JP2010511667A - 抗菌性キノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
拡散し続けることで、MDR−TB菌株による新規な感染がもたらされてしまう。新しい作用機構を有することで薬剤耐性、特にMDR菌株に対して有効であることが立証される可能性のある新規な薬剤が医学的に高度に必要とされている。
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、多剤耐性サルモネラ菌が含まれる。
本発明は、立体化学異性体形態物のいずれも包含する式(Ia)または(Ib)
Qは、式
pは、1、2、3または4に相当する整数であり、
qは、ゼロ、1、2、3または4に相当する整数であり、
R1は、水素、シアノ、ホルミル、カルボキシル、ハロ、アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、−C=N−OR11、アミノ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、アミノアルキル、モノもしくはジ(アルキル)アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、R5aR4aNアルキル、ジ(アリール)アルキル、アリール、R5aR4aN−、R5aR4aN−C(=O)−またはHetであり、
R2は、水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、ピロリジノまたは式
R3は、アルキル、アリールアルキル、アリール−O−アルキル、アリール−アルキル−O−アルキル、アリール、アリール−アリール、Het、Het−アルキル、Het−O−アルキル、Het−アルキル−O−アルキルまたは
R3aは、水素、シアノ、アルキル、アリールアルキル、アリール−O−アルキル、アリール−アルキル−O−アルキル、アリール、アリール−アリール、Het、Het−アルキル、Het−O−アルキルまたはHet−アルキル−O−アルキルであり、
R4およびR5は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、Het−アルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、Het、アリールまたは−C(=NH)−NH2であるか、或は
R4とR5がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、1,1−ジオキサイド−チオモルホリニル、アゼチジニル、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル
、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基は場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジル、ピリミジニル、場合によりアルキルで置換されていてもよいピペリジニルまたは場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R4aとR5aがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基は場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R6は、アリール1またはHetであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、アリールまたはHetであり、
R8は、水素またはアルキルであり、
R9は、オキソであるか、或は
R8とR9が一緒になって基−CH=CH−N=を形成しており、
R11は、水素またはアルキルであり、
アリールは、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、場合によりフェニルで置換されていてもよいC2−6アルケニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール1は、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Hetまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
Hetは、N−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルまた
はベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]
に従う新規な置換キノリン誘導体、これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなど、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、ヒドラバミンなどの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンなどとの塩が含まれる。
心がS配置を有しかつ2番目の中心がRである場合、その立体記述子はS−[R*,S*]であると指定することになるであろう。「α」および「β」を用いる場合、環の番号が最も低い環系が有する不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置が随意常にその環系によって決まる平均面の「α」位にあるとする。前記基準原子が有する優先度が最も高い置換基の位置を基準にしたその環系内に存在する他の不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置がこの環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合にはそれを「α」と命名し、或はそれがこの環系によって決まる平均面のもう一方の側に存在する場合にはそれを「β」と命名する。
ことを意味する。
Qが式
pが1、2、3または4に相当する整数であり、
qがゼロ、1、2、3または4に相当する整数であり、
R1が水素、シアノ、ホルミル、カルボキシル、ハロ、アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、−C=N−OR11、アミノ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、アミノアルキル、モノもしくはジ(アルキル)アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、R5aR4aNアルキル、ジ(アリール)アルキル、アリール、R5aR4aN−、R5aR4aN−C(=O)−またはHetであり、
R2が水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、ピロリジノまたは式
R3がアルキル、アリールアルキル、アリール−O−アルキル、アリール−アルキル−O−アルキル、アリール、Het、Het−アルキル、Het−O−アルキル、Het−アルキル−O−アルキルまたは
R3aが水素、シアノ、アルキル、アリールアルキル、アリール−O−アルキル、アリール−アルキル−O−アルキル、アリール、Het、Het−アルキル、Het−O−アルキルまたはHet−アルキル−O−アルキルであり、
R4およびR5が各々独立して水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、Het−アルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、Het、アリールまたは−C(=NH)−NH2であるか、或は
R4とR5がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールアルキルで置
換されていてもよいピロリジニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R4aとR5aがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R6がアリール1またはHetであり、
R7が水素、ハロ、アルキル、アリールまたはHetであり、
R8が水素またはアルキルであり、
R9がオキソであるか、或は
R8とR9が一緒になって基−CH=CH−N=を形成しており、
R11が水素またはアルキルであり、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール1が各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Hetまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
HetがN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、
式(Ia)または(Ib)で表される化合物に関する。
Qが式
pが1、2、3または4に相当する整数であり、
qがゼロ、1、2、3または4に相当する整数であり、
