ES2607879T3 - Derivados de quinolina antibacterianos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):**Fórmula** incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el que p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4; n es un número entero igual 10 a 1 o 2; con la condición de que si n es 2 entonces ambos sustituyentes R5 están unidos al mismo átomo de carbono del resto de piperidina; R1 es hidrógeno, ciano, cianoalquiloC1-6, formilo, carboxilo, halo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, polihaloalquiloC1-6, hidroxi, hidroxialquiloC1-6, alquiloxiC1-6, alquiloxiC1-6alquiloC1-6, alquiltioC1-6, alquiltioC1- 6alquiloC1-6, -C>=N-OR11, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, aminoalquiloC1-6, mono- o di(alquilC1- 6)aminoalquiloC1-6, alquilC1-6carbonilaminoalquiloC1-6, R9bR10bN-C(>=O)-, arilalquiloC1-6, arilcarbonilo, R9aR10aNalquiloC1- 6, di(aril)alquiloC1-6, arilo, cicloalquiloC3-6, R9aR10aN-, R9aR10aN-C(>=O)-, alquilC1-4-S(>=O)2-, o Het; R2 es hidrógeno, alquiloxiC1-6, arilo, ariloxi hidroxi, mercapto, alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6, alquiltioC1-6, mono- o**Fórmula** di(alquilC1-6)amino, amino, pirrolidino o un radical de fórmula en la que Y es CH2, O, S, NH o NalquiloC1- 6; R3 es hidrógeno, halo, alquiloC1-6, arilo o Het; R4 es arilo1 o Het; R5 es arilo, arilalquiloC1-6, cicloalquiloC3-6, cicloalquilC3-6alquiloC1-6, Het, Het-alquiloC1-6, alquiloC1-6, hidroxialquiloC1-6, aminoalquiloC1-6, mono- o di(alquilC1-4)aminoalquiloC1-6, aril-NH-alquiloC1-6, Het-NH-alquiloC1-6, alqueniloC2-6 o halo; R6 es hidrógeno, alquiloC1-6, arilalquiloC1-6, Het1, Het1alquiloC1-6 o -C(>=NH)-NH2; R7 es hidrógeno o alquiloC1-6; R8 es oxo; o R7 y R8 juntos forman el radical -CH>=CH-N>=; R9a y R10a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3- ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de alquiloC1-6, polihaloalquiloC1-6, halo, arilalquiloC1-6, hidroxi, alquiloxiC1-6, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, alquiltioC1-6, alquiltioC1-6alquiloC1-6, arilo, piridilo o pirimidinilo; R9b y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC1-6, arilo o Het; R11 es hidrógeno o alquiloC1-6; arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, hidroxialquiloC1-6, halo, ciano, cianoalquiloC1-6, nitro, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, alquiloC1-6, alqueniloC2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, polihaloalquiloC1-6, alquiloxiC1-6, alquiloxiC1-6alquiloC1-6, polihaloalquiloxiC1-6, carboxilo, alquiloxiC1-6carbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di(alquilC1- 6)aminocarbonilo; arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, hidroxialquiloC1-6, halo, ciano, cianoalquiloC1-6, nitro, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, alquiloC1-6, polihaloalquiloC1-6, alquiloxiC1-6, alquiloxiC1-6alquiloC1-6, alquiltioC1-6, polihaloalquiloxiC1-6, carboxilo, alquiloxiC1- 6carbonilo, aminocarbonilo, Het, mono- o di(alquilC1-6)aminocarbonilo, o alquilC1-4-S(>=O)2-; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4- tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo, hidroxi, alquiloC1-6 o alquiloxiC1-6; Het1 es un heterociclo saturado monocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4- tiomorfolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo; estando cada heterociclo saturado monocíclico opcionalmente sustituido con alquiloC1-6 o arilalquiloC1-6; un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de quinolina antibacterianos
La presente invencion se refiere a novedosos derivados de quinolina sustituidos utiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, incluyendo, aunque sin limitacion, enfermedades causadas por micobacterias patogenicas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum, o estafilococos o estreptococos patogenicos.
Antecedentes de la invencion
Mycobacterium tuberculosis es el agente causante de la tuberculosis (TB), una infeccion grave y potencialmente mortal con distribucion mundial. Las estimaciones de la Organizacion Mundial de la Salud indican que mas de 8 millones de personas contraen TB cada ano y 2 millones de personas mueren de tuberculosis anualmente. En la ultima decada, los casos de TB han crecido un 20% en todo el mundo con la mayor carga en las comunidades mas empobrecidas. Si estas tendencias continuan, la incidencia de TB aumentara en un 41% en los siguientes veinte anos. Cincuenta anos desde la introduccion de una quimioterapia eficaz, la TB sigue siendo, despues del SIDA, la causa infecciosa principal de mortalidad en adultos en el mundo. Complicando la TB epidemica esta la creciente marea de cepas resistentes a multiples farmacos y la mortffera simbiosis con el VIH. Las personas que son VIH- positivas y estan infectadas con TB tienen 30 veces mas probabilidad de desarrollar TB activa que personas que son VIH-negativas y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA en todo el mundo.
Los enfoques existentes para el tratamiento de la tuberculosis todos implican la combinacion de multiples agentes. Por ejemplo, el regimen recomendado por el Servicio de Salud Publica de Estados Unidos es una combinacion de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido de isoniazida y rifampicina en solitario durante cuatro meses adicionales. Estos farmacos se continuan durante siete meses adicionales en pacientes infectados con VIH. Para pacientes infectados con cepas resistentes a multiples farmacos de M. tuberculosis, se anaden agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofloxacina y ofloxacina a las terapias de combinacion. No existe ningun agente individual que sea eficaz en el tratamiento clmico de la tuberculosis, ni ninguna combinacion de agentes que ofrezca la posibilidad de terapia de menos de seis meses de duracion.
Existe una gran necesidad medica de nuevos farmacos que mejoren el tratamiento actual posibilitando regfmenes que faciliten el cumplimiento del paciente y el profesional de asistencia. Regfmenes mas cortos y aquellos que requieren menos supervision son el mejor modo de conseguir esto. La mayona del beneficio del tratamiento llega en los 2 primeros meses, durante la fase intensiva o bactericida, cuando se dan cuatro farmacos juntos; la carga bacteriana se reduce enormemente y los pacientes quedan no infecciosos. La fase de continuacion o esterilizacion de 4 a 6 meses es necesaria para eliminar los bacilos persistentes y para minimizar el riesgo de recidiva. Un potente farmaco esterilizante que acorte el tratamiento a 2 meses o menos sena extremadamente beneficioso. Son necesarios farmacos que faciliten el cumplimiento requiriendo supervision menos intensiva. Obviamente, un compuesto que reduzca la duracion total de tratamiento y la frecuencia de administracion de farmacos proporcionana el mayor beneficio.
Complicando la TB epidemica esta la incidencia creciente de cepas resistentes a multiples farmacos o MDR-TB. Hasta el cuatro por ciento de todos los casos en todo el mundo se consideran MDR-TB - aquellos resistentes a los farmacos mas eficaces de la norma de cuatro farmacos, isoniazida y rifampina. MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede tratarse adecuadamente a traves de la terapia convencional, de modo que el tratamiento requiere hasta 2 anos de farmacos de "segunda lmea". Estos farmacos a menudo son toxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes con MDR-TB infecciosa siguen propagando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas MDR-TB. Existe una elevada necesidad medica de un nuevo farmaco con un nuevo mecanismo de accion, que muestre probablemente actividad contra cepas resistentes a farmacos, en particular MDR.
La expresion "resistente a farmacos", como se usa anteriormente en este documento o a partir de ahora en este documento es una expresion bien comprendida por los expertos en microbiologfa. Una micobacteria resistente a farmacos es una micobacteria que ya no es susceptible a al menos un farmaco previamente eficaz; que ha desarrollado la capacidad de resistir el ataque antibiotico por al menos un farmaco previamente eficaz. Una cepa resistente a farmacos puede transmitir esa capacidad de resistencia a su descendencia. Dicha resistencia puede deberse a mutaciones geneticas aleatorias en la celula bacteriana que alteran su sensibilidad a un farmaco individual o a diferentes farmacos. La tuberculosis MDR es una forma espedfica de tuberculosis resistente a farmacos debido a una bacteria resistente a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros farmacos), que son actualmente los dos farmacos anti-TB mas potentes. Por tanto, cada vez que se use anteriormente en este documento o a partir de ahora en este documento "resistente a farmacos" incluye resistente a multiples farmacos.
Otro factor en el control de la TB epidemica es el problema de TB latente. A pesar de decadas de programas de
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control de la tuberculosis (TB), aproximadamente 2 billones de personas se infectan por M. tuberculosis, aunque de forma asintomatica. Aproximadamente el 10% de estos individuos esta en riesgo de desarrollar TB activa durante su vida. La epidemia global de TB esta cebada por infeccion con TB de pacientes con VIH y el aumento de cepas de TB resistentes a multiples farmacos (MDR-TB). La reactivacion de TB latente es un factor de alto riesgo para el desarrollo de la enfermedad y es responsable del 32% de las muertes en individuos infectados con VlH. Para controlar la TB epidemica, la necesidad es descubrir nuevos farmacos que puedan eliminar los bacilos inactivos o latentes. La TB inactiva puede conseguir reactivarse para causar la enfermedad por varios factores como supresion de la inmunidad del hospedador por el uso de agentes inmunosupresores como anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral a o interferon-Y. En el caso de pacientes positivos a VIH, el unico tratamiento profilactico disponible para TB latente es regfmenes de dos-tres meses de rifampicina, pirazinamida. La eficacia del regimen de tratamiento aun no esta clara y, ademas, la duracion de los tratamientos es una restriccion importante en los entornos de recursos limitados. Por tanto, existe una drastica necesidad de identificar nuevos farmacos, que puedan actuar como agentes quimioprofilacticos para individuos que albergan bacilos latentes de TB.
Los bacilos tuberculosos entran en individuos sanos por inhalacion; se fagocitan por los macrofagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una potente respuesta inmunitaria y la formacion de granulomas, que consisten en macrofagos infectados con M. tuberculosis rodeados por celulas T. Despues de un periodo de 6-8 semanas, la respuesta inmunitaria del hospedador causa la muerte de las celulas infectadas por necrosis y la acumulacion de material caseoso con ciertos bacilos extracelulares, rodeados por macrofagos, celulas epitelioides y capas de tejido linfoide en la periferia. En caso de individuos sanos, la mayona de las micobacterias se eliminan en estos entornos, pero una pequena proporcion de bacilos aun sobrevive y se cree que existen en un estado no replicante, hipometabolico y son tolerantes a la eliminacion por farmacos anti-TB como isoniazida. Estos bacilos pueden permanecer en los entornos fisiologicos alterados incluso durante toda la vida del individuo sin mostrar ningun smtoma clmico de enfermedad. Sin embargo, en el 10% de los casos, estos bacilos latentes pueden reactivarse para causar enfermedad. Una de las hipotesis acerca del desarrollo de estas bacterias persistentes es el entorno patofisiologico en lesiones humanas, concretamente tension reducida de oxfgeno, limitacion de nutrientes y pH acido. Se ha postulado que estos factores vuelven a estas bacterias fenotfpicamente tolerantes a los farmacos antimicobacterianos principales.
Ademas del tratamiento de la TB epidemica, existe un problema emergente de resistencia a agentes antibioticos de primera lmea. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, salmonelas multi-resistentes.
Las consecuencias de la resistencia a agentes antibioticos son graves. Las infecciones causadas por microbios resistentes no logran responder al tratamiento, provocando enfermedad prolongada y mayor riesgo de muerte. Los fracasos de tratamiento tambien conducen a periodos mas largos de infectividad, que aumentan las cantidades de personas infectadas moviendose en la comunidad y exponiendo de ese modo a la poblacion general al riesgo de contraer una infeccion de cepa resistente. Los hospitales son un componente cntico del problema de resistencia antimicrobiana en todo el mundo. La combinacion de pacientes altamente susceptible, el uso intensivo y prolongado de antimicrobianos, y la infeccion cruzada ha provocado infecciones con patogenos bacterianos altamente resistentes.
La automedicacion con antimicrobianos es otro factor principal que contribuye a la resistencia. Los antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, a menudo se dosifican inadecuadamente o pueden no contener las cantidades adecuadas de farmaco activo.
El cumplimiento del paciente con el tratamiento recomendado es otro problema principal. Los pacientes olvidan tomar la medicacion, interrumpen su tratamiento cuando comienzan a sentirse mejor o pueden ser incapaces de realizar un curso completo, creando de ese modo un entorno ideal para que los microbios se adapten en lugar de eliminarse.
A causa de la resistencia emergente a multiples antibioticos, los medicos se enfrentan a infecciones para las que no hay terapia eficaz. La morbilidad, mortalidad y costes financieros de dichas infecciones imponen una carga creciente a los sistemas de asistencia sanitaria en todo el mundo.
Por lo tanto, existe una gran necesidad de nuevos compuestos para tratar las infecciones bacterianas, especialmente las infecciones micobacterianas, incluyendo las infecciones micobacterianas resistentes a farmacos y latentes, y tambien otras infecciones bacterianas especialmente las causadas por cepas bacterianas resistentes.
Los documentos WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430, WO2005/075428 y WO2007/014885 describen ciertos derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra Mycobacteria, en particular contra Mycobacterium tuberculosis. El documento WO2005/117875 describe derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra cepas micobacterianas resistentes. El documento WO2006/067048 describe derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra tuberculosis latente. Un compuesto particular de estos derivados de quinolina sustituidos se describe en Science (2005), 307, 223-227 y su modo de accion se describe en el documento WO2006/035051.
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Los documented WO2006/131519, WO2007/000434, WO2007/000435, WO2007/000436, WO2007/014934, WO2007/014940 y WO2007/014941 describen ciertos derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra bacterias tales como Staphylococcus y Streptococcus.
Los documented WO2008/068266, WO2008/068267, WO2008/068268, WO2008/068269, WO2008/068270 y WO2008/068272 describen ciertos derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra Mycobacteria, en particular contra Mycobacterium tuberculosis, y tambien contra bacterias tales como Staphylococcus y Streptococcus.
Otras quinolinas sustituidas se describen en el documento US-5.965.572 (Estados Unidos de America) para tratar infecciones resistentes a antibioticos y en el documento WO00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos.
El proposito de la presente invencion es proporcionar novedosos compuestos, en particular derivados de quinolina sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento bacteriano, especialmente de micobacterias, pero tambien de otras bacterias tales como estreptococos y estafilococos y los compuestos son, por lo tanto, utiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por bacterias patogenicas tales como Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus o Mycobacterium tuberculosis (incluyendo la enfermedad latente e incluyendo las cepas de M. tuberculosis resistentes a farmacos), M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a novedosos derivados de quinolina sustituidos de acuerdo con la formula (la) o (lb):
incluyendo cualquier forma estereoqmmicamente isomerica de los mismos, donde p es un numero entero igual a 1, 2, 3 o 4;
n es un numero entero igual a 1 o 2; con la condicion de que si n es 2 entonces ambos sustituyentes R5 estan unidos al mismo atomo de carbono del resto piperidina;
R1 es hidrogeno, ciano, cianoalquiloC1-6, formilo, carboxilo, halo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, polihaloalquiloC1-6, hidroxi, hidroxialquiloC1-6, alquiloxiC1-6, alquiloxiC1_6alquiloC1_6, alquiltioC1-6, alquiltioC1- 6alquiloC1-6, -C=N-OR11, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, aminoalquiloC1-6, mono- o di(alquilC1- 6)aminoalquiloC1-6, alquilC1-6carbonilaminoalquiloC1-6, R9bR10bN-C(=O)-, arilalquiloC1-6, arilcarbonilo, R9aR10aN- alquiloC1-6, di(aril)alquiloC1_6, arilo, cicloalquiloCa.a, R9aR10aN-, R9aR10aN-C(=O)-, alquilC1-4-S(=O)2- o Het;
R2 es hidrogeno, alquiloxiCi_6, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxiCi-6alquiloxiCi_6, alquiltioCi_6, mono- o
di(alquilCi-6)amino, amino, pirrolidino o un radical de formula donde Y es CH2, O, S, NH 0 N-alquiloCi_
6;
R3 es hidrogeno, halo, alquiloC1-6, arilo o Het;
R4 es arilo1 o Het;
R5 es arilo, arilalquiloC1-6, cicloalquiloC3-6, cicloalquilC3-6alquiloC1_6, Het, Het-alquiloC1-6, alquiloC1-6,
hidroxialquiloC1-6, aminoalquiloC1-6, mono- o di(alquilC1-4)aminoalquiloC1-6, aril-NH-alquiloC1-6, Het-NH-alquiloC1-6, alqueniloC2-6 o halo;
R6 es hidrogeno, alquiloC1-6, arilalquiloC1-6, Het1, Het1alquiloC1-6 o -C(=NH)-NH2;
R7 es hidrogeno o alquiloC^;
R es oxo; o
R7 y R8 juntos forman el radical -CH=CH-N=;
R9a y R10a junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un radical seleccionado del grupo que
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consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3- ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, seleccionandose cada sustituyente independientemente de alquiloC1-6, polihaloalquiloC1-6, halo, arilalquiloC1-6, hidroxi, alquiloxiC1-6, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, alquiltioC1-6, alquiltioC1-6alquiloC1-6, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R9b y R10bcada uno representa independientemente hidrogeno, alquiloC1-6, arilo o Het;
R11 es hidrogeno o alquiloC1-6;
Arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionandose cada sustituyente independientemente de hidroxi, hidroxialquiloC1-6, halo, ciano, cianoalquiloC1-6, nitro, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, alquiloC1-6, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, polihaloalquiloC1-6, alquiloxiC1-6, alquiloxiC1_6alquiloC1_6, polihaloalquiloxiC1-6, carboxilo, alquiloxiC1-6carbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di(alquilC1- 6)aminocarbonilo;
arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionandose cada sustituyente independientemente de hidroxi, hidroxialquiloC1-6, halo, ciano, cianoalquiloC1-6, nitro, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, alquiloC1-6, polihaloalquiloC1-6, alquiloxiC1-6, alquiloxiC1_6alquiloC1_6, alquiltioC1-6, polihaloalquiloxiC1-6, carboxilo, alquiloxiC1- 6carbonilo, aminocarbonilo, Het, mono- o di(alquilC1-6)aminocarbonilo o alquilC1-4-S(=O)2-;
Het es un heterociclo monodclico seleccionado de /V-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4- tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bidclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monodclico y bidclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionandose cada sustituyente independientemente de halo, hidroxi, alquiloC1-6 o alquiloxiC1-6;
Het1 es un heterociclo saturado monodclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4- tiomorfolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo; estando cada heterociclo saturado monodclico opcionalmente sustituido con alquiloC1-6 o arilalquiloC1-6;
los V-oxidos de los mismos, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismo o los solvatos de los mismos.
Cada vez que se use en este documento, se entiende que la expresion "compuestos de formula (la) o (Ib)" o "compuestos de acuerdo con la invencion" tambien incluye sus sales farmaceuticamente aceptables o sus formas de V-oxido o sus solvatos.
Los compuestos de formula (la) y (Ib) estan interrelacionadas porque, por ejemplo, un compuesto de acuerdo con la formula (Ib), con R8 igual a oxo y R7 igual a hidrogeno, es el equivalente tautomerico de un compuesto de acuerdo con la formula (la) con R2 igual a hidroxi (tautomena ceto-enol).
En la definicion de Het, se entiende que incluye todas las formas isomericas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
El arilo, arilo1, Het o Het1 enumerados en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de formula (la) o (Ib) (vease, por ejemplo, R4 o R6) como se menciona anteriormente en este documento o a partir de ahora en este documento pueden unirse al resto de la molecula de formula (Ia) o (Ib) a traves de cualquier carbono del anillo o heteroatomo segun lo apropiado, si no se especifica de otro modo. Por tanto, por ejemplo, cuando Het es imidazolilo, puede ser 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares.
Las lmeas dibujadas desde los sustituyentes en los sistemas de anillo indican que el enlace puede unirse a cualquiera de los atomos adecuados en el anillo.
Se entiende que sales farmaceuticamente aceptables como se menciona anteriormente en este documento o a partir de ahora en este documento comprenden las formas de sal de adicion de acidos no toxicos, terapeuticamente activas que los compuestos de acuerdo con la formula (Ia) o formula (Ib) son capaces de formar. Dichas sales de adicion de acidos pueden obtenerse tratando la forma de base de los compuestos de acuerdo con la formula (Ia) o formula (Ib) con acidos apropiados, por ejemplo, acidos inorganicos, por ejemplo, acido hidracido, en particular acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido mtrico y acido fosforico; acidos organicos, por ejemplo, acido acetico, acido hidroxiacetico, acido propanoico, acido lactico, acido piruvico, acido oxalico, acido malonico, acido sucdnico, acido maleico, acido fumarico, acido malico, acido tartarico, acido dtrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido ciclamico, acido salidlico, acido p- aminosalidlico y acido pamoico.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib) que contienen protones acidos pueden convertirse en sus formas de sal de adicion de metal no toxico o amina, terapeuticamente activas por tratamiento con bases organicas e inorganicas
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apropiadas. Se entiende que las sales farmaceuticamente aceptables como se menciona anteriormente en este documento o a partir de ahora en este documento tambien comprenden las formas de sal de adicion de metal no toxico o amina, terapeuticamente activas (formas de sal de adicion de base) que los compuestos de formula (Ia) o (Ib) son capaces de formar. Las formas de sal de adicion de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases organicas, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias alifaticas y aromaticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isomeros butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
A la inversa, dichas formas de sal de adicion de acido o base pueden convertirse en las formas libres por tratamiento con una base o acido apropiado.
La expresion sal farmaceuticamente aceptable tambien comprende las sales de amonio cuaternario (aminas cuaternarias) que los compuestos de formula (la) o (Ib) son capaces de formar por reaccion entre un nitrogeno basico de un compuesto de formula (la) o (Ib) y un agente apropiado de cuaternizado, tal como, por ejemplo, un alquilCi-6haluro, arilalquiCi-6lhaluro, alquilCi-6carbonilhaluro, arilcarbonilhaluro, Het-alquilCi-6haluro o Het- carbonilhaluro opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilyoduro o bencilyoduro. Preferiblemente, Het representa un heterociclo monodclico seleccionado de furanilo o tienilo; o un heterociclo bidclico seleccionado de benzofuranilo o benzotienilo; cada heterociclo monodclico y bidclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionandose cada sustituyente independientemente del grupo de halo, alquilo y arilo. Preferiblemente, el agente de cuaternizado es un alquilCi-6haluro. Tambien pueden usarse reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquiloCi-6, metanosulfonatos de alquiloCi-6 y p- toluenosulfonatos de alquiloCi-6. Una amina cuaternaria tiene un nitrogeno cargado positivamente. Los contraiones farmaceuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferiblemente, el contraion es yodo. El contraion de eleccion puede introducirse usando resines de intercambio ionico.
Preferiblemente, la expresion sal farmaceuticamente aceptable significa las sales de adicion de acido y base farmaceuticamente aceptables mencionadas anteriormente en este documento.
El termino solvato comprende los hidratos y formas de adicion de disolvente que los compuestos de formula (Ia) o (Ib) son capaces de formar, asf como las sales de las mismas. Ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
En el marco de esta solicitud, se entiende de forma inherente que un compuesto de acuerdo con la invencion comprende todas las formas estereoqmmicamente isomericas del mismo. La expresion "formas estereoqmmicamente isomericas" como se usa anteriormente en este documento o a partir de ahora en este documento define todas las posibles formas estereoisomericas que los compuestos de formula (Ia) y (Ib), y sus N- oxidos, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o derivados fisiologicamente funcionales pueden poseer. Salvo que se mencione o indique de otro modo, la denominacion qmmica de compuestos se refiere a la mezcla de todas las posibles formas estereoqmmicamente isomericas. En particular, los centros estereogenicos pueden tener la configuracion R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados dclicos bivalentes pueden tener la configuracion cis o trans. Los compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener una estequiometna E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Las expresiones cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidas para los expertos en la materia. Se pretenden, obviamente, que las formas estereoqmmicamente isomericas de los compuestos de formula (Ia) y (Ib) esten abarcadas dentro del alcance de esta invencion.
Son de especial interes aquellos compuestos de formula (Ia) o (Ib) que son estereoqmmicamente puros.
Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS, cuando estan presentes los centros estereogenicos de configuracion absoluta conocida en una molecula, se asigna un descriptor R o S (basado en la norma de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de numeracion mas baja, el centro de referencia.
Cuando la configuracion absoluta de un centro estereogenico no es conocido, dichos centros se indican en este documento arbitrariamente como R* o S* si el compuesto relevante es estereoqmmicamente puro o como RS* si el compuesto es una mezcla estereoqmmica. En muchos casos con los compuestos de acuerdo con la invencion la configuracion del atomo de carbono en el anillo de piperidina para el que el sustituyente R5 se conoce a partir de bibliograffa o a partir del modo de smtesis del resto de piperidina; en este caso el atomo de carbono relevante se indica como R o S de acuerdo con la configuracion estereoqmmica conocida del atomo. Es facilmente posible usar tecnicas analtticas convencionales para establecer si el sustituyente R5 y el sustituyente 4-hidroxi en el anillo de piperidina estan en el mismo plano (es decir, cis) o en planos opuestos (es decir, trans), permitiendo de ese modo establecer la configuracion absoluta para el atomo de carbono en la posicion 4 del anillo de piperidina, es decir, R o S; de lo contrario este atomo de carbono se identifica como R* o S*, que indica una configuracion absoluta
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desconocida. El atomo de carbono intermedio al anillo de piperidina y la quinolina se identifica de forma arbitraria como R* o S* si la configuracion es desconocida.
Cuando se indica una forma estereoisomerica espedfica, esto significa que dicha forma esta sustancialmente libre, es decir, asociada con menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, mas preferiblemente menos del 10%, incluso mas preferiblemente menos del 5%, mas preferiblemente menos del 2% y mucho mas preferiblemente menos del 1% del otro u otros isomeros. Por tanto, cuando un compuesto de formula (la) o (Ib) se especifica, por ejemplo, como un enantiomero espedfico, esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre de los otros enantiomeros.
Los compuestos de formula (la) y (Ib) y algunos de los compuestos intermedios tienen de forma invariable al menos dos centros estereogenicos en su estructura que pueden conducir a al menos 4 estructuras estereoqmmicamente diferentes. En las siguientes estructuras, los al menos dos centros estereogenicos se indican con *.
Excepto para aquellos compuestos de formula (la) o (Ib) donde n es 2 y los dos sustituyentes R5 son identicos, los presentes compuestos tambien tienen invariablemente un centro quiral adicional en el atomo de carbono del resto de piperidina que porta el sustituyente o sustituyentes R5 Esto implica al menos 8 estructuras estereoqmmicamente difierentes.
Los compuestos de formula (la) y (Ib) pueden sintetizarse en forma de mezclas, en particular mixtures racemicas, de enantiomeros que pueden separarse entre sf siguiendo procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de formula (Ia) y (Ib) pueden convertirse en las correspondientes formas salinas diastereomericas por reaccion con un acido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereomericas se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalizacion selectiva o fraccionada y los enantiomeros se liberan de las mismas por compuestos alcalinos. Una manera alternativa de separar las formas enantiomericas de los compuestos de formula (Ia) y (Ib) implica cromatograffa lfquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoqmmicamente isomericas puras pueden obtenerse de las correspondientes formas estereoqmmicamente isomericas puras de los materiales de partida apropiados, con la condicion de que la reaccion sucede de forma estereospedfica. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara por metodos estereoespedficos de preparacion. Estos metodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantiomericamente puros.
Se entiende que las formas tautomericas de los compuestos de formula (Ia) o (Ib) comprenden aquellos compuestos de formula (Ia) o (Ib) donde, por ejemplo, un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomena ceto-enol). Se pretende que las formas tautomericas de los compuestos de formula (Ia) y (Ib) o de intermedios de la presente invencion esten abarcadas por el ambito de esta invencion.
Se entiende que las formas de W-oxido de los presentes compuestos comprenden los compuestos de formula (Ia) o (Ib) donde uno o varios atomos de nitrogeno terciarios se oxidan en el llamado W-oxido.
Los compuestos de formula (Ia) y (Ib) pueden convertirse en las correspondientes formas de W-oxido siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica para convertir un nitrogeno trivalente en su forma de W-oxido. Dicha reaccion de W-oxidacion puede realizarse generalmente haciendo reaccionar el material de partida de formula (Ia) o (Ib) con un peroxido organico o inorganico apropiado. Los peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metal alcalino o metal alcalinoterreo, por ejemplo, peroxido de sodio, peroxido de potasio; peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, acido 3- clorobencenocarboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, acido peroxoacetico, hidroperoxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperoxido de terc-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de dichos disolventes.
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En el marco de esta solicitud, se pretenden de forma inherente que un compuesto de acuerdo con la invencion comprende todas las combinaciones isotopicas de sus elementos qmmicos. En el marco de esta solicitud, un elemento qmmico, en particular, cuando se menciona en relacion a un compuesto de acuerdo con la formula (la) o (lb), comprende todos los isotopos y mezclas isotopicas de este elemento, de origen natural o producidas de forma sintetica, con abundancia natural o en una forma isotopicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona hidrogeno, se entiende que hace referencia a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, se
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entiende que hace referencia a C, C, C, C y mezclas de los mismos; cuando se menciona nitrogeno, se entiende que hace referencia a N, N, N y mezclas de los mismos; cuando se menciona oxfgeno, se entiende que hace referencia a O, O, O, O, O y mezclas de los mismos; y cuando se menciona fluor, se entiende que hace referencia a 18F, 19F y mezclas de los mismos.
Un compuesto de acuerdo con la invencion, por lo tanto, comprende de forma inherente un compuesto con uno o mas isotopos de uno o mas elementos, y mezclas de los mismos, incluyendo un compuesto radiactivo, tambien llamado compuesto radiomarcado, donde uno o mas atomos no radiactivos se han remplazado por uno de sus isotopos radiactivos. Por la expresion "compuesto radiomarcado" se entiende cualquier compuesto de acuerdo con la formula (la) o (lb), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o una forma de W-oxido del mismo o un solvato del mismo, que contiene al menos un atomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede marcarse con isotopos radiactivos de emision de positrones o gamma. Para tecnicas de union de radioligandos (ensayos de receptor de membrana), el atomo 3H o el atomo 125l es el atomo de eleccion a remplazar. Para imagenes, los
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isotopos radiactivos de emision de positrones (PET) mas habitualmente usados son C, F, O y N, todos los cuales se producen con acelerador y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos respectivamente. Como las semividas de estos isotopos radiactivos son tan cortas, solamente es factible usarlos en instituciones que tienen un acelerador en el sitio para su produccion, limitando por tanto su uso. Los mas ampliamente usados de estos son 18F, 99mTc, 201Tl y 123l. La manipulacion de estos isotopos radiactivos, su produccion, aislamiento e incorporacion en una molecula son conocidos para los expertos en la materia.
En particular, el atomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrogeno, carbono, nitrogeno, azufre, oxfgeno y halogeno. Preferiblemente, el atomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrogeno, carbono y halogeno.
En particular, el isotopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 18F, 122l, 123l, 125l, 131l, 75Br, 16Br, 77Br y 82Br.
Preferiblemente, el isotopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
En el marco de esta solicitud, alquiloC1-6 representa un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo, pentilo, hexilo y similares. Un subgrupo preferido de alquiloC1-6 es alquiloC1-4 que representa un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo y similares.
En el marco de esta solicitud, alqueniloC2-6 es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono que contiene un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquiniloC2-6 es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono que contiene un triple enlace tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; cicloalquiloC3-6 es un radical hidrocarburo saturado dclico que tiene de 3 a 6 atomos de carbono y es generico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En el marco de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente, halo es bromo, fluor o cloro; en particular cloro o bromo.
En el marco de esta solicitud, polihaloalquiloC1-6 se define como alquiloC1-6 mono- o polihalosustituido, por ejemplo, metilo con uno o mas atomos de fluor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1,1 -difluoro-etilo y similares. En caso de que mas de un atomo halo este unido a un grupo alquiloC1-6 dentro de la definicion de polihaloalquiloC1-6, pueden ser iguales o diferentes.
Una realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (lb) que tiene la siguiente formula
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Una realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib) que tiene la siguiente formula
Una realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (Ia) o (Ib), (Ia-1) o (Ib-1), o (Ia-2) o (Ib-2), donde R1 es hidrogeno, ciano, carboxilo, halo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, polihaloalquiloCi-6, hidroxilo, hidroxialquiloCi-6, alquilo xiCi-6, alquiltioCi-6, amino, mono- o di(alquilCi-6)amino, aminoalquiloCi-6, mono- o di(alquilCi-6)aminoalquiloCi-6, R9bR10bN-C(=O)-, arilo, R9aR10aN-, R9aR1baN-C(=O)-, alquilCi-4-S(=O)2-, o Het; en particular R1 es hidrogeno, ciano, carboxilo, halo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, polihaloalquiloC1-6, hidroxialquiloC1-6, alquiloxiC1-6, alquiltioC1-6,
aminoalquiloC1-6, R9bR10bN-C(=O)-, arilo, alquilC1-4-S(=O)2-, o Het; mas en particular R1 es hidrogeno, carboxilo, halo, alquiltioC1-6, aminoalquiloC1-6 o Het.
Una segunda realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), (la-1) o (lb-1), o (la-2) o (lb-2), o un subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde p es 1 o 2; en particular p es 1.
Una tercera realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la), (la-1) o (la-2) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde R2 es
hidrogeno, alquiloxiCi_6, alquiltioCi_6, mono- o di(alquilCi-6)amino, amino o un radical de formula donde Y
es CH2, O, S, NH 0 N-alquiloCi_6; en particular R2 es alquiloxiCi_6, alquiltioCi_6, mono- 0 di(alquilCi_6)amino, 0 un
L Y 2
radical de formula donde Y es CH2 u O; mas en particular R es alquiloxiCi_6 0 alquiltioCi_6; incluso mas
en particular R2 es alquiloxiC1-6 especialmente metiloxi.
Una cuarta realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), (la-1) o (lb-1), o (la-2) o (lb-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde R3 es hidrogeno, halo o alquiloC1-6; en particular R3 es hidrogeno.
Una quinta realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), (la-1) o (lb-1), o (la-2) o (lb-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde R4 es arilo1; en particular R4 es fenilo o naftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionandose cada sustituyente independientemente de halo, ciano, alquiloC1-6, polihaloalquiloC1-6, alquiloxiC1-6, alquiltioC1-6, alquilC1-4-S(=O)2-; mas en particular R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionandose cada sustituyente independientemente de halo, ciano, alquiloC1-6, polihaloalquiloC1-6, alquiloxiC1-6, alquiltioC1-6 o alquilC1-4-S(=O)2-; incluso mas en particular R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente, seleccionandose dicho sustituyente de halo, ciano, alquilC1-4-S(=O)2- o alquiltioC1-6.
Una sexta realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), (la-1) o (lb-1), o (la-2) o (lb-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde R4 es Het; en particular R4 es un heterociclo monodclico seleccionado de /V-fenoxipiperidinilo,
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piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; estando cada heterociclo monodclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionandose cada sustituyente independientemente de halo, hidroxi, alquiloCi-6 o alquiloxiCi-6; mas en particular R4 es un heterociclo monodclico seleccionado de piperidinilo, pirazolilo, furanilo o piridinilo, especialmente pirazolilo o piridinilo; estando cada heterociclo monodclico opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, alquiloCi-6 o alquiloxiCi-6, en particular hidroxi.
Una septima realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), (Ia-1) o (Ib-1), o (Ia-2) o (Ib-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde R5 es arilo, arilalquiloCi-6, cicloalquilC3_6alquiloCi_6, Het-alquiloCi-6, alquiloCi-6, hidroxialquiloCi-6 o alqueniloC2-6; en particular R5 es arilo, arilalquiloCi-6, cicloalquilC3-6alquiloCi-6, Het-alquiloCi-6 o R5 es alquiloCi-6, hidroxialquiloCi-6 o alqueniloC2-6; mas en particular R5 es arilo o arilalquiloCi-6; incluso mas en particular R5 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido o fenilalquiloCi-6 donde dicho fenilo esta opcionalmente sustituido; incluso mas en particular R5 es fenilo, fenilo sustituido con i o 2 sustituyentes estando cada uno independientemente seleccionado de halo o alquiloCi-6, naftilo, naftilo sustituido con i o 2 sustituyentes estando cada uno seleccionado independientemente de halo o alquiloCi-6, fenilalquiloCi-6 o fenilalquiloCi-6 donde dicho fenilo esta sustituido con i o 2 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente de halo o alquiloCi-6; aun mas en particular R5 es fenilo; fenilo sustituido con i o 2 sustituyentes estando cada uno seleccionado independientemente de halo o alquiloCi-6; fenilalquiloCi-6; o fenilalquiloCi-6 donde dicho fenilo esta sustituido con i o 2 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente de halo o alquiloCi-6; en particular R5 es fenilo; fenilo sustituido con i o 2 sustituyentes estando cada uno seleccionado independientemente de halo o alquiloCi-6; bencilo; o bencilo donde el resto fenilo esta sustituido con i o 2 sustituyentes estando cada uno seleccionado independientemente de halo o alquiloCi-6.
Una octava realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), (la-i) o (Ib-i), o (la-2) o (lb-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde R6 es hidrogeno, alquiloCi-6, arilalquiloCi-6, Heti, o -C(=NH)-NH2; en particular R6 es hidrogeno, alquiloCi-6 o arilalquiloCi-6; mas en particular R6 es hidrogeno, alquiloCi-6 o arilalquiloCi-6 done arilo es fenilo opcionalmente sustituido; incluso mas en particular R6 es hidrogeno, alquiloCi-6 o fenilalquiloCi-6; incluso mas en particular R6 es hidrogeno, alquiloCi-6 o bencilo; y especialmente R6 es hidrogeno.
