TWI484959B - 抗細菌之喹啉衍生物（一） - Google Patents

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Description

抗細菌之喹啉衍生物(一)
本發明係關於可有效用於治療細菌疾病之新穎的經取代喹啉衍生物，該細菌疾病包括(但不限於)由病原性分枝桿菌(mycobacteria)例如結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis )、牛型結核桿菌(M. bovis )、痲瘋分枝桿菌(M. leprae )、鳥型結核桿菌(M. avium )及海洋分枝桿菌(M. marinum )或病原性葡萄球菌(Staphylococci)或鏈球菌(Streptococci)所引起之疾病。
結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis )為結核病(TB)(一種廣佈世界之嚴重及潛在的致死性感染)之病源體。世界衛生組織之估計指出每年有超過8百萬人罹患TB，及每年2百萬人死於結核病。在過去十年中，TB案件在全世界高負擔之最貧窮的社區中已成長了20%。若此趨勢持續，在未來的二十年，TB發生率將增加41%。自從有效的化療引入已五十年，TB仍為僅次於AIDS造成世界上成人致死率之主要的感染原因。使TB病更複雜者為多重抗藥菌株之上升趨勢及與HIV致命的共生作用。HIV-陽性並感染TB者可能發展開放性TB為HIV陰性者的30倍，且全世界患有HIV/AIDS的人中每三人有一人死於TB。
既有的治療結核病之方法皆與多藥劑組合有關。例如，美國公共衛生學會建議的療法為異菸肼(isoniazid)、利福平 (rifampicin)及吡醯胺(pyrazinamide)併用二個月，接著另再單獨使用異菸肼及利福平四個月。感染HIV之病患另再持續使用這些藥劑七個月。對於感染結核分枝桿菌之多重抗藥性菌株的病患，加入藥劑例如乙胺丁醇(ethambutol)、鏈黴素(streptomycin)、卡那黴素(kanamycin)、艾米卡黴素(amikacin)、卷曲黴素(capreomycin)、乙硫異菸胺(ethionamide)、環絲胺酸(cycloserine)、環丙沙星(ciprofoxacin)及氧氟沙星(ofloxacin)至組合治療中。在結核病之臨床治療上並無有效的單一藥劑存在，且並無任何的藥劑組合可能提供低於六個月的治療期間。
對於藉由給予幫助病患及提供依從性之療法來改善目前治療之新藥劑有高醫療需求。較短的療法及需要較少監督之療法為達成此目的之最好方法。在四種藥物共同給予之時期，在加強或殺菌期間，治療之大多數的效益係來自前2個月；細菌負荷大大地降低，且病患變成無傳染性。需要4-至6-個月持續期或殺菌期以消除頑固菌以及將再患之風險降至最低。縮短治療期至2個月或更低之有效力的殺菌藥物應為非常有利的。需要較低密集監督、幫助依從性之藥物亦是需要的。明顯地，降低總治療時間及給藥頻率之化合物應能提供最佳之利益。
使TB病複雜者為多重抗藥菌株或MDR-TB之發生率增加。全世界所有案例中多達四個百分比被視為MDR-TB-對最有效的四種藥物標準之藥物、異菸肼及利福平具抗性者。當不治療或無法經由標準療法適當地治療時，MDR-TB為致 命的，所以治療需要高達2年的「第二線」藥物。這些藥物通常為具毒性、昂貴及效用有限。在缺乏有效的治療下，具傳染性的MDR-TB病患持續傳播疾病，產生新的MDR-TB菌株之感染。對於具有新的作用機制之新藥物(其可能展現對抗抗藥性之活性，特別是MDR菌株)有高度的醫療需求。
如前文或下文所用之術語「抗藥性」為熟習微生物者所完全了解之術語。抗藥性之分枝桿菌為不易受至少一種前述的有效藥物影響之分枝桿菌；該分枝桿菌已發展出受至少一種前述的有效藥物攻擊之抵抗抗生素能力。抗藥菌株可將此抵抗能力延續至其繼代。該抗性可能係因細菌細胞中之隨機的基因突變而改變其對單一藥物或對不同藥物之敏感性所產生。
MDR結核病為一種因細菌對至少一種異菸肼及利福平(目前二種最強力的抗-TB藥物)具抗性(具有或不具有對其他藥物之抗性)的抗藥性結核病之特定形式。因此，無論何時前文或下文所用之「抗藥性」皆包括多重抗藥性。
另一個TB病控制之因子為潛伏性TB之問題。儘管數十年的結核病(TB)控制計畫，雖然無症狀，但約有20億人感染結核分枝桿菌。這些人中約有10%在其存活期間係處於發展成開放性TB之風險中。感染TB之HIV病患及多重抗藥性TB菌株(MDR-TB)之增加更加劇了全球的TB病。潛伏性TB之再復發為疾病發展之高危險因子且造成HIV感染個體32%的死亡。為了控制TB病，所需要的是發現可殺死潛在或潛伏桿菌之新藥物。潛在的TB可藉由數種因子，如藉 由使用免疫抑制劑(如抗生素抗腫瘤壞死因子α或干擾素-γ)壓抑宿主免疫力而再復發造成疾病。在HIV陽性病患的案例中，為一可用於潛伏性TB之預防性治療為利福平及吡醯胺之二-三個月療法。此治療療法之效力仍不清楚，且再者治療的長短在資源受限的環境中為一重要的限制。因此，強烈地需要確認出可用於藏匿潛伏性TB桿菌之個體，作為化學預防藥劑的新藥物。
結核桿菌藉由吸入進入健康的個體；其被肺之肺泡巨噬細胞所吞噬。此造成了強力的免疫反應並形成肉芽腫，該肉芽腫係由巨噬細胞經被T細胞所包圍的結核分枝桿菌感染所組成。在6-8星期後，宿主免疫反應藉由細胞壞死及帶有特定被巨噬細胞、表皮細胞及周圍淋巴組織層包圍的特定胞外桿菌之乾酪樣物質累積，造成感染的細胞死亡。在健康的個體中，大多數的分枝桿菌在這些環境下被殺死，但少部分的桿菌仍存活且被認為係以非複製、低代謝狀態存在並耐受抗TB藥物如異菸肼之殺滅。這些桿菌可存留在變化的生理環境下，甚至終其此個體的一生而無顯現任何疾病的臨床症狀。然而，這些潛伏性桿菌案例中有10%可能再復發造成疾病。有關這些耐藥細菌發生之其中一種假設為人類病灶中病理生理學環境，亦即氧壓降低、營養受限及酸性pH。這些因子已然成為讓這些細菌成為表型上耐受主要的抗分枝桿菌藥物之基本條件。
除了TB病之管理外，仍存有對第一線抗生素藥劑之抗性所引發的問題。一些重要的實例包括抗靑黴素(penicillin) 之肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、抗萬古黴素(vancomycin)之腸球菌(enterococci)、抗甲西林(methicillin)之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗藥性之沙門氏菌(salmonellae)。
對抗生素藥劑具抗性之結果非常嚴重。由抗藥性微生物所造成的感染無法反應治療，造成病期延長及更大的死亡風險。治療失敗亦造成傳染期加長，而增加了受感染人數在社區中移動並因此將一般民眾暴露於招致抗藥菌株感染之風險中。
醫院為全世界抗藥性問題之危險成員。高度易受感染病患、密集和延長使用抗微生物劑以及交叉感染之組合已造成高度抗藥性細菌病原之傳染。
抗微生物劑之自我醫療為另一個造成抗藥性的主要因素。自我醫療的抗微生物劑可能為非必須的，但常常被不適當的給劑，或可能不含有適當量之活性藥物。
病患對建議治療之依從性為另一個主要問題。病患忘了服藥、在其開始感覺較好時中斷其治療，或無法負擔完整的療程，因而為微生物創造一個適應的理想環境而非殺死微生物。
因為出現多重抗生素之抗藥性，醫師面對無有效治療之感染。此等感染之罹病率、死亡率及財務成本迫使全世界健康照護系統之負擔增加。
因此，對於治療細菌感染，特別是分枝桿菌感染(包括抗藥性及潛伏性分枝桿菌感染)以及其他細菌感染，特別是 由抗藥菌株所引起的感染之新化合物有高度需求。
WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430及WO2005/075428揭示了具有抗分枝桿菌(特別是抗結核分枝桿菌)活性之特定經取代喹啉衍生物。WO2005/117875描述了具有對抗抗藥性分枝桿菌菌株活性之經取代喹啉衍生物。WO2006/067048描述了具有對抗潛伏性結核病活性之經取代喹啉衍生物。這些經取代喹啉衍生物之其中一種特別化合物係描述於Science (2005), 307, 223-227中且其作用模式係描述於WO2006/035051中。
其他的經取代喹啉係描述於US-5,965,572中(美國)用於治療具抗生素抗性之感染，以及描述於WO00/34265中用於抑制細菌性微生物之生長。
本發明之目的係提供具有抑制細菌(特別是鏈球菌、葡萄球菌或分枝桿菌)生長特性之新穎的化合物，特別是經取代喹啉衍生物，且因此可有效用於治療細菌性疾病，特別是該等由病原性細菌例如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌或結核分枝桿菌(包括潛伏性疾病及包括抗藥性結核分枝桿菌菌株)、牛型結核桿菌、痲瘋分枝桿菌、鳥型結核桿菌及海洋分枝桿菌所造成之疾病。
本發明化合物其特徵為存有一個不飽和碳鏈連結至喹啉核之3-位置，因此具有與上述先前技術文件中所描述的喹啉衍生物不同的基本結構。本發明化合物因此具有能形成較少鏡像異構物之優點。本發明化合物不僅顯示抗分枝桿菌之活性，同樣亦具有抗其他細菌株(特別是抗鏈球菌及/或葡萄 球菌)之改良的活性。
本發明係關於式(Ia)或(Ib)之新穎的經取代喹啉衍生物： 包括其任何立體化學異構物形式，其中Q代表下式之基或或p為等於1、2、3或4之整數；q為等於0、1、2、3或4之整數；R1 為氫、氰基、甲醯基、羧基、鹵基、烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、烷基硫基、烷基硫基烷基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(烷基)胺基、胺基烷基、單或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、胺基羰基、單或二(烷基)胺基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5a R4a N烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)- 或Het; R2 為氫、烷基氧基、芳基、芳基氧基、羥基、巰基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、單或二(烷基)胺基、吡咯啶基或式之基，其中Y為CH2 、O、S、NH或N-烷基；R3 為烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或；R3a 為氫、氰基、烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基或Het-烷基-O-烷基；R4 及R5 各自獨立地為氫；烷基；烷基氧基烷基；芳基烷基；Het-烷基；單或二烷基胺基烷基；雙環[2.2.1]庚基；Het；芳基；或-C(=NH)-NH2 ；或R4 及R5 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-噻嗎啉基、1,1-二氧化物-噻嗎啉基、氮呾基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪 唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基及三基，各基視需要經1、2、3或4個取代基取代，各取代基係獨立地選自烷基、鹵烷基、烷基羰基、鹵基、芳基烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單或二烷基胺基、胺基烷基、單或二烷基胺基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、視需要經烷基取代之哌啶基或視需要經芳基烷基取代之吡咯啶基；R4a 及R5a 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-噻嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基及三基，各基視需要經1、2、3或4個取代基取代，各取代基係獨立地選自烷基、鹵烷基、鹵基、芳基烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單或二烷基胺基、烷基硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6 為芳基1 或Het; R7 為氫、鹵基、烷基、芳基或Het; R8 為氫或烷基；R9 為酮基；或R8 及R9 共同形成-CH=CH-N=基；R11 為氫或烷基；芳基為一碳環係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基，各視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二烷基胺基、烷基、視需要經苯基取代之C2-6 烯基、鹵烷基、烷基氧基、鹵烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單或二烷基胺基羰基；芳基1 為一碳環係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基，各視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧基、烷基硫基、鹵烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基、Het或單或二烷基胺基羰基；Het為一單環雜環係選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；或一雙環雜環係選自喹啉基、喹喏啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4] 二氧己環基或苯并[1,3]間二氧雜戊烯基；各單環或雙環雜環視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、羥基、烷基或烷基氧基；其N-氧化物、其醫藥上可接受鹽類或其溶劑化物。
無論何時文中所用之術語「式(1a)或(Ib)化合物」或「本發明化合物」係指亦包括其醫藥上可接受之鹽類或其N-氧化物形式或其溶劑化物。
式(1a)及(1b)化合物係相互關連，例如其中R9 等於酮基及R8 等於氫之式(1b)化合物係為R2 等於羥基之式(Ia)化合物的互變異構性同等物(酮-烯醇互變異構物)。
在Het的定義中，係指包括此等雜環之所有可能的異構物形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基及2H-吡咯基。
若無特別指出，則如前文或下文所提及列於式(Ia)或(1b)化合物之取代基(參見例如R3 )定義中的芳基、芳基1 或Het，可經由任何適當的環碳或雜原子與式(Ia)或(1b)分子之其餘部分相連接。因此，例如當Het為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基及其類似物。
由取代基畫至環系之線係指該鍵可與任何適合的環原子相連結。
如前文或下文中所提的醫藥上可接受鹽類係指包含式(Ia)或式(1b)化合物所能形成之治療上具活性無毒的酸加成鹽形式。該酸加成鹽可藉由將鹼形式之式(Ia)或式(1b)化合物以適當的酸，例如無機酸如氫鹵酸，特別是鹽酸、氫溴酸、 硫酸、硝酸及磷酸；有機酸例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸(cyclamic acid)、水楊酸、對胺基水楊酸及帕莫酸處理來製得。
含酸性質子之式(Ia)或(1b)化合物，藉由以適當的有機鹼或無機鹼處理，可轉變成其治療上具活性無毒的金屬或胺加成鹽形式。如前文或下文中所提的醫藥上可接受鹽類係指亦包括式(Ia)或(1b)化合物所能形成之治療上具活性無毒的金屬或胺加成鹽形式(鹼加成鹽形式)。適當的鹼加成鹽形式包括，例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽類，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽及其類似物、有機鹼之鹽類，例如一級、二級及三級脂肪系和芳香系胺，如甲基胺、乙基胺、丙基胺、異丙基胺、四種丁基胺異構物、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二異丙基胺、二-正-丁基胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、啶、吡啶、喹啉及異喹啉、芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄胺、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、哈胺(hydrabamine)鹽類及胺基酸如，例如精胺酸、離胺酸及其類似物之鹽類。
相反地，該酸或鹼加成鹽形式可藉由以適當的鹼或酸處理，轉變為游離形式。
術語醫藥上可接受鹽亦包括式(Ia)或(1b)化合物所能形成之四級銨鹽(四級胺)，其係藉由式(Ia)或(1b)化合物之鹼性氮與適當的四級胺化試劑，例如視需要經取代之C1-6 烷基鹵 化物、芳基C1-6 烷基鹵化物、C1-6 烷基羰基鹵化物、芳基羰基鹵化物、HetC1-6 烷基鹵化物或Het羰基鹵化物例如碘甲烷或苯甲基碘之間的反應所形成。較佳地，Het係代表選自呋喃基或噻吩基之單環雜環；或選自苯并呋喃基或苯并噻吩基之雙環雜環；各單環或雙環雜環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基及芳基之群。較佳地，此四級胺化劑為C1-6 烷基鹵化物。其他具有良好離去基之反應物亦可使用，例如C1-6 烷基三氟甲磺酸鹽、C1-6 烷基甲磺酸鹽及C1-6 烷基對甲苯磺酸鹽。四級胺具有一正電荷氮。醫藥上可接受之反離子包括氯基、溴基、碘基、三氟乙酸基、乙酸基、三氟甲磺酸基、硫酸基、磺酸基。較佳地，該反離子為碘基。選擇的反離子可使用離子交換樹脂來導入。
術語溶劑化物包括式(Ia)或(1b)化合物所能形成之水合物和溶劑加成形式以及其鹽類。此等形式之實例有例如水合物、醇化物及其類似物。
在本申請書之架構中，本發明化合物本質上係希望包含其所有的立體化學異構物形式。如前文或下文所用之術語「立體化學異構物形式」係定義為式(Ia)或(1b)化合物及其N-氧化物、醫藥上可接受鹽類、溶劑化物或生理功能衍生物可能具有之所有可能的立體異構物形式。除非另有提出或指出，否則化合物之化學名稱係指所有可能的立體化學異構物形式之混合物。
特而言之，立體中心可具有R-或S-構形；在二價環狀(部 分)飽和基上之取代基可具有順式-或反式-構形。包含雙鍵之化合物在該雙鍵上可具有E(相反(entgegen))或Z(共同(zusammen))-立體化學。術語順式、反式、R、S、E及Z已為熟習本項技術者所熟知。
式(Ia)及式(1b)化合物之立體化學異構物形式明顯地係希望包含在本發明之範圍內。其中特別有利的為該等立體化學上純的式(Ia)或(1b)化合物。
依照CAS-命名規則，當已知的絕對構形之二個立體中心存在於一分子中時，R或S描述符號係指(以Cahn-Ingold-Prelog序列規則為基準)最低編號對掌中心，參照中心。第二立體中心之構形係使用相對的描述符號[R *,R *] 或[R *,S *] 表示，其中R *都是指參照中心而[R *,R *] 係指帶有相同對掌性之中心，而[R *,S *] 係指不同對掌性之中心。例如，若分子中最低編號的對掌中心具有S構形且第二中心為R ，則立體描述符號則記為S -[R *,S *] 。若使用「α」及「β」，則環系中不對稱碳上之最優先的取代基位置具有最低的環編號，常常係一定位於該環系所決定之平面的「α」位置上。在環系中其他不對稱碳原子上之最優先的取代基位置，相對於參照原子上之最優先取代基的位置，若在該環系所決定之平面的相同邊則稱作「α」，或若在該環系所決定之平面的另一邊則稱作「β」。
當指出一特定的立體異構物形式時，其係指該形式實質上無，亦即結合低於50%，較佳地低於20%，更加地低於10%，又更加地低於5%，進一步較佳地低於2%而最佳地 低於1%的另一種異構物。因此，當式(Ia)或(1b)化合物例如被指為(E)時，其係指該化合物實質上無(Z)異構物。
