuLi 1.6M(1.9ml、3.1mmol)を、N2下、−20℃で撹拌されたTHF(3ml)中のジイソプロピルアミン(0.43ml、3.1mmol)に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。THF(8ml)中の中間体134(0.82g、2.6mmol)を滴下し、得られた赤色溶液を−78℃で1時間撹拌した。THF(8ml)中の(2R)−4−オキソ−2−(フェニルメチル)−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.89g、3.1mmol)を加え、この混合物を−78℃で1時間撹拌した。水を加えた。水相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣(1.83g)を不規則SiOH(15〜40μm、300g MERCK)上の順相;移動相90% Cyclo、10% EtOAcにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣(0.486g)を、Chiralpak AD−H(5μm、250×20mm)上のキラルSFC;移動相、0.3% iPa、75% CO2、25% MeOHから0.3% iPa、75% CO2、25% MeOHへの勾配により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、20.18gの中間体135を得た。
実施例B1
化合物1、2、3、および4の調製
トリフルオロ酢酸(12ml)を中間体3(3.8g、6.07mmol)のDCM(38ml)溶液に加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、10%炭酸カリウム水溶液で塩基性にした。有機層をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣(3.6g)を高速液体クロマトグラフィー(Cartoridge、15〜40μm、90g);移動相(NH4OH 0.3%;DCM 95% MeOH 5%)により精製して、160mgの画分F1および2.7gの画分F2をそれぞれ得た。
化合物1:旋光度:−153.8°(589nm、c0.342w/v%、DMF、20℃)
化合物2:旋光度:+76.76°(589nm、c0.37w/v%、DMF、20℃)
化合物3:旋光度:−182.79°(589nm、c0.3835w/v%、DMF、20℃)
化合物4:旋光度:+140.04°(589nm、c0.2835w/v%、DMF、20℃)
化合物5の調製
化合物37(0.052g、0.102mmol)および塩酸(3N、0.6ml)のTHF(0.6ml)溶液を、70℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、60℃で真空乾燥して、41mgの化合物5を得た。融点:>250℃。
化合物6の調製
塩酸(5ml)およびTHF(5ml)中の中間体8(0.45g、0.684mmol)の混合物を、60℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。沈殿を濾別し、乾燥(真空中、60℃)して、0.165gの化合物6を得た。融点:>250℃。
化合物7の調製
DCM(1.6ml)中の中間体10(0.0002mol)およびトリフルオロ酢酸(0.004mol)の混合物を、室温で2時間撹拌し、10%炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。この残渣に0.037gのフマル酸(2−プロパノン中)を少量ずつ加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿を濾別し、2−プロパノンで洗浄し、60℃で真空乾燥した。残渣(0.073g)をDCMに溶解した。混合物を10%炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルに溶解した。HCl 5N(2−プロパノン中)を滴下した。混合物を濾過し、真空乾燥した。残渣をTHF(1ml)に溶解し、HCl 3N(1ml)を加えた。混合物を70℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。氷および水を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。沈殿を濾別し、60℃で真空乾燥して、0.02gの化合物(20%)の化合物7を得た。旋光度:+78.57°(589nm、c0.224w/v%、DMF、20℃)。
a)化合物8および9の調製
中間体16(0.52g、0.781mmol)およびTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオライド1M(0.781ml、0.781mmol)のTHF(10ml)溶液を、0℃で2時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(0.52g)を、(Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm)上のキラルSFC;移動相(0.3% iPa、60% CO2、40% EtOHから0.3% iPa、60% CO2、40% EtOHへの勾配)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、134mgの化合物8および193mgのF1をそれぞれ得た。F1をMeOHから結晶化して、135mg(31.3%)の化合物9を得た。融点182℃。
MeOH(5ml)中の化合物8(0.243mmol)およびEtOAc(5ml)の混合物を、触媒としてPd/C(25mg)を用い、室温で1.30時間、次いで2時間および一晩水素化した。触媒をセライトの短いパッドを通して濾過し、セライトをEtOAcで洗浄し、濾液を10%炭酸カリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固した。残渣を、Nucleodur−Sphinx rp 5μm 21×150mm上の逆相クロマトグラフィー;移動相(30% NH4HCO30.5%、70% MeOHから0% NH4HCO30.5%、100% MeOHへの勾配)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、27mgの化合物10を得た。
化合物11の調製
三臭化ホウ素(3.77ml、3.77mmol)を、5℃で、中間体19(0.46g、0.754mmol)のDCM(10ml)溶液に滴下し、この反応混合物を3時間撹拌し、約15℃になるまで放置した。この反応混合物を10%炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2からDCM/MeOH/NH4OH 90/10/1による、SiOHカラム(3.5μm 30×150mm)上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣(0.11g)をDIPEから結晶化して、0.054gの化合物11を得た。融点143℃、旋光度:+189.15°(589nm、c0.3225w/v%、DMF、20℃)。
化合物12の調製
中間体27(0.7mmol)のHCl/iPrOH 5〜6M(4ml)溶液を、0℃で2時間撹拌した。ゲル様残渣をEtOAcおよび10%炭酸カリウム水溶液中に取り込んだ。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をDIPEから結晶化して、137mgの化合物12を得た。融点:135℃、旋光度:−134.65°(589nm、c0.303w/v%、DMF、20℃)。
化合物13および14の調製
中間体35(1.02g、1.571mmol)およびTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオライド1M(1.57ml、1.57mmol)のTHF(20ml)溶液を、0℃で2時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(0.9g)を、(Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm)上のキラルSFC;移動相(0.3% iPA、70% CO2、30% EtOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、0.245gの化合物13(旋光度+99.45°(589nm、c0.2735w/v%、DMF、20℃))、および0.4gの化合物14(融点162℃、旋光度−87.9°(589nm、c0.281w/v%、DMF、20℃))をそれぞれ得た。
化合物15の調製
DME中の化合物34(0.362mmol)、ピリジン−3−ボロン酸1,3−プロパンジオール環状エステル(0.544mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0362mmol)、および炭酸カリウム2M(0.725mmol)の混合物を、N2下、90℃で2時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。粗生成物をMeOHから結晶化して、0.075gの化合物15を得た。融点:220℃。
化合物16の調製
化合物248(0.15g、0.28mmol)、ギ酸アンモニウム(0.088g、1.401mmol)、およびPd/C(0.15g、1.41mmol)のMeOH(3ml)溶液を、2時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却後、溶液をセライト上で濾過し、DCMで洗浄した。濾液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フマル酸(0.056g、0.48mmol)を、純粋生成物(0.110g、0.24mmol)のアセトン(4ml)溶液に少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、アセトンで洗浄し、60℃で真空乾燥して、0.085gの化合物16を得た。融点166〜168℃。