R1が水素、シアノ、ホルミル、カルボキシル、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオC1−6アルキル、−C=N−OR11、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アリールC1−6アルキル、アリールカルボニル、R5aR4aNC1−6アルキル、ジ(アリール)C1−6アルキル、アリール、R5aR4aN−、R5aR4aN−C(=O)−またはHetであり、
R2が水素、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ピロリジノまたは式
R3がC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリール−O−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、アリール、アリール−アリール、Het、Het−C1−6アルキル、Het−O−C1−6アルキル、Het−C1−6アルキル−O−C1−6アルキルまたは
R3aが水素、シアノ、C1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリール−O−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、アリール、アリール−アリール、Het、Het−C1−6アルキル、Het−O−C1−6アルキルまたはHet−C1−6アルキル−O−C1−6アルキルであり、
R4およびR5が各々独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−
6アルキル、アリールC1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、モノもしくはジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、Het、アリールまたは−C(=NH)−NH2であるか、或は
R4とR5がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、1,1−ジオキサイド−チオモルホリニル、アゼチジニル、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がアルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ハロ、アリールC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジC1−6アルキルアミノ、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオC1−6アルキル、アリール、ピリジル、ピリミジニル、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルまたは場合によりアリールC1−6アルキルで置換されていてもよいピロリジニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R4aとR5aがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロ、アリールC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオC1−6アルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R6がアリール1またはHetであり、
R7が水素、ハロ、C1−6アルキル、アリールまたはHetであり、
R8が水素またはC1−6アルキルであり、
R9がオキソであるか、或は
R8とR9が一緒になって基−CH=CH−N=を形成しており、
R11が水素またはC1−6アルキルであり、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル、場合によりフェニルで置換されていてもよいC2−6アルケニル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジC1−6アルキルアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール1が各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、ハロC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Hetま
たはモノもしくはジC1−6アルキルアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
HetがN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、
式(Ia)または(Ib)で表される化合物に関する。
Qが式
pが1、2、3または4に相当する整数であり、
qがゼロ、1、2、3または4に相当する整数であり、
R1が水素、シアノ、ホルミル、カルボキシル、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルチオC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、−C=N−OR11、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アリールC1−6アルキル、アリールカルボニル、R5aR4aNC1−6アルキル、ジ(アリール)C1−6アルキル、アリール、R5aR4aN−、R5aR4aN−C(=O)−またはHetであり、
R2が水素、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ピロリジノまたは式
R3がC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、アリール−O−C1−6アルキル、アリールC1−6アルキル−O−C1−6アルキル、アリール、Het、Het−C1−6アルキル、Het−O−C1−6アルキルまたはHetC1−6アルキル−O−C1−6アルキルまたは
R3aが水素、シアノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、アリール−O−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、アリール、Het、Het−C1−6アルキル、Het−O−C1−6アルキルまたはHet−C1−6アルキル−O−C1−6アルキルであり、
R4およびR5が各々独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、Het−C1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、Het、アリールまたは−C(=NH)−NH2であるか、或は
R4とR5がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ハロ、アリールC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルチオC1−6アルキル、アリール、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールC1−6アルキルで置換されていてもよいピロリジニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R4aとR5aがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ハロ、アリールC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルチオC1−6ア
ルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R6がアリール1またはHetであり、
R7が水素、ハロ、C1−6アルキル、アリールまたはHetであり、
R8が水素またはC1−6アルキルであり、
R9がオキソであるか、或は
R8とR9が一緒になって基−CH=CH−N=を形成しており、
R11が水素またはC1−6アルキルであり、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール1が各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、ハロC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Hetまたはモノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
HetがN−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環が場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、
式(Ia)または(Ib)で表される化合物に関する。