Una novena realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (lb), (la-i) o (lb-i), o (la-2) o (lb-2) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde R7 es hidrogeno o etilo y R8 es oxo; en particular R7 es hidrogeno y R8 es oxo.
Una decima realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (lb), (la-i) o (lb-i), o (la-2) o (lb-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde el compuesto es un compuesto de formula (la).
Una decimoprimera realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (lb), (la-i) o (lb-i), o (la-2) o (lb-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde el compuesto es un compuesto de formula (lb).
Una decimosegunda realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (lb), (la-i) o (lb-i), o (la-2) o (lb-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde R1 esta colocado en la posicion 6 del anillo de quinolina.
En el marco de esta solicitud, el anillo de quinolina de los compuestos de formula (la) o (lb) se numera del siguiente modo:
Una decimotercera realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (lb), (la-i) o (lb-i), o (la-2) o (lb-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde n es 1.
Una decimocuarta realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (lb), (la-i) o (lb-i), o (la-2) o (lb-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde n es 2; y en particular R5 es alquiloCi-6.
Una decimoquinta realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (lb), (la-i) o (lb-i), o (la-2) o
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(Ib-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde n es 1 y R5 esta colocado en la posicion 2 del anillo de piperidina.
Una decimosexta realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (Ia) o (Ib), (Ia-1) o (Ib-1), o (Ia-2) o (Ib-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde n es 1 y R5 esta colocado en la posicion 3 del anillo de piperidina.
Una decimoseptima realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), (Ia-1) o (Ib-1), o (Ia-2) o (Ib-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde arilo es naftilo o fenilo, mas preferiblemente fenilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes estando cada uno seleccionado independientemente de halo, por ejemplo, cloro; ciano; alquilo, por ejemplo, metilo; o alquiloxi, por ejemplo, metiloxi.
Una decimoctava realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (Ia) o (Ib), (Ia-1) o (Ib-1), o (Ia-2) o (Ib-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde arilo1 es naftilo o fenilo, mas preferiblemente fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, por ejemplo, cloro; ciano; alquiloC-i-6, por ejemplo, metilo; alquiloxi, por ejemplo, metiloxi; alquiltioC-i-6, por ejemplo, metiltio; o alquilC1-4-S(=O)2-, por ejemplo, metil-S(=O)2-.
Una decimonovena realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (Ia) o (Ib), (Ia-1) o (Ib-1), o (Ia-2) o (Ib-2), o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde Het es piridinilo o pirazolilo.
Una vigesima realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (Ia) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde una o mas, preferiblemente todas las siguientes definiciones son aplicables:
p es 1; n es 1;
R1 es halo, en particular bromo, cloro o fluor; alquiltioC-i-6, en particular metiltio; alquilC1-4-S(=O)2-, en particular metil- S(=O)2-; o Het, en particular piridinilo;
R2 es alquiloxiC1-6, en particular metiloxi;
R3 es hidrogeno;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, por ejemplo, cloro, en la posicion 3 o 4;
R5 es arilo en particular fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, por ejemplo, fluor, y alquiloC1-6, por ejemplo metilo; arilalquiloC1-6 por ejemplo bencilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, por ejemplo, fluor, y alquiloC1-6, por ejemplo metilo; cicloalquilC3-6alquiloC1-6, por ejemplo, cicloalquilC3-6metilo, en particular ciclohexilmetilo; Het-alquiloC1-6, por ejemplo, Het-metilo, en particular piridinilmetilo; o alquiloC1-6, por ejemplo, metilo; y donde R5 esta colocado en la posicion 2 del anillo de piperidina; y R6 es hidrogeno.
Una vigesimoprimera realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (Ib) o cualquier subgrupo de la misma como se menciona anteriormente en este documento como una realizacion interesante, donde una o mas, preferiblemente todas las siguientes definiciones son aplicables:
p es 1; n es 1;
R1 es halo, en particular bromo, cloro o fluor;
R3 es hidrogeno;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, por ejemplo, cloro, en la posicion 3 o 4;
R5 es cicloalquilC3-6alquiloC1-6, por ejemplo, cicloalquilC3-6metilo, en particular ciclohexilmetilo;
R6 es hidrogeno;
R7 es hidrogeno; y R8 es oxo.
Como se ha indicado anteriormente, el compuesto de formula (Ia) o (Ib) tienen dos o tres centros quirales y, por lo tanto, es capaz de formar, respectivamente, cuatro u ocho enantiomeros. Cuando el compuesto de formula (Ia) o (Ib) se prepara a partir de la reaccion de un derivado de quinolina y un derivado de piperidona, como se describe a continuacion, la configuracion del sustituyente R5 en el anillo de piperidina puede ser conocida, a partir de la bibliograffa o a partir del metodo de smtesis, es decir, como teniendo la configuracion R o S para un compuesto puro, o puede ser desconocida como teniendo la configuracion R* o S* para un compuesto puro, limitando por tanto los estereoisomeros potenciales hasta un maximo de cuatro, facilitando de ese modo la separacion y aislamiento de dicho isomeros.
La configuracion cis y trans de los isomeros puros se determina por RMN de protones. Dichos isomeros puros se denominan en este documento como 1, 2, 3 o 4 de acuerdo con el orden en que se separan y se afslan en el
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protocolo de smtesis, por ejemplo, por cromatograffa. Dichas denominaciones se hacen con respecto del protocolo de smtesis realizado en la ultima fase si la separacion y el aislamiento sucede durante dicha fase, o el protocolo realizado en una fase mas prematura si la separacion y el aislamiento sucede durante esa fase y la ultima fase usa un estereoisomero puro separado y aislado. Para identificar de forma inequvoca el estereoisomero relevante, el protocolo de smtesis, en particular las condiciones cromatograficas bajo las cuales se separa y afsla el estereoisomero relevante se dan en este documento para cada uno de dichos compuestos.
Los compuestos de formula (la) o (Ib) tambien pueden obtenerse como una mezcla de dos enantiomeros. Se prefiere preparar los compuestos de un modo estereoespedfico de modo que, por ejemplo, el atomo de carbono asimetrico que porta el sustituyente o sustituyentes R5 en el anillo de piperidina tenga una configuracion absoluta conocida (por ejemplo, 2R o 2S) o configuracion absoluta pura desconocida (por ejemplo, 2R*o 2S*), limitando por tanto los estereoisomeros potenciales a un maximo de cuatro, facilitando de ese modo la separacion y aislamiento de dichos isomeros. Cuando los isomeros puros no estan separados ffsicamente, la mezcla de dos enantiomeros se indica como A o B. A o B depende de si se afsla primero en el protocolo de smtesis (es decir, A) o segundo (es decir, B).
En ciertos casos, se puede obtener una mezcla de dos isomeros de configuracion absoluta indeterminada. Dichas mezclas pueden identificarse como M1, M2, M3 o M4 cuando el atomo de carbono que porta el sustituyente R5 en el anillo de piperidina tiene una mezcla de isomeros RS. Dichas mezclas pueden identificarse como S1 o S2 cuando el atomo de carbono que porta dos sustituyentes R5 identicos en el anillo de piperidina tiene una mezcla de isomeros desconocidos. Estas mezclas se numeran de acuerdo con el orden en que se separan y afslan en el protocolo de smtesis.
Compuestos preferidos de acuerdo con la presente invencion se seleccionan de los siguientes compuestos:
(2R),trans-3
(3R*),(B)
(2R*),cis-1
(2S*),cis-1
(2S*),cis-2
(2R),cis-1
(2R*),cis-2
(2R),cis-3
(2R),cis-1
(2R),cis-4
(2S),cis-2
(2R),trans-2
(2R),cis-4
(2R),cis-4
(2R),trans-2
(3S*),(A)
(2S*),(A)
(2R),trans-2
(3S*),(A)
(2R*),cis-2
Incluyendo cualquier forma estereoqmmicamente isomerica de los mismos; un N-oxido de los mismos, una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
Farmacologfa
Los compuestos de acuerdo con la invencion han demostrado sorprendentemente ser adecuados para el tratamiento
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de una infeccion bacteriana incluyendo una infeccion micobacteriana, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patogenicas tales como Mycobacterium tuberculosis (incluyendo la forma latente y resistente a farmacos de la misma), M. bovis, M. avium, M. leprae y M. marinum. La presente invencion, por tanto, tambien se refiere a compuestos de formula (la) o (Ib) como se define anteriormente en este documento y sus formas estereoqmmicamente isomericas, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o las formas de N- oxido de los mismos o los solvatos de los mismos, para su uso como un medicamento, en particular para su uso como un medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana incluyendo una infeccion micobacteriana.
Ademas, la presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula (la) o (Ib) y sus formas estereoqmmicamente isomericas, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o las formas de N-oxido de los mismos o los solvatos de los mismos, asf como cualquiera de las composiciones farmaceuticas de los mismos como se describe a partir de ahora en este documento para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana incluyendo una infeccion micobacteriana.
Por consiguiente, se describe un metodo para tratar a un paciente que padece, o esta en riesgo de, una infeccion bacteriana, incluyendo una infeccion micobacteriana, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
Ademas de su actividad contra las micobacterias, los compuestos de acuerdo con la invencion tambien son activos contra otras bacterias. En general, los patogenos bacterianos pueden clasificarse como patogenos gram-positivos o gram-negativos. Los compuestos antibioticos con actividad contra patogenos tanto gram-positivos como gram- negativos se considera generalmente que tienen un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invencion se consideran activos contra patogenos bacterianos gram-positivos y/o gram-negativos, en particular contra patogenos bacterianos gram-positivos. En particular, los presentes compuestos son activos contra al menos una bacteria gram-positiva, preferiblemente contra varias bacterias gram-positivas, mas preferiblemente contra una o mas bacterias gram-positivas y/o una o mas bacterias gram-negativas.
Los presentes compuestos tienen actividad bactericida o bacteriostatica.
Ejemplos de bacterias aerobicas y anaerobicas gram-positivas y gram-negativas incluyen estafilococos, por ejemplo, S. aureus; enterococos, por ejemplo, E. faecalis; estreptococos, por ejemplo, S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; bacilos, por ejemplo, Bacillus subtilis; Listeria, por ejemplo, Listeria monocytogenes; Haemophilus, por ejemplo, H. influenza; Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis; Pseudomonas, por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa; y Escherichia, por ejemplo E. coli. Los patogenos gram-positivos, por ejemplo, estafilococos, enterococos y estreptococos son particularmente importantes a causa del desarrollo de cepas resistentes que son tanto diffciles de tratar como diffciles de erradicar de, por ejemplo, un entorno hospitalario una vez establecidas. Ejemplos de dichas cepas son Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilicocos resistentes a meticilina negativos a coagulasa (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium multirresistente.
Los compuestos de la presente invencion tambien muestran actividad contra cepas bacterianas resistentes.
Los compuestos de la presente invencion son especialmente activos contra Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus, incluyendo Staphylococcus aureus resistente tal como, por ejemplo, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).
Por lo tanto, la presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula (la) o (Ib) y sus formas estereoqmmicamente isomericas, las sales farmaceuticamente aceptables del mismo o las formas de N-oxido del mismo o los solvatos del mismo, asf como cualquiera de las composiciones farmaceuticas del mismo como se describe a partir de ahora en este documento para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana incluyendo una infeccion causada por estafilococos y/o estreptococos.
Por consiguiente, se describe un metodo para tratar a un paciente que padece, o esta en riesgo de, una infeccion bacteriana, incluyendo una infeccion causada por estafilococos y/o estreptococos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
Sin el deseo de limitarse a teoffa alguna, se muestra que la actividad de los presentes compuestos recae en la inhibicion de la ATP sintasa F1F0, en particular la inhibicion del complejo F0 de la ATP sintasa F1F0, mas en particular la inhibicion de la subunidad c del complejo F0 de la ATP sintasa F1F0, que conduce a la eliminacion de las bacterias por reduccion de los niveles celulares de ATP de las bacterias. Por lo tanto, en particular, los compuestos de la presente invencion son activos sobre aquellas bacterias cuya viabilidad depende del apropiado funcionamiento de la ATP sintasa F1F0.
Las infecciones bacterianas que pueden tratarse por los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del ofdo externo, infecciones del ofdo medio, tales como otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de
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los dientes, las endas y la mucosa, infecciones del tracto respiratorios superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecologicas, septicemia, infecciones de los huesos y las articulaciones, infecciones de la piel y la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de cirugfa y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunosuprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia contra el cancer, o pacientes de trasplante de organos.
Cada vez que se usa anteriormente en este documento o a partir de ahora en este documento, que los compuestos pueden tratar una infeccion bacteriana, se entiende que los compuestos pueden tratar una infeccion con una o mas cepas bacterianas.
La invencion tambien se refiere a una composicion que comprende un veldculo farmaceuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion. Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden formularse en diversas formas farmaceuticas con fines de administracion. Como composiciones apropiadas, pueden citarse todas las composiciones habitualmente empleadas para administrar farmacos de forma sistemica. Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion, como el ingrediente activo en mezcla mtima con un veldculo farmaceuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho veldculo una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en forma monodosis adecuada, en particular, para administracion oral o por inyeccion parenteral. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma oral de dosificacion, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas oral tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o veldculos solidos tales como almidones, azucares, caolm, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. A causa de su facilidad en la administracion, los comprimidos y capsulas representan las formas orales monodosis mas ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente veldculos farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el veldculo habitualmente comprendera agua esteril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en que el veldculo comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y de glucosa. Tambien pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse veldculos lfquidos apropiados, agentes de suspension y similares. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que se pretenden convertir, poco antes de su uso, en preparaciones en forma lfquida.
Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica preferiblemente comprendera de un 0,05 a un 99% en peso, mas preferiblemente de un 0,1 a un 70% en peso, incluso mas preferiblemente de un 0,1 a un 50% en peso del ingrediente o ingredientes activos y, de un 1 a un 99,95% en peso, mas preferiblemente de un 30 a un 99,9% en peso, incluso mas preferiblemente de un 50 a un 99,9% en peso de un veldculo farmaceuticamente aceptable, basandose todos los porcentajes en el peso total de la composicion.
La composicion farmaceutica puede contener adicionalmente otros diversos ingredientes conocidos en la tecnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizante, agente tamponante, agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, tensioactivo, conservante, aromatizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en forma monodosis para la facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. Forma monodosis como se usa en este documento se refiere a unidades ffsicamente concretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el veldculo farmaceutico requerido. Ejemplos de dichas formas monodosis son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas, pfldoras, sobre de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y multiplos segregados de los mismos.
La dosificacion diaria del compuesto de acuerdo con la invencion variara, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administracion, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios se obtendran cuando el compuesto de acuerdo con la invencion se administra a una dosificacion diaria que no excede de 1 gramo, por ejemplo, en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Dado el hecho de que los compuestos de formula (la) o formula (Ib) son activos contra infecciones bacterianas, los presentes compuestos pueden combinarse con otros agentes antibacterianos para combatir de forma eficaz las infecciones bacterianas.
Por lo tanto, la presente invencion tambien se refiere a una combinacion de (a) un compuesto de acuerdo con la invencion, y (b) uno o mas agentes antibacterianos diferentes.
La presente invencion tambien se refiere a una combinacion de (a) un compuesto de acuerdo con la invencion, y (b) uno o mas agentes antibacterianos diferentes, para su uso como un medicamento.
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La presente invencion tambien se refiere a una combinacion o composicion farmaceutica como se define de forma directamente anterior para su uso en el tratamiento de una infeccion bacteriana.
Una composicion farmaceutica que comprende un veldculo farmaceuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de (a) un compuesto de acuerdo con la invencion, y (b) uno o mas agentes antibacterianos diferentes, tambien esta comprendida por la presente invencion.
La relacion ponderal de (a) el compuesto de acuerdo con la invencion y (b) el otro u otros agentes antibacterianos, cuando se dan como una combinacion, puede determinarse por los expertos en la materia. Dicha relacion y la dosificacion exacta y frecuencia de administracion depende del compuesto particular de acuerdo con la invencion y el otro u otros agentes antibacterianos usados, la afeccion particular que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad, peso, genero, dieta, tiempo de administracion y estado ffsico general del paciente particular, el modo de administracion, asf como otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como saben bien los expertos en la materia. Ademas, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de la presente invencion. Una relacion ponderal particular para el presente compuesto de formula (la) o (lb) y otro agente antibacteriano puede variar de 1/10 a 10/1, mas en particular de 1/5 a 5/1, incluso mas en particular de 1/3 a 3/1.
Los compuestos de acuerdo con la invencion y el uno o mas agentes antibacterianos diferentes pueden combinarse en una unica preparacion o pueden formularse en preparaciones diferentes de modo que puedan administrarse de forma simultanea, por separado o secuencialmente. Por tanto, la presente invencion tambien se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con la invencion, y (b) uno o mas agentes antibacterianos diferentes, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infeccion bacteriana.
Los otros agentes antibacterianos que pueden combinarse con los compuestos de formula (la) o (lb) son, por ejemplo, agentes antibacterianos conocidos en la tecnica. Los otros agentes antibacterianos comprenden antibioticos del grupo p-lactama tales como penicilinas naturales, penicilinas semisinteticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semisinteticas, cefamicinas, 1-oxacefems, acidos clavulanicos, penems, carbapenems, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicosidos; nucleosidos tales como W-nucleosidos, C-nucleosidos, nucleosidos carbodclicos, blasticidina S; macrolidos tales como macrolidos de anillo de 12 miembros, macrolidos de anillo de 14 miembros, macrolidos de anillo de 16 miembros; ansamicinas; peptidos tales como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibioticos peptfdicos de anillo grande que contienen enlaces lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, mikamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarkomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; acido fusfdico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enediinos.
Antibioticos espedficos que pueden combinarse con los presentes compuestos de formula (la) o (lb) son, por ejemplo, bencilpenicilina (potasio, procama, benzatina), fenoximetilpenicilina (potasio), feneticilina de potasio, propicilina, carbenicilina (disodio, fenil sodio, indanil sodio), sulbenicilina, ticarcilina de disodio, meticilina de sodio, oxacilina de sodio, cloxacilina de sodio, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina de sodio, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactam de sodio, clorhidrato de talampicilina, clorhidrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxilo, cefradina, cefroxadina, cefapirina de sodio, cefalotina de sodio, cefacetrilo de sodio, cefsulodina de sodio, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona de sodio, cefamandol, clorhidrato de vefotiam, cefazolina de sodio, ceftizoxima de sodio, cefotaxima de sodio, clorhidrato de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona de sodio, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetano, latamoxef, acido clavulanico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, clorhidrato de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, clorhidrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, sulfato de kanamicina, bekanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibekacina, amikacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidroestreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, clorhidrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, kasugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, kitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, metanosulfonato de colistina de sodio, enramicina, mikamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, clorhidrato de palmitato de clindamicina, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, acido fusfdico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.
Otros agentes antimicobacterianos que pueden combinarse con los compuestos de formula (la) o (lb) son, por ejemplo, rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida; amikacina; etionamida; etambutol; estreptomicina; acido para-aminosalidlico; cicloserina; capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas tales como, por ejemplo, moxifloxacina, gatifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrolidos tales como,
por ejemplo, claritromicina, clofazimina, amoxicilina con acido clavulanico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; los compuestos descritos en el documento WO2004/011436.
Preparacion general 5
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden prepararse, generalmente, por una sucesion de etapas, cada una de las cuales es conocida para los expertos en la materia.
Los compuestos de formula (la) donde R6 es hidrogeno, estando representados dichos compuestos por la formula 10 (la-1), pueden prepararse desprotegiendo un intermedio de formula (ll-a) donde P1 es un grupo protector adecuado
tal como un grupo alquiloxiCi-6carbonilo especialmente un grupo terc-butiloxicarbonilo, por ejemplo, con un acido adecuado tal como acido trifluoroacetico o acido clorhndrico en un disolvente adecuado tal como diclorometano o isopropanol; como alternativa P1 puede representar un grupo arilalquiloxiCi-6carbonilo tal como benciloxicarbonilo y la desproteccion puede lograrse por tratamiento con tribromuro de boro en un disolvente adecuado tal como 15 diclorometano.
Los compuestos de formula (lb) donde R6 es hidrogeno, R7 es hidrogeno y R8 es oxo, estando representados dichos 20 compuestos por la formula (lb-2), pueden prepararse desprotegiendo un intermedio de formula (lla) con un acido adecuado, por ejemplo, acido clorhndrico o acido trifluoroacetico en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o iso-propanol.
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Los compuestos de formula (la) donde R5 es un grupo hidroximetilo, estando representados dichos compuestos por la formula (la-3), pueden prepararse tratando un intermedio de formula (lV-a) donde P3 es un grupo protector adecuado tal como un grupo alquilsililo, por ejemplo, el grupo terc-butildimetilsililo, con una sal de amonio cuaternario tal como cloruro de tetrabutilamonio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de formula (la) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de formula (Va) con un compuesto de formula (Vla), por ejemplo, en presencia de n-butil-litio en hexano en un sistema disolvente que 35 comprende, por ejemplo, diisopropilamina en tetrahidrofurano. Como alternativa, la reaccion puede lograrse, por ejemplo, en presencia de n-butil-litio en una solucion de N-(1-metiletil)-2-propanamina en tetrahidrofurano. Ambas reacciones se logran preferiblemente a una baja temperatura, por ejemplo, de aproximadamente -70°C a -78°C.
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Se considera dentro del conocimiento de los expertos en la materia la exploracion de las temperaturas apropiadas, diluciones y tiempos de reaccion para optimizar las reacciones anteriores para obtener un compuesto deseado.
Los compuestos de formula (la) o (Ib) pueden prepararse adicionalmente convirtiendo compuestos de formula (la) o (lb) entre sf de acuerdo con reacciones de transformacion de grupos conocidas en la tecnica.
Los compuestos de formula (la) o (Ib) pueden convertirse en las correspondientes formas de N-oxido siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica para convertir un nitrogeno trivalente en su forma de N-oxido. Dicha reaccion de N-oxidacion puede realizarse, generalmente, haciendo reaccionar el material de partida de formula (la) o (Ib) con un peroxido organico o inorganico apropiado. Los peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, por ejemplo, peroxido de sodio, peroxido de potasio; los peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, acido 3- clorobencenocarboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, acido peroxoacetico, hidroperoxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperoxido de terc-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.
Los compuestos de formula (la) o (lb) donde R1 representa halo, por ejemplo, bromo, pueden convertirse en un compuesto de formula (la) o (lb) donde R1 representa Het, por reaccion con Het-B(OH)2 en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K3PO4 o Na2CO3, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
Asimismo, los compuestos de formula (la) o (lb) en que R1 es halo, por ejemplo, bromo, pueden convertirse en compuestos de formula (la) o (lb) en que R1 es alquilo, por ejemplo, metilo, por tratamiento con un agente de alquilacion apropiado tal como CH3B(OH)2 o (CH3)4Sn en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
Los compuestos de formula (la) o (lb) donde R1 es halo, en particular bromo, o arilalquiloC1-6, pueden convertirse en un compuesto de formula (la) o (lb) donde R1 es hidrogeno, por reaccion con HCOONH4 en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio/carbono, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol. Como alternativa, dicha conversion puede lograrse, por ejemplo, usando n-butil-litio en un disolvente adecuado tal como eter dietflico.
Los compuestos de formula (la) o (lb) donde R1 es halo, en particular bromo o cloro y R6 es diferente de hidrogeno, por ejemplo, un grupo arilalquiloC1-6 tal como 1 -etilfenilo, pueden convertirse en un compuesto de formula (la) o (lb) donde R1 es hidrogeno y R6 es hidrogeno por hidrogenacion con paladio/carbono en presencia de acido acetico en un disolvente adecuado tal como metanol.
Los compuestos de formula (la) o (lb) donde R1 es halo, en particular bromo, tambien pueden convertirse en un compuesto donde R1 es formilo, por reaccion con W,W-dimetilformamida en presencia de n-butil-litio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Estos compuestos despues pueden convertirse adicionalmente en un compuesto de formula (la) o (lb) donde R1 es -CH2-OH por reaccion con un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, NaBH4, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol y tetrahidrofurano.
Los compuestos de formula (la) o (lb) donde R1 es alqueniloC2-6, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (la) o (lb) donde R1 es halo, por ejemplo, bromo y similares, con tributil(alquenilC2-6)estano, tal como, por ejemplo, tributil(vinil)estano, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, W,W-dimetilformamida. Esta reaccion se realiza preferiblemente a temperatura elevada.
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Los compuestos de formula (la) o (lb) donde R es R R N-, pueden prepararse a partir de un compuesto de formula (la) o (lb) donde R es halo, por ejemplo, bromo y similares, por reaccion con R R NH o un derivado funcional del mismo en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo,
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tris(dibencilidenoacetona)paladio, un ligando adecuado tal como, por ejemplo, 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, una base adecuada tal como, por ejemplo, t-butoxido sodico y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno. Por ejemplo, cuando R1 representa piridinilo, dicho compuesto de formula (Ia) o (Ib) inicial puede hacerse reaccionar con un compuesto de piridina tal como el ester dclico de 1,3-propanodiol del acido boronico en presencia de un catalizador adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio y una base adecuada tal como carbonato potasico y en un disolvente adecuado tal como 1,2-dimetoxietano.
Los compuestos de formula (la) o (Ib) donde R1 es -C=N-OR11, pueden prepararse a partir de un compuesto de formula (la) o (Ib) donde R1 es formilo, por reaccion con clorhidrato de hidroxilamina o clorhidrato de alcoxilaminaCi-6 en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, piridina.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib) donde R1 es -CH2-NH2, pueden prepararse a partir de un compuesto de formula (Ia) o (Ib) donde R1 es formilo, por reduccion en presencia de H2, un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio/carbono y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, NH3/alcohol, por ejemplo, NH3/metanol. Los compuestos de formula (Ia) o (Ib) donde R1 es -CH2-NH2 pueden convertirse en un compuesto de formula (Ia) o (Ib) donde R1 es -CH2-N(alquilC1-6)2 por reaccion con un reactivo aldehndo o cetona adecuado tal como, por ejemplo, paraformaldehndo o formaldehndo, en presencia de cianoborohidruro sodico, acido acetico y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
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Los compuestos de formula (Ia) o (Ib) donde R es R R N-CH2-, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (Ia) o (Ib) donde R1 es formilo, con un reactivo adecuado de formula R9aR10aN-H en presencia de un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, BH3CN, un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo y tetrahidrofurano, y un acido adecuado tal como, por ejemplo, acido acetico.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib) donde R1 es amino, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (Ia) o (Ib) donde R1 es carboxilo, con una azida adecuada tal como, por ejemplo, difenilfosforilazida (DPPA), y una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno. El producto obtenido experimenta una reaccion de Curtius, y anadiendo trimetilsililetanol se forma un intermedio carbamato. En una siguiente etapa, este intermedio se hace reaccionar con bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano para obtener el derivado amino.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib) donde R es aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo o R R N- C(=O)-, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (Ia) o (Ib) donde R1 es carboxilo, con una amina adecuada, un reactivo de acoplamiento adecuado tal como, por ejemplo, hidroxibenzotriazol, un reactivo de activacion adecuado tal como, por ejemplo, 1,1-carbonildiimidazol o N,N'-diciclohexilcarbodiimida o 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y cloruro de metileno.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib) donde R1 es arilcarbonilo, pueden prepararse haciendo reaccionar en una primera etapa (a) un compuesto de formula (Ia) o (Ib) donde R1 es halo, por ejemplo, bromo y similares, con un arilaldehndo adecuado en presencia de n-butil-litio y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Esta reaccion se realiza preferiblemente a baja temperatura tal como, por ejemplo, -70°C. En una siguiente etapa (b), el producto obtenido en la etapa (a) se oxida con un agente oxidante adecuado tal como, por ejemplo, oxido de manganeso, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de metileno.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib) donde R4 es fenilo sustituido con halo, pueden convertirse en un compuesto de formula (Ia) o (Ib) donde R4 es fenilo sustituido con Het, por reaccion con Het-B(OH)2 en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, Na2CO3, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME) y un alcohol, por ejemplo, metanol.
Los compuestos de formula (Ia) donde R2 es metoxi, pueden convertirse en un correspondiente compuesto de formula (Ib) donde R8 es hidrogeno y R9 es oxo, por hidrolisis en presencia de un acido adecuado tal como, por ejemplo, acido clorhndrico, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dioxano o tetrahidrofurano.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib) donde R6 es hidrogeno pueden convertirse en los correspondientes compuestos de formula (Ia) o (Ib) donde R6 es diferente de hidrogeno usando tecnicas convencionales. Por ejemplo, un compuesto de formula (Ia) o (Ib) donde R6 es alquiloC1-6 puede prepararse por alquilacion de un compuesto de formula (Ia) o (Ib) donde R6 es hidrogeno, por ejemplo, en el caso donde R6 es metilo, por tratamiento con formaldehfdo acuoso en presencia de triacetoxiborohidruro sodico en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib) donde R6 es diferente de hidrogeno pueden convertirse en un correspondiente compuesto de formula (Ia) o (Ib) donde R6 es hidrogeno usando tecnicas convencionales. Por ejemplo, un compuesto de formula (Ia) o (Ib) donde R6 es un grupo arilalquiloC1-6, por ejemplo, un grupo etil-1-fenilo, puede convertirse en un correspondiente compuesto de formula (Ia) o (Ib) donde R6 es hidrogeno por hidrogenacion en
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presencia de paladio/carbono en un disolvente adecuado tal como metanol.
Es evidente que, en las reacciones anteriores y siguientes, los productos de reaccion pueden aislarse del medio de reaccion y, si fuera necesario, purificarse adicionalmente de acuerdo con metodologfas generalmente conocidas en la tecnica, tales como extraccion, cristalizacion y cromatograffa. Es adicionalmente evidente que los productos de reaccion que existen en mas de una forma enantiomerica, pueden aislarse de su mezcla por tecnicas conocidas, en particular cromatograffa preparativa, tal como HPLC preparativa, cromatograffa quiral. Tambien pueden obtenerse diaestereoisomeros individuales o enantiomeros individual por cromatograffa de fluidos supercffticos (SCF).
Los materiales de partida y los intermedios son compuestos que estan disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos convencionales de reaccion generalmente conocidos en la tecnica. Los compuestos de piperidona utiles como materiales de partida en los procesos anteriores pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos descritos en Xiaocong M. Ye el, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 2195-2199, Michel Guillaume et al., Organic Process Research and Development 2007, 11, 10791086 y el documento WO 2005/123081. Se describen diversos procedimientos para la preparacion de compuestos utiles como materiales de partida de quinolina en las memorias descriptivas WO remitidas en este documento anteriormente.
En particular, los intermedios de formula (II-a) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion (1):
Esquema 1
En el esquema de reaccion (1), el compuesto de quinolina se hace reaccionar con un derivado de piperidin-4-ona, por ejemplo, con n-butil-litio en hexano en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
El material de partida de quinolina usado en el esquema (1) puede prepararse de manera convencional, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente esquema (1-a) cuando R3 es hidrogeno:
Esquema 1-a
En el esquema (1-a), la etapa (a) comprende la ciclacion de un compuesto de benceno propanamida con conversion del grupo oxo a un grupo a halo (Hal) preferiblemente cloro, por ejemplo, por tratamiento con oxicloruro de fosforo en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida.
En la etapa (b), el grupo halo (Hal) resultante puede convertirse en el apropiado grupo R2 de manera convencional, por ejemplo, por tratamiento con un compuesto alcoxido tal como metoxido sodico para formar un grupo alquiloxiC-i. 6, especialmente un grupo metiloxi, en un disolvente adecuado tal como metanol.
El material de partida de quinolina usado en el esquema (1) puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema (1-b) cuando R3 es halo, especialmente cloro:
Esquema 1-b
En el esquema (1-b), la etapa (a) comprende la reaccion de un derivado de aminobenceno con un derivado de acido bencenopropanoico en presencia de un agente de halogenacion, especialmente un agente de cloracion tal como tricloruro de fosforo a una temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 80°C.
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En la etapa (b) el grupo 2-Hal puede convertirse en el grupo R2 deseado de manera convencional, por ejemplo, con un agente de alquiloxilacion apropiado tal como un alcoxido sodico, por ejemplo, metoxido sodico para introducir un grupo alquiloxi, preferiblemente en un disolvente adecuado tal como metanol.
El material de partida de quinolina usado en el esquema (1) puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema (1-c) cuando R3 es alquilo, arilo o Het:
Esquema 1-c
En el Esquema (1-c), la etapa (a) comprende la reaccion de una aminofenilalcanona con un ester de alquilo (alq) del acido p-oxobenceno (o heterociclil)-propanoico apropiado, preferiblemente el ester del acido bencenopropanoico, por ejemplo, el ester etflico a una temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 180°C.
En la etapa (b), el derivado de quinolina resultante se reduce para convertir el grupo oxo unido a la posicion 3 del nucleo quinolina en un grupo metileno (-CH2-), por ejemplo, por reaccion con hidrazina en un disolvente adecuado tal como 1,2-etanodiol, preferiblemente a una temperatura elevada tal como aproximadamente 100°C, seguido de la adicion de una base tal como hidroxido potasico.
En la etapa (c), el grupo 2-oxo puede convertirse en un grupo halo (Hal), por ejemplo, un grupo cloro de manera convencional por tratamiento con una gente de halogenacion apropiado tal como oxicloruro de fosforo en presencia de cloruro de benciltrietilamonio en un disolvente apropiado tal como acetona, preferiblemente a una temperatura elevada tal como 80°C.
En la etapa (d), el grupo 2-halo puede convertirse de manera convencional en el grupo R2 deseado, por ejemplo, con un agente de alquiloxilacion apropiado tal como un alcoxido sodico, por ejemplo, metoxido sodico para introducir un grupo alquiloxi, preferiblemente en un disolvente adecuado tal como metanol.
Los derivados de piperidin-4-ona usados en el Esquema 1 son generalmente conocidos y pueden prepararse por procesos conocidos, o analogos a los conocidos, en la bibliograffa. Por ejemplo, dichos derivados pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion (2).
Esquema 2
En la etapa (a), un derivado de piperidina en que P4 representa un grupo precursor para el grupo oxo tal como un grupo alquilenoC-Mdioxidioxi, especialmente el grupo 1,2-etilenodioxi, se trata para convertir el grupo precursor en el grupo oxo deseado, por ejemplo, por tratamiento con un acido tal como acido clortndrico para lograr la conversion del grupo alquilenoC^dioxi en el grupo oxo. En la etapa (b), el grupo protector P1 puede introducirse de manera convencional. Por tanto, por ejemplo, cuando el grupo P1 es un grupo alquiloxiC1-6carbonilo, el compuesto de piperdin-4-ona puede hacerse reaccionar con un dicarbonato de di-alquiloC1-6 apropiado tal como dicarbonato de di- terc-butilo en presencia de una base tal como trietilamina y en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
Este proceso es especialmente apropiado para la preparacion del compuesto en que R5 es un grupo ciclohexilmetilo,
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obteniendose el compuesto inicial por reduccion del compuesto de fenilmetilo correspondiente, por ejemplo, por hidrogenacion en presencia de un catalizador de oxido de renio/aluminio y en un disolvente adecuado tal como metanol.
Como alternativa, el derivado de piperidin-4-ona anterior puede prepararse por reduccion de un compuesto de 3,4- dihidropiridina correspondiente de acuerdo con el esquema de reaccion (3):
Esquema 3
En esta reaccion, el compuesto de 3,4-dihidropiridina se reduce, por ejemplo, con un agente reductor tal como hidrotris(1 -metilpropil)(1 -)borato de litio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente -78°C.
El compuesto de piperidin-4-ona anterior donde R5 es un grupo alqueniloC2-6, especialmente un grupo etenilo, puede prepararse de acuerdo con el esquema de reaccion (4) en que Rb es un grupo alquiloCi-4:
Esquema 4
v (a) /=\ , (b)
fit--------
akfmiiCif
En la fase (a), el compuesto de piridina inicial se trata para introducir el grupo protector P1 de manera convencional. Por tanto, por ejemplo, cuando el grupo protector P1 es un grupo alquiloxiCi-6carbonilo, el compuesto de piridina puede hacerse reaccionar con un dicarbonato de di-alquiloC1-6 apropiado, tal como dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. El compuesto protegido despues se hace reaccionar con un reactivo de Grignard de haluro de alquenilmagnesio apropiado, tal como bromuro de vinil magnesio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. El compuesto resultante despues puede reducirse en la fase (b) en la piperidin- 4-ona como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos intermedios de alquenil piperidin-4-ona anteriores en que R5 es vinilo pueden usarse para preparar intermedios de formula (IIa) en que R5 es un grupo hidroximetilo de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion
(5):
aJqueniloC^
Esquema 5
En la fase (a), el compuesto de piperidin-4-ona se hace reaccionar con una quinolina apropiada como se ha descrito anteriormente usando, por ejemplo, n-butil-litio en hexano en un sistema disolvente que comprende, por ejemplo, diisopropilamina en tetrahidrofurano. La reaccion se logra preferiblemente a una baja temperatura, por ejemplo, a aproximadamente -78°C.
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En la fase (b), la conversion del grupo etenilo en un grupo 1,2-dihidroxietilo puede lograrse por oxidacion, por ejemplo, por tratamiento con oxido de osmio en n-butanol en presencia de una base tal como 4-oxido de 4- metilmorfolina y un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
En la fase (c), el grupo 1,2-dihidroxietilo se convierte en un grupo aldehfdo por tratamiento con, por ejemplo, peryodato sodico en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
En la fase (d), el compuesto aldehfdo se reduce a un compuesto hidroximetilo, por ejemplo, con un agente reductor tal como borohidruro sodico en un disolvente adecuado tal como metanol.