特而言之，在檢視式(Ia)或(1b)化合物於取代基Q上含有至少一雙鍵時之事實時，化合物在該雙鍵上可具有E構形，其在該雙鍵上可具有Z構形，或其在該雙鍵上可具有E及Z構形之混合物。較佳地，如前文或下文所定義之式(Ia)或(1b)化合物在該雙鍵上具有一特定構形(實質上無另一種構形)。
式(Ia)或(1b)化合物(其中Q為式(a-2)或(a-3)之基)亦含有至少一個對掌中心，亦即此碳原子將取代基Q連結至喹啉基團。這些化合物在該碳原子上可具有R構形、在該碳原子上可具有S構形或其在該碳原子上可具有R及S構形之混合物。較佳地，如前文或下文所定義之式(Ia)或(1b)化合物在該碳原子上具有一特定構形(實質上無另一種構形)。
式(Ia)或(1b)化合物可合成混合物之形式，特別是外消旋混合物、鏡像異構物形式，該混合物可依照已知技術的解析製程將彼此分離。式(Ia)或(1b)之外消旋化合物可藉由與適合的對掌性酸反應，轉變為對應的非對映異構物鹽形式。該非對映異構物鹽形式隨後例如以選擇性或部分結晶來分離，並將從其得來之鏡像異構物以鹼游離。另一種分離式(Ia)或(1b)化合物之鏡像異構物形式的方法係包括使用對掌固定相之液相層析。該純立體化學異構物形式亦可由適當起始物質之對應的純立體化學異構物形式來衍生，但限制條件為該反應發生需為立體特異性。較佳地，若所需的為一特定的立體異構物，則該化合物可由立體特異的製備方法來合成。這些方 法有利地係應用鏡像異構上純的起始物質。
式(Ia)或(1b)化合物之互變異構物形式係指包含該等其中例如烯醇基團轉變為酮基之式(Ia)或(1b)化合物(酮-烯醇化變異構作用)。式(Ia)或(1b)化合物或本發明中間物之互變異構物形式係希望包含在本發明之範圍中。
本發明化合物之N-氧化物形式係指包括其中有一或數個三級氮原子被氧化成所謂的N-氧化物之式(Ia)或(1b)化合物。
依照將三價氮轉變為N-氧化物形式之已知技術的製程，可將式(Ia)及(1b)化合物轉變為對應的N-氧化物形式。該N-氧化反應一般可藉由將式(Ia)或(1b)之起始物質與適當的有機或無機過氧化物反應來進行。適當的無機過氧化物包括，例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物(例如過氧化鈉、過氧化鉀)；適當的有機過氧化物可包括過氧酸(例如過氧苯甲酸)，或經鹵基取代之過氧苯甲酸(例如3-氯過氧苯甲酸)、過氧烷酸(例如過氧乙酸)、氫過氧化烷基(例如氫過氧化第三丁基)。適合的溶劑有，例如水、低碳醇(例如乙醇及其類似物)、烴類(例如甲苯)、酮類(例如2-丁酮)、鹵化烴類(例如二氯甲烷)及此等溶劑之混合物。
在本申請書之架構中，本發明化合物本質上係希望包含其化學元素之所有的同位素組合。在本申請書之架構中，化學元素，特別是提及時與式(Ia)或(1b)化合物相關，係包括此元素之所有同位素及同位素混合物，無論是天然生成的或合成產生的，無論具天然豐度或富含同位素形式。特而言之， 當提及氫時，應了解係指1 H、2 H、3 H及其混合物；當提及碳時，應了解係指11 C、12 C、13 C、14 C及其混合物；當提及氮時，應了解係指13 N、14 N、15 N及其混合物；當提及氧時，應了解係指14 O、15 O、16 O、17 O、18 O及其混合物；當提及氟時，應了解係指18 F、19 F及其混合物。
因此本發明化合物本質上係包含帶有一或多種元素之一或多種同位素之化合物及其混合物，包括放射性化合物，亦稱為放射性標定化合物，其中一或多個非放射性原子己被其放射性同位素之一取代。術語「放射性標定化合物」係指任何式(Ia)或(1b)化合物、其醫藥上可接受鹽或其N-氧化物形式或其溶劑化物含有至少一個放射性原子。例如，化合物可以正子或以γ發射之放射性同位素來標定。對於放射性配體結合技術而言(膜受體分析)，3 H-原子或125 I-原子為所選擇取代之原子。對於顯影而言，最常用的正子發射(PET)放射性同位素為11 C、18 F、15 O及13 N，所有的同位素係由加速器產生並分別具有20、100、2及10分鐘之半衰期。因為這些放射性同位素之半衰期是如此之短，所以僅適合將其用於位置上具有產生同位素之加速器之機構，因而限制其用途。這些同位素中最廣泛使用的為18 F、99m Tc、201 T1及123 I。這些放射性同位素之處理、其製作、分離及併入分子中已為熟習技術者所知。
特而言之，該放射性原子係選自氫、碳、氮、硫、氧及鹵素之群。較佳地，該放射性原子係選自氫、碳及鹵素。
特而言之，該放射性同位素係選自3 H、11 C、18 F、122 I、123 I、125 I、131 I、75 Br、76 Br、77 Br及82 Br之群。較佳地，該放射性同位素係選自3 H、11 C及18 F之群。
在本申請書之架構中，烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基；或為與具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基相連結之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中各碳原子可視需要經氰基、羥基、C1-6 烷基氧基或酮基取代。較佳地烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基；其中各碳原子可視需要經羥基或C1-6 烷基氧基取代。
較佳地，烷基為甲基、乙基或環己基甲基，更佳地，甲基或乙基。在前文或下文所用的所有定義中，有利的烷基實施例為C1-6 烷基，其係代表具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基及其類似基團。較佳的C1-6 烷基亞群為C1-4 烷基，其係代表具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基及其類似基團。
在本申請書之架構中，C2-6 烯基為含有一個雙鍵具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及其類似基團；C2-6 炔基為含有一個叁鍵具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團；C3-6 環烷基為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基，及一般為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在本申請書之架構中，鹵基為選自氟基、氯基、溴基及碘基之群之取代基，及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基，或與具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基相連結之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基，其中一或多個碳原子係經一或多個鹵基原子取代。較佳地，鹵基為溴基、氟基或氯基；特別是氯基或溴基。較佳地，鹵烷基為多鹵基C1-6 烷基其係定義為經單-或多鹵基取代之C1-6 烷基，例如帶有一或多個氟原子之甲基，如二氟甲基或三氟甲基、1,1-二氟-乙基及其類似基團。在鹵烷基或多鹵基C1-6 烷基的定義中，若有一個以上之鹵基原子與烷基或C1-6 烷基團相連結，則該鹵基原子可為相同或不同。
第一有利的實施例係關於式(Ia)或(1b)之化合物，其中Q代表下式之基或或p為等於1、2、3或4之整數；q為等於0、1、2、3或4之整數；R1 為氫、氰基、甲醯基、羧基、鹵基、烷基、C2-6 烯基、C2 -6 炔基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、烷基硫基、烷基硫基烷基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(烷基)胺基、胺基烷基、單或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、胺基羰基、單或二(烷 基)胺基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5a R4a N烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-或Het; R2 為氫、烷基氧基、芳基、芳基氧基、羥基、巰基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、單或二(烷基)胺基、吡咯啶基或式之基，其中Y為CH2 、O、S、NH或N-烷基；R3 為烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或；R3a 為氫、氰基、烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基或Het-烷基-O-烷基；R4 及R5 各自獨立地為氫；烷基；烷基氧基烷基；芳基烷基；Het-烷基；單或二烷基胺基烷基；Het；芳基；或-C(=NH)-NH2 ；或R4 及R5 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-噻嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1] 庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基及三基，各基視需要經1、2、3或4個取代基取代，各取代基係獨立地選自烷基、鹵烷基、烷基羰基、鹵基、芳基烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單或二烷基胺基、烷基硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或視需要經芳基烷基取代之吡咯啶基；R4a 及R5a 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-噻嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基及三基，各基視需要經1、2、3或4個取代基取代，各取代基係獨立地選自烷基、鹵烷基、鹵基、芳基烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單或二烷基胺基、烷基硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6 為芳基1 或Het; R7 為氫、鹵基、烷基、芳基或Het; R8 為氫或烷基；R9 為酮基；或R8 及R9 共同形成-CH=CH-N=基；R11 為氫或烷基；芳基為一碳環係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基，各視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧基、鹵烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單或二烷基胺基羰基；芳基1 為一碳環係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基，各視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧基、烷基硫基、鹵烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基、Het或單或二烷基胺基羰基；Het為一單環雜環係選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；或一雙環雜環係選自喹啉基、喹喏啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧己環基或苯并[1,3]間二氧雜戊烯基；各 單環或雙環雜環視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、羥基、烷基或烷基氧基。
第二有利的實施例係關於式(Ia)或(1b)之化合物，其中Q代表下式之基或或p為等於1、2、3或4之整數；q為等於0、1、2、3或4之整數；R1 為氫、氰基、甲醯基、羧基、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、單或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基胺基C1-6 烷基、胺基羰基、單或二(C1-6 烷基)胺基羰基、芳基C1-6 烷基、芳基羰基、R5a R4a NC1-6 烷基、二(芳基)C1-6 烷基、芳基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-或Het; R2 為氫、C1-6 烷基氧基、芳基、芳基氧基、羥基、巰基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基硫基、單或二(C1-6 烷基)胺基、吡咯啶基或式之基，其中Y為CH2 、O、S、NH或N-C1-6 烷基；R3 為C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、芳基-O-C1-6 烷基、芳基-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-C1-6 烷基、Het-O-C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基或。R3a 為氫、氰基、C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、芳基-O-C1-6 烷基、芳基-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-C1-6 烷基、Het-O-C1-6 烷基或Het-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基；R4 及R5 各自獨立地為氫；C1-6 烷基；C1-6 烷基氧基C1-6 烷基；芳基C1-6 烷基；Het-C1-6 烷基；單或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基；雙環[2.2.1]庚基；Het；芳基；或-C(=NH)-NH2；或R4 及R5 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-噻嗎啉基、1,1-二氧化物-噻嗎啉基、氮呾基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基及三基，各 基視需要經1、2、3或4個取代基取代，各取代基係獨立地選自烷基、鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵基、芳基C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷基氧基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、單或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、視需要經C1-6 烷基取代之哌啶基或視需要經芳基C1-6 烷基取代之吡咯啶基；R4a 及R5a 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-噻嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基及三基，各基視需要經1、2、3或4個取代基取代，各取代基係獨立地選自C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、鹵基、芳基C1-6 烷基、羥基、C1 -6 烷基氧基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6 為芳基1 或Het; R7 為氫、鹵基、C1-6 烷基、芳基或Het; R8 為氫或C1-6 烷基；R9 為酮基；或R8 及R9 共同形成-CH=CH-N=基；R11 為氫或C1-6 烷基；芳基為一碳環係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基，各視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、視需要經苯基取代之C2-6 烯基、鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、鹵基C1-6 烷基氧基、羧基、C1-6 烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單或二C1-6 烷基胺基羰基；芳基1 為一碳環係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基，各視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基硫基、鹵基C1-6 烷基氧基、羧基、C1-6 烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基、Het或單或二(C1-6 烷基)胺基羰基；Het為一單環雜環係選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；或一雙環雜環係選自喹啉基、喹喏啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧己環基或苯并[1,3]間二氧雜戊烯基；各單環或雙環雜環視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、羥基、C1-6 烷基或C1-6 烷基氧基。