化合物17および18の調製
中間体41を、実施例B1に類似した方法で脱保護した。脱保護した化合物(0.0009mol)を、DCM(9ml)中のホルムアルデヒド(0.0038mol)と混合し、室温で15分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.0023mol)を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加えた。混合物をDCMで抽出した。有機層を分離して、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣(0.416g)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH 97/3;15〜40μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、化合物17(0.1g)を得、これを(E)−2−ブテンジオン酸塩に変換した。沈殿を濾過し、DIPEで洗浄し、真空乾燥して、0.078gの化合物18を得た。
化合物19の調製
中間体41を実施例B1に類似した方法で脱保護した。BuLi(0.0025mol)を、−78℃で、脱保護した化合物(0.0007mol)のジエチルエーテル(4ml)溶液に滴下した。この溶液を−78℃で4時間撹拌した。水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離して、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣(0.357g)を、シリカゲル上の逆相カラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH/NH4HCO30.5%を80/20から100/0;Sunfire 5μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を、Kromasil、10μm(溶出液:DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.1)上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、0.046gの化合物19を得た。
化合物20の調製
中間体28(0.387mmol)のHCl/iPrOH(2ml)溶液を、0℃で2時間撹拌した後、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。残渣をEtOAcおよび10%炭酸カリウム水溶液中に取り込み、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化して、6mgの化合物20を得た。融点:232℃。
化合物21、22、23、および24の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(1.93ml、3.09mmol)を、N2気流下、−20℃で、ジイソプロピルアミン(0.434ml、3.091mmol)のTHF(4ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−78℃に冷却した。中間体2(0.757g、2.38mmol)のTHF(4ml)溶液を加えた後、−78℃で1時間撹拌した。中間体40(0.8g、2.85mmol)のTHF(4ml)溶液を−78℃で加えた後、−78℃で3時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、50g、DCM 100/0〜DCM/MeOH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣を、Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm上のキラルSFC;移動相(0.3% iPA、50% CO2、50% ETIP)により精製して、0.089gの化合物21、0.124gの化合物22、0.177gの化合物23、および0.218gの化合物24をそれぞれ得た。
化合物25および26の調製
ヘキサン中のBuLi 1.6M(0.0033mol)を、N2気流下、−20℃で、N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(0.0033mol)のTHF(7ml)溶液に滴下した。この混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃に冷却した。6−ブロモ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−メトキシ−キノリン(0.0027mol)のTHF(10ml)溶液を加えた。混合物を−70℃で1時間撹拌した。3−メチル−1−(フェニルメチル)−4−ピペリジノン(0.003mol)のTHF(6ml)溶液を滴下した。混合物を−70℃で2時間撹拌した。水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(1.3g)をSFC(溶出液:CO2/MeOH/iPA 90/10/0.5)により精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、0.16g(10%)の画分F1および0.2g(13%)の画分F2を得た。画分F1をブテンジオン酸(0.066g)に溶解し、2−プロパノン(4ml)を用いて、(E)−2−ブテンジオン酸塩に変換した。沈殿をジエチルエーテルに取り込み、濾別し、乾燥して、0.115g(5%)の化合物25を得た。融点154℃。画分F2をブテンジオン酸(0.082g)に溶解し、2−プロパノン(4ml)を用いて、(E)−2−ブテンジオン酸塩に変換した。沈殿をジエチルエーテルに取り込み、濾別して、0.24(12%)の化合物26を得た。融点238℃。
化合物27および28の調製
MeOH(5ml)中の化合物23(0.296mmol)および酢酸(0.4ml)の混合物を、触媒として10%乾燥Pd/C(35mg)を用い、室温で3時間水素化した。10%炭酸カリウム水溶液およびEtOAcを加え、混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、10g、DCM〜DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.2)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣を、X−Terra−C18(10μm、19×150mm)上の逆相クロマトグラフィー;移動相(30% NH4HCO30.5%、70% MeOHから0% NH4HCO30.5%、100% MeOHへの勾配)により精製して、20mgの化合物27および25mgの化合物28を得た。
a)化合物29の調製
MeOH(5ml)中の化合物14(0.654mmol)の混合物を、触媒としてPd/C(35mg)を用い、室温で90分間水素化した。触媒を濾別して、濾液を蒸発乾固した。残渣(260mg)を、Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm上のキラルSFC;移動相(0.3% iPA、70% CO2、30% EtOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣(225mg)をDIPEから結晶化して、166mgの化合物29を得た。融点:135℃。
MeOH(5ml)中の化合物13(0.374mmol)およびTHF(2ml)の混合物を、触媒としてPd/C(20mg)を用い、室温で90分間水素化した。触媒を濾別して、濾液を蒸発乾固した。残渣(140mg)を安定シリカ(5μm 150×30.0mm)上の順相クロマトグラフィー;移動相(0.4% NH4OH、96% DCM、4% MeOHから1.5% NH4OH、85% DCM、15% MeOHへの勾配)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、55mgの化合物30を得た。
化合物31の調製
中間体44(3.76mmol、2.45g)のTFA(8ml)およびDCM(25ml)溶液を、室温で4時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ出し、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をMeOHから結晶化して、1gの化合物31を得た。濾液をMeOHから再結晶化して、さらに0.7gの化合物31を得た。融点:183℃。
化合物32の調製
中間体42(0.0002mol)のTFA(1.5ml)およびDCM(1.5ml)溶液を、室温で1時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾別し、溶媒を蒸発させて乾固して、0.115g(91%)の化合物32を得た。
化合物33の調製
中間体48のTFAおよびDCM溶液を室温で1時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(0.47g、100%)をDIPEから結晶化して、0.317g(71%)の化合物33を得た。融点177℃、旋光度:+232.66°(589nm、c0.297w/v%、DMF、20℃)。
化合物34の調製
中間体50のTFAおよびDCM溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(0.86g、100%)を、シリカゲル(SiO2、15〜40μm)上のカラムクロマトグラフィー、溶出液:DCM/iPrOH/NH4OH:97/3/0.1により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、0.63gの画分F1および0.25gの画分F2をそれぞれ得た。F2をSFC(溶出液:CO2/MeOH/iPA:70/30/0.5)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、F2/1を0.025g、F2/2を0.188g得た。F1をF2/2と合わせて、0.818gの化合物34を得た。