Los compuestos de piperidin-4-ona en que R5 esta en la posicion 2 y es, por ejemplo, un grupo Het tal como piridilo, especialmente 3-piridilo y R6 es, por ejemplo, un grupo fenil-1-etilo, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion (6):
Esquema 6
En la etapa (a), la metanamina de partida se hace reaccionar con una mezcla de un tamiz molecular de 3 A, 1,1 -bi-2- naftol y borato de trifenilo en un disolvente adecuado tal como diclorometano y la mezcla de reaccion resultante se mezcla con 1 -metiloxi-3-(trimetilsililoxi)-1,3-butadieno y se hace reaccionar a una baja temperatura, por ejemplo, - 78°C.
En la etapa (b), la conversion se logra tratando el material de partida con L-Selectride (tri-sec-butil(hidruro)borato(1-) de litio) en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a una baja temperatura, por ejemplo, a aproximadamente -78°C) para reducir el doble enlace en el anillo de piperidina y convertir el grupo oxo en un grupo hidroxi.
En la etapa (c), el compuesto hidroxi se oxida, por ejemplo, por tratamiento con peryodinano de Dess-Martin (1,1,1- triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona) en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de formula (IVa) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion (7):
Esquema 7
En la etapa (a), la piperidin-4-ona se forma por reaccion de los reactivos anteriores, concretamente R6-NH2, un ester de glioxilato y un derivado de butadieno en que P7 es un grupo protector tal como un grupo trialquilC1-6 (por ejemplo, metil)sililo, en presencia de acido trifluoroacetico, trifluoruro de boro y un tamiz molecular de 3 A en un disolvente adecuado tal como diclorometano, preferiblemente a una baja temperatura tal como aproximadamente -78°C.
En la etapa (b), se introduce un grupo protector de oxo P5 tal como un grupo 4,4-di-alquiloC1-6 (por ejemplo, etilo), por ejemplo, por tratamiento con un ortoformiato de tri-alquiloC1-6 (por ejemplo, etilo) en presencia de un acido tal
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como acido p-toluenosulfonico en un disolvente adecuado tal como etanol.
En la etapa (c), el compuesto de piperidina protegido se reduce para convertir el grupo ester en un grupo hidroximetilo, por ejemplo, con hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como eter dietilico.
En la etapa (d), el grupo protector P5 se retira, por ejemplo, por tratamiento con un acido tal como acido trifluoroacetico, en un disolvente adecuado, por ejemplo, agua.
En la etapa (e), el grupo hidroximetilo se protege, por ejemplo, con un grupo tri-alquilCi-6 (por ejemplo, terc- butildimetil)sililo que puede introducirse, por ejemplo, por tratamiento con el haluro de tri-alquilCi-6 (por ejemplo, terc- butildimetil)sililo apropiado, por ejemplo, cloruro en presencia de, por ejemplo, imidazol, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida.
En la etapa (f), el compuesto de piperidina protegido obtenido en la etapa (e) se hace reaccionar con un derivado de quinolina de manera convencional, como se ha descrito anteriormente.
Parte experimental
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invencion.
Parte experimental
A partir de ahora en este documento, "BuLi" se define como n-butil-litio, "Ciclo" se define como ciclohexano, "DCM" es define como diclorometano, "DIPE" se define como diisopropil eter, "DME" se define como 1,2-dimetoxietano, "DMF" se define como W,W-dimetilformamida, "ETIP" se define como una mezcla 1:1 de etanol y 2-propanol, "EtOAc" se define como acetato de etilo, "EtOH" se define como etanol, "iPA" se define como isopropilamina, "iPrOH" se define como 2-propanol, "MeOH" se define como metanol, "TFA" se define como acido trifluoroacetico, "THF" se define como tetrahidrofurano, "SFC" se define como cromatograffa de fluidos supercnticos. Salvo que se indique de otro modo, SFC se realiza usando una fase movil con un caudal de 50 ml/minuto, manteniendose la columna a una temperatura de 35°C y una presion de salida de 10 MPa (100 bar).
A. Preparacion de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
a) Preparacion del intermedio 1
Se anadio gota a gota DMF (12,45 ml) a oxicloruro de fosforo al 99% (755,015 mmol) a 5°C, despues se anadio por partes 4-cloro-A/-(4-clorofenil)-bencenopropanamida (107,859 mmol) a 5°C. La mezcla resultante se calento a 80°C durante una noche, despues se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en agua y hielo. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con agua y se recogio en DIPE. El precipitado se retiro por filtracion y se seco (vacfo, 60°C), produciendo 32,1 g de intermedio 1.
b) Preparacion de intermedio 2
Se anadio metoxido sodico al 30% en MeOH (132,7 ml, 0,696 mol) a una solucion de intermedio 1 (32,1 g, 0,1 mol) en MeOH (623 ml). La mezcla se agito a 80°C durante una noche, despues se enfrio hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporo a presion reducida. La mezcla se vertio en agua y hielo y el precipitado se retiro por filtracion y se lavo con agua. El polvo se seco al vacfo a 60°C produciendo un solido marron. Este residuo (26,31 g) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 400 g, DCM/Ciclo: 50/50). Las fracciones
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puras se recogieron y se evaporaron a sequedad produciendo un solido amarillo, produciendo 15,7 g de intermedio 2.
c) Preparacion de intermedio 3
Se anadio lentamente BuLi 1,6 M en hexano (4,7 ml, 7,54 mmol) a -20°C bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (1,06 ml, 7,54 mmol) en THF (11 ml). La mezcla se agito a -20°C durante 20 minutos, despues se enfrio hasta -70°C. Se anadio lentamente una solucion de intermedio 2 (2 g, 6,285 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 1,30 horas. Se anadio lentamente una solucion de acido (2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo- 1-piperidinacarboxflico, 1,1 -dimetiletil ester (2,32 g, 7,54 mmol) en THF (23 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 2 horas, se hidrolizo a -30°C con agua enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El producto en bruto (4,3 g) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 90 g, Ciclo/EtOAc 85/15). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 3,8 g de intermedio 3. El residuo no era un 100% puro, pero se uso sin purificacion adicional.
Ejemplo A2
a) Preparacion de intermedio 4
Se realizo el siguiente metodo y tratamiento dos veces. Una mezcla de 7-(fenilmetil)-1,4-dioxa-8- azaespiro[4,5]decano (0,375 mol) en MeOH (500 ml) se hidrogeno durante 16 horas a 125°C (presion de H2: 10,13 MPa (100 atm)) con un 5% de Rh/A^Os (15 g) como catalizador. Despues de recoger el H2 (3 equiv.), el catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo, produciendo 178 g (99%) de intermedio 4, usado en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional.
b) Preparacion de intermedio 5
El intermedio 4 (41,0 mmol) en acido clorhndrico (100 ml) se agito a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en hielo y se basifico con solucion acuosa al 10% de carbonato potasico. La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad, produciendo 9,3 g de intermedio 5.
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Intermedio 6 (2S*)
Intermedio 7 (2R*)
Una solucion de intermedio 5 (9,3 g, 47,6 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (10,4 g, 47,6 mmol) y trietilamina (13,2 ml, 95,2 mmol) en THF (100 ml) se agito durante una noche a temperature ambiente, despues la mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (12,9 g) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s^lice (20-45 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (9,8 g) se purifico por SFC en una columna Chiralpak AD-HTM (5 pm 20 x 250 mm) con un caudal de 50 ml/minutos, manteniendose la columna a una temperatura de 35°C y una presion de salida de 10 MPa (100 bar). La fase movil es CO2 al 90% MeOH al 10% en modo isocratico. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 4,34 g de intermedio 6 y 4,47 g de intermedio 7.
d) Preparacion de intermedios 8 y 9
Intermedio 8 (2S*),(A)-1 Intermedio 9 (2S*),(B)-2
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (4,74 ml, 7,58 mmol) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (1,07 ml, 7,58 mmol) en THF (10 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (2,29 g, 6,32 mmol) en THF (23 ml), despues se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de intermedio 6 (2,24 g, 7,58 mmol) en THF (22 ml) a -78°C, despues se agito durante 2 horas a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (4,8 g) se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (15-40 pm, 200 g, Ciclo/EtOAc 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo respectivamente 1 g de fraccion F1 y 0,45 g de fraccion F2. F1 se purifico por cromatograffa lfquida de alto rendimiento (SiOH irregular 15-40 pm 300 g MERCK), fase movil (DCM al 98% EtOAc al 2%), produciendo 0,628 g de intermedio 9 y 0,21 g de intermedio 8.
Ejemplo A3
Preparacion de intermedios 10, 11, 12 y 13
ci
N. .„o.;\
Intermedio 11 (2S),trans,(A)-1 Intermedio 10 (2S),cis,(A)-2 Intermedio 12 (2S),trans,(B)-3 Intermedio 13 (2S),cis,(B)-4
Se anadio lentamente BuLi 1,6 M en hexano (0,0056 mol) a -20°C a una solucion de W-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0056 mol) en THF (8 ml) bajo un flujo de N2. La mezcla se agito a -20°C durante 20 minutos, despues se enfrio hasta -70°C. Se anadio lentamente una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (0,0047 mol) en THF (17 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se anadio lentamente una solucion de acido (2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-1-piperidinacarboxflico, 1,1 -dimetiletil ester, (0,0052 mol) en THF (16 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 2 horas, se vertio en agua enfriada en hielo a -30°C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por
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cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: Ciclo/EtOAc 90/10; 15-40 pm). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo respectivamente F1 0,8 g de intermedio 11 y 0,8 g de F2. F2 se purifico por SFC (eluyente: CO2/iPrOH/MeOH/iPA 85/7,5/7,5/0,3). Se recogieron tres fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo respectivamente 0,111 g (3,5%) de intermedio 10, 0,303 g (10%) de intermedio 12 y 0,083 g (3%) de intermedio 13.
Ejemplo A4
a) Preparacion de intermedio 14
Una solucion de (2S)-4,4-dietoxi-1-[(1S)-1-feniletil]-, 2-piperidinametanol (1,4 g, 4,55 mmol) en TFA (6,5 ml) y agua (0,5 ml) se agito a 0°C durante 4 horas. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 (pH basico). La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad, produciendo 1 g (94%) de intermedio 14.
b) Preparacion de intermedio 15
Una solucion de intermedio 14 (1,0 g, 4,29 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (0,775 g, 5,14 mmol) e imidazol (0,35 g, 5,14 mmol) en DMF (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se vertio en agua, se extrajo con EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad. El residuo (1,44 g) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 90 g, Ciclo 100 a Ciclo/EtOAc 90/10) Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 1,2 g de intermedio 15.
c) Preparacion de intermedio 16
mezcla de 4 isomeros 18/40/7/35 (2S)
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (2,81 ml, 4,49 mmol) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (0,631 ml, 4,49 mmol) en THF (6 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de intermedio 2 (1,32 g, 4,14 mmol) en THF (13 ml), despues se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de intermedio 15 (1,2 g, 3,45 mmol) en THF (12 ml) a -78°C, despues se agito durante 1 hora a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 1,42 g (61,8%) de intermedio 16.
Ejemplo A5
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Intermedio 18 (*S)
Se anadio gota a gota hidrotris(1-metilpropil)-borato (1-) de litio (1:1) (28,539 mmol) en atmosfera de nitrogeno a una solucion de acido 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-1(2H)-pindinacarboxflico, fenilmetil ester (28,539 mmol) en THF a -78°C y la mezcla de reaccion se agito durante 5 horas a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc a -78°C. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (11,9 g) se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (SiO2 20-45 pm, eluyente: Ciclo/EtOAc: 75/25). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad para dar 4,1 g de una mezcla de enantiomeros. La mezcla pura se purifico por SFC quiral (Chiralpack AD-H, eluyente: CO2/MeOH: 80/20). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 1,7 g (24,1%) de intermedio 17 y 1,9 g (27,0%) de intermedio 18.
b) Preparacion de intermedios 19 y 20
Intermedio 20 (2R*),trans,(A)
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (1,6 M) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina en THF anhidro (8 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (4,718 mmol) en THF (17 ml), despues se agito a - 78°C durante 2 horas. Se anadio una solucion de intermedio 17 (5,661 mmol) en THF (14 ml) a -78°C. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc a -78°C. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (3,1 g) se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (15-40 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc: 85/15) Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 1,45 g de una mezcla que contema tres isomeros 56/40/4. Esta mezcla se separo en sus enantiomeros por SFC en una columna Chiralpak AD-HTM (5 pm 20 x 250 mm) con un caudal de 50 ml/minuto, manteniendose la columna a una temperatura de 35°C y una presion de salida de 10 MPa (100 bar). La fase movil es CO2 al 50% iPrOH al 50% e iPA al 0,3% (en metanol) en modo isocratico. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 0,72 g de intermedio 20 y 0,46 g de intermedio 19.
Ejemplo A6
a) Preparacion de intermedio 21
Se anadio por partes dicarbonato de di-terc-butilo (58,333 mmol) en atmosfera de N2 y con agitacion rapida a una solucion de 4-metoxipiridina (58,333 mmol) en THF (60 ml). La mezcla se enfrio hasta 0°C, se anadio gota a gota bromuro de vinilmagnesio (70 mmol) y la mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Se anadio HCl (1 N) (aproximadamente 150 ml) a 5°C (temperatura ambiente de 25°C) y la mezcla se agito durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con solucion acuosa al 10% de NaHCO3, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo a sequedad, produciendo 10,7 g (82,1%) de intermedio 21.
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Se anadio gota a gota hidrotris(1-metilpropil)-borato(1-) de litio (1:1) (47,9 ml, 47,9 mmol) en atmosfera de N2 a una solucion de intermedio 21 (10,7 g, 47,9 mmol) en THF (110 ml) a -78°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 3 horas. Se anadieron agua y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (19,5 g) se purifico porfase normal en SiOH irregular (20-45 pm 450 g MATREX), fase movil (80% de Ciclo, 20% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo. El residuo (4,3 g) se separo en sus enantiomeros por SFC quiral en Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase movil (90% de CO2, 10% de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 1,9 g (17,6%) de intermedio 22 y 1,5 g (13,9%) de intermedio 23.
c) Preparacion de intermedio 24
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (5,27 ml, 8,43 mmol) en un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (1,19 ml, 8,43 mmol) en THF (12 ml)) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de intermedio 2 (2,24 g, 7,03 mmol) en THF (22 ml), despues se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de intermedio 22 (1,9 g, 8,43 mmol) en THF (19 ml) a -78°C, despues se agito durante 2 horas a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (4,5 g) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 90 g, Ciclo 100/0 a Ciclo/EtOAc 90/10 despues Ciclo/EtOAc 80/20) Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 1,15 g de intermedio 24, mezcla de (2R*).
d) Preparacion de intermedio 25
Mezcla de isomeros cis
Una solucion de intermedio 24 (3,238 mmol), oxido de osmio en butanol al 2,5% (0,0486 mmol) y 4-metilmorfolina-4- oxido (4,857 mmol) en THF (16 ml) y agua (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se vertio en una solucion saturada de Na2S2O3, despues se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 1,8 g (96,2%) de intermedio 25.
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Se anadio peryodato sodico (3,584 mmol) a una solucion de intermedio 25 (3,117 mmol) en THF (20 ml) y agua (10 ml) a temperature ambiente y la mezcla se agito durante 3 horas. Se anadieron agua y EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo a sequedad. El residuo de 1,86 g (109%) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 90 g, Ciclo 100/0 a Ciclo/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 1,47 g (86,5%) de intermedio 26.
f) Preparacion de intermedios 27 y 28
Intermedio 27 (2R*),cis, A-2 Intermedio 28 (2R*),cis, A-1
Se anadio borohidruro sodico (36,4 mg, 0,962 mmol) a una solucion de intermedio 26 (700 mg, 1,28 mmol) en MeOH (10 ml) a 0°C, despues se agito durante una hora a 0°C. Se anadieron agua y EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad. El residuo (0,66 g) se purifico por SFC quiral en Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm; fase movil (0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de EtOH 50% de iPrOH al 50%). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 212 mg (30,2%) de intermedio 28 y 383 mg (54,5%) de intermedio 27.
Ejemplo A7
a) Preparacion de intermedio 29
Mezcla de 2 isomeros
Se calento a reflujo glioxilato de etilo (85,083 mmol) durante 30 minutos para despolimerizar el reactivo, despues se vertio en atmosfera de N2 en una suspension de tamiz molecular (4A, 25 g) en DCM (150 ml) a 0°C. Se anadio (S)-(- )-a-metilbencilamina (85,083 mmol) a 0°C, la mezcla se agito durante 45 minutos a 0°C despues se enfrio hasta - 78°C. Se anadieron sucesivamente TFA (85,083 mmol), dietileterato de trifluoruro de boro (85,083 mmol) y trimetil[(1-metileno-2-propen-1-il)oxi]-silano (85,083 mmol) a -78°C con agitacion con un periodo de 5 minutos entre cada adicion. La mezcla de reaccion se agito a -78°C, despues se dejo alcanzar -30°C y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a -30°C. Se anadio agua (40 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio una cantidad adicional de agua (50 ml) y la mezcla se dejo reposar durante una noche. Se anadio por partes KH2PO4 a un pH de 4-5. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de celite que se lavo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por fase normal en SiOH irregular (20-45 pm 1000 g MaTrEX); fase movil (80% de Ciclo, 20% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 7,7 g de fraccion F1 y 5,5 g de fraccion F2. La fraccion F2 se recogio en DCM y HCl 3 N y la solucion resultante se agito durante 30 minutos, despues se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 (basica). La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco (MgSO4) y se evaporo a
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sequedad, produciendo 5,9 g de intermedio 29.
b) Preparacion de intermedios 30 y 31
o. .0
n:
Intermedio 30 (1'S,2R)
Intermedio 31 (1'S,2S)
Una mezcla de intermedio 29 (5,9 g, 21,43 mmol), ortoformiato de trietilo (35,7 ml, 0,214mol) y acido p- toluenosulfonico, monohidrato (5,54 g, 32,14 mmol) en EtOH (60 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se neutralizo con bicarbonato sodico (pH = 7-8) y se extrajo con DCM dos veces. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 200 g, Ciclo 100 a Ciclo/EtOAc 90/10) para producir dos fracciones que se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo respectivamente 4,75 g de intermedio 30 y 1,5 g de intermedio 31.
c) Preparacion de intermedio 32
o. ,o
(l’S,2R)
Se anadio gota a gota una solucion de intermedio 30 (4,75 g, 13,6 mmol) en eter dietflico (30 ml) en atmosfera de N2 a una suspension de hidruro de litio y aluminio (0,774 g, 20,4 mmol) en eter dietflico (20 ml) a una tasa tal que la solucion llego a reflujo suavemente. La mezcla de reaccion despues se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C, se anadieron cuidadosamente EtOAc (50 ml), despues agua (15 ml). Despues de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una corta capa de celite y se lavo con EtOAc. El filtrado se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad, produciendo 4,2 g de intermedio 32.
d) Preparacion de intermedio 33
Una solucion de intermedio 32 (1,9 g, 6,18 mmol) en TFA (9 ml) y agua (1 ml) se agito a 0°C durante 4 horas. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 (pH basico). La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad, produciendo 2,7 g de intermedio 33.
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Una solucion de intermedio 33 (4,5 g, 19,3 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (3,49 g, 23,1 mmol) e imidazol (1,58 g, 23,1 mmol) en DMF (45 ml) se agito a temperature ambiente durante una noche. La mezcla se vertio en agua, se extrajo con EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 200 g, Ciclo 100/0 a Ciclo/EtOAc 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 5,3 g de intermedio 34.
f) Preparacion de intermedio 35
Mezcla de isomeros (2R) 65/35
Se anadio gota a gota BuLi (1,6 M en hexano, 13,3 ml, 21,2 mmol) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (2,98 ml, 21,2 mmol) en THF (30 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de intermedio 37 (6,41 g, 21,2 mmol) en THF (65 ml), despues se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de intermedio 34 (6,15 g, 17,7 mmol) en THF (60 ml) a -78°C, despues se agito durante 1 hora a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (13,4 g) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 400 g, DCM 100/0 a DCM/EtOAc 97/3 despues 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa de fase normal sobre SiOH irregular (20-45 pm, 450 g MATREX); fase movil (gradiente de 95% de DCM, 5% de EtOAc a 90% de DCM, 10% de EtOAc, despues tolueno/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 1,02 g de intermedio 35.
Ejemplo A8
a) Preparacion de intermedio 36
Se anadio lentamente gota a gota DMF (17,7 ml, 0,23 mol) a oxicloruro de fosforo (100 ml, 1,06 mol) a 0°C. Se anadio por partes 4-cloro-W-(4-fluorofenil)-bencenopropanamida (42,2 g, 0,15 ml) a 0°C y la mezcla despues se dejo alcanzar temperatura ambiente. La mezcla se agito durante una noche a 85°C y despues se enfrio hasta 40°C para evitar la precipitacion, y se vertio en agua/hielo por partes manteniendo la temperatura por debajo de 25°C. La mezcla se agito durante 1 hora, despues el precipitado se retiro por filtracion, se recogio en 2-propanol a 5°C, se retiro por filtracion de nuevo y se seco a 60°C para obtener un solido amarillo, produciendo 33,76 g de intermedio 36.
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Se anadio metoxido sodico al 30% en MeOH (148 ml, 0,77 mol) a una solucion de intermedio 36 (33,76 g, 0,11 mmol) en MeOH (550 ml). La mezcla se agito a 60°C durante una noche, despues se enfrio hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporo a presion reducida. Se anadio agua y el precipitado se retiro por filtracion y se lavo con iPrOH. El polvo se seco al vado a 60°C, produciendo 24,54 g de intermedio 37. El filtrado se extrajo con DCM, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, produciendo 4,33 g de intermedio 37.
Ejemplo A9
a) Preparacion de intermedio 38
Se anadio 1,1'bi-2-naftol (5,48 g) y borato de trifenilo (5,56 g) a una suspension de polvo activado de tamiz molecular de 4A (50 g) en DCM (200 ml) en atmosfera de N2 a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 2 horas y despues se enfrio hasta 0°C y se anadio una solucion de a-metil-N-(3-piridinilmetileno)-bencenometanamina (aR) (4,03 g) en DCM (20 ml) y se agito durante 10 minutos a 0°C. La mezcla se enfrio hasta -78°C y se anadio gota a gota 1-metiloxi-3-(trimetilsiloxi)-1,3-butadieno (4,86 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a -78°C y durante una noche a -20°C. Se anadio agua y la mezcla se filtro a traves de una corta capa de celite. La capa organica se separo y se anadio HCl 3 N. La mezcla se agito durante 5 minutos. La capa acuosa se basifico con K2CO3 (solido) y se extrajo de nuevo con DCM. La capa organica se separo y se seco (MgSO4). El residuo (3,1 g) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 90 g) de DCM a DcM/MeOH/NH4OH: 95/5/0,1. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 1,6 g de intermedio 38.
b) Preparacion de intermedio 39
Se anadio gota a gota L-Selectride (R) (6,9 ml, 6,9 mmol) en atmosfera de N2 a una solucion de intermedio 38 (1,6 g, 5,75 mmol) en THF (30 ml) a -78°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas. Se anadieron agua y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 90 g), de DCM 100/0 a DCM/MeOH/NH4OH: 95/5/0,1. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 2,1 g de intermedio 39.
c) Preparacion de intermedio 40
Se anadio peryodinano de Dess-Martin (27,3 ml, 13,1 mmol) a una solucion de intermedio 39 (1,85 g, 6,55 mmol) en DCM (40 ml) a 0°C y la mezcla se agito a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio solucion acuosa al 10% de K2CO3, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se recogio en DCM, el precipitado se retiro
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por filtracion y el filtrado se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s^lice (15-40 pm, 90 g), de DCM 100/0 a DCM/MeOH 99/1. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 0,9 g de intermedio 40.
Ejemplo A10
Preparacion de intermedios 41,42, 43 y 44
ci
N O
Intermedio 41 (2R),cis,(A)
Intermedio 42 (2R),trans,(A)
Intermedio 43 (2R),trans,(B)
Intermedio 44 (2R),cis,(B)
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (26,7 mmol; 16,7 ml) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (26,7 mmol; 3,8 ml) en THF (55 ml) a -20°C. La mezcla se agito 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (24,75 mmol, 9 g) en THF (90 ml), despues se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de acido (2R)-4-oxo-2-(fenilmetil)-1- piperidinacarbox^lico, 1,1 -dimetiletil ester (19,04 mmol; 5,51 g) en THF (55 ml) a -78°C, despues se agito durante 1 hora a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc a -50°C. La purificacion del residuo (6,17 g) se realizo por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (20-45 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo respectivamente 3,45 g de fraccion de intermedio 41 y 3,3 g de fraccion F2 (mezcla).
La fraccion F2 se purifico por SFC en una columna Chiralpak AD-HTM (5 pm 20 x 250 mm) con un caudal de 50 ml/minutos, manteniendose la columna a una temperatura de 35°C y una presion de salida de 10 MPa (100 bar). La fase movil es CO2 al 60% iPrOH al 40% e iPA al 0,3% (en metanol) en modo isocratico. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo respectivamente 0,60 g de intermedio 42, 0,45 g de intermedio 43 y 2,25 g de intermedio 44.
Ejemplo A11
Preparacion de intermedios 45, 46 47 y 48
ci
(I
Br,. ,■>.
O
Intermedio 45 (2S),trans,(B)
Intermedio 46 (2S),cis,(A)
Intermedio 47 (2S),trans,(A)
Intermedio 48 (2S),cis,(B)
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (9,19 mmol) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (9,19 mmol) en THF (19 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina en THF (30 ml), despues se agito a - 78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de acido (2S)-4-oxo-2-(fenilmetil)-1-piperidinacarboxflico, 1,1 -dimetiletil ester (10 mmol) en THF (29 ml) a -78°C, despues se agito durante 1,5 horas a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc a - 50°C. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (6,1 g) se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice
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(SiO2 15-40 pm, eluyente: DCM: 100). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo respectivamente 1,0 g (18%) de intermedio 46 y 1,1 g de fraccion F2 (mezcla de 3 isomeros).
F2 se purifico por SFC (Chiralpack AD-H, CO2/MeOH/iPrOH/IPA: 70/15/15/0,3). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo respectivamente 0,11 g (2%) de intermedio 45, 0,03 g de intermedio 46, 0,07 g (1,3%) de intermedio 47 y 0,55 g (10%) de intermedio 48.
Ejemplo A12
Preparacion de intermedios 49, 50 y 51
, . Cl
o
Br,.
O
Intermedio 49 (2R),cis,(A)
Intermedio 50 (2R),cis,(B)
Intermedio 51 mezcla de isomeros
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (9,1 mmol) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (9,1 mmol) en THF (20 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de 6-bromo-3-[(3-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (8,27 mmol) en THF (30 ml), despues se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de acido (2R)-4-oxo-2-(fenilmetil)-1-piperidinacarboxflico, 1,1- dimetiletil ester (8,27 mmol) en THF (25 ml) a -78°C, despues se agito durante 1 hora a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc a -50°C. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (Merck 200 g, SO2 15-40 pm, eluyente: Ciclo/EtOAc: 85/15). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (3,15 g, 59%) se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (SO2 15-40 pm, eluyente: DCM 100). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo respectivamente 1,1 g (20%) de intermedio 49, 0,5 g (9%) de intermedio 51 (mezcla de isomeros) y 1,0 g (19%) de intermedio 50.
Ejemplo A13
Preparacion de intermedios 52, 53, 54 y 55
ci
if:
n" 0 "\ 0
Intermedio 52 (2R),trans,(B)-3 Intermedio 53 (2R),trans,(A)-1 Intermedio 54 (2R),cis,(A)-2 Intermedio 55 (2R),cis,(B)-4
Se anadio lentamente BuLi 1,6 M en hexano (7,07 ml, 11,31 mmol) a -20°C bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (1,59 ml, 11,31 mmol) en THF (16 ml). La mezcla se agito a -20°C durante 20 minutos y despues se enfrio a -70°C. Se anadio lentamente una solucion de intermedio 2 (3 g, 9,43 mmol) en THF (30 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 1,5 hora. Se anadio lentamente una solucion de acido (2R)-4-oxo-2-(fenilmetil)-1- piperidinacarboxflico, 1,1 -dimetiletil ester (3,27 g, 11,31 mmol) en THF (33 ml). La mezcla se agito a-70°C durante 2 horas, se hidrolizo a -30°C con agua enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo (6,21 g) se purifico por cromatograffa lfquida de alto rendimiento sobre SiOH irregular (20-45 pm, 450 g MATrEx); fase movil (Ciclo al 90% EtOAc al 10%). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo respectivamente 1300 mg de fraccion F1 y 1300 mg de fraccion F2.
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F1 se purifico por cromatograffa Kquida de alto rendimiento (Chiralpak IC 5 pm 250 x 20 mm); fase movil (iPA al 0,3%; CO2 al 60% iPrOH al 40%). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo 150 mg de intermedio 53 y 1020 mg de intermedio 54.
F2 se purifico por cromatograffa Kquida de alto rendimiento (Chiralpak AD-H 5 pm 250 x 20 mm); fase movil (iPA al 0,3%; CO2 al 70% iPrOH al 30%) produciendo 120 mg de intermedio 52 y 800 mg de intermedio 55.
Ejemplo A14
a) Preparacion de intermedio 56
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (66,2 mmol, 41,3 ml) en atmosfera de N2 a una solucion de 6-bromo-3- [(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (55,1 mmol; 20 g) en THF (135 ml) a -70°C, despues la mezcla se agito durante 1,5 horas. Se anadio una solucion de disulfuro de metilo (137,8 mmol; 12,4 ml) en THF (15 ml) a -78°C, despues la mezcla se dejo alcanzar temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla. La capa organica se extrajo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4 y el disolvente se evaporo. El residuo cristalizo despues de un periodo de reposo y se recogio en DIPE, se retiro por filtracion y se seco (vado 60°C), produciendo 11,23 g de intermedio 56. El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 450 g, DCM/Ciclo 30/70). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 5,45 g de intermedio 56.
b) Preparacion de intermedios 57 y 58
Intermedio 57 (2R),cis,(B)-3 Intermedio 58 (2R),cis,(A)-1
La siguiente reaccion se realizo dos veces: se anadio lentamente BuLi 1,6 M en hexano (23 ml, 8,37 mmol) a -20°C bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (1,17 ml, 8,37 mmol) en THF (12 ml). La mezcla se agito a - 20°C durante 20 minutos, despues se enfrio a -70°C. Una solucion de intermedio 56 (2,3 g, 6,97 mmol) en THF (23 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 1,5 hora. Se anadio lentamente una solucion de acido (2R)-4-oxo-2- (fenilmetil)-1-piperidinacarboxflico, 1,1 -dimetiletil ester (3,03 g, 10,46 mmol) en THF (30 ml). La mezcla se agito a - 70°C durante 2 horas, se hidrolizo a -30°C con agua enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo.
El residuo se purifico por cromatograffa de fase normal sobre SiOH irregular (20-45 pm 450 g MATREX); fase movil (90% de Ciclo, 10% de EtOAc), produciendo respectivamente fraccion F1 que comprende 0,73 g de intermedio 58, fraccion F2 que comprende una mezcla de isomeros y fraccion F3 que comprende material de acido (2R)-4-oxo-2- (fenilmetil)-1-piperidinacarboxflico, 1,1 -dimetiletil ester.
La fraccion F2 se purifico por SFC quiral en Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm); fase movil (0,3% de iPA, 65% de CO2, 35% de EtOH), produciendo respectivamente fraccion F2/1 que comprende 280 mg del isomero (2R),trans,(A)- 2, fraccion F2/2 que comprende 980 mg (11,4%) de intermedio 57 y fraccion F2/3 que comprende 370 mg del isomero (2R),trans,(B)-4.
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Una mezcla de intermedio 57 (0,98 g, 1,58 mmol) y acido 3-cloroperoxibenzoico (1,17 g, 4,75 mmol) en DCM (20 ml) se agito durante una noche a temperature ambiente. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 1,02 g (99,0%) de intermedio 59.
Ejemplo A15
Preparacion de intermedios 60, 61 y 62
■: . J O
ji "::i
F '■■|>
F
Intermedio 60 (2R),cis,(B)
Intermedio 61 (2R),cis,(A)
Intermedio 62 (2R),trans,(A)
Se anadio lentamente BuLi 1,6 M en hexano (5,17 ml, 8,27 mmol) a -20°C bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (1,16 ml, 8,27 mmol) en THF (12 ml). La mezcla se agito a -20°C durante 20 minutos, despues se enfrio hasta -70°C. Se anadio lentamente una solucion de intermedio 66 (2,5 g, 6,89 mmol) en THF (25 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 1,5 horas. Se anadio lentamente una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2- metoxi-quinolina (2,47 g, 7,58 mmol) en THF (25 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 2 horas, se hidrolizo a - 30°C con agua enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo (4,15 g) se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (15-40 pm, 450 g), Ciclo/EtOAc, 80/20. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo respectivamente 1,18 g de fraccion F1 y 1,04 g de intermedio 62.
F1 se purifico por SFC (eluyente: MeOH/CO2/iPA, 30/70/0,3, Chiralpack AD-H). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo respectivamente 100 mg de intermedio 61 y 730 mg de intermedio 60.
Ejemplo A16
a) Preparacion de intermedios 63 y 64
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Una mezcla de 7-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,657 mol) en MeOH (200 ml) se concentro a 60°C y el residuo resultante (177 g) se separo en enantiomeros por separacion quiral (Chiralpak AD, eluyente: heptano/EtOH 30/70). Se recogieron dos fracciones de producto y los disolventes se evaporaron, produciendo respectivamente 80,0 g (90%) de intermedio 63 (R) y 84 g (95%) de intermedio 64 (S).
b) Preparacion de intermedio 65
El intermedio 63 (11 mmol) en HCl 6 N (30 ml) se agito a 75°C durante una noche. Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente y se vertio en vidrio. La solucion se basifico con NaOH (30%) (por partes). La mezcla se extrajo con DCM, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida, produciendo 3,6 g (96%) de intermedio 65.
c) Preparacion de intermedio 66
A una solucion de intermedio 65 (3,7 g, 16,43 mmol) en THF (164 ml) se anadio trietilamina (2,29 ml, 16,43 mmol), despues dicarbonato de di-terc-butilo (3,59 g, 16,43 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida, produciendo 5,3 g (99,2%) de intermedio 66.
Ejemplo A17
Preparacion de intermedios 67 y 68
ci
f "
F
Intermedio 67 (2S),cis,(A)
Intermedio 68 (2s),cis,(B)
Se anadio lentamente BuLi 1,6 M en hexano (5,17 ml, 8,27 mmol) a -20°C bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (1,16 ml, 8,27 mmol) en THF (12 ml). La mezcla se agito a -20°C durante 20 minutos y despues se enfrio a -70°C. Se anadio lentamente una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (2,5 g, 6,89 mmol) en THF (25 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 1,5 hora. Se anadio lentamente una solucion de intermedio 70 (S) (2,47 g, 7,58 mmol) en THF (25 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 2 horas, se hidrolizo a - 30°C con agua enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo (4,6 g) se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: Ciclo/EtOAc, 95/5, 15-40 pm, 450 g). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad produciendo respectivamente 310 mg de intermedio 67 y 720 mg de intermedio 68.
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Ejemplo A18
a) Preparacion de intermedio 69
El intermedio 64 (11 mmol) en HCl 6 N (30 ml) se agito a 75°C durante una noche. Despues, la mezcla se agito a temperature ambiente y se vertio en vidrio. La solucion se basifico con NaOH (30%) (por partes). La mezcla se extrajo con DCM, se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida, produciendo 4,32 g (99%) de intermedio 69.
b) Preparacion de intermedio 70
A una solucion de intermedio 69 (4,32 g, 19,18 mmol) en THF (192 ml) se le anadio trietilamina (2,67 ml, 19,18 mmol), despues dicarbonato de di-terc-butilo (4,19 g, 19,18 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadieron agua y EtOAc a la mezcla. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida, produciendo 6,1 g (97,8%) de intermedio 70.
Ejemplo A19
Preparacion de intermedios 71 y 72
Intermedio 72 mezcla de 3 isomeros
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (0,829 mmol) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (0,829 mmol) en THF (1 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C, y despues se enfrio hasta - 78°C. Se anadio una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (0,691 mmol) en THF (2 ml), despues se agito a -78°C durante 2 horas. Se anadio una solucion de acido (3R)-4-oxo-3-(fenilmetil)-1- piperidinacarboxflico, 1,1 -dimetiletil ester (0,691 mmol) en THF (2 ml) a -78°C, despues se agito durante 2 horas a - 78°C. Se anadieron agua y EtOAc a -78°C. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (0,45 g) se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (Kromasil 10 pm, eluyente: Ciclo/EtOAc: 90/10). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo respectivamente 43 mg (9,5%) de intermedio 71 y 80 mg (17,8%) de intermedio 72 [mezcla de 3 isomeros].