第三有利的實施例係關於式(Ia)或(1b)之化合物，其中Q代表下式之基或或p為等於1、2、3或4之整數；q為等於0、1、2、3或4之整數；R1 為氫、氰基、甲醯基、羧基、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、多鹵基C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、單或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基胺基C1-6 烷基、胺基羰基、單或二(C1-6 烷基)胺基羰基、芳基C1-6 烷基、芳基羰基、R5a R4a NC1-6 烷基、二(芳基)C1-6 烷基、芳基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-或Het; R2 為氫、C1-6 烷基氧基、芳基、芳基氧基、羥基、 巰基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基硫基、單或二(C1-6 烷基)胺基、吡咯啶基或式之基，其中Y為CH2 、O、S、NH或N-C1-6 烷基；R3 為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基C1-6 烷基、芳基-O-C1-6 烷基、芳基-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、芳基、Het、Het-C1-6 烷基、Het-O-C1-6 烷基或Het-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基或；R3a 為氫、氰基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基C1-6 烷基、芳基-O-C1-6 烷基、芳基-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、芳基、Het、Het-C1-6 烷基、Het-O-C1-6 烷基或Het-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基；R4 及R5 各自獨立地為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基；單或二C1-6 烷基胺基C1-6 烷基、Het、芳基或-C(=NH)-NH2 ，或R4 及R5 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-噻嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1] 庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基及三基，各基視需要經1、2、3或4個取代基取代，各取代基係獨立地選自C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、鹵基、芳基C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或視需要經芳基C1-6 烷基取代之吡咯啶基；R4a 及R5a 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-噻嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基及三基，各基視需要經1、2、3或4個取代基取代，各取代基係獨立地選自C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、鹵基、芳基C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、 C1-6 烷基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6 為芳基1 或Het; R7 為氫、鹵基、C1-6 烷基、芳基或Het; R8 為氫或C1-6 烷基；R9 為酮基；或R8 及R9 共同形成-CH=CH-N=基；R11 為氫或C1-6 烷基；芳基為一碳環係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基，各視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、鹵基C1-6 烷基氧基、羧基、C1-6 烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單或二(C1-6 烷基)胺基羰基；芳基1 為一碳環係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基，各視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基硫基、鹵基C1-6 烷基氧基、羧基、C1-6 烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基、Het或單或二(C1-6 烷基)胺基羰基；Het為一單環雜環係選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；或一雙環雜環係選自喹啉基、喹喏啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧己環基或苯并[1,3]間二氧雜戊烯基；各單環或雙環雜環視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、羥基、C1-6 烷基或C1-6 烷基氧基。
第四有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中R1 為氫、氰基、鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基、二(芳基)烷基、芳基或Het；特別是R1 為氫、鹵基、芳基、Het、烷基或烷基氧基；更特別是R1 為鹵基。最佳地，R1 為溴。或R1 代表甲醯基、羧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(烷基)胺基、胺基烷基、單或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、胺基羰基、單或二(烷基)胺基羰基、芳基羰基、R5a R4a N烷基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-；更特別是C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(烷基)胺基、胺基烷基、單或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、胺基羰基、單或二(烷基)胺基羰基、R5a R4a N烷基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-；又更特別是C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C=N-OR11 、R5a R4a N烷基、R5a R4a N-、R5a R4a N_C(=O)-；另 又特別是C2-6 烯基或-C=N-OR11 。
第五有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中p等於1。
第六有利的實施例係關於如前文所提及作為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中R2 為氫、烷基氧基或烷基硫基，特別是氫、C1-6 烷基氧基或C1-6 烷基硫基。更特別是，R2 為C1-6 烷基氧基，較佳地甲基氧基。
第七有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中R3 為烷基、芳基烷基、芳基或Het；特別是C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、芳基或Het；更特別是C1-6 烷基、視需要經取代之苯基、視需要經取代之萘基、芳基C1-6 烷基，其中芳基代表視需要經取代之苯基或視需要經取代之萘基或Het；又更特別是C1-6 烷基、苯基、萘基、芳基C1-6 烷基，其中芳基代表苯基或萘基或噻吩基。較佳地，R3 為C1-6 烷基，特別是甲基；苯基；萘基；苯基C1-6 烷基或萘基C1-6 烷基；更佳地，R3 為C1-6 烷基，特別是甲基，苯基、萘基或苯基C1-6 烷基。
第八有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中R3a 為氫、氰基、C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、芳基、Het或Het-C1-6 烷基；特別是氰基、C1-6 烷基或芳基C1-6 烷基；更特別是苯基C1-6 烷基。
第九有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中q等於1、2 或3。更佳地，q等於1。
第十有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中R4 及R5 各自獨立地代表氫或C1-6 烷基，特別是C1-6 烷基，更特別是甲基或乙基。較佳地，R4 及R5 為甲基。
第十一有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中R4 及R5 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：哌啶基、哌基、嗎啉基、咪唑基、三唑基，各該等環係視需要經C1-6 烷基取代；更特別是哌啶基、哌基或嗎啉基，各該等環係視需要經C1-4 烷基取代；又更特別是哌啶基、視需要經C1-4 烷基取代之哌基，或嗎啉基；或R4 及R5 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：1,1-二氧化物-噻嗎啉基、氮呾基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，各該等環係視需要經C1-6 烷基或芳基C1-6 烷基取代；更特別是六氫-1H-1,4-二氮呯基或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，各該環係視需要經C1-6 烷基或芳基C1 -6 烷基取代。
第十二有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中R6 為視需要經鹵基、氰基或C1-6 烷基氧基取代之苯基；特別是視需要經鹵基取代之苯基。
第十三有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中R7 為氫。
第十四有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中該化合物為式(Ia)化合物。
第十五有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中該化合物為式(Ib)化合物且其中R8 為氫而R9 為酮基。
第十六有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中該化合物為式(Ib)化合物，特別是其中R8 為烷基，更佳地C1-6 烷基，例如甲基。
第十七有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中Q為式(a-1)或(a-2)之基。
第十八有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中芳基為萘基或苯基，更佳地苯基，各視需要經一或二個選自鹵基(例如氯基)、氰基、烷基(例如甲基)或烷基氧基(例如甲基氧基)之取代基取代。
第十九有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其中R1 係位於喹啉環之位置6上。
在本申請書之架構中，式(Ia)或(Ib)化合物之喹啉環編 號如下：
第二十有利的實施例為如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其用於製造供治療革蘭氏陽性菌及/或革蘭氏陰性菌之細菌感染(較佳地，革蘭氏陽性菌之細菌感染)之醫藥品之用途。
第二十一有利的實施例為如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群，其用於製造供治療細菌感染之醫藥品之用途，其中該式(Ia)或(1b)化合物具有IC90 <15μl/ml抗至少一種細菌，特別是革蘭氏陽性菌；較佳地IC90 <10μl/ml；更佳地IC90 <5μl/ml；該IC90 值係如下文所述來測定。
第二十二有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)化合物或其任何亞群，其中係適用一或多個(較佳地，所有的)下列定義：R1 為氫、鹵基、芳基、Het、烷基或烷基氧基；特別是氫、鹵基、芳基、Het、C1-6 烷基或C1-6 烷基氧基；更特別是鹵基，較佳地，溴；R2 為氫、烷基氧基或烷基硫基，特別是氫、C1-6 烷基氧基或C1-6 烷基硫基；更特別是C1-6 烷基氧基，較佳地，甲基氧基；R3 為烷基、芳基烷基、芳基或Het；特別是C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、芳基或Het；更特別是C1-6 烷基(特別是甲基)、苯基、萘基或苯基C1-6 烷基；R4 及R5 為C1-6 烷基；特別是甲基；或R4 及R5 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：哌啶基、哌基、嗎啉基、咪唑基、三唑基、六氫-1H-1,4-二氮呯基或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，各該等環係視需要經C1-6 烷基或芳基C1-6 烷基取代；更特別是哌啶基、視需要經C1-4 烷基取代之哌基、嗎啉基、視需要經C1-6 烷基取代之六氫-1H-1,4-二氮呯基或視需要經芳基C1-6 烷基取代之2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；特別是R4 及R5 為C1-6 烷基，較佳地甲基；R6 為視需要經鹵基、氰基或C1-6 烷基氧基取代之苯基；特別是視需要經鹵基取代之苯基；R7 為氫；q為1、2或3; p為1; Q為式(a-1)、(a-2)或(a-3)之基；特別是(a-1)或(a-2)。
較佳地，在如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群中，術語「烷基」係代表C1-6 烷基，更佳地C1-4 烷基，而術語鹵烷基係代表多鹵基C1-6 烷基。
最佳的式(Ia)或(1b)化合物為由下列選出之化合物 其醫藥上可接受鹽或其N-氧化物形式或其溶劑化物。
本發明進一步亦關於下式之化合物： 其醫藥上可接受鹽或其N-氧化物形式或其溶劑化物。
本發明亦關於下式之化合物： 其醫藥上可接受鹽或其N-氧化物形式或其溶劑化物。
藥理學
本發明化合物令人驚訝地已顯現適合用於治療細菌感染，包括分枝桿菌感染，特別是該等由病原性分枝桿菌例如結核分枝桿菌(包括潛伏性及其抗藥性形式)、牛型結核桿菌、痲瘋分枝桿菌、鳥型結核桿菌及海洋分枝桿菌所造成之 疾病。因此本發明亦關於如上文所定義之式(Ia)或(1b)化合物、其醫藥上可接受鹽類或其N-氧化物形式或其溶劑化物用作為醫藥，特別是用作治療細菌感染(包括分枝桿菌感染)之醫藥。
另外，本發明亦關於式(Ia)或(1b)化合物、其醫藥上可接受鹽類或其N-氧化物形式或其溶劑化物以及如下文所述其任何醫藥組合物，用於製造供治療細菌感染(包括分枝桿菌感染)之醫藥品之用途。
因此，在另一方面，本發明係提供治療患有細菌感染或處於細菌感染(包括分枝桿菌感染)風險中之病患之方法，該方法包括投予該病患一治療上有效量之本發明化合物或醫藥組合物。
本發明化合物除了抗分枝桿菌之活性外，亦具有抗其他細菌之活性。一般而言，細菌性病原可分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原菌。具有抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性病原菌活性之抗生素化合物一般被認為具有廣效之活性。本發明化合物被認為具抗革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性細菌性病原之活性，特別是抗革蘭氏陽性細菌性病原。特而言之，本發明化合物具對抗至少一種革蘭氏陽性菌，較佳地對抗數種革蘭氏陽性菌，更佳地對抗一或多種革蘭氏陽性菌及/或一或多種革蘭氏陰性菌之活性。
本發明化合物具有殺細菌或抑制細菌之活性。
革蘭氏陽性及革蘭氏陰性好氧及厭氧菌之實例包括葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌(S. aureus )；腸球菌 (Enterococci)，例如糞腸球菌(E. faecalis )；鏈球菌，例如肺炎鏈球菌(S. pneurnoniae )、變種鏈球菌(S. mutans )、化膿性鏈球菌(S. pyogens )；桿菌(Bacilli)，例如枯草桿菌(Bacillus subtilis )；李斯特菌(Listeria)，例如單核細胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes )；嗜血桿菌(Haemophilus)，例如流感嗜血桿菌(H. influenza )；莫拉氏菌(Moraxella)，例如粘膜炎莫拉氏菌(M. catarrhalis )；假單胞菌(Pseudomonas)，例如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )；及埃希氏菌(Escherichia)，例如大腸桿菌(E. coli )。革蘭氏陽性病源菌，例如葡萄球菌、腸球菌及鏈球菌特別重要，因為發展成抗藥菌株，其例如一但從醫院環境產生，則難以治療及難以根除。此等菌株之實例有抗甲西林之金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗甲西林之凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗青黴素之肺炎鏈球菌及多重抗藥性之糞腸球菌。
本發明化合物亦顯示對抗抗藥細菌株之活性。
本發明化合物特別具抗肺炎鏈球菌及金黃色葡萄球菌(包括抗藥性金黃色葡萄球菌，例如抗甲西林之金黃色葡萄球菌(MRSA))之活性。
因此，本發明亦關於式(Ia)或(1b)化合物、其醫藥上可接受鹽類或其N-氧化物形式或其溶劑化物以及如下文所述其任何醫藥組合物，用於製造供治療細菌感染(包括由葡萄球菌及/或鏈球菌所造成的感染)之醫藥品之用途。
因此，在另一方面，本發明係提供治療患有細菌感染或處於細菌感染(包括由葡萄球菌及/或鏈球菌所造成的感染) 風險中之病患之方法，該方法包括投予該病患一治療上有效量之本發明化合物或醫藥組合物。
不受限於任何理論，已知本發明化合物之活性係在於抑制F1FO ATP合成酶，特別是抑制F1FO ATP合成酶之FO複合物，更特別是抑制F1FO ATP合成酶FO複合物之亞單體c，藉由耗盡細菌細胞的ATP量來殺死細菌。因此，特而言之，本發明化合物對於該等依賴F1FO ATP合成酶適當運作而存活的細菌具活性。
可藉由本發明化合物治療之細菌感染包括，例如中樞神經系統感染、外耳感染、中耳感染例如急性中耳炎、顱內靜脈竇感染、眼部感染、口腔感染例如牙齒、牙齦及黏膜感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖道感染、胃腸道感染、婦科感染、敗血症、骨骼及關節感染、皮膚及皮膚結構感染、細菌性心內膜炎、燒傷、手術之抗細菌預防及免疫抑制病患之抗細菌預防，例如接受癌症化療之病患或器官移植之病患。
無論何時用於前文或下文，本發明化合物可治療細菌感染，係指化合物可治療一或多種細菌株之感染。
本發明亦關於包含醫藥上可接受之載劑及作為活成性份之治療上有效量的本發明化合物之組合物。本發明化合物就給藥目的可調配成各種醫藥形式。可引用的適當組合物為通常用於全身性投予藥物之所有組合物。製備本發明之醫藥組合物，係將作為活性成份之有效量的特定化合物，視需要為加成鹽形式與醫藥上可接受載劑混合成緊密的混合物，其 中載劑依照所欲投予的製備物形式可採用各種不同的形式。這些醫藥組合物所欲的為適合(特別是)用於口服給藥或非經腸注射之單位劑型。例如，將組合物製備成口服劑型，任何常用的醫藥媒劑皆可應用，對於口服液體製備物(例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液)之情況，可用例如水、多元醇、油脂及其類似物；或對於散劑、藥丸、膠囊及錠劑之情況，可用固體載劑例如澱粉、糖、高領土、稀釋劑、潤滑劑、結著劑、崩解劑及其類似物。因爲錠劑及膠囊給藥容易，所以其代表最有利的口服單位劑型，在此情況下明顯地係使用固體醫藥載劑。對於非經腸組合物，雖然可包括其他的成份，但載劑通常會包括無菌水(至少佔大部分)，例如幫助溶解。可製備注射溶液，例如其中載劑包含食鹽水、葡萄糖溶液或食鹽水和葡萄糖溶液混合物。亦可製備注射懸浮液，在此情況下可應用適當的液體載劑、懸浮劑及其類似物。在使用前立刻可被轉變為液體形式製備物之固體形式製備物亦包括在內。
依照給藥模式，醫藥組合物較佳地將包括從0.05至99%重量比，更佳地從0.1至70%重量比，又更佳地，從0.1至50%重量比之活性成份，以及從0.1至99.95%重量比，更佳的從30至99.9%重量比，又更佳的從50至99.9%重量比之醫藥上可接受載劑，所有的百分比係以組合物之總重量為基準。
醫藥組合物可另外含有各種其他本項技術中已知之成份，例如潤滑劑、安定劑、緩衝劑、乳化劑、黏度調節劑、 界面活性劑、防腐劑、調味劑或色素。
特別有利地係將上述醫藥組合物調配成容易給藥之單位劑型及一致的劑型。本文所用之單位劑型係指是適合作為單位劑型之身體上不連續單位，各單位含有一經計算可產生所欲治療效果之預定量的活性成份與所需的醫藥載劑組合。此等單位劑型之實例有錠劑(包括刻痕錠劑或膜衣錠)、膠囊、藥丸、散劑包、藥膜、栓劑、注射溶液或懸浮液和其類似物，以及其分離的多藥劑。
本發明化合物之每日劑量當然將依所用的化合物、給藥模式、所欲的治療及所適用的分枝桿菌疾病而不同。然而，一般而言，當本發明化合物以每天不超過1克，例如從10至50mg/kg體重之範圍內給藥時，將會得到令人滿意的結果。