a)化合物35の調製
中間体49(1.69mmol)のTFA(2.2ml)およびDCM(11ml)溶液を、室温で2時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(0.95g、100%)(0.4g、0.72mmol)を2−プロパノン(4ml)に溶解し、アセトン/EtOH 50/50:2mlに溶解した(E)−2−ブテンジオン酸塩(1等量、0.085g)に変換して、0.40gの化合物35を得た。融点:145℃。
DME中の化合物35(0.525mmol)、ピリジン−3−ボロン酸1,3−プロパンジオール環状エステル(0.788mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0525mmol)、および K2CO3 2M(1.051mmol)の混合物を、N2下、90℃で2時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(0.32g)をシリカゲル(SiO2 3.5μm)上のカラムクロマトグラフィー、溶出液:DCM/MeOH/NH4OH水溶液:92/8/0.8から98/2/0.2により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(0.225g、77.8%)をDIPEから結晶化して、0.107g(37.0%)の化合物36を得た。融点:120℃。
化合物37の調製
トリフルオロ酢酸(0.36ml)を中間体52(0.12g、0.198mmol)のDCM(1.2ml)溶液に加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、10%K2CO3水溶液で塩基性にした。有機層をDCMで抽出して、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣(100mg)の一部(50mg)をDIPEから結晶化し、60℃で真空乾燥して、25mgの化合物37を得た。融点:107℃。
化合物38の調製
トリフルオロ酢酸(3ml)を中間体59(1.02g、1.57mmol)のDCM(10ml)溶液に加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、10%K2CO3水溶液で塩基性にした。有機層をDCMで抽出して、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をDIPEから結晶化して、60℃で真空乾燥した。残渣(966mg)をCartridge(15〜40μm、30g)上の順相クロマトグラフィー;移動相(0.5% NH4OH、95% DCM、5% MeOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣(670mg)をDIPEから結晶化し、60℃で真空乾燥して、0.535g(62.0%)の化合物38を得た。融点130℃。
化合物39の調製
中間体60(730mg、1.06mmol)およびTFA(1.96ml、25.46mmol)のDCM(10ml)溶液を室温で3時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。生成物をMeOHから結晶化して、492mg(79%)の化合物39を得た。融点106℃、旋光度:−115.3°(589nm、c0.3365w/v%、DMF、20℃)。
化合物40の調製
中間体67(1.18mmol)およびTFA(2.18ml、28.26mmol)のDCM(10ml)溶液を室温で3時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をジエチルエーテル(6ml)に溶解し、iPrOH中のHCl 5Nを一滴ずつ徐々に加えて、白色沈殿を得た。この固体を濾別し、真空乾燥した。この生成物はキノリンおよびキノロンの混合物(60/40)であった。残渣をTHF(6ml)に溶解し、HCl 3N(6ml)を加え、この混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水を加えた。この溶液を0℃で15分間撹拌し、沈殿を濾過し、60℃で真空乾燥して、415mg(61%)の化合物を得た。融点224℃、旋光度:+48.62°(589nm、c0.3435w/v%、DMF、20℃)。
化合物41の調製
中間体71(65mg、0.0997mmol)のTFA(0.2ml)およびDCM(2ml)溶液を、室温で2時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、40mg(72.8%)の化合物41を得た。
化合物42の調製
中間体80(255mg、0.38mmol)およびHCl 3N(2.6ml)のTHF(2.6ml)溶液を70℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水中に注いだ。この溶液を30分間撹拌し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、60℃で真空乾燥した。残渣をDIPEから結晶化し、濾過し、60℃で真空乾燥して、211mg(95.0%)の化合物42を得た。融点>250℃。
a)化合物61の調製
トリフルオロ酢酸(1.5ml)を中間体83(0.514g、0.809mmol)のDCM(5ml)溶液に加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、10%K2CO3水溶液で塩基性にした。有機層をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣(430mg)の一部(240mg)をDIPEから結晶化し、60℃で真空乾燥して、161mgの化合物61を得た。
化合物61(0.24g、0.448mmol)およびHCl 3N(2.5ml)のTHF(2.5ml)溶液を70℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水中に注いだ。この溶液を30分間撹拌し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、60℃で真空乾燥した。残渣をDIPEから結晶化し、濾過し、60℃で真空乾燥して、215mg(86.9%)の化合物43を得た。融点:>250℃。
化合物44、45、46、および47の調製
トリフルオロ酢酸(20ml)を中間体87(6.07g、9.07mmol)のDCM(61ml)溶液に加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、10%K2CO3水溶液で塩基性にした。有機層をDCMで抽出して、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣(5.15g)を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、90g、DCM/MeOH/NH4OH:97/3/0.1)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣(3.6g)を、流速50ml/分を用い、カラム温度を35℃、出口圧力を100バールに維持して、Chiralpak AD−HTMカラム(5μm 20×250mm)上のSFCにより精製した。移動相は、定組成方式で、CO2 65% EtOH 17.5%、iPrOH 17.5%、およびiPA 0.3%(MeOH中)とする。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、1.52gの化合物44、融点:148℃、旋光度:+46.5°(589nm、c0.329w/v%、DMF、20℃);900mgの化合物45、融点:160℃、旋光度:−162.08°(589nm、c0.327w/v%、DMF、20℃);250mgの画分F3、および180mgの画分F4をそれぞれ得た。
化合物48の調製
中間体92(1.1g、1.64mmol)のTFA(3.5ml)およびDCM(11ml)溶液を室温で4時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(0.95g)をDIPEから結晶化し、濾別し、乾燥(真空中、60℃)して、0.718gの化合物48を得た。融点:221℃。
化合物49の調製
HCl 3N(4ml)中の中間体94(0.4g、0.597mmol)およびTHF(4ml)の混合物を60℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して濾過し、蒸発乾固した。残渣をDIPEから結晶化して、0.27g(80%)の化合物49を得た。融点:183℃。
化合物50の調製
0℃で、TFA(0.3ml)をDCM(10ml)中の中間体103(0.1g、0.153mmol)の混合物に滴下した。この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をDIPE中に取り込み、沈殿を濾別して、102mg(84.1%)の化合物50を得た。融点:208℃、旋光度:+109.94°(589nm、c0.322w/v%、DMF、20℃)。
化合物51の調製
0℃で、TFA(1ml)をDCM(15ml)中の中間体106(0.31g、0.451mmol)の混合物に滴下した。この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をDIPE中に取り込み、沈殿を濾別し、風乾して、290mg(87%)の化合物51を得た。融点176℃、旋光度:−101.43°(589nm、c0.28w/v%、DMF、20℃)。
化合物52、53、54、および55の調製
トリフルオロ酢酸(4ml)を中間体108(1.3g、2.2mmol)のDCM(13ml)溶液に加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、10%K2CO3水溶液で塩基性にした。有機層をDCMで抽出して、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣(0.95g)を、高速液体クロマトグラフィー(Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm)、移動相:iPA 0.3%;CO2 60% EtOH 20% iPrOH 20%により精製して、263mgの画分F1および550mgの画分F2をそれぞれ得た。
