ES2345463T3 - Derivados de quinolina antibacterianos. - Google Patents

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Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) **(Ver fórmula)** incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isómera de los mismos, en las que Q representa un radical de fórmula **(Ver fórmula)** p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het; R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o **(Ver fórmula)** R3a es hidrógeno, ciano, alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, o Het-alquil-O-alquilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH2; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo; R4a y R5a, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; R6 es arilo1 o Het; R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; R11 es hidrógeno o alquilo; Arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo; arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos o un solvato de los mismos.

Description

Derivados de quinolina antibacterianos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinolina sustituidos útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, incluyendo pero sin limitarse a enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum, o estafilococos o estreptococos patógenos.
Antecedentes de la invención
Mycobacterium tuberculosis es el agente patógeno de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente mortal con una distribución mundial. Las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren por tuberculosis al año. En la última década, los casos de TB han aumentado un 20% en todo el mundo con la carga más alta en las comunidades más empobrecidas. Si se mantienen estas tendencias, la incidencia de TB aumentará un 41% en los próximos veinte años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia eficaz, la TB sigue siendo, tras el SIDA, la principal causa infecciosa de mortalidad adulta en el mundo. Para complicar la epidemia de TB está el progreso creciente de cepas resistentes a múltiples fármacos, y a la simbiosis letal con el VIH. Las personas seropositivas para VIH e infectadas con TB tienen una probabilidad de desarrollar TB activa 30 veces mayor que las personas que son seronegativas para VIH, y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA en todo el mundo.
Todos los enfoques existentes para el tratamiento de la tuberculosis implican la combinación de múltiples agentes. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido de isoniazida y rifampicina en solitario durante cuatro meses más. Estos fármacos se mantienen durante siete meses más en pacientes infectados con VIH. Para pacientes infectados con cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples fármacos, se añaden agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacina y ofloxacina a las terapias de combinación. No existe un único agente que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni ninguna combinación de agentes que ofrezca la posibilidad de una terapia de menos de seis meses de duración.
Existe una gran necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual, permitiendo regímenes que faciliten el cumplimiento por el paciente y el proveedor. Regímenes más cortos y que requieran menor supervisión ofrecen la mejor manera de conseguirlo. La mayoría del beneficio del tratamiento llega en los 2 primeros meses, durante la fase intensiva, o bactericida, cuando se suministran conjuntamente cuatro fármacos; la carga bacteriana se reduce enormemente, y los pacientes se convierten en no infecciosos. Se requiere la fase de continuación, o esterilizante, de 4 a 6 meses, para eliminar los bacilos persistentes y reducir al mínimo el riesgo de recaída. Un potente fármaco esterilizante que acorte el tratamiento a 2 meses o menos sería extremadamente beneficioso. También se necesitan fármacos que faciliten el cumplimiento al requerir una supervisión menos intensiva. Obviamente, un compuesto que reduzca tanto la duración total del tratamiento como la frecuencia de la administración del fármaco proporcionaría el máximo beneficio.
Una complicación de la epidemia de TB es la creciente incidencia de cepas resistentes a múltiples fármacos o MDR-TB. Hasta el cuatro por ciento de todos los casos en el mundo se consideran MDR-TB - aquellos resistentes a los fármacos más eficaces del estándar de cuatro fármacos, isoniazida y rifampina. MDR-TB es mortal cuando no se trata, y puede no tratarse adecuadamente a través de la terapia estándar, con lo que el tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes con MDR-TB infecciosa siguen difundiendo la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas de MDR-TB. Existe una gran necesidad médica de un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que es probable que demuestre actividad contra cepas resistentes a fármacos, en particular MDR.
El término "resistente a fármacos", como se usa anteriormente o en lo sucesivo, es un término bien comprendido por el experto en microbiología. Un Mycobacterium resistente a fármacos es un Mycobacterium que ya no es susceptible a al menos un fármaco anteriormente eficaz; que ha desarrollado la capacidad para resistir el ataque de antibióticos por al menos un fármaco anteriormente eficaz. Una cepa resistente a fármacos puede transmitir a su progenie esa capacidad de resistencia. Dicha resistencia puede deberse a mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana, que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o a fármacos diferentes. La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis resistente a fármacos debida a una bacteria resistente a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros fármacos), que son en la actualidad los dos fármacos anti-TB más potentes. De este modo, siempre que se use aquí anteriormente o en lo sucesivo, "resistente a fármacos" incluye resistente a múltiples
fármacos.
Otro factor en el control de la epidemia de TB es el problema de la TB latente. A pesar de décadas de programas de control de la tuberculosis (TB), alrededor de 2 mil millones de personas están infectadas por M. tuberculosis, aunque asintomáticamente. Alrededor de 10% de estos individuos están en riesgo de desarrollar TB activa durante su vida. La epidemia global de TB es alimentada por la infección de pacientes seropositivos a VIH con TB, y surge de cepas de TB resistentes a múltiples fármacos (MDR-TB). La reactivación de TB latente es un factor de riesgo elevado para el desarrollo de la enfermedad, y da cuenta del 32% de las muertes en individuos infectados por VIH. Para controlar la epidemia de TB, es necesario descubrir nuevos fármacos que puedan exterminar bacilos durmientes o latentes. La TB durmiente se puede reactivar para provocar enfermedad por varios factores como supresión de la inmunidad del hospedante por el uso de agentes inmunosupresores como anticuerpos contra el factor \alpha de necrosis tumoral o interferón-\gamma. En el caso de pacientes positivos a VIH, el único tratamiento profiláctico disponible para TB latente son los regímenes de rifampicina, pirazinamida durante dos-tres meses. La eficacia del régimen de tratamiento todavía no está clara, y además la duración de los tratamientos es una restricción importante en entornos con fuentes limitadas. Por tanto, existe una drástica necesidad de identificar nuevos fármacos, que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para individuos que posean bacilos de TB latentes. Los bacilos de Koch entra en individuos sanos mediante inhalación; son fagocitados por los macrófagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una potente respuesta inmunitaria y a la formación de granulomas, que consisten en macrófagos infectados con M. tuberculosis rodeados por células T. Después de un período de 6-8 semanas, la respuesta inmunitaria del hospedante provoca la muerte de las células infectadas mediante necrosis y acumulación de material caseoso con ciertos bacilos extracelulares, rodeado por macrófagos, células epiteloides y capas de tejido linfoide en la periferia. En el caso de individuos sanos, la mayoría de las micobacterias son exterminadas en estos entornos, pero una pequeña proporción de los bacilos todavía sobreviven y se piensa que existen en un estado hipometabólico, no replicante, y son tolerantes al exterminio mediante fármacos anti-TB como isoniazida. Estos bacilos pueden permanecer en entornos fisiológicos alterados, incluso durante toda la vida del individuo, sin mostrar ningún síntoma clínico de la enfermedad. Sin embargo, en el 10% de los casos, estos bacilos latentes se pueden reactivar para provocar la enfermedad. Una de las hipótesis sobre el desarrollo de estas bacterias persistentes es el entorno patofisiológico en lesiones humanas, a saber, tensión por oxígeno reducido, limitación de nutrientes, y pH ácido. Se ha postulado que estos factores hacen a estas bacterias fenotípicamente tolerantes a los principales fármacos antimicobacterianos.
Además del manejo de la epidemia de TB, existe el problema emergente de la resistencia a agentes antibióticos de primera línea. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, Streptococcus aureus resistente a meticilina, salmonelas multirresistentes.
Las consecuencias de la resistencia a agentes antibióticos son graves. Las infecciones provocadas por microbios resistentes no responden al tratamiento, dando como resultado una enfermedad prolongada y un mayor riesgo de muerte. Los fracasos del tratamiento también conducen a períodos más prolongados de infecciosidad, que incrementan los números de personas infectadas que se mueven en la comunidad, y exponiendo así a la población general al riesgo de contraer una infección por una cepa resistente.
Los hospitales son un componente crítico del problema de la resistencia antimicrobiana a nivel mundial. La combinación de pacientes altamente susceptibles, el uso intenso y prolongado de antimicrobianos, y la infección cruzada han dado como resultado infecciones con patógenos bacterianos muy resistentes.
La automedicación con antimicrobianos es otro factor principal que contribuye a la resistencia. Los antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, a menudo se dosifican inadecuadamente, o pueden no contener cantidades adecuadas de fármaco activo.
El cumplimiento del paciente con el tratamiento recomendado es otro problema importante. Los pacientes olvidan tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando comienzan a sentirse mejor, o pueden ser incapaces de permitirse un tratamiento completo, creando de ese modo un entorno ideal para que los microbios se adapten en lugar de que sean exterminados.
Debido a la resistencia emergente a múltiples antibióticos, los médicos se enfrentan a infecciones para las cuales no hay terapia eficaz. La morbilidad, mortalidad, y costes financieros de tales infecciones imponen una creciente carga para los sistemas sanitarios a nivel mundial.
Por lo tanto, existe una gran necesidad de nuevos compuestos para tratar infecciones bacterianas, especialmente infecciones micobacterianas, incluyendo infecciones micobacterianas latentes y resistentes a fármacos, y también otras infecciones bacterianas, especialmente aquellas provocadas por cepas bacterianas resistentes.
Los documentos WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 y WO2005/075428 describen ciertos derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad frente a Mycobacteria, en particular frente a Mycobacterium tuberculosis. El documento WO2005/117875 describe derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad frente a cepas micobacterianas resistentes. El documento WO2006/067048 describe derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad frente a tuberculosis latente. Un compuesto particular de estos derivados de quinolina sustituidos se describe en Science (2005), 307, 223-227, y su modo de acción se describe en el documento WO2006/035051.
Otras quinolinas sustituidas se describen en el documento US-5.965.572 (Los Estados Unidos de América) para tratar infecciones resistentes a antibióticos, y en el documento WO00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos.
El fin de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de quinolina sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento bacteriano, especialmente de estreptococos, estafilococos o micobacterias, y por lo tanto útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, particularmente aquellas enfermedades provocadas por bacterias patógenas tales como Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus o Mycobacterium tuberculosis (incluyendo la enfermedad latente e incluyendo las cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos), M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum.
Los compuestos según la presente invención se caracterizan por la presencia de una cadena de carbono insaturada unida a la posición 3 del núcleo de quinolina, y de este modo tienen una estructura básica diferente a los derivados de quinolina descritos en los documentos de la técnica anterior mencionados anteriormente. Por lo tanto, los compuestos según la presente invención tienen la ventaja de que son capaces de formar un menor número de enantiómeros. Los compuestos de la presente invención muestran no sólo actividad frente a cepas micobacterianas, sino también tienen actividad mejorada frente a otras cepas bacterianas, especialmente frente a estreptococos y/o estafilococos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinolina sustituidos según la fórmula (Ia) o (Ib):
1 
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isómera de los mismos, en las que
Q representa un radical de fórmula
2
p
es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1}
es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
R^{2}
es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
3
\quad
en la que Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
R^{3}
es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
4
R^{3a}
es hidrógeno, ciano, alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, o Het-alquil-O-alquilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo;
R^{4a} y R^{5a} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{6}
es arilo^{1} o Het;
R^{7}
es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo;
R^{9}
es oxo; o
R^{8} y R^{9} juntos forman el radical -CH=CH-N=;
R^{11}
es hidrógeno o alquilo;
arilo
es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;
arilo^{1}
es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het
es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
los N-óxidos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o los solvatos de los mismos.
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Siempre que se use aquí, la expresión "compuestos de fórmula (Ia) o (Ib)" o "compuestos según la invención" también pretende incluir sus sales farmacéuticamente aceptables o sus formas de N-óxido o sus solvatos.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) están interrelacionados por cuanto, por ejemplo, un compuesto según la fórmula (Ib), con R^{9} igual a oxo y R^{8} igual a hidrógeno, es el equivalente tautomérico de un compuesto según la fórmula (Ia) con R^{2} igual a hidroxi (tautomería cetoenólica).
En la definición de Het, se pretende incluir todas las formas isómeras posibles de los heterociclos; por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
El arilo, arilo^{1} o Het enunciado en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) (véase por ejemplo R^{3}), como se menciona aquí anteriormente o en lo sucesivo, se puede unir al resto de la molécula de fórmula (Ia) o (Ib) a través de cualquier carbono o heteroátomo anular según sea apropiado, si no se especifica de otro modo. De este modo, por ejemplo, cuando Het es imidazolilo, puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similar.
Las líneas dibujadas desde los sustituyentes en los sistemas anulares indican que el enlace se puede unir a cualquiera de los átomos anulares adecuados.
Las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan aquí anteriormente o en lo sucesivo comprenden las formas de sales de adición de ácidos no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos según la fórmula (Ia) o fórmula (Ib) son capaces de formar. Dichas sales de adición de ácidos se pueden obtener tratando la forma básica de los compuestos según la fórmula (Ia) o fórmula (Ib) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido halohídrico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que contienen protones ácidos se pueden convertir también en sus formas de sales de adición de aminas o de metales no tóxicas, terapéuticamente activas, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan aquí anteriormente o en lo sucesivo comprenden también las formas de sales de adición de aminas o de metales (formas de sales de adición de bases) no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son capaces de formar. Las formas de sales de adición de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas secundarias o terciarias, tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, la benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sales de hidrabamina, y las sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
Inversamente, dichas formas de sales de adición de ácidos o básicas se pueden convertir en las formas libres por tratamiento con una base o ácido apropiado.
La expresión sal farmacéuticamente aceptable también comprende las sales de amonio cuaternario (aminas cuaternarias) que los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son capaces de formar mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, haluro de aril-alquilo C_{1-6}, haluro de alquil C_{1-6}-carbonilo, haluro de arilcarbonilo, haluro de Het-alquilo C_{1-6} o haluro de Het-carbonilo, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Preferiblemente, Het representa un heterociclo monocíclico seleccionado de furanilo o tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de benzofuranilo o benzotienilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de halo, alquilo y arilo. Preferiblemente, el agente cuaternizante es haluro de alquilo C_{1-6}. También se pueden usar otros agentes reaccionantes con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo C_{1-6}, metanosulfonatos de alquilo C_{1-6}, y p-toluenosulfonatos de alquilo C_{1-6}. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferiblemente, el contraión es yodo. El contraión de elección se puede introducir usando resinas de intercambio iónico.