就式(Ia)或(1b)化合物具抗細菌感活性之事實，本發明化合物可與其他的抗細菌劑組合以有效地對抗細菌感染。
因此，本發明亦關於(a)本發明化合物及(b)一或多種其他抗細菌劑之組合。
本發明亦關於用作醫藥之(a)本發明化合物及(b)一或多種其他抗細菌劑之組合。
本發明亦關於如上定義之組合物或醫藥組合物用於治療細菌感染之用途。
本發明亦包括一醫藥組合物，其包含醫藥上可接受載劑及作為活性成份之治療上有效量的(a)本發明化合物及(b)一或多種其他抗細菌劑。
當以組合物給予時，(a)本發明化合物及(b)其他一或多 種抗細菌劑之重量比率係由熟習本項技術者來決定。如熟習本項技術者所熟知，該比率和正確的劑量以及給藥的頻率係依照所用的特定本發明化合物及其他一或多種殺菌劑、所欲治療之特定症狀、所欲治療症狀之嚴重度、年齡、體重、性別、飲食、給藥時間及特定病患的一般身體狀況、給藥模式以及個人可能接受的其他醫療而定。再者，明顯地，有效的每日劑量依照受治療對象之反應及/或依照開立本發明化合物處方之醫師的評估可降低或增加。本發明式(Ia)或(1b)化合物及另外的抗細菌劑之特定重量比範圍可從1/10至10/1，更特別是從1/5至5/1，又更特別是從1/3至3/1。
本發明化合物及一或多種抗細菌劑可組合成單一製備物或可調配為個別的製備物使其可同時、分開或連續給藥。因此，本發明亦關於含有(a)本發明化合物及(b)其他一或多種抗細菌劑之產品，其為組合的製備物供同時、分開或連續用於治療細菌感染。
其他可與式(Ia)或(1b)化合物組合之抗細菌劑有，例如本項技術中已知之抗細菌劑。其他抗細菌劑包括β-內醯胺類之抗生素，例如天然青黴素、半合成青黴素、天然頭孢菌素(cephalosporin)、半合成頭孢菌素、頭黴素(cephamycin)、1-氧頭孢烯(1-oxacephem)、克拉維酸(clavulanic acid)、青黴烯(penem)、碳青黴烯(carbapenem)、單內醯環(nocardicin)、諾卡黴素(monobactam)；四環黴素(tetracycline)、去水四環黴素(anhydrotetracycline)、蔥環黴素(anthracycline)；胺基糖苷 (aminoglycoside)；核苷例如N-核苷、C-核苷、碳環核苷、滅瘟素S(blasticidin S)；大環內酯(macrolide)例如12-員環大環內酯、14-員環大環內酯、16-員環大環內酯；安莎黴素(ansamycin)；胜肽例如博萊黴素(bleomycin)、短桿菌肽(gramicidin)、多粘菌素(polymyxin)、崔西桿菌素(bacitracin)、含內酯連接鏈之大環胜肽抗生素、放線黴素類(actinomycin)、安福黴素(amphomycin)、捲曲黴素(capreomycin)、偏端黴素(distamycin)、恩拉黴素(enduracidin)、米卡黴素(mikamycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、塗鏈黴素(stendomycin)、紫黴素(viomycin)、維吉尼黴素(virginiamycin)；環已醯亞胺(cycloheximide)；環絲胺酸(cycloserine)；變曲黴素(variotin)；肉瘤黴素A(sarkomycin A)；新生黴素(novobiocin)；灰黃黴素(griseofulvin)；氯黴素(chloramphenicol)；絲裂黴素(mitomycin)；煙曲酶素(fumagillin)；莫能黴素(monensin)；吡咯菌素(pyrrolnitrin)；磷黴素(fosfomycin)；夫西地酸(fusidic acid);D-(對羥基苯基)甘胺酸；D-苯基甘胺酸；環烯二炔(enediyne)。
可與本發明之式(Ia)或(1b)化合物組合之特定的抗生素有例如苯甲基青黴素(benzylpenicillin)(鉀、普魯卡因、芐星)、苯氧甲基青黴素(phenoxymethylpenicillin)(鉀)、苯氧乙基青黴素鉀(phenethicillin potassium)、丙匹西林(propicillin)、卡苯尼西林(carbenicillin)(二鈉、苯基鈉、氫茚基鈉)、磺芐西林(sulbenicillin)、替卡西林鈉(ticarcillin disodium)、甲西林鈉(methicillin sodium)、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、苯唑西林鈉(cloxacillin sodium)、二氯唑西林鈉(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、氨芐西林(ampicillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌西林鈉(piperacillin sodium)、安莫西林(amoxicillin)、環己西林(ciclacillin)、賀他西林(hectacillin)、舒巴坦鈉(sulbactam sodium)、酞胺西林鹽酸鹽(talampicillin hydrochloride)、巴坎西林鹽酸鹽(bacampicillin hydrochloride)、匹美西林(pivmecillinam)、頭孢胺芐(cephalexin)、頭孢克羅(cefaclor)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢拉啶(cephradine)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢匹林鹽酸鹽(cephapirin sodium)、頭孢噻吩鈉(cephalothin sodium)、頭孢乙腈鈉(cephacetrile sodium)、頭孢磺啶鈉(cefsulodin sodium)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢曲(cefatrizine)、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢孟多(cefamandole)、偉弗替安鹽酸鹽(vefotiam hydrochloride)、頭孢唑林鈉(cefazolin sodium)、頭孢唑肟鈉(ceftizoxime sodium)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、頭孢甲肟鹽酸鹽(cefmenoxime hydrochloride)、頭孢呋肟(cefuroxime)、頭孢曲松鈉(ceftriaxone sodium)、頭孢他定(ceftazidime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭抱甲氧氰挫(cefinetazole、頭孢替坦(cefotetan)、拉他頭孢(latamoxef)、克拉維酸(clavulanic acid)、亞胺培南(imipenem)、胺曲南(aztreonam)、四環黴 素(tetracycline)、金黴素鹽酸鹽(chlortetracycline hydrochloride)、去甲金黴素(demethylchlortetracycline)、土黴素(oxytetracycline)、甲烯土黴素(methacycline)、多西環素(doxycycline)、羅利環素(rolitetracycline)、二甲胺四環黴素(minocycline)、柔紅黴素鹽酸鹽(daunorubicin hydrochloride)、多柔比星(doxorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、卡那黴素硫酸鹽(kanamycin sulfate)、卡那黴素B (bekanamycin)、托普黴素(tobramycin)、慶大酶素硫酸鹽(gentamycin sulfate)、地貝卡星(dibekacin)、阿米卡星硫酸鹽(amikacin)、小諾黴素(micronomicin)、核糖黴素(ribostamycin)、新黴素硫酸鹽(neomycin sulfate)、巴龍黴素硫酸鹽(paromomycin sulfate)、鏈黴素硫酸鹽(streptomycin sulfate)、二氫鏈黴素(dihydrostreptomycin)、德畜黴素A(destomycin A)、效高黴素B(hygromycin B)、阿布拉黴素(apramycin)、西索米星(sisomicin)、奈替米星硫酸鹽(netilmicin sulfate)、大觀黴素鹽酸鹽(spectinomycin hydrochloride)、阿司米星硫酸鹽(astromicin sulfate)、井岡黴素(validamycin)、春雷黴素(kasugamycin)、多抗黴素(polyoxin)、保米黴素S(blasticidin S)、紅黴素(erythromycin)、紅黴素依地酸鹽(erythromycin estolate)、竹桃黴素磷酸鹽(oleandomycin phosphate)、(tracetyloleandomycin)、北里黴素(kitasamycin)、交沙黴素(josamycin)、螺旋黴素(spiramycin)、泰樂菌素(tylosin)、伊維菌素(ivermectin)、麥迪黴素(midecamycin)、博來黴素 硫酸鹽(bleomycin sulfate)、培洛黴素硫酸鹽(peplomycin sulfate)、短桿菌肽(gramicidin S)、多粘菌素B(polymyxin B)、桿菌肽(bacitracin)、粘桿菌素硫酸鹽(colistin sulfate)、粘桿菌素甲磺酸鈉(colistinmethanesulfonate sodium)、恩拉黴素(enramycin)、米卡黴素(mikamycin)、維吉尼黴素(virginiamycin)、捲曲黴素硫酸鹽(capreomycin sulfate)、紫黴素(viomycin)、恩維黴素(enviomycin)、萬古霉素(vancomycin)、放線菌素D(actinomycin D)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、貝他定(bestatin)、胃酶抑素(pepstatin)、孟寧素(monensin)、拉沙洛西(lasalocid)、沙利黴菌(salinomycin)、兩性黴素B (amphotericin B)、寧司泰定(nystatin)、納他黴素(natamycin)、曲古黴素(trichomycin)、普卡黴素(mithramycin)、林可黴素(lincomycin)、克林黴素(clindamycin)、克林黴素棕櫚酸鹽酸鹽(clindamycin palmitate hydrochloride)、黃黴素(flavophospholipol)、環絲氨酸(cycloserine)、培西洛星(pecilocin)、灰黃黴素(griseofulvin)、氯黴素(chloramphenicol)、氯黴素棕櫚酸鹽(chloramphenicol palmitate)、絲裂黴素C(mitomycin C)、吡咯菌素(pyrrolnitrin)、磷黴素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、二環黴素(bicozamycin)、硫姆林(tiamulin)、西卡寧(siccanin)。
其他可與式(Ia)或(1b)化合物組合之分枝桿菌藥劑有例如利福平(rifampicin=rifampin)；異菸肼；吡醯胺；艾米卡黴素；乙硫異菸胺；乙胺丁醇；鏈黴素；對-胺基水楊酸； 環絲胺酸；捲曲黴素；卡那黴素；胺硫脲(thioacetazone);PA-824；喹啉酮/氟喹啉酮，例如莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)；大環內酯例如克拉黴素(clarithromycin)、氨苯吩嗪(clofazimine)、阿莫西林(amoxycillin)克拉維酸；利福黴素(rifamycins)；利福布汀(rifabutin)；利福噴丁(rifapentine)；揭示於WO2004/011436中之化合物。
通用製備
本發明化合物一般可由連續步驟來製備，各步驟已為熟技術者所知。
式(Ia)或(Ib)化合物(其中Q代表式(a-1)、(a-2)或(a-3)之基，這些化合物以式(Ia-1)、(Ia-2)、(1b-1)、(Ib-2)、(Ia-3)或(Ib-3)代表)可藉由將式(II-a)、(II-b)、(11-c)或(11-d)之中間物與適合的酸(例如聚磷酸)反應來製備。
式(Ia-1)、(1a-2)、(1b-1)或(Ib-2)化合物亦可藉由將式(II-a)、(II-b)之中間物與SOCl2 在適當溶劑(例如吡啶、三乙基胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺)之存在下反應來製備。
在適合的酸(例如聚磷酸)存在下之反應，最好係用於製備式(Ia-1)及(1b-1)化合物，特別是(Ia-1)。在SOCl2 的存在下之反應，最好係用於製備式(1a-2)及(Ib-2)化合物，特別是(Ia-2)。
亦可使用二乙基胺基三氟化硫或其他熟習技術者所熟知之試劑取代SOCl2 。
在熟習技術者之理解內思慮探求適當的溫度、稀釋度及反應時間，以使上述之反應最適化而得到所欲的化合物。
式(Ia-1)或(1b-1)化合物可藉由將式(IIIa)或(IIIb)之中間物(其中W1 代表一適合的離去基團，例如鹵基，如氯基)與 式(IV)之中間物在適合的鹼(例如Na2 CO3 )及適合的溶劑(例如醇類，如甲醇)之存在下反應來製備。
式(Ia)化合物(其中Q代表式(a-3)之基及其中R3a 代表氰基，該化合物係以式(Ia-4)表示)，可藉由將式(VII)之中間物與氰基甲基乙酸二乙酯在氫化鈉及適合溶劑(例如四氫呋喃)的存在下反應來製備。
式(Ia)或(Ib)化合物可進一步根據已知技術的基團轉化反應將式(Ia)或(Ib)化合物彼此轉變來製備。
式(Ia)或(Ib)化合物可依照將三價氮轉變為其N-氧化物形式之已知技術的製程，轉變為對應的N-氧化物形式。該N-氧化反應一般可藉由將式(Ia)或(Ib)之起始物質與適當的有機或無機過氧化物反應來進行。適當的無機過氧化物包括，例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物(例如過氧化鈉、過氧化鉀)；適當的有機過氧化物可包括，例如過氧酸，如過氧苯甲酸或經鹵基取代之過氧苯甲酸(例如3-氯過 氧苯甲酸)、過氧烷酸(例如過氧乙酸)、氫過氧化烷基(例如氫過氧化第三丁基)。適合的溶劑有，例如水、低碳醇(例如乙醇及其類似物)、烴類(例如甲苯)、酮類(例如2-丁酮)、鹵化烴類(例如二氯甲烷)及此等溶劑之混合物。
其中R1 代表鹵基(例如溴基)之式(Ia)或(Ib)化合物，可在適合的催化劑(例如Pd(OAc)2 或Pd(PPh3 )4 )及適合的鹼(例如K3 PO4 或Na2 CO3 )之存在下、於適合的溶劑中(例如甲苯或1,2-二甲氧基乙烷(DME))藉由與Het-B(OH)2 反應，轉變為其中R1 代表Het之式(Ia)或(Ib)化合物。
同樣地，其中R1 為鹵基(例如溴基)之式(Ia)或(Ib)化合物，可在適合的催化劑(例如Pd(PPh3 )4 )之存在下，於適合的溶劑中(例如甲苯或1,2-二甲氧基乙烷(DME))藉由以適當的烷化劑(例如CH3 B(OH)2 或(CH3 )4 Sn)處理，轉變為其中R1 為烷基(例如甲基)之式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R1 為鹵基(特別是溴)之式(Ia)或(Ib)化合物，可在適合的催化劑(例如鈀碳)之存在下，及於適合的溶劑(例如醇，如甲醇)之存在下藉由與HCOONH4 反應，轉變為其中R1 為氫之式(Ia)或(Ib)化合物。同樣的反應可用來將其中R4 或R5 為苯甲基之式(Ia)或(Ib)化合物轉變為其中R4 或R5 為氫之式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R1 為鹵基(特別是溴)之式(Ia)或(Ib)化合物，亦可在nBuLi及適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下藉由與N,N-二甲基甲醯胺反應，轉變為其中R1 為甲醯基之化合物。然後這些化合物可進一步藉由在適合溶劑(例如醇，如 甲醇及四氫呋喃)之存在下與適合的還原劑(例如NaBH4 )反應，轉變為其中R1 為-CH2 -OH之式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R1 代表C2-6 烯基之式(Ia)或(Ib)化合物，可在適合的催化劑(例如Pd(PPh3 )4 )之存在下，以及於適合溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)之存在下，藉由將其中R1 為鹵基(例如溴及其類似物)之式(Ia)或(Ib)化合物與第三丁基(C2-6 烯基)錫(例如第三丁基(乙烯基)錫)反應來製備。此反應較佳地係在升高的溫度下進行。
其中R1 代表R5a R4a N-之式(Ia)或(Ib)化合物，可在適合的催化劑(例如叁(二苯亞甲基丙酮)鈀)、適合的配體(例如2-(二-第三丁基膦)聯苯)、適合的鹼(例如第三丁醇鈉)及適合的溶劑(例如甲苯)之存在下，藉由將其中R1 為鹵基(例如溴及其類似物)之式(Ia)或(Ib)化合物與R5a R4a NH反應來製備。
其中R1 代表-C=N-OR11 之式(Ia)或(Ib)化合物可由其中R1 為甲醯基之式(Ia)或(Ib)化合物在適合的溶劑(例如吡啶)之存在下，藉由與羥基胺鹽酸鹽或C1-6 烷氧基胺鹽酸鹽反應來製備。
其中R1 代表-CH2 -NH2 之式(Ia)或(Ib)化合物可由其中R1 為甲醯基之式(Ia)或(Ib)化合物，在H2 、在適合的催化劑(例如鈀碳)及適合的溶劑(例如NH3 /醇，如NH3 /甲醇)之存在下，藉由還原作用來製備。其中R1 代表-CH2 -NH2 之式(Ia)或(Ib)化合物，可在氰基硼氫化鈉、乙酸及適合的溶劑(例如乙腈)之存在下，藉由與適合的醛或酮試劑(例如三聚甲醛或甲醛)反應，轉變為其中R1 代表-CH2 -N(C1-6 烷基)2 之式(Ia)或(Ib)化 合物。
其中R1 代表R5a R4a N-CH2 -之式(Ia)或(Ib)化合物，可在適合的溶劑還原劑(例如BH3 CN)、適合的溶劑(例如乙腈及四氫呋喃)及適合的酸(例如乙酸)之存在下，藉由將其中R1 為甲醯基之式(Ia)或(Ib)化合物與適合的式R5a R4a N-H之試劑反應來製備。
其中R1 代表胺基之式(Ia)或(Ib)化合物，可在適合的溶劑(例如甲苯)之存在下，藉由將其中R1 為羧基之式(Ia)或(Ib)化合物與適合的疊氮基(例如疊氮基磷酸二苯酯(DPPA))及適合的鹼(例如三乙基胺)反應來製備。將得到的產物進行克爾蒂斯反應(Curtius reaction)並藉由加入三甲基矽烷基乙醇，而形成一胺甲酸酯中間物。在下個步驟，於適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下，將此中間物與四丁基溴化銨(TBAB)反應，得到胺基衍生物。
其中R1 代表胺基羰基、單或二(烷基)胺基羰基或R5a R48 N-C(=O)-之式(Ia)或(Ib)化合物，可藉由將其中R1 為羧基之式(Ia)或(Ib)化合物與適合的胺、適合的偶合劑(例如羥基苯并三唑)、適合的活化劑(例如1,1'-羰基二咪唑或N,N'-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、適合的鹼(例如三乙基胺)、適合的溶劑(例如四氫呋喃及二氯甲烷)反應來製備。
其中R1 代表芳基羰基之式(Ia)或(Ib)化合物，可藉由於第一步驟(a)在nBuLi與適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下，將其中R1 為鹵基(例如溴及其類似物)之式(Ia)或(Ib)化 合物與適合的芳基醛反應來製備。此反應較佳地係在低溫下(例如-70℃)進行。在下個步驟(b)中，將(a)步驟中得到的產物，在適合的溶劑(例如二氯甲烷)之存在下，以適合的氧化劑(例如氧化鎂)氧化。