化合物56、57、58、および59の調製
中間体110(1.15g、1.718mmol)およびHCl 3N(HCl 3N、5ml)のTHF(5ml)溶液を70℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、DCMおよびK2CO3粉末を加えて、塩基性pHにした。有機相を集め、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣(990mg)の一部をDCM中で沈殿させた。残渣を、不規則SiOH 15〜40μm 300g MERCK上の順相クロマトグラフィー;移動相(NH4OH 1%、90% DCM、10% MeOH)により精製して、画分F1(160mg)、次いでF2(165mg)をそれぞれ得た。濾液を、不規則SiOH(15〜40μm 300g MERCK)上の順相クロマトグラフィー;移動相(NH4OH 1%、90% DCM、10% MeOH)により精製して、画分F3(90mg)、次いで画分F4(60mg)をそれぞれ得た。
化合物60の調製
中間体111(0.29g、0.444mmol)のTFA(0.9ml)およびDCM(5ml)溶液を2時間室温で撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(0.25g、)をDIPEから結晶化して、0.11g(44.8%)の化合物60を得た。融点161℃、旋光度:+245.07°(589nm、c0.2685w/v%、DMF、20℃)。
化合物62の調製
中間体125(0.2g、0.359mmol)のTFA(0.6ml)およびDCM(5ml)溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、0.088g(53.6%)の化合物62を得た。
化合物63および64の調製
TFA(1.5ml)をDCM中の中間体127(0.813mmol)の混合物に加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣(0.45g)を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、30g、DCM〜DCM/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣(0.3g)を、Chiralpak AD−H(5μm、250×20mm)上のキラルSFC;移動相、0.3% iPA、60% CO2、40% EtOHにより精製した。2つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、98mgの画分1および120mgの画分2を得た。
化合物65および66の調製
トリフルオロ酢酸(2.4ml)を中間体132(0.805g、1.2mmol)のDCM(8ml)溶液に加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、10%K2CO3水溶液で塩基性にした。有機層をDCMで抽出して、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をDIPEから結晶化して、60℃で真空乾燥した。
化合物67の調製
TFA(0.3ml)およびDCM(1ml)中の(0.11g、0.17mmol)を室温で4時間撹拌した。この混合物を10%K2CO3水溶液で塩基性にした。水相をDCMで抽出した。有機層を合わせて10%K2CO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣(0.09g)をアセトン(0.9ml)中に希釈した。EtOH/アセトン 1/1(0.6ml)中のフマル酸(20mg)を加えた。沈殿を濾別し、減圧乾燥(60℃)して、71mg(68.6%)の化合物67を得た。
C1.LCMS
一部の化合物の質量は、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)を用
いて記録した。使用した方法を以下に記載する。
段落追加
基本手順A:
HPLC測定は、脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを備えたAlliance HT 2795(Waters)システムを使用して実施した。カラム温度は30℃に保持する。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器はエレクトロスプレイイオン化源で構成した。方法1についは、LCT(Waters製のTime of Flight Zspray(商標)マススペクトロメーター)上で、キャピラリーニードルの電圧を3kVとし、イオン化源温度を100℃に維持し、方法2および3については、ZQ(商標)(Waters製の単純四極子Zspray(商標)マススペクトロメーター)上で、3.15kV、110℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
LC測定は、脱気装置付き複式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを備えたUPLC(超性能液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)を使用して実施した。カラム温度は40℃に保持する。カラムからの流れを、MS検出器に送った。MS検出器はエレクトロスプレイイオン化源で構成した。Quattro(Waters製の三重四極子マススペクトロメーター)上で、キャピラリーニードルの電圧を3kVとし、イオン化源温度を130℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
基本手順Aに加えて:逆相HPLCを、Kromasil C18カラム(5μm、4.6×150mm)上で流速1.0ml/分にて実施した。3種の移動相(移動相A:100% 7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル;移動相C:0.2%ギ酸+99.8%超純水)を使用して、30%のA、40%のB、および30%のC(1分間保持)から4分に100%のBになるような勾配条件で流し、さらに100%のBで5分間流し、初期条件で3分間再平衡化した。5μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.08秒のインタースキャンディレイを使用して、0.8秒で100〜900回走査することにより得た。
基本手順Aに加えて:逆相HPLCを、X−Bridge C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)上で流速0.8ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:100% 7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、80%のA、20%のB(0.5分間保持)から4.5分に10%のA、90%のBになるような勾配条件で流し、10%のAおよび90%のBを4分間保持し、初期条件で3分間再平衡化した。10μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.3秒のインタースキャンディレイを使用して、0.4秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Aに加えて:逆相HPLCを、Sunfire C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)上で初期流速0.8ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:35% 6.5mM酢酸アンモニウム+30%アセトニトリル+35%ギ酸(2ml/l);移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、100%のA(1分間保持)から4分に100%のBになるような勾配条件で流し、100%のBを流速1.2ml/分で4分間保持し、初期条件で3分間再平衡化した。10μlの注入量を使用した。正のイオン化モードを、4つの異なるコーン電圧(20、40、50、55V)で使用した。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.4秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Bに加えて:逆相UPLCを、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)上で流速0.35ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:95% 7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、90%のAおよび10%のB(0.5分間保持)から3.5分に8%のAおよび92%のBになるような勾配条件で流し、それを2分間保持し、0.5分かけて初期条件に戻し、それを1.5分間保持した。2μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Bに加えて:逆相UPLCを、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)上で流速0.35ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:95% 7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、90%のAおよび10%のB(0.5分間保持)から3.5分に8%のAおよび92%のBになるような勾配条件で流し、それを2分間保持し、0.5分かけて初期条件に戻し、それを1.5分間保持した。