Ejemplo A20
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Acido 2-(4-fluoro-2-metilfeml)-3,4-dihidro-4-oxo-1(2H)-pindinacarboxflico, 1,1-dimetiletil ester (21 g, 68,774 mmol) en EtOAc (400 ml) se hidrogeno a una presion de 0,l0 MPa (1 bar) de H2 con Pd al 10% (3 g) como catalizador. El catalizador se filtro a traves de una capa de celite y despues se lavo con EtOAc. El filtrado se evaporo. El residuo (22,9 g) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 400 g, Ciclo/EtOAc: 90/10 a 85/15). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 17,4 g (82%) de intermedio 73.
b) Preparacion de intermedios 74 y 75
Intermedio 75 (S)
El intermedio 73 (84 g, 273,291 mmol) se purifico por cromatograffa sobre Chiralpak ADTM (20 pm, 450 g) con un caudal de 80 ml/min. La fase movil es hepteno/isopropanol 98,5/1,5. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 41 g de intermedio 74 y 41,1 g de intermedio 75.
c) Preparacion de intermedios 76, 77, 78 y 79
Intermedio 76 (2S),trans,(A)
Intermedio 77 (2s),trans,(B)
Intermedio 78 (2S),cis,(A)
Intermedio 79 (2s),cis,(B)
Se anadio lentamente BuLi 1,6 M en hexano (13,6 ml, 21,7 mmol) a -20°C bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (3,05 ml, 21,7 mmol) en THF (31 ml). La mezcla se agito a -20°C durante 20 minutos y despues se enfrio a -70°C. Se anadio lentamente una solucion de intermedio 81 (5,5 g, 16,67 mmol) en THF (55 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 1,5 horas. Se anadio lentamente una solucion de intermedio 75 (6,15 g, 20,01 mmol) en THF (61 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 2 horas, se hidrolizo a -30°C con agua enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (15-40 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc: 80/20). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 2,15 g de intermedio 76 y 1,73 g de fraccion F3.
La purificacion de la fraccion F3 se realizo por SFC en una columna Chiralpak AD-H (5 pm, 21 x 250 mm) con un caudal de 50 ml/min, manteniendose la columna a una temperatura de 35°C y una presion de salida de 10 MPa (100 bar). La fase movil fue CO2 al 85% iPrOH al 15% e iPA al 0,3% (en metanol) en modo isocratico. Las fracciones puras deseadas se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo respectivamente 355 mg de intermedio 78, 411 mg de intermedio 77 y 250 mg de intermedio 79.
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d) Preparacion de intermedio 80
Una solucion de intermedio 79 (0,25 g, 0,39 mmol) y acido 3-cloroperbenzoico (0,29 g, 1,18 mmol) en DCM (2,5 ml) se agito durante una noche. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad produciendo 255 mg (97,1%) de intermedio 80.
Ejemplo A21
Preparacion de intermedio 81
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (20,7 ml, 33,09 mmol) a una solucion de 6-bromo-3-[(3-clorofenil)metil]- 2-metoxi-quinolina (10 g, 27,57 mmol) en THF (100 ml) a -70°C bajo un flujo de N2 y la mezcla se agito durante 1,5 horas. Despues, se anadio lentamente una solucion de disulfuro de metilo (6,21 ml, 68,94 mmol) en THF (30 ml) a - 70°C y la mezcla se dejo alcanzar temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. Se anadieron agua y EtOAc a temperatura ambiente. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se cristalizo en DIPE y el precipitado se retiro por filtracion, produciendo 6,4 g (70%) de intermedio 81.
Ejemplo A22
Preparacion de intermedios 82, 83 y 84
Intermedio 83 (2R),trans,(B)
Intermedio 84 (2R),cis,(A)
Se anadio lentamente BuLi 1,6 M en hexano (6,9 ml, 11,09 mmol) a -20°C bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (1,6 ml, 11,1 mmol) en THF (16 ml). La mezcla se agito a -20°C durante 20 minutos y despues se enfrio hasta -70°C. Se anadio lentamente una solucion de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (2,8 g, 8,53 mmol) en THF (28 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 1,5 horas. Se anadio lentamente una solucion de acido (2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-1-piperidinacarboxflico, 1,1 -dimetiletil ester (3,15 g, 10,24 mmol) en THF (31 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 2 horas, se hidrolizo a -30°C con agua enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc.
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La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo (6,39 g) se purifico por cromatograffa sobre gel de s^lice (15-40 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad produciendo respectivamente las fracciones F1 (2,64 g), F2 (0,125 g) y F3 (0,174 g). La purificacion de F1 se realizo por SFC en una columna Chiralpak AD-HTM (5 pm 20 x 250 mm) con un caudal de 50 ml/minutos, manteniendose la columna a una temperatura de 35°C y una presion de salida de 10 MPa (100 bar). La fase movil fue CO2 al 75% etanol al 25% e iPA al 0,3% (en metanol) en modo isocratico. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo respectivamente 1,393 g de intermedio 82, 514 mg de intermedio 83 y 192 mg de intermedio 84.
Ejemplo A23
a) Preparacion de intermedio 86
Mezcla de 4 isomeros
Se anadio lentamente BuLi 1,6 M en hexano (13,6 ml, 21,7 mmol) a -20°C bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (3,05 ml, 21 mmol) en THF (31 ml). La mezcla se agito a -20°C durante 20 minutos y se enfrio hasta -70°C. Se anadio lentamente una solucion de intermedio 81 (5,5 g, 16,7 mmol) en THF (55 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 1,5 horas. Se anadio lentamente una solucion de intermedio 74 (6,15 g, 20 mmol) en THF (61 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 2 horas, se hidrolizo a -30°C con agua enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo (12 g) se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (15-40 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc 98/2). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad produciendo 7,87 g (74%) de intermedio 86.
b) Preparacion de intermedio 87
Una solucion de intermedio 86 (5,8 g, 9,1 mmol) y acido 3-cloro-bencenocarboperoxoico (6,73 g, 27,31 mmol) en DCM (58 ml) se agito durante una noche. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 6,07 g de intermedio 87.
Ejemplo A24
a) Preparacion de intermedio 88
Se anadio por partes NaH al 60% en aceite (0,62 g, 15,48 mmol) a una solucion de acido 1,3-(4-oxo-piperidina)- dicarboxflico, 1-(1,1-dimetiletil)3-etil ester (2 g, 7,37 mmol) suspendido en THF (20 ml) enfriado a 0°C. La mezcla se agito durante 30 minutos a 0°C y despues se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hora
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adicional. Se anadio 3-fluorobencilbromuro (1,36 ml, 11,06 mmol) y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadieron agua y despues EtOAc. La capa organica se extrajo, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo (2,78 g) se purifico por fase normal en SiOH irregular (15-40 pm, 300 g); fase movil (85% de heptano, 15% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 1 g (35,7%) de intermedio 88.
b) Preparacion de intermedio 89
Una solucion de intermedio 88 (1 g, 2,64 mmol) en HCl 6 N (8 ml) y MeOH (1,5 ml) se calento hasta temperatura de reflujo con agitacion durante 20 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se basifico a pH 10 con NaOH 6 N (2,5 ml) y se extrajo con DCM (3 veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, se anadieron HCl 6 N (8 ml) y MeOH (1,5 ml) al residuo y la mezcla resultante despues se calento hasta temperatura de reflujo y agitando durante 20 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se basifico a pH 10 con NaOH 6 N (2,5 ml) y se extrajo con DCM (3 veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, produciendo 260 mg (47,6%) de intermedio 89.
c) Preparacion de intermedios 90 y 91
Intermedio 91 (3S*)
Una solucion de intermedio 89 (10,4 g, 42,7 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (9,31 g, 42,7 mmol) y trietilamina (11,9 ml, 85,3 mmol) en THF (100 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (13,1 g) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (20-45 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc 80/20) Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (12 g) se purifico por SFC en una columna Chiralpak AD-HTM (5 pm 20 x 250 mm) con un caudal de 50 ml/min, la columna se mantuvo a una temperatura de 35°C y una presion de salida de 10 MPa (100 bar). La fase movil fue CO2 al 95% metanol al 5% e isopropilamina al 0,3% (en metanol) en modo isocratico. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 4,8 g (35,6%) de intermedio 90 y 5,2 g (39,6%) de intermedio 91.
d) Preparacion de intermedios 92 y 93
Cl F
O
Intermedio 92 (3R*),(B)-2 Intermedio 93 (3R*),(A)-1
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (4,14 ml, 6,62 mmol) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (0,93 ml, 6,62 mmol) en THF (10 ml) a -20°C. La mezcla se agito 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (2 g, 5,52 mmol) en THF (20 ml), despues se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de intermedio 90 (2 g, 6,62 mmol) en THF (20 ml) a -78°C, despues se agito durante 2 horas a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad.
El residuo (4,2 g) se purifico por cromatograffa lfquida de alto rendimiento (SiOH irregular (20-45 pm 450 g, MATREX); fase movil (DCM al 80%/Ciclo al 20%). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo,
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produciendo respectivamente 950 mg de intermedio 93 y 1500 mg de intermedio 92. Ejemplo A25
a) Preparacion de intermedios 94 y 95
Intermedio 94 (3S*),(A)-1 Intermedio 95 (3S*),(B)-2
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (4,14 ml, 6,62 mmol) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (0,93 ml, 6,62 mmol) en THF (10 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (2 g, 5,52 mmol) en THF (20 ml), despues se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de intermedio 91 (2 g, 6,62 mmol) en THF (20 ml) a -78°C, despues se agito durante 1 hora a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (4,3 g) se purifico por cromatograffa Kquida de alto rendimiento sobre SiOH irregular (20-45 pm 450 g MATREX); fase movil (DCM al 80%/Ciclo al 20%). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo respectivamente 820 mg de intermedio 94 y 1,6 g de intermedio 95.
Ejemplo A26
a) Preparacion de intermedio 96
Se anadio gota a gota BuLi 1,3 M en Ciclo (70 ml, 91 mmol) a una solucion de 4,4-(etilenodioxi)-1-terc- butoxicarbonilpiperidina (17 g, 70 mmol) y W,W,W,W-tetrametiletilendiamina (10,5 ml, 100 mmol) en eter diefflico (110 ml) a -70°C y la mezcla se agito a -70°C en atmosfera de N2 durante 3 horas. Se anadio una solucion de 2,4- difluorobenzaldelffdo (8,4 ml, 77 mmol) en eter diefflico (15 ml) a una tasa tal que la temperatura permanecio por debajo de -60°C. La mezcla se agito durante 3 horas a -70°C. Se anadio solucion acuosa al 10% de NH4Cl (130 ml), despues se anadio EtOAc y la capa organica se separo, se seco (MgSO4) y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice usando Ciclo/EtOAc 70/30 como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 9,3 g de intermedio 96.
b) Preparacion de intermedio 97
Una mezcla de intermedio 96 (6,7 g, 17,4 mmol) y terc-butoxido potasico (0,2 g, 1,74 mmol) en iPrOH (20 ml) se agito y se llevo a reflujo durante 2 horas y despues se enfrio hasta temperatura ambiente. Se anadio agua y el residuo se extrajo con DCM, se decanto, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice usando Ciclo/EtOAc 70/30 como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 4,4 g (81,3%) de intermedio 97.
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Una solucion de intermedio 97 (7,5 g, 24,1 mmol) en MeOH (150 ml) se hidrogeno (0,3 MPa (3 bar)) a 50°C con Pd/C al 10% (2 g) como catalizador durante 12 horas. El catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice usando DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1 como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 1,5 g (23,1%) de intermedio 98.
d) Preparacion de intermedio 99
El intermedio 98 (4,2 g, 15,6 mmol) en HCl 6 N (80 ml) se agito a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en hielo, se basifico y se saturo con solucion de K2CO3. La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad, produciendo 3,5 g (99,6%) de intermedio 99.
e) Preparacion de intermedios 100 y 101
Intermedio 101 (S)*
Una solucion de intermedio 99 (3,5 g, 15,5 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (3,4 g, 15,5 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 15,5 mmol) en THF (50 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa lfquida de alto rendimiento (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm); fase movil (iPA al 0%; CO2 al 90% MeOH al 10%). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo 2900 mg de intermedio 100 y 2700 mg de intermedio 101.
f) Preparacion de intermedio 102 y 103
Intermedio 102 (2S*),cis,(A)-1 Intermedio 103 (2S*),cis,(B)-2
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (6,1 mmol; 3,85 ml) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (6,1 mmol; 0,90 ml) en THF (15 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de intermedio 81 (5,12 mmol, 1,7 g) en THF (30 ml), despues
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se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de intermedio 101 (6,14 mmol; 2 g) en THF (30 ml) a -78°C despues se agito durante 1 hora a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc a -70°C. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (Ciclo/EtOAc: 90/10). La mezcla pura se recogio y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa ffquida de alto rendimiento (Chiracel OD-H, 5 pm, 250 x 20 mm); fase movil (iPA al 0%; CO2 al 70% MeOH al 30%), produciendo respectivamente 95 mg de fraccion F1 que comprende los isomeros (2S*),trans,(A)-3 y (2S*),trans,(B)-4, fraccion F2 que comprende 500 mg de intermedio 102 y fraccion F3 que comprende 730 mg de intermedio 103.
Ejemplo A27
Preparacion de intermedios 104, 105, 106 y 107
o II o
■ ' F
f' '
Intermedio 104 (2R*),trans,(A)1 Intermedio 105 (2R*),trans,(B)-2 Intermedio 106 (2R*),cis,(A)-3 Intermedio 107 (2R*),cis,(B)-4
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (6,1 mmol; 3,85 ml) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (6,1 mmol, 0,90 ml) en THF (15 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (5,12 mmol, 1,86 g) en THF (30 ml), despues se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de intermedio 100 (6,14 mmol, 2 g) en THF (30 ml) a -78°C, despues se agito durante 1 hora a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc a - 70°C. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (Ciclo/EtOAc 90/10). La mezcla pura se recogio y se evaporo a sequedad. El residuo (1,7 g) se purifico por cromatograffa ffquida de alto rendimiento (Chiralpak Ad-H, 5 pm, 250 x 20 mm); fase movil (iPA al 0%; CO2 al 70% EtOH al 15% iPrOH al 15%), produciendo 38 mg de intermedio 104, 18 mg de intermedio 105, 670 mg de intermedio 106 y 460 mg de intermedio 107.
Ejemplo A28
Preparacion de intermedio 108
Se anadio lentamente BuLi 1,6 M en hexano (3,76 ml, 6 mmol) a -20°C bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (0,84 ml, 6 mmol) en THF (9 ml). La mezcla se agito a -20°C durante 20 minutos y despues se enfrio a -70°C. Se anadio lentamente una solucion de intermedio 37 (1,5 g, 4,9 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 1,5 hora. Se anadio lentamente una solucion de acido (2R)-4-oxo-2-(fenilmetil)-1- piperidinacarboxflico, 1,1 -dimetiletil ester (1,85 g, 6 mmol) en THF (19 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 2 horas, se hidrolizo a -30°C con agua enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 90 g, Ciclo/EtOAc, 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 1,3 g de intermedio 108.
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Ejemplo A29
a) Preparacion de intermedio 109
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (7,28 mmol; 4,6 ml) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (7,28 mmol; 1,02 ml) en THF (10 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de intermedio 56 (6,07 mmol, 2 g) en THF (20 ml), despues se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de intermedio 117 (7,28 mmol, 2,24 g) en THF (20 ml) a - 78°C, despues se agito durante 1 hora a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc a -70°C. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 90 g, Ciclo/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 2,3 g de intermedio 109.
b) Preparacion de intermedio 110
Una mezcla de intermedio 109 (2,3 g, 3,609 mmol) y acido 3-cloro-bencenocarboperoxoico (1,87 g, 10,9 mmol) en DCM (100 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 2,6 g de intermedio 110.
Ejemplo A30
Preparacion de intermedios 111 y 112
Intermedio 111 (2R*),cis,(A)-1 Intermedio 112 (2R*),cis,(B)-2
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Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (1,37 ml, 2,19 mmol) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (0,31 ml, 2,19 mmol) en THF (3 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (0,79 g, 2,19 mmol) en THF (8 ml), despues se agito a -78°C durante 40 minutos. Se anadio una solucion de intermedio 123 (0,53 g, 1,83 mmol) en THF (5 ml) a -78°C, despues se agito durante 40 minutos a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (1,3 g) se purifico por cromatograffa Kquida de alto rendimiento (SiOH irregular 15-40 pm 300 g MERCK); fase movil (Ciclo al 80% EtOAc al 20%). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo respectivamente 0,29 g de intermedio 111 y 0,35 g de intermedio 112.
Ejemplo A31
a) Preparacion de intermedio 113
Se anadio gota a gota BuLi 1,3 M en Ciclo (70 ml, 91 mmol) en atmosfera de N2 a una solucion de 4,4-(etilenodioxi)- 1-terc-butoxicarbonilpiperidina (17 g, 70 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (10, 5 ml, 70 mmol) en eter diefflico (110 ml) a -70°C. La mezcla se agito a -70°C durante 3 horas. Se anadio una solucion de 4- fluorobenzaldelffdo (7,4 ml, 77 mmol) en eter diefflico (15 ml) a una tasa tal que la temperatura permanecio por debajo de -60°C y despues la mezcla se agito durante 3 horas a -70°C. Se anadio solucion acuosa al 10% de NH4Cl (130 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se retiro por filtracion y se seco (60°C, vado). El residuo se purifico por cromatograffa lfquida de alto rendimiento (SiOH irregular 20-45 pm 450 g MATREX); fase movil (Ciclo al 60% EtOAc al 40%). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 11 g de intermedio 113.
b) Preparacion de intermedio 114
Una mezcla de intermedio 113 (12,9 g, 35,11 mmol) y terc-butoxido potasico (0,394 g, 3,511 mmol) en iPrOH (80 ml) se agito y se llevo a reflujo durante 2 horas, despues se enfrio hasta temperatura ambiente. La suspension resultante se enfrio hasta 0°C, se agito durante 30 minutos y se retiro por filtracion. El precipitado se lavo con iPrOH fffo (20 ml) y se seco (50°C, vado). El residuo se purifico por cromatograffa sobre una columna de gel de sflice SiO2 (15-40 um, 450 g) Ciclo/EtOAc 60/40. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 2 g de intermedio 114.
c) Preparacion de intermedio 115
Una solucion de intermedio 114 (8,5 g, 37,17 mmol) en MeOH (120 ml) se hidrogeno (0,3 MPa (3 bar)) a 50°C con Pd/C al 10% seco (3 g) como catalizador durante 4 horas El catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo, produciendo 7,1 g (97,5%) de intermedio 115.
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El intermedio 115 (18,3 mmol) en HCl 6 N (50 ml) se agito a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrio hasta temperature ambiente y se vertio en hielo y se basifico con solucion acuosa al 10% de K2CO3. La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad, produciendo 9,4 g (82,6%) de intermedio 116.
e) Preparacion de intermedios 117 y 118
Intermedio 118 (2S*)
Una solucion de intermedio 116 (7,5 g, 36,19 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (7,9 g, 36,19 mmol) y trietilamina (5,03 ml, 36,19 mmol) en THF (85 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (14,7 g) se purifico por cromatograffa lfquida de alto rendimiento sobre SiOH irregular 20-45 pm, 1000 g MATREX; fase movil (Ciclo al 70% EtOAc al 30%). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (12,4 g) se purifico por cromatograffa lfquida de alto rendimiento (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm); fase movil (iPA al 0%; CO2 al 90% MeOH al 10%). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo 5,2 g (37,3%) de intermedio 117 y 5,4 g (38,7%) de intermedio 118.
Ejemplo A32
a) Preparacion de intermedio 119
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (8,29 ml, 13,3 mmol) a una solucion de 2-bromopiridina (1,26 ml, 13,3 mmol) en eter dietflico (15 ml) a -78°C bajo un flujo de N2, despues la mezcla se agito 45 minutos a -78°C. Se anadio gota a gota una solucion de acido 7-formil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxflico, 1,1 -dimetiletil ester (3 g, 11,1 mmol) en eter dietflico (30 ml), despues la mezcla se agito a -78°C durante 4 horas. Se anadieron agua y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (15-40 pm, 200 g), DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0,1. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 1,4 g de intermedio 119.
b) Preparacion de intermedio 120
Una mezcla de intermedio 119 (1,1 g, 3,14 mmol) y terc-butoxido potasico (0,035 g, 0,314 mmol) en iPrOH (4 ml) se agito y se llevo a reflujo durante 2 horas y despues se enfrio hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre
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MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 0,74 g (85,3%) de intermedio 120.
c) Preparacion de intermedio 121
Una solucion de intermedio 120 (0,74 g, 2,68 mmol) en MeOH (10 ml) se hidrogeno (0,3 MPa (3 bar)) a 50°C con Pd/C al 10% seco (0,1 g) como catalizador durante 2 horas. El catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo, produciendo 0,52 g (82,9%) de intermedio 121.
d) Preparacion de intermedio 122
O
El intermedio 121 (1,15 g, 4,91 mmol) en HCl 6 N (10 ml) se agito a 100°C durante 5 horas, despues se enfrio hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertio en NaOH 3 N y se extrajo con DCM (tres veces). La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 0,6 g (67,1%) de intermedio 122.
e) Preparacion de intermedios 123 y 124
Una solucion de intermedio 122 (0,6 g, 3,15 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,69 g, 3,15 mmol) y trietilamina (0,44 ml, 3,15 mmol) en THF (10 ml) se mantuvo durante una noche a temperatura ambiente, despues la mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad.
El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (15-40 pm, 30 g), DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0,1. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (0,45 g) se combino con una fraccion preparada de forma similar y despues se purifico por cromatograffa lfquida de alto rendimiento (Chiralpak AD-H, 5 pm 250 x 20 mm); fase movil (CO2 al 90% MeOH al 10%). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo 533 mg de intermedio 123 y 506 mg de intermedio 124.
Ejemplo A33
Preparacion de intermedio 125 y 126
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (3,41 ml, 5,46 mmol) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (0,767 ml, 5,46 mmol) en THF (8 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C,
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despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de intermedio 56 (1,5 g, 4,55 mmol) en THF (15 ml), despues se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de acido 3,3-dimetil-4-oxo-1-piperidinacarbox^lico, 1,1- dimetiletil ester (1,24 g, 5,46 mmol) en THF (12 ml) a -78°C, despues se agito durante 2 horas a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (2,8 g) se purifico por fase normal en SiOH irregular 15-40 pm 300 g Merck, fase movil (85% de Ciclo, 15% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo. El residuo (2 g) se purifico por SFC quiral en Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm); fase movil (iPA al 0,3%, 70% de CO2, 30% de EtOH). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo 0,58 g (22,9%) de intermedio 125 y 0,87 g (34,3%) de intermedio 126.
Ejemplo A34
Preparacion de intermedio 127
Una solucion de intermedio 26 (0,917 mmol), triacetoxiborohidruro sodico (1,833 mmol) y A/-metilpropilamina (1,833 mmol) en THF (10 ml) y acido acetico (2,75 mmol) se agito durante 4 horas. Se anadieron solucion acuosa al 10% de K2CO3 y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 0,49 g (88,7%) de intermedio 127.
Ejemplo A35
a) Preparacion de intermedio 128
O
. N
N
Una solucion de acido 4-oxo-3-(2-piridinilmetil)-1,3-piperidinadicarboxflico, 1-(1,1-dimetiletil)3-etil ester (13 g, 35,869 mmol) en HCl 6 N (88 ml) y MeOH (15 ml) se calento hasta temperatura de reflujo con agitacion durante 20 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se basifico a pH 10 con NaOH 6 N (2,5 ml) y se extrajo con DCM (3 veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, produciendo 4,52 g de intermedio 128.
b) Preparacion de intermedios 129 y 130
Intermedio 130 S*
Se anadieron trietilamina (6,61 ml, 47,52 mmol) y despues dicarbonato de di-terc-butilo (5,2 g, 23,8 mmol) a una solucion de intermedio 128 (4,52 g, 23,76 mmol) en THF (60 ml). La mezcla resultante se agito durante una noche a temperatura ambiente. La solucion se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo
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con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo (6,8 g) se purifico por fase normal en SiOH irregular (15-40 pm, 300 g Merck); fase movil (90% de CO2, 10% de (MeOH al 50% iPrOH al 50%)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por SFC quiral en Chiralpak AD; fase movil (90% de CO2, 5% de MeOH, 5% de iPrOH, 0,3% de iPa). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo 2,2 g (31,89%) de intermedio 129 y 2 g (29,0%) de intermedio 130.
c) Preparacion de intermedio 131
Se anadio lentamente BuLi 1,6 M en hexano (1,94 ml, 3,1 mmol) a -20°C bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (0,43 ml, 3,1 mmol) en THF (4,5 ml). La mezcla se agito a -20°C durante 20 minutos, despues se enfrio hasta -70°C. Se anadio lentamente una solucion de intermedio 56 (0,85 g, 2,58 mmol) en THF (9 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 90 minutos. Se anadio lentamente una solucion de intermedio 129 (0,9 g, 3,11 mmol) en THF (9 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 2 horas, se hidrolizo a -30°C con agua enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (30 g, 15-40 p, Ciclo/EtOAc 85/15). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 0,9 g (56,1%) de intermedio 131.
d) Preparacion de intermedio 132
Una mezcla de intermedio 131 (0,9 g, 1,45 mmol) y acido cloroperoxibenzoico (1,07 g, 4,35 mmol) en DCM (20 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 805 mg (83%) de intermedio 132.
Ejemplo A36
a) Preparacion de intermedio 133
Se anadieron 6-bromo-2-metoxi-3-metil-quinolina (7,9 g, 31,34 mmol), W-bromosuccinimida (5,58 g; 31,34 mmol) y peroxido de benzoilo (0,76 g, 3,13 mmol) en 1,2-dicloroetano (79 ml). La mezcla se agito a 80°C durante una noche, se vertio en agua, se basifico con solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo a presion reducida a sequedad. El residuo (10,08 g) se purifico por fase normal en SiOH irregular (20-45 pm 450 g Matrex); fase movil, gradiente del 90% de heptano, 10% de EtOAc al 85% de heptano, 15% de EtOAc. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron, produciendo 5,90 g de intermedio 133.
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b) Preparacion de intermedio 134
Br N
l\ 0
Una solucion de intermedio 133 (1,49 g, 0,0045 mol), pirazol (0,34 g, 0,005 mol), K2CO3 (0,68 g, 0,005 mol) en acetonitrilo se agito y se llevo a reflujo durante una noche. La solucion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en agua enfriada en hielo. Se anadio DCM y la capa organica se extrajo, se seco sobre MgSO4, se retiro por filtracion y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron para dar 1,2 g (82%) de intermedio 134.
c) Preparacion de intermedio 135
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (1,9 ml, 3,1 mmol) a diisopropilamina (0,43 ml, 3,1 mmol) en THF (3 ml), se agito en atmosfera de N2 a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta - 78°C. Se anadio gota a gota intermedio 134 (0,82 g, 2,6 mmol) en THF (8 ml) y la solucion roja resultante se agito a - 78°C durante 1 hora. Se anadio acido (2R)-4-oxo-2-(fenilmetil)-1-piperidinacarboxflico, 1,1 -dimetiletil ester (0,89 g, 3,1 mmol) en THF (8 ml) y la mezcla se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo (1,83 g) se purifico por fase normal en SiOH irregular (15-40 pm 300 g MERCK); fase movil del 90% de Ciclo, 10% de EtOAc. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo. El residuo (0,486 g) se purifico por SFC quiral en Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm); fase movil, gradiente del 0,3% de iPa, 75% de CO2, 25% de MeoH al 0,3% de iPa, 75% de CO2, 25% de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 20,18 g de intermedio 135.
B. Preparacion de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparacion de compuestos 1, 2, 3, y 4
a
CH
N’ ' O
l
F
Compuesto 1 (2R),cis-1 Compuesto 2 (2R),trans-2 Compuesto 3 (2R),trans-3 Compuesto 4 (2R),cis-4
Se anadio acido trifluoroacetico (12 ml) a una solucion de intermedio 3 (3,8 g, 6,07 mmol) en DCM (38 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se basifico con solucion acuosa al 10% de carbonato potasico. La capa organica se extrajo con DCM, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo (3,6 g) se purifico por cromatograffa lfquida de alto rendimiento (cartucho, 15-40 pm, 90 g); fase movil (NH4OH al
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0,3%; DCM al 95% MeOH al 5%), produciendo respectivamente 160 mg de fraccion F1 y 2,7 g de fraccion F2.
La fraccion F2 se purifico por cromatograffa ffquida de alto rendimiento (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm); fase movil (iPA al 0,3%; CO2 al 60% MeOH al 40%), produciendo respectivamente 2,15 g de fraccion F2/1 y 150 mg de compuesto 1.
La fraccion F2/1 se purifico por cromatograffa ffquida de alto rendimiento (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm); fase movil (iPA al 0,3%; CO2 al 75% MeOH al 12,5% iPrOH al 12,5%), produciendo respectivamente 1,2 g de compuesto 2, punto de fusion 126°C y 620 mg de compuesto 3, punto de fusion 146°C y 135 mg de compuesto 4.
Compuesto 1: rotacion optica: -153,8° (589 nm, c 0,342% p/v, DMF, 20°C)
Compuesto 2: rotacion optica: +76,76° (589 nm, c 0,37% p/v, DMF, 20°C)
Compuesto 3: rotacion optica: -182,79° (589 nm, c 0,3835% p/v, DMF, 20°C)
Compuesto 4: rotacion optica: +140,04° (589 nm, c 0,2835% p/v, DMF, 20°C)
Ejemplo B2
Preparacion de compuesto 5
(2R),trans-3 . 0,94 HCl
Una solucion de compuesto 37 (0,052 g, 0,102 mmol) y acido clorhffdrico (3 N, 0,6 ml) en THF (0,6 ml) se agito durante una noche a 70°C. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco al vacfo a 60°C, produciendo 41 mg de compuesto 5, punto de fusion: >250°C.
Ejemplo B3
Preparacion de compuesto 6
Cl
NH
(2S*),(A)
. 0,97 HCl
Una mezcla de intermedio 8 (0,45 g, 0,684 mmol) en acido clorhffdrico (5 ml) y THF (5 ml) se agito a 60°C durante una noche despues se enfrio hasta temperatura ambiente. El precipitado se retiro por filtracion y se seco (vacfo, 60°C), produciendo 0,165 g de compuesto 6, punto de fusion: >250°C.
Ejemplo B4
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Una mezcla de intermedio 10 (0,0002 mol) y acido trifluoroacetico (0,004 mol) en DCM (1,6 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertio en solucion acuosa al 10% de carbonato potasico y se extrajo con DCM. La capa organica se lavo con agua, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. Se anadieron por partes 0,037 g de acido fumarico (en 2-propanona) al residuo. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con 2-propanona y se seco a 60°C al vado. El residuo (0,073 g) se disolvio en DCM. La mezcla se basifico con solucion acuosa al 10% de carbonato potasico y se disolvio en eter dietilico. Se anadio gota a gota HCl 5 N (en 2-propanona). La mezcla se retiro por filtracion y se seco al vado. El residuo se disolvio en THF (1 ml) y se anadio HCl 3 N (1 ml). La mezcla se agito a 70°C durante una noche y se enfrio hasta temperatura ambiente. Se anadieron hielo y agua. La mezcla se agito a 0°C durante 15 minutos. El precipitado se retiro por filtracion y se seco a 60°C al vado, produciendo 0,02 g (20%) de compuesto 7, rotacion optica: +78,57° (589 nm, c 0,224% p/v, DMF, 20°C).
Ejemplo B5
a) Preparacion de compuestos 8 y 9
Compuesto 8 (1'S, 2S*),cis-2 Compuesto 9 (1'S, 2S*),cis-1
Una solucion de intermedio 16 (0,52 g, 0,781 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0,781 ml, 0,781 mmol) en THF (10 ml) se agito a 0°C durante 2 horas. Se anadieron agua y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (0,52 g) se purifico por SFC quiral en (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm); fase movil (gradiente del 0,3% de iPA, 60% de CO2, 40% de EtOH al 0,3% de iPA, 60% de CO2, 40% de EtOH). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo 134 mg de compuesto 8 y 193 mg de F1. F1 se cristalizo en MeOH, produciendo 135 mg (31,3%) de compuesto 9, punto de fusion 182°C.
b) Preparacion de compuesto 10
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10
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30
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Una mezcla de compuesto 8 (0,243 mmol) en MeOH (5 ml) y EtOAc (5 ml) se hidrogeno (Patm) a temperatura ambiente con Pd/C (25 mg) como catalizador durante 1,30 horas, despues 2 horas y durante una noche. El catalizador se filtro a traves de una corta capa de celite, el celite se lavo con EtOAc, el filtrado se lavo con solucion acuosa al 10% de carbonato potasico, despues salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa en Nucleodur-Sphinx rp 5 pm 21 x 150 mm; fase movil (gradiente del 30% de NH4HCO3 al 0,5%, 70% de MeOH al 0% de NH4HCO3 al 0,5%, 100% de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 27 mg de compuesto 10.
Ejemplo B6
Preparacion de compuesto 11
Se anadio gota a gota tribromuro de boro (3,77 ml, 3,77 mmol) a una solucion de intermedio 19 (0,46 g, 0,754 mmol) en DCM (10 ml) a 5°C y la mezcla de reaccion se agito durante 3 horas y se dejo alcanzar aproximadamente 15°C. La mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa al 10% de carbonato potasico y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa sobre una columna de SiOH (3,5 pm 30 x 150 mm); de DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2 a DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (0,11 g) se cristalizo en DIPE, produciendo 0,054 g de compuesto 11, punto de fusion 143°C, rotacion optica: +189,15° (589 nm, c 0,3225% p/v, DMF, 20°C).
Ejemplo B7
Preparacion de compuesto 12
Una solucion de intermedio 27 (0,7 mmol) en HCl/iPrOH 5-6 M (4 ml) se agito a 0°C durante 2 horas. El residuo de tipo gel se recogio en EtOAc y solucion acuosa al 10% de carbonato potasico. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se cristalizo en DIPE, produciendo 137 mg de compuesto 12, punto de fusion: 135°C, rotacion optica: -134,65° (589 nm, c 0,303% p/v, DMF, 20°C).
Ejemplo B8
5
10
15
20
25
30
ci
...A .A. ■ ,M A
"IM' "O "R A" ■"
OH
compuesto 13 (2R*),cis-1 compuesto 14 (2R*),cis-2
Una solucion de intermedio 35 (1,02 g, 1,571 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (1,57 ml, 1,57 mmol) en THF (20 ml) se agito a 0°C durante 2 horas. Se anadieron agua y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (0,9 g) se purifico por SFC quiral en (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm); fase movil (0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de EtOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo respectivamente 0,245 g de compuesto 13, rotacion optica +99,45° (589 nm, c 0,2735% p/v, DMF, 20°C) y 0,4 g de compuesto 14, punto de fusion 162°C, rotacion optica -87,9° (589 nm, c 0,281% p/v, DMF, 20°C).
Ejemplo B9
Preparacion de compuesto 15
Una mezcla de compuesto 34 (0,362 mmol), ester dclico de 1,3-propanodiol del acido piridina-3-boronico (0,544 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,0362 mmol) y carbonato potasico 2 M (0,725 mmol) en DME se agito en atmosfera de N2 a 90°C durante 2 horas, despues durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El producto en bruto se cristalizo en MeOH, produciendo 0,075 g de compuesto 15, punto de fusion: 220°C.
Ejemplo B10
Preparacion de compuesto 16
OH
I. .-X '■! ■- NH
-H- Q -1*
F
(2S),trans-2
.C4H4O4
Una solucion de compuesto 248 (0,15 g, 0,28 mmol), formiato amonico (0,088 g, 1,401 mmol) y Pd/C (0,15 g, 1,41
5
10
15
20
25
30
35
40
mmol) en MeOH (3 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y despues la solucion se filtro sobre celite y se lavo con DCM. El filtrado se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. Se anadio por partes acido fumarico (0,056 g, 0,48 mmol) a una solucion de producto puro (0,110 g, 0,24 mmol) en acetona (4 ml). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con acetona y se seco al vado a 60°C, produciendo 0,085 g de compuesto 16, punto de fusion 166-168°C.
Ejemplo B11
Preparacion de compuestos 17 y 18
Cl
' N" O
(2R), cis-1
Compuesto 18 .1,97 C4H4O4 Compuesto 17 .base
El intermedio 41 se desprotegio de un modo analogo al Ejemplo B1. El compuesto desprotegido (0,0009 mol) se mezclo con formaldetndo (0,0038 mol) en DCM (9 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadio triacetoxiborohidruro sodico (0,0023 mol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio agua. La mezcla se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo (0,416 g) se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: DCM/MeOH 97/3; 15-40 pm). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo compuesto 17 (0,1 g) que se convirtio en la sal del acido (E)-2-butenodioico. El precipitado se filtro, se lavo con DIPE y se seco al vado, produciendo 0,078 g de compuesto 18.
Ejemplo B12
Preparacion de compuesto 19
(2R),cis-1
El intermedio 41 se desprotegio de un modo analogo al Ejemplo B1. Se anadio gota a gota BuLi (0,0025 mol) a - 78°C a una solucion del compuesto desprotegido (0,0007 mol) en eter dietflico (4 ml). La solucion se agito a -78°C durante 4 horas. Se anadio agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo (0,357 g) se purifico por cromatograffa en columna de fase inversa sobre gel de sflice (eluyente: DCM/MeOH/NH4HCo3 al 0,5% de 80/20 a 100/0; Sunfire 5 pm). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre Kromasil, 10 pm (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 0,046 g de compuesto 19.
Eiemplo B 13
Preparacion de compuesto 20
5
10
15
20
25
30
35
,NH
N O H
OH
(2R*),cis-l
Una solucion de intermedio 28 (0,387 mmol) en HCl/iPrOH (2 ml) se agito a 0°C durante 2 horas y despues se evaporo a sequedad. El residuo se cristalizo en eter dietflico. El residuo se recogio en EtOAc y solucion acuosa al 10% de carbonato potasico, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se cristalizo en eter dietilico, produciendo 6 mg de compuesto 20, punto de fusion: 232°C.
Ejemplo B14
Preparacion de compuestos 21, 22, 23 y 24
Y R
Cl
]
N.