其中R4 及R5 代表經烷基羰基取代的環基團之式(Ia)或(Ib)化合物，可由其中環基團未經取代之對應的化合物，在適合鹼(例如三乙胺)及適合的溶劑(例如二氯甲烷)之存在下，藉由與適合的醯基氯(例如乙醯氯)反應來製備。
其中R4 及R5 代表未經取代的環基團之式(Ia)或(Ib)化合物，可由其中環基團經芳基烷基取代之對應的化合物，在適合的催化劑(例如鈀碳)及適合的溶劑(例如醇，如甲醇)之存在下，藉由與甲酸銨反應來製備。
其中R6 代表經鹵基取代的苯基之式(Ia)或(Ib)化合物，在適合的催化劑(例如Pd(PPh3 )4 )、適合的鹼(例如Na2 CO3 )及適合的溶劑(例如甲苯或1,2-二甲氧基乙烷(DME)及醇如甲醇)之存在下，可藉由與Het-B(OH)2 反應，轉變為其中R6 代表經Het取代的苯基之式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R2 代表甲氧基之式(Ia)化合物，可在適合的酸(例如鹽酸)及適合的溶劑(例如二烷)之存在下，藉由水解，轉變為其中R8 為氫及R9 為酮基之對應的式(Ib)化合物。
其中R4 及R5 共同與其相連結之氮原子形成一1,1-二氧化物-噻嗎啉基之式(Ia)或(Ib)化合物，可由對應的噻嗎啉基衍生物，藉由與適合的有機或無機過氧化物反應來製備。適當的無機過氧化物包括，例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬 過氧化物(例如過氧化鈉、過氧化鉀)；適當的有機過氧化物可包括，例如過氧酸，如過氧苯甲酸或經鹵基取代之過氧苯甲酸(例如3-氯過氧苯甲酸)、過氧烷酸(例如過氧乙酸)、過氧化氫烷基(例如過氧化氫第三丁基)。適合的溶劑有，例如水、低碳醇(例如乙醇及其類似物)、烴類(例如甲苯)、酮類(例如2-丁酮)、鹵化烴類(例如二氯甲烷)及此等溶劑之混合物。
式(Ia)或(Ib)化合物亦可藉由與適當的四級胺化劑例如視需要經取代之C1-6 烷基鹵化物、芳基C1-6 烷基鹵化物、C1-6 烷基羰基鹵化物、芳基羰基鹵化物、Het1 C1-6 烷基鹵化物或Het1 羰基鹵化物例如碘甲烷或苯甲基碘，在適合的溶劑(例如丙酮)之存在下反應，轉變為四級胺；其中Het1 代表呋喃基或噻吩基；或選自苯并呋喃基或苯并噻吩基之雙環雜環；各單環或雙環雜環係視需要經1、2或3各取代基取代，各取代基係各自獨立地由選自鹵基、C1-6 烷基及芳基之群。該四級胺係以下式表示，其中R10 代表C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、芳基C1-6 烷基、芳基羰基、Het1 C1-6 烷基或Het1 羰基及其中A- 代表一醫藥上可接受反離子(例如碘)。
其中Q代表下式之基
明顯的，在前述及下列的反應中，反應產物可從反應媒劑中分離出，且若需要，可根據本項技術一般所知之方法(例如萃取、結晶及層析)進一步純化。更明顯的，存有一種以上鏡像異構物形式之反應產物，可藉由已知的技術(特別是製備式層析，例如製備式HPLC、對掌性層析)從其混合物中分離出。個別的非對映異構物或個別的鏡像異構物亦可藉由超臨界流體層析(SCF)來獲得。
起始物及中間物為市售化合物或為可根據本項技術中一般所知之習用反應製程所製備之化合物。例如，式(IIa)至(IId)之中間物可根據WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430或WO2005/075428(其內容係以引用的方式併入本文中)中所描述之方法來製備。
特而言之，式(IIa)或(IIc)化合物可根據下列反應流程(1)，藉由將式(V)中間物與式(VI-a)或(VI-b)中間物： 使用nBuLi於二異丙基胺及四氫呋喃之混合物中反應來製 備，其中所有的變數係如式(Ia)中所定義。攪拌可增加反應速率。此反應合宜地係在介於-20至-70℃的溫度範圍內進行。
相同的反應製程可以式(V')之中間物為起始物，用來合成式(IIb)或(IId)化合物。
式(V)之中間物可根據下列反應流程(2)來製備： 其中所有的變數係如式(Ia)中所定義。反應流程(2)包含步驟(a)其中係在適合的鹼(例如三乙基胺)及適合的反應惰性溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)之存在下，將適當經取代之苯胺與適當的醯基氯(例如3-苯基丙醯氯、3-氟苯丙醯氯或對氯苯丙醯氯)反應。此反應合宜地係在介於室溫至回流溫度之溫度範圍內進行。在下個步驟(b)中係將步驟(a)中所得到的接合物與磷醯氯(POCl3 )在N,N-二甲基甲醯胺之存在下反應 (Vilsmeier-Haack甲醯化，接著環化)。此反應合宜地係在介於室溫至回流溫度的溫度範圍內進行。在下個步驟(c-1)中，特定的R2 -基團(其中R2 為例如C1-6 烷基氧基)，係藉由將步驟(b)中所得到的中間化合物與- O-C1-6 烷基在適合的溶劑(例如HO-C1-6 烷基)之存在下反應來導入。步驟(b)中所得到的中間物亦可在適合的溶劑(例如醇，如乙醇或醇/水混合物)之存在下，視需要在適合的鹼(例如KOH)之存在下，藉由與S=C(NH2 )2 反應(參見(c-2))，接著在適合的鹼(例如K2 CO3 )及適合的溶劑(例如2-丙酮)之存在下，與C1-6 烷基-I反應，轉變為其中R2 為例如C1-6 烷基硫基之中間物(參見步驟(d))。步驟(b)中所得到的中間物亦可在適合的鹼(例如碳酸鉀)及適合的溶劑(例如乙腈)之存在下，藉由與適合的NH(R2a )(烷基)鹽反應，轉變為其中R2 為-N(R2a )(烷基)(其中R2a 為氫或烷基)之中間物(步驟(c-3))。步驟(b)中所得到的中間物亦可在NaH及適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下，藉由與視需要經C1-6 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基C1-6 烷基OH反應，轉變為其中R2 為視需要經C1-6 烷基氧基取代之C1-6 烷基氧基C1-6 烷基氧基(該R2 以R2b 表示)之中間物(步驟(c-4))。
其中R2 及R7 代表氫之式(V)中間物(該中間物以式(V-e)表示)可根據下列反應流程(3)來製備，其中在第一步驟(a)中係在適合的鹼(例如氫氧化鈉)之存在下，將經取代之吲哚-2,3-二酮與視需要經取代之3-苯基丙醛反應(Pfitzinger反應)，之後將此羧酸化合物於步驟(b)中在高溫及適合的反應惰性溶劑(例如苯醚)之存在下，進行去羧基化。
其中R6 代表Het之式(V)中間物(該中間物以式(V-f)表示)可根據下列反應流程3a來製備。
反應流程(3a)包含步驟(a)其中係將適當的喹啉基團與Het-C(=O)-H使用nBuLi於適合的鹼(例如2,2,6,6-四甲基哌啶)及適合的溶劑(例如四氫呋喃)之混合物中反應。攪拌可增加反應速率。此反應合宜地係在介於-20至-70℃的溫度範圍內進行。在下個步驟(b)中，將步驟(a)中所得到的產物，藉由與適合的酸(例如三氟乙酸)及三異丙基矽烷，在適合的溶劑(例如二氯甲烷)之存在下反應，轉變為式(V-f)之中間物。
式(V')之中間物，特別是(V'-a)或(V'-b)，可根據下列反應流程(4)來製備。
反應流程(4)包含步驟(a)其中係將喹啉基團藉由與適合的酸(例如鹽酸)反應轉變為喹啉酮基團。在下個步驟(b)中，藉由將步驟(a)中所得到的中間物與適合的烷化劑(例如烷基碘化物，如碘甲烷)在適合的鹼(例如NaOH或苯甲基三乙基氯化銨)、適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下反應，導入R8 取代基。
其中R8 及R9 共同形成一-CH=CH-N=基之式(V')中間物(該中間物係以式(V'-c)表示)可根據下列反應流程(5)來製備。
反應流程(5)包含步驟(a)其中係將該中間物與NH2 -CH2 -CH(OCH3 )2 反應。在下個步驟(b)中，藉由與乙酸在適合的溶劑(例如二甲苯)之存在下反應，形成稠合咪唑基團。
式(VI-a)之中間物係為市售化合物或可根據本項技術中一般已知之習用反應製程來製備。例如，式(VI-a)之中間物可根據下列反應流程(6)來製備。
反應流程(6)包含步驟(a)其中R3 ，特別是適當經取代之芳基，更特別是適當經取代之苯基，係藉由Friedel-Craft反 應與適當的醯基氯(例如3-氯丙醯氯或4-氯丁醯氯)，在適合的路易斯酸(例如AlCl3 、FeCl3 、SnCl4 、TiCl4 或ZnCl2 )及適合的反應惰性溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)之存在下反應。此反應合宜地可在介於室溫至回流溫度的溫度範圍內進行。在下個步驟(b)中，係藉由將步驟(a)中所得到的中間物與一級或二級胺(HNR4 R5 )反應，導入一胺基基團(-NR4 R5 )。
式(VI-a)之中間物亦可根據下列反應流程(7)來製備：
反應流程(7)包含步驟(a)其中R3 -C(=O)-H(例如一適當經取代之芳基甲醛，更特別是適當經取代之苯基或萘基甲醛)，係與適當的中間化合物(例如1-溴-4-氯丁烷)在格林納試劑(Grignard reagent)及適合的溶劑(例如乙醚、四氫呋喃)之存在下反應。此反應合宜地可在低溫下(例如5℃)進行。在下個步驟(b)中，係在瓊斯試劑(Jones'reagent)之存在下，於適合的溶劑(例如丙酮)中進行氧化。在步驟(c)中，係將步驟(b)中所得到的中間化合物與一級或二級胺HNR4 R5 在適合的溶劑(例如乙腈)、適合的鹼(例如K2 CO3 )之存在下反應，導入一胺基基團(-NR4 R5 )。
另外，式(VI-a)之中間物可根據下列反應流程(8)來製備：
反應流程(8)包含步驟(a)其中係將例如適合的酸與NH(CH3 )(OCH3 )在1,1'-羰基二咪唑及適合的溶劑(例如CH2 Cl2 )之存在下反應。在下個步驟(b)中，將步驟(a)中所得到的產物與適合的格林納試劑(例如4-氯丁基溴化鎂)在適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下反應。在下個步驟(c)中，係將步驟(b)中所得到的中間物與一級或二級胺HNR4 R5 在適合的溶劑(例如乙腈)及適合的鹼(例如K2 CO3 )之存在下反應，導入一胺基基團(-NR4 R5 )。
式(VI-b)之中間物係為市售化合物或可根據本項技術中一般已知之習用反應製程來製備。例如其中q代表1之式(VI-b)中間物(該中間物係以式(VI-b-1)表示)可根據下列反應流程(9)來製備：
反應流程(9)包含步驟(a)其中例如係將適合的酸與NH(CH3 )(OCH3 )在1,1'-羰基二咪唑及適合的溶劑(例如CH2 Cl2 )之存在下反應。在下個步驟(b)中，將步驟(a)中所得到的產物與格林納試劑CH3 MgCl在適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下反應。在下個步驟(c)中，係將步驟(b)中所得到的中間物與一級或二級胺HNR4 R5 在CH2 (=O)、適合的酸(例如鹽酸及其類似物)及適合的溶劑(例如醇，如乙醇)之存在下 反應，導入一胺基基團(-NR4 R5 )。
式(VI-b)之中間物，其中R3a -CH2 -代表R3a' -CH2 -CH2 -(其可能為該等式(VI-b)之中間物其中R3a 代表烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基或芳基-烷基-O-烷基以及R3a' 與R3a 相同但在與CH2 相連結之烷基鏈上少一個碳原子)及其中q代表1，該中間物係以式(VI-b-2)表示，可根據下列反應流程(10)來製備：
反應流程10包含步驟(a)其中係將適合的醛與酮在適合的鹼(例如氫氧化鈉)之存在下反應。在下個步驟(b)中，將步驟(a)中所得到的產物與一級或二級胺HNR4 R5 在CH2 (=O)、適合的酸(例如鹽酸及其類似物)及適合的溶劑(例如醇，如乙醇)之存在下反應。在下個步驟(c)中，係將步驟(b)中所得到的產物在適合的催化劑(例如鈀碳)及適合的溶劑(例如水及醇，如乙醇)之存在下氫化(H2 )。
其中R3 代表經鹵基取代之苯基之式(IV)中間物，可在適合的鹼(例如磷酸鉀)、適合的催化劑(例如乙酸鈀)及適合的配體(例如2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯)之存在下，在適合的溶劑中(例如甲苯)藉由與芳基硼酸反應，轉變為其中R3 代表經芳基取代之苯基之式(IV)中間物。
其中R3 代表經鹵基取代之苯基之式(IV)中間物，可在適合的鹼(例如三乙基胺)、適合的催化劑(例如乙酸鈀)及適合的配體(例如三-鄰甲苯基膦)之存在下，在適合的溶劑中 (例如DMF)藉由與視需要經苯基取代之適合的C2-6 烯(例如苯乙烯)反應，轉變為其中R3 代表經C2-6 烯基(視需要經苯基取代)取代之苯基之式(IV)中間物。
在上述反應流程之情形下，適合的胺HNR4 R5 代表經取代之2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，該胺可根據下列反應流程(11)來製備(11)：
反流程(11)包括將經適當保護之2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基(其中P代表例如第三丁基氧基羰基)與適當的式W-R'之試劑(其中W代表一適合的離去基，例如鹵基，如溴及其類似物，而其中R'代表欲導入之取代基)在適合的鹼(例如K2 CO3 、NaHCO3 或三乙基胺)、適合的相轉移試劑(例如四-正丁基氯化銨)、適合的溶劑(例如乙腈)及視需要增加反應速度的KI之存在下反應之步驟。在下個步驟(b)中，藉由與適合的酸(例如三氟乙酸)在適合的溶劑(例如二氯甲烷)之存在下反應，移除保護基圍。
式(III-a)之中間物可根據下列反應流程(12)來製備：
反應流程(12)包含步驟(a)其中係將適合的喹啉衍生物(其中W2 代表一適合的離去基團，例如鹵基，如溴基)與適合的炔衍生物(其中W1 代表適合的離去基團，例如鹵基，如氯基)在適合的催化劑(例如PdCl2 (PhCN)2 )、適合的配體(例如X-PHOS)、適合的鹼(例如Cs2 CO3 )及適合的溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)之存在下反應。在下個步驟(b)中，將步驟(a)中所得到的產物與R6 -B(OH)2 及R3 -I在適合的催化劑(例如PdCl2 (PhCN)2 )、適合的鹼(例如KHCO3 )及適合的溶劑(例如1-甲基-2-吡咯酮及水)之存在下反應。
相同的反應製程可用來合成式(IIIb)之化合物。
式(VII)之中間物係可根據下列反應流程13來製備。
在反應流程13步驟(a)中，係將式(V)之中間物與式(IX)之中間物(其中W'代表一適合的離去基團，例如1H-苯并三唑，而W代表適合的離去基團例如鹵基，如氯基)在nBuLi、適合的鹼(例如N-(1-甲基乙基)-2-丙胺)及適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下反應。此反應合宜地可在介於-20至-70℃的溫度範圍內進行。在下個步驟(b)中，將所產生的式(VIII)中間物與一級或二級胺HNR4 R5 在適合的鹼(例如碳酸鉀)及 適合的溶劑(例如乙腈)之存在下反應。
下列實例係說明本發明而非僅限於此等實例。
 實驗部分
在某些化合物或中間物之立體碳的絕對立體化學構形或雙鍵的構形並非經實驗測定。在這些情況下，無進一步參照實際的立體化學構形，則將首先分離出的立體化學異構物形式稱為「A」而第二分離出的稱為「B」。然而，該「A」及「B」異構物形式可明白地由熟習本項技術者使用已知技術之方法(例如X-光繞射或NMR)來定性。在熟習技術者之理解內思慮找出最適合測定實際立體化學構形之方法。
若「A」及「B」為立體異構混合物(特別是鏡像異構物之混合物)，其可進一步分離，在無進一步參照實際的立體化學構形時，其中所分離出個別的第一溶離份分別稱為「A1」及「B1」及第二溶離份分別稱為「A2」及「B2」。然而該「A1」、「A2」及「B1」、「B2」異構物形式，特別是該「A1」、「A2」及「B1」、「B2」鏡像異構物形式可明白地由熟習本項技術者使用已知技術之方法(例如X-光繞射)來定性。例如，式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)之中間物係指特定的非對映立體異構物(實質上無其他非對映異構物)。若該式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)之中間物具有二個對掌中心，則係指此中間物為混合物，特別是(R,S)及(S,R)鏡像異構物之外消旋混合物或(R,R)及(S,S)鏡像異構物之外消旋混合物。在 下文中2種鏡像異構物之混合物稱為非對映異構物A及B。在合成方法中依照首先分離出(亦即A)或第二分離出的(亦即B)，指定此混合物為A或B。當該中間物被指為特定的鏡像異構物(實質上無其他鏡像異構物)時，係指此中間物為(R,S)、(S,R)、(R,R)或(S,S)鏡像異構物。在下文中，該特定的鏡像異構物則稱為A1、A2、B1或B2。在合成方法中依照首先或第二分離出的(1或2)及其係分離自A (A1,A2)或B (B1,B2)非對映異構物，則將此鏡像異構物稱為A1、A2、B1或B2。
在某些案例中，當指為特定非對映異構物或鏡像異構物之中間物轉變為另一中間物時，後者可接替前者所指之非對映異構物(A或B)或鏡像異構物(A1、A2、B1、B2)。無論何時提出此項，亦包括最終的化合物在內。
下文中「DMF」係定義為N,N-二甲基甲醯胺，「THF」定義為四氫呋喃，「DIPE」定義為異丙基醚，「DCM」定義為二氯甲烷，「PPA」定義為聚磷酸。
實驗部分 A.中間化合物之製備 實例A1 a.中間物1之製備
將4-氯苯丙醯氯(0.466mol)於5℃緩慢地加到4-溴苯甲醯胺(0.388mol)之Et3 N(70ml)及CH2 Cl2 (700ml)溶液中。將混合物於室溫下攪拌1小時。加入H2 O。將沉澱濾出，以H2 O清洗並乾燥。將殘餘物以乙醚再結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：110g的中間物1 (83%)(m.p. 194℃)。
中間物2之製備
將POCl3 (192.6ml)於5℃緩慢地加到DMF (35.4ml)中。加入中間物1 (根據A1.a所製備)(0.296mol)。將混合物於80℃攪拌12小時，緩慢地倒在冰上並以CH2 Cl2 以萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。使用產物時無需進一步純化。產率：150g的中間物2 。
c.中間物3之製備
將中間物2 (根據A1.b所製備)(0.409mol)之CH3 ONa (300ml)及CH3 OH (300ml)混合物攪拌及回流15小時。將混合物倒在冰上並以CH2 Cl2 以萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(150g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：環己烷/CH2 Cl2 90/10; 35-70μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。將殘餘物以乙醚再結晶。將沉 澱濾出並乾燥。產率：27g的中間物3 (18%)(m.p. 100℃)。
d.中間物4及39之製備
將nBuLi 1.6M (0.061mol)於-20℃緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺(0.061mol)之THF (85ml)溶液中。將混合物於-20℃攪拌30分鐘，然後冷卻至-70℃。緩慢地加入中間物3 (根據A1.c所製備)(0.055mol)之THE (200ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌30分鐘。加入3-(二甲基胺基)-1-苯基-1-丙酮(0.066mol)之THF (120ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌1小時，然後於-30℃以冰水水解並以EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(31g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 0H 99.5/0.5/0.05;20-40μm)。收集三個純的溶離份並蒸發及溶劑。產率：6.5g的溶離份1、2.4g的溶離份2及2.4g的溶離份3。將溶離份1及溶離份2(溶離份3為混合物)以乙醚再結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：5.19g的中間物4 (非對映異構物A)(17%)及1.8g中間物39 (非對映異構物B)(6%)。