6アルキニル、−C=N−OR11、R5aR4aNアルキル、R5aR4aN−、R5aR4aN−C(=O)−、更により特別にはC2−6アルケニルまたは−C=N−OR11を表す。
なって1,1−ジオキサイド−チオモルホリニル、アゼチジニル、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル(前記環は各々が場合によりC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキルで置換されていてもよい)、より特別にはヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニルまたは2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル(前記環は各々が場合によりC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキルで置換されていてもよい)から成る群より選択される基を形成している式(Ia)または(Ib)で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
R1が水素、ハロ、アリール、Het、アルキルまたはアルキルオキシ、特に水素、ハロ、アリール、Het、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシ、より特別にはハロ、好適にはブロモである、
R2が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオ、特に水素、C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルチオ、より特別にはC1−6アルキルオキシ、好適にはメチルオキシである、
R3がアルキル、アリールアルキル、アリールまたはHet、特にC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリールまたはHet、より特別にはC1−6アルキル、特にメチル、フェニル、ナフチルまたはフェニルC1−6アルキルである、
R4およびR5がC1−6アルキル、特にメチルであるか、或はR4とR5がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、イミダゾリル、トリアゾリル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニルまたは2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル(前記環は各々が場合によりC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキルで置換されていてもよい)、より特別にはピペリジノ、場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいピペラジノ、モルホリノ、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニルまたは場合によりアリールC1−6アルキルで置換されていてもよい2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルから成る群より選択される基を形成しており、特にR4およびR5がC1−6アルキル、特にメチルである、
R6が場合によりハロ、シアノまたはC1−6アルキルオキシで置換されていてもよいフェニル、特に場合によりハロで置換されていてもよいフェニルである、
R7が水素である、
qが1、2または3である、
pが1である、
Qが式(a−1)、(a−2)または(a−3)、特に(a−1)または(a−2)で表
される基である、
の中の1つ以上、好適には全部が当てはまる式(Ia)で表される化合物または本明細書の上に興味が持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかに関する。
本発明に従う化合物は、驚くべきことに、ミコバクテリウム感染、特に病原性ミコバクテリウム属、例えばヒト型結核菌(これらの潜伏性および薬剤耐性形態を包含)、ウシ型結核菌、トリ型結核菌、ハンセン菌およびM.マリーヌムなどによって引き起こされる病気を包含する細菌感染の治療で用いるに適することを見いだした。このように、本発明は、また、本明細書の上で定義した如き式(Ia)または(Ib)で表される化合物、これらの製薬学的に許容される塩またはN−オキサイド形態物または溶媒和物を薬剤として用いること、特にミコバクテリウム感染を包含する細菌感染を治療するための薬剤として用いることにも関する。
れる。グラム陽性病原体、例えばスタフィロコッカス属、エンテロコッカス属およびストレプトコッカス属などは耐性株を発生しかつそれが発生すると治療が困難でありかつ例えば病院の環境などから撲滅するのが困難であることから特に重要である。そのような菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス(MRCNS)、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム(faecium)である。
液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も包含させる。
キセフ、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラシクリン、塩酸クロルテトラシクリン、ジメチルクロルテトラシクリン、オキシテトラシクリン、メタシクリン、ドキシシクリン、ロリテトラシクリン、ミノシクリン、塩酸ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、硫酸カナマイシン、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンA、ヒグロマイシンB、アプラマイシン、シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、塩酸スペクチノマイシン、硫酸アストロマイシン、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラスチシジンS、エリスロマイシン、エリスロマイシン・エストレート、燐酸オレアンドマイシン、トラセチロレアンドマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、チロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、グラミシジンS、ポリミキシンB、バシトラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、ビルギニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、ビオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンD、ネオカルジノスタチン、べスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンフォテリシンB、ニスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、パルミチン酸塩酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール、シクロセリン、ペシロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、ミトマイシンC、ピロルニトリン、フォスフォマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンなどである。
本発明に従う化合物の調製は一般に各々が当業者に公知の一連の段階を用いて実施可能である。
アンモニウムを適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
で表される。
に従って、式(V)で表される中間体と式(VI−a)または(VI−b)で表される中間体の反応をnBuLiを用いてジイソプロピルアミンとテトラヒドロフランの混合物中で反応させることで実施可能である。撹拌を行うと反応速度が速くなり得る。この反応は便利には−20から−70℃の範囲の温度で実施可能である。