2μlの注入量を使用した。正のイオン化モードに対するコーン電圧は、20、30、45、60Vにした。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Bに加えて:逆相UPLCを、Thermo Hypersil Gold C18カラム(1.9μm、2.1×100mm)上で流速0.40ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:95% 7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、72%のAおよび28%のB(0.5分間保持)から3.5分に8%のAおよび92%のBになるような勾配条件で流し、それを2分間保持し、0.5分かけて初期条件に戻し、それを1.5分間保持した。2μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Bに加えて:逆相UPLCを、Thermo Hypersil Gold C18カラム(1.9μm、2.1×100mm)上で流速0.40ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:95% 7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、72%のAおよび28%のB(0.5分間保持)から3.5分に8%のAおよび92%のBになるような勾配条件で流し、それを2分間保持し、0.5分かけて初期条件に戻し、それを1.5分間保持した。2μlの注入量を使用した。正のイオン化モードに対するコーン電圧は、20、30、45、60Vにした。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Bに加えて:逆相UPLCを、Thermo Hypersil Gold C18カラム(1.9μm、2.1×100mm)上で流速0.50ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:95% 7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、40%のAおよび60%のB(0.5分間保持)から3.5分に5%のAおよび95%のBになるような勾配条件で流し、それを2分間保持し、0.5分かけて初期条件に戻し、それを1.5分間保持した。2μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Bに加えて:逆相UPLCを、Waters HSS(高強度シリカ)C18カラム(1.8μm、2.1×100mm)上で流速0.40ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:95% 7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、72%のAおよび28%のB(0.5分間保持)から3.5分に8%のAおよび92%のBになるような勾配条件で流し、それを2分間保持し、0.5分かけて初期条件に戻し、それを1.5分間保持した。2μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100〜1000回走査することにより得た。
基本手順Bに加えて:逆相UPLCを、Waters HSS(高強度シリカ)C18カラム(1.8μm、2.1×100mm)上で流速0.40ml/分にて実施した。2種の移動相(移動相A:95% 7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、50%のAおよび50%のB(0.5分間保持)から3.5分に3%のAおよび97%のBになるような勾配条件で流し、それを4.5分間保持し、0.5分かけて初期条件に戻し、それを1.0分間保持した。2μlの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を20Vにした。質量スペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100〜1000回走査することにより得た。
旋光計を使用して旋光度を測定した。[α]D 20は、温度20℃でナトリウムD線の波長(589nm)の光で測定された旋光度を示す。セル光路長は1dmである。[α]D 20の後に、旋光度を測定するために使用した溶液の温度、濃度、および溶媒を示す。
いくつかの化合物について、直線的温度勾配による加熱プレート、スライディングポインター、および摂氏温度スケールからなるKoflerホットベンチを用いて融点を得た。
D.1.化合物について、マイコバクテリウム・スメグマチス(M.Smegmatis)ATCC607株に対する抗菌活性を試験するin vitroの方法
無菌の平底96ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに、0.25%BSAを添加した無菌脱イオン水180μlを満たした。次いで、化合物の原液(7.8×最終試験濃度)を、細菌増殖に対するそれらの効果を評価するために、カラム2の一連の重複ウェルに45μl容量で加えた。特注ロボットシステム(Zymark Corp.,Hopkinton,MA)を使用して、マイクロタイタープレートのカラム2から11にかけて、5倍希釈系列(180μl中の45μl)を直接作製した。疎水性が高い化合物に伴うピペッティング誤差を最小限に抑えるために、3回希釈ごとにピペットチップを変えた。接種菌を含む(カラム1)および含まない(カラム12)無処理対照試料を、各マイクロタイタープレートに含ませた。ウェル当たり約250CFUの細菌接種量を、2.8×Mueller−Hintonブロス培地の100μl容量で、カラム12を除いた列AからHに加えた。接種菌を含まない、同量のブロス培地をカラム12の列AからHに加えた。培養物を、加湿5%CO2雰囲気下、37℃で48時間インキュベートした(開放空気弁および連続換気を備えたインキュベーター)。インキュベーションの終了時、すなわち接種2日後に、細菌増殖の量を蛍光定量的に測定した。そのために、アラマーブルー(10倍)を、20μl容量ですべてのウェルに加え、プレートを50℃でさらに2時間インキュベートした。
感受性試験用の細菌懸濁液の調製:
この試験で使用する細菌を、無菌脱イオン水中のMueller−Hintonブロス(Becton Dickinson−カタログ番号275730)を100ml含有するフラスコにて、37℃で振盪させながら、一晩増殖させた。原液(0.5ml/チューブ)は、使用するまで−70℃に保存した。細菌力価測定をマイクロタイタープレートで実施し、TCID50を検出した。TCID50は、接種を受けた培養物の50%で細菌増殖が生じる稀釈度を表す。一般に、TCID50が約100の接種量レベルを感受性試験に使用した。
マイクロタイタープレートアッセイ
無菌の平底96ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに、0.25%BSAを添加した無菌脱イオン水180μlを満たした。次いで、化合物の原液(7.8×最終試験濃度)をカラム2に45μl容量で加えた。マイクロタイタープレートのカラム2からカラム11にかけて、5倍希釈系列(180μl中の45μl)を直接作製した。接種菌を含む(カラム1)および含まない(カラム12)無処理対照試料を、各マイクロタイタープレートに含ませた。細菌の種類に応じて、ウェル当たり約10〜60CFUの細菌接種量(100 TCID50)を、2.8×Mueller−Hintonブロス培地の100μl容量で、カラム12を除いた列AからHに加えた。接種菌を含まない、同量のブロス培地をカラム12の列AからHに加えた。培養物を、標準大気下(開放空気弁および連続換気を備えたインキュベーター)、37℃で24時間インキュベートした。インキュベーションの終了時、すなわち接種1日後に、細菌増殖の量を蛍光定量的に測定した。そのために、レサズリン(0.6mg/ml)を、接種3時間後にすべてのウェルに20μl容量で加え、プレートを再度一晩インキュベートした。青色からピンク色への色の変化により、細菌の増殖が示された。
Mueller−Hinton寒天を使用する培地に含む、NCCLS標準*による標準寒天希釈法を実施することにより、MIC99値(細菌増殖を99%阻害するための最小濃度)を決定することができる。*Clinical laboratory standard institute.2005.Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically:approved standard−sixth edition
化合物の殺菌または静菌活性を、ブロス微量希釈法*を使用して、時間死滅アッセイで測定することができる。黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に関する時間死滅アッセイでは、黄色ブドウ球菌(S.aurues)の開始接種量をMuller−Hintonブロス中で106CFU/mlとする。抗菌性化合物は、MIC(すなわち、マイクロタイタープレートアッセイで測定する場合、IC90)の0.1〜10倍の濃度で使用する。抗菌薬を入れないウェルを培養物増殖の対照とする。微生物および試験化合物を含有するプレートを、37℃でインキュベートする。0、3、6、および24時間インキュベーション後に試料を取り出して、無菌PBS中で段階希釈(10−1〜10−6)し、Mueller Hinton寒天上に播種(200μl)することにより、生菌数を測定する。プレートを、37℃で24時間インキュベートして、コロニー数を測定する。時間に対して1ml当たりのlog10CFUをプロットすることにより、死滅曲線を作成することができる。殺菌効果は、一般に、無処理接種菌に比較した、1ml当たりのCFU数の3−log10減少として定義される。薬剤の持ち越し効果の可能性は、段階希釈および播種に使用した最高希釈におけるコロニーのカウントにより除去される。*Zurenko,G.E.et al.In vitro activities of U−100592 and U−100766,novel oxazolidinone antibacterial agents.Antimicrob.Agents Chemother.40,839−845(1996)。