Compuesto 21 (2S),trans-1 Compuesto 22 (2s),trans-2 Compuesto 23 (2S),cis-3 Compuesto 24 (2S),cis-4
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (1,93 ml, 3,09 mmol) bajo un flujo de N2 a una solucion de diisopropilamina (0,434 ml, 3,091 mmol) en THF (4 ml) a -20°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -20°C, despues se enfrio hasta -78°C. Se anadio una solucion de intermedio 2 (0,757 g, 2,38 mmol) en THF (4 ml), despues se agito a -78°C durante 1 hora. Se anadio una solucion de intermedio 40 (0,8 g, 2,85 mmol) en THF (4 ml) a -78°C, despues se agito durante 3 horas a -78°C. Se anadieron agua y EtOAc, la capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 50 g, de DCM 100/0 a DCM/MeOH/NH4OH: 98,5/1,5/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purifico por SFC quiral en Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm; fase movil (0,3% de iPA, 50% de CO2, 50% de ETIP), produciendo respectivamente 0,089 g de compuesto 21, 0,124 g de compuesto 22, 0,177 g de compuesto 23 y 0,218 g de compuesto 24.
Ejemplo B15
Preparacion de compuestos 25 y 26
5
10
15
20
25
30
35
40
Compuesto 25 (A) .1,94 C4H4O4 Compuesto 26 (b) .1,24 C4H4O4
Se anadio gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (0,0033 mol) a -20°C a una solucion de W-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0033 mol) en THF (7 ml) bajo un flujo de N2. La mezcla se agito a -20°C durante 20 minutos, despues se enfrio hasta -70°C. Se anadio una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxi-quinolina (0,0027 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 1 hora. Se anadio gota a gota una solucion de 3-metil-1-(fenilmetil)-4- piperidinona (0,003 mol) en THF (6 ml). La mezcla se agito a -70°C durante 2 horas. Se anadio agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con solucion saturada de NaCl, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo (1,3 g) se purifico por SFC (eluyente: CO2/MeOH/iPA 90/10/0,5). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo 0,16 g (10%) de fraccion F1 y 0,2 g (13%) de fraccion F2. La fraccion F1 se disolvio en acido butenodioico (0,066 g) y se convirtio en la sal del acido (E)-2-butenodioico con 2- propanona (4 ml). El precipitado se recogio en eter dietilico, se retiro por filtracion y se seco, produciendo 0,115 g (5%) de compuesto 25, punto de fusion 154°C. La fraccion F2 se disolvio en acido butenodioico (0,082 g) y se convirtio en la sal del acido (E)-2-butenodioico con 2-propanona (4 ml). El precipitado se recogio en eter dietflico, se retiro por filtracion, produciendo 0,24 (12%) de compuesto 26, punto de fusion 238°C.
Ejemplo B16
Preparacion de compuestos 27 y 28
Compuesto 27 (2S),cis-3
Compuesto 28 (2S),cis-3
Una mezcla de compuesto 23 (0,296 mmol) en MeOH (5 ml) y acido acetico (0,4 ml) se hidrogeno (Patm) a temperatura ambiente con Pd/C al 10% seco (35 mg) como catalizador durante 3 horas. Se anadieron solucion acuosa al 10% de carbonato potasico y EtOAc, la mezcla se filtro a traves de una corta capa de celite, la capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 10 g, de DCM a DCM/MeOH/NH4OH: 90/10/0,2). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa en X-Terra-C18 (10 pm, 19 x 150 mm); fase movil (gradiente del 30% de NH4HCO3 al 0,5%, 70% de MeOH al 0% de NH4HCO3 al 0,5%, 100% de MeOH), produciendo 20 mg de compuesto 27 y 25 mg de compuesto 28.
Ejemplo B 17
5
10
15
20
25
30
.-A NH
N" "O ‘R
OH
(2R*),cis-2
Una mezcla de compuesto 14 (0,654 mmol) en MeOH (5 ml) se hidrogeno (Patm) a temperatura ambiente con Pd/C (35 mg) como catalizador durante 90 minutos. El catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo a sequedad. El residuo (260 mg) se purifico por SFC quiral en Chiralpak AD-H 5 pm 250 x 20 mm; fase movil (0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de EtOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo. El residuo (225 mg) se cristalizo en DIPE, produciendo 166 mg de compuesto 29, punto de fusion: 135°C.
b) Preparacion de compuesto 30
...-L ... ..NH
" N' "O
OH
(2R*),cis -1
Una mezcla de compuesto 13 (0,374 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (2 ml) se hidrogeno (Patm) a temperatura ambiente con Pd/C (20 mg) como catalizador durante 90 minutos. El catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo a sequedad. El residuo (140 mg) se purifico por cromatograffa de fase normal sobre sflice de estabilidad (5 pm 150 x 30,0 mm); fase movil (gradiente del 0,4% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH al 1,5% de NH4OH, 85% de DCM, 15% de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 55 mg de compuesto 30.
Ejemplo B18
Preparacion de compuesto 31
-N-
N O r ' H
(2R),cis-4
Una solucion de intermedio 44 (3,76 mmol, 2,45 g) en TFA (8 ml) y DCM (25 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se cristalizo en MeOH, produciendo 1 g de compuesto 31. El filtrado se recristalizo en MeOH, produciendo 0,7 g adicionales de compuesto 31, punto de fusion: 183°C.
5
10
15
20
25
30
Ejemplo B19
Preparacion de compuesto 32
L ,N.
N' O H
(2R),trans-2
Una solucion de intermedio 42 (0,0002 mol) en TFA (1,5 ml) y DCM (1,5 ml) se agito a temperature ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se retiro por filtracion y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 0,115 g (91%) de compuesto 32.
Ejemplo B20
Preparacion de compuesto 33
Cl
Br.
' N ' o '■ I s'
(2S),cis-4
Una solucion de intermedio 48 en TFA y DCM se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (0,47 g, 100%) se cristalizo en DIPE, produciendo 0,317 g (71%) de compuesto 33, punto de fusion 177°C, rotacion optica: +232,66° (589 nm, c 0,297% p/v, DMF, 20°C).
Ejemplo B21
Preparacion de compuesto 34
Una solucion de intermedio 50 en TFA y DCM se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco
5
10
15
20
25
30
35
sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (0,86 g, 100%) se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de s^lice (SiO2, 15-40 pm), eluyente: DCM/iPrOH/NH4OH: 97/3/0,1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo respectivamente 0,63 g de fraccion F1 y 0,25 g de fraccion F2. F2 se purifico por sFc (eluyente: CO2/MeOH/iPA: 70/30/0,5). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 0,025 g de F2/1 y 0,188 g de F2/2. F1 se combino con F2/2 para dar 0,818 g de compuesto 34.
Ejemplo B22
a) Preparacion de compuesto 35
ci
- NH
W O '-R
.1,21 C4H4O4 (2R),cis-1
Una solucion de intermedio 49 (1,69 mmol) en TFA (2,2 ml) y DCM (11 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (0,95 g, 100%) (0,4 g, 0,72 mmol) se disolvio en 2-propanona (4 ml) y se convirtio en la sal del acido (E)-2-butenodioico (1 equiv., 0,085 g) disuelta en acetona/EtOH: 50/50: 2 ml, produciendo 0,40 g de compuesto 35, punto de fusion: 145°C.
b) Preparacion de compuesto 36
Una mezcla de compuesto 35 (0,525 mmol), ester dclico de 1,3-propanodiol del acido piridina-3-boronico (0,788 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,0525 mmol) y K2CO3 2 M (1,051 mmol) en DME (4 ml) se agito en atmosfera de N2 a 90°C durante 2 horas, despues durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (0,32 g) se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (SiO2 3,5 pm), eluyente: DCM/MeOH/NH4OH acuoso: 98/2/0,2 a 92/8/0,8. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (0,225 g, 77,8%) se cristalizo en DIPE, produciendo 0,107 g (37,0%) de compuesto 36, punto de fusion: 120°C.
Ejemplo B23
5
10
15
20
25
30
Se anadio acido trifluoroacetico (0,36 ml) a una solucion de intermedio 52 (0,12 g, 0,198 mmol) en DCM (1,2 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se basifico con solucion acuosa al 10% de K2CO3. La capa organica se extrajo con DCM, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. Una parte (50 mg) del residuo (100 mg) se cristalizo en DIPE y se seco al vado a 60°C, produciendo 25 mg de compuesto 37, punto de fusion: 107°C.
Ejemplo B24
Preparacion de compuesto 38
Se anadio acido trifluoroacetico (3 ml) a una solucion de intermedio 59 (1,02 g, 1,57 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se basifico con solucion acuosa al 10% de K2CO3. La capa organica se extrajo con DCM, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se cristalizo en DIPE y se seco al vado a 60°C. El residuo (966 mg) se purifico por cromatograffa de fase normal sobre cartucho (15-40 pm, 30 g); fase movil (0,5% de NH4OH, 95% de DcM, 5% de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo. El residuo (670 mg) se cristalizo en DIPE y se seco al vado a 60°C, produciendo 0,535 g (62,0%) de compuesto 38, punto de fusion 130°C.
Ejemplo B25
Preparacion de compuesto 39
a
CH
,.fsH R
F
F
(2R*), cis-2
Una solucion de intermedio 60 (730 mg, 1,06 mmol) y TFA (1,96 ml, 25,46 mmol) en DCM (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a
5
10
15
20
25
30
35
sequedad. El producto se cristalizo en MeOH, produciendo 492 mg (79%) de compuesto 39, punto de fusion 106°C, rotacion optica: -115,3° (589 nm, c 0,3365% p/v, DMF, 20°C).
Ejemplo B26
Preparacion de compuesto 40
.0,96 HCl (2S*),cis-1
Una solucion de intermedio 67 (1,18 mmol) y TFA (2,18 ml, 28,26 mmol) en DCM (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo se disolvio en eter dietilico (6 ml) y se anadio lentamente HCl 5 N en iPrOH, gota a gota, para obtener un precipitado blanco. El solido se retiro por filtracion y se seco al vado, ya que el producto era una mezcla de quinolina y quinolona (60/40). El residuo se disolvio en THF (6 ml) y se anadio HCl 3 N (6 ml), y la mezcla se agito a 70°C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadio hielo-agua. La solucion se agito durante 15 minutos a 0°C, y el precipitado se filtro y se seco al vado a 60°C, produciendo 415 mg (61%) de compuesto 40, punto de fusion 224°C, rotacion optica: +48,62° (589 nm, c 0,3435% p/v, DMF, 20°C).
Ejemplo B27
Preparacion de compuesto 41
. NH
N O ■
(3*S),(A)
Una solucion de intermedio 71 (65 mg, 0,0997 mmol) en TFA (0,2 ml) y DCM (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 40 mg (72,8%) de compuesto 41.
Ejemplo B28
Preparacion de compuesto 42
5
10
15
20
25
30
.0,77 HCl (2S),cis-4
Una solucion de intermedio 80 (255 mg, 0,38 mmol) y HCl 3 N (2,6 ml) en THF (2,6 ml) se agito durante una noche a 70°C. La mezcla se enfrio hasta temperature ambiente y se vertio en agua enfriada en hielo. La solucion se agito 30 minutos y el precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco al vado a 60°C. El residuo se cristalizo en DIPE, se filtro y se seco al vado a 60°C, produciendo 211 mg (95,0%) de compuesto 42, punto de fusion >250°C.
Ejemplo B29
a) Preparacion de compuesto 61
Se anadio acido trifluoroacetico (1,5 ml) a una solucion de intermedio 83 (0,514 g, 0,809 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se basifico con solucion acuosa al 10% de K2CO3. La capa organica se extrajo con DCM, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. Una parte (240 mg) del residuo (430 mg) se cristalizo en DlPE y se seco al vado a 60°C, produciendo 161 mg de compuesto 61.
b) Preparacion de compuesto 43
.0,84 HCl (2R),trans-2
Una solucion de compuesto 61 (0,24 g, 0,448 mmol) y HCl 3 N (2,5 ml) en THF (2,5 ml) se agito durante una noche a 70°C. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en agua enfriada en hielo. La solucion se agito durante 30 minutos y el precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco al vado a 60°C. El residuo se cristalizo en DIPE, se filtro y se seco al vado a 60°C, produciendo 215 mg (86,9%) de compuesto 43, punto de fusion: >250°C.
Ejemplo B30
5
10
15
20
25
30
35
40
Preparacion de compuestos 44, 45, 46 y 47
Compuesto 44 (2R),trans-1 Compuesto 45 (2R),trans-2 Compuesto 46 (2R),cis-3 Compuesto 47 (2R),cis-4
Se anadio acido trifluoroacetico (20 ml) a una solucion de intermedio 87 (6,07 g, 9,07 mmol) en DCM (61 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se basifico con solucion acuosa al 10% de K2CO3. La capa organica se extrajo con DCM, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo (5,15 g) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 90 g, DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0,1) Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (3,6 g) se purifico por SFC en una columna Chiralpak AD-HTM (5 pm, 20 x 250 mm) con un caudal de 50 ml/min, manteniendose la columna a una temperatura de 35°C y una presion de salida de 10 MPa (100 bar). La fase movil es CO2 al 65% EtOH al 17,5% iPrOH al 17,5% e iPA al 0,3% (en MeOH) en modo isocratico. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo respectivamente 1,52 g de compuesto 44, punto de fusion: 148°C, rotacion optica: +46,5° (589 nm, c 0,329% p/v, DMF, 20°C; 900 mg de compuesto 45, punto de fusion: 160°C, rotacion optica: -162,08° (589 nm, c 0,327% p/v, DMF, 20°C; 250 mg de fraccion F3 y 180 mg de fraccion F4.
Una parte (125 mg) de la fraccion F3 se cristalizo en DIPE y se seco a 60°C al vado, produciendo 61 mg de compuesto 46, punto de fusion: 145°C, rotacion optica: +126,22° (589 nm, c 0,286% p/v, DMF, 20 °C).
Una parte (90 mg) de la fraccion F4 se cristalizo en DIPE y se seco a 60°C al vado, produciendo 51 mg de compuesto 47, punto de fusion: 174°C, rotacion optica: -141,92° (589 nm, c 0,291% p/v, DMF, 20°C).
Ejemplo B31
Preparacion de compuesto 48
Una solucion de intermedio 92 (1,1 g, 1,64 mmol) en TFA (3,5 ml) y DCM (11 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (0,95 g) se cristalizo en DIPE, se retiro por filtracion y se seco (vado, 60°C), produciendo 0,718 g de compuesto 48, punto de fusion: 221°C.
Ejemplo B32
5
10
15
20
25
30
'' , .NH
N" :0 H
0,24 HCl (3S*), (A)
Una mezcla de intermedio 94 (0,4 g, 0,597 mmol) en HCl 3 N (4 ml) y THF (4 ml) se agito a 60°C durante una noche, despues se enfrio hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, despues salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo a sequedad. El residuo se cristalizo en DIPE, produciendo 0,27 g (80%) de compuesto 49, punto de fusion: 183°C.
Ejemplo B33
Preparacion de compuesto 50
ci
f, r
N O ' ps
.1,47 C2HF3O2
(2S*),cis-2
A 0°C, se anadio gota a gota TFA (0,3 ml) a una mezcla de intermedio 103 (0,1 g, 0,153 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en DIPE y el precipitado se retiro por filtracion, produciendo 102 mg (84,1%) de compuesto 50, punto de fusion: 208°C, rotacion optica: +109,94° (589 nm, c 0,322% p/v, DMF, 20°C).
Ejemplo B34
Preparacion de compuesto 51
F
(2R*),cis-3 .1,33 C2HF3O2
A 0°C, se anadio gota a gota TFA (1 ml) a una mezcla de intermedio 106 (0,31 g, 0,451 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en DIPE y el precipitado se retiro por filtracion, se seco al aire, produciendo 290 mg (87%) de compuesto 51, punto de fusion 176°C, rotacion optica: -101,43° (589 nm, c 0,28% p/v, DMF, 20°C).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo B35
Preparacion de compuestos 52, 53, 54 y 55
ci
|' oh
\ NH
L--, R
Compuesto 52 (2R),cis-1 Compuesto 53 (2R),cis-2 Compuesto 54 0,6 C4H4O4, (2R),trans-3 Compuesto 55 1,1 C4H4O4, (2R),trans-4
Se anadio acido trifluoroacetico (4 ml) a una solucion de intermedio 108 (1,3 g, 2,2 mmol) en DCM (13 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se basifico con solucion acuosa al 10% de K2CO3. La capa organica se extrajo con DCM, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo (0,95 g) se purifico por cromatograffa ffquida de alto rendimiento (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm), fase movil: iPA al 0,3%; CO2 al 60% EtOH al 20% iPrOH al 20%, produciendo respectivamente 263 mg de fraccion F1 y 550 mg de fraccion F2.
La fraccion F2 se purifico por cromatograffa ffquida de alto rendimiento (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm), fase movil: iPA al 0,3%; CO2 al 70% EtOH al 15% iPrOH al 15%, produciendo 49 mg de fraccion F2/1, 273 mg de fraccion F2/2, 55 mg de fraccion F2/3 y 98 mg de fraccion F2/4.
Una parte de F1 (197 mg) se cristalizo en DIPE, se filtro y se seco al vacfo a 60°C, produciendo 97 mg de compuesto 52, punto de fusion: 176°C.
Una parte de F2/2 (199 mg) se cristalizo en DIPE, se filtro y se seco al vacfo a 60°C, produciendo 167 mg de compuesto 53, punto de fusion: 102°C.
Se anadio por partes acido fumarico (0,013 g, 0,112 mmol) a una solucion de producto puro F2/3 (0,055 g, 0,112 mmol) en acetona (1 ml). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con acetona y se seco al vacfo a 60°C, produciendo 36 mg de compuesto 54, punto de fusion: 209°C.
Se anadio por partes acido fumarico (0,023 g, 0,199 mmol) a una solucion de producto puro F2/4 (0,098 g, 0,199 mmol) en acetona (1 ml). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con acetona y se seco al vacfo a 60°C, produciendo 63 mg de compuesto 55, punto de fusion: 120°C.
Ejemplo B36
Preparacion de compuestos 56, 57, 58 y 59
Compuesto 56 (2R*),cis-1 Compuesto 57 (2R*),cis-2 Compuesto 58 (2R*),trans-3 Compuesto 59 (2R*),trans-4
5
10
15
20
25
30
35
40
Una solucion de intermedio 110 (1,15 g, 1,718 mmol) y HCl 3 N (HCl 3 N, 5 ml) en THF (5 ml) se agito durante una noche a 70°C. La mezcla se enfrio hasta temperature ambiente, se anadieron DCM y K2CO3 en polvo para obtener un pH basico. La fase organica se recogio, se seco con MgSO4 y el disolvente se evaporo. Una parte del residuo (990 mg) se precipito en DCM. El residuo se purifico por cromatograffa de fase normal sobre SiOH irregular 15-40 pm 300 g MERCK; fase movil (NH4OH al 1%, 90% de DCM, 10% de MeOH) para dar respectivamente la fraccion F1 (160 mg) despues F2 (165 mg). El filtrado se purifico por fase normal en SiOH irregular (15-40 pm, 300 g MERCK); fase movil (NH4OH al 1%, 90% de DCM, 10% de MeOH) para dar respectivamente la fraccion F3 (90 mg) despues la fraccion F4 (60 mg).
Las fracciones F1, F2, F3 y F4 se cristalizaron en CH3CN/DiPE, produciendo respectivamente 133 mg de compuesto 56, punto de fusion: 140°C, rotacion optica: -65,4° (589 nm, c 0,367% p/v, DmF, 20°C); 116 mg de compuesto 57, punto de fusion: 100°C, rotacion optica: +121,07° (589 nm, c 0,261% p/v, DMF, 20°C); 46 mg de compuesto 58, punto de fusion: 192°C, rotacion optica: +59,23° (589 nm, c 0,287p/v%, DMF, 20°C); y 49 mg de compuesto 59, punto de fusion: 182°C, rotacion optica: -70,18° (589 nm, c 0,285% p/v, DMF, 20°C.
Ejemplo B37
Preparacion de compuesto 60
ci
NH
M.
(2R+),cis-l
Una solucion de intermedio 111 (0,29 g, 0,444 mmol) en TFA (0,9 ml) y DCM (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (0,25 g) se cristalizo en DIPE para dar 0,11 g (44,8%) de compuesto 60, punto de fusion: 161°C, rotacion optica: +245,07° (589 nm, c 0,2685% p/v, DMF, 20°C).
Ejemplo B38
Preparacion de compuesto 62
"N O '
I
(SI)
Una solucion de intermedio 125 (0,2 g, 0,359 mmol) en TFA (0,6 ml) y DCM (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad, produciendo 0,088 g (53,6%) de compuesto 62.
Ejemplo B39
5
10
15
20
25
30
35
40
Compuesto 64 (2R*),cis-2, .1,1 C4H4O4
Se anadio TFA (1,5 ml) a una mezcla de intermedio 127 (0,813 mmol) en DCM a 0°C, despues la mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertio en solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a sequedad. El residuo (0,45 g) se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (15-40 pm, 30 g, de DCM a DCM/CH3OH/NH4OH: 92/8/0,5) Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (0,3 g) se purifico por SFC quiral en Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), fase movil, 0,3% de iPA, 60% de CO2, 40% de EtOH. Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo 98 mg de fraccion 1 y 120 mg de fraccion 2.
La fraccion 1 se cristalizo en DIPE para dar 34 mg de compuesto 63.
La fraccion 2 se disolvio en 2-propanona y se convirtio en la sal del acido (E)-2-butenodioico (1:2) con una solucion de acido (E)-2-butenodioico en 2-propanona/EtOH (1/1) para dar compuesto 64.
Ejemplo B40
Preparacion de compuestos 65 y 66
Compuesto 66 (3R*),(B)
Se anadio acido trifluoroacetico (2,4 ml) a una solucion de intermedio 132 (0,805 g, 1,2 mmol) en DCM (8 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se basifico con solucion acuosa al 10% de K2CO3. La capa organica se extrajo con DCM, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se cristalizo en DIPE y se seco al vacfo a 60°C.
El residuo (689 mg) se purifico por fase normal en cartucho (15-40 pm, 30 g); fase movil, 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH. Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporo, produciendo 170 mg de fraccion 1 y 240 mg de fraccion 2. La fraccion 1 se cristalizo en DlPE, se filtro y se seco al vacfo a 60°C, produciendo 138 mg de compuesto 65.
La fraccion 2 se cristalizo en DIPE, se filtro y se seco al vacfo a 60°C, produciendo 164 mg de compuesto 66.
Ejemplo B41
5 basifico con una solucion de acuosa al 10% de K2CO3. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa al 10% de K2CO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo (0,09 g) se diluyo en acetona (0,9 ml). Se anadio acido fumarico (20 mg) en EtOH/acetona 1/1 (0,6 ml). El precipitado se retiro por filtracion y se seco a presion reducida (60°C), produciendo 71 mg (68,6%) de compuesto 67.
10
Los siguientes compuestos finales se prepararon de acuerdo con los metodos descritos anteriormente. Los compuestos que se describen en los Ejemplos en la Seccion B anterior se indican con un asterisco frente al ejemplo B relevante; los otros compuestos se preparan de una manera analoga al ejemplo B especificado relevante. Las condiciones cromatograficas usadas para la preparacion de los compuestos respectivos, en la fase final o en una 15 fase anterior, se indican debajo de la formula relevante. Cuando se indican dos o mas condiciones cromatograficas, entonces estas se realizan secuencialmente en el orden dado.
Tabla 1
SFC (CO2/MeOH/iPA 90/10/0,5) Co. 25; fumarato; (A); Ej. B15* Co. 26; fumarato; (B); Ej. B15*
Gel de sHice, DCM/MeOH 98/2; 15-40 MeOH/NH4HCO3 al 0,5%, 88/12; 5 pm Co. 68; (B); Ej. B31
Co. 69; (A); Ej. B31___________________
pm, despues
Gel de sflice, 15-40 pm, Ciclo /DCM: 30/70 Co. 70; (2R),cis-1; Ej. B18
SFC (Chiralpak AD-H, CO2/iPrOH/iPA: 70/30/0,3)
SFC (Chiralpak AD-H, CO2/EtOH/iPA: 80/20/0,3)
Co. 72 Co. 73 Co. 74
(2R),cis-1; Ej. B18 (2R),trans-2; Ej. B19 (2R),cis-3; Ej. B18
Co. 31 Co. 71 Co. 32
(2R),cis-4; Ej. B18* (2R),trans-3; Ej. B19 (2R),trans-2; Ej. B19*
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- SFC (Chiralpak AD-H, CO2/iPrOH/iPA: 70/30/0,3) Co. 75; (2R),cis-4; Ej. B14 SiO2 15-40 pm, Ciclo /DCM: 30/70 Co. 76; fumarato; (2R),cis-1; Ej. B14
- Gel de s^lice, 15-40 pm, DCM: 100 Co. 77; fumarato; (2S),cis-1; Ej. B20 SFC (Chiralpak AD-H, CO2/MeOH/iPrOH/iPA: 70/15/15/0,3) Co. 78; (2S),trans-2; Ej. B18 Co. 79; (2S),trans-3; Ej. B18 Co. 33; (2S),cis-4; Ej. B20*
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- Gel de s^lice, SI60, 15-40 pm, 25 g, DCM/MeOH 90/10 Co. 80; (2R),cis-1; Ej. B9
- Gel de sflice, SI60, 15-40 pm, 25 g, DCM/MeOH 85/15 Co. 81; (2R),cis-1; Ej. B26
- Cl
- Cl
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- Sunfire C18-5 pm-19 x 150 mm; MeOH/NH4HCO3 85/15 Co. 82; (2R),cis-2; Ej. B2 Co. 83; (2R),cis-1; Ej. B2
- Chromasil 10 pm, 65 g; DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1 Co. 19; (2R),cis-1; Ej. B12*
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- Gel de sflice (Merck 200 g, SO2 15-40 pm, Ciclo/DCM: 30/70 a 10/90). Co. 84; (2R), cis-1; Ej. B2
- Gel de s^lice (Merck 200 g, SO215-40 pm, Ciclo/DCM: 30/70 a 10/90). Co. 17; fumarato; (2R), cis-1; Ej. B11* Co. 18; AAA; (2R), cis-1; Ej. B11*
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- Gel de s^lice, 15-40 pm, DCM 100 Co. 35; fumarato; (2R),cis-1; Ej. B22* Co. 34; (2R),cis-4; Ej. B21*
- Gel de sflice, 15-40 pm, DCM 100 Co. 85; clorhidrato; (2R),cis-1; Ej. B2 Co. 86; clorhidrato; (2R),cis-4; Ej. B2
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- Gel de s^lice, Ciclo/EtOAc 80/20 y despues SFC Chiralpak AD, CO2 al 50%, EtOH al 50%, iPA al 0,3% Co. 87; (2R),cis-3; Ej. B20 Co. 88; fumarato; (2R),trans-2; Ej. B19 Co. 89; (2R),cis-1; Ej. B20
- Gel de s^lice, 15-40 pm, DCM 100 Co. 36; (2R),cis-1; Ej. B22* Co. 15; (2R),cis-4; Ej. B9*
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- Gel de sflice, 15-40 pm, Ciclo/EtOAc: 90/10 Co. 90; fumarato; (2R),cis-1; Ej. B33 SFC (Chiralpack AD-H, CO2/EtOH/iPA: 65/35/0,3) Co. 91; (2R),cis-2; Ej. B33 Co. 92; (2R),trans-3; Ej. B19 SiO2, 15-40 pm, Ciclo/EtOAc: 90/10 Co. 93; fumarato; (2R),trans-4; Ej. B19
- Gel de sflice, 20-45 pm, 450 g; Ciclo al 90% EtOAc al 10% despues SFC Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20mm iPA al 0,3%; CO2 al 70% iPrOH al 30% Co. 37; (2R),trans-3; Ej. B23* Co. 94; fumarato; (2R),cis-4; Ej. B20 SiOH 20-45 pm, 450 g; Ciclo al 90% EtOAc al 10% despues Chiralpak IC 5 pm, 250 x 20 mm, iPA al 0,3%; CO2 al 60% iPrOH al 40% Co. 95; fumarato; (2R),cis-2; Ej. B18 Co. 96; (2R),trans-1; Ej. B23
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- Gel de sflice, 20-45 pm 450 g; Ciclo al 90% EtOAc al 10% despues Chiralpak IC, 5 pm, 250 x 20 mm, iPA al 0,3%; CO2 al 60% iPrOH al 40% Co. 97; (2R),cis-1; Ej. B24 SFC (Chiralpak AD-H 5 pm, 250 x 20 mm). Fase movil (0,3% de iPA, 65% de CO2, 35% de EtOH) SFC (Chiralpak AD-H 5 pm, 250 x 20 mm, 0,3% de iPA, 65% de CO2, 35% de EtOH) Co. 38; (2R),cis-3; Ei. B24*
- SFC (Chiralpak AD-H, CO2/EtOH/iPA: 70/30/0,3) Co. 98; (2R),cis-2; Ej. B18 Co. 99; (2R),cis-3; Ej. B18 Co. 100; (2R),trans-4; Ej. B19 Co. 101; (2R),trans-1; Ej. B19
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- SFC (Chiralpak AD-H, CO2/EtOH/iPA: 70/30/0,3) Co. 102; (2R),cis-2; Ej. B18 Co. 103; (2R),cis-3; Ej. B18
- Gel de sflice, 15-40 pm, Ciclo/EtOAc, 90/10 Co. 104; (2R),trans-1; Ej. B1 SFC (Chiralpak AD, CO2/iPOH/MeOH/iPA 75/12,5/12,5/0,3) Co. 105; (2R),trans-3; Ej. B1
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- Gel de sflice, 15-40 pm, Ciclo/EtOAc, 90/10, Co. 106; clorhidrato; (2S), trans-1; Ej. B4 SFC (Chiralpak AD, CO2/iPOH/MeOH/iPA 85/7,5/7,5/0,3) Co. 107; clorhidrato; (2S),cis-4; Ej. B4 Co 7; clorhidrato; (2S),cis-2; Ej. B4* Co. 108; fumarato; (2S),trans-3; Ei. B4
- SFC (Chiralpak AD, CO2/iPOH/MeOH/iPA 75/12,5/12,5/0,3) Co. 109; clorhidrato; (2R),cis-4; Ej. B4 Co. 110; clorhidrato; (2R),cis-2; Ej. B4
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- Gel de sflice, Ciclo/EtOAc, 80/20,15-40 pm, 450 g Co. 111; (2R*),trans-3; Ej. B25 SFC (Chiralpak AD-H: MeOH/CO2/iPA, 30/70/0,3) Co. 39; (2R*),cis-2; Ej. B25* Co. 112; (2R*),cis-1; Ej. B25
- Gel de sflice, B-6720, Ciclo/EtOAc, 95/5,15-40 pm, 450 g Co. 113; fumarato; (2S*),cis-2; Ej. B25
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- Gel de s^lice, B6778, Kromasil 10 pm, Ciclo/EtOAc: 90/10 Co. 114; (3R*),(A); Ej. B27
- Gel de s^lice, 15-40 pm Ciclo /EtOAc: 80/20 Co. 115; fumarato; (2R),cis-2; Ej. B18 Co. 116; (2R),cis-1; Ej. B18
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- Kromasil, 10 pm, Ciclo/EtOAc: 90/10 Co. 41; (3S*), (A); Ej. B27* Co. 117; mezcla; Ej. B27
- Flash Gel de s^lice, B6927, 20-45 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc 90/10 Co. 118; trifluoroacetato; (2R),cis-1; Ej. B18
- Cl
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- Gel de sflice, 15-40 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc 90/10 Co. 119; fumarato; (2R), cis-1; Ej. B28 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm) CO2 al 60% iPrOH al 40% e iPA al 0,3% Co. 120; (2R),cis-4; Ej. B28
- Gel de s^lice, 15-40 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc 90/10 despues SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 60% iPrOH al 40% e iPA al 0,3% Co. 121; clorhidrato; (2R),trans-2; Ej. B26 Co. 122; clorhidrato; (2R),cis-4; Ej. B26
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- D 1 OH Br ..... ... ,1. ... 1 . .NH N O '■-*S
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 50% iPrOH al 50% e iPA al 0,3% Co. 123; (2R*),trans-1; Ej. B6 Co. 11; (2R*),cis-2; Ej. B6*
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 50% iPrOH al 50% e iPA al 0,3% Co. 124; (2S*),cis-1; Ej. B6 Co. 125; (2S*),trans-2; Ej. B6
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- SFC Chiralpak AD-HTM (5 pm, 20 x 250 mm) CO2 al 60% EtOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 126; clorhidrato; (2S*),trans-2; Ej. B26 Co. 127; clorhidrato; (2S*),trans-3; Ej. B26 Ciclo/EtOAc, 95/5,15-40 pm Co. 40; clorhidrato; (2S*),cis-1; Ej. B26*
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 60% iPrOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) en modo isocratico Co. 128; clorhidrato; (2R),trans-3; Ej. B2
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 50% iPrOH al 50% e iPA al 0,3%, despues SFC (B6817), Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 50% iPrOH al 50% e iPA al 0,3% (en MeOH) en modo isocratico. Co. 129; clorhidrato; (2R*),trans-1; Ej. B3 Co. 130; clorhidrato; (2R*),cis-2; Ej. B3
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 50% iPrOH al 50% e iPA al 0,3%, despues SFC (B6817), Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 50% iPrOH al 50% e iPA al 0,3% (en MeOH) en modo isocratico. Co. 131; clorhidrato; (2S*),cis-1; Ej. B3 Co. 132; clorhidrato; (2S*),trans-2; Ej. B3
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- Gel de s^lice, 15-40 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc: 90/10 despues Kromasil 10 pm, 60 g, DCM/Ciclo: 50/50 Co. 133; clorhidrato; (2R*),cis-1; Ej. B26 Co. 134; clorhidrato; (2R*),cis-2; Ej. B26
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 75% EtOH al 25% e iPA al 0,3% Co. 135; clorhidrato; (2S),cis-4; Ej. B4 Co. 136; clorhidrato; (2S),trans-3; Ej. B4 Co. 137; clorhidrato; (2S),cis-2; Ej. B4 Ciclo/EtOAc 100:0 a Ciclo/EtOAc 70:30 Co. 138; clorhidrato; (2S),trans-1; Ej. B4
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- Gel de sflice, Ciclo/EtOAc, 95/5,15-40 pm Co. 139; fumarato; (2S*),cis-1; Ej. B34 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 60% EtOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 140; (2S*),cis-4; Ej. B34
- Gel de sflice, 15-40 pm, 90 g, DCM/EtOAc 97/3 Co. 141; fumarato; (2R),cis-1; Ej. B24 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 21 x 250 mm), CO2 al 80% MeOH al 20% e iPA al 0,3% Co. 142; (2R),cis-4; Ej. B24
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- lpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al H al 35% e iPA al 0,3% clorhidrato; (2R),cis-4; Ej. B4 clorhidrato; (2R),cis-3; Ej. B4 clorhidrato; (2R),trans-2; Ej. B4 10 pm, 15-40 pm, 90 g, H/NH4OH: 95/5/0,1 clorhidrato; (2R),trans-1; Ej. B4 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 21 x 250 mm), CO2 al 85% iPrOH al 15% e iPA al 0,3% Co. 147; (2S),trans-2; Ej. B1 Gel de sflice, 15-40 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc: 80/20 Co. 148; (2S),trans-1; Ej. B1
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- SFC Chira 75% EtOH Co. 149 Co. 150 Co. 151 Gel de s 70:30 Co. 152
- lpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al al 25% e iPA al 0,3% fumarato; (2S)cis-4; Ej. B1 fumarato; (2s),trans-3; Ej. B1 fumarato; (2s),cis-2; Ej. B1 ^lice, Ciclo/EtOAc 100:0 a Ciclo/EtOAc fumarato; (2S),trans-1; Ej. B1 Gel de sflice, 15-40 pm, 90 g, DCM/EtOAc 97/3 Co. 153; (2R),cis-1; Ej. B36 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 21 x 250 mm), CO2 al 80% MeOH al 20% iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 154; (2R),trans-2; Ej. B36 Co. 155; (2R),trans-3; Ej. B36 Co. 156; (2R),cis-4; Ej. B36
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- Gel de s^lice, 15-40 pm, 90 g, DCM/EtOAc 97/3 Co. 157; (2R),cis-1; Ej. B24 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 21 x 250 mm), CO2 al 80% MeOH al 20% iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 158; (2R),cis-4; Ej. B24
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 21 x 250 mm), CO2 al 85% iPrOH al 15% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 159; clorhidrato; (2S),cis-3; Ej. B28 Co. 42; clorhidrato; (2S),cis-4; Ej. B28*
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 21 x 250 mm), CO2 al 85% iPrOH al 15% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 160; clorhidrato; (2S),trans-2; Ej. B28 Co. 161; clorhidrato; (2S),cis-3; Ej. B28 Gel de s^lice, 15-40 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc: 80/20 Co. 162; clorhidrato; (2S),trans-1; Ej. B28
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 70% iPrOH al 15%, MeOH al 15% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 163; (2R),trans-1; Ej. B1 Co. 164; fumarato; (2R),cis-3; Ej. B1 Co. 165; fumarato; (2R),cis-4; Ej. B1 Co. 166; fumarato; (2R),trans-2; Ej. B1
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 65% EtOH al 17,5% iPrOH al 17,5% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 167; (2S),trans-1; Ej. B24 Co. 168; (2S),trans-2; Ej. B24 Co. 169; fumarato; (2S),cis-3; Ej. B24 Co. 170; fumarato; (2s),cis-4; Ej. B24
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 21 x 250 mm), CO2 al 85% iPrOH al 15% e iPA al 0,3% (en MeOH) en modo isocratico Co. 171; (2S),trans-2; Ej. B30 Co. 172; (2S),trans-1; Ej. B30
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- Gel de sflice Kromasil, 10 pm, 15-40 pm, 90 g, DCM/MeOH/NH4OH: 95/5/0,1 Co. 173; (2R),trans-1; Ej. B1
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 70% MeOH al 30% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 174; (2R),cis-1; Ej. B28 Co. 175; (2R),cis-2; Ej. B28 Co. 176; (2R),trans-3; Ej. B28 Co. 177; clorhidrato; (2R),trans-4; Ej. B28
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 60% iPrOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 178; (2S),trans-1; Ej. B28 Co. 179; (2S),trans-2; Ej. B28 Co. 180; (2S),cis-3; Ej. B28 Co. 181; (2S),cis-4; Ej. B28
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 21 x 250 mm), CO2 al 60% iPrOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 182; clorhidrato; (2R),trans-1; Ej. B28 Co. 183; clorhidrato; (2R),trans-3; Ej. B28
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 60% iPrOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 184; (2R),trans-1; Ej. B30 Co. 185; (2R),cis-2; Ej. B30 Co. 186; (2R),trans-3; Ej. B30 Co. 187; (2R),cis-4; Ej. B30
- Gel de s^lice, Ciclo/EtOAc 80/20 y despues SFC Chiralpak AD, CO2 al 50%, EtOH al 50%, iPA al 0,3% Co. 188; fumarato; (2S*),cis -1; Ej. B33 Co. 189; (2S*),cis-4; Ej. B33
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 60% EtOH al 20% iPrOH al 20% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 190; (2R*),cis-1; Ej. B33 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 95% MeOH al 5% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 191; (2R*),cis-3; Ej. B33
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 75% EtOH al 25% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 192; clorhidrato; (2R),trans-1; Ej. B29 Co. 43; clorhidrato; (2R),trans-2; Ej. B29*
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 75% EtOH al 25% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 193; (2R),trans-1; Ej. B1 Co. 61; (2R),trans-2; Ej. B29* Co. 194; (2R),cis-3; Ej. B1