に従って実施可能である。反応スキーム(2)は、適切に置換されているアミンと適切なアシルクロライド、例えば塩化3−フェニルプロピオニル、塩化3−フルオロベンゼンプロピオニルまたは塩化p−クロロベンゼンプロピオニルなどを適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどおよび反応に不活性な適切な溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化エチレンなどの存在下で反応させる段階(a)を包含する。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階(b)では、段階(a)で得た付加体と塩化ホスホリル(POCl3)をN,N−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させる(Vilsmeier−Haackホルミル化に続く環化)。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。次の段階(c−1)では、段階(b)で得た中間体化合物と−O−C1−6アルキルを適切な溶媒、例えばHO−C1−6アルキルなどの存在下で反応させることで特定のR2基を導入するが、R2は例えばC1−6アルキルオキシ基などである。また、段階(b)で得た中間体をS=C(NH2)2と適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどまたはアルコール/水の混合物などの存在下で場合により適切な塩基、例えばKOHなどを存在させて反応[段階(c−2)を参照]させた後にC1−6アルキル−Iと適切な塩基、例えばK2CO3などおよび適切な溶媒、例えば2−プロパノンなどの存在下で反応[段階(d)を参照]させることでR2が例えばC1−6アルキルチオ基などである中間体に変化させることも可能である。また、段階(b)で得た中間体をNH(R2a)(アルキル)の適切な塩と適切な塩基、例えば炭酸カリ
ウムなどおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応[段階(c−3)]させることでR2が−N(R2a)(アルキル)でありかつR2aが水素またはアルキルである中間体に変化させることも可能である。また、段階(b)で得た中間体を場合によりC1−6アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキルOHとNaHおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応[段階(c−4)]させることでR2が場合によりC1−6アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシである(このR2をR2bで表す)中間体に変化させることも可能である。
などとの反応を適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で起こさせることで前記保護基を除去する。
いくつかの化合物または中間体では、それらが有する立体中心炭素原子1個または2個以上の絶対的立体化学配置も二重結合の所の配置も実験で測定しなかった。そのような場合、実際の立体化学配置を更に言及しない時には1番目に単離した立体化学異性体形態物を「A」と表示しそして2番目を「B」と表示する。しかしながら、当業者は当該技術分野で公知の方法、例えばX線回折またはNMRなどを用いて前記「A」および「B」異性体形態物を明らかに特徴づけることができるであろう。実際の立体化学配置を測定する最も適切な方法の確認は当業者の知識の範囲内であると考えている。
I−b)、(II−c)または(II−d)で表される中間体がキラル中心を2個有する場合、このことは、その中間体が(R,S)と(S,R)鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物であるか或は(R,R)と(S,S)鏡像異性体のラセミ混合物であることを意味する。本明細書では以降、2種類の鏡像異性体の混合物をジアステレオ異性体AまたはBとして示す。その混合物をAとして示すか或はBとして示すかは、それを合成プロトコルで1番目に単離(即ちA)または2番目に単離(即ちB)したかに依存する。前記中間体を特定の鏡像異性体(他の鏡像異性体を実質的に含有しない)として示す場合、このことは、その中間体が(R,S)、(S,R)、(R,R)または(S,S)鏡像異性体であることを意味する。本明細書では以降、前記特定の鏡像異性体をA1、A2、B1またはB2として示す。当該鏡像異性体をA1としてか、A2としてか、B1としてか或はB2として示すかは、それを合成プロトコルで1番目または2番目に単離(1または2)したかそしてそれをAジアステレオ異性体から分離(A1、A2)したか或はBジアステレオ異性体から分離(B1、B2)したかに依存する。
A.中間体化合物の製造
(実施例A1)
a.中間体1の製造
b.中間体2の製造
c.中間体3の製造
d.中間体4および39の製造
)で精製した。3種類の高純度画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。収量:画分1を6.5g、画分2を2.4gおよび画分3を2.4g。画分1および画分2(画分3は混合物である)にジエチルエーテルを用いた結晶化を受けさせた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量:中間体4を5.19g(ジアステレオ異性体A)(17%)および中間体39を1.8g(ジアステレオ異性体B)(6%)。
a.中間体5の製造
c.中間体7および8の製造
a.中間体9の製造
b1.中間体10および11の製造
.5%)。
b3.中間体17および18の製造
した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。
i(0.01モル)を滴下した。その混合物を−20℃で15分間撹拌した後、−70℃に冷却した。中間体9(A3.aに従って調製)(0.0009モル)をTHF(30ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を−70℃で30分間撹拌した。1−(ジメチルアミノ)−5−フェニル−3−ペンタノン(0.0128モル)をTHF(15ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−70℃で2時間撹拌した後、−30℃で氷の上に注ぎ出しそしてCH2Cl2を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(5.5g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHを98/2;15−40μm)で精製した。3種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:画分1を0.8g、画分2を0.65gおよび画分3を0.216g。画分3に石油エーテルを用いた結晶化を受けさせた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量:中間体19を0.136g(5%)。
.aに従って調製)(0.624モル)をTHF(205ml)に入れて−78℃で滴下した後、その混合物を−78℃で1時間撹拌した。3−(ジメチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノン(0.0748モル)をTHF(133ml)に入れて加え、その混合物を−78℃で1時間撹拌した後、0℃に温めた。その混合物を飽和NH4Cl溶液の中に注ぎ出した後、EtOAcを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHを99/1/0.1;15−40μm)で精製した。2種類の高純度画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。画分1(3.56g)に2−プロパノンとジエチルエーテルを用いた結晶化を受けさせた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量:中間体25を1.14g(4%)。画分2(7.67g)に2−プロパノンとジエチルエーテルを用いた結晶化を受けさせた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量:中間体26を2.65g(8%)。画分1と画分2の母液層を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。収量:中間体27を4.53g。
b6.中間体28および29の製造
a.中間体13の製造
た。その有機層を分離し、H2Oで2回洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量:中間体13を80.2g(60%)。
b.中間体14の製造
c.中間体15および16の製造
2.9g(14.8%)。画分2にEtOAcとジエチルエーテルを用いた結晶化を受けさせた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量:中間体16を1.5g(7.7%)。
a.中間体20の製造
b.中間体21の製造
c.中間体22の製造
d1.中間体23および24の製造
中間体32の製造
a.中間体33の製造
b.中間体34および35の製造