細胞の全ATP濃度(ATP生物発光キット、Rocheを使用する)の変化を分析するために、黄色ブドウ球菌(S.aureus)(ATCC29213)ストックの培養物を100mlのMueller Hintonフラスコ中で増殖させ、37℃で24時間振盪インキュベーター(300rpm)にてインキュベートすることにより、アッセイを実施する。OD405を測定して、CFU/mlを算出する。培養物を1×106CFU/ml(ATP測定用の最終濃度:1ウェル当たり1×105CFU/100μl)に希釈し、試験化合物を、MIC(すなわち、マイクロタイタープレートアッセイの場合、IC90)の0.1〜10倍で加える。これらのチューブを、300rpmおよび37℃で、0、30、および60分間インキュベートする。スナップキャップチューブからの細菌懸濁液0.6mlを使用して、新たな2mlエッペンドルフチューブに加える。0.6mlの溶菌試薬(Rocheキット)を加えて、最大速度で撹拌し、室温で5分間インキュベートする。氷上で冷却する。ルミノメーター(インジェクター付きLuminoskan Ascent Labsystems)を30℃に加温する。1カラム(=6ウェル)を100μlの同じ試料で満たす。インジェクターシステムを使用して、各ウェルに100μlのルシフェラーゼ試薬を加える。ルミネセンスを1秒間測定する。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
その任意の立体化学的異性体形態を含む、式(Ia)または(Ib):
[式中、
pは、1、2、3、または4に等しい整数であり;
nは、1または2に等しい整数であり(ただし、nが2である場合、両方のR 5 置換基はピペリジン部分の同じ炭素原子に結合している);
R 1 は、水素、シアノ、シアノC 1〜6 アルキル、ホルミル、カルボキシル、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ポリハロC 1〜6 アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルオキシ、C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルチオ、C 1〜6 アルキルチオC 1〜6 アルキル、−C=NOR 11 、アミノ、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、アミノC 1〜6 アルキル、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルカルボニルアミノC 1〜6 アルキル、R 9b R 10b N−C(=O)−、アリールC 1〜6 アルキル、アリールカルボニル、R 9a R 10a N−C 1〜6 アルキル、ジ(アリール)C 1〜6 アルキル、アリール、C 3〜6 シクロアルキル、R 9a R 10a N−、R 9a R 10a N−C(=O)−、C 1〜4 アルキル−S(=O) 2 −、またはHetであり;
R 2 は、水素、C 1〜6 アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキルオキシ、C 1〜6 アルキルチオ、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、アミノ、ピロリジノ、または式
(式中、Yは、CH 2 、O、S、NH、またはN−C 1〜6 アルキルである)の基であり;
R 3 は、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、アリール、またはHetであり;
アリール 1 またはHetであり;
R 5 は、アリール、アリールC 1〜6 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、C 3〜6 シクロアルキルC 1〜6 アルキル、Het、HetC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキル、アミノC 1〜6 アルキル、モノもしくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノC 1〜6 アルキル、アリール−NH−C 1〜6 アルキル、Het−NH−C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、またはハロであり;
R 6 は、水素、C 1〜6 アルキル、アリールC 1〜6 アルキル、Het 1 、Het 1 C 1〜6 アルキル、または−C(=NH)−NH 2 であり;
R 7 は、水素またはC 1〜6 アルキルであり;
R 8 は、オキソであり;または
R 7 およびR 8 は、互いに結合して基−CH=CH−N=を形成し;
R 9a およびR 10a は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなる群から選択される基であって、各基は、1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、C 1〜6 アルキル、ポリハロC 1〜6 アルキル、ハロ、アリールC 1〜6 アルキル、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、C 1〜6 アルキルチオ、C 1〜6 アルキルチオC 1〜6 アルキル、アリール、ピリジル、またはピリミジニルから選択される基を形成し;
R 9b およびR 10b はそれぞれ独立して、水素、C 1〜6 アルキル、アリール、またはHetを表し;
R 11 は、水素またはC 1〜6 アルキルであり;
アリールは、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1〜6 アルキル、ハロ、シアノ、シアノC 1〜6 アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、C 1〜6 アルキル、フェニルで置換されていてもよいC 2〜6 アルケニル、ポリハロC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルオキシ、C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキル、ポリハロC 1〜6 アルキルオキシ、カルボキシル、C 1〜6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノホリニル、またはモノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノカルボニルから選択される、同素環であり;
アリール 1 は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1〜6 アルキル、ハロ、シアノ、シアノC 1〜6 アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、C 1〜6 アルキル、ポリハロC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルオキシ、C 1〜6 アルキルオキシC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルチオ、ポリハロC 1〜6 アルキルオキシ、カルボキシル、C 1〜6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Het、モノもしくはジ(C 1〜6 アルキル)アミノカルボニル、またはC 1〜4 アルキル−S(=O) 2 −から選択される、同素環であり;
Hetは、N−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、またはベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される二環式複素環であって、各単環式および二環式複素環は、1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、またはC 1〜6 アルキルオキシから選択される、単環式または二環式複素環であり;
Het 1 は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルから選択される単環式飽和複素環であって、各単環式飽和複素環は、C 1〜6 アルキルまたはアリールC 1〜6 アルキルで置換されていてもよい単環式飽和複素環である]
の化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
[2]
R 1 が、水素、カルボキシル、ハロ、C 1〜6 アルキルチオ、アミノC 1〜6 アルキル、またはHetである、上記[1]に記載の化合物。
[3]
pが1である、上記[1]または[2]に記載の化合物。
[4]
R 2 がC 1〜6 アルキルオキシである、上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物。
[5]
R 3 が水素である、上記[1]〜[4]のいずれか一項に記載の化合物。
[6]
R 4 が1個の置換基で置換されていてもよいフェニルであって、前記置換基がハロ、シアノ、C 1〜4 アルキル−S(=O) 2 −、またはC 1〜6 アルキルチオから選択されるフェニルである、上記[1]〜[5]のいずれか一項に記載の化合物。
[7]
R 4 が、ピペリジニル、ピラゾリル、フラニル、またはピリジニル、特にピラゾリルまたはピリジニルから選択される単環式複素環であって、各単環式複素環が、ハロ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、またはC 1〜6 アルキルオキシから選択される1個の置換基で置換されていてもよい、上記[1]〜[5]のいずれか一項に記載の化合物。
[8]
R 5 が、フェニル;それぞれが独立して、ハロもしくはC 1〜6 アルキルから選択される、1個もしくは2個の置換基で置換されているフェニル;ベンジル;またはフェニル部分が、それぞれが独立して、ハロもしくはC 1〜6 アルキルから選択される、1個もしくは2個の置換基で置換されているベンジルである、上記[1]〜[7]のいずれか一項に記載の化合物。