El término solvato comprende los hidratos y formas de adición de disolventes que son capaces de formar los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), así como sus sales. Los ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
En el marco de esta Solicitud, un compuesto según la invención está destinado inherentemente a comprender todas las formas estereoquímicamente isómeras del mismo. La expresión "formas esteroquímicamente isómeras", como se usa aquí anteriormente o en lo sucesivo, define todas las posibles formas estereoisómeras que los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), y sus N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales pueden poseer. A menos que se mencione o indique de otro modo, la designación química de compuestos representa la mezcla de todas las formas esteroquímicamente isómeras posibles.
En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por una persona experta en la técnica.
Las formas esteroquímicamente isómeras de los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) están destinadas obviamente a ser abarcadas dentro del alcance de esta invención. De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que son estereoquímicamente puros.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencias de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de menor número, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], en los que R* siempre se especifica como centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S, y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si se usan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de prioridad más alta en el átomo de carbono asimétrico en el sistema anular que tiene el número de anillo más bajo está siempre arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema anular. La posición del sustituyente de prioridad más alta en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema anular, con relación a la posición del sustituyente de prioridad más alta en el átomo de referencia, se denomina "\alpha" si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema anular, o "\beta" si está en el lado contrario del plano medio determinado por el sistema anular.
Cuando se indica una forma estereoisómera específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir, asociada con menos de 50%, preferiblemente menos de 20%, más preferiblemente menos de 10%, incluso más preferiblemente menos de 5%, aún preferiblemente menos de 2%, y lo más preferible menos de 1% del otro u otros isómeros. De este modo, cuando un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) se especifica por ejemplo como (E), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (Z).
En particular, en vista del hecho de que los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) contienen en el sustituyente Q al menos un doble enlace, los compuestos pueden tener una configuración E en ese doble enlace, pueden tener una configuración Z en ese doble enlace, o pueden ser una mezcla de configuración E y Z en ese doble enlace. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), como se define aquí anteriormente o en lo sucesivo, tiene una configuración particular en ese doble enlace (está sustancialmente libre de la otra configuración).
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que Q es un radical de fórmula (a-2) o (a-3), también contienen al menos un centro quiral, es decir, el átomo de carbono que une el sustituyente Q al resto de quinolina. Estos compuestos pueden tener configuración R en ese átomo de carbono, configuración S en ese átomo de carbono, o pueden ser una mezcla de R y S en ese átomo de carbono. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), como se define aquí anteriormente o en lo sucesivo, tienen una configuración particular en ese átomo de carbono (están sustancialmente libres de la otra configuración).
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) se pueden sintetizar en forma de mezclas, en particular mezclas racémicas, de enantiómeros que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) se pueden convertir en las correspondientes formas de sales diastereoméricas por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas por álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) implica cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas esteroquímicamente isómeras puras se pueden obtener también a partir de las formas esteroquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Se entiende que las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) comprenden aquellos compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que, por ejemplo, un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomería cetoenólica). Las formas tautómeras de los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) o de intermedios de la presente invención están destinadas a ser abarcadas en el ámbito de esta invención.
Se entiende que las formas de N-óxido de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que uno o varios átomos de nitrógeno terciario se oxidan al denominado N-óxido.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación generalmente se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de t-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
En el marco de esta Solicitud, un compuesto según la invención está destinado inherentemente a comprender todas las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco de esta Solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto según la fórmula (Ia) o (Ib), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, ya sea de origen natural o producidos sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a ^{1}H, ^{2}H, ^{3}H, y sus mezclas; cuando se menciona carbono, se entiende que se refiere a ^{11}C, ^{12}C, ^{13}C, ^{14}C y sus mezclas; cuando se menciona nitrógeno, se entiende que se refiere a ^{13}N, ^{14}N, ^{15}N y sus mezclas; cuando se menciona oxígeno, se entiende que se refiere a ^{14}O, ^{15}O, ^{16}O, ^{17}O, ^{18}O y sus mezclas; y cuando se menciona flúor, se entiende que se refiere a ^{18}F, ^{19}F y sus mezclas.
Por lo tanto, un compuesto según la invención comprende inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y sus mezclas, incluyendo un compuesto radioactivo, también denominado compuesto radiomarcado, en el que uno o más átomos no radioactivos se han sustituido por uno de sus isótopos radioactivos. Mediante la expresión "compuesto radiomarcado" se quiere decir cualquier compuesto según la fórmula (Ia) o (Ib), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma de N-óxido del mismo o un solvato del mismo, que contiene al menos un átomo radioactivo. Por ejemplo, un compuesto se puede marcar con isótopos radioactivos emisores de positrones o emisores de radiación gamma. Para técnicas de unión a radioligandos (ensayo de receptor de membrana), el átomo de ^{3}H o el átomo de ^{125}I es el átomo de elección para la sustitución. Para la formación de imágenes, los isótopos radioactivos que emiten positrones (PET) más habitualmente usados son ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, todos los cuales se producen en aceleradores y tienen períodos de semidesintegración de 20, 100, 2 y 10 minutos, respectivamente. Puesto que los períodos de semidesintegración de estos isótopos radioactivos son tan cortos, sólo es factible usarlos en instituciones que tengan un acelerador en el sitio para su producción, limitando así su uso. De estos, los más ampliamente usados son ^{18}F, ^{99m}Tc, ^{201}Tl y ^{123}I. La manipulación de estos isótopos radioactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula son conocidos por la persona experta.
En particular, el átomo radioactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. Preferiblemente, el átomo radioactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono y halógeno.
En particular, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de ^{3}H, ^{11}C, ^{18}F, ^{122}I, ^{123}I, ^{125}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br y ^{82}Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de ^{3}H, ^{11}C y ^{18}F.
En el marco de esta Solicitud, alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Preferiblemente, alquilo es metilo o etilo. Una realización interesante de alquilo en todas las definiciones usadas aquí anteriormente o en lo sucesivo es alquilo de C_{1-6} que representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo, pentilo, hexilo y similares. Un subgrupo preferido de alquilo C_{1-6} es alquilo C_{1-4} que representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo y similares.
En el marco de esta Solicitud, alquenilo C_{2-6} es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que contiene un doble enlace, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similar; alquinilo C_{2-6} es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que contiene un triple enlace, tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; cicloalquilo C_{3-6} es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
En el marco de esta Solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo, y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, halo es bromo, fluoro o cloro; en particular, cloro o bromo. Preferiblemente, haloalquilo es polihaloalquilo C_{1-6}, que se define como alquilo C_{1-6} mono- o polihalosustituido, por ejemplo metilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo, 1,1-difluoro-etilo, y similares. En el caso en el que más de un átomo de halógeno se una a un grupo alquilo o alquilo C_{1-6} dentro de la definición de haloalquilo o polihaloalquilo C_{1-6}, pueden ser iguales o diferentes.
\newpage
Una primera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la que Q representa un radical de fórmula
5
p
es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1}
es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
R^{2}
es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino, o un radical de fórmula
6
\quad
en la que Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
R^{3}
es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
7
R^{3a}
es hidrógeno, ciano, alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, o Het-alquil-O-alquilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; Het; aril; o -C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo;
R^{4a} y R^{5a} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{6}
es arilo^{1} o Het;
R^{7}
es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo;
R^{9}
es oxo; o
R^{8} y R^{9} juntos forman el radical -CH=CH-N=;
R^{11}
es hidrógeno o alquilo;
arilo
es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;
arilo^{1}
es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het
es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la que Q representa un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
p
es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1}
es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tio-alquilo C_{1-6}, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, amino-alquilo C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilamino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, aril-alquilo C_{1-6}, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}N-alquilo C_{1-6}, di(aril)alquilo C_{1-6}, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
R^{2}
es hidrógeno, alquil C_{1-6}-oxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquil C_{1-6}-oxi-alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-tio, mono- o di(alquil C_{1-6})-amino, pirrolidino o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo C_{1-6};
\newpage
R^{3}
es alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aril-O-alquilo C_{1-6}, aril-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo C_{1-6}, Het-O-alquilo C_{1-6}, Het-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6} o
10
R^{3a}
es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aril-O-alquilo C_{1-6}, aril-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo C_{1-6}, Het-O-alquilo C_{1-6}, o Het-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} son, cada uno independientemente, hidrógeno; alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}; aril-alquilo C_{1-6}; Het-alquilo C_{1-6}; mono- o di-alquil C_{1-6}-amino-alquilo C_{1-6}; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, halo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, halo, aril-alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, amino, mono- o di-alquil C_{1-6}-amino, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di-alquil C_{1-6}-amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tio-alquilo C_{1-6}, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con aril-alquilo C_{1-6};
R^{4a} y R^{5a} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, halo, aril-alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, amino, mono- o di-alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tio-alquilo C_{1-6}, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{6}
es arilo^{1} o Het;
R^{7}
es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, arilo o Het;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{9}
es oxo; o
R^{8} y R^{9} juntos forman el radical -CH=CH-N=;
R^{11}
es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
arilo
es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquil C_{1-6}-amino, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con fenilo, halo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, halo-alquil C_{1-6}-oxi, carboxilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di-alquil C_{1-6}-aminocarbonilo;
arilo^{1}
es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquil C_{1-6}-amino, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-tio, halo-alquil C_{1-6}-oxi, carboxilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o di-alquil C_{1-6}-aminocarbonilo;
Het
es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-oxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la que Q representa un radical de fórmula
11
p
es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1}
es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilamino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, aril-alquilo C_{1-6}, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}N-alquilo C_{1-6}, di(aril)alquilo C_{1-6}, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
R^{2}
es hidrógeno, alquil C_{1-6}-oxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquil C_{1-6}-oxi-alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-tio, mono- o di(alquil C_{1-6})-amino, pirrolidino o un radical de fórmula
12
\quad
en la que Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo C_{1-6};
R^{3}
es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aril-O-alquilo C_{1-6}, aril-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, arilo, Het, Het-alquilo C_{1-6}, Het-O-alquilo C_{1-6} o Het-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o
13
R^{3a}
es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aril-O-alquilo C_{1-6}, aril-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, arilo, Het, Het-alquilo C_{1-6}, Het-O-alquilo C_{1-6} o Hetalquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, Het-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, Het, arilo, o -C(=NH)-NH_{2}, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, halo, aril-alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio-alquilo C_{1-6}, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con aril-alquilo C_{1-6};
R^{4a} y R^{5a} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, halo, aril-alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio-alquilo C_{1-6}, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{6}
es arilo^{1} o Het;
R^{7}
es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, arilo o Het;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{9}
es oxo; o
R^{8} y R^{9} juntos forman el radical -CH=CH-N=;
R^{11}
es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
arilo
es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, halo-alquil C_{1-6}-oxi, carboxilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo;
arilo^{1}
es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-tio, halo-alquil C_{1-6}-oxi, carboxilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o di(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo;
Het
es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-oxi.
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Una cuarta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que R^{1} es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, di(aril)alquilo, arilo, o Het; en particular, R^{1} es hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo o alquiloxi; más particularmente, R^{1} es halo. Más preferiblemente, R^{1} es bromo. O R^{1} representa formilo, carboxilo, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-; más particularmente, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)amino-alquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-; incluso más en particular, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -C=N-OR^{11}, R^{5a}R^{4a}Nalquilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-; incluso todavía en particular alquenilo C_{2-6} o -C=N-OR^{11}.
Una quinta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que p es igual a 1.
Una sexta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio; en particular, hidrógeno, alquil C_{1-6}-oxi o alquil C_{1-6}-tio. Más particularmente, R^{2} es alquil C_{1-6}-oxi, preferiblemente metiloxi.
Una séptima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que R^{3} es alquilo, arilalquilo, arilo, o Het; en particular, alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, arilo, o Het; más particularmente, alquilo C_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C_{1-6} en el que arilo representa fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido, o Het; incluso más particularmente, alquilo C_{1-6}, fenilo, naftilo, aril-alquilo C_{1-6} en el que arilo representa fenilo o naftilo, o tienilo. Preferiblemente, R^{3} es alquilo C_{1-6}, en particular metilo; fenilo; naftilo; fenil-alquilo C_{1-6} o naftil-alquilo C_{1-6}; más preferiblemente, R^{3} es alquilo C_{1-6}, en particular metilo, fenilo, naftilo o fenil-alquilo C_{1-6}.
Una octava realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que R^{3a} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, arilo, Het o Het-alquilo C_{1-6}; en particular, ciano, alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6}; más particularmente fenil-alquilo C_{1-6}.
Una novena realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que q es igual a 1, 2 ó 3. Más preferiblemente, q es igual a 1.
Una décima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que R^{4} y R^{5} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, en particular alquilo C_{1-6}, más particularmente metilo o etilo. Preferiblemente, R^{4} y R^{5} son metilo.
Una undécima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en piperidino, piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}; más particularmente piperidino, piperazino o morfolino, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}; aún más particularmente piperidino, piperazino opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, o morfolino; o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6}; más particularmente hexahidro-1H-1,4-diazepinilo o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6}.
Una duodécima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido con halo, ciano o alquil C_{1-6}-oxi; en particular, fenilo opcionalmente sustituido con halo.
Una decimotercera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que R^{7} es hidrógeno.
Una decimocuarta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia).
Una decimoquinta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib), y en el que R^{8} es hidrógeno y R^{9} es oxo.
Una decimosexta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib), en particular en el que R^{8} es alquilo, más preferiblemente alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo.
Una decimoséptima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que Q es un radical de fórmula (a-1) o (a-2).
Una decimoctava realización interesante es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que arilo es naftilo o fenilo, más preferiblemente fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, por ejemplo cloro; ciano; alquilo, por ejemplo metilo; o alquiloxi, por ejemplo metiloxi.
Una decimonovena realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que R^{1} está situado en posición 6 del anillo de quinolina.
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En el marco de esta Solicitud, el anillo de quinolina de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se numera según lo siguiente:
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14 
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Una vigésima realización interesante es el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana con una bacteria grampositiva y/o gramnegativa, preferiblemente una infección bacteriana con una bacteria grampositiva.
Una vigésimo primera realización interesante es el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, en el que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) tiene una IC_{90} < 15 \mul/ml frente a al menos una bacteria, en particular una bacteria grampositiva; preferiblemente, una IC_{90} < 10 \mul/ml; más preferiblemente, una IC_{90} < 5 \mul/ml; determinándose el valor de IC_{90} como se describe aquí posteriormente.