37モル)をTHF(5ml)に入れることで生じさせた溶液を−70℃で加えた。その混合物を−70℃で3時間撹拌した。10%のNH4Clを加えた。その混合物にEtOAcを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量:3g。この画分をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHを99/1/0.1;15−40μm)で精製した。2種類の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:画分1を0.35gおよび画分2を0.38g。画分1にDIPEを用いた結晶化を受けさせた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量:中間体34(融点:225℃)を0.249g。画分2にDIPEを用いた結晶化を受けさせた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量:中間体35(融点216℃)を0.303g。
a.中間体68の製造
b.中間体69および70の製造
a.中間体71の製造
uLi(0.0346モル)を滴下した。その混合物を−20℃で20分間撹拌した後、−70℃に冷却した。6−ブロモ−2−メトキシ−3−(フェニルメチル)−キノリン[WO2004/011436の中間体化合物3(実施例A3)](0.029モル)をTHF(90ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−70℃で1時間撹拌した。1−(5−クロロ−1−オキソペンチル)−1H−ベンゾトリアゾール(0.0576モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−70℃で3時間撹拌した。H2Oを加えた。その混合物にEtOAcを用いた抽出を受けさせた。その有機層をH2Oに続いて飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(19g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/AcOEtを93/7;20−45μm)で精製した。画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:粗残留物を3.85g(30%)。DIPEを用いた結晶化を実施した後、沈澱物を濾過で取り出して乾燥させた。収量:中間体71を2.65g(21%)。
b.中間体72の製造
a.中間体74の製造
)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、水の中に注ぎ出した後、EtOAcを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、蒸発乾固させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2 15−40μm、溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH水溶液:97/3/0.1から95/5/0.5)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を乾固まで蒸発させた。収量:中間体74を1.7g(60%)。
b.中間体73の製造
a.中間体75の製造
、0.13モル)をTHF(200ml、無水)に入れた溶液として滴下した。その反応混合物を氷浴内で4時間撹拌した。次に、1NのNH4Clを用いて前記混合物の反応を消滅させた。両方の層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:n−ヘキサン/EtOAcを20:1)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体75を得た。
b.中間体76の製造
c.中間体77の製造
d.中間体78の製造
(実施例B1)
化合物1の製造
化合物2、3および4の製造
化合物5および6の製造
a.化合物7および8の製造
b.化合物9および10の製造
a.化合物11の製造
b.化合物8の製造
化合物12の製造
化合物13の製造
化合物14および15の製造
化合物16、17および18の製造
化合物49の製造
a.化合物20の製造
(溶離剤:CH3OH/NH4HCO3を90/10;5μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:化合物20を0.009g。
b.化合物21および22の製造
化合物23の製造
化合物7および8の製造
化合物60の製造
a.化合物61の製造
b.化合物62の製造
c.化合物63の製造
「E/Zn.d.」を前記表中に示す場合、これは、配置を測定しなかったことを意味する。
LCMS条件
一般的手順A
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているAcquity UPLC(Waters)装置を用いてLC測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してMSスペクトロメーターに送った。このMS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。0.02秒のドゥエル時間を用いて0.18
秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3.5kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているAlliance HT 2795(Waters)装置を用いてHPLC測定を実施し、前記カラムを30℃の温度に保持した。前記カラムから出る流れを分割してMSスペクトロメーターに送った。このMS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。毛細管針の電圧を3kVにしかつLCT[WatersのTime of Flight Zspray(商標)マススペクトロメーター−方法1]の源の温度を100℃に維持しそして毛細管針の電圧を3.15kVにしかつZQ(商標)[Watersの単純四極子Zspray(商標)マススペクトロメーター−方法3および4]の源の温度を110℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
脱気装置付き複式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているUPLC(超性能液クロ)Acquity(Waters)装置を用いてLC測定を実施し、前記カラムを40℃の温度に保持した。前記カラムから出る流れを分割してMSスペクトロメーターに送った。このMS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。毛細管針の電圧を3kVにしそしてQuattro(Watersの三重四極子マススペクトロメーター)の源の温度を130℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
一般的手順Bに加えて、クロマシルC18カラム(5μm、4.6x150mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.0ml/分にして実施した。3種類の可動相[可動相A:7mMの酢酸アンモニウムが100%;可動相B:アセトニトリルが100%;可動相C:蟻酸が0.2%+超純水が99.8%]を用いてAが30%でBが40%でCが30%(1分間保持)から4分かけてBが100%にし、Bが100%の状態を5分間にしそして再び初期条件の平衡状態に3分間置く勾配条件で流した。5μlの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を20Vにした。走査間の遅延時間を0.08秒にして0.8秒間に100から900まで走査することで質量スペクトルを取得した。
一般的手順Aに加えて、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)を用いた逆相UPLC(超性能液クロ)を流量を0.8ml/分にして実施した。2種類の可動相[可動相A:H2O中0.1%の蟻酸/メタノールが95/5;可動相B:メタノール]を用いてAが95%でBが5%から1.3分かけてAが5%でBが95%にして0.2分間保持する勾配条件で流した。0.5μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードでは10Vにしそして負イオン化モードでは20Vにした。
一般的手順Bに加えて、Sunfire C18カラム(3.5μm、4.6x100
mm)を用いた逆相HPLCを初期流量を0.8ml/分にして実施した。2種類の可動相[可動相A:7mMの酢酸アンモニウムが25%+アセトニトリルが50%+蟻酸(2ml/l)が25%;可動相B:100%のアセトニトリル]を用いてAが100%(1分間保持)から4分かけてBが100%にし、流量を1.2ml/分にしてBが100%を4分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に3分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を20Vにした。走査間の遅延時間を0.3秒にして0.4秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。