下列中間物係根據前述製程所製備並如所述純化。
實例A2 a.中間物5之製備
將6-溴-2-氯-3-(苯基甲基)-喹啉(根據WO2005/070924中之教導所製備，其內容係以引用的方式併入本文中)(0.045mol)及硫脲(0.05mol)之乙醇(150ml)混合物攪拌及回流8小時，然後回到室溫。加入KOH (0.068mol)之H2 O(15ml)溶液。將混合物攪拌及回流1小時並倒在冰上。將沉澱濾出，以H2 O清洗並乾燥。產率：11g的中間物5 (74%)。
b.中間物6之製備
將CH3 I (0.037mol)於室溫下緩慢地加到中間物5 (根據A2.a所製備)(0.033mol)及(0.037mol)之2-丙酮(150ml)混合物中。將混合物於室溫下攪拌8小時，倒入H2 O中並以CH2 Cl2 以萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。產率：11.2g的第一溶離份(97%)。將部份此溶離份(2g)以乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：1.45g的中間物6 (70%)(m.p. 88℃)。
c.中間物7及8之製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(0.027mol)於-20℃緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺(0.027mol)之THF(40ml)溶液中。將混合物再次冷卻至-70℃。緩慢地加入中間物6 (0.024mol)之THF (100ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基胺基)-1-苯基-1-丙酮(0.029mol之THE(60ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌2小時，於-20℃以冰水水解並以EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(13.2g)以管柱層析於矽膠上純化 (溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99.25/0.75/0.1;20-45μm)。收集二個溶離份並蒸發其溶劑。將溶離份1以乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：1g的中間物7 (8%)(m.p. 208℃)。將溶離份2以乙醚及DIPE結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：1.75g的中間物8 (13%)(m.p. 196℃)。
實例A3 a.中間物9之製備
將6-溴-2-氯-3-(苯基甲基)-喹啉(根據WO2005/070924中之教導所製備，其內容係以引用的方式併入本文中)(0.233mol)之溶於CH3 OH的(222.32ml)CH3 ONa 30%及CH3 OH (776ml)的混合物攪拌並回流至隔夜，然後倒在冰上並以CH2 Cl2 以萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /環己烷20/80，然後100/0;20-45μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：25g的中間物9 (33%)。
b1.中間物10及11之製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(0.04mol)於-20℃緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺(0.04mol)之THE (60ml)溶液中。將混合物於-20℃攪拌15分鐘，然後冷卻至-60℃。緩慢加入中間物9 (根據A3.a所製備)(0.037mol)之THF (120ml)溶液。將混合物於-60℃攪拌30分鐘。加入3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基-1-丙酮(0.044mol)之THF (90ml)溶液。將混合物於-60℃攪拌1小時，然後於-30℃以冰水水解並以EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(31g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.1;20-45μm)。收集二個純的溶離份並蒸發其溶劑。產率：1.2g的溶離份1及1.9g的溶離份2。將溶離份1以乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：1.05g的中間物10 (6%)(m.p. 216℃)。將溶離份2以2-丙酮及乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：1.64g的中間物11 (8.5%)(m.p. 230℃)。
下列中間物係根據前述製程所製備並如所述純化。
b2.中間物12之製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M (0.007mol)於-20℃及於N2 氣流下逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺(0.0069mol)之THF (10ml)溶液中。將混合物於80℃攪拌20分鐘，然後冷卻至-70℃。加入中間物9 (根據A3.a所製備)之 THF (10ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌2小時。加入3-(4-嗎啉基)-1-苯基-1-丙酮(0.0091mol)之THF (10ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌2小時，然後至-30℃，倒入於0℃的H2 O中並以CH2 Cl2 以萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(4.1g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 100;15-40μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：0.9g的中間物12 (27%)。
b3.中間物17及18之製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M (0.008mol)於-20℃及於N2 氣流下逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺(0.008mol)之THF (16ml)溶液中。將混合物於-20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至-70℃。加入中間物9 (根據A3.a所製備)(0.0067mol)之THF (25ml)溶液。將混合物攪拌1小時又30分鐘。加入3-(二乙基胺基)-1-(2-萘基)-1-丙酮(0.008mol)之THF (25ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌3小時，然後於-30℃倒在冰上並以EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。
將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 0H 98/2/0.1;15-40μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率：1.8g的溶離份1及0.5g的溶離份2。將二 個溶離份以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：環己烷/EtOAc70/30;15-40μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率：0.47g的溶離份A及0.43g的溶離份B。將二個溶離份以DIPE/乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：0.32g中間物17 (8.2%)(m.p.134℃)及0.23g的中間物18 (5%)(m.p.:184℃)。
下列中間物係根據前述製程所製備並如所述純化。
b4.中間物19之製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M (0.01mol)於-20℃及於N2 氣流下逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺(0.01mol)之THF (15ml)溶液中。將混合物於-20℃攪拌15分鐘，然後冷卻至-70℃。逐滴加入中間物9 (根據A3.a所製備)(0.0009mol)之 THF (30ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌30分鐘。加入1-(二甲基胺基)-5-苯基-3-戊酮(0.0128mol)之THF (15ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌2小時，於-30℃倒在冰上並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(5.5g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH 98/2;15-40μm)。收集三個溶離份並蒸發溶劑。產率：0.8g的溶離份1、0.65g的溶離份2及0.216g的溶離份3。將溶離份3以石油醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：0.136g的中間物19 (5%).
下列中間物係根據前述製程所製備：
b5.中間物25、26及27之製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M (0.0686mol)於-78℃及於N2 氣流下逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺(0.0686mol)之THF (70ml)溶液中，並讓混合物升溫至0℃。逐滴加入-78℃的中間物9 (根據A3.a所製備)(0.624mol)之THF (205ml)溶液並將混合物於-78℃攪拌1小時。加入3-(二甲基胺基)-1-苯基-1-丙酮(0.0748mol)之THF(133ml)溶液，將混合物於-78℃攪拌一小時，然後使其升溫至0℃。將混合物倒入飽和的NH4 Cl溶液中並以EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99/1/0.1;15-40μm)。收集二個溶離份並蒸發其溶劑。將溶離份1 (3.56g)以2-丙酮及乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：1.14g的中間物25 (4%)。將溶離份2 (7.67g)以2-丙酮及乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：2.65g的中間物26 (8%)。將溶離份1及2之母液層組合並蒸發溶劑。產率：4.53g的中間物27 。
b6.中間物28及29之製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M (0.04mol)於-78℃及於N2 氣流下逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺(0.04mol)之THF (70ml)溶液中。將混合物達到0℃，然後再次冷卻至-78℃。逐滴加入中間物9 (根據A3.a所製備)(0.0365mol)之THF (70ml)溶液。將混合物於-78℃攪拌1小時。加入4-(二甲基胺基)-2-丁酮(0.0438mol)之THF (70ml)溶液。將混合物於-78℃攪拌1小時，使其達到-30℃，倒在冰上並以EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(17g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.2;15-40μm)。收集二個純的溶離份並蒸發其溶劑。將殘餘物以乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：1.2g的中間物28 (9.2%)及1g的中間物29 (7.4%)。
下列中間物係根據前述製程所製備並如所述純化。
實例A4 a.中間物13之製備
將POCl3 (3.453mol)於5℃緩慢地加到DMF (120ml)中。添加完成後，加入4'-氟-氫化桂皮醯胺(hydrocinnamanilide)(0.492mol)。將混合物於80℃攪拌至隔夜，然後使其達到室溫並到入冰中。加入EtOAc。將混合物攪拌1小時，同時加入冰，然後EtOAc以萃取。將有機層分離，以H2 O清洗二次，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。產率：80.2g的中間物13 (60%)。
b.中間物14之製備
將中間物13 (根據A4.a所製備)(0.295mol)之溶於CH3 OH (250ml)的CH3 ONa 30%及CH3 OH (250ml)混合物於80℃攪拌至隔夜。讓混合物達到室溫，倒入冰中並以EtOAc萃取。將有機層分離，以H2 O清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(57g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /環己烷20/80;20-45μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：27g的中間物14 (34%)。
c.中間物15及16之製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M (0.067mol)於-30℃及於N2 氣流下逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺(0.067mol)之THE (150ml)溶液中。將混合物於-20℃攪拌30分鐘，然後冷卻至-70℃。逐滴加入中間物14 (根據A4.a所製備)(0.044mol)之THE (50ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌45分鐘。逐滴加入3-(二甲基胺基)-1-苯基-1-丙酮(0.053mol)之THE (50ml)溶液。將混合物於-80℃攪拌2小時，然後以冰水水解並以EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(22g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99.25/0.75/0.1;15-40μm)。收集三個溶離份並蒸發其溶劑。產率：4g的溶離份1、3g的溶離份2及1.3g的溶離份3。將溶離份1以EtOAc及乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：2.9g的中間物15 (14.8%)。將溶離份2以EtOAc及乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：1.5g的中間物16 (7.7%)。
實例A5 a.中間物20之製備
將苯丙醯氯(0.53mol)於5℃及於N2 氣流下緩慢地加到[1,1'-聯苯]-4-胺(0.443mol)及Et3 N (0.719mol)之CH2 Cl2 (750ml)溶液中。添加完成後，將混合物於5℃攪拌1小時，於室溫下攪拌2小時並倒入HCl 3N及冰中。加入CH2 Cl2 。將混合物於室溫下攪拌30分鐘並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離，以H2 O清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物置於乙醚中處理，過濾並乾燥。產率：112g的中間物20 (84%)。
b.中間物21之製備
將POCl3 (2.24mol)於5℃逐滴加到DMF (76.8ml)中。加入中間物20 (根據A5.a所製備)。將混合物於80℃攪拌至隔夜，然後倒入冰中，攪拌30分鐘並以EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(136g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /環己烷70/30;20-45μm)。收集所欲的溶離份並蒸發溶劑。產率：26g的中間物21 (84%)。
c.中間物22之製備
將中間物21 (根據A5.a所製備)之溶於CH3 OH(50ml)的CH3 ONa 30%及CH3 OH (200ml)混合物於80℃攪拌至隔夜。讓混合物達到室溫，倒入冰中並以EtOAc萃取。將有機層分離，以H2 O清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(30g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /環己烷70/30;20-45μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：17g的中間物22 (66%)。
d1.中間物23及24之製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M (0.055mol)於-30℃及於N2 氣流下逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺(0.055mol)之THE (150ml)溶液中。將混合物於-20℃攪拌30分鐘，然後冷卻至-70℃。逐滴加入中間物22(根據A5.c所製備)(0.036mol)之THE (50ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌45分鐘。逐滴加入3-(二甲基胺基)-1-苯基-1-丙酮(0.044mol)之THE (50ml)溶 液。將混合物於-70℃攪拌2小時，以冰水水解並以EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(19g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99.5/0.5/0.1;15-40μm)。收集二個溶離份並蒸發其溶劑。產率：1.3g的溶離份1及1.5g的溶離份2。將溶離份1以EtOAc及乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：0.85g的中間物23 (4.7%)(m.p.174℃)。將溶離份2以乙醚及DIPE結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：1g的中間物24 (5.5%)(m.p.192℃)。
下列中間物係根據前述製程所製備並如所述純化。
d2.中間物36及37之製備