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Una vigésimo segunda realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o cualquier subgrupo del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en el que se aplica una o más, preferiblemente todas, las definiciones siguientes:
\quad
R^{1} es hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo o alquiloxi; en particular, hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-oxi; más particularmente, halo, preferiblemente bromo;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio; en particular, hidrógeno, alquil C_{1-6}-oxi o alquil C_{1-6}-tio; más particularmente, alquil C_{1-6}-oxi, preferiblemente metiloxi;
\quad
R^{3} es alquilo, arilalquilo, arilo, o Het; en particular, alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, arilo, o Het; más particularmente, alquilo C_{1-6}, en particular metilo, fenilo, naftilo o fenil-alquilo C_{1-6};
\quad
R^{4} y R^{5} son alquilo C_{1-6}; en particular, metilo; o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en piperidino, piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6}; más particularmente, piperidino, piperazino opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, morfolino, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, opcionalmente sustituido con aril-alquilo C_{1-6}; en particular, R^{4} y R^{5} son alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo;
\quad
R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido con halo, ciano o alquil C_{1-6}-oxi; en particular, fenilo opcionalmente sustituido con halo;
\quad
R^{1} es hidrógeno;
\quad
q es 1, 2 ó 3;
\quad
p es 1;
\quad
Q es un radical de fórmula (a-1), (a-2) o (a-3); en particular, (a-1) o (a-2).
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Preferiblemente, en los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, el término "alquilo" representa alquilo C_{1-6}, más preferiblemente alquilo C_{1-4}, y el término haloalquilo representa polihalo-alquilo C_{1-6}.
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Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) más preferidos son compuestos seleccionados de
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una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o una forma de N-óxido de los mismos o un solvato de los mismos.
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La invención también se refiere a un compuesto de fórmula
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una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma de N-óxido del mismo o un solvato del mismo.
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La invención también se refiere a un compuesto de fórmula
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una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma de N-óxido del mismo o un solvato del mismo.
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Farmacología
Sorprendentemente, los compuestos según la invención han demostrado ser adecuados para el tratamiento de una infección bacteriana, incluyendo una infección micobacteriana, particularmente aquellas enfermedades provocadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis (incluyendo la forma latente y resistente a fármacos de la misma), M. bovis, M. avium, M. leprae y M. marinum. De este modo, la presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) como se define aquí anteriormente, a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o a las formas de N-óxido de los mismos o a los solvatos de los mismos, para uso como una medicina, en particular para uso como una medicina para el tratamiento de una infección bacteriana, incluyendo una infección micobacteriana.
Adicionalmente, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo o a las formas de N-óxido del mismo o a los solvatos del mismo, así como a cualquiera de las composiciones farmacéuticas del mismo como se describe aquí posteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, incluyendo una infección micobacteriana.
En consecuencia, en otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un paciente que sufre, o tiene riesgo de, una infección bacteriana, incluyendo una infección micobacteriana, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica según la invención.
Además de su actividad frente a micobacterias, los compuestos según la invención también son activos frente a otras bacterias. En general, los patógenos bacterianos se pueden clasificar como patógenos grampositivos o gramnegativos. Se considera que los compuestos antibióticos con actividad frente a patógenos tanto grampositivos como gramnegativos generalmente tienen un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención son considerados como activos frente a patógenos bacterianos grampositivos y/o gramnegativos, en particular frente a patógenos bacterianos grampositivos. En particular, los presentes compuestos son activos frente a al menos una bacteria grampositiva, preferiblemente frente a varias bacterias grampositivas, más preferiblemente frente a una o más bacterias grampositivas y/o una o más bacterias gramnegativas.
Los presentes compuestos tienen actividad bactericida o bacteriostática.
Los ejemplos de bacterias aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas incluyen estafilococos, por ejemplo S. aureus; enterococos, por ejemplo E. faecalis; estreptococos, por ejemplo S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; bacilos, por ejemplo Bacillus subtilis; Listeria, por ejemplo Listeria monocytogenes; Haemophilus, por ejemplo H. influenza; Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis; Pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa; y Escherichia, por ejemplo E. coli. Los patógenos grampositivos, por ejemplo estafilococos, enterococos y estreptococos, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles tanto de tratar como de erradicar de, por ejemplo, un entorno hospitalario una vez establecidos. Los ejemplos de tales cepas son Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos negativos a coagulasa resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, y Enterococcus faecium multirresistente.
Los compuestos de la presente invención también muestran actividad frente a cepas bacterianas resistentes.
Los compuestos de la presente invención son especialmente activos frente a Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus, incluyendo Staphylococcus aureus resistente, tal como, por ejemplo, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).
Por lo tanto, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), las sales farmacéuticamente aceptables del mismo o las formas de N-óxido del mismo o los solvatos del mismo, así como cualquiera de las composiciones farmacéuticas del mismo como se describe aquí posteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, incluyendo una infección provocada por estafilococos y/o estreptococos.
En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente que sufre, o que tiene riesgo de, una infección bacteriana, incluyendo una infección provocada por estafilococos y/o estreptococos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica según la invención.
Sin estar atados a ninguna teoría, se piensa que la actividad de los presentes compuestos reside en la inhibición de la F1F0 ATP sintetasa, en particular la inhibición del complejo F0 de la F1F0 ATP sintetasa, más en particular la inhibición de la subunidad c del complejo F0 de la F1F0 ATP sintetasa, que conduce al exterminio de las bacterias por agotamiento de los niveles de ATP celular de la bacteria. Por lo tanto, en particular, los compuestos de la presente invención son activos en aquellas bacterias cuya viabilidad depende del funcionamiento apropiado de F1F0 ATP sintetasa.
Las infecciones bacterianas que se pueden tratar mediante los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, encías y mucosas, infecciones del aparato respiratorio superior, infecciones del aparato respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones óseas y de las articulaciones, infecciones de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de la cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunodeprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer, o pacientes de transplante de órganos.
Siempre que se use aquí anteriormente o en lo sucesivo, que los compuestos puedan tratar una infección bacteriana quiere decir que los compuestos puedan tratar una infección con una o más cepas bacterianas.
La invención también se refiere a una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención. Los compuestos según la invención se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos sistémicamente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente además en forma de sal de adición, como ingrediente activo, en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo el cual puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular para administración oralmente o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, y similares, en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad en la administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas de dosificación unitaria oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, disoluciones inyectables, en las que el vehículo comprende disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, inmediatamente antes del uso, en preparaciones en forma
líquida.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso, más preferiblemente de 0,1 a 70% en peso, incluso más preferiblemente de 0,1 a 50% en peso del ingrediente o ingredientes activos, y de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,9% en peso, incluso más preferiblemente de 50 a 99,9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica puede contener adicionalmente otros diversos ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo un lubricante, un agente estabilizante, un agente tamponante, un agente emulsionante, un agente regulador de la viscosidad, un tensioactivo, un conservante, un aromatizante o un colorante.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria como se usa aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son comprimidos (que incluyen comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables, y similares, y múltiples segregados de los mismos. La dosificación diaria del compuesto según la invención variará, naturalmente, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto según la invención se administre a una dosis diaria que no supere 1 gramo, por ejemplo en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Dado el hecho de que los compuestos de fórmula (Ia) o fórmula (Ib) son activos frente a infecciones bacterianas, los presentes compuestos se pueden combinar con otros agentes antibacterianos con el fin de combatir con eficacia las infecciones bacterianas.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto según la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales.
La presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto según la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales, para uso como una medicina.
La presente invención también se refiere al uso de una combinación o composición farmacéutica, como se define directamente antes, para el tratamiento de una infección bacteriana.
Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto según la invención y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales, también está comprendida por la presente invención.
La relación en peso de (a) el compuesto según la invención y (b) el otro agente o agentes antibacterianos cuando se suministran como una combinación se puede determinar por la persona experta en la técnica. Dicha relación y la dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular según la invención y del otro u otros agentes antibacterianos usados, de la dolencia particular que se está tratando, de la gravedad de la dolencia que se está tratando, de la edad, el peso, el género, la dieta, el tiempo de administración, y el estado físico general del paciente particular, del modo de administración, así como de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria eficaz se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la actual invención. Una relación en peso particular para el presente compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y otro agente antibacteriano oscila de 1/10 a 10/1, más particularmente de 1/5 a 5/1, incluso más particularmente de 1/3 a 3/1.
Los compuestos según la invención y el uno o más agentes antibacterianos adicionales se pueden combinar en una sola preparación o se pueden formular preparaciones separadas de manera que se puedan administrar simultáneamente, por separado o secuencialmente. De este modo, la presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto según la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
Los otros agentes antibacterianos que se pueden combinar con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son, por ejemplo, agentes antibacterianos conocidos en la técnica. Los otros agentes antibacterianos comprenden antibióticos del grupo de \beta-lactamas tales como penicilinas naturales, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semisintéticas, cefamicinas, 1-oxacefems, ácidos clavulánicos, penems, carbapenems, nocardicinas, monobactams; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglucoóidos; nucleósidos tales como N-nucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos tales como macrólidos anulares de 12 miembros, macrólidos anulares de 14 miembros, macrólidos anulares de 16 miembros; ansamicinas; péptidos tales como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos peptídicos anulares grandes que contienen enlaces de lactona, actinomicinas, amfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, mikamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarkomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloramfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enediinas.
Los antibióticos específicos que se pueden combinar con los presentes compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son, por ejemplo, bencilpenicilina (potásica, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potásica), feneticilina potásica, propicilina, carbenicilina (disódica, fenil sodio, indanil sodio), sulbenicilina, ticarcilina disódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactam sódico, hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxilo, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, cefacetrilo sódico, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona sódica, cefamandol, hidrocloruro de vefotiam, cefazolina sódica, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, hidrocloruro de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, ácido clavulánico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, hidrocloruro de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, hidrocloruro de daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, sulfato de kanamicina, bekanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibekacina, amikacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidrostreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, hidrocloruro de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, kasugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetilolcandomicina, kitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinmetanesulfonato de sodio, enramicina, mikamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocida, salinomicina, amfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, hidrocloruro de palmitato de clindamicina, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloramfenicol, palmitato de cloramfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina, siccanina.
Otros agentes micobacterianos que se pueden combinar con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son, por ejemplo, rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida; amikacina; etionamida; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminosalicílico; cicloserina; capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas, tales como, por ejemplo, moxifloxacina, gatifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrólidos tales como, por ejemplo, claritromicina, clofazimina, amoxicilina con ácido clavulánico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; los compuestos descritos en el documento WO2004/011436.
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Preparación general
Los compuestos según la invención se pueden preparar generalmente mediante una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida por la persona experta.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que Q representa un radical de fórmula (a-1), (a-2) o (a-3), representándose estos compuestos por la fórmula (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1), (Ib-2), (Ia-3) o (Ib-3), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II-a), (II-b), (II-c) o (II-d) con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico.
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Los compuestos de fórmula (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1) o (Ib-2) también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II-a), (II-b) con SOCl_{2} en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, piridina, trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina.
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La reacción en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido polifosfórico, es preferida para la preparación de compuestos de fórmula (Ia-1) y (Ib-1), especialmente (Ia-1). Se prefiere la reacción en presencia de SOCl_{2} para la preparación de compuestos de fórmula (Ia-2) y (Ib-2), especialmente (Ia-2).
En lugar de SOCl_{2}, también se puede usar trifluoruro de dietilaminoazufre u otros reactivos que son bien conocidos por la persona experta.
Se considera que está dentro del conocimiento de la persona experta cómo explorar las temperaturas, diluciones y tiempos de reacción apropiados a fin de optimizar las reacciones anteriores para obtener un compuesto deseado.
Los compuestos de fórmula (Ia-1) o (Ib-1) también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (IIIa) o (IIIb), en el que W_{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, con un intermedio de fórmula (IV) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo Na_{2}CO_{3}, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.
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Los compuestos de fórmula (Ia), en los que Q representa un radical de fórmula (a-3), y en los que R^{3a} representa ciano, representándose dichos compuestos por la fórmula (Ia-4), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VII) con cianometilacetato de dietilo en presencia de hidruro de sodio y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
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21 
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Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden preparar adicionalmente convirtiendo los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) entre sí según reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} representa halo, por ejemplo bromo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} representa Het, mediante reacción con Het-B(OH)_{2} en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(OAc)_{2} o Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K_{3}PO_{4} o Na_{2}CO_{3}, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
De forma similar, los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} es halo, por ejemplo bromo, se pueden convertir en los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} es alquilo, por ejemplo metilo, mediante tratamiento con un agente alquilante apropiado, tal como CH_{3}B(OH)_{2} o (CH_{3})_{4}Sn, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} es halo, en particular bromo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es hidrógeno, mediante reacción con HCOONH_{4} en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol. Se pueden usar las mismas condiciones de reacción para convertir un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{4} o R^{5} es bencilo, en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{4} o R^{5} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} es halo, en particular bromo, también se pueden convertir en un compuesto en el que R^{1} es formilo mediante reacción con N,N-dimetilformamida en presencia de nBuLi y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Estos compuestos se pueden convertir entonces posteriormente en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es -CH_{2}-OH, mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo NaBH_{4}, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, y tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} representa alquenilo C_{2-6}, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es halo, por ejemplo bromo y similar, con tributil(alquenilo C_{2-6})estaño, tal como por ejemplo tributil(vinil)estaño, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} representa R^{5a}R^{4a}N-, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es halo, por ejemplo bromo y similar, mediante reacción con R^{5a}R^{4a}NH en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tris(dibencilidenacetona)paladio, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, una base adecuada, tal como por ejemplo t-butóxido de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} representa -C=N-OR^{11}, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es formilo, mediante reacción con hidrocloruro de hidroxilamina o hidrocloruro de alcoxi C_{1-6}-amina, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo piridina.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} representa -CH_{2}-NH_{2}, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es formilo, mediante reducción en presencia de H_{2}, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo NH_{3}/alcohol, por ejemplo NH_{3}/metanol. Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} representa -CH_{2}-NH_{2}, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} representa -CH_{2}N(alquilo C_{1-6})_{2}, mediante reacción con un reactivo aldehídico o cetónico adecuado, tal como por ejemplo paraformaldehído o formaldehído, en presencia de cianoborohidruro de sodio, ácido acético y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} representa R^{5a}R^{4a}N-CH_{2}-, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es formilo, con un reactivo adecuado de fórmula R^{5a}R^{4a}N-H en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo BH_{3}CN, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo y tetrahidrofurano, y un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} representa amino, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es carboxilo, con una azida adecuada, tal como por ejemplo azida difenilfosforílica (DPPA), y una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno. El producto obtenido sufre una reacción de Curtius, y, añadiendo trimetilsililetanol, se forma un intermedio de carbamato. En una etapa posterior, este intermedio se hace reaccionar con bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, para obtener el aminoderivado.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} representa aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo o R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es carboxilo, con una amina adecuada, un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como por ejemplo hidroxibenzotriazol, un reactivo activante adecuado, tal como por ejemplo 1,1'-carbonildiimidazol o N,N'-diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano y cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{1} representa arilcarbonilo, se pueden preparar haciendo reaccionar en una primera etapa (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es halo, por ejemplo bromo y similar, con un arilaldehído adecuado en presencia de nBuLi y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Esta reacción se realiza preferiblemente a baja temperatura, tal como por ejemplo -70ºC. En una etapa (b) posterior, el producto obtenido en la etapa (a) se oxida con un oxidante adecuado, tal como por ejemplo óxido de manganeso, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{4} y R^{5} representan un resto anular sustituido con alquilcarbonilo, se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente, en el que el resto anular no está sustituido, mediante reacción con un cloruro de acilo apropiado, por ejemplo cloruro de acetilo, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{4} y R^{5} representan un resto anular no sustituido, se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente, en el que el resto anular está sustituido con arilalquilo, mediante reacción con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo metanol.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{6} representan fenilo sustituido con halo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{6} representa fenilo sustituido con Het, mediante reacción con Het-B(OH)_{2} en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo Na_{2}CO_{3}, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME) y un alcohol, por ejemplo metanol.