一般的手順Bに加えて、Xterra−MS C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を0.8ml/分にして実施した。2種類の可動相[可動相A:7mMの酢酸アンモニウムが100%;可動相B:100%のアセトニトリル]を用いてAが80%でBが20%(0.5分間保持)から4.5分かけてAが10%でBが90%にし、Aが10%でBが90%の状態を4分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に3分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を20Vにした。走査間の遅延時間を0.3秒にして0.4秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。
化合物(51)では質量スペクトルのみを記録した[R(t)なし]。MS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。0.1秒のドゥエル時間を用いて1秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。正イオン化モードのコーン電圧を10Vにした。
一般的手順Cに加えて、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1x100mm)を用いた逆相UPLCを流量を0.35ml/分にして実施した。2種類の可動相[可動相A:7mMの酢酸アンモニウムが95%/アセトニトリルが5%;可動相B:100%のアセトニトリル]を用いてAが90%でBが10%(0.5分間保持)から3.5分かけてAが8%でBが92%にして2分間保持しそして0.5分かけて初期条件に戻して1.5分間保持する勾配条件で流した。2μlの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を20Vにした。走査間の遅延時間を0.1秒にして0.2秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。
一般的手順Cに加えて、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1x100mm)を用いた逆相UPLCを流量を0.35ml/分にして実施した。2種類の可動相[可動相A:7mMの酢酸アンモニウムが95%/アセトニトリルが5%;可動相B:100%のアセトニトリル]を用いてAが90%でBが10%(0.5分間保持)から3.5分かけてAが8%でBが92%にして2分間保持しそして0.5分かけて初期条件に戻して1.5分間保持する勾配条件で流した。2μlの注入体積を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を20、30、45、60Vにした。走査間の遅延時間を0.1秒にして0.2秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。
一般的手順Bに加えて、Sunfire C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを初期流量を0.8ml/分にして実施した。2種類の可動相[可動相A:6.5mMの酢酸アンモニウムが35%+アセトニトリルが30%+蟻酸(2ml/l)が35%;可動相B:100%のアセトニトリル]を用いてAが100%(1分間保持)から4分かけてBが100%にし、流量を1.2ml/分にしてBが100%を4分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に3分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。正イオン化モードを4種類の異なるコーン電圧(20、40、50、55V)を伴わせて用いた。走査間の遅延時間を0.1秒にして0.4秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。
一般的手順Bに加えて、Sunfire C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを初期流量を0.8ml/分にして実施した。2種類の可動相[可動相A:6.5mMの酢酸アンモニウムが35%+アセトニトリルが30%+蟻酸(2ml/l)が35%;可動相B:100%のアセトニトリル]を用いてAが100%(1分間保持)から4分かけてBが100%にし、流量を1.2ml/分にしてBが100%を4分間保持しそして再び初期条件の平衡状態に3分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。正および負イオン化モードのコーン電圧を20Vにした。走査間の遅延時間を0.3秒にして0.4秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。
D.1.ヒト型結核菌に対抗する化合物を試験するインビトロ方法
底が平らなプラスチック製の無菌の96穴ミクロタイタープレートを100μlのMiddlebrook(1x)ブロス培地で満たした。その後、化合物の原液(10x最終的試験濃度)を25μlの体積で縦列2の一連の重複穴に加えることでそれらが細菌増殖に対して示す効果を評価した。特注のロボットシステム(Zymark Corp.、H
opkinton、MA)を用いて前記ミクロタイタープレートの中の縦列2から11の中で一連の5倍希釈液を直接作成した。高疎水性化合物によるピペット誤差を最小限にする目的でピペットの先端を3回希釈毎に変えた。各ミクロタイタープレートに接種材料有り(縦列1)および無し(縦列12)の未処置対照サンプルを含めた。縦列12を除いて、横列AからHにMiddlebrook(1x)ブロス培地に入れたヒト型結核菌(H37RV菌株)を体積が100μlになるように穴1個当たり約5000CFUの量で加えた。接種材料を入れていないブロス培地を同じ体積で縦列12の横列AからHに加えた。これらの培養物のインキュベーションを湿った雰囲気下37℃で7日間実施した(開放空気バルブおよび連続換気が備わっているインキュベーター)。インキュベーションを終了する1日前、即ち接種してから6日後にレザズリン(1:5)を20μlの体積で全ての穴に加えた後、プレートを37℃で更に24時間インキュベートした。7日目に細菌の増殖を蛍光測定で量化した。
底が平らなプラスチック製の無菌の96穴ミクロタイタープレートをBSAを0.25%補充しておいた180μlの無菌の脱イオン水で満たした。その後、化合物の原液(7.8x最終的試験濃度)を45μlの体積で縦列2の一連の重複穴に加えることでそれらが細菌増殖に対して示す効果を評価した。特注のロボットシステム(Zymark Corp.、Hopkinton、MA)を用いて前記ミクロタイタープレートの中の縦列2から11の中で一連の5倍希釈液(180μl中45μl)を直接作成した。高疎水性化合物によるピペット誤差を最小限にする目的でピペットの先端を3回希釈毎に変えた。各ミクロタイタープレートに接種材料有り(縦列1)および無し(縦列12)の未処置対照サンプルを含めた。縦列12を除いて、横列AからHに2.8xのMueller−Hintonブロス培地に入れた細菌接種材料を体積が100μlになるように穴1個当たり約250CFUの量で加えた。接種材料を入れていないブロス培地を同じ体積で縦列12の横列AからHに加えた。これらの培養物のインキュベーションをCO2が5%の湿った雰囲気下37℃で48時間実施した(開放空気バルブおよび連続換気が備わっているインキュベーター)。インキュベーション終了時、即ち接種してから2日後に細菌の増殖を蛍光測定で量化した。従って、Alamar Blue(10x)を全ての穴に20μlの体積で加えた後、プレートのインキュベーションを50℃で更に2時間実施した。
感受性試験用細菌懸濁液の調製
この試験で用いる細菌を無菌の脱イオン水に入れた100mlのMueller−Hintonブロス(Becton Dickinson−カタログ番号275730)を入れておいたフラスコ内で振とうを37℃で行いながら一晩増殖させた。原液(0.5ml/管)を使用時まで−70℃で貯蔵した。ミクロタイタープレートを用いて細菌の滴定を実施することでTCID50を検出したが、TCID50は、インキュベートした培養物の中の50%が細菌増殖をもたらす希釈度に相当する。感受性試験では一般にTCID50が約100の接種材料濃度を用いた。
ミクロタイタープレート検定