將N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺鹽酸鹽(1:1)(0.0102mol)之THF (10ml)溶液於-20℃下攪拌。逐滴加入溶於己烷之nBuLi 1.6M (0.0102mol)。將混合物保持在此溫度15分鐘，然後冷卻至-70℃。於-70℃逐滴加入的中間物22(根據A5.c所製備)(0.0092mol)之THF (10ml)溶液。將混合物於此溫度攪拌30分鐘。逐滴加入3-(二甲基胺基)-1-(1-萘基1)-1-丙酮(0.0111mol)之THF (10ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌3 小時，然後倒入冰水、NaCl中並以EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。產率：6g。將此溶離份以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 0H 99/1/0.1;15-40μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率：0.3g的溶離份1及0.4g的溶離份2。將溶離份1以乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：0.1g的中間物36 (2%)(m.p.248℃)(非對映異構物A)。將溶離份2以乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：0.28g的中間物37 (6%)(m.p.214℃)(非對映異構物B)。
實例A6 中間物32之製備
於N2 氣流下將甲基苯(2ml)加到苯并[b]噻吩-2-基硼酸(0.0016mol)、Pd(OAc)2 (0.002g)、K3 PO4 (0.0021mol)及二環己基(2',6'-二甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.008g)之混合物中。將混合物攪拌5分鐘。加入WO2004/011436化合物15(非對映異構物B)(0.00108mol)之甲基苯(1ml)溶液。將混合物於100℃攪拌4小時。將殘餘物以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH 99/1，然後CH2 Cl2 /EtOAc/NH4 OH 95/5/0.5;10μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：0.125g的中間物32 (非對映異構物B)(19%)。
實例A7 a.中間物33之製備
將中間物9 (根據A3.a所製備)(0.0076mol)、苯并[b]噻吩-2-基硼酸(0.009mol)、K2 CO3 (0.02mol)及Pd(PPh3 )4 (0.0003mol)之CH3 CH2 OH (2ml)及甲苯(25ml)混合物攪拌並回流16小時，然後冷卻至室溫並以EtOAc萃取。將有機層以飽和的NaCl清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(4g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /環己烷30/70;15-40μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：1.45g的中間物33 。
b.中間物34及35之製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(0.0045mol)於-70℃加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺鹽酸鹽(1:1)(0.0044mol)之THF (10ml)混合物中。將混合物於-20℃攪拌20分鐘。於-70℃加入中間物33 (根據A7.a所製備)(0.0037mol)之THF (10ml)溶液中。將混合物於-70℃攪拌2小時。於-70℃加入3-(二甲基 胺基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮(0.0037mol)之THF (5ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌3小時。加入NH4 Cl 10%。將混合物以EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。產率：3g。將此溶離份以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 0H 99/1/0.1;15-40μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率：0.35g的溶離份1及0.38g的溶離份2。將溶離份1以DIPE結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：0.249g的中間物34 (熔點：225℃)。將溶離份2以DIPE結晶將沉澱濾出並乾燥。產率：0.303g的中間物35 (熔點：216℃)。
實例A8 a.中間物68之製備
將PdCl2 (PhCN)2 (0.25g, 0.00065mol)、(X-phos)(0.002mol)及Cs2 CO3 (0.13mol)之DMF (65ml)懸浮液充入N2 。加入3-溴喹啉(13.5g, 0.065mol)並將混合物於室溫下攪拌10分鐘小時，然後逐滴加入6-氯-1-己炔(9.1g, 0.078mol)並將混合物於80℃攪拌6小時。加入更多的6-氯-1-己炔(0.039mol)並將混合物於80℃再攪拌一小時，然 後於室溫下攪拌18小時。將混合物然後冷卻至室溫並以水(100ml)稀釋，然後以CH2 Cl2 (3x200ml)萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，然後再次分離。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以逆相高效液相層析純化(管柱：Xterra Prep MS C18,長度：10cm, I.D.:19mm,粒子大小：5μm；溶離劑：(0.2% NH4 HCO3 之H2 O溶液)/CH3 OH(視需要)/CH3 CN梯度)。將產物溶離份組合並蒸發溶劑，得到中間物68 (9g, 57%)。
b.中間物69及70之製備
將中間物68 (根據A8.a所製備)(0.00205mol)、(4-氯苯基)-硼酸(0.0062mol, 3當量)、jodiumbenzene (0.0041mol, 2當量)、KHCO3 (0.0041mol)之1-甲基-2-吡咯酮(16ml)及水(4ml)的混合物100℃攪拌10分鐘。加入PdCl2 (PhCN)2 (0.000021mol)之1-甲基-2-吡咯酮(0.16ml)之懸浮液，並將混合物於100℃攪拌18小時。然後蒸發溶劑。將殘餘物置於水(1.5ml)及CH2 Cl2 (9ml)間分溶。劇烈攪拌混合物，然後以Isolute HM-N過濾器過濾。將過濾器殘餘物以CH2 Cl2 (4.5ml)清洗二次及以CH2 Cl2 (3ml)清洗一次。蒸發溶劑並將殘餘物以逆相HPLC純化。產率：中間物69 (53mg)及中間物70 (106mg)。下列表1中所集之中間物(E/Z構形未確定)係根據前述製程所製備：
實例A9 a.中間物71之製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(0.0346mol)於-20℃及N2 氣 流下逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺(0.0346mol)之THF (70ml)溶液中。將混合物於-20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至-70℃。加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436之中間化合物3(實例A3))(0.029mol)之THE (90ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌1小時。加入1-(5-氯-1-酮戊基)-1H-苯并三唑(0.0576mol)之THF (100ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌3小時。加入H2 O。以EtOAc萃取混合物。將有機層以H2 O清洗然後以飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(19g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：環己烷/AcOEt 93/7;20-45μm)。收集溶離份並蒸發溶劑。產率：3.85g的粗殘餘物(30%)。以DIPE結晶後將沉澱濾出並乾燥。產率：2.65g的中間物71 (21%)。
b.中間物72之製備
將中間物71 (0.00224mol)、(1S,4S)-2-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽(0.0045mol)及碳酸鉀(0.009mol)之乙腈(20ml)混合物攪拌並回流24小時，然後冷卻至室溫。加入H2 O。以EtOAc萃取混合物。將有機層以H2 O清洗然後以飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(1.55g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.1;15-40μm)。收集溶離份並 蒸發溶劑。產率：1.1g的中間物72 (82%)。
實例A10 a.中間物74之製備
將7-氯-1-苯基-3-庚酮(根據WO2007/000435之製程所製備)(3g, 13.3mmol)、N-乙基甲基胺(2.8ml, 26.6mmol)及K2 CO3 (4.1g, 29.3mmol)之乙腈(30ml)混合物攪拌並回流至隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，以MgSO4 乾燥並蒸發至乾。將殘餘物以管柱層析純化(SiO2 15-40μm，溶離劑：DCM/MeOH/NH4 0H水溶液：97/3/0.1至95/5/0.5)。收集純的溶離份並將溶劑蒸發至乾。產率：1.7g的中間物74, 60%。
b.中間物73之製備
將n-BuLi(1.6M溶於己烷,7.4ml, 11.8mmol)於-20℃及氮氣下逐滴加到二異丙基胺(1.6ml, 11.8mmol)之THF (8ml)溶液。將反應混合物於攪拌30分鐘然後冷卻至 -78℃。逐滴加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436之中間化合物3(實例A3))(1.9g, 5.9mmol)之THF (10ml)溶液，然後於-78℃攪拌1小時。逐滴加入中間物74 (1.9g, 7.68mmol)之THF (10ml)溶液然後於-78℃攪拌1小時。加入水及EtOAc，將有機層分離，以水及鹽水清洗，以MgSO4 乾燥並蒸發溶劑至乾。將殘餘物以管柱層析純化(SiO2 15-40μm，溶離劑：DCM/MeOH/NH4 OH水溶液：97/3/0.5)。收集純的溶離份並將溶劑蒸發至乾。由管柱的第二溶離份產生中間物73 (0.22g, 7%)係為非對映異構物之混合物。
實例A11 a.中間物75之製備
將1-溴-4-氯丁烷(22.35ml, 0.19mol)之乙醚(100ml)溶液逐滴(於N2 氣壓下)加到活化的鎂帶(4.67g, 0.19mol)之乙醚(100ml)懸浮液中。亦加入一些碘晶體。燒瓶中的溫度上升且由橙色轉變為白色。一旦1-溴-4-氯丁烷添加完成後，將反應置於冰浴中冷卻並逐滴加入2-萘甲醛(20.00g, 0.13mol)之THE(200ml,無水)溶液。將反應混合物於冰浴上攪拌4小時。然後以NH4 Cl 1N中止混合物反應。將二相分離。將有機層以鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以快速層析純化(溶離劑：正己烷/EtOAc 20:1)。收 集所欲的溶離份並蒸發溶劑，產生中間物75 。
b.中間物76之製備
將中間物75 (9.97g, 0.04mol)溶於CH2 Cl2 (120ml)並將燒瓶置於冰浴中冷卻。加入MnO2 (34.85g, 0.40mol)並將反應混合物於冰浴中攪拌1小時，然後於室溫下攪拌至隔夜。隔天早上，再加入另量的MnO2 (10當量)並於中午再次加入另量的MnO2 (10當量)。將混合物於室溫下攪拌至隔夜。然後以矽藻土(Celite)過濾移除MnO2 。將產物以快速層析純化(溶離劑：正己烷/EtOAc 40:1)。產率：6.91g的中間物76 (70%)。
c.中間物77之製備
將中間物76 (1.00g, 0.00405mol)、1-甲基高哌(1.01ml, 0.0081mol)及K2 CO3 (1.68g, 0.0081mol)之CH3 CN (12.16ml)混合物於80℃回流整個週末。過濾移除無機鹽類並將粗物質以快速層析純化(溶離劑：正己烷/EtOAc)。收集所欲的溶離份並蒸發溶劑。產率：0.26g的中間物77 (20%)。
d.中間物78之製備
將二異丙基胺鋰(1.44ml溶於THF/庚烷的2M溶液；0.00288mol)溶於THF(9.61ml；無水)並將此溶液冷卻至-70℃。逐滴加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436之中間化合物3(實例A3))(0.79g, 0.0024mol)之THF(7.21ml；無水)溶液並將混合物於-70℃攪拌2小時。然後逐滴加入中間物77 (0.78g, 0.0024mol)之THE(7.21ml；無水)溶液並將反應混合物於-70℃攪拌3小時。然後加入H2 O(適量)(於-70℃中止反應)，接著加入EtOAc。進行分層並將有機層以鹽酸清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及蒸發溶劑。將殘餘物以快速層析純化。收集所欲的溶離份並蒸發溶劑。產率：0.429g的中間物78 為非對映異構物之混合物。
B.最終化合物之製備 實例B1 化合物1之製備
將中間物4(根據A1.d所製備) (0.0003mol)及PPA (1.6g)之混合物於100℃攪拌至隔夜。加入H2 O及K2 CO3 。以CH2 Cl2 萃取混合物。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99/1/0.1至94/6/0.6;3.5μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：0.13g (84%)。將此溶離份以管柱層析於C18上純化(溶離劑：CH3 OH/NH4 HCO3 0.5% 85/15;5μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：0.13g的化合物1 。
實例B2 化合物2、3及4之製備
將中間物7(根據A2.c所製備) (0.0002mol)及PPA (1.3g)之混合物於100℃攪拌18小時，然後冷卻至室溫，倒入水中，以K2 CO3 鹼化並以EtOAc萃取。將有機層以飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH99/1/0.1至94/6/0.6;5μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率：0.021g的溶離份1及0.046g的溶離份2。將各溶離份以管柱層析於C18上純化(溶離劑： CH3 OH/NH4 HCO3 0.5% 85/15至80/20;5μm)。溶離份1得到0.003g的化合物3 及0.008g的化合物4 ，而溶離份2產生0.037g的化合物2 。
實例B3 化合物5及6之製備
將中間物11 (根據A3.b1所製備)(0.0002mol)及PPA (1.5g)之混合物於100℃攪拌至隔夜，然後冷卻至室溫，倒入H2 O中，以K2 CO3 鹼化並以EtOAc萃取。將有機層以H2 O及飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(0.17g)以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99/1/0.1至94/6/0.6;5μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率：0.011g的化合物5 (8%)及0.075g的化合物6 (52%)。
實例B4 a.化合物7及8之製備
將中間物19 (0.00037mol)及PPA (2g)之混合物於100℃攪拌至隔夜，然後使其達到室溫，倒入H2 O中，以K2 CO3 10%鹼化並以EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(0.397g)以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.1;10μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率：0.1g的化合物7及0.006g的化合物6。
b.化合物9及10之製備
將中間物48(根據A3.b4所製備)及PPA (50g)之混合物於100℃攪拌2小時，然後冷卻至室溫，倒入冰中，以K2 CO3 鹼化並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(5g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.1;15-40μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率：2g的溶離份A及0.9g的溶離份B。將溶離份B以DIPE處理。將沉澱濾出，以活性碳於2-丙酮中清洗並乾燥。產率：0.27g的化合物9 。將溶離份A以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /iPrOH/NH4 OH 97/3/0.2;15-35μm)。收集所欲的溶離份，並蒸發溶劑並將殘餘物乾 燥。產率：0.3g的化合物10 。
實例B5 a.化合物11之製備
將SOCl2 (0.0002mol)於5℃逐滴加到中間物24(根據A5.d1所製備)(0.0002mol)之吡啶(1ml)溶液中。將混合物於5℃攪拌2小時，然後於室溫下攪拌至隔夜，以H2 O稀釋並以EtOAc萃取。將有機層以飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99/1/0.1至94/6/0.6;5μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：0.086g的化合物11 (68%)。
b.化合物8之製備
將SOCl2 (0.0064mol)於0℃加到中間物19(根據A3.b4所製備)(0.0058mol)之吡啶(4.4ml)溶液中。將混合物於0℃攪拌1小時，倒入水中並以EtOAc萃取。將有機層以飽和的NaCl清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(2g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.1;15-40μm)。產率：1.7g (57%)。以CH3 CN結晶得到1.2g的化合物8 (40%)(熔點：128℃)。
實例B6 化合物12之製備
將SOCl2 (0.0011mol)於0℃逐滴加到中間物46 (根據A3.b3所製備)(0.001mol)之吡啶(6ml)溶液中。將混合物於0℃攪拌2小時，然後於室溫下攪拌24小時，倒入K2 CO3 10%(水溶液)並以EtOAc萃取。將有機層以H2 O清洗，然後以飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(1g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.5;15-40μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。將殘餘物(0.15g)以乙醚結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：0.052g的化合物12 (10%)(熔點：145℃)。