Un compuesto de fórmula (Ia), en el que R^{2} representa metoxi, se puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula (Ib), en el que R^{8} es hidrógeno y R^{9} es oxo, mediante hidrólisis en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que R^{4} y R^{5} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, se pueden preparar a partir del derivado de tiomorfolina correspondiente mediante reacción con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) también se pueden convertir en una amina cuaternaria mediante reacción con un agente cuaternizante adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un haluro de aril-alquilo C_{1-6}, un haluro de alquil C_{1-6}-carbonilo, un haluro de arilcarbonilo, un haluro de Het^{1}-alquilo C_{1-6} o un haluro de Het^{1}-carbonilo, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetona, en los que Het^{1} representa furanilo o tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de benzofuranilo o benzotienilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo de halo, alquilo C_{1-6} y arilo. Dichas aminas cuaternarias se representan mediante la fórmula a continuación, en la que R^{10} representa alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, arilalquilo C_{1-6}, arilcarbonilo, Het^{1}-alquilo C_{1-6} o Het^{1}-carbonilo, y en la que A^{-} representa un contraión farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo yoduro.
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en las que Q representa un radical de fórmula
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Es evidente que en las reacciones anteriores y en las siguientes, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si es necesario, se pueden purificar posteriormente según metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Además es evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiómera se pueden aislar de su mezcla mediante técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa, cromatografía quiral. Los diastereoisómeros individuales o enantiómeros individuales también se pueden obtener mediante cromatografía de fluidos supercríticos
(SCF).
Los materiales de partida y los intermedios son compuestos que están comercialmente disponibles o que se pueden preparar según procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los intermedios de fórmula (IIa) a (IId) se pueden preparar según los métodos descritos en los documentos in WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 o WO2005/075428, cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia.
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En particular, los intermedios de fórmula (IIa) y (IIc) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (V) con un intermedio de fórmula (VI-a) o (VI-b) según el siguiente esquema de reacción (1):
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Esquema 1
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usando nBuLi en una mezcla de diisopropilamina y tetrahidrofurano, en el que todas las variables se definen como en la fórmula (Ia). La agitación puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre -20 y -70ºC.
Se puede usar el mismo procedimiento de reacción para sintetizar compuestos de fórmula (IIb) o (IId) partiendo de intermedios de fórmula (V').
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Los intermedios de fórmula (V) se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción (2):
Esquema 2
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en el que todas las variables se definen como en la fórmula (Ia). El esquema de reacción (2) comprende la etapa (a) en la que una anilina apropiadamente sustituida se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado, tal como por ejemplo cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de 3-fluorobencenopropionilo o cloruro de p-clorobencenopropionilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, y un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En una etapa (b) posterior, el aducto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo (POCl_{3}) en presencia de N,N-dimetilformamida (formilación de Vilsmeier-Haack seguida de ciclación). La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En una etapa (c-1) posterior, se introduce un grupo R^{2} específico, en el que R^{2} es por ejemplo un radical alquil C_{1-6}-oxi, haciendo reaccionar el compuesto intermedio obtenido en la etapa (b) con -O-alquilo C_{1-6} en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo HO-alquilo C_{1-6}. El intermedio obtenido en la etapa (b) también se puede convertir en un intermedio en el que R^{2} es por ejemplo un radical alquil C_{1-6}-tio mediante reacción con S=C(NH_{2})_{2} en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol, o una mezcla de alcohol/agua, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo KOH (véase la etapa (c-2)), seguido de la reacción con alquil C_{1-6}-I en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3} y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo 2-propanona (véase la etapa (d)). El intermedio obtenido en la etapa (b) también se puede convertir en un intermedio en el que R^{2} es -N(R^{2a})(alquilo), en el que R^{2a} es hidrógeno o alquilo, por reacción con una sal adecuada de NH(R^{2a})(alquilo) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato potásico, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo (etapa (c-3)). El intermedio obtenido en la etapa (b) también se puede convertir en un intermedio en el que R^{2} es alquil C_{1-6}-oxi-alquil C_{1-6}-oxi opcionalmente sustituido con alquil C_{1-6}-oxi, estando representado dicho R^{2} por R^{2b}, por reacción con alquil C_{1-6}-oxi-alquil C_{1-6}-OH opcionalmente sustituido con alquil C_{1-6}-oxi, en presencia de NaH y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano (etapa (c-4)).
Los intermedios de fórmula (V) en los que R^{2} y R^{7} representan hidrógeno, estando dichos intermedios representados por la fórmula (V-e), se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción (3), en el que, en una primera etapa (a), se hace reaccionar una indol-2,3-diona sustituida con un 3-fenilpropionaldehído opcionalmente sustituido en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio (reacción de Pfitzinger), después de lo cual el compuesto de ácido carboxílico se descarboxila en una etapa (b) posterior a elevada temperatura en presencia de un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como éter difenílico.
Esquema 3
26
Los intermedios de fórmula (V) en los que R^{6} representa Het, estando representados dichos intermedios por la fórmula (V-f), se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción 3a.
Esquema 3a
27
El esquema de reacción (3a) comprende la etapa (a) en la que un resto de quinolina apropiado se hace reaccionar con Het-C(=O)-H usando nBuLi en una mezcla de una base adecuada, tal como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. La agitación puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre -20 y -70ºC. En una etapa (b) posterior, el producto obtenido en la etapa (a) se convierte en un intermedio de fórmula (V-f) mediante reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, y triisopropilsilano, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los intermedios de fórmula (V'), en particular (V'-a) o (V'-b), se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción (4).
Esquema 4
28
El esquema de reacción (4) comprende la etapa (a) en la que el resto de quinolina se convierte en el resto de quinolinona por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico. En una etapa (b) posterior, se introduce un sustituyente R^{8} haciendo reaccionar el intermedio obtenido en la etapa (a) con un agente alquilante adecuado, tal como por ejemplo yoduro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaOH o cloruro de benciltrietilamonio, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los intermedios de fórmula (V') en los que R^{8} y R^{9} se toman juntos para formar el radical -CH=CH-N=, estando representados dichos intermedios por la fórmula (V'-c), se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción (5).
Esquema 5
29
El esquema de reacción (5) comprende la etapa (a) en la que el intermedio se hace reaccionar con NH_{2}-CH_{2}-CH(OCH_{3})_{2}. En una etapa (b) posterior, el resto de imidazolilo condensado se forma por reacción con ácido acético en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo xileno.
Los intermedios de fórmula (VI-a) son compuestos que están comercialmente disponibles o que se pueden preparar según procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los intermedios de fórmula (VI-a) se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción (6):
Esquema 6
30
El esquema de reacción (6) comprende la etapa (a) en la que R^{3}, en particular un arilo apropiadamente sustituido, más en particular un fenilo apropiadamente sustituido, se hace reaccionar mediante reacción de Friedel-Craft con un cloruro de acilo apropiado, tal como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de 4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como por ejemplo AlCl_{3}, FeCl_{3}, SnCl_{4}, TiCl_{4} o ZnCl_{2} y un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En una etapa (b) posterior, un grupo amino (-NR^{4}R^{5}) se introduce haciendo reaccionar el intermedio obtenido en la etapa (a) con una amina primaria o secundaria (HNR^{4}R^{5}).
Los intermedios de fórmula (VI-a) también se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción (7):
Esquema 7
31
El esquema de reacción (7) comprende una etapa (a) en la que R^{3}-C(=O)-H, por ejemplo un arilcarboxaldehído apropiadamente sustituido, más en particular un fenil- o naftilcarboxaldehído apropiadamente sustituido, se hace reaccionar con un compuesto intermedio apropiado, tal como por ejemplo 1-bromo-4-clorobutano, en presencia del reactivo de Grignard y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una baja temperatura, por ejemplo 5ºC. En una etapa (b) posterior, se realiza una oxidación en presencia del reactivo de Jones en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetona. En una etapa (c) posterior, un grupo amino (-NR^{4}R^{5}) se introduce haciendo reaccionar el compuesto intermedio obtenido en la etapa (b) con una amina primaria o secundaria HNR^{4}R^{5} en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base adecuada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3}.
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Como alternativa, los intermedios de fórmula (VI-a) se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción (8):
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Esquema 8
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El esquema de reacción (8) comprende una etapa (a) en la que, por ejemplo, un ácido adecuado se hace reaccionar con NH(CH_{3})(OCH_{3}) en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH_{2}Cl_{2}. En una etapa (b) posterior, el producto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con reactivos de Grignard adecuados, por ejemplo bromuro de 4-clorobutilmagnesio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. En una etapa (c) posterior, un grupo amino (-NR^{4}R^{5}) se introduce haciendo reaccionar el intermedio obtenido en la etapa (b) con una amina primaria o secundaria HNR^{4}R^{5} en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base adecuada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3}.
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Los intermedios de fórmula (VI-b) son compuestos que están comercialmente disponibles o que se pueden preparar según procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los intermedios de fórmula (VI-b) en los que q representa 1, estando representados dichos intermedios por la fórmula (VI-b-1), se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción (9):
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Esquema 9
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El esquema de reacción (9) comprende una etapa (a) en la que, por ejemplo, un ácido adecuado se hace reaccionar con NH(CH_{3})(OCH_{3}) en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH_{2}Cl_{2}. En una etapa (b) posterior, el producto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con reactivos de Grignard, CH_{3}MgCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. En una etapa (c) posterior, un grupo amino (-NR^{4}R^{5}) se introduce haciendo reaccionar el intermedio obtenido en la etapa (b) con una amina primaria o secundaria HNR^{4}R^{5} en presencia de CH_{2}(=O), un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico y similar, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol.
Los intermedios de fórmula (VI-b) en los que R^{3a}-CH_{2}- representa R^{3a'}-CH_{2}-CH_{2}- (que es posible para aquellos intermedios de fórmula (VI-b) en la que R^{3a} representa alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo o aril-alquil-O-alquilo, y R^{3a'} es el mismo que R^{3a} pero con un átomo de carbono menos en la cadena alquílica unida a CH_{2}) y en los que q representa 1, estando representados dichos intermedios mediante la fórmula (VI-b-2), se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción (10):
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Esquema 10
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El esquema de reacción (10) comprende una etapa (a) en la que un aldehído adecuado se hace reaccionar con acetona en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio. En una etapa (b) posterior, el producto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria HNR^{4}R^{5} en presencia de CH_{2}(=O), un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico y similar, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol. En una etapa (c) posterior, el producto obtenido en la etapa (b) se hidrogena (H_{2}) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo agua y un alcohol, por ejemplo etanol.
Los intermedios de fórmula (IV), en los que R^{3} representa un fenilo sustituido con halógeno, se pueden convertir en un intermedio de fórmula (IV), en el que R^{3} representa fenilo sustituido con arilo, mediante reacción con ácido arilborónico en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo fosfato de potasio, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio, y un ligando adecuado, tal como por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo tolueno.
Los intermedios de fórmula (IV), en los que R^{3} representa un fenilo sustituido con halógeno, también se pueden convertir en un intermedio de fórmula (IV), en el que R^{3} representa fenilo sustituido con alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con fenilo, mediante reacción con un alqueno C_{2-6} apropiado, tal como por ejemplo estireno, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio, y un ligando adecuado, tal como por ejemplo tri-o-tolilfosfina, en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo DMF.
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En el caso en el que en los esquemas de reacción anteriores la amina adecuada HNR^{4}R^{5} representa 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo sustituido, dicha amina se puede preparar según el siguiente esquema de reacción (11):
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Esquema 11
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El esquema de reacción (11) comprende la etapa de hacer reaccionar un 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo apropiadamente protegido, en el que P representa por ejemplo terc-butiloxicarbonilo, con un reactivo apropiado de fórmula W-R', en la que W representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similar, y en la que R' representa el sustituyente a introducir, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} o trietilamina, un agente de transferencia de fases adecuado, tal como por ejemplo cloruro de tetra-n-butilamonio, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y opcionalmente KI para incrementar la velocidad de la reacción. En una etapa (b) posterior, el grupo protector se elimina por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de
metileno.
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Los intermedios de fórmula (III-a) se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción (12):
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Esquema 12
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El esquema de reacción (12) comprende una etapa (a) en la que un derivado de quinolina adecuado, en el que W_{2} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo, se hace reaccionar con un derivado de alquino adecuado, en el que W_{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo PdCl_{2}(PhCN)_{2}, un ligando adecuado, tal como por ejemplo X-PHOS, una base adecuada, tal como por ejemplo Cs_{2}CO_{3}, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida. En una etapa (b) posterior, el producto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con
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y R^{3}-I en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo PdCl_{2}(PhCN)_{2}, una base adecuada, tal como por ejemplo KHCO_{3}, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo 1-metil-2-pirrolidinona y agua.
Se puede usar el mismo procedimiento de reacción para sintetizar los compuestos de fórmula (IIIb).
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Los intermedios de fórmula (VII) se pueden preparar según el esquema de reacción (13):
Esquema 13
38
En el esquema de reacción (13), en la etapa (a), se hace reaccionar un intermedio de fórmula (V) con un intermedio de fórmula (IX), en el que W' representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo 1H-benzotriazol, y W representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, en presencia de nBuLi, una base adecuada, tal como por ejemplo N-(1-metiletil)-2-propanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre -20 y -70ºC. En una etapa (b) posterior, el intermedio resultante de fórmula (VIII) se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria HNR^{4}R^{5} en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato potásico, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin estar limitada a ellos.