[9]
R 6 が、水素、C 1〜6 アルキル、またはベンジルである、上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[10]
R 7 が水素であり、かつR 8 がオキソである、上記[1]〜[9]のいずれか一項に記載の化合物。
[11]
前記化合物が式(Ia)の化合物である、上記[1]〜[9]のいずれか一項に記載の化合物。
[12]
R 1 がキノリン環の6位に置かれる、上記[1]〜[11]のいずれか一項に記載の化合物。
[13]
nが1である、上記[1]〜[12]のいずれか一項に記載の化合物。
[14]
アリールが、それぞれが独立して、ハロ;シアノ;アルキル;またはアルキルオキシから選択される、1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、上記[1]〜[13]のいずれか一項に記載の化合物。
[15]
Hetがピリジニルまたはピラゾリルである、上記[1]〜[14]のいずれか一項に記載の化合物。
[16]
pが1であり;
nが1であり;
R 1 がハロ;C 1〜6 アルキルチオ;C 1〜4 アルキル−S(=O) 2 ;またはHetであり;
R 2 がC 1〜6 アルキルオキシであり;
R 3 が水素であり;
R 4 が、ハロで置換されていてもよいフェニルであり;
R 5 が、アリール;アリールC 1〜6 アルキル;C 3〜6 シクロアルキルC 1〜6 アルキル;HetC 1〜6 アルキル;またはC 1〜6 アルキルであって、ピペリジン環の2位に置かれ;かつ
R 6 が水素である、
上記[1]〜[15]のいずれか一項に記載の化合物。
[17]
前記化合物が、その任意の立体化学的異性体形態を含む、以下の化合物:
;そのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物から選択される、
上記[1]に記載の化合物。
[18]
薬剤として使用するための、上記[1]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物。
[19]
細菌感染の治療用薬剤として使用するための上記[1]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物。
[20]
薬学的に許容される担体、および上記[1]〜[17]のいずれか一項に定義される化合物の治療有効量を有効成分として含む医薬組成物。
[21]
細菌感染の治療用薬剤の製造のための、上記[1]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物の使用。
[22]
前記細菌感染がグラム陽性菌による感染である、上記[21]に記載の使用。
[23]
前記グラム陽性菌が肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)である、上記[22]に記載の使用。
[24]
前記グラム陽性菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、上記[22]に記載の使用。
[25]
前記グラム陽性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、上記[24]に記載の使用。
[26]
前記細菌感染がマイコバクテリア感染である、上記[21]に記載の使用。
[27]
前記マイコバクテリア感染が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による感染である、上記[26]に記載の使用。
[28]
(a)上記[1]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物と、(b)1つまたは複数の他の抗菌薬との組合せ。
[29]
細菌感染の治療における同時使用、個別使用、または逐次使用のための組合せ製剤としての、(a)上記[1]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物と、(b)1つまたは複数の他の抗菌薬とを含有する製品。
[30]
a)P 1 が適切な保護基である式(II−a)の中間体を脱保護して、
式(Ia−1)により表される、R 6 が水素である式(Ia)の化合物を調製すること;
b)適切な酸で式(IIa)の中間体を脱保護して、
式(Ib−2)により表される、R 6 が水素であり、R 7 が水素であり、かつR 8 がオキソである式(Ib)の化合物を調製すること;
c)P 3 が適切な保護基である式(IV−a)の中間体を第四級アンモニウム塩で処理して、
式(Ia−3)により表される、R 5 がヒドロキシメチル基である式(Ia)の化合物を調製すること;
c)式(Va)の中間体を式(VIa)の化合物と反応させて、
式(Ia)の化合物を調製すること;
あるいは所望により、式(Ia)または(Ib)の化合物を当技術分野で公知の変換に従って相互変換すること、またさらに、所望により、式(Ia)または(Ib)の化合物を、酸処理により治療上活性な無毒性酸付加塩に、または塩基処理により治療上活性な無毒性塩基付加塩に変換すること、あるいは逆に、酸付加塩形態をアルカリ処理により遊離塩基に変換すること、または塩基付加塩を酸処理により遊離酸に変換すること;また所望により、その立体化学的異性体形態またはN−オキシドを調製することを特徴とする、上記[1]に記載の化合物を調製するための方法。
Claims (43)
- その任意の立体化学的異性体形態を含む、式(Ia)または(Ib):
[式中、
pは、1、2、3、または4に等しい整数であり;
nは、1または2に等しい整数であり(ただし、nが2である場合、両方のR5置換基はピペリジン部分の同じ炭素原子に結合している);
R1は、水素、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ホルミル、カルボキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ポリハロC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオC1〜6アルキル、−C=NOR11、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルアミノC1〜6アルキル、R9bR10bN−C(=O)−、アリールC1〜6アルキル、アリールカルボニル、R9aR10aN−C1〜6アルキル、ジ(アリール)C1〜6アルキル、アリール、C3〜6シクロアルキル、R9aR10aN−、R9aR10aN−C(=O)−、C1〜4アルキル−S(=O)2−、またはHetであり;
R2は、水素、C1〜6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、アミノ、ピロリジノ、または式
(式中、Yは、CH2、O、S、NH、またはN−C1〜6アルキルである)の基であり;
R3は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、またはHetであり;
R 4 は、アリール1またはHetであり;
R5は、アリール、アリールC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、Het、HetC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜4アルキル)アミノC1〜6アルキル、アリール−NH−C1〜6アルキル、Het−NH−C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはハロであり;
R6は、水素、C1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、Het1、Het1C1〜6アルキル、または−C(=NH)−NH2であり;
R7は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R8は、オキソであり;または
R7およびR8は、共に基−CH=CH−N=を形成し;
R9aおよびR10aは、それらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなる群から選択される基を形成し、各基は、1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、C1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキル、ハロ、アリールC1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルチオC1〜6アルキル、アリール、ピリジル、またはピリミジニルから選択され;
R9bおよびR10bはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、アリール、またはHetを表し;
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり;
アリールは、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキル、フェニルで置換されていてもよいC2〜6アルケニル、ポリハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノホリニル、またはモノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニルから選択される、同素環であり;
アリール1は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Het、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、またはC1〜4アルキル−S(=O)2−から選択される、同素環であり;