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 21 x 250 mm), CO2 al 60% iPrOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 195; (2R),trans-1; Ej. B33 Co. 196; (2R),cis-2; Ej. B33 Co. 197; (2R),trans-3; Ej. B33 Co. 198; (2R),cis-4; Ej. B33
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 60% EtOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 199; (2S),trans-2; Ej. B30 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 75% EtOH al 25% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 200; (2S),trans-4; Ej. B30 Gel de sflice, 15-40 pm, 90 g, DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0,1 Co. 201; fumarato; (2S),cis-1; Ej. B30 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 60% EtOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 202; (2S),cis-3; Ei. B30
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 60% EtOH al 20% iPrOH al 20% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 203; (2S*),cis-1; Ej. B33 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 95% MeOH al 5% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 204; clorhidrato; (2S*),cis-4; Ej. B33
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- SiO2, 20-45 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc 90/10 Co. 205; clorhidrato; (2S*),cis -1; Ej. B36 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 95% MeOH al 5% e iPA al 0,3% (en MeOH) en modo isocratico. Co. 206; clorhidrato; (2S*),trans-3; Ej. B36 Gel de sflice, 20-45 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc 90/10 Co. 207; clorhidrato; (2S*),trans-2; Ej. B36 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 95% MeOH al 5% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 208; clorhidrato; (2S*),cis-4; Ei. B36
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 70% EtOH al 30% e iPA al 0,3%(en MeOH) Co. 209; (2R*),cis-1; Ej. B24 Co. 210; (2R*),cis-3; Ej. B24
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- Gel de sflice 20-45 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc 90/10 Co. 211; (2*S),cis-1; Ej. B24
- Gel de sflice, 20-45 pm 450 g, Ciclo/EtOAc 90/10 Co. 212; clorhidrato; (2R*),trans-2; Ej. B36 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 60% EtOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 213; fumarato; (2R*),trans-4; Ej. B36 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 70% EtOH al 30% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 214; fumarato; (2R*),cis-1; Ej. B36 Co. 215; fumarato; (2R*),cis-3; Ej. B36
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- SFC Chiralpack AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 65% EtOH al 17,5% iPrOH al 17,5% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 44; (2R),trans-1; Ej. B30* Co. 45; (2R),trans-2; Ej. B30* Co. 46; (2R),cis-3; Ej. B30* Co. 47; (2R),cis-4; Ej. B30*
- Gel de sflice, 15-40 pm, 300 g, DCM/MeOH/NYOH: 95/5/0,1 Co. 216; (2R),cis-1; Ej. B30 Co. 217; (2R),trans-2; Ej. B30 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 60% EtOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 218; (2R),trans-3; Ej. B30 Co. 219; (2R),cis-4; Ej. B30
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 75% EtOH al 25% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 220; clorhidrato; (2S),trans-4; Ej. B28 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 60% EtOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 221; clorhidrato; (2S),cis-3; Ej. B28 Co. 222; clorhidrato; (2s),trans-2; Ej. B28 Gel de sflice, 15-40 pm, 90 g, DCM/MeOH/NYOH: 97/3/0,1 Co. 223; clorhidrato; (2S),cis-1; Ej. B28
- Gel de sflice, 15-40 pm, 300 g, DCM/MeOH/NYOH: 95/5/0,1 Co. 224; clorhidrato; (2R), trans-2; Ej. B28 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 60% EtOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 225; clorhidrato; (2R), trans-3; Ej. B28
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- Cromatograffa Kquida de alto rendimiento (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g MATREX), DCM al 80%/Ciclo al 20% Co. 226; (3S*),(B); Ej. B31 Co. 227; (3S*),(A); Ej. B31
- Cromatograffa ffquida de alto rendimiento (SiOH irregular, 2045 pm, 450 g MATREX), DCM al 80%/Ciclo al 20% Co. 48; (3R*),(B); Ej. B31* Co. 228; (3R*),(A); Ej. B31
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- Cromatograffa Ifquida de alto rendimiento (SiOH irregular 20-45 pm, 450 g MATREX), DCM al 80%/CicIo al 20% Co. 49; clorhidrato; (3S*),(A); Ej. B32*
- Cromatograffa lfquida de alto rendimiento (SiOH irregular 2045 pm, 450 g MATREX), DCM al 80%/Ciclo al 20% Co. 229; clorhidrato; (3R*),(B); Ej. B32
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), 3 ml/min, 35°C, 10 MPa (100 bar), CO2 al 50% MeOH al 25% e iPrOH al 25% Co. 230; clorhidrato; (2S*),cis-3; Ej. B28 SiO2, 15-40 pm, 300 g, Ciclo/EtOAc 95/5 a 85/15 Co. 231; clorhidrato; (2S*),trans-2; Ej. B28 Co. 232; clorhidrato; (2S*),trans-1; Ej. B28
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), 3 ml/min, 35°C, 10 MPa (100 bar), CO2 al 60% MeOH al 20% e iPrOH al 20% Co. 233; clorhidrato; (2R*),cis-3; Ej. B28 Gel de sflice, 15-40 pm, 300 g, Ciclo/EtOAc 85/15 Co. 234; clorhidrato; (2R*),trans-1; Ej. B28 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), 3 ml/min, 35°C, 10 MPa (100 bar), CO2 al 60% MeOH al 20% e iPrOH al 20% Co. 235; clorhidrato; (2R*),cis-2; Ej. B28
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- O II OH , Sx O 1 1 ] 1 . U ■... .NH N ’’ 0 H
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 75% EtOH al 25% e iPA al 0,3% (en MeOH) en modo isocratico Co. 236; clorhidrato; (2R),trans-1; Ej. B28
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 60% iPrOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 237; clorhidrato; (2R),trans-3; Ej. B28 Co. 238; clorhidrato; (2R),trans-1; Ej. B28
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 70% iPrOH al 30% Co. 239; clorhidrato; (2R),cis-4; Ej. B2 Co. 5; clorhidrato; (2R),trans-3; Ej. B2* SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 60% iPrOH al 40% Co. 240; clorhidrato; (2R),cis-2; Ej. B2 Co. 241; clorhidrato; (2R),trans-1; Ej. B2
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 70% EtOH al 15% iPrOH al 15% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 242; (2S),trans-1; Ej. B33 Co. 243; (2S),cis-2; Ej. B33 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 60% EtOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 244; (2S),cis-3; Ej. B33 Co. 245; (2S),trans-4; Ej. B33
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- OH Br.. 1, .-'L . 1 . ,NH N ' T'S 0 a
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- Gel de s^lice (B6927, 20-45 pm, 450 g, Ciclo/EtOAc 90/10) Co. 246; (2R),cis-1; Ej. B20
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 65% EtOH al 35% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 247; (2S),trans-1; Ej. B1 Co. 248; (2S),trans-2; Ej. B1 Co. 249; (2S),cis-3; Ej. B1 Co. 250; (2S),cis-4; Ej. B1
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 60% MeOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 251; (2S),cis-1; Ej. B30 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 50% MeOH al 50% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 252; (2S),trans-2; Ej. B30 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 65% MeOH al 35% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 253; (2S),trans-4; Ej. B30
- Cromatograffa Kquida de alto rendimiento (SiOH irregular 1540 pm 300 g MERCK), DCM al 98% EtOAc al 2% Co. 254; clorhidrato; (2R*),(A); Ej. B3 Co. 255; clorhidrato; (2R*),(B); Ej. B3
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- Cromatograffa lfquida de alto rendimiento (SiOH irregular 15-40 pm, 300 g MERCK), DCM al 98% EtOAc al 2% Co. 256; (2R*),(A) ; Ej. B18 Co. 257; (2R*),(B) ; Ej. B18
- Cromatograffa Kquida de alto rendimiento (SiOH irregular 1540 pm, 300 g MERCK), DCM al 98% EtOAc al 2% Co. 6; clorhidrato; 41873312(2S*),(A); Ej. B3* Co. 258; clorhidrato; (2S*),(B) ; Ej. B3
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- Cromatograffa Ifquida de alto rendimiento (SiOH irregular 15-40 pm, 300 g MERCK), DCM al 98% EtOAc al 2% Co. 259; (2S*),(A); Ej. B18
- SFC Chira al 65% EtO Co. 260 Co. 261 Co. 262 lpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 H al 35% (2R*),trans-1; Ej. B24 (2R*),cis-2; Ej. B24 (2R*),cis-4; Ej. B24
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 50% MeOH al 50% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 263; clorhidrato; (2S),trans-2; Ej. B28 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 65% MeOH al 35% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 264; clorhidrato; (2S),cis-3; Ej. B28 Co. 265; clorhidrato; (2s),trans-4; Ej. B28
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 60% EtOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 266; clorhidrato; (2S),trans-4; Ej. B28 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 70% EtOH al 15% iPrOH al 15% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 267; clorhidrato; (2S),cis-2; Ej. B28 Co. 268; clorhidrato; (2S),trans-1; Ej. B28
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 65% EtOH al 17,5% iPrOH al 17,5% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 269; clorhidrato; (2R),cis-4; Ej. B28 Co. 270; clorhidrato; (2R),cis-3; Ej. B28 Co. 271; clorhidrato; (2R),trans-2; Ej. B28 Co. 272; clorhidrato; (2R),trans-1; Ej. B28
- Gel de s^lice, 15-40 pm, 300 g, DCM/MeOH/NH4OH: 97,5/2,5/0,1 Co. 273; (2R),cis-1; Ej. B30 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 60% MeOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 274; (2R),cis-2; Ej. B30 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 60% MeOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 275; (2R),trans-3; Ej. B30 Co. 276; (2R),trans-4; Ej. B30
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 60% MeOH al 40% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 277; clorhidrato; (2R),trans-4; Ej. B28 Co. 278; clorhidrato; (2R),trans-3; Ej. B28
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 65% EtOH al 35% e iPA al 0,3% (en MeOH) Co. 279; clorhidrato; (2S),trans-2; Ej. B29 Co. 280; clorhidrato; (2S),trans-1; Ej. B29
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 65% EtOH al 35% Co. 281; clorhidrato; (2R*),cis-2; Ej. B26 Co. 282; clorhidrato; (2R*),cis-4; Ej. B26
- Cromatograffa lfquida de alto rendimiento (SiOH irregular 1540 pm, 300 g MERCK), DCM al 98% EtOAc al 2% Co. 283; (3R*),(A); Ej. B31 Co. 284; fumarato; (3R*),(B); Ej. B31
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- Cromatograffa Kquida de alto rendimiento (SiOH irregular 15-40 pm, 300 g MERCK), DCM al 98% EtOAc al 2% Co. 285; (3S*),(A); Ej. B27 Co. 286; fumarato; (3S*),(B); Ej. B27
- Cromatograffa Kquida de alto rendimiento (SiOH irregular 2045 pm, 450 g MATREX), Ciclo al 90% EtOAc al 10% Co. 287; (2S*),(B); Ej. B20 Co. 288; fumarato; (2S*),(A); Ej. B20
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- Cromatograffa lfquida de alto rendimiento (SiOH irregular 20-45 pm, 450 g MATREX), Ciclo al 90% EtOAc al 10% Co. 289; fumarato; (2R*),(A); Ej. B18 Co. 290; (2R*),(B); Ej. B18
- Cromatograffa lfquida de alto rendimiento (SiOH irregular 1540 pm, 300 g MERCK), DCM al 98% EtOAc al 2% Co. 291; (3R*),(A); Ej. B31 Co. 292; (3R*),(B); Ej. B31
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- Cromatograffa lfquida de alto rendimiento (SiOH irregular 15-40 pm, 300 g MERCK), DCM al 98% EtOAc al 2% Co. 293; (3S*),(A); Ej. B31 Co. 294; (3S*),(B); Ej. B31
- Cromatograffa Kquida de alto rendimiento (SiOH irregular 2045 pm, 450 g MATREX), Ciclo al 90% EtOAc al 10% Co. 295; clorhidrato; (2R*),(A); Ej. B3 Co. 296; clorhidrato; (2R*),(B); Ej. B3
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- Cromatograffa Kquida de alto rendimiento (SiOH irregular 20-45 pm, 450 g MATREX), Ciclo al 90% EtOAc al 10% Co. 297; clorhidrato; (2S*),(B); Ej. B3 Co. 298; clorhidrato; (2S*),(A); Ej. B3
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%;CO2 al 70% EtOH al 30% Co. 299; (2S*),trans-1; Ej. B33 Co. 300; (2S*),cis-2; Ej. B33 Co. 301; (2S*),cis-3; Ej. B33 Co. 302; (2S*),trans-4; Ej. B33
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 75% MeOH al 12,5% iPrOH al 12,5% Co. 303; clorhidrato; (2R),trans-3; Ej. B4 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%;CO2 al 60% MeOH al 40% Co. 304; clorhidrato; (2R),trans-2; Ej. B4
- SFC Chiralcel OD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA 0%; CO2 al 70% MeOH al 30% Co. 305; trifluoroacetato; (2S*),cis-2; Ej. B24 Co. 306; trifluoroacetato; (2S*),cis-1; Ej. B24
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- SFC Chiralcel OD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0%; CO2 al 70% MeOH al 30% Co. 307; clorhidrato; (2S*),cis-2; Ej. B36 Co. 308; clorhidrato; (2S*),cis-1; Ej. B36
- SFC Chiralcel OD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA 0%; CO2 al 70% MeOH al 30% Co. 309; clorhidrato; (2S*),cis-2; Ej. B36 Co. 310; clorhidrato; (2S*),cis-1; Ej. B36 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0%; CO2 al 70% iPrOH al 30% Co. 311; clorhidrato; (2S*),trans-4; Ej. B36 Co. 312; clorhidrato; (2S*),trans-3; Ej. B36
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0%; CO2 al 70% EtOH al 15% iPrOH al 15% Co. 313; trifluoroacetato; (2R*),cis-4; Ej. B34 Co. 51; trifluoroacetato; (2R*),cis-3; Ej. B34*
- SFC (Chiralpak AD-H 5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0%; CO2 al 70% EtOH al 15% iPrOH al 15% Co. 314; clorhidrato; (2R*),cis-4; Ej. B28 Co. 315; clorhidrato; (2R*),cis-3; Ej. B28 Co. 316; clorhidrato; (2R*),trans-1; Ej. B28 Co. 317; clorhidrato; (2R*),trans-2; Ej. B28
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0%; CO2 al 70% iPrOH al 30% Co. 50; trifluoroacetato; (2S*),cis-2; Ej. B33* Co. 318; (2S*),cis-1; Ej. B33
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 60% MeOH al 40% Co. 1; (2R),cis-1; Ej. B1* SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 75% MeOH al 12,5% iPrOH al 12,5% Co. 2; (2R),trans-2; Ej. B1* Co. 3; (2R),trans-3; Ej. B1* Co. 4; (2R),cis-4; Ej. B1*
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- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 70% MeOH al 15% iPrOH al 15% Co. 319; trifluoroacetato; (2S*),cis-2; Ej. B34 Co. 320; (2S*),cis-1; Ej. B34
- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 70% MeOH al 15% iPrOH al 15% Co. 321; clorhidrato; (2S*),cis-2; Ej. B28 Co. 322; clorhidrato; (2S*),cis-1; Ej. B28 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0%; CO2 al 70% EtOH al 30% Co. 323; clorhidrato; (2S*),trans-4; Ej. B28 Co. 324; clorhidrato; (2S*),trans-3; Ej. B28
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- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0%; CO2 al 80% MeOH al 20% Co. 325; trifluoroacetato; (2R*),cis-3; Ej. B24 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0%; CO2 al 70% iPrOH al 30% Co. 326; trifluoroacetato; (2R*),cis-2; Ej. B24,
- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0%; CO2 al 80% MeOH al 20% Co. 327; clorhidrato; (2R*),cis-3; Ej. B36 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0%; CO2 al 70% iPrOH al 30% Co. 328; clorhidrato; (2R*),cis-2; Ej. B36
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0%; CO2 al 70% iPrOH al 30% Co. 329; clorhidrato; (2R*),trans-1; Ej. B26
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 60% iPrOH al 40% Co. 330; fumarato; (2R),trans-1; Ej. B35 Co. 331; fumarato; (2R),trans-2; Ej. B35 Co. 332; fumarato; (2R),cis-3; Ej. B35
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 70% EtOH al 30% Co. 333; clorhidrato; (2S*),cis-3; Ej. B26 Co. 334; clorhidrato; (2S*),cis-2; Ej. B26
- Cromatograffa Kquida de alto rendimiento (SiOH irregular 2045 pm, 450 g MATREX). Fase movil (DCM al 80%/Ciclo al 20%) Co. 335; (3R*),(A); Ej. B32
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- Cromatograffa Kquida de alto rendimiento (SiOH irregular 20-45 pm 450 g MATREX), DCM al 80%/Ciclo al 20% Co. 336; (3S*),(B); Ej. B32
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 60% EtOH al 20% iPrOH al 20% Co. 337; (2R*),trans-1; Ej. B25 Co. 338; (2R*),cis-2; Ej. B25 Co. 339; (2R*),trans-3; Ej. B25 Co. 340; (2R*),cis-4; Ej. B25
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 60% EtOH al 20% iPrOH al 20% Co. 341; clorhidrato; (2R*),cis-2; Ej. B26 Co. 342; clorhidrato; (2R*),cis-4; Ej. B26
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; gradiente CO2/ETIP de 80/20 a 60/40) Co. 343; clorhidrato; (2R*),cis-4; Ej. B2 Co. 344; clorhidrato; (2R*),cis-2; Ej. B2
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; gradiente CO2/ETIP de 80/20 a 60/40 Co. 345; fumarato; (2R*),trans-1; Ej. B23 Co. 346; fumarato; (2R*),cis-2; Ej. B23 Co. 347; fumarato; (2R*),trans-3; Ej. B23 Co. 348; fumarato; (2R*),cis-4; Ej. B23
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 60% iPrOH al 40% Co. 349; clorhidrato; (2R),trans-1; Ej. B2 Co. 350; clorhidrato; (2R),trans-2; Ej. B2
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 60% iPrOH al 40% Co. 351; (2R),trans-1; Ej. B1 Co. 352; (2R),trans-2; Ej. B1 Co. 353; fumarato; (2R),cis-3; Ej. B1 Co. 354; fumarato; (2R),cis-4; Ej. B1
- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 80% ETIP al 20% Co. 355; (2S*),cis-1; Ej. B25 Co. 356; (2S*),cis-2; Ej. B25 Co. 357; (2S*),trans-3; Ej. B25 Co. 358; (2S*),trans-4; Ej. B25
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 70% EtOH al 15% iPrOH al 15% Co. 359; clorhidrato; (2S*),(A); Ej. B6 Co. 360; clorhidrato; (2S*),(B); Ej. B6
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 70% EtOH al 30% Co. 361; clorhidrato; (2R*),(A); Ej. B6 Co. 362; clorhidrato; (2R*),(B); Ej. B6
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- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 80% ETIP al 20% Co. 363; clorhidrato; (2S*),cis-1; Ej. B26 Co. 364; clorhidrato; (2S*),trans-4; Ej. B26 Co. 365; clorhidrato; (2S*),cis-2; Ej. B26
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 65% EtOH al 17,5% iPrOH al 17,5% Co. 366; (2R),trans-1; Ej. B1 Co. 367; (2R),trans-2; Ej. B1 Co. 368; fumarato; (2R),cis-3; Ej. B1 Co. 369; fumarato; (2R),cis-4; Ej. B1
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 70% EtOH al 15% iPrOH al 15% Co. 52; (2R),cis-1; Ej. B35* Co. 53; (2R),cis-2; Ej. B35* Co. 54; fumarato; (2R),trans-3; Ej. B35* Co. 55; fumarato; (2R),trans-4; Ej. B35*
- Cromatograffa Kquida de alto rendimiento (SiOH irregular 1540 pm 300 g MERCK), DCM al 98% EtOAc al 2% Co. 370; (B); Ej. B1
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 70% EtOH al 15% iPrOH al 15% Co. 371; (2S*),(A); Ej. B6 Co. 372; (2S*),(B); Ej. B6
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 70% EtOH al 30% Co. 373; (2R*),(A); Ej. B6 Co. 374; (2R*),(B); Ej. B6
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- Fase normal en SiOH irregular (15-40 pm, 300 g MERCK), NH4OH al 1%, 90% de DCM, 10% de MeOH Co. 56; (2R*),cis-1; Ej. B36* Co. 57; (2R*),cis-2; Ej. B36* Fase normal en SiOH irregular (15-40 pm, 300 g MERCK), NH4OH al 1%, 90% de DCM, 10% de MeOH Co. 58; (2R*),trans-3; Ej. B36* Co. 59; (2R*),trans-4; Ej. B36*
- SFC Chiralpak ALPAK AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 70% EtOH al 15% iPrOH al 15% Co. 375; clorhidrato; (2R),cis-2; Ej. B36 Co. 376; clorhidrato; (2R),cis-1; Ej. B36
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 65% EtOH al 17,5% iPrOH al 17,5% Co. 377; clorhidrato; (2R),trans-2; Ej. B4 Co. 378; clorhidrato; (2R),trans-1; Ej. B4
- SFC SiOH irregular (15-40 pm, 300 g MERCK), Ciclo al 80% EtOAc al 20% Co. 60; (2R*),cis-1; Ej. B37* Co. 379; (2R*),cis-2; Ej. B37
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- Cromatograffa Kquida de alto rendimiento SiOH irregular (15-40 pm, 300 g MERCK), Ciclo al 80% EtOAc al 20% Co. 380; fumarato; (2S*),cis-1; Ej. B37 Co. 381; (2S*),cis-2; Ej. B37
- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 75% MeOH al 25% Co. 382; (2R),cis-4; Ej. B33 Co. 383; (2R),cis-1; Ej. B33 Co. 384; (2R),trans-2; Ej. B33 Co. 385; (2R),trans-3; Ej. B33
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- 0 1 CH ■trT..[ 1 1 I. .-.1. .-1. I NH N 0 'R 1 F
- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%; CO2 al 75% MeOH al 25% Co. 386; (2R),cis-1; Ej. B24 Co. 387; (2R),cis-4; Ej. B24
- Gel de s^lice (15-40 pm, 300 g MERCK), NH4OH al 0,5%, 92% de DCM, 8% de MeOH Co. 388; (2R*),cis-1; Ej. B24 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 65% de CO2, 35% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 389; (2R*),trans-2; Ej. B24 Co. 390; (2R*),cis-3; Ej. B24 Co. 391; (2R*),trans-4; Ej. B24
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 70% de CO2, 30% de iPrOH Co. 392; (3R*),(A); Ej. B31 Co. 393; (3R*),(B); Ej. B31
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 70% de CO2, 30% de iPrOH Co. 394; (3R*),(A) ; Ej. B31 Co. 395; (3R*),(B); Ej. B31
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- SFC (Chiralpak AD-H 5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 70% de CO2, 30% de EtOH Co. 62; (S1); Ej. B38* Co. 396; (S2); Ej. B38
- SFC (Chiralpak AD-H 5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 70% de CO2, 30% de EtOH Co. 397; (S1); Ej. B38 Co. 398; (S2); Ej. B38
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- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 60% de CO2, 40% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 399; fumarato; (2R),trans-1; Ej. B12 Co. 400; fumarato; (2R),trans-2; Ej. B12 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 65% de CO2, 35% de EtOH Co. 401; fumarato; (2R),cis-3; Ej. B12 Co. 402; fumarato; (2R),cis-4; Ej. B12
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 65% de CO2, 35% de MeOH Co. 403; fumarato; (2R*),cis-1; Ej. B1 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 65% de CO2, 35% de EtOH Co. 404; fumarato; (2R*),trans-2; Ej. B1 Co. 405; fumarato; (2R*),cis-3; Ej. Bl
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0% de iPA al 0,3%, 75% de CO2, 25% de EtOH Co. 406; (2S),trans-1; Ej. B1 Co. 407; (2S),trans-2; Ej. B1
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 65% de CO2, 35% de iPrOH Co. 408; fumarato; (2R),cis-1; Ej. B23
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 70% de CO2, 30% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 409; fumarato; (3R*),(A); Ej. B31 Co. 410; fumarato; (3R*),(B); Ej. B31
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 80% de CO2, 20% de EtOH Co. 411; fumarato; (3S*),(A); Ej. B27 Co. 412; fumarato; (3S*),(B); Ej. B27
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 70% de CO2, 30% de MeOH Co. 413; fumarato; (2R*),cis-1; Ej. B10 Co. 414; fumarato; (2R*),cis-2; Ej. B10 SFC Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 70% de CO2, 30% de iPrOH Co. 415; fumarato; (2R*),trans-1; Ej. B10
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm 20 x 250 mm), CO2 al 65% EtOH al 35% e iPA al 0,3% (en MeOH) en modo isocratico. Co. 16; fumarato; (2S),trans-2; Ej. B10*
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 20 x 250 mm), CO2 al 75% EtOH al 25% e iPA al 0,3% (en MeOH) en modo isocratico. Co. 416; fumarato; (2R),trans-1; Ej. B10
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 75% de CO2, 25% de EtOH Co. 417; (2S),trans-1; Ej. B1 Co. 418; fumarato; (2S),cis-2; Ej. B1 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), iPA al 0,3%, 60% de CO2, 40% de EtOH Co. 419; (2S),trans-2; Ej. B1
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 25% de CO2, 75% de MeOH Co. 420; (3S*),(A); Ej. B27 Co. 421; (3S*),(B); Ej. B27
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 60% de CO2, 40% de iPrOH Co. 422; (3R*),(A); Ej. B27 Co. 423; (3R*),(B); Ej. B27
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), gradiente del 0,3% de iPA, 60% de CO2, 40% de EtOH al 0,3% de iPA, 60% de CO2, 40% de EtOH Co. 8; (1'S, 2S*),cis-2; Ej. B5* Co. 9; (1'S, 2S*),cis-1; Ej. B5*
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm); gradiente del 0,3% de iPA, 60% de CO2, 40% de EtOH al 0,3% de iPA, 60% de CO2, 40% de EtOH Co. 10; (2S*),cis-2; Ej. B5* Co. 424; (2S*),cis-1; Ej. B5
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm); gradiente del 0,3% de ipA, 70% de CO2, 30% de iPrOH al 0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de iPrOH Co. 425; (3S*),(A); Ej. B27 Co. 426; (3S*),(B); Ej. B27
- Fase normal en SiOH irregular (20-45 pm, 450 g MATREX); gradiente del 0,1% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de MeOH al 0,1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH Co. 427; fumarato; (2R),cis-1; Ej. B35 Co. 428; fumarato; (2R),cis-3; Ej. B35
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm); gradiente del 0,3% de iPA, 75% de CO2, 25% de MeOH al 0,3% de iPA, 75% de CO2, 25% de MeOH) Co. 67; fumarato; (2R),(A); Ej. B41 * Co. 429; fumarato; (2R),(B); Ej. B41,
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 60% de CO2, 40% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 430; fumarato; (2R*),trans-1; Ej. B1 Co. 431; fumarato; (2R*),cis-2; Ej. B1 Co. 432; fumarato; (2R*),cis/trans, 25/75; Ej. B1
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20mm), 3% de iPA, 70% de CO2, 30% de EtOH Co. 13; (2R*),cis-1; Ej. B8* Co. 14; (2R*),cis-2; Ej. B8*
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 3% de iPA, 60% de CO2, 40% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 433; (3R*), (A); Ej. B27 Co. 434; (3R*), (B); Ej. B27
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 12; (2R*),cis-2; Ej. B7*
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 435; (2S*),cis-1; Ej. B7
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 3% de iPA, 80% de CO2, 20% de iPrOH Co. 436; (2S*),trans-2; Ej. B8 Co. 437; (2S*),cis-3; Ej. B8
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de EtOH Co. 29; (2R*),cis-2; Ej. B17* Co. 30; (2R*),cis-1; Ej. B17*
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 20; (2R*),cis-1; Ej. B13*
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 60% de CO2, 40% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 438; (3S*),(A); Ej. B27 Co. 439; (3S*),(B); Ej. B27
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- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 65% de CO2, 35% de MeOH Co. 440; (2S*),cis-1; Ej. B1 Co. 441; (2S*),cis-2; Ej. B1 Co. 442; fumarato; (2S*),trans-1; Ej. B1
- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de EtOH Co. 443; (3RS*),(M1); Ej. B27 SFC Chiralpak IC (5 pm 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 65% de CO2, 35% de iPrOH Co. 444; (3RS*),(M3); Ej. B27 Co. 445; (3RS*),(M4); Ej. B27
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 446; (2S*),cis-2; Ej. B13
- Gel de sflice (15-40 pm, 30 g), 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH Co. 65; (3R*),(A); Ej. B40*. Co. 66; (3R*),(B); Ej. B40*
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- Gel de sflice (cartucho 15-40 pm 30 g), 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH Co. 447; (3S*),(A); Ej. B40 Co. 448; (3S*),(B); Ej. B40,
- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 75% de CO2, 25% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 449; (3R*),cis-2; Ej. B27 SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de iPrOH Co. 450; (3R*),cis-3; Ej. B27 SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 75% de CO2, 25% de MeOH Co. 451; (3R*),trans-1; Ej. B27 SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de iPrOH Co. 452; (3R*),trans-2; Ej. B27
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- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 75% de CO2, 25% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 453; (3S*),cis-1; Ej. B27 SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de iPrOH Co. 454; (3S*),cis-4; Ej. B27 SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 70% de CO2, 30% de iPrOH Co. 455; (3S*),trans-3; Ej. B27 Co. 456; (3S*),trans-4; Ej. B27
- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 75% de CO2, 25% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 457; clorhidrato; (3S*),cis-1; Ej. B32
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- SFC Chiralpak IC (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 75% de CO2, 25% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 458; clorhidrato; (3R*),cis-2; Ej. B32
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 50% de CO2, 50% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%) Co. 22; (2S),trans-2; Ej. B14* Co. 23; (2S),cis-3; Ej. B14* Co. 24; (2S),cis-4; Ej. B14* Co. 21; (2S),trans-1; Ej. B14*
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- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 50% de CO2, 50% de iPrOH Co. 459; (2R*),cis-1; Ej. B24 SFC Chiralpak Ad-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 55% de CO2, 45% de iPrOH Co. 460; (2R*),cis-2; Ej. B24 Co. 461; (2R*),trans-1; Ej. B24 SFC Chiralpak Ad-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 50% de CO2, 50% de iPrOH Co. 462; (2R*),trans-2; Ej. B24
- SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 60% de CO2, 40% de EtOH Co. 63; (2R*),cis-1; Ej. B39* Co. 64; fumarato; (2R*),cis-2; Ej. B39*.
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- Fase normal en SiOH irregular (20-45 pm, 450 g MATREX); gradiente del 97% de NH4OH, 3% de DCM, 0,1% de MeOH al 93% de NH4OH, 7% de DCM, 0,5% de MeOH). Co. 463; (2S*),cis-1; Ej. B36 Co. 464; (2S*),cis-2; Ej. B36 Co. 465; (2S*),trans-3; Ej. B36 SFC Chiralpak Ad-H (5 pm 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 65% de CO2 35% de EtOH 50% de iPrOH al 50% Co. 466; (2S*),trans-4; Ej. B36
- Gel de sflice (15-40 pm, 437 mg), Ciclo/EtOAc 60/40 Co. 467; (2S*), cis-mezcla 45/55; Ej. B37
Gel de sflice (15-40 pm, 540 mg), Ciclo/EtOAc 60/40 Co. 468; (2R*), cis-mezcla 60/40; Ej. B37
Gel de s^lice (15-40 pm, 400 g), Ciclo 100 a Ciclo/EtOAc 90/10
Co. 469; (2R*), cis; Ej. B39__________________________
Gel de sflice (15-40 pm, 400 g), Ciclo 100 a Ciclo/EtOAc 90/10 Co. 470; (2S*), cis; Ej. B39
SFC Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 50% de CO2, 50% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%)
Co. 471; (2S), cis-4; Ej. B16 Co. 28; (2S), cis-3; Ej. B16*
SFC Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm), 0,3% de iPA, 50% de CO2, 50% de (EtOH al 50% iPrOH al 50%)
Co. 27; (2S), cis-3; Ej. B16*__________________
C. Metodos analiticos
C 1. LCMS
5
La masa de algunos compuestos se registro con LCMS (espectrometna de masas por cromatograffa lfquida). Los metodos usados se describen a continuacion.
Procedimiento general A:
10
La medicion de HPLC se realizo usando un sistema Alliance HT 2795 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un tomamuestras automatico, un detector de serie de diodos (DAD) y una columna especificada en los metodos respectivos a continuacion, la columna se mantiene a una temperatura de 30°C. El flujo desde la columna se dividio a un espectrometro MS. El detector MS se configuro con una fuente de ionizacion por 15 electronebulizacion. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100°C en el LCT (espectrometro de masas Zspray™ de tiempo de vuelo de Waters) para el metodo 1, y 3,15 kV a 110°C en el ZQ™ (espectrometro de masas Zspray™ de cuadrupolo simple de Waters) para los metodos 2 y 3. Se uso nitrogeno como el gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx- Openlynx.
20
Procedimiento general B
La medicion LC se realizo usando un sistema UPLC (cromatrograffa lfquida de ultra rendimiento) Acquity (Waters)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
que comprende una bomba binaria con desgasificador, un tomamuestras automatico, un detector de serie de diodos (DAD) y una columna especificada en los metodos respectivos a continuacion, la columna se mantiene a una temperature de 40°C. El flujo desde la columna se lleva a un detector MS. El detector MS se configure con una fuente de ionizacion por electronebulizacion. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130°C en el Quattro (espectrometros de masas de triple cuadrupolo de Waters). Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx- Openlynx.
Metodo 1
Ademas del procedimiento general A: Se realizo HPLC de fase inversa en una columna Kromasil C18 (5 pm, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se emplearon tres fases moviles (fase movil A: 100% de acetato amonico 7 mM; fase movil B: 100% de acetonitrilo; fase movil C: 0,2% de acido formico + 99,8% de agua ultrapura) para ejecutar una condicion de gradiente del 30% de A, 40% de By 30% de C (mantenido durante 1 minuto) al 100% de B en 4 minutos, 100% de B durante 5 minutos y se reequilibro con condiciones iniciales durante 3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 5 pl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionizacion positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 900 en 0,8 segundos usando un retardo entre exploraciones de 0,08 segundos.
Metodo 2
Ademas del procedimiento general A: Se realizo HPLC de fase inversa en una columna X-Bridge C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 100% de acetato amonico 7 mM; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente del 80% de A, 20% de B (mantenido durante 0,5 minutos) al 10% de A, 90% de B en 4,5 minutos, mantenido a 10% de Ay 90% de B durante 4 minutos y se reequilibro con condiciones iniciales durante 3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 10 pl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionizacion positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 1000 en 0,4 segundos usando un retardo entre exploraciones de 0,3 segundos.
Metodo 3
Ademas del procedimiento general A: Se realizo HPLC de fase inversa en una columna Sunfire C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) con un caudal inicial de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 35% de acetato amonico 6,5 mM + 30% de acetonitrilo + 35% de acido formico (2 ml/l); fase movil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente del 100% de A (mantenido durante 1 minuto) al 100% de B en 4 minutos, mantenido al 100% de B a un caudal de 1,2 ml/min durante 4 minutos y se reequilibro con condiciones iniciales durante 3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 10 pl. Se uso modo de ionizacion positiva con cuatro voltajes de cono diferentes (20, 40, 50, 55 V). Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 1000 en 0,4 segundos usando un retardo entre exploraciones de 0,1 segundos.
Metodo 4
Ademas del procedimiento general B: Se realizo UPLC de fase inversa en una columna Waters Acquity BEH (hnbrido de etilsiloxano/sflice en puente) C18 (1,7 pm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,35 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 95% de acetato amonico 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente del 90% de Ay 10% de B (mantenido durante 0,5 minutos) al 8% de Ay 92% de B en 3,5 minutos, mantenido durante 2 min y de nuevo a las condiciones iniciales en 0,5 min, mantenido durante 1,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 pl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionizacion positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 1000 en 0,2 segundos usando un retardo entre exploraciones de 0,1 segundos.