Parte experimental
De algunos compuestos o intermedios no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta del átomo o átomos de carbono estereogénicos en ellos, o la configuración en el doble enlace. En esos casos, la forma estereoquímicamente isómera que se aisló en primer lugar se denominó como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isómeras "A" y "B" se pueden caracterizar de forma no ambigua por una persona experta en la técnica usando métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, difracción de rayos X o RMN. Se considera que está dentro del conocimiento de la persona experta cómo reconocer el método más apropiado para determinar la configuración estereoquímica real.
En caso de que "A" y "B" sean mezclas estereoisómeras, en particular mezclas de enantiómeros, se pueden separar adicionalmente, con lo que las primeras fracciones respectivas aisladas se denominan "A1" respectivamente "B1", y las segundas como "A2" respectivamente "B2", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isómeras "A1", "A2" y "B1", "B2", en particular dichas formas enantiómeras "A1", "A2" y "B1", "B2", se pueden caracterizar de forma no ambigua por una persona experta en la técnica usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.
Por ejemplo, un intermedio de fórmula (II-a), (II-b), (II-c) o (II-d) se indica como un diastereoisómero particular (sustancialmente libre del otro u otros diastereoisómeros). En el caso de que dicho intermedio de fórmula (II-a), (II-b), (II-c) o (II-d) tenga dos centros quirales, esto significa que el intermedio es una mezcla, en particular una mezcla racémica de los enantiómeros (R,S) y (S,R), o una mezcla racémica del enantiómero (R,R) y (S,S). Aquí en lo sucesivo, las mezclas de 2 enantiómeros se indican como diastereoisómero A o B. El hecho de que la mezcla se indique como A o B depende de si se aísla en primer lugar en el protocolo de síntesis (es decir, A) o en segundo lugar (es decir, B). Cuando dicho intermedio se indica como un enantiómero particular (sustancialmente libre de los otros enantiómeros), esto significa que el intermedio es el enantiómero (R,S), (S,R), (R,R) o (S,S). Aquí posteriormente, dichos enantiómeros particulares se indican como A1, A2, B1 o B2. El hecho de que el enantiómero se indique como A1, A2, B1 o B2 depende de si se aísla en primer lugar o en segundo lugar (1 ó 2) en el protocolo de síntesis, y de si se separa del diastereoisómero A (A1, A2) o B (B1, B2).
En algunos casos, cuando un intermedio, indicado como un diastereoisómero o enantiómero particular, se convierte en otro intermedio, este último puede heredar la indicación para diastereoisómero (A o B) o enantiómero (A1, A2, B1, B2) a partir del primero. Siempre que se aplique esto, esto también vale para el compuesto final.
En lo sucesivo aquí, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "THF" se define como tetrahidrofurano, "DIPE" se define como éter diisopropílico, "DCM" se define como diclorometano, "PPA" se define como ácido polifosfórico.
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Parte experimental A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
a. Preparación del intermedio 1 
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39 
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Se añadió lentamente a 5ºC cloruro de 4-clorobencenopropanoílo (0,466 moles) a una disolución de 4-bromobencenamina (0,388 moles) en Et_{3}N (70 ml) y CH_{2}Cl_{2} (700 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió H_{2}O. El precipitado se separó por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó. El residuo se recristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 110 g del intermedio 1 (83%) (p.f. 194ºC).
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b. Preparación del intermedio 2 
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40 
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Se añadió lentamente a 5ºC POCl_{3} (192,6 ml) a DMF (35,4 ml). Se añadió Intermedio 1 (preparado según A 1.a) (0,296 moles). La mezcla se agitó a 80ºC durante 12 horas, se vertió lentamente en hielo, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 150 g del intermedio 2.
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c. Preparación del intermedio 3 
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41 
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Una mezcla del intermedio 2 (preparado según A1.b) (0,409 moles) en CH_{3}ONa (300 ml) y CH_{3}OH (300 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 15 horas. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (150 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/CH_{2}Cl_{2} 90/10; 35-70 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 27 g del intermedio 3 (18%) (p.f. 100ºC).
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d. Preparación del intermedio 4 y 39 
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Se añadió lentamente a -20ºC nBuLi 1,6 M (0,061 moles) a una disolución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,061 moles) en THF (85 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 30 minutos y después se enfrió hasta -70ºC. Se añadió lentamente una disolución de intermedio 3 (preparado según A1.c) (0,055 moles) en THF (200 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,066 moles) en THF (120 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, después se hidrolizó a -30ºC con agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó.
El residuo (31 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/
NH_{4}OH 99,5/0,5/0,05; 20-40 \mum). Se recogieron tres fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. Rendimiento: 6,5 g de la fracción 1, 2,4 g de la fracción 2 y 2,4 g de la fracción 3. La fracción 1 y la fracción 2 (la fracción 3 es una mezcla) se cristalizaron en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 5,19 g del intermedio 4 (diastereoisómero A) (17%) y 1,8 g del intermedio 39 (diastereoisómero B) (6%).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los siguientes intermedios se prepararon según el procedimiento anterior y se purificaron según se indica.
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Ejemplo A2
a. Preparación del intermedio 5
44
Una mezcla de 6-bromo-2-cloro-3-(fenilmetil)-quinolina (preparada según las enseñanzas en el documento WO 2005/070924, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia) (0,045 moles) y tiourea (0,05 moles) en etanol (150 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 8 horas, y después se llevó hasta la temperatura ambiente. Se añadió una disolución de KOH (0,068 moles) en H_{2}O (15 ml). La mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 1 hora y se vertió en hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó. Rendimiento: 11 g del intermedio 5 (74%).
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b. Preparación del intermedio 6 
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Se añadió lentamente a temperatura ambiente CH_{3}I (0,037 moles) a una mezcla del intermedio 5 (preparado según A2.a) (0,033 moles) y K_{2}CO_{3} (0,037 moles) en 2-propanona (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, se vertió en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 11,2 g de una primera fracción (97%). Parte de esta fracción (2 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,45 g del intermedio 6 (70%) (p.f. 88ºC).
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c. Preparación del intermedio 7 y 8 
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Se añadió lentamente a -20ºC nBuLi 1,6 M en hexano (0,027 moles) a una disolución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,027 moles) en THF (40 ml). La mezcla se enfrió de nuevo hasta -70ºC. Se añadió lentamente una disolución de intermedio 6 (0,024 moles) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió lentamente una disolución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,029 moles) en THF (60 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, se hidrolizó a -20ºC con agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (13,2 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99,25/0,75/0,1; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. La fracción 1 se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1 g del intermedio 7 (8%) (p.f. 208ºC). La fracción 2 se cristalizó en éter dietílico y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,75 g del intermedio 8 (13%) (p.f. 196ºC).
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Ejemplo A3
a. Preparación del intermedio 9 
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Una mezcla de 6-bromo-2-cloro-3-(fenilmetil)-quinolina (preparada según las enseñanzas en el documento WO 2005/070924, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia) (0,233 moles) en CH_{3}ONa al 30% en CH_{3}OH (222,32 ml) y CH_{3}OH (776 ml) se agitó y se puso a reflujo toda la noche, después se vertió en hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 20/80, y después 100/0; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 25 g del intermedio 9
(33%).
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b1. Preparación del intermedio 10 y 11 
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Se añadió lentamente a -20ºC nBuLi 1,6 M en hexano (0,04 moles) a una disolución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,04 moles) en THF (60 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 15 minutos, y después se enfrió hasta -60ºC. Se añadió lentamente una disolución de intermedio 9 (preparado según A3.a) (0,037 moles) en THF (120 ml). La mezcla se agitó a -60ºC durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 3-(1H-imidazol-1-il)-1-fenil-1-propanona (0,044 moles) en THF (90 ml). La mezcla se agitó a -60ºC durante 1 hora, después se hidrolizó a -30ºC con agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó.
El residuo (31 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/
NH_{4}OH 98/2/0,1; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. Rendimiento: 1,2 g de la fracción 1, y 1,9 g de la fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,05 g del intermedio 10 (6%) (p.f. 216ºC). La fracción 2 se cristalizó en 2-propanona y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,64 g del intermedio 11 (8,5%) (p.f. 230ºC).
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Los siguientes intermedios se prepararon según el procedimiento anterior y se purificaron según se indica.
49
50 
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b2. Preparación del intermedio 12
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Se añadió gota a gota a -20ºC nBuLi 1,6 M (0,007 moles) en hexano a una disolución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0069 moles) en THF (10 ml) bajo un caudal de N_{2}. La mezcla se agitó a 80ºC durante 20 minutos, y después se enfrió hasta -70ºC. Se añadió una disolución de intermedio 9 (preparado según A3.a) (0,006 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas. Se añadió una disolución de 3-(4-morfolinil)-1-fenil-1-propanona (0,0091 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, después se llevó hasta -30ºC, se vertió en H_{2}O a 0ºC y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (4,1 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2} 100; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,9 g del intermedio 12
(27%).
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b3. Preparación del intermedio 17 y 18 
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Se añadió gota a gota a -20ºC nBuLi 1,6 M (0,008 moles) en hexano a una disolución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,008 moles) en THF (16 ml) bajo un caudal de N_{2}. La mezcla se agitó a -20ºC durante 20 minutos, y después se enfrió hasta -70ºC. Se añadió una disolución de intermedio 9 (preparado según A3.a) (0,0067 moles) en THF (25 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió una disolución de 3-(dietilamino)-1-(2-naftalenil)-1-propanona (0,008 moles) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas, después se vertió en hielo a -30ºC y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se
evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,8 g de la fracción 1, y 0,5 g de la fracción 2. Ambas fracciones se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 70/30; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,47 g de la fracción A, y 0,43 g de la fracción B. Ambas fracciones se cristalizaron en DIPE/éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,32 g del intermedio 17 (8,2%) (p.f.: 134ºC), y 0,23 g del intermedio 18 (5%) (p.f.: 184ºC).
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Los siguientes intermedios se prepararon según el procedimiento anterior y se purificaron según se indica.
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53 
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b4. Preparación del intermedio 19 
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54 
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Se añadió gota a gota a -20ºC nBuLi 1,6 M (0,01 moles) en hexano a una disolución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,01 moles) en THF (15 ml) bajo un caudal de N_{2}. La mezcla se agitó a -20ºC durante 15 minutos, y después se enfrió hasta -70ºC. Se añadió gota a gota una disolución de intermedio 9 (preparado según A3.a) (0,0009 moles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0128 moles) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, se vertió a -30ºC en hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó.
El residuo (5,5 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron tres fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,8 g de la fracción 1, 0,65 g de la fracción 2 y 0,216 g de la fracción 3.
La fracción 3 se cristalizó en éter de petróleo. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,136 g del intermedio 19 (5%).
Los siguientes intermedios se prepararon según el procedimiento anterior:
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b5. Preparación del intermedio 25, 26 y 27 
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Se añadió gota a gota a -78ºC bajo un caudal de N_{2} nBuLi 1,6 M (0,0686 moles) en hexano a una disolución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0686 moles) en THF (70 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta 0ºC. Se añadió gota a gota a -78ºC intermedio 9 (preparado según A3.a) (0,624 moles) en THF (205 ml), y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,0748 moles) en THF (133 ml), la mezcla se agitó a -78ºC durante una hora y después se dejó calentar hasta 0ºC. La mezcla se vertió en una disolución saturada de NH_{4}Cl, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. La fracción 1 (3,56 g) se cristalizó en 2-propanona y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,14 g del intermedio 25 (4%). La fracción 2 (7,67 g) se cristalizó en 2-propanona y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 2,65 g del intermedio 26 (8%). Las capas madre de la fracción 1 y 2 se combinaron, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 4,53 g del intermedio 27.
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b6. Preparación del intermedio 28 y 29 
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Se añadió gota a gota a -78ºC bajo un caudal de N_{2} nBuLi 1,6 M (0,04 moles) en hexano a una disolución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,04 moles) en THF (7 0 ml). La mezcla se llevó hasta 0ºC y después se enfrió nuevamente hasta -78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de intermedio 9 (preparado según A3.a) (0,0365 moles) en THF (70 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió una disolución de 4-(dimetilamino)-2-butanona (0,0438 moles) en THF (70 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora, se llevó hasta -30ºC, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó.
El residuo (17 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/
NH_{4}OH 97/3/0,2; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,2 g del intermedio 28 (9,2%) y 1 g del intermedio 29 (7,4%).
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Los siguientes intermedios se prepararon según el procedimiento anterior y se purificaron según se indica.
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Ejemplo A4
a. Preparación del intermedio 13 
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Se añadió lentamente a 5ºC POCl_{3} (3,453 moles) a DMF (120 ml). Tras completar la adición, se añadió 4'-fluoro-hidrocinamanilida (0,492 moles). La mezcla se agitó a 80ºC toda la noche, después se llevó hasta la temperatura ambiente y se vertió en hielo. Se añadió EtOAc. La mezcla se agitó durante 1 hora mientras se añadió hielo, y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 80,2 g del intermedio 13 (60%).
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b. Preparación del intermedio 14 
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Una mezcla del intermedio 13 (preparado según A4.a) (0,295 moles) en CH_{3}ONa al 30% en CH_{3}OH (250 ml) y CH_{3}OH (250 ml) se agitó a 80ºC toda la noche. La mezcla se llevó hasta la temperatura ambiente, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (57 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 20/80; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 27 g del intermedio 14 (34%).
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c. Preparación del intermedio 15 y 16
63
Se añadió gota a gota a -30ºC bajo un caudal de N_{2} nBuLi 1,6 M (0,067 moles) en hexano a una disolución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,067 moles) en THF (150 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 30 minutos, y después se enfrió hasta -70ºC. Se añadió gota a gota una disolución de intermedio 14 (preparado según A4.b) (0,044 moles) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 45 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,053 moles) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -60ºC durante 2 horas, se hidrolizó con agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (22 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99,25/0,75/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron tres fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. Rendimiento: 4 g de la fracción 1, 3 g de la fracción 2 y 1,3 g de la fracción 3. La fracción 1 se cristalizó en EtOAc y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 2,9 g del intermedio 15 (14,8%). La fracción 2 se cristalizó en EtOAc y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,5 g del intermedio 16 (7,7%).