底が平らなプラスチック製の無菌の96穴ミクロタイタープレートをBSAを0.25%補充しておいた180μlの無菌の脱イオン水で満たした。その後、化合物の原液(7.8x最終的試験濃度)を45μlの体積で縦列2に加えた。前記ミクロタイタープレートの中の縦列2から縦列11の中で一連の5倍希釈液(180μl中45μl)を直接作成した。各ミクロタイタープレートに接種材料有り(縦列1)および無し(縦列12)の未処置対照サンプルを含めた。縦列12を除き、細菌の種類に応じて横列AからHに2.8xのMueller−Hintonブロス培地に入れた細菌接種材料(TCID50が100)を体積が100μlになるように穴1個当たり約10から60CFUの量で加えた。接種材料を入れていないブロス培地を同じ体積で縦列12の横列AからHに加えた。これらの培養物のインキュベーションを通常の大気圧下37℃で24時間実施した(開放空気バルブおよび連続換気が備わっているインキュベーター)。インキュベーション終了時、即ち接種してから1日後に細菌の増殖を蛍光測定で量化した。従って、接種してから3時間後にレザズリン(0.6mg/ml)を20μlの体積で全ての穴に加えた後、プレートの再インキュベーションを一晩実施した。色が青色から桃色に変化することは細菌
が増殖したことを示す。蛍光の読み取りをコンピューター制御蛍光計(Cytofluor Biosearch)を530nmの励起波長および590nmの発光波長で用いて実施した。当該化合物が達成した増殖阻害パーセントを標準的方法に従って計算した。IC90(μg/mlで表す)は細菌の増殖を90%阻害する濃度であると定義する。その結果を表12に示す。
標準的寒天希釈方法をNCCLS標準*[*Clinical laboratory
standard institute.2005.Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests
for bacteria that grows Aerobically:approved standard−第6版]に従って実施することでMIC99値(細菌増殖の99%阻害を得るための最小限濃度)を測定することができ、ここでは、使用する培地にMueller−Hinton寒天を含める。
ブロス微希釈方法*[*Zurenko,G.E.他、In vitro activities of U−100592 and U−100766、novel oxazolidinone antibacterial agents.Antimicrob.Agents Chemother.40、839−845(1996)]を用いた時間・殺菌検定で当該化合物が示す殺菌もしくは静菌活性を測定した。黄色ブドウ球菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に関する時間・殺菌検定では、黄色ブドウ球菌およびMRSAの出発接種材料をMuller Hintonブロス1ml当たり106CFUにする。抗菌性化合物をMIC(即ちミクロタイタープレート検定を用いて測定した時のIC90)の0.1から10倍の濃度になるように用いる。培養増殖対照を抗菌剤を入れない穴で構成させる。微生物と試験化合物を入れたプレートを37℃でインキュベートする。インキュベーションを0、4、24および48時間行った後にサンプルを取り出して、無菌PBSを用いて一連の希釈(10−1から10−6)を行いそしてMueller Hinton寒天を用いた平板培養(200μl)を実施することで生存数を測定する。前記プレートを37℃で24時間インキュベートした後、コロニーの数を測定する。1ml当たりのlog10CFUを時間と対比させてプロットすることで殺菌曲線を作成することができる。一般に、1ml当たりのCFU値が未処置接種材料に比べて3−log10低下したならば抗菌効果があると定義する。一連の希釈を行いそして平板培養で用いた希釈率が最も高い希釈液中のコロニー数を数えることで当該薬剤の残余で起こり得る影響を取り除く。
細胞内の総ATP濃度の変化を分析(ATP bioluminescence Kit、Rocheを使用)する目的で、黄色ブドウ球菌(ATCC29213)原液の培養物を100mlのMueller Hintonフラスコに入れて増殖させそして振とう器(300rpm)−インキュベーター内でインキュベーションを37℃で24時間行うことで検定を実施する。OD405nmを測定した後、CFU/mlを計算する。その培養物を1x106CFU/ml(ATP測定の最終濃度:穴1個当たり1x105CFU/100μl)になるように希釈した後、試験化合物をMIC(即ちミクロタイタープレート検定を用いて測定した時のIC90)の0.1から10倍の濃度になるように加える。それらの管を300rpmにおいて37℃で0、30および60分間インキュベートする。スナップ−キャップ管に入っている細菌懸濁液を0.6ml用いて、新しい2mlのエッペンドルフ管に加える。細胞溶解用試薬(Rocheキット)を0.6ml加え、最大速度で渦巻き撹拌した後、インキュベーションを室温で5分間実施する。冷却を氷上で実施する。照度計(インジェクター付きLuminoskan Ascent Labs
ystems)を30℃に温める。1つの縦列(=6個の穴)を100μlの同じサンプルで満たす。前記インジェクター装置を用いて各穴にルシフェラーゼ試薬を100μl加える。発光の測定を1秒間実施する。
(ATCC25923)を意味する。ATCCはAmerican type tissue cultureを意味する。
Claims (32)
- 立体化学異性体形態物のいずれも包含する式(Ia)または(Ib)
Qは、式
pは、1、2、3または4に相当する整数であり、
qは、ゼロ、1、2、3または4に相当する整数であり、
R1は、水素、シアノ、ホルミル、カルボキシル、ハロ、アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、−C=N−OR11、アミノ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、アミノアルキル、モノもしくはジ(アルキル)アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、R5aR4aNアルキル、ジ(アリール)アルキル、アリール、R5aR4aN−、R5aR4aN−C(=O)−またはHetであり、
R2は、水素、アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、ピロリジノまたは式
R3は、アルキル、アリールアルキル、アリール−O−アルキル、アリール−アルキル−O−アルキル、アリール、アリール−アリール、Het、Het−アルキル、Het−O−アルキル、Het−アルキル−O−アルキルまたは
R3aは、水素、シアノ、アルキル、アリールアルキル、アリール−O−アルキル、アリール−アルキル−O−アルキル、アリール、アリール−アリール、Het、Het−アルキル、Het−O−アルキルまたはHet−アルキル−O−アルキルであり、
R4およびR5は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、Het−アルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、Het、アリールまたは−C(=NH)−NH2であるか、或は
R4とR5がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、1,1−ジオキサイド−チオモルホリニル、アゼチジニル、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基は場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジル、ピリミジニル、場合によりアルキルで置換されていてもよいピペリジニルまたは場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R4aとR5aがこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基は場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジルまたはピリミジニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R6は、アリール1またはHetであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、アリールまたはHetであり、
R8は、水素またはアルキルであり、
R9は、オキソであるか、或は
R8とR9が一緒になって基−CH=CH−N=を形成しており、
R11は、水素またはアルキルであり、
アリールは、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、場合によりフェニルで置換されていてもよいC2−6アルケニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジ
アルキルアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
アリール1は、各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、Hetまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であり、
Hetは、N−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により各置換基がハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - R3がアルキル、アリールアルキル、アリール−O−アルキル、アリール−アルキル−O−アルキル、アリール、Het、Het−アルキル、Het−O−アルキル、Het−アルキル−O−アルキルまたは