Hetは、N−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、またはベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される二環式複素環であって、各単環式および二環式複素環は、1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキルオキシから選択される、単環式または二環式複素環であり;
Het1は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4−チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルから選択される単環式飽和複素環であって、各単環式飽和複素環は、C1〜6アルキルまたはアリールC1〜6アルキルで置換されていてもよい単環式飽和複素環である]
の化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。 - R1が、水素、カルボキシル、ハロ、C1〜6アルキルチオ、アミノC1〜6アルキル、またはHetである、請求項1に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- pが1である、請求項1または2に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R2がC1〜6アルキルオキシである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R3が水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R4が1個の置換基で置換されていてもよいフェニルであって、前記置換基がハロ、シアノ、C1〜4アルキル−S(=O)2−、またはC1〜6アルキルチオから選択されるフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R4が、ピペリジニル、ピラゾリル、フラニル、またはピリジニル、特にピラゾリルまたはピリジニルから選択される単環式複素環であって、各単環式複素環が、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキルオキシから選択される1個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R5が、フェニル;それぞれが独立して、ハロもしくはC1〜6アルキルから選択される、1個もしくは2個の置換基で置換されているフェニル;ベンジル;またはフェニル部分が、それぞれが独立して、ハロもしくはC1〜6アルキルから選択される、1個もしくは2個の置換基で置換されているベンジルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R6が、水素、C1〜6アルキル、またはベンジルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R7が水素であり、かつR8がオキソである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- 前記化合物が式(Ia)の化合物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- R1がキノリン環の6位に置かれる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- nが1である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- アリールが、それぞれが独立して、ハロ;シアノ;アルキル;またはアルキルオキシから選択される、1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- Hetがピリジニルまたはピラゾリルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- pが1であり;
nが1であり;
R1がハロ;C1〜6アルキルチオ;C1〜4アルキル−S(=O)2;またはHetであり;
R2がC1〜6アルキルオキシであり;
R3が水素であり;
R4が、ハロで置換されていてもよいフェニルであり;
R5が、アリール;アリールC1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル;HetC1〜6アルキル;またはC1〜6アルキルであって、ピペリジン環の2位に置かれ;かつ
R6が水素である、
請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。 - 前記化合物が、その任意の立体化学的異性体形態を含む、以下の化合物:
;そのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物から選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 薬剤として使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- 細菌感染の治療用薬剤として使用するための請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物。
- 薬学的に許容される担体、および請求項1〜17のいずれか一項に定義される化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物の治療有効量を有効成分として含む医薬組成物。
- 細菌感染の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物の使用。
- 前記細菌感染がグラム陽性菌による感染である、請求項21に記載の使用。
- 前記グラム陽性菌が肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)である、請求項22に記載の使用。
- 前記グラム陽性菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、請求項22に記載の使用。
- 前記グラム陽性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、請求項24に記載の使用。
- 前記細菌感染がマイコバクテリア感染である、請求項21に記載の使用。
- 前記マイコバクテリア感染が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による感染である、請求項26に記載の使用。
- (a)請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物と、(b)1つまたは複数の他の抗菌薬とを含む、組合せ医薬。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物であって、1つまたは複数の他の抗菌薬と組合せて用いるための医薬組成物。
- 細菌感染の治療における同時使用、個別使用、または逐次使用のための組合せ製剤としての、(a)請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物と、(b)1つまたは複数の他の抗菌薬とを含有する製品。
- 細菌感染を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、またはそのN−オキシド、その薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 前記細菌感染がグラム陽性菌による感染である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記グラム陽性菌が肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記グラム陽性菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記グラム陽性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記細菌感染がマイコバクテリア感染である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記マイコバクテリア感染が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による感染である、請求項36に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
a)P1 が保護基である式(IIa)の中間体を脱保護して、
式(Ia−1)により表される、R6が水素である式(Ia)の化合物を調製すること
を特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
b)塩酸またはトリフルオロ酢酸で式(IIa)の中間体を脱保護して、
式(Ib−2)により表される、R 6 が水素であり、R 7 が水素であり、かつR 8 がオキソである式(Ib)の化合物を調製すること
を特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
c)P 3 が保護基である式(IVa)の中間体を第四級アンモニウム塩で処理して、
式(Ia−3)により表される、R 5 がヒドロキシメチル基である式(Ia)の化合物を調製すること
を特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
d)式(Va)の中間体を式(VIa)の化合物と反応させて、
式(Ia)の化合物を調製すること
を特徴とする、方法。 - 式(Ia)または(Ib)の化合物を相互変換することをさらに特徴とする、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 式(Ia)または(Ib)の化合物を、治療上活性な無毒性酸付加塩に、または治療上活性な無毒性塩基付加塩に変換すること、あるいは逆に、
酸付加塩を遊離塩基に変換すること、または塩基付加塩を遊離酸に変換すること
をさらに特徴とする、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
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