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Ejemplo A5
a. Preparación del intermedio 20
64
Se añadió lentamente a 5ºC bajo un caudal de N_{2} cloruro de bencenopropanoílo (0,53 moles) a una disolución de [1,1'-bifenil]-4-amina (0,443 moles) y Et_{3}N (0,719 moles) en CH_{2}Cl_{2} (750 ml). Tras completar la adición, la mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 2 horas, y se vertió en HCl 3N y hielo. Se añadió CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en éter dietílico, se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 112 g del intermedio 20 (84%).
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b. Preparación del intermedio 21
65
Se añadió gota a gota a 5ºC POCl_{3} (2,24 moles) a DMF (76,8 ml). Se añadió intermedio 20 (preparado según A5.a) (0,32 moles). La mezcla se agitó a 80ºC toda la noche, después se vertió en hielo, se agitó durante 30 minutos y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (136 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 70/30; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 26 g del intermedio 21 (84%).
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c. Preparación del intermedio 22 
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66
Una mezcla del intermedio 21 (preparado según A5.b) (0,0788 moles) en CH_{3}ONa al 30% en CH_{3}OH (50 ml) y CH_{3}OH (200 ml) se agitó a 80ºC toda la noche. La mezcla se llevó hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (30 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 70/30; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 17 g del intermedio 22 (66%).
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d1. Preparación del intermedio 23 y 24 
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67
Se añadió gota a gota a -30ºC bajo un caudal de N_{2} nBuLi 1,6 M (0,055 moles) en hexano a una disolución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,055 moles) en THF (150 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 30 minutos, y después se enfrió hasta -70ºC. Se añadió gota a gota una disolución de intermedio 22 (preparado según A5.c) (0,036 moles) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 45 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,044 moles) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, se hidrolizó con agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó.
El residuo (19 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/
NH_{4}OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. Rendimiento: 1,3 g de la fracción 1, y 1,5 g de la fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en EtOAc y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,85 g del intermedio 23 (4,7%) (p.f. 174ºC). La fracción 2 se cristalizó en éter dietílico y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1 g del intermedio 24 (5,5%) (p.f. 192ºC).
Los siguientes intermedios se prepararon según el procedimiento anterior y se purificaron según se indica.
68
69
d2. Preparación del intermedio 36 y 37 
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70 
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Se agitó a -20ºC una mezcla de hidrocloruro de N-(1-metiletil)-2-propanamina (1:1) (0,0102 moles) en THF (10 ml). Se añadió gota a gota nBuLi 1,6 M en hexano (0,0102 moles). La mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 15 minutos, después se enfrió hasta -70ºC. Se añadió gota a gota a -70ºC una disolución de intermedio 22 (preparado según A5.c) (0,0092 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona (0,0111 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas, después se vertió en agua con hielo, NaCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 6 g. Esta fracción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,3 g de la fracción 1, y 0,4 g de la fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,1 g del intermedio 36 (2%) (p.f. 248ºC) (día A). La fracción 2 se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,28 g del intermedio 37 (6%) (p.f. 214ºC) (día B).
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Ejemplo A6
Preparación del intermedio 32 
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71 
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Se añadió metilbenceno (2 ml) a una mezcla de ácido benzo[b]tien-2-ilborónico (0,0016 moles), Pd(OAc)_{2} (0,002 g), K_{3}PO_{4} (0,0021 moles) y diciclohexil(2',6'-dimetoxi[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,008 g) bajo un caudal de N_{2}. La mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió una disolución de compuesto 15 del documento WO 2004/011436 (día B) (0,00108 moles) en metilbenceno (1 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 4 horas. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1, y después CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/NH_{4}OH 95/5/0,5; 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,125 g del intermedio 32 (día B) (19%).
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Ejemplo A7
a. Preparación del intermedio 33
72
Una mezcla del intermedio 9 (preparado según A3.a) (0,0076 moles), ácido benzo[b]tien-2-ilborónico (0,009 moles), K_{2}CO_{3} (0,02 moles) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,0003 moles) en CH_{3}CH_{2}OH (2 ml) y tolueno (25 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 16 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (4 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 30/70; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,45 g del intermedio 33.
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b. Preparación del intermedio 34 y 35
73
Se añadió a -70ºC nBuLi 1,6 M en hexano (0,0045 moles) a una mezcla de hidrocloruro de N-(1-metiletil)-2-propanamina (1:1) (0,0044 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 20 minutos. Se añadió a -70ºC una disolución de intermedio 33 (preparado según A7.a) (0,0037 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas. Se añadió a -70ºC una disolución de 3-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-propanona (0,0037 moles) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas. Se añadió NH_{4}Cl al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 3 g. Esta fracción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,35 g de la fracción 1, y 0,38 g de la fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,249 g del intermedio 34 (punto de fusión: 225ºC). La fracción 2 se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,303 g del intermedio 35 (punto de fusión: 216ºC).
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Ejemplo A8
a. Preparación del intermedio 68
74
Una suspensión de PdCl_{2}(PhCN)_{2} (0,25 g, 0,00065 moles),
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75 
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(X-phos) (0,002 moles) y Cs_{2}CO_{3} (0,13 moles) en DMF (65 ml) se inundó con N_{2}. Se añadió 3-bromoquinolina (13,5 g, 0,065 moles), y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió gota a gota 6-cloro-1-hexino (9,1 g, 0,078 moles), y la mezcla se agitó durante 6 horas a 80ºC. Se añadió más 6-cloro-1-hexino (0,039 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional a 80ºC, y después durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml), después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y después se separó nuevamente. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones de fase inversa (Columna: Xterra Prep MS C18, Longitud: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamaño de partículas: 5 \mum; eluyente: (gradiente de 0,2% de NH_{4}HCO_{3} en H_{2}O)/CH_{3}OH (opcional)/CH_{3}CN). Las fracciones del producto se combinaron, y el disolvente se evaporó para dar el intermedio 68 (9 g, 57%).
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b. Preparación del intermedio 69 y 70 
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76 
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Una mezcla del intermedio 68 (preparado según A8.a) (0,00205 moles), ácido (4-clorofenil)-borónico (0,0062 moles, 3 equiv.), yodobenceno (0,0041 moles, 2 equiv.), KHCO_{3} (0,0041 moles) en 1-metil-2-pirrolidinona (16 ml) y agua (4 ml) se agitó durante 10 minutos a 100ºC. Se añadió una suspensión de PdCl_{2}(PhCN)_{2} (0,000021 moles) en 1-metil-2-pirrolidinona (0,16 ml), y la mezcla se agitó 18 horas a 100ºC. Después, el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre agua (1,5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (9 ml). Esta mezcla se agitó vigorosamente, y después se filtró a través de un filtro Isolute HM-N. El residuo del filtro se lavó dos veces con CH_{2}Cl_{2} (4,5 ml) y una vez con CH_{2}Cl_{2} (3 ml). El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: intermedio 69 (53 mg) e intermedio 70 (106 mg). Los siguientes intermedios reunidos en la Tabla 1 (configuración E/Z no determinada) se prepararon según el procedimiento anterior:
TABLA 1
77
78
79
Ejemplo A9
a. Preparación del intermedio 71
80
Se añadió gota a gota a -20ºC nBuLi 1,6 M en hexano (0,0346 moles) a una disolución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0346 moles) en THF (70 ml) bajo un caudal de N_{2}. La mezcla se agitó a -20ºC durante 20 minutos, y después se enfrió hasta -70ºC. Se añadió una disolución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) del documento WO 2004/011436 (0,029 moles) en THF (90 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió una disolución de 1-(5-cloro-1-oxopentil)-1H-benzotriazol (0,0576 moles) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas. Se añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, después con disolución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (19 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/AcOEt 93/7; 20-45 \mum). Se recogió la fracción, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 3,85 g de residuo bruto (30%). Tras la cristalización en DIPE, el precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 2,65 g del intermedio 71
(21%).
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b. Preparación del intermedio 72 
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81 
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Una mezcla del intermedio 71 (0,00224 moles), dihidrobromuro de (1S,4S)-2-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (0,0045 moles) y carbonato de potasio (0,009 moles) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a reflujo durante 24 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, después con disolución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (1,55 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1; 15-40 \mum). Se recogió la fracción, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,1 g del intermedio 72 (82%).
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Ejemplo A10
a. Preparación del intermedio 74 
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82 
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Una mezcla de 7-cloro-1-fenil-3-heptanona (preparada según los procedimientos del documento WO 2007/000435) (3 g, 13,3 mmoles), N-etilmetilamina (2,8 ml, 26,6 mmoles) y K_{2}CO_{3} (4,1 g, 29,3 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se agitó y se puso a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2} 15-40 \mum, eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH acuoso: 97/3/0,1 hasta 95/5/0,5). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 1,7 g del intermedio 74, 60%.
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b. Preparación del intermedio 73
83
Se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 7,4 ml, 11,8 mmoles) a una disolución de diisopropilamina (1,6 ml, 11,8 mmoles) en THF (8 ml) a -20ºC en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) del documento WO 2004/011436) (1,9 g, 5,9 mmoles) en THF (10 ml), y después se agitó durante 1 hora a -78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de intermedio 74 (1,9 g, 7,68 mmoles) en THF (10 ml), y después se agitó durante 1 hora a -78ºC. Se añadieron agua y EtOAc, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2} 15-40 \mum, eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH ac.: 97/3/0,5). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. La segunda fracción de la columna produjo el intermedio 73 (0,22 g, 7%) como una mezcla de diastereoisómeros.
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Ejemplo A11
a. Preparación del intermedio 75 
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84 
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Se añadió gota a gota una disolución de 1-bromo-4-clorobutano (22,25 ml, 0,19 moles) en éter dietílico (100 ml) (en atmósfera de N_{2}) a una suspensión de limaduras de Mg activado (4,67 g, 0,19 moles) en éter dietílico (100 ml). También se añadieron algunos cristales de yodo.
La temperatura en el matraz aumentó, y el color naranja se puso de color blanco. Una vez que la adición de 1-bromo-4-clorobutano estaba terminada, la reacción se enfrió en un baño de hielo, y se añadió gota a gota 2-naftalenocarboxaldehído (20,00 g, 0,13 moles) como una disolución en THF (200 ml, seco). La mezcla de reacción se agitó en el baño de hielo durante 4 horas. Después, la mezcla se paralizó con NH_{4}Cl 1 N. Ambas fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: n-hexano/EtOAc 20:1). Se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporó, produciendo el intermedio 75.
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b. Preparación del intermedio 76 
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85
Se disolvió intermedio 75 (9,97 g, 0,04 moles) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml), y el matraz se enfrió en un baño de hielo. Se añadió MnO_{2} (34,85 g, 0,40 moles), y la mezcla de reacción se agitó en el baño de hielo durante 1 hora y después toda la noche a temperatura ambiente. A la mañana siguiente, se añadió una cantidad adicional de MnO_{2} (10 equivalentes), y por la tarde se añadió nuevamente una cantidad adicional de MnO_{2} (10 equivalentes). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después se eliminó el MnO_{2} mediante filtración sobre Celite. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: n-hexano/EtOAc 40:1). Rendimiento: 6,91 g del intermedio 76
(70%).
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c. Preparación del intermedio 77 
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86 
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Una mezcla del intermedio 76 (1,00 g, 0,00405 moles), 1-metilhomopiperazina (1,01 ml, 0,0081 moles) y K_{2}CO_{3} (1,68 g, 0,0081 moles) en CH_{3}CN (12,16 ml) se puso a reflujo a 80ºC durante el fin de semana. Las sales inorgánicas se eliminaron mediante filtración, y los brutos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: n-hexano/EtOAc). Se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,26 g del intermedio 77 (20%).
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d. Preparación del intermedio 78 
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87 
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Se disolvió diisopropilamiduro de litio (1,44 ml de una disolución 2 M en THF/heptanos; 0,00288 moles) en THF (9,61 ml; seco), y esta disolución se enfrió hasta -70ºC. Se añadió gota a gota 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) del documento WO 2004/011436) (0,79 g, 0,0024 moles) como una disolución en THF (7,21 ml; seco), y la mezcla se agitó durante 2 horas a -70ºC. Después se añadió gota a gota intermedio 77 (0,78 g, 0,0024 moles) como una disolución en THF (7,21 ml; seco), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a -70ºC. Después se añadió H_{2}O (c.s.) (enfriando a -70ºC), seguido de EtOAc. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. Se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,429 g del intermedio 78 como una mezcla de diastereoisómeros.
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B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparación del compuesto 1 
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88 
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Una mezcla del intermedio 4 (preparado según A1.d) (0,0003 moles) y PPA (1,6 g) se agitó a 100ºC durante toda la noche. Se añadieron H_{2}O y K_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1 hasta 94/6/0,6; 3,5 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,13 g (84%). Esta fracción se purificó mediante cromatografía en columna sobre C18 (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3} al 0,5% 85/15; 5 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,13 g del compuesto 1.
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Ejemplo B2
Preparación del compuesto 2, 3 y 4 
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89 
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Una mezcla del intermedio 7 (preparado según A2.c) (0,0002 moles) y PPA (1,3 g) se agitó a 100ºC durante 18 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en H_{2}O, se basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1 hasta 94/6/0,6; 5 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,021 g de la fracción 1, y 0,046 g de la fracción 2. Cada fracción se purificó mediante cromatografía en columna sobre C18 (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3} al 0,5% 85/15 hasta 80/20; 5 \mum). La fracción 1 dio lugar a 0,003 g del compuesto 3 y 0,008 g del compuesto 4, y la fracción 2 produjo 0,027 g del compuesto 2.
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Ejemplo B3
Preparación del compuesto 5 y 6
90
Una mezcla del intermedio 11 (preparado según A3.b1) (0,0002 moles) y PPA (1,5 g) se agitó a 100ºC durante toda la noche, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en H_{2}O, se basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,17 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1 hasta 94/6/0,6; 5 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,011 g del compuesto 5 (8%) y 0,075 g del compuesto 6 (52%).
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Ejemplo B4
a. Preparación del compuesto 7 y 8
91
Una mezcla del intermedio 19 (0,00037 moles) y PPA (2 g) se agitó a 100ºC durante toda la noche, después se llevó hasta la temperatura ambiente, se vertió en H_{2}O, se basificó con K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,397 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{2}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 10 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,1 g del compuesto 7, y 0,006 g del compuesto 8.
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b. Preparación del compuesto 9 y 10
92
Una mezcla del intermedio 48 (preparado según A3.b4) (0,009 moles) y PPA (50 g) se agitó a 100ºC durante 2 horas, se vertió en hielo, se alcalinizó con K_{2}CO_{3}, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (5 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 2 g de la fracción A y 0,9 g de la fracción B. La fracción B se recogió en DIPE. El precipitado se separó por filtración, se lavó con carbón activado en 2-propanona y se secó. Rendimiento: 0,27 g del compuesto 9. La fracción A se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/iPrOH/NH_{4}OH 97/3/0,2; 15-35 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas, el disolvente se evaporó y el residuo se secó. Rendimiento: 0,3 g del compuesto 10.