Metodo 5
Ademas del procedimiento general B: Se realizo UPLC de fase inversa en una columna Waters Acquity BEH (hnbrido de etilsiloxano/sflice en puente) C18 (1,7 pm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,35 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 95% de acetato amonico 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente del 90% de Ay 10% de B (mantenido durante 0,5 minutos) al 8% de Ay 92% de B en 3,5 minutos, mantenido durante 2 min y de nuevo a las condiciones iniciales en 0,5 min, mantenido durante 1,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 pl. Los voltajes de cono fueron de 20, 30, 45, 60 V para el modo de ionizacion positiva. Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 1000 en 0,2 segundos usando un retardo entre exploraciones de 0,1 segundos.
Metodo 6
Ademas del procedimiento general B: Se realizo UPLC de fase inversa en una columna Thermo Hypersil Gold C18 (1,9 pm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,40 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 95% de
5
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acetato amonico 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente del 72% de Ay 28% de B (mantenido durante 0,5 minutes) al 8% de Ay 92% de B en 3,5 minutes, mantenido durante 2 min y de nuevo a las condiciones iniciales en 0,5 min, mantenido durante 1,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 pl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionizacion positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 1000 en 0,2 segundos usando un retardo entre exploraciones de 0,1 segundos.
Metodo 7
Ademas del procedimiento general B: Se realizo UPLC de fase inversa en una columna Thermo Hypersil Gold C18 (1,9 pm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,40 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 95% de acetato amonico 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente del 72% de A y 28% de B (mantenido durante 0,5 minutos) al 8% de A y 92% de B en 3,5 minutos, mantenido durante 2 min y de nuevo a las condiciones iniciales en 0,5 min, mantenido durante 1,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 pl. Los voltajes de cono fueron de 20, 30, 45, 60 V para el modo de ionizacion positiva. Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 1000 en 0,2 segundos usando un retardo entre exploraciones de 0,1 segundos.
Metodo 8
Ademas del procedimiento general B: Se realizo UPLC de fase inversa en una columna Thermo Hypersil Gold C18 (1,9 pm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,50 ml/min. Se emplearon fases moviles (fase movil A: 95% de acetato amonico 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente del 40% de Ay 60% de B (mantenido durante 0,5 minutos) al 5% de Ay 95% de B en 3,5 minutos, mantenido durante 2 min y de nuevo a las condiciones iniciales en 0,5 min, mantenido durante 1,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 pl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionizacion positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 1000 en 0,2 segundos usando un retardo entre exploraciones de 0,1 segundos.
Metodo 9
Ademas del procedimiento general B: Se realizo UPLC de fase inversa en una columna Waters HSS (sflice de alta resistencia) C18 (1,8 pm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,40 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 95% de acetato amonico 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente del 72% de Ay 28% de B (mantenido durante 0,5 minutos) al 8% de Ay 92% de B en 3,5 minutos, mantenido durante 2 min y de nuevo a las condiciones iniciales en 0,5 min, mantenido durante 1,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 pl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionizacion positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 1000 en 0,2 segundos usando un retardo entre exploraciones de 0,1 segundos.
Metodo 10
Ademas del procedimiento general B: Se realizo UPLC de fase inversa en una columna Waters HSS (sflice de alta resistencia) C18 (1,8 pm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,40 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 95% de acetato amonico 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente del 50% de Ay 50% de B (mantenido durante 0,5 minutos) al 3% de Ay 97% de B en 3,5 minutos, mantenido durante 4,5 min y de nuevo a las condiciones iniciales en 0,5 min, mantenido durante 1,0 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 pl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionizacion positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 1000 en 0,2 segundos usando un retardo entre exploraciones de 0,1 segundos.
Cuando un compuesto es una mezcla de isomeros que dan diferentes picos en el metodo LCMS, se da solamente el tiempo de retencion del componente principal en la tabla de LCMS.
En la siguiente tabla se dan los datos de LCMS como (MH+), ion molecular protonatado (de la base libre) y el tiempo de retencion (Rt, en minutos).
C2. Rotacion optica
La rotacion optica se midio usando un polanmetro. [a]D20 indica la rotacion optica medida con luz a la longitud de onda de la lmea D de sodio (589 nm) a una temperatura de 20°C. La longitud de paso de la celda es de 1 dm. Despues del valor de [a]o20 se indican la temperatura, la concentracion y el disolvente de la solucion que se uso para medir la rotacion optica.
C3. Puntos de fusion
Para varios compuestos, se obtuvieron puntos de fusion con un banco de calor de Kofler, que consiste en una placa calentada con gradiente lineal de temperature, un indicador deslizante y una escala de temperature en grados Celsius.
5 Tabla 2:
- Co.
- Rotacion optica falo20 PF (°C) (Kofler) Rt (MH+) Metodo LCMS
- 25
- 154 5,91 567 1
- 26
- 238 5,77 567 1
- 68
- 5,67 629 3
- 69
- 5,47 629 3
- 70
- + 116,21° (589 nm, c 0,3485% p/v, DMF, 20°C) 112 4,53 553 5
- 31
- -210,78° (589 nm, c 0,3525% p/v, DMF, 20°C) 183 4,21 553 9
- 71
- -133,33° (589 nm, c 0,3075% p/v, DMF, 20°C) 138 4,49 553 5
- 32
- + 132,57° (589 nm, c 0,307% p/v, DMF, 20°C) 4,5 553 5
- 72
- +92,09° (589 nm, c 0,493% p/v, DMF, 20°C) 3,56 519 7
- 73
- -104,74° (589 nm, c 0,2635% p/v, DMF, 20°C) 3,48 519 7
- 74
- -226,18° (589 nm, c 0,3935% p/v, DMF, 20°C) 157 3,59 519 7
- 75
- 192 5,4 641 7
- 76
- 148 5,36 641 7
- 77
- -108,52° (589 nm, c 0,399% p/v, DMF, 20°C) 155 4,21 553 6
- 78
- + 132,15° (589 nm, c 0,311% p/v, DMF, 20°C) 130 4,18 553 6
- 79
- -141,91° (589 nm, c 0,241% p/v, DMF, 20°C) 4,14 551 6
- 33
- +232,66° (589 nm, c 0,297% p/v, DMF, 20°C) 177 4,28 551 6
- 80
- 3,95 550 4
- 81
- 233 3,02 537 6
- 82
- 230 4,11 565 6
- 83
- 219 4,08 567 6
- 19
- 3,68 473 6
- 84
- 238 3,34 551 6
- 17
- 4,77 567 6
- 35
- +77,49° (589 nm, c 0,422% p/v, DMF, 20°C) 145 4,6 553 6
- 34
- -188,97° (589 nm, c 0,435% p/v, DMF, 20°C) 152 4,71 553 6
- 85
- >260 3,19 539 6
- 86
- >260 3,54 539 6
- 87
- 227 5,08 569 6
- 88
- 194 5,91 569 4
- 89
- 4,75 569 6
- 36
- 120 3,6 550 6
- 15
- 220 3,74 550 6
- 90
- + 123,45° (589 nm, DMF, 20°C) 140 4,26 519 6
- 91
- -312,78° (589 nm, DMF, 20°C) 214 4,42 519 6
- 92
- -168,5° (589 nm, DMF, 20°C) 114 4,4 519 6
- 93
- + 170,91° (589 nm, DMF, 20°C) >250 4,44 519 6
- 37
- 107 3,91 507 9
- 94
- 168 4,61 507 6
- 95
- +67,75° (589 nm, c 0,276% p/v, DMF, 20°C) 5,02 507 4
- 96
- 114 3,88 507 9
- 97
- 120 1,12 551 8
- 38
- 130 3,02 551 9
- 98
- + 175,98° (589 nm, c 0,358% p/v, DMF, 20°C) 4,58 565 6
- 99
- -277,47° (589 nm, c 0,435% p/v, DMF, 20°C) 214 4,61 565 6
- 100
- -172,22° (589 nm, c 0,36% p/v, DMF, 20°C) 143 4,65 565 6
- 101
- 3,71 565 9
- 102
- 145 3,04 597 9
- 103
- 135 2,8 597 9
- 104
- +77,22° (589 nm, c 0,259% p/v, DMF, 20°C) 160 4,65 571 9
- 105
- -200,57° (589 nm, c 0,348% p/v, DMF, 20°C) 149 4,57 571 9
- 106
- +7,14° (589 nm, c 0,364% p/v, DMF, 20°C) >250 3,92 557 4
- 107
- 4,24 555 4
- 7
- +78,57° (589 nm, c 0,224% p/v, DMF, 20°C) 3,96 557 4
- 108
- + 129,48° (589 nm, c 0,363% p/v, DMF, 20°C) 4,57 571 9
- 109
- 3,83 575 4
- 110
- -59,06° (589 nm, c 0,254% p/v, DMF, 20°C) 3,95 557 4
- Co.
- Rotacion optica fob20 PF (°C) (Kofler) Rt (MH+) Metodo LCMS
- 111
- + 185,84° (589 nm, c 0,353% p/v, DMF, 20°C) 111 5,05 589 4
- 39
- -115,3° (589 nm, c 0,3365% p/v, DMF, 20°C) 106 4,98 589 4
- 112
- +78,52° (589 nm, c 0,284% p/v, DMF, 20°C) 124 5,24 589 4
- 113
- -178,74° (589 nm, c 0,334% p/v, DMF, 20°C) 130 5,07 589 4
- 114
- 3,9 553 9
- 115
- 4,39 542 4
- 116
- 153 4,26 544 4
- 41
- 3,9 553 9
- 117
- 3,82 553 9
- 118
- 2,48 517 4
- 119
- 215 1,76 537 9
- 120
- -109,96° (589 nm, c 0,281% p/v, DMF, 20°C) 5,33 537 2
- 121
- >260 3,93 539 4
- 122
- >260 3,96 539 4
- 123
- -182,89° (589 nm, c 0,339% p/v, DMF, 20°C) 210 3,33 477 9
- 11
- + 189,15° (589 nm, c 0,3225% p/v, DMF, 20°C) 143 3,34 477 9
- 124
- -203,73° (589 nm, c 0,295% p/v, DMF, 20°C) 164 3,32 477 9
- 125
- + 183° (589 nm, c 0,3235% p/v, DMF, 20°C) 210 3,32 477 9
- 126
- >260 2,96 575 9
- 127
- >260 3,09 575 9
- 40
- +48,62° (589 nm, c 0,3435% p/v, DMF, 20°C) 224 3,74 575 4
- 128
- 3,84 539 4
- 129
- 240 3,39 463 4
- 130
- 200 3,44 463 4
- 131
- 241 3,45 463 4
- 132
- 244 3,39 463 4
- 133
- -57,52° (589 nm, c 0,412% p/v, DMF, 20°C) >260 3,81 575 4
- 134
- +32,2° (589 nm, c 0,1615% p/v, DMF, 20°C) 233 4,04 575 4
- 135
- >250 3,49 557 9
- 136
- >250 3,26 557 9
- 137
- >250 3,26 557 9
- 138
- >250 3,06 557 9
- 139
- 130 3,66 509 9
- 140
- 3,6 509 9
- 141
- 155 3,35 485 9
- 142
- 190 3,43 485 9
- 143
- >250 3,44 557 9
- 144
- >250 3,2 557 9
- 145
- >250 3,2 557 9
- 146
- >250 3 557 9
- 147
- 4,19 537 9
- 148
- 4,22 537 9
- 149
- 178 4,85 571 9
- 150
- 184 4,52 571 9
- 151
- 156 4,89 571 9
- 152
- 170 4,65 571 9
- 153
- +63,31° (589 nm, c 0,387% p/v, DMF, 20°C) 183 2,54 503 4
- 154
- +63,19° (589 nm, c 0,288% p/v, DMF, 20°C) 250 2,94 503 4
- 155
- -67,85° (589 nm, c 0,3095% p/v, DMF, 20°C) 194 2,65 503 4
- 156
- -128,4° (589 nm, c 0,3715% p/v, DMF, 20°C) 254 2,94 503 4
- 157
- +85,21° (589 nm, c 0,311% p/v, DMF, 20°C) 100 2,28 517 9
- 158
- -202,71° (589 nm, c 0,295% p/v, DMF, 20°C) 198 2,53 517 9
- 159
- >250 3,05 555 4
- 42
- >250 3,44 555 4
- 160
- >250 3,99 523 4
- 161
- >250 3,8 523 4
- 162
- >250 3,78 523 4
- 163
- 4,24 537 9
- 164
- 170 4,55 537 9
- 165
- 168 4,57 537 9
- 166
- 168 5,01 537 4
- 167
- 3,74 503 9
- Co.
- Rotacion optica fob20 PF (°C) (Kofler) Rt (MH+) Metodo LCMS
- 168
- 169 3,79 503 9
- 169
- 169 4,15 503 9
- 170
- 176 4,1 503 9
- 171
- 161 3,29 569 9
- 172
- 170 3,11 569 9
- 173
- 4,7 571 9
- 174
- 171 3,79 523 4
- 175
- 194 4,05 523 4
- 176
- 192 3,78 523 4
- 177
- >250 4,01 523 4
- 178
- >250 3,7 489 4
- 179
- >250 3,52 489 4
- 180
- 186 3,75 489 4
- 181
- 173 3,52 489 4
- 182
- -5,55° (589 nm, c 0,3605% p/v, DMF, 20°C) >250 3,58 489 4
- 183
- -93,86° (589 nm, c 0,3175% p/v, DMF, 20°C) >250 3,72 489 4
- 184
- 172 2,71 535 9
- 185
- 162 3,17 535 9
- 186
- 166 2,88 535 9
- 187
- 167 3,1 535 9
- 188
- -129,97° (589 nm, c 0,397% p/v, DMF, 20°C) 3,99 555 9
- 189
- +286,5° (589 nm, c 0,4185% p/v, DMF, 20°C) 160 3,95 555 9
- 190
- + 143,71° (589 nm, c 0,318% p/v, DMF, 20°C) 4 555 9
- 191
- -281,85° (589 nm, c 0,336% p/v, DMF, 20°C) 162 3,94 555 9
- 192
- -16,33° (589 nm, c 0,3735% p/v, DMF, 20°C) >250 3,69 523 4
- 43
- -94,13° (589 nm, c 0,4685% p/v, DMF, 20°C) >250 3,84 523 4
- 193
- +23,43° (589 nm, c 0,397% p/v, DMF, 20°C) 147 4,18 537 9
- 61
- -153,89° (589 nm, c 0,3535% p/v, DMF, 20°C) 141 4,06 537 9
- 194
- + 109,12° (589 nm, c 0,34% p/v, DMF, 20°C) 149 4,42 537 9
- 195
- +50,76° (589 nm, c 0,461% p/v, DMF, 20°C) 153 3,8 503 9
- 196
- + 163,61° (589 nm, c 0,2995% p/v, DMF, 20°C) 4,11 503 9
- 197
- -195,04° (589 nm, c 0,282% p/v, DMF, 20°C) 138 3,78 503 9
- 198
- -173,72° (589 nm, c 0,293% p/v, DMF, 20°C) 187 4,16 503 9
- 199
- -61,7° (589 nm, c 0,4895% p/v, DMF, 20°C) 192 3,13 569 9
- 200
- + 171,12° (589 nm, c 0,4225% p/v, DMF, 20°C) 187 3,34 569 9
- 201
- + 130,34° (589 nm, c 0,267% p/v, DMF, 20°C) 195 3,52 569 9
- 202
- -131,7° (589 nm, c 0,265% p/v, DMF, 20°C) 186 3,61 569 9
- 203
- -72,45° (589 nm, c 0,363% p/v, DMF, 20°C) >250 3,7 541 4
- 204
- +38,18° (589 nm, c 0,4165% p/v, DMF, 20°C) >250 3,93 541 4
- 205
- -53,25° (589 nm, c 0,4% p/v, DMF, 20°C) >250 2,98 573 4
- 206
- +31,72° (589 nm, c 0,476% p/v, DMF, 20°C) 245 3,13 573 4
- 207
- -73,96° (589 nm, c 0,3975% p/v, DMF, 20°C) >250 3,39 573 4
- 208
- +38,88° (589 nm, c 0,2855% p/v, DMF, 20°C) >250 3,31 573 4
- 209
- + 111,67° (589 nm, c 0,3385% p/v, DMF, 20°C) 2,98 587 9
- 210
- -180,75° (589 nm, c 0,3325% p/v, DMF, 20°C) 3,04 587 9
- 211
- -113,84° (589 nm, c 0,419% p/v, DMF, 20°C) 150 2,98 587 9
- 212
- +71,23° (589 nm, c 0,2485% p/v, DMF, 20°C) >250 3,39 573 4
- 213
- -27,33° (589 nm, c 0,3% p/v, DMF, 20°C) 3,12 573 4
- 214
- +58,16° (589 nm, c 0,392% p/v, DMF, 20°C) 213 2,99 573 4
- 215
- -43,95° (589 nm, c 0,43% p/v, DMF, 20°C) 3,29 573 4
- 44
- +46,5° (589 nm, c 0,329% p/v, DMF, 20°C) 148 3,12 569 9
- 45
- -162,08° (589 nm, c 0,327% p/v, DMF, 20°C) 160 3,3 569 9
- 46
- + 126,22° (589 nm, c 0,286% p/v, DMF, 20°C) 145 3,6 569 9
- 47
- -141,92° (589 nm, c 0,291% p/v, DMF, 20°C) 174 3,51 569 9
- 216
- -164,98° (589 nm, c 0,277% p/v, DMF, 20°C) 152 3,53 569 9
- 217
- -169,84° (589 nm, c 0,368% p/v, DMF, 20°C) 169 3,35 569 9
- 218
- +66,54° (589 nm, c 0,272% p/v, DMF, 20°C) 174 3,13 569 9
- 219
- + 105,06° (589 nm, c 0,336% p/v, DMF, 20°C) 156 3,61 569 9
- 220
- -27,88° (589 nm, c 0,452% p/v, DMF, 20°C) >250 3,09 555 4
- 221
- +33,44° (589 nm, c 0,311% p/v, DMF, 20°C) >250 3,49 555 4
- 222
- +30,1° (589 nm, c 0,4485% p/v, DMF, 20°C) >250 3,08 555 4
- 223
- +72,28° (589 nm, c 0,368% p/v, DMF, 20°C) >250 3,09 555 4
- Co.
- Rotacion optica fob20 PF (°C) (Kofler) Rt (MH+) Metodo LCMS
- 224
- -95,7° (589 nm, c 0,3835% p/v, DMF, 20°C) >250 3,46 555 4
- 225
- -25,06° (589 nm, c 0,423% p/v, DMF, 20°C) >250 3,07 555 4
- 226
- + 198,48° (589 nm, c 0,394% p/v, DMF, 20°C) 221 3,91 571 9
- 227
- -41,67° (589 nm, c 0,312% p/v, DMF, 20°C) 196 4,08 572 9
- 48
- -207,64° (589 nm, c 0,275% p/v, DMF, 20°C) 221 3,88 571 9
- 228
- +41,36° (589 nm, c 0,295% p/v, DMF, 20°C) 196 4,1 571 9
- 49
- 183 4,09 557 4
- 229
- -114,24° (589 nm, c 0,344% p/v, DMF, 20°C) >250 3,92 557 4
- 230
- -32,93° (589 nm, c 0,1154% p/v, DMF, 20°C) >250 3,82 491 4
- 231
- + 107,46° (589 nm, c 0,228% p/v, DMF, 20°C) >250 3,82 491 4
- 232
- + 19,57° (589 nm, c 0,1022% p/v, DMF, 20°C) >250 3,64 491 4
- 233
- +25,99° (589 nm, c 0,277% p/v, DMF, 20°C) >250 3,82 491 4
- 234
- -29,57° (589 nm, c 0,1116% p/v, DMF, 20°C) >250 3,64 491 4
- 235
- -46,73° (589 nm, c 0,0749% p/v, DMF, 20°C) >250 3,4 491 4
- 236
- >250 3,06 520 4
- 237
- -100,34° (589 nm, c 0,294% p/v, DMF, 20°C) >250 3,16 521 4
- 238
- -38,06° (589 nm, c 0,31% p/v, DMF, 20°C) >250 2,81 521 4
- 239
- >250 3,94 493 4
- 5
- >250 3,93 103 4
- 240
- >250 3,67 493 4
- 241
- >250 3,78 493 4
- 242
- +235,76° (589 nm, c 0,302% p/v, DMF, 20°C) 4,3 537 9
- 243
- -89,78° (589 nm, c 0,186% p/v, DMF, 20°C) 140 3,16 553 9
- 244
- +217,8° (589 nm, c 0,337% p/v, DMF, 20°C) 205 4,58 537 9
- 245
- -98,05° (589 nm, c 0,257% p/v, DMF, 20°C) 147 4,28 537 9
- 246
- 100 2,38 468 4
- 247
- + 144,41° (589 nm, c 0,286% p/v, DMF, 20°C) 132 4,05 537 9
- 248
- -53,47° (589 nm, c 0,303% p/v, DMF, 20°C) 134 4,16 537 9
- 249
- + 136,02° (589 nm, c 0,2485% p/v, DMF, 20°C) 178 4,2 537 9
- 250
- -148,58° (589 nm, c 0,2645% p/v, DMF, 20°C) 125 4,42 537 9
- 251
- + 115,43° (589 nm, c 0,324% p/v, DMF, 20°C) 183 3,08 535 9
- 252
- -35,99° (589 nm, c 0,439% p/v, DMF, 20°C) 152 2,71 535 9
- 253
- + 136,81° (589 nm, c 0,432% p/v, DMF, 20°C) 167 2,88 535 9
- 254
- +40,58° (589 nm, c 0,067% p/v, DMF, 20°C) >250 3,54 545 4
- 255
- -42,8° (589 nm, c 0,0514% p/v, DMF, 20°C) >250 4 545 4
- 256
- + 153,1° (589 nm, c 0,258% p/v, DMF, 20°C) 118 4,63 559 9
- 257
- -181,51° (589 nm, c 0,292% p/v, DMF, 20°C) 108 4,57 559 9
- 6
- >250 3,94 545 4
- 258
- -64,24° (589 nm, c 0,0576% p/v, DMF, 20°C) >250 3,58 545 4
- 259
- + 186,75° (589 nm, c 0,302% p/v, DMF, 20°C) 168 4,63 559 9
- 260
- + 154,66° (589 nm, c 0,247% p/v, DMF, 20°C) 104 3,7 537 9
- 261
- +298,07° (589 nm, c 0,2845% p/v, DMF, 20°C) 122 3,81 537 9
- 262
- -142,69° (589 nm, c 0,253% p/v, DMF, 20°C) 94 3,83 537 9
- 263
- +35,09° (589 nm, c 0,2565% p/v, DMF, 20°C) >250 2,61 521 4
- 264
- +30,18° (589 nm, c 0,275% p/v, DMF, 20°C) >250 3,02 521 4
- 265
- +98,69° (589 nm, c 0,306% p/v, DMF, 20°C) >250 2,94 521 4
- 266
- + 10,59° (589 nm, c 0,34% p/v, DMF, 20°C) >250 3,5 523 4
- 267
- +28,99° (589 nm, c 0,276% p/v, DMF, 20°C) >250 3,86 539 4
- 268
- +98,19° (589 nm, c 0,3035% p/v, DMF, 20°C) >250 3,72 523 4
- 269
- -67,05° (589 nm, c 0,349% p/v, DMF, 20°C) >250 2,94 555 4
- 270
- -43,13° (589 nm, c 0,2365% p/v, DMF, 20°C) >250 3,29 555 4
- 271
- -105,62° (589 nm, c 0,267% p/v, DMF, 20°C) >250 3,19 555 4
- 272
- -36,69° (589 nm, c 0,357% p/v, DMF, 20°C) >250 2,85 555 4
- 273
- -206,07° (589 nm, c 0,2635% p/v, DMF, 20°C) 204 4,58 537 9
- 274
- 4,56 537 9
- 275
- +95,58° (589 nm, c 0,407% p/v, DMF, 20°C) 140 4,26 537 9
- 276
- -246,45° (589 nm, c 0,31% p/v, DMF, 20°C) 4,29 537 9
- 277
- -96,53° (589 nm, c 0,259% p/v, DMF, 20°C) >250 3,73 523 4
- 278
- -16,47° (589 nm, c 0,3035% p/v, DMF, 20°C) >250 3,51 523 4
- 279
- >250 3,37 523 4
- 280
- +91,43° (589 nm, c 0,28% p/v, DMF, 20°C) >250 3,49 523 4
- 281
- +42,67° (589 nm, c 0,3% p/v, DMF, 20°C) >250 3,5 523 4
- Co.
- Rotacion optica fob20 PF (°C) (Kofler) Rt (MH+) Metodo LCMS
- 282
- -78,27° (589 nm, c 0,382% p/v, DMF, 20°C) 206 3,35 523 4
- 283
- +54,55° (589 nm, c 0,297% p/v, DMF, 20°C) 184 3,84 537 9
- 284
- -180,15° (589 nm, c 0,393% p/v, DMF, 20°C) 163 3,73 537 9
- 285
- -57,81° (589 nm, c 0,384% p/v, DMF, 20°C) 184 3,78 537 9
- 286
- + 190,64° (589 nm, c 0,299% p/v, DMF, 20°C) 177 3,74 537 9
- 287
- +255,83° (589 nm, c 0,283% p/v, DMF, 20°C) 185 4,26 525 9
- 288
- -139,37° (589 nm, c 0,287% p/v, DMF, 20°C) 150 4,2 525 9
- 289
- + 139,65° (589 nm, c 0,401% p/v, DMF, 20°C) 150 4,18 525 9
- 290
- -253,69° (589 nm, c 0,298% p/v, DMF, 20°C) 185 4,29 525 9
- 291
- +34,21° (589 nm, c 0,342% p/v, DMF, 20°C) 150 2,91 569 9
- 292
- -172,52° (589 nm, c 0,262% p/v, DMF, 20°C) 150 2,97 610 9
- 293
- -31,14° (589 nm, c 0,411% p/v, DMF, 20°C) 150 2,9 569 9
- 294
- + 175,47° (589 nm, c 0,322% p/v, DMF, 20°C) 150 2,96 610 9
- 295
- +61,22° (589 nm, c 0,294% p/v, DMF, 20°C) >250 3,49 511 4
- 296
- -42,04° (589 nm, c 0,3235% p/v, DMF, 20°C) >250 3,88 511 4
- 297
- +35,65° (589 nm, c 0,2805% p/v, DMF, 20°C) >250 3,88 511 4
- 298
- -61,26° (589 nm, c 0,302% p/v, DMF, 20°C) >250 3,49 511 4
- 299
- +206,14° (589 nm, c 0,342% p/v, DMF, 20°C) 110 3,76 537 9
- 300
- + 185,42° (589 nm, c 0,295% p/v, DMF, 20°C) 90 3,87 537 9
- 301
- -233,7° (589 nm, c 0,3175% p/v, DMF, 20°C) 170 3,8 537 9
- 302
- -118,37° (589 nm, c 0,283% p/v, DMF, 20°C) 120 3,72 537 9
- 303
- >250 3,78 511 4
- 304
- >250 3,59 511 4
- 305
- +80,67° (589 nm, c 0,269% p/v, DMF, 20°C) 133 2,95 587 9
- 306
- -75,99° (589 nm, c 0,2645% p/v, DMF, 20°C) 157 3,06 587 9
- 307
- +50,35° (589 nm, c 0,286% p/v, DMF, 20°C) 232 2,76 573 4
- 308
- -31,76° (589 nm, c 0,2645% p/v, DMF, 20°C) >260 3,08 573 4
- 309
- +85,04° (589 nm, c 0,254% p/v, DMF, 20°C) >260 3,42 541 4
- 310
- -30,37° (589 nm, c 0,349% p/v, DMF, 20°C) 126 3,59 541 4
- 311
- -45,25° (589 nm, c 0,263% p/v, DMF, 20°C) >260 3,46 541 4
- 312
- >260 3,57 541 4
- 313
- + 100° (589 nm, c 0,25% p/v, DMF, 20°C) 147 4,34 589 9
- 51
- -101,43° (589 nm, c 0,28% p/v, DMF, 20°C) 176 4,35 589 9
- 314
- +39,29° (589 nm, c 0,3385% p/v, DMF, 20°C) 234 3,69 575 4
- 315
- -69,76° (589 nm, c 0,3125% p/v, DMF, 20°C) >260 3,54 575 4
- 316
- +45,65° (589 nm, c 0,23% p/v, DMF, 20°C) >260 3,57 575 4
- 317
- >260 3,68 575 4
- 50
- + 109,94° (589 nm, c 0,322% p/v, DMF, 20°C) 208 4,01 555 9
- 318
- -243,94° (589 nm, c 0,264% p/v, DMF, 20°C) 133 4,03 555 9
- 1
- -153,8° (589 nm, c 0,342% p/v, DMF, 20°C) 4,79 525 9
- 2
- +76,76° (589 nm, c 0,37% p/v, DMF, 20°C) 126 4,53 525 9
- 3
- -182,79° (589 nm, c 0,3835% p/v, DMF, 20°C) 146 4,5 525 9
- 4
- + 140,04° (589 nm, c 0,2835% p/v, DMF, 20°C) 4,76 525 9
- 319
- + 103,95° (589 nm, c 0,329% p/v, DMF, 20°C) 169 4,36 589 9
- 320
- -188,97° (589 nm, c 0,3625% p/v, DMF, 20°C) 159 4,34 589 9
- 321
- +70,56° (589 nm, c 0,3685% p/v, DMF, 20°C) >260 3,55 575 4
- 322
- -37,96° (589 nm, c 0,3925% p/v, DMF, 20°C) 248 3,71 575 4
- 323
- -46,53° (589 nm, c 0,303% p/v, DMF, 20°C) >260 3,57 575 4
- 324
- +83,03° (589 nm, c 0,2505% p/v, DMF, 20°C) >260 3,69 575 4
- 325
- -73,27° (589 nm, c 0,318% p/v, DMF, 20°C) 144 2,96 587 9
- 326
- +71,7° (589 nm, c 0,3975% p/v, DMF, 20°C) 166 3,07 587 9
- 327
- -52,79° (589 nm, c 0,3675% p/v, DMF, 20°C) 248 2,76 573 4
- 328
- +29,8° (589 nm, c 0,2685% p/v, DMF, 20°C) >260 3,08 573 4
- 329
- +41,8° (589 nm, c 0,244% p/v, DMF, 20°C) >260 3,46 541 4
- 330
- +28,89° (589 nm, c 0,27% p/v, DMF, 20°C) 170 4,07 509 9
- 331
- -89,4° (589 nm, c 0,3255% p/v, DMF, 20°C) 166 4,08 509 9
- 332
- -89,97° (589 nm, c 0,289% p/v, DMF, 20°C) 164 4,39 509 9
- 333
- -37° (589 nm, c 0,327% p/v, DMF, 20°C) 3,4 523 4
- 334
- +69,77° (589 nm, c 0,354% p/v, DMF, 20°C) 232 3,38 523 4
- 335
- Rotacion: 0 180 3,62 226 4
- 336
- +84,24° (589 nm, c 0,311% p/v, DMF, 20°C) 3,54 557 4
- 337
- + 121,82° (589 nm, c 0,307% p/v, DMF, 20°C) 186 4,01 571 9
- Co.
- Rotacion optica fob20 PF (°C) (Kofler) Rt (MH+) Metodo LCMS
- 338
- +228,63° (589 nm, c 0,255% p/v, DMF, 20°C) 198 4,15 571 9
- 339
- 176 4,03 571 9
- 340
- -121,01° (589 nm, c 0,276% p/v, DMF, 20°C) 132 4,17 571 9
- 341
- +35,29° (589 nm, c 0,136% p/v, DMF, 20°C) >260 3,66 557 4
- 342
- -66,76° (589 nm, c 0,3655% p/v, DMF, 20°C) >260 3,49 557 4
- 343
- >250 3,42 511 4
- 344
- >250 3,59 511 4
- 345
- +66,41° (589 nm, c 0,262% p/v, DMF, 20°C) 152-154 3,92 525 9
- 346
- + 120,83° (589 nm, c 0,36% p/v, DMF, 20°C) 151-153 4,02 525 9
- 347
- -117,61° (589 nm, c 0,301% p/v, DMF, 20°C) 148-150 3,93 525 9
- 348
- -98,33° (589 nm, c 0,3% p/v, DMF, 20°C) 145 4,06 525 9
- 349
- >250 3,57 523 4
- 350
- >250 3,7 523 4
- 351
- 128-130 4,39 537 9
- 352
- 123-125 4,23 537 9
- 353
- 166-168 4,63 537 9
- 354
- 168-170 4,49 537 9
- 355
- -225,37° (589 nm, c 0,339% p/v, DMF, 20°C) 190 4,17 571 9
- 356
- + 129,45° (589 nm, c 0,2835% p/v, DMF, 20°C) 98 4,2 571 9
- 357
- 104 4,05 571 9
- 358
- -110,02° (589 nm, c 0,2945% p/v, DMF, 20°C) 138 4,07 571 9
- 359
- +24,72° (589 nm, c 0,267% p/v, DMF, 20°C) 3,26 475 4
- 360
- -35,65° (589 nm, c 0,345% p/v, DMF, 20°C) 3,33 475 4
- 361
- +40,13° (589 nm, c 0,309% p/v, DMF, 20°C) 3,33 475 4
- 362
- -23,46° (589 nm, c 0,2515% p/v, DMF, 20°C) 3,26 475 4
- 363
- -40,04° (589 nm, c 0,1124% p/v, DMF, 20°C) >260 3,61 557 4
- 364
- -34,57° (589 nm, c 0,269% p/v, DMF, 20°C) >260 3,51 557 4
- 365
- +62,08° (589 nm, c 0,3415% p/v, DMF, 20°C) 242 3,45 557 4
- 366
- 146 3,43 569 9
- 367
- 175 3,03 569 9
- 368
- 144 3,29 569 9
- 369
- 138 3,71 569 9
- 52
- 176 3,6 491 9
- 53
- 102 3,57 491 9
- 54
- 209 3,42 491 9
- 55
- 120 3,34 491 9
- 370
- 3,63 491 9
- 371
- + 146,51° (589 nm, c 0,258% p/v, DMF, 20°C) 158 3,72 489 9
- 372
- -224,56° (589 nm, c 0,285% p/v, DMF, 20°C) 194 3,81 489 9
- 373
- +226,53° (589 nm, c 0,2865% p/v, DMF, 20°C) 193 3,82 489 9
- 374
- -146,07° (589 nm, c 0,28% p/v, DMF, 20°C) 162 3,72 489 9
- 56
- -65,4° (589 nm, c 0,367% p/v, DMF, 20°C) 2,77 555 4
- 57
- + 121,07° (589 nm, c 0,261% p/v, DMF, 20°C) 3,08 555 4
- 58
- +59,23° (589 nm, c 0,287% p/v, DMF, 20°C) 2,87 555 4
- 59
- -70,18° (589 nm, c 0,285% p/v, DMF, 20°C) 3,11 555 4
- 375
- >250 3,19 477 4
- 376
- >250 3,42 477 4
- 377
- 2,97 555 4
- 378
- 3,1 555 4
- 60
- +245,07° (589 nm, c 0,2685% p/v, DMF, 20°C) 161 3,64 554 9
- 379
- -104,1° (589 nm, c 0,293% p/v, DMF, 20°C) 3,65 554 9
- 380
- +71,83° (589 nm, c 0,284% p/v, DMF, 20°C) 3,67 554 9
- 381
- -228,26° (589 nm, c 0,276% p/v, DMF, 20°C) 3,65 554 9
- 382
- + 142,29° (589 nm, c 0,253% p/v, DMF, 20°C) 4,53 547 9
- 383
- -267,89° (589 nm, c 0,246% p/v, DMF, 20°C) 4,53 547 9
- 384
- -138,01° (589 nm, c 0,271% p/v, DMF, 20°C) 4,34 547 9
- 385
- + 168,79° (589 nm, c 0,282% p/v, DMF, 20°C) 4,42 547 9
- 386
- -211,7° (589 nm, c 0,2735% p/v, DMF, 20°C) 125 3,38 579 9
- 387
- + 118,66° (589 nm, c 0,343% p/v, DMF, 20°C) 204 3,22 579 9
- 388
- + 188,25° (589 nm, c 0,3065% p/v, DMF, 20°C) 103 2,92 569 9
- 389
- +97,98° (589 nm, c 0,3225% p/v, DMF, 20°C) 128 2,76 569 9
- 390
- -112,32° (589 nm, c 0,276% p/v, DMF, 20°C) 170 2,81 569 9
- Co.