R3aが水素、シアノ、アルキル、アリールアルキル、アリール−O−アルキル、アリール−アルキル−O−アルキル、アリール、Het、Het−アルキル、Het−O−アルキルまたはHet−アルキル−O−アルキルであり、
R4およびR5が各々独立して水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、Het−アルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、Het、アリールまたは−C(=NH)−NH2であるか、或は
R4とR5がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、4−チオモルホリノ、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから成る群より選択される基を形成しておりかつ各基が場合により各置換基がアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニルまたは場合によりアリールアルキルで置換されていてもよいピロリジニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
アリールが各々が場合により各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モ
ノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルまたはテトラヒドロナフチルから選択される同素環である、
請求項1記載の化合物。 - アルキルがC1−6アルキルを表す請求項1または2記載の化合物。
- R1が水素、ハロ、アリール、Het、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシである前請求項のいずれか1項記載の化合物。
- pが1に相当する前請求項のいずれか1項記載の化合物。
- R2が水素、C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルチオである前請求項のいずれか1項記載の化合物。
- R2がメチルオキシである請求項6記載の化合物。
- R3がC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリールまたはHetである前請求項のいずれか1項記載の化合物。
- R3aがシアノ、C1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキルである請求項1から7のいずれか1項記載の化合物。
- qが1、2または3に相当する前請求項のいずれか1項記載の化合物。
- R4およびR5がC1−6アルキルを表す前請求項のいずれか1項記載の化合物。
- R4とR5がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、イミダゾリル、トリアゾリルから成る群より選択される基を形成しておりかつ前記環の各々が場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい請求項1から10のいずれか1項記載の化合物。
- R4とR5がこれらが結合している窒素原子と一緒になって1,1−ジオキサイド−チオモルホリニル、アゼチジニル、2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルから成る群より選択される基を形成しておりかつ前記環の各々が場合によりC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキルで置換されていてもよい請求項1から10のいずれか1項記載の化合物。
- R4とR5がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニルまたは2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルから成る群より選択される基を形成しておりかつ前記環の各々が場合によりC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキルで置換されていてもよい請求項13記載の化合物。
- R6が場合によりハロ、シアノまたはC1−6アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルである前請求項のいずれか1項記載の化合物。
- R7が水素である前請求項のいずれか1項記載の化合物。
- 式(Ia)で表される化合物である前請求項のいずれか1項記載の化合物。
- Qが式(a−1)で表される基である前請求項のいずれか1項記載の化合物。
- Qが式(a−2)で表される基である請求項1から17のいずれか1項記載の化合物。
- R1が水素、ハロ、アリール、Het、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシであり、R2が水素、C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルチオであり、R3がC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリールまたはHetであり、R4およびR5がC1−6アルキルであるか、或はR4とR5がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、イミダゾリル、トリアゾリル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニルまたは2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルから成る群より選択される基を形成しておりかつ前記環の各々が場合によりC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキルで置換されていてもよく、R6が場合によりハロ、シアノまたはC1−6アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルであり、R7が水素であり、qが1、2または3であり、pが1であり、Qが式(a−1)、(a−2)または(a−3)で表される基である請求項1記載の化合物。
- 薬剤として用いるための前請求項のいずれか1項記載の化合物。
- 細菌感染治療用薬剤として用いるための請求項1から21のいずれか1項記載の化合物。
- 製薬学的に許容される担体および請求項1から21のいずれか1項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
- 細菌感染治療用薬剤を製造するための請求項1から21のいずれか1項記載化合物の使用。
- 前記細菌感染がグラム陽性細菌による感染である請求項25記載の使用。
- 前記グラム陽性細菌が肺炎連鎖球菌である請求項26記載の使用。
- 前記グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌である請求項26記載の使用。
- 請求項1記載化合物の製造方法であって、
a)式(II−a)、(II−b)、(II−c)または(II−d)で表される中間体と適切な酸を反応させるか、
b)式(II−a)、(II−b)で表される中間体とSOCl2を適切な溶媒の存在下で反応させるか、
c)式(IIIa)または(IIIb)で表される中間体と式(IV)で表される中間体を適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させるか、
項1で定義した通りであり、そしてW1は適切な脱離基を表す]
d)式(VIIb)で表される中間体とシアノメチル酢酸ジエチルを水素化ナトリウムおよび適切な溶媒の存在下で反応させるか、
または必要ならば、式(Ia)または(Ib)で表される化合物を当該技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式(Ia)または(Ib)で表される化合物を酸で処理することで治療的に有効な無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に有効な無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それらの立体化学異性体形態物、第四級アミンまたはN−オキサイド形態物を調製する、
ことを特徴とする方法。 - (a)請求項1から21のいずれか1項記載の化合物および(b)他の1種以上の抗菌薬の組み合わせ物。
- (a)請求項1から21のいずれか1項記載の化合物および(b)他の1種以上の抗菌薬を、細菌感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有する、製品。
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