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Ejemplo B5
a. Preparación del compuesto 11 
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93 
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Se añadió gota a gota a 5ºC SOCl_{2} (0,0002 moles) a una disolución de intermedio 24 (preparado según A5.d1) (0,0002 moles) en piridina (1 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 2 horas, después se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se diluyó en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1 hasta 94/6/0,6; 5 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,086 g del compuesto 11 (68%).
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b. Preparación del compuesto 8 
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94 
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Se añadió a 0ºC SOCl_{2} (0,0064 moles) a una disolución de intermedio 19 (preparado según A3.b4) (0,0058 moles) en piridina (4,4 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (2 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 15-40 \mum). Rendimiento: 1,7 g (57%). La cristalización en CH_{3}CN dio lugar a 1,2 g del compuesto 8 (40%) (punto de fusión: 128ºC).
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Ejemplo B6
Preparación del compuesto 12
95
Se añadió gota a gota a 0ºC SOCl_{2} (0,0011 moles) a una disolución de intermedio 46 (preparado según A3.b3) (0,001 moles) en piridina (6 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en K_{2}CO_{3} al 10% (acuoso) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, después con NaCl acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (1 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,5; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,15 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,052 g del compuesto 12 (10%) (punto de fusión: 145ºC).
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Ejemplo B7
Preparación del compuesto 13
96
Se añadió gota a gota SOCl_{2} (0,0108 moles) a una disolución de intermedio 27 (preparado según A3.b5) (0,0098 moles) en piridina (50 ml). La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con una disolución de K_{2}CO_{3} al 10%, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (4,5 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 3,6 g (73,4%). Parte de esta fracción (2 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,6 g del compuesto 13.
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Ejemplo B8
Preparación del compuesto 14 y 15
97
Se añadió gota a gota a 5ºC SOCl_{2} (0,0004 moles) a una disolución de intermedio 28 (preparado según A3.b6) (0,0003 moles) en piridina (1,8 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 2 horas, después se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se diluyó en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1 hasta 94/6/0,6; 5 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre C18 (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3} al 0,5% 85/15; 5 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,021 g del compuesto 15 (11%), y 0,036 g del compuesto 14 (19%).
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Ejemplo B9
Preparación del compuesto 16, 17 y 18
98
Se añadió lentamente a 5ºC SOCl_{2} (0,0003 moles) a una disolución de intermedio 43 (preparado según A3.b1) (0,0002 moles) en piridina (1,3 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 2 horas, y después se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 10 \mum). Se recogieron tres fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,073 g de la fracción A, 0,012 g de la fracción B y 0,012 g del compuesto 16 (8%). La fracción A y la fracción B se purificaron mediante cromatografía en columna sobre C18 (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3}; 0,5% 85/15; 5 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,048 g del compuesto 17 (33%) y 0,01 g del compuesto 18 (7%).
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Ejemplo B10
Preparación del compuesto 49
99
Se añadió piperidina (3 equiv.) a una suspensión de intermedio 69 (preparado según A8.b) (0,0001 moles) y Na_{2}CO_{3} (2 equiv.) en CH_{3}OH (3 ml). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió. El disolvente se evaporó. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} (9 ml) y H_{2}O (1 ml). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 10 minutos, y después se filtró a través de un filtro Isolute HM-N. El residuo del filtro se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 3 ml), y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), después se purificó usando un cartucho de sílice Sep-Pak Vac 6 cc (1 g; catálogo de Waters # WAT036910; la columna se humedeció previamente con CH_{2}Cl_{2} (5 ml); se cargó una disolución de la muestra en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0 (7,5 ml), 99/1 (15 ml), 95/5 (10 ml); 0/100 (10 ml)). Se recogieron las fracciones del producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,033 g del compuesto 49.
El Compuesto 19 se preparó según un procedimiento análogo.
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Ejemplo B11
a. Preparación del compuesto 20
100
Una mezcla de compuesto 4 (preparado según B2) (0,154 moles), ácido fenilborónico (0,232 moles), Pd(OAc)_{2} (0,0003 g), K_{3}PO_{4} (0,308 moles) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (0,0013 g) en metilbenceno (1 ml) se agitó a 100ºC durante 4 horas bajo un caudal de N_{2}, después se diluyó en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,6; 5 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,019 g (24%). Esta fracción se purificó mediante cromatografía en columna sobre C18 (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3} 90/10; 5 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,009 g del compuesto 20.
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b. Preparación del compuesto 21 y 22
101
Una mezcla de compuesto 10 (preparado según B4.b) (0,0005 moles), ácido 2-furanil-borónico (0,0011 moles) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,0022 moles) en Na_{2}CO_{3} 2 M (16 ml) se agitó a 80ºC durante toda la noche, después se diluyó en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,38 g) se purificó dos veces mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 10 \mum, y después CH_{3}CN/NH_{4}HCO_{3} al 0,5% 93/7; 5 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,013 g del compuesto 22 (4%) y 0,109 g de la fracción 1. La fracción 1 se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3} 80/20; 5 \mum). Se recogieron tres fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,041 g del compuesto 21 (primera fracción) (las otras dos fracciones fueron mezclas del compuesto 21 y 22).
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Ejemplo B12
Preparación del compuesto 23
102
Una mezcla de compuesto 25 (preparado según B5) (0,0002 moles) y CH_{3}I (0,0003 moles) en CH_{3}-C(=O)-CH_{3} (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y después se evaporó. Rendimiento: 0,107 g del compuesto 23 (83%).
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Ejemplo B13
Preparación del compuesto 7 y 8 
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103 
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Se añadió a 0ºC SOCl_{2} (0,14 ml) a una disolución del intermedio 19 (preparado según A3.b4) (0,0016 moles) en piridina (1,33 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 10 \mum). Se recogieron tres fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,6 g de la fracción A (69%), 0,015 g de la fracción B y 0,12 g del compuesto 7 (14%). La fracción A se cristalizó en DIPE/CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,31 g del compuesto 8 (36%) (punto de fusión: 128ºC).
Véase también B4.a y B5.b.
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Ejemplo B14
Preparación del compuesto 60 
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104 
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Una disolución de cianometilacetato de dietilo (0,0005 moles) en THF (4 ml) se agitó y se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0,0005 moles), y después se agitó 30 minutos a 0ºC. Se añadió a 0ºC intermedio 72 (preparado según A9.b) en THF (2 ml), y después la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, después con disolución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,22 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,2, y después CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/1; 3-5 \mum). Se recogió la fracción, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,06 g del compuesto 60 (30%).
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Ejemplo B15
a. Preparación del compuesto 61 
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105 
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Se añadió gota a gota a 0ºC cloruro de tionilo (0,0004 moles) a una disolución de intermedio 73 (0,0003 moles) en piridina (0,4 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, después con disolución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}, después CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 92/8/0,8; 3-5 \mum). Se recogió la fracción, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,02 g del compuesto 61 (isómero E) (13%).
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b. Preparación del compuesto 62 
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106 
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El compuesto 62 se preparó el según el Ejemplo B15.a, pero partiendo del intermedio 78. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}, después CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,5; 10 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó F1 (0,07 g) y F2 (0,084 g). F1 se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}, después CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,6; 250 x 30 mm). F1.1 (0,037 g) se recogió con etanol/acetona (5/95), y se añadió 1 eq. de ácido fumárico en acetona a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,019 g del compuesto 62 (3%; isómero E; sal del ácido fumárico), p.f. ºC: 204.
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c. Preparación del compuesto 63 
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107 
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Se añadió gota a gota a 0ºC trifluoruro de dietilaminoazufre (0,0015 moles) a una disolución de intermedio 78 (0,0015 moles) en THF (90 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se paralizó con Na_{2}CO_{3} y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,96 g) se purificó previamente mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}, después CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,5; 15-40 \mum). La nueva fracción (0,63 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre Xbridge (eluyente: gradiente de CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3}, 5%: 18-5 \mum). La fracción 1 (0,08 g) se recogió con etanol/acetona (5/95), y se añadió 1 equivalente de ácido fumárico en acetona a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,07 g del compuesto 63 (isómero Z; sal del ácido fumárico) (6%), p.f. ºC: 179.
Las Tablas 2 a 9 enumeran los compuestos de fórmula (Ia) que se prepararon según una de las muestras anteriores (Ej. nº).
Para un número de compuestos, los puntos de fusión se obtuvieron con un banco caliente Kofler, que consiste en una placa calentada con un gradiente de temperatura lineal, un puntero deslizante, y una escala de temperaturas en grados Celsius.
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(Tabla pasa a página siguiente)
108
109
110
111
112
TABLA 4
113
TABLA 5
114 
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TABLA 6
116
TABLA 7
117
118 
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TABLA 8
119
cuando se indica "E" o "Z" en las Tablas anteriores, esto significa que el compuesto es un isómero puro, pero la configuración absoluta no está determinada.
cuando se indica "E/Z n.d." en las Tablas anteriores, esto significa que la configuración no se ha determinado.
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TABLA 9
120
C. Parte analítica Condiciones de LCMS
Procedimiento general A
La medida de LC se llevó a cabo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (ajustado a 55ºC), un detector de conjunto de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos más abajo. El caudal procedente de la columna se dividió hacia un espectrómetro de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. Los espectros de masas se adquirieron barriendo de 100 a 1000 en 0,18 segundos usando un tiempo de adquisición de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3,5 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de los datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
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Procedimiento general B
La medida de HPLC se realizó usando un sistema Alliance HT 2795 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con degasificador, un aparato automático de toma de muestras, un detector de conjunto de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos más abajo; la columna se mantiene a una temperatura de 30ºC. El caudal procedente de la columna se dividió hacia un espectrómetro de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100ºC en el LCT (espectrómetro de masas Zspray^{TM} de tiempo de vuelo de Waters - para el método 1), y 3,15 kV a 110ºC en el ZQ^{TM} (espectrómetro de masas Zspray^{TM} de cuadrupolo simple de Waters - para los métodos 3 y 4). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de los datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
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Procedimiento general C
La medida de LC se llevó a cabo usando un sistema UPLC (Cromatografía de Líquidos de Ultra-Prestaciones) Acquity (Waters) que comprende una bomba binaria con degasificador, un aparato automático de toma de muestras, un detector de conjunto de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos más abajo; la columna se mantiene a una temperatura de 40ºC. El caudal procedente de la columna se llevó a un detector de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130ºC en el Quattro (espectrómetro de masas de triple cuadrupolo de Waters). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de los datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
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Método 1
Además del procedimiento general B: se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Kromasil C18 (5 \mum, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 100% de acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% de acetonitrilo; fase móvil C: 0,2% de ácido fórmico + 99,8% de agua ultrapura) para llevar a cabo una condición de gradiente desde 30% de A, 40% de B y 30% de C (manténgase durante 1 minuto) hasta 100% de B en 4 minutos, 100% de B durante 5 minutos y reequilibrado con condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 5 \mul. El voltaje del cono fue 20 V para el modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 900 en 0,8 segundos usando un retraso de 0,08 segundos entre barridos.
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Método 2
Además del procedimiento general A: se llevó a cabo la UPLC (Cromatografía de Líquidos de Ultra-Prestaciones) de fase inversa en una columna C18 híbrida de etilsiloxano/sílice puenteada (BEH) (1,7 \mum, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: 0,1% de ácido fórmico en H_{2}O/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) para llevar a cabo una condición de gradiente desde 95% de A y 5% de B hasta 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos y manteniendo durante 0,2 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0,5 \mul. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
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Método 3
Además del procedimiento general B: se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna C18 Sunfire (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal inicial de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 25% de acetato de amonio 7 mM + 50% de acetonitrilo + 25% de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para llevar a cabo una condición de gradiente desde 100% de A (manténgase durante 1 minuto) hasta 100% de B en 4 minutos, manténgase a 100% de B a un caudal de 1,2 ml/min durante 4 minutos, y reequilíbrese con condiciones iniciales durante 3 minutos). Se usó un volumen de inyección de 10 \mul. El voltaje del cono fue 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,4 segundos usando un retraso de 0,3 segundos entre barridos.
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Método 4
Además del procedimiento general B: se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna C18 Xterra-MS (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% de acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para llevar a cabo una condición de gradiente desde 80% de A, 20% de B (manténgase durante 0,5 minutos) hasta 10% de A, 90% de B en 4,5 minutos, manténgase a 10% de A y 90% de B durante 4 minutos, y reequilíbrese con condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 \mul. El voltaje del cono fue 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,4 segundos usando un retraso de 0,3 segundos entre barridos.
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Método 5
Para el compuesto (51), sólo se registró el espectro de masas (no el R(t)). El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 1 segundo, usando un tiempo de adquisición de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de los datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positivo.
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Método 6
Además del procedimiento general C: se llevó a cabo la UPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Acquity BEH (híbrida de etilsiloxano/sílice puenteada) (1,7 \mum, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,35 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de amonio 7 mM/5% de acetonitrilo; fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para llevar a cabo una condición de gradiente desde 90% de A y 10% de B (manténgase durante 0,5 minutos) hasta 8% de A y 92% de B en 3,5 minutos, manténgase durante 2 min., y vuélvase a las condiciones iniciales en 0,5 min, manténgase durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 2 \mul. El voltaje del cono fue 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,2 segundos usando un retraso de 0,1 segundos entre barridos.
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Método 7
Además del procedimiento general C: se llevó a cabo la UPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Acquity BEH (híbrida de etilsiloxano/sílice puenteada) (1,7 \mum, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,35 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de amonio 7 mM/5% de acetonitrilo; fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para llevar a cabo una condición de gradiente desde 90% de A y 10% de B (manténgase durante 0,5 minutos) hasta 8% de A y 92% de B en 3,5 minutos, manténgase durante 2 min., y vuélvase a las condiciones iniciales en 0,5 min, manténgase durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 2 \mul. Los voltajes del cono fueron 20, 30, 45, 60 V para el modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,2 segundos usando un retraso de 0,1 segundos entre barridos.