- Rotacion optica fob20 PF (°C) (Kofler) Rt (MH+) Metodo LCMS
- 391
- -131,97° (589 nm, c 0,2925% p/v, DMF, 20°C) 120 2,94 569 9
- 392
- 162-164 3,66 503 9
- 393
- 159-161 3,55 503 9
- 394
- 3,53 457 9
- 395
- 150-152 3,45 457 9
- 62
- 212 4,01 457 4
- 396
- 4,06 457 4
- 397
- 180 3,16 489 4
- 398
- 3,36 489 4
- 399
- 222-224 3,68 439 4
- 400
- 157 3,7 439 4
- 401
- 240 3,7 439 4
- 402
- 175-177 3,75 439 4
- 403
- 176 4,4 493 9
- 404
- 168 4,1 493 9
- 405
- 184 4,38 493 9
- 406
- 206 3,84 522 9
- 407
- 3,93 521 9
- 408
- 135 3,67 469 4
- 409
- 190 4,34 493 4
- 410
- 155 4,24 493 4
- 411
- 168 4,21 493 4
- 412
- 166 4,34 493 4
- 413
- >250 3,84 425 4
- 414
- 196 3,84 425 4
- 415
- 160 3,69 425 4
- 16
- 166-168 3,4 457 9
- 416
- 160-162 3,4 457 9
- 417
- 150 2,64 553 9
- 418
- 164-166 3,28 553 9
- 419
- 154 3,01 553 9
- 420
- 3,19 431 9
- 421
- 3,24 431 9
- 422
- 3,25 431 9
- 423
- 174 3,16 431 9
- 10
- 2,61 413 9
- 424
- 2,61 413 9
- 425
- 125 2,98 441 9
- 426
- 174 3,1 443 9
- 427
- 174 3,51 520 4
- 428
- 217 3,63 520 4
- 67
- 245 4,06 509 4
- 429
- >260 4,06 509 4
- 430
- 184 4,71 543 9
- 431
- 178 4,87 543 9
- 432
- 167 4,67 543 9
- 13
- +99,45° (589 nm, c 0,2735% p/v, DMF, 20°C) 162 4,67 535 9
- 14
- -87,9° (589 nm, c 0,281% p/v, DMF, 20°C) 4,69 535 9
- 433
- 114 3,55 508 9
- 434
- 197 3,71 508 9
- 12
- -134,65° (589 nm, c 0,303% p/v, DMF, 20°C) 135 3,8 447 4
- 435
- + 132,68° (589 nm, c 0,306% p/v, DMF, 20°C) 140 3,13 447 9
- 436
- 135 4,02 535 9
- 437
- 4,62 535 9
- 29
- 135 2,29 397 9
- 30
- 2,74 431 9
- 20
- 232 3,08 433 4
- 438
- 188 3,69 508 9
- 439
- 132 3,52 508 9
- 440
- 4,86 543 9
- 441
- 4,89 543 9
- 442
- 178 4,78 543 9
5
10
15
20
25
- Co.
- Rotacion optica fob20 PF (°C) (Kofler) Rt (MH+) Metodo LCMS
- 443
- 156 3,05 494 9
- 444
- 172 2,93 494 9
- 445
- 154 3,08 494 9
- 446
- 210 3,08 433 4
- 65
- 240 2,09 568 9
- 66
- 184 2,1 568 9
- 447
- 234 2,09 568 9
- 448
- 182 2,09 568 9
- 449
- + 195,05° (589 nm, c 0,283% p/v, DMF, 20°C) 190 3,76 435 9
- 450
- + 163,97° (589 nm, c 0,297% p/v, DMF, 20°C) 200 3,78 435 9
- 451
- -216,99° (589 nm, c 0,1825% p/v, DMF, 20°C) 110 3,6 435 9
- 452
- -179,09° (589 nm, c 0,1865% p/v, DMF, 20°C) 114 3,68 435 9
- 453
- -160,6° (589 nm, c 0,302% p/v, DMF, 20°C) 210 3,78 435 9
- 454
- -180,34° (589 nm, c 0,295% p/v, DMF, 20°C) 186 3,77 435 9
- 455
- + 179,5° (589 nm, c 0,161% p/v, DMF, 20°C) 118 3,69 435 9
- 456
- +224,84° (589 nm, c 0,153% p/v, DMF, 20°C) 115 3,58 435 9
- 457
- >250 3,35 421 4
- 458
- >250 3,29 421 4
- 22
- 4,83 598 10
- 23
- 4,69 598 10
- 24
- 4,68 598 10
- 459
- 211 3,65 587 9
- 460
- 197 3,83 587 9
- 461
- 208 3,38 587 9
- 462
- 192 3,6 587 9
- 63
- 157 4,24 502 9
- 64
- 141 4,25 502 9
- 463
- 160 2,57 587 10
- 464
- 154 2,8 587 10
- 465
- 168 2,19 587 10
- 466
- 188 2,49 587 10
- 467
- 148 2,19 508 10
- 468
- 148 2,2 508 10
- 469
- 3,49 523 9
- 470
- 3,48 523 9
- 471
- 3,84 494 9
- 28
- 3,83 494 9
- 27
- 3,31 460 9
D. Ejemplos farmacoloaicos
D.1. Metodo in vitro para ensayar compuestos para la actividad antibacteriana contra la cepa M. smegmatis ATCC607
Se llenaron placas de microtitulacion de plastico de fondo plano de 96 pocillos, esteriles, con 180 pl de agua desionizada esteril, suplementada con BSA al 0,25%. Posteriormente, se anadieron soluciones madre (7,8 x concentracion de ensayo final) de los compuestos en volumenes de 45 pl a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 para permitir la evaluacion de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se hicieron diluciones en serie de factor cinco (45 pl en 180 pl) directamente en las placas de microtitulacion de la columna 2 a 11 usando un sistema de robot personalizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de pipeta se cambiaron despues de cada 3 diluciones para minimizar los errores de pipeteo con compuestos altamente hidrofobos. Se incluyeron muestras de control no tratadas con (columna 1) y sin (columna 12) inoculo en cada placa de microtitulacion. Se anadieron aproximadamente 250 CFU por pocillo de inoculo de bacterias, en un volumen de 100 pl en medio de caldo Mueller-Hinton 2,8x, a las filas A a H, excepto la columna 12. Se anadio el mismo volumen de medio de caldo sin inoculo a la columna 12 en la fila A a H. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 48 horas en una atmosfera humidificada del 5% de CO2 (incubadora con valvula de aire abierta y ventilacion continua). Al final de la incubacion, dos dfas despues de la inoculacion, se cuantifico el crecimiento bacteriano de forma fluorometrica. Por lo tanto, se anadio azul Alamar (10x) a todos los pocillos en un volumen de 20 pl y las placas se incubaron durante otras 2 horas a 50°C.
La fluorescencia se leyo en un fluorometro controlado por ordenador (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de onda de excitacion de 530 nm y una longitud de onda de emision de 590 nm (ganancia de 30). El porcentaje de inhibicion del crecimiento por los compuestos se calculo de acuerdo con metodos convencionales y se expreso como IC90
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(|jg/ml) que define la concentracion inhibidora del 90% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
D.2. Metodo in vitro para ensayar compuestos para la actividad antibacteriana contra diversas cepas no micobacterianas
Preparacion de suspensiones bacterianas para ensayo de susceptibilidad:
Las bacterias usadas en este estudio se cultivaron durante una noche en matraces que conteman 100 ml de caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson - n.° cat. 275730) en agua desionizada esteril, con agitacion, a 37°C. Se almaceraron reservas (0,5 ml/tubo) a -70°C hasta su uso. Se realizaron valoraciones de las bacterias en placas de microtitulacion para detectar la TCID50, en que TCID50 representa la dilucion que da lugar a crecimiento bacteriano en el 50% de los cultivos inoculados. En general, se uso un nivel de inoculo de aproximadamente 100 TCID50 para el ensayo de susceptibilidad.
Ensayos de susceptibilidad anbacteriana: determinacion de IC90
Ensayo en placa de microtitulacion
Se llenaron placas de microtitulacion de plastico de fondo plano de 96 pocillos, esteriles, con 180 jl de agua desionizada esteril, suplementada con BSA al 0,25%. Posteriormente, se anadieron soluciones madre (7,8 x concentracion de ensayo final) de los compuestos en volumenes de 45 jl en la columna 2. Se hicieron diluciones en serie de factor cinco (45 jl en 180 jl) directamente en las placas de microtitulacion de la columna 2 hasta alcanzar la columna 11. Se incluyeron muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) inoculo en cada placa de microtitulacion. Dependiendo del tipo de bacteria, se anadieron aproximadamente 10 a 60 CFU por pocillo de inoculo de bacterias (100 TCID50), en un volumen de 100 jl en medio de caldo Mueller-Hinton 2,8x, a las filas A a H, excepto la columna 12. Se anadio el mismo volumen de medio de caldo sin inoculo a la columna 12 en la fila A a H. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 24 horas en atmosfera normal (incubadora con valvula de aire abierta y ventilacion continua). Al final de la incubacion, un dfa despues de la inoculacion, se cuantifico el crecimiento bacteriano de forma fluorometrica. Por lo tanto, se anadio resazurina (0,6 mg/ ml) en un volumen de 20 jl a todos los pocillos 3 horas despues de la inoculacion, y las placas se volvieron a incubar durante una noche. Un cambio de color azul a rosa indicaba crecimiento de bacterias.
La fluorescencia se leyo en un fluorometro controlado por ordenador (Cytofluor Biosearch) a una longitud de onda de excitacion de 530 nm y una longitud de onda de emision de 590 nm. El % de inhibicion del crecimiento conseguido por los compuestos se calculo de acuerdo con metodos convencionales. La IC90 (expresada en jg/ ml) se definio como la concentracion inhibidora del 90% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Metodo de dilucion en agar
Los valores de MIC99 (la concentracion minima para obtener el 99% de inhibicion del crecimiento bacteriano) pueden determinarse realizando el metodo convencional de dilucion en agar de acuerdo con las normas NCCLS* donde el medio usado incluye agar Mueller-Hinton.
*Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard-sexta edicion
Ensayos de eliminacion en el tiempo
La actividad bactericida o bacteriostatica de los compuestos puede determinarse en un ensayo de eliminacion en el tiempo usando el metodo de microdilucion en caldo*. En un ensayo de eliminacion en el tiempo sobre Staphylococcus aureus, el inoculo de partida de S. aurues es 106 CFU/ml en caldo Muller Hinton. Los compuestos antibacterianos se usan a la concentracion de 0,1 a 10 veces la MIC (es decir la IC90 determinada en ensayo de placa de microtitulacion). Los pocillos que no reciben agente antibacteriano constituyen el control de crecimiento en cultivo. Las placas que contienen el microorganismo y los compuestos de ensayo se incuban a 37°C. Despues de 0, 3, 6, y 24 horas de incubacion las muestras se retiran para la determinacion de los recuentos viables por dilucion en serie (10-1 a 10-6) en PBS esteril y siembra (200 jl) en placa de agar Mueller Hinton. Las placas se incuban a 37°C durante 24 horas y se determina la cantidad de colonias. Las curvas de eliminacion pueden construirse representando el log-i0CFU por ml frente al tiempo. Un efecto bactericida se define habitualmente como la disminucion de 3-log-i0 en la cantidad de CFU por ml en comparacion con el inoculo no tratado. El efecto remanente potencial de los farmacos se elimina por diluciones en serie y el recuento de las colonias a la dilucion mas alta usada para la siembra en placa.
*Zurenko, G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Determinacion de los niveles celulares de ATP
Para analizar el cambio en la concentracion celular total de ATP (usando el kit de bioluminescencia de ATP, Roche), se realizan ensayos haciendo crecer un cultivo de S. aureus (ATCC29213) de reserva en matraces Mueller Hinton de 100 ml y se incuban en una incubadora con agitacion durante 24 horas a 37°C (300 rpm). Se mide la OD405 y se calculan las CFU/ ml. Se diluyen los cultivos hasta 1 x 106 CFU/ml (concentracion final para la medicion de ATP: 1 x 5 105 CFU/100 |jl por pocillo) y se anade el compuesto de ensayo en 0,1 a 10 veces la MIC (es decir IC90 determinada
en ensayo de placa de microtitulacion). Se incuban estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37°C. Se usan 0,6 ml de suspension bacteriana de los tubos de tapa a presion y se anaden a tubos Eppendorf de 2 ml nuevos. Se anaden 0,6 ml de reactivo de lisis celular (Roche kit), se agitan con vortice a la velocidad maxima y se incuban durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se enfnan en hielo. Se deja que el luminometro se caliente 10 hasta 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems con inyector). Se llena una columna (= 6 pocillos) con 100 jl de la misma muestra. Se anaden 100 jl de reactivo luciferasa a cada pocillo usando el sistema inyector. Se mide la luminiscencia durante 1 segundo.
Tabla 3: Valores de IC90 (jg/ml).
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- IC90 jg/ml
- Numero de compuesto
- STA B29213 SPN 6305 MSM 607
- 25
- >19,87 >19,87
- 26
- >44,79
- 70
- 4,38
- 31
- 3,48 1,90
- 71
- 4,38
- 32
- 3,48 1,56
- 72
- 4,11
- 73
- 4,11
- 77
- 5,49 4,36
- 33
- 3,48 >3,48
- 80
- 4,37
- 81
- 8,52
- 82
- 2,84 1,60
- 19
- 5,95 3,76
- 89
- 3,58 1,80
- 84
- 6,95 5,52
- 18
- 19,96 10,00
- 35
- 2,76 4,37 2,19
- 34
- 3,48 2,20
- 85
- 7,23 3,62
- 86
- 1,82 4,56 4,07
- 83
- 7,12 3,57
- 87
- 3,58 7,15 2,85
- 36
- 3,47 2,19
- 15
- 1,74 6,93 1,38
- 88
- 2,63 8,32 1,66
- 90
- 3,18 8,00 3,18
- 91
- 1,64 4,63 1,64
- 92
- 1,64 6,54 1,64
- 93
- 3,18 5,66 2,01
- 37
- 1,14 0,90
- 94
- 3,13 4,95 1,76
- 97
- >13,84 13,84
- 38
- 3,48 6,94 3,48
- 98
- 1,78 6,32 1,12
- 99
- 1,78 6,32 1,42
- 100
- 7,09 7,09
- 109
- 1,49 1,49
- 101
- 3,56 6,32 1,59
- 102
- 3,76 7,50 3,76
- 103
- 14,96 14,96
- 107
- 1,87 2,65
- 104
- 1,80 1,14
- 106
- 1,87 <0,93
- 7
- 1,49 0,94
- 108
- 2,41 1,36
- IC90 jg/ml
- Numero de compuesto
- STA B29213 SPN 6305 MSM 607
- 110
- 1,87 1,87
- 105
- 1,80 0,90
- 39
- 1,17 5,24 0,93
- 40
- 3,42 6,83 1,93
- 113
- 2,02 4,04 1,01
- 112
- 1,66 6,60 0,93
- 95
- 2,02 1,43
- 114
- 1,75 4,38 0,98
- 115
- 3,30 4,16 2,08
- 116
- 3,42 6,83 1,72
- 41
- 3,48 6,95 3,48
- 117
- 3,48 5,52 2,77
- 118
- >20,58 >20,58
- 119
- >16,90 >16,90
- 121
- 3,62 3,62 3,62
- 122
- 2,88 3,62 3,62
- 11
- 3,00 3,00
- 124
- 3,00 3,00
- 125
- 3,00 3,00
- 126
- 3,85 3,06
- 127
- 1,93 3,06
- 128
- 4,56 3,62
- 129
- 12,52 7,90
- 130
- 11,60 5,81
- 131
- >6,27 4,98
- 132
- 9,21
- 133
- 3,85 3,06
- 134
- 3,07 3,86
- 120
- 6,76 5,37
- 135
- 1,84 1,84
- 136
- 2,08 1,47
- 137
- 3,69 1,65
- 138
- 2,35 1,18
- 141
- 7,77 4,37
- 139
- 2,00 1,78
- 140
- 2,55 0,72
- 142
- 3,06 2,16
- 143
- 1,82 2,04
- 144
- 3,63 3,24
- 145
- 2,92 2,32
- 146
- 2,35 1,87
- 147
- 3,39 1,51
- 148
- 3,39 1,70
- 149
- 5,63 2,52
- 150
- 2,63 1,66
- 151
- 5,26 2,35
- 152
- 2,78 1,76
- 153
- >12,63 >12,63
- 157
- >12,98 >12,98
- 154
- >12,63 >12,63
- 155
- >12,63 >12,63
- 156
- >12,63 11,25
- 158
- >12,98 >12,98
- 159
- >14,69 >14,69
- 160
- 3,51 2,48
- 162
- 3,52 2,49
- 42
- 7,34 2,60
- 163
- 1,70 1,20
- 164
- 4,23 2,38
- 165
- 5,10 3,61
- 166
- 3,09 1,95
- IC90 jg/ml
- Numero de compuesto
- STA B29213 SPN 6305 MSM 607
- 161
- 6,90 6,90
- 167
- 3,17 1,26
- 168
- 3,17 1,42
- 169
- 4,96 3,94
- 170
- 5,27 4,69
- 171
- 7,16 5,69
- 173
- 2,86 3,20
- 174
- 3,30 3,30
- 175
- 2,34 3,30
- 176
- 3,30 3,30
- 177
- 1,76 2,78
- 178
- 6,15 4,89
- 179
- 8,69 6,15
- 180
- 3,08 3,08
- 181
- 6,15 9,75
- 172
- 7,16 3,59
- 182
- 6,60 6,60
- 184
- 13,43 13,43
- 185
- 13,43 8,47
- 186
- 9,51 8,47
- 187
- >13,43 13,43
- 188
- 2,20 2,77
- 190
- 1,39 1,76
- 189
- 1,76 2,78
- 191
- 3,50 3,50
- 183
- 3,31 3,31
- 192
- 7,00 13,96
- 43
- 3,48 3,48
- 193
- 5,35 5,35
- 61
- 1,69 0,85
- 194
- 1,69 2,68
- 195
- 3,17 2,00
- 196
- 3,17 2,52
- 197
- 1,59 1,59
- 198
- 3,17 3,17
- 199
- 7,16 7,16
- 200
- 5,69 5,69
- 201
- >19,28 >19,28
- 202
- 1,80 2,27
- 203
- 10,80 6,81
- 204
- 3,63 7,23
- 205
- >15,22 >15,22
- 209
- 14,75 14,75
- 213
- >17,31 >17,31
- 206
- >15,08 >15,08
- 207
- 3,83 3,83
- 208
- 7,60 9,57
- 212
- 7,60 6,04
- 210
- 1,86 2,94
- 211
- 14,75 7,39
- 214
- >17,57 >17,57
- 215
- 13,66 17,19
- 44
- 7,16 3,59
- 45
- 1,80 1,14
- 46
- 3,59 1,80
- 47
- 14,30 5,69
- 216
- 7,16 5,69
- 217
- 1,27 0,90
- 218
- 5,69 2,85
- 219
- 3,59 1,80
- 220
- >14,80 >14,80
- IC90 jg/ml
- Numero de compuesto
- STA B29213 SPN 6305 MSM 607
- 221
- 3,73 2,96
- 222
- >14,78 >14,78
- 223
- >14,83 >14,83
- 224
- 3,73 5,92
- 225
- >14,77 >14,77
- 226
- 1,80 0,90
- 227
- 1,80 2,86
- 48
- 0,90 0,72
- 228
- 1,80 2,86
- 49
- 2,25 1,79
- 229
- 1,86 3,31
- 230
- 1,67 1,18
- 231
- 3,30 2,62
- 232
- 6,65 5,93
- 233
- 1,67 1,32
- 234
- 5,24 3,71
- 236
- 10,26 7,26
- 237
- >13,93 11,06
- 238
- >13,99 >13,99
- 96
- 1,60 1,01
- 239
- 1,67 2,97
- 5
- 1,67 1,67
- 240
- 6,67 4,21
- 241
- 4,72 3,34
- 242
- 1,51 1,20
- 243
- 2,14 2,40
- 244
- 2,40 1,51
- 245
- 1,91 1,07
- 246
- >11,75 >11,75
- 247
- 3,38 1,69
- 248
- 3,38 2,68
- 249
- 1,69 1,07
- 250
- 1,69 1,35
- 251
- 13,43 10,67
- 252
- >13,43 >13,43
- 253
- >13,43 >13,43
- 235
- 4,17 6,60
- 254
- 3,60 3,60
- 256
- 2,49 2,22
- 6
- 1,83 9,18
- 258
- 3,66 3,66
- 259
- 1,76 1,40
- 257
- 4,97 3,14
- 260
- 3,39 3,39
- 261
- 1,70 1,70
- 262
- 7,59 3,39
- 263
- >13,89 >13,89
- 264
- >13,88 3,49
- 265
- >13,92 13,92
- 266
- 2,50 2,22
- 267
- 1,76 1,40
- 268
- 1,76 1,40
- 269
- >14,75 >14,75
- 270
- 7,42 5,89
- 271
- 7,42 9,34
- 272
- >14,78 >14,78
- 273
- 3,39 1,70
- 274
- 1,91 1,07
- 275
- 0,85 1,35
- 276
- 1,70 1,07
- 277
- 1,76 1,40
- IC90 jg/ml
- Numero de compuesto
- STA B29213 SPN 6305 MSM 607
- 278
- 1,77 1,40
- 279
- 7,00 7,00
- 280
- 1,75 1,10
- 281
- 3,53 7,03
- 283
- 3,39 3,39
- 284
- 4,25 3,38
- 285
- >13,49 >13,49
- 286
- 4,22 2,12
- 287
- 3,31 2,63
- 289
- 4,23 3,36
- 290
- 2,35 2,63
- 288
- 4,29 3,41
- 255
- 3,65 7,28
- 291
- 7,16 7,16
- 292
- 7,16 5,69
- 293
- 7,16 7,16
- 294
- 11,36 14,30
- 295
- 3,43 3,43
- 296
- 3,43 6,85
- 297
- 3,43 13,65
- 298
- 6,88 6,88
- 282
- 7,02 7,02
- 299
- 1,70 1,35
- 300
- 1,07 1,70
- 301
- 6,76 6,76
- 302
- 2,14 1,35
- 303
- 6,88 5,47
- 304
- 3,45 1,73
- 305
- 18,76 18,76
- 307
- >15,12 >15,12
- 50
- 1,15 1,15
- 309
- 14,50 11,52
- 310
- 3,62 3,62
- 313
- 2,40 1,91
- 314
- 3,05 4,83
- 51
- 2,34 1,17
- 315
- 3,84 3,84
- 316
- 3,84 3,05
- 308
- 7,65 6,08
- 311
- 7,24 3,63
- 312
- 3,62 3,62
- 317
- 1,92 1,92
- 306
- 4,70 4,70
- 318
- 1,76 1,76
- 1
- 3,32 1,66
- 2
- 13,20 13,20
- 3
- 0,83 0,83
- 4
- 2,63 2,09
- 319
- 2,40 2,40
- 320
- 3,71 2,95
- 321
- 15,33 12,18
- 322
- 2,43 3,85
- 323
- 7,68 6,10
- 324
- 1,93 3,43
- 325
- >19,04 19,04
- 327
- >15,31 >15,31
- 326
- 5,37 4,78
- 328
- 15,31 12,16
- 329
- 7,27 7,27
- 330
- 2,08 1,04
- 331
- 1,06 0,94
- IC90 jg/ml
- Numero de compuesto
- STA B29213 SPN 6305 MSM 607
- 332
- 4,38 2,20
- 333
- 2,50 3,53
- 334
- 8,87 7,04
- 335
- 1,76 2,21
- 336
- 3,51 7,00
- 337
- 1,80 0,90
- 338
- 1,80 1,43
- 339
- 3,60 1,80
- 340
- 2,86 1,43
- 341
- 2,36 4,71
- 343
- 6,90 4,35
- 344
- 3,46 8,68
- 345
- 4,38 3,48
- 346
- 2,13 1,69
- 347
- 4,27 1,70
- 348
- 4,19 1,67
- 349
- 7,04 7,04
- 350
- 2,80 1,77
- 351
- 1,70 1,35
- 352
- 1,70 0,85
- 353
- 2,18 1,73
- 354
- 3,95 3,14
- 342
- 7,46 3,74
- 355
- 3,60 1,43
- 356
- 1,80 1,80
- 357
- 5,70 3,60
- 358
- 3,60 1,43
- 359
- 12,82 10,18
- 360
- 12,82 6,42
- 361
- 12,82 6,42
- 362
- 12,82 10,18
- 363
- 1,87 3,74
- 364
- 3,74 2,97
- 366
- 7,16 3,59
- 367
- 7,16 5,69
- 368
- 17,71 14,06
- 369
- 9,12 4,57
- 52
- 1,23 0,62
- 53
- 1,55 2,46
- 54
- 3,54 1,77
- 55
- 6,19 3,90
- 370
- 3,09 1,55
- 371
- 3,08 2,44
- 372
- 6,14 3,08
- 373
- 3,08 3,08
- 374
- 3,08 1,23
- 365
- 3,74 3,74
- 56
- >13,94 >13,94
- 57
- 3,50 3,50
- 58
- >13,94 >13,94
- 59
- 6,99 5,55
- 375
- >12,90 12,90
- 376
- 3,24 2,57
- 377
- >14,86 >14,86
- 378
- 14,86 11,80
- 60
- 2,77 1,39
- 379
- 3,49 2,77
- 380
- 5,16 4,10
- 381
- 3,49 1,75
- 382
- 3,45 2,18
- 383
- 3,45 2,74
- IC90 jg/ml
- Numero de compuesto
- STA B29213 SPN 6305 MSM 607
- 384
- 3,45 2,18
- 385
- 1,73 1,37
- 386
- 3,65 2,90
- 387
- 14,55 7,29
- 388
- 1,80 3,59
- 389
- 7,16 7,16
- 390
- 14,30 11,36
- 391
- 3,59 1,80
- 392
- 6,32 3,17
- 393
- 10,01 6,32
- 394
- 2,89 2,29
- 395
- 5,76 2,89
- 62
- 5,75 4,57
- 396
- 5,75 5,75
- 397
- >12,28 >12,28
- 398
- >12,28 >12,28
- 399
- >12,47 >12,47
- 400
- >12,47 >12,47
- 401
- >12,77 >12,77
- 402
- >12,47 12,47
- 403
- 9,72 8,66
- 404
- 2,99 1,68
- 405
- 5,26 2,63
- 406
- 3,29 2,61
- 407
- 1,65 1,17
- 408
- >19,18 >19,18
- 409
- 2,01 6,36
- 410
- 12,25 7,73
- 411
- 4,10 6,50
- 412
- 4,02 2,02
- 413
- 18,24 18,24
- 414
- 18,39 18,39
- 415
- 15,47 >15,47
- 16
- 7,21 9,08
- 416
- 9,25 9,25
- 417
- >13,88 >13,88
- 418
- >17,6721 17,67
- 419
- 11,03 11,03
- 420
- 5,43 5,43
- 421
- 5,43 5,43
- 422
- 7,67 8,61
- 423
- 5,43 3,43
- 9
- 4,92 3,48
- 10
- >10,37 >10,37
- 424
- >10,37 >10,37
- 425
- >11,09 >11,09
- 426
- >11,09 >11,09
- 427
- >16,08 >16,08
- 428
- 15,06 10,66
- 67
- 14,90 7,47
- 429
- 7,72 3,87
- 430
- 3,39 3,39
- 431
- 8,60 7,66
- 432
- 7,41 5,24
- 13
- 8,48 4,77
- 14
- 6,74 3,79
- 442
- 11,37 3,60
- 433
- 6,40 4,04
- 434
- 3,21 3,21
- 12
- 7,09 2,82
- 435
- 5,63 3,99
- IC90 pg/ml
- Numero de compuesto
- STA B29213 SPN 6305 MSM 607
- 436
- 13,44
- 29
- >9,96
- 20
- >10,89
- 437
- 13,44
- 30
- >10,82
- 438
- 3,21
- 439
- 12,77
- 440
- 8,61
- 441
- 12,17
- 443
- 4,41
- 444
- 12,42
- 445
- 3,50
- 446
- 10,89 5,46
- 65
- >14,27 >14,27
- 66
- >14,27 >14,27
- 447
- >14,27 >14,27
- 448
- >14,27 >14,27
- 453
- 5,48 2,75
- 449
- 5,48 2,75
- 450
- 8,69 4,35
- 454
- 10,94 4,35
- 451
- 5,48 2,18
- 452
- 9,75 4,35
- 455
- 7,74 5,48
- 456
- 10,94 10,94
- 457
- 11,50 5,76
- 458
- 11,50 11,50
- 22
- >15,036 >15,036
- 23
- >15,036 >15,036
- 24
- >15,036 >15,036
- 459
- 13,14 3,70
- 460
- 3,70 1,86
- 461
- 2,62 1,47
- 462
- 1,86 0,93
- 63
- 3,17 1,59
- 64
- 7,93 3,98
- 463
- 14,75 2,34
- 464
- 1,47 1,17
- 465
- 5,87 2,62
- 466
- 3,70 1,47
- 467
- 3,21 2,55
- 468
- 3,21 3,21
- 469
- 8,30 4,16
- 470
- 5,23 3,08
- 471
- 4,94 2,91
- 27
- 11,55 7,29
- 28
- 6,22 3,12
STA B29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); MSM 607 significa Mycobacterium smegmatis (ATCC607); ATCC significa American Type Tissue Culture.
Claims (30)
- 51015202530354045501. Un compuesto de formula (la) o (Ib):
imagen1 incluyendo cualquier forma estereoqmmicamente isomerica del mismo, en el que p es un numero entero igual a 1, 2, 3 o 4;n es un numero entero igual a 1 o 2; con la condicion de que si n es 2 entonces ambos sustituyentes R5 estan unidos al mismo atomo de carbono del resto de piperidina;R1 es hidrogeno, ciano, cianoalquiloC-i-6, formilo, carboxilo, halo, alquiloC-i-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, polihaloalquiloC1-6, hidroxi, hidroxialquiloC1-6, alquiloxiC1-6, alquiloxiC1-6alquiloC1-6, alquiltioC1-6, alquiltioC-i- 6alquiloC1-6, -C=N-OR11, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, aminoalquiloC1-6, mono- o di(alquilC-i- 6)aminoalquiloC1-6, alquilC1-6carbonilaminoalquiloC1-6, R9bR10bN-C(=O)-, arilalquiloC1-6, arilcarbonilo, R9aR10aN- alquiloC1-6, di(aril)alquiloC1-6, arilo, cicloalquiloCs-a, R9aR10aN-, R9aR10aN-C(=O)-, alquilC1-4-S(=O)2-, o Het;R2 es hidrogeno, alquiloxiCi_6, arilo, ariloxi hidroxi, mercapto, alquiloxiCi-6alquiloxiCi_6, alquiltioCi_6, mono- oimagen2 di(alquilCi-6)amino, amino, pirrolidino o un radical de formula en la que Y es CH2, O, S, NH 0 N-alquiloC1-6;R3 es hidrogeno, halo, alquiloC1-6, arilo o Het;R4 es arilo1 o Het;R5 es arilo, arilalquiloC1-6, cicloalquiloC3-6, cicloalquilC3-6alquiloC1_6, Het, Het-alquiloC1-6, alquiloC1-6,hidroxialquiloC1-6, aminoalquiloC1-6, mono- o di(alquilC1-4)aminoalquiloC1-6, aril-NH-alquiloC1-6, Het-NH-alquiloC1-6, alqueniloC2-6 o halo;R6 es hidrogeno, alquiloC1-6, arilalquiloC1-6, Het1, Het1alquiloC1-6 o -C(=NH)-NH2;R7 es hidrogeno o alquiloC1-6;R8 es oxo; oR7 y R8 juntos forman el radical -CH=CH-N=;R9a y R10a junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3- ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, seleccionandose cada sustituyente independientemente de alquiloC1-6, polihaloalquiloC1-6, halo, arilalquiloC1-6, hidroxi, alquiloxiC1-6, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, alquiltioC1-6, alquiltioC1-6alquiloC1-6, arilo, piridilo o pirimidinilo;R9b y R10b representan cada uno independientemente hidrogeno, alquiloC1-6, arilo o Het;R11 es hidrogeno o alquiloC1-6;arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionandose cada sustituyente independientemente de hidroxi, hidroxialquiloC1-6, halo, ciano, cianoalquiloC1-6, nitro, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, alquiloC1-6, alqueniloC2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, polihaloalquiloC1-6, alquiloxiC1-6, alquiloxiC1_6alquiloC1_6, polihaloalquiloxiC1-6, carboxilo, alquiloxiC1-6carbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di(alquilC1- 6)aminocarbonilo;arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionandose cada sustituyente independientemente de hidroxi, hidroxialquiloC1-6, halo, ciano, cianoalquiloC1-6, nitro, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, alquiloC1-6, polihaloalquiloC1-6, alquiloxiC1-6, alquiloxiC1_6alquiloC1_6, alquiltioC1-6, polihaloalquiloxiC1-6, carboxilo, alquiloxiC1- 6carbonilo, aminocarbonilo, Het, mono- o di(alquilC1-6)aminocarbonilo, o alquilC1-4-S(=O)2-;Het es un heterociclo monodclico seleccionado de /V-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4- tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo,5101520253035404550556065pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bidclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monodclico y bidclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionandose cada sustituyente independientemente de halo, hidroxi, alquiloCi-6 o alquiloxiCi-6;Het1 es un heterociclo saturado monodclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4- tiomorfolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo; estando cada heterociclo saturado monodclico opcionalmente sustituido con alquiloCi-6 o arilalquiloCi-6;un N-oxido de los mismos, una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es hidrogeno, carboxilo, halo, alquiltioCi-6, aminoalquiloCi-6 o Het.
- 3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que p es 1.
- 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es alquiloxiCi-6.
- 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 es hidrogeno.
- 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 es feniloopcionalmente sustituido con 1 sustituyente, seleccionandose dicho sustituyente de halo, ciano, alquilCi-4-S(=O)2- o alquiltioCi-6.
- 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es un heterociclo monodclico seleccionado de piperidinilo, pirazolilo, furanilo o piridinilo, especialmente pirazolilo o piridinilo; estando cada heterociclo monodclico opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, alquiloCi-6 o alquiloxiCi-6.
- 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R5 es fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes estando cada uno seleccionado independientemente de halo o alquiloCi-6; bencilo; o bencilo en el que el resto fenilo esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes estando cada uno seleccionado independientemente de halo o alquiloCi-6.
- 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R6 es hidrogeno, alquiloCi-6 o bencilo.
- 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R7 es hidrogeno y R8 es oxo.
- 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto es un compuesto de formula (la).
- 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 esta colocado en la posicion 6 del anillo de quinolina.
- 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 1.
- 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes estando cada uno seleccionado independientemente de halo; ciano; alquilo; o alquiloxi.
- 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Het es piridinilo o pirazolilo.
- 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el quep es 1; n es 1;R1 es halo; alquiltioCi-6; alquilCi-4-S(=O)2; o Het;R2 es alquiloxiC1-6;R3 es hidrogeno;R4 es fenilo opcionalmente sustituido con halo;R5 es arilo; arilalquiloCi-6; cicloalquilC3-6alquiloCi-6; Het-alquiloCi-6; o alquiloCi-6; y en el que R5 esta colocado en la posicion 2 del anillo de piperidina; y R6 es hidrogeno.
- 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:
imagen3 imagen4 (2R),trans-3(2R*),cis-1imagen5 imagen6 (3R ), (B)(2S*),cis-1imagen7 imagen8 (2R),trans-3(2R*),cis-2imagen9 imagen10 (2S*),cis-2(2R),cis-1imagen11 imagen12 (2R*),cis-2(2R),cis-3imagen13 imagen14 (2R),cis-1(2R),cis-4imagen15 imagen16 (2S),cis-2(2R),trans-2imagen17 imagen18 (2R),trans-3(2S),cis-4imagen19 imagen20 (2R),cis-4(2R),cis-4imagen21 imagen22 (2R),trans-2(3S*),(A)510152025imagen23 (2S*),(A)imagen24 (3S*),(A)imagen25 (2R*),cis-3imagen26 (2R),trans-2imagen27 (2R ),cis-2imagen28 (2S),cis-4incluyendo cualquier forma estereoqmmicamente isomerica de los mismos; un N-oxido de los mismos, una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos. - 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso como un medicamento.
- 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso como un medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana.
- 20. Una composicion farmaceutica que comprende un vehnculo farmaceuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
- 21. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana.
- 22. Uso de acuerdo con la reivindicacion 21, en el que la infeccion bacteriana es una infeccion con una bacteria gram-positiva.
- 23. Uso de acuerdo con la reivindicacion 22, en el que la bacteria gram-positiva es Streptococcus pneumoniae.
- 24. Uso de acuerdo con la reivindicacion 22, en el que la bacteria gram-positiva es Staphylococcus aureus.
- 25. Uso de acuerdo con la reivindicacion 24, en el que la bacteria gram-positiva es Staphylococcus aureus resistentea meticilina.
- 26. Uso de acuerdo con la reivindicacion 21, en el que la infeccion bacteriana es una infeccion micobacteriana.5101520253035
- 27. Uso de acuerdo con la reivindicacion 26, en el que la infeccion micobacteriana es una infeccion con Mycobacterium tuberculosis.
- 28. Una combinacion de (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y (b) uno o mas agentes antibacterianos diferentes.
- 29. Un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y (b) uno o mas agentes antibacterianos diferentes, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infeccion bacteriana.
- 30. Un proceso para la preparacion de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por:a) desproteccion de un intermedio de formula (II-a) en la que P1 es un grupo protector adecuado
imagen29 para preparar compuestos de formula (la) en la que R6 es hidrogeno, estando representados dichos compuestos por la formula (la-1);b) desproteccion de un intermedio de formula (lla) con un acido adecuadoimagen30 para preparar compuestos de formula (lb) en la que R6 es hidrogeno, R7 es hidrogeno y R8 es oxo, estando representados dichos compuestos por la formula (lb-2);c) tratamiento de un intermedio de formula (lV-a) en la que P3 es un grupo protector adecuado con una sal de amonio cuaternarioimagen31 compuestos por la formula (la-3);d) reaccion de un intermedio de formula (Va) con un compuesto de formula (Vla)imagen32 para preparar compuestos de formula (la);o, si se desea, conversion de los compuestos de formula (la) o (lb) entre sf siguiendo transformaciones conocidas en la tecnica y, ademas, si se desea, conversion de los compuestos de formula (la) o (lb), en una sal de adicion de acido no toxica terapeuticamente activa por tratamiento con un acido, o en una sal de adicion de base no toxicaterapeuticamente activa por tratamiento con una base, o a la inversa, conversion de la forma de sal de adicion de acido en la base libre por tratamiento con compuesto alcalino, o conversion de la sal de adicion de base en el acido libre por tratamiento con acido; y, si se desea, preparacion de formas estereoqmmicamente isomericas o formas de N-oxido de los mismos.
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