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Método 8
Además del procedimiento general B: se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna C18 Sunfire (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal inicial de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% de acetato de amonio 6,5 mM + 30% de acetonitrilo + 35% de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para llevar a cabo una condición de gradiente desde 100% de A (manténgase durante 1 minuto) hasta 100% de B en 4 minutos, manténgase a 100% de B a un caudal de 1,2 ml/min durante 4 minutos, y reequilíbrese con condiciones iniciales durante 3 minutos). Se usó un volumen de inyección de 10 \mul. Se usó el modo de ionización positivo con cuatro voltajes del cono diferentes (20, 40, 50, 55 V). Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,4 segundos usando un retraso de 0,1 segundos entre barridos.
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Método 9
Además del procedimiento general B: se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna C18 Sunfire (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal inicial de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% de acetato de amonio 6,5 mM + 30% de acetonitrilo + 35% de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para llevar a cabo una condición de gradiente desde 100% de A (manténgase durante 1 minuto) hasta 100% de B en 4 minutos, manténgase a 100% de B a un caudal de 1,2 ml/min durante 4 minutos, y reequilíbrese con condiciones iniciales durante 3 minutos). Se usó un volumen de inyección de 10 \mul. El voltaje del cono fue 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,4 segundos usando un retraso de 0,3 segundos entre barridos.
Cuando un compuesto es una mezcla de isómeros que dan diferentes picos en el método de LCMS, en la tabla de LCMS sólo se da el tiempo de retención del componente principal.
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TABLA 10 Datos analíticos (R(t) significa tiempo de retención en minutos; MH(+)significa ion molecular protonado (de la base libre); procedimiento se refiere al método usado para LCMS)
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D. Ejemplos farmacológicos D.1. Método in vitro para evaluar compuestos contra M. tuberculosis
Placas de microtitulación estériles de plástico, de 96 pocillos, con fondo plano, se llenaron con 100 \mul de medio de caldo de Middlebrook (1x). Después, se añadieron disoluciones madre (10 x concentración final del ensayo) de compuestos, en volúmenes de 25 \mul, a una serie de pocillos duplicados en la columna 2, a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron diluciones en serie de 5 veces directamente en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 usando un sistema robot preparado a propósito (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de las pipetas se cambiaron después de cada 3 diluciones, para minimizar los errores de pipeteado con compuestos muy hidrófobos. En cada placa de microtitulación se incluyeron muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 2) inóculo. Se añadieron aproximadamente 5000 CFU por pocillo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en un volumen de 100 \mul en medio de caldo de Middlebrook (1x), a las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 7 días en una atmósfera humidificada (incubadora con válvula abierta al aire y ventilación continua). Un día antes del final de la incubación, 6 días después de la inoculación, se añadió Resazurina (1:5) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul, y las placas se incubaron durante 24 horas más a 37ºC. El día 7, el crecimiento bacteriano se cuantificó fluorométricamente.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por ordenador (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices), a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El porcentaje de inhibición del crecimiento logrado por los compuestos se calculó según métodos estándar, y se expresó como valores de IC_{90} (\mug/ml) (concentración que inhibe el 90% para el crecimiento bacteriano).
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D.2. Método in vitro para evaluar compuestos en busca de la actividad antibacteriana frente a la cepa ATCC607 de M. smegmatis
Placas de microtitulación estériles de 96 pocillos de plástico, con fondo plano, se llenaron con 180 \mul de agua desionizada estéril, suplementada con BSA al 0,25%. Subsiguientemente, se añadieron disoluciones madre (7,8 x concentración final del ensayo) de compuestos, en volúmenes de 45 \mul, a una serie de pocillos duplicados en la columna 2, a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron diluciones en serie de 5 veces (45 \mul en 180 \mul) directamente en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 usando un sistema robot preparado a propósito (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de las pipetas se cambiaron después de cada 3 diluciones, para minimizar los errores de pipeteado con compuestos muy hidrófobos. En cada placa de microtitulación se incluyeron muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo. Se añadieron aproximadamente 250 CFU por pocillo de inóculo bacteriano, en un volumen de 100 \mul en 2,8x medio de caldo de Mueller-Hilton, a las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2} (incubadora con válvula abierta al aire y ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después de la inoculación, el crecimiento bacteriano se cuantificó fluorométricamente. Por lo tanto, se añadió Azul Alamar (10x) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul, y las placas se incubaron durante 2 horas más
a 50ºC.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por ordenador (Cytofluor, Biosearch), a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm (ganancia 30). El porcentaje de inhibición del crecimiento logrado por los compuestos se calculó según métodos estándar, y se expresó como IC_{90} (\mug/ml), que define la concentración inhibidora del 90% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la
Tabla 11.
TABLA 11 Resultados en una identificación in vitro de los compuestos según la invención para M. smegmatis (IC_{90} (\mug/ml))
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128 
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D.3. Método in vitro para evaluar compuestos en busca de la actividad antibacteriana frente a diversas cepas no micobacterianas Preparación de suspensiones bacterianas para el ensayo de susceptibilidad
Las bacterias usadas en este estudio se hicieron crecer toda la noche en matraces que contienen 100 ml de caldo de Mueller-Hinton (Becton Dickinson - nº de cat. 275730) en agua desionizada estéril, con agitación, a 37ºC. Se almacenaron lotes (0,5 ml/tubo) a -70ºC hasta el uso. Las titulaciones de las bacterias se llevaron a cabo en placas de microtitulación para detectar la TCID_{50}, en la que la TCID50 representa la dilución que da lugar a un crecimiento bacteriano en el 50% de los cultivos inoculados.
En general, para el ensayo de la susceptibilidad se usó un nivel de inóculo de aproximadamente 100 TCID_{50}.
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Ensayo de susceptibilidad anti-bacteriana: determinación de IC_{90} Ensayo en placa de microtitulación
Placas de microtitulación estériles de 96 pocillos de plástico, con fondo plano, se llenaron con 180 \mul de agua desionizada estéril, suplementada con BSA al 0,25%. Subsiguientemente, se añadieron disoluciones madre (7,8x concentración final del ensayo) de compuestos, en volúmenes de 45 \mul, en la columna 2. Se realizaron diluciones en serie de 5 veces (45 \mul en 180 \mul) directamente en las placas de microtitulación desde la columna 2 hasta alcanzar la columna 11. En cada placa de microtitulación se incluyeron muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 2) inóculo. Dependiendo del tipo de bacteria, se añadieron aproximadamente 10 a 60 CFU por pocillo de inóculo bacteriano (100 TCID50), en un volumen de 100 \mul en 2,8x medio de caldo de Mueller-Hilton, a las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 24 horas en una atmósfera normal (incubadora con válvula abierta al aire y ventilación continua). Al final de la incubación, un día después de la inoculación, el crecimiento bacteriano se cuantificó fluorométricamente. Por lo tanto, se añadió resazurina (0,6 mg/ml) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul 3 horas después de la inoculación, y las placas se incubaron de nuevo toda la noche. Un cambio de color de azul a rosa indicó el crecimiento de las bacterias. La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por ordenador (Cytofluor Biosearch), a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El porcentaje de inhibición del crecimiento logrado por los compuestos se calculó según métodos estándar. La IC_{90} (expresada en \mug/ml) se definió como la concentración inhibidora del 90% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla 12.
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Método de dilución en agar
Los valores de MIC_{99} (la concentración mínima para obtener una inhibición del 99% del crecimiento bacteriano) se pueden determinar llevando a cabo el método estándar de dilución en agar según los estándar de NCCLS*, en el que los medios usados incluyen agar de Mueller-Hinton.
* Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard - sexta edición.
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Ensayos de Exterminio en el Tiempo
La actividad bactericida o bacteriostática de los compuestos se puede determinar en un ensayo de exterminio en el tiempo usando el método de microdilución en caldo*. En un ensayo de exterminio en el tiempo sobre Staphylococcus aureus y S. aureus resistente a meticilina (MRSA), el inóculo de partida de S. aureus y MRSA es 10^{6} CFU/ml en caldo de Mueller-Hinton. Los compuestos antibacterianos se usan a la concentración de 0,1 a 10 veces la MIC (es decir, la IC_{90} según se determina en el ensayo en placa de microtitulación). Los pocillos que no reciben agente antibacteriano constituyen el control del crecimiento del cultivo. Las placas que contienen el microorganismo y los compuestos de ensayo se incuban a 37ºC. Después de 0, 4, 24 y 48 h de incubación, las muestras se retiran para la determinación de recuentos viables mediante dilución en serie (10^{-1} a 10^{-6}) en PBS estéril y sembrando en placas (200 \mul) en agar de Mueller-Hinton. Las placas se incuban a 37ºC durante 24 h, y se determina el número de colonias. Las curvas de exterminio se pueden construir dibujando gráficamente el log_{10}CFU por ml frente al tiempo. Un efecto bactericida se define habitualmente como una disminución de 3-log_{10} en el número de CFU por ml, en comparación con el inóculo no tratado. El efecto de transporte potencial de los fármacos se elimina mediante diluciones en serie y contando las colonias a la dilución más elevada usada para el cultivo en placas.
* Zurcnko,G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
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Determinación del nivel de ATP celular
A fin de analizar el cambio en la concentración de ATP celular total (usando el kit de bioluminiscencia de ATP, Roche), se llevaron a cabo ensayos haciendo crecer un cultivo de lote de S. aureus (ATCC29213) en matraces de Mueller-Hinton de 100 ml, e incubando en una incubadora agitadora durante 24 h a 37ºC (300 rpm). Mídase la OD_{405} nm, y calcúlese las CFU/ml. Dilúyanse los cultivos hasta 1 x 10^{6} CFU (concentración final para la medida de ATP: 1 x 10^{5} CFU/100 \mul por pocillo), y añádase compuesto de ensayo a 0,1 hasta 10 veces la MIC (es decir, la IC_{90} según se determina en el ensayo en placa de microtitulación). Incúbense estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37ºC. Úsense 0,6 ml de la suspensión bacteriana procedente de los tubos con tapa de chasquido, y añádanse a nuevos tubos eppendorf de 2 ml. Añádanse 0,6 ml de reactivo de lisis celular (kit de Roche), arremolínese a la velocidad máxima, e incúbese durante 5 minutos a temperatura ambiente. Enfríese en hielo. Permita que el luminómetro se caliente hasta 30ºC (Luminoskan Ascent Labsystems con inyector). Llénese una columna (= 6 pocillos) con 100 \mul de la misma muestra. Añádanse 100 \mul de reactivo de luciferasa a cada pocillo, usando el sistema inyector. Mídase la luminiscencia durante 1 segundo.
TABLA 12 Valores de IC_{90} (\mug/ml) determinados según el ensayo en placa de microtitulación
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STA 29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae
(ATCC6305); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); SPY 8668 significa Streptococcus pyogens (ATCC8668); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); STA RMETH significa Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) (un aislado clínico de la Universidad de Antwerp); STA 25923 significa Staphylococcus aureus (ATCC25923). ATCC significa American Type Tissue Culture.

Claims (30)

1. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
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incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isómera de los mismos, en las que Q representa un radical de fórmula
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p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1} es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
R^{2} es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
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en la que Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
\newpage
R^{3} es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
135
R^{3a} es hidrógeno, ciano, alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, o Het-alquil-O-alquilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo;
R^{4a} y R^{5a}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{6} es arilo^{1} o Het;
R^{7} es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es oxo; o
R^{8} y R^{9} juntos forman el radical -CH=CH-N=;
R^{11} es hidrógeno o alquilo;
Arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;
arilo^{1} es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos o un solvato de los mismos.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\quad
R^{3} es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
136
\quad
R^{3a} es hidrógeno, ciano, alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, o Het-alquil-O-alquilo;
\quad
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
\quad
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo;
\quad
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo.
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3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que alquilo representa alquilo C_{1-6}.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-oxi.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que p es igual a 1.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es hidrógeno, alquil C_{1-6}-oxi o alquil C_{1-6}-tio.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{2} es metiloxi.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, arilo, o Het.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{3a} es ciano, alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6}.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que q es igual a 1, 2 ó 3.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} y R^{5} representan alquilo C_{1-6}, o en el que R^{4} y R^{5} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y forman un radical seleccionado del grupo que consiste en piperidino, piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}.
12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazoldin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6}.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en hexahidro-1H-1,4-diazepinilo o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6}.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido con halo, ciano o alquil C_{1-6}-oxi.
15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{7} es hidrógeno.
16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia).
17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Q es un radical de fórmula (a-1).
18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que Q es un radical de fórmula (a-2).
19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-oxi; R^{2} es hidrógeno, alquil C_{1-6}-oxi o alquil C_{1-6}-tio; R^{3} es alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, arilo, o Het; R^{4} y R^{5} son alquilo C_{1-6}; o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en piperidino, piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, o 2,5-diazabiciclo[2.2.]heptilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o aril-alquil C_{1-6}; R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido con halo, ciano o alquil C_{1-6}-oxi; R^{7} es hidrógeno; q es 1, 2 ó 3; p es 1; Q es un radical de fórmula (a-1), (a-2) o (a-3).
20. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de
137
una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, un N-óxido de los mismos, o un solvato de los mismos.
21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como una medicina.
22. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para uso como una medicina para el tratamiento de una infección bacteriana.
23. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
24. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que la infección bacteriana es una infección bacteriana con una bacteria grampositiva.
25. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que la bacteria grampositiva es Streptococcus pneumonia o Streptococcus aureus.
26. Un compuesto de fórmula
138
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o un solvato del mismo.
en el que W_{1} representa un grupo saliente adecuado, y en el que las variables son como se definen en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por
a)
hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II-a), (II-b), (II-c) o (II-d) con un ácido adecuado,
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} R^{8} R^{9}, p y q son como se definen en la reivindicación 1;
\newpage
b)
hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II-a), (II-b) con SOCl_{2} en presencia de un disolvente adecuado,
140
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, p y q son como se definen en la reivindicación 1;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c)
hacer reaccionar un intermedio de fórmula (IIIa) o (IIIb) con un intermedio de fórmula (IV) en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado
141
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, p y q son como se definen en la reivindicación 1, y en las que W_{1} representa un grupo saliente adecuado;
\newpage
d)
hacer reaccionar un intermedio de fórmula (VII) con cianometilacetato de dietilo en presencia de hidruro de sodio y un disolvente adecuado,
142
en las que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, p y q son como se definen en la reivindicación 1;
o, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y posteriormente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en una sal de adición de ácidos no tóxica, terapéuticamente activa, mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de bases no tóxica, terapéuticamente activa, mediante tratamiento con una base, o, a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácidos en la base libre mediante tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de bases en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, aminas cuaternarias o formas de N-óxido de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Una combinación de (a) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales.
29. Un producto que contiene (a) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
30. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que la bacteria grampositiva es Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
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