實例B7 化合物13之製備
將SOCl2 (0.0108mol)逐滴加到中間物 27(根據A3.b5所 製備)(0.0098mol)之吡啶(50ml)溶液中。將混合物倒入冰中並以FtOAc萃取。將有機層分離，以K2 CO3 10%溶液清洗，以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(4.5g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99/1/0.1)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：3.6g (73.4%)。將部分的此溶離份(2g)以DIPE結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：1.6g的化合物13 。
實例B8 化合物14及15之製備
將SOCl2 (0.0004mol)於5℃逐滴加到中間物28 (根據A3.b6所製備)(0.0003mol)之吡啶(1.8ml)溶液中。將混合物於5℃攪拌2小時，然後於室溫下攪拌至隔夜，以H2 O稀釋並以EtOAc萃取。將有機層以飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99/1/0.1至94/6/0.6;5μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於C18上純化(溶離劑：CH3 OH/NH4 HCO3 0.5% 85/15;5μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：0.021g 的化合物15 (11%)及0.036g的化合物14 (19%)。
實例B9 化合物16、17及18之製備
將SOCl2 (0.0003mol)於5℃緩慢地加到中間物43 (根據A3.b1所製備)(0.0002mol)之吡啶(1.3ml)溶液中。將混合物於5℃攪拌2小時，然後於室溫下攪拌至隔夜。將殘餘物以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.1;10μm)。收集三個溶離份並蒸發溶劑。產率：0.073g的溶離份A、0.012g的溶離份B及0.012g的化合物16 (8%)。將溶離份A及溶離份B以管柱層析於C18上純化(溶離劑：CH3 OH/NH4 HCO3 0.5% 85/15;5μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率：0.048g的化合物17 (33%)及0.01g的化合物18 (7%)。
實例B10 化合物49之製備
將哌啶(3當量)加到中間物69 (根據A8.b所製備)0.0001mol)及Na2 CO3 (2當量)之CH3 OH (3ml)懸浮液中。將反應混合物回流18小時。然後將混合物冷卻。蒸發溶劑。加入CH2 Cl2 (9ml)及H2 O (1ml)。將二相混合物劇烈攪拌10分鐘，然後以Isolute HM-N過濾器過濾。以CH2 Cl2 (3x3ml)清洗過濾器殘餘物並蒸發濾液。將殘餘物溶於CH2 Cl2 (2ml)，然後使用Sep-Pak Vac 6cc Silica Cartridge純化(1g; Waters型號WAT036910；管柱以CH2 Cl2 (5ml)預先濕化；載入樣本之2ml的CH2 Cl2 溶液；溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH 100/0 (7.5ml)、99/1 (15ml)、95/5 (10ml);0/100 (10ml))。收集產物溶離份並蒸發溶劑。產率：0.033g的化合物49 。化合物19係根據類似製程所製備。
實例B11 a.化合物20之製備
將化合物4 (根據B2所製備)(0.154mol)、苯基硼酸(0.332mol)、Pd(OAc)2 (0.0003g)、K3 PO4 (0.308mol)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(0.0013g)之甲基苯(1ml)混合物於100℃及N2 氣流下攪拌4小時，然後以H2 O稀釋並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離 劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 94/6/0.6;5μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：0.019g (24%)。將此溶離份以管柱層析於C18上純化(溶離劑：CH3 OH/NH4 HCO3 90/10;5μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率：0.009g的化合物20 。
b.化合物21及22之製備
將化合物10 (根據B4.b所製備)(0.0005mol)、2-呋喃基-硼酸(0.0011mol)及Pd(PPh3 )4 (0.0022mol)之Na2 CO3 2M (16ml)混合物於80℃攪拌至隔夜，然後以H2 O稀釋並以EtOAc萃取。將有機層以H2 O清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於Kromasil上純化二次(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.1;10μm然後CH3 CN/NH4 HCO3 0.5% 93/7;5μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率：0.013g的化合物22 (4%)及0.109g的溶離份1。將溶離份1以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH3 OH/NH4 HCO3 80/20;5μm)。收集三個溶離份並蒸發溶劑。產率：0.041g的化合物21 (第一溶離份)(其他二個溶離份為化合物21及22之混合物)。
實例B12 化合物23之製備
將化合物25 (根據B5所製備)(0.0002mol)及CH3 I (0.0003mol)之CH3 -C(=O)-CH3 (3ml)混合物於室溫下攪拌14小時，然後蒸發。產率：0.107g的化合物23 (83%)。
實例B13 化合物7及8之製備
將SOCl2 (0.14ml)於0℃加到中間物19 (根據A3.b4所製備)(0.0016mol)之吡啶(1.33ml)溶液中。將混合物於0℃攪拌1小時，然後於室溫下攪拌30分鐘，倒入H2 O中並以EtOAc萃取。將有機層以飽和的NaCl清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於Kromasil上純(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.1;10μm)。收集三個溶離份並蒸發溶劑。產率：0.6g的溶離份A(69%)、0.015g的溶離份B及0.12g的化合物7 (14%)。將溶離份A以DIPE/CH3 CN結 晶。將沉澱濾出並乾燥。產率：0.31g的化合物8 (36%)(熔點：128℃)。
亦可參見B4a及B5.b。
實例B14 化合物60之製備
攪拌氰基甲基乙酸二乙酯(0.0005mol)之THE (4ml)溶液並於0℃下冷卻。逐滴加入氫化鈉(60%溶於礦物油中)(0.0005mol)然後於0℃攪拌30分鐘。於0℃加入中間物72 (根據A9.b所製備)之THE (2ml)溶液，將混合物於室溫攪拌18小時。加入H2 O。將混合物然以EtOAc萃取。將有機層以H2 O清洗然後以飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(0.22g)以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.2然後CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 90/10/1;3-5μm)。收集溶離份並蒸發溶劑。產率：0.06g的化合物60 (30%)。
實例B15 a.化合物61之製備
將亞硫醯氯(0.0004mol)於0℃逐滴加到中間物73 (0.0003mol)之吡啶(0.4ml)溶液中。將混合物於0℃攪拌1小時。加入H2 O。將混合物以EtOAc萃取。將有機層以H2 O清洗然後以飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑：CH2 Cl2 然後CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 92/8/0.8;3-5μm)。收集溶離份並蒸發溶劑。產率：0.02g的化合物61(E-異構物)(13%)。
b.化合物62之製備
化合物62 係根據實例B15.a，但是以中間物78 為起始物所製備。將殘餘物以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑：CH2 Cl2 然後CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 94/6/0.5;10μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑F1 (0.07g)及F2 (0.084g)。將F1再次以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑：CH2 Cl2 然後CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 94/6/0.6;250x30mm)。將F1.1 (0.037g)以乙醇/丙酮(5/95)處理並於室溫下加入1當量的延胡索酸之丙酮溶液。將沉澱過濾並乾燥。產率：0.019g的化合物62 (3%;E-異構物；延胡索酸鹽),mp℃:204。
c.化合物63之製備
將二乙基胺基氟化硫(0.0015mol)於0℃逐滴加到中間物78 (0.0015mol)之THE (90ml)溶液中。將混合物於室溫下攪拌二天。以Na2 CO3 中止混合物反應然後以EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(0.96g)以管柱層析於Kromasil上預純化(溶離劑：CH2 Cl2 然後CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.5;15-40μm)。將新的溶離份(0.63g)以管柱層析於Xbridge上純化(溶離劑：CH3 OH/NH4 HCO3 , 5%之梯度：18-5μm)。將溶離份1 (0.08g)以乙醇/丙酮(5/95)處理並於室溫下加入1當量的延胡索酸之丙酮溶液。將沉澱濾出並乾燥。產率：0.07g的化合物63 (Z-異構物；延胡索酸鹽)(6%), mp℃:179。
表2至9所列之式(1a)化合物係根據上述樣本(實例編號)之一所製備。
對於許多的化合物，熔點係以科夫納熱板所得來，該熱板係由帶有線性溫度梯度之加熱板、滑動指針及攝氏溫度計所組成。
當上表中指出「E」或「Z」時，其係指該化合物為一純的異構物，但絕對構形未確定。
當上表中指出「E/Z n.d.」時，其係指構形未確定。
C.分析部分 LCMS條件 通用製程A
LC測量係使用Acquity UPLC (Waters)系統來進行，該系統包含一對幫浦、一樣本管理系統、一管柱加熱器(設定在55℃)、一光二極體陣列偵測器(DAD)及一如下列個別方法所述之管柱。來自管柱之流體被分開至MS光譜儀。MS偵測器配置一個電子噴霧離子化來源。質譜係在0.18秒內使用0.02秒的駐留時間掃描100至1000所得到。毛細管針電壓為3.5kV而來源溫度係維持在140℃。使用氮氣作為霧化氣體。數據之取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統來進行。
通用方法B
HPLC測量係使用Alliance HT 2795 (Waters)系統來進行，該系統包含帶有脫氣機之四個幫浦、一自動取樣機、一光二極體陣列偵測器(DAD)及一如下列個別方法所說明管柱，而該管柱係保持在30℃的溫度。來自管柱之流體被分開至MS光譜儀。MS偵測器配置一個電子噴霧離子化來源。毛細管針電壓為3kV而來源溫度係於LCT上維持在100℃(來自Waters公司之飛行時間質譜儀-用於方法1)及3.15kV於ZQTM 上110℃(來自Waters公司之簡便四極ZsprayTM 質譜儀-用於方法3及4)。使用氮氣作為霧化氣體。數據之取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統來進行。
通用製程C
LC測量係使用UPLC(超高效液相層析法)Acquity (Waters)系統來進行，該系統包含一對帶有脫氣機之幫浦、一自動取樣機、一光二極體陣列偵測器(DAD)及一如下列個別方法所述之管柱，而該管柱係保持在40℃的溫度。來自管柱之流量被帶至MS偵測器中。該MS偵測器配置一個電子噴霧離子化來源。毛細管針電壓為3kV而來源溫度係於Quattro(Waters公司之三段四極桿質譜儀)上維持在130℃。使用氮氣作為霧化氣體。數據之取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統來進行。
方法1
加於通用製程B：逆相HPLC係於矽膠(Kromasil)C18管柱(5μm, 4.6x150mm)以1.0ml/min之流速來進行。應用三個移動相(移動相A:100% 7mM乙酸銨；移動相B:100%乙腈；移動相C:0.2%甲酸＋99.8%超純水)來進行下列梯度條件：從30% A、40% B及30% C(保持1分鐘)至100% B(4分鐘內)、100% B進行5分鐘，並以最初的條件再平衡3分鐘。使用5μl的注射量。錐孔電壓為正離子化模式20V。質譜係使用0.08秒的掃描延遲時間於0.8秒內從100掃描至900所得到。
方法2
加於通用製程A：逆相UPLC(超高效液相層析法)係於橋聯的乙基矽氧烷/矽膠混成(BEH)C18管柱(1.7μm, 2.1x50mm;Waters Acquity)以0.8ml/min之流速來進行。使用二個移動相(移動相A:0.1%甲酸溶於H2 O/甲醇95/5；移動相B：甲醇)來進行下列梯度條件：從95% A及5% B至5% A及95% B(1.3分鐘內)並維持0.2分鐘。使用0.5μl的注射量。錐孔電壓為正離子化模式10V及負離子化模式20V。
方法3
加於通用製程B：逆相HPLC係於Sunfire C18管柱(3.5μm, 4.6x100mm)以0.8ml/min的最初流速來進行。應用二個移動相(移動相A: 25% 7mM乙酸銨＋50%乙腈＋25%甲酸(2ml/l)；移動相B:100%乙腈)來進行下列梯度條件：從100% A (保持1分鐘)至100% B(4分鐘內)，在100% B以1.2ml/min的流速保持4分鐘並以最初的條件再平衡3分鐘)。使用10μl的注射量。錐孔電壓為正及負離子化模式20V。質譜係使用0.3秒的掃描延遲時間於0.4秒內從100掃描至1000所得到。
方法4
加於通用製程B：逆相HPLC係於Xterra-MS C18管柱(3.5μm, 4.6x100mm)以0.8ml/min之流速來進行。應用二個移動相(移動相A:100% 7mM乙酸銨；移動相B:100%乙腈；來進行下列梯度條件：從80% A、20% B(保持0.5分鐘)至10% A, 90% B(4.5分鐘內)，於10% A及90% B保持4分鐘並以最初的條件再平衡3分鐘。使用10μl的注射量。錐孔電壓為正及負離子化模式20V。質譜係使用0.3秒的掃描延遲時間於0.4秒內從100掃描至1000所得到。
方法5
對於化合物(51)僅記錄質譜(無R(t))。MS偵測器配置一個電子噴霧離子化來源。質譜係使用0.1秒的駐留時間於1秒內從100掃描至1000所得到。毛細管針電壓為3kV而來源溫度係維持在140℃。使用氮氣作為霧化氣體。數據之取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統來進行。錐孔電壓為正離子化模式10V。
方法6
加於通用製程C：逆相UPLC係於Waters Acquity BEH(橋聯乙基矽氧烷/矽膠混成)C18管柱(1.7μm, 2.1x100mm)以0.35ml/min之流速來進行。應用二個移動相(移動相A:95% 7mM乙酸銨/5%乙腈；移動相B:100%乙腈)來進行下列梯度條件：從90% A及10% B(保持0.5分鐘)至8% A及92% B(3.5分鐘內)，保持2分鐘並於0.5分鐘內回到最初的條件，保持1.5分鐘。使用2μl的注射量。錐孔電壓為正及負離子化模式20V。質譜係使用0.1秒的掃描延遲時間於0.42秒內從100掃描至1000所得到。
方法7
加於通用製程C：逆相UPLC係於Waters Acquity BEH(橋聯乙基矽氧烷/矽膠混成)C18管柱(1.7μm, 2.1x100mm)以0.35ml/min之流速來進行。應用二個移動相(移動相A:95% 7mM乙酸銨/5%乙腈；移動相B:100%乙腈)來進行下列梯度條件：從90% A及10% B(保持0.5分鐘)至8% A及92% B(3.5分鐘內)，保持2分鐘並於0.5分鐘內回到最初的條件。使用2μl的注射量。錐孔電壓為正離子化模式20、30、45、60V。質譜係使用0.1秒的掃描延遲時間於0.2秒內從100掃描至1000所得到。
方法8
加於通用製程B：逆相HPLC係於Sunfire C18管柱(3.5 μm, 4.6x100mm)以0.8ml/min之最初流速來進行。應用二個移動相(移動相A:35% 6.5mM乙酸胺＋30%乙腈＋35%甲酸(2ml/l)；移動相B:100%乙腈)來進行下列梯度條件：從100% A(保持1分鐘)至100% B(4分鐘內)，於100% B以1.2ml/min的流速保持4分鐘並以最初的條件再平衡3分鐘。使用10μl的注射量。以四種不同的錐孔電壓(20、40、50、55V)使用正離子化模式。質譜係使用0.1秒的掃描延遲時間於0.4秒內從100掃描至1000所得到。
方法9
加於通用製程B：逆相HPLC係於Sunfire C18管柱(3.5μm, 4.6x100mm)以0.8ml/min之最初流速來進行。應用二個移動相(移動相A:35% 6.5mM乙酸胺＋30%乙腈＋35%甲酸(2ml/l)；移動相B:100%乙腈)來進行下列梯度條件：從100% A(保持1分鐘)至100% B(4分鐘內)，於100% B以1.2ml/min的流速保持4分鐘並以最初的條件再平衡3分鐘。使用10μl的注射量。錐孔電壓為正及負離子化模式20V。質譜係使用0.3秒的掃描延遲時間於0.4秒內從100掃描至1000所得到。
當化合物為異構物之混合物時，其在LCMS法中得到不同的波鋒，但在LCMS表中僅給予主要組份的滯留時間。
D.藥理學實例 D.1.於活體外試驗化合物抗結核分枝桿菌之方法
於平底、無菌的96孔塑膠微量滴定盤中加入100μl的Middlebrook (1x)液體培養基。隨後，將25μl體積的化合物儲存溶液(10x最終試驗濃度)加入第2列中連續雙重複的孔槽， 以評估其對細菌生長之效應。使用客製化機器人系統(麻州霍金頓Zymark公司)直接於微量滴定盤的第2至11列連續進行五倍次稀釋。每3次稀釋後更換量液管吸頭以使高疏水性化合物之吸量錯誤降至最小。各微量滴定盤中包含具有(第1列)及不具有(第12列)接種物之未處理的對照樣本。每孔約5000 CFU的結核分枝桿菌(菌株H37RV)以100μl之Middlebrook (1x)液體培養基體積加到A至H排(第12列除外)。將相同量無接種物之液體培養基加到第12列的A至H排。培養係於37℃於濕化的空氣中進行7天(培養箱具有開放空氣閥及連續通風設備)。在培養結束的前一天(培養後6天)，於所有的孔槽中加入20μl體積之刃天青(Resazurin)(1:5)並將滴定盤於37℃另再培養24小時。於第7天以螢光定量細菌生長。
螢光係以電腦控制的螢光光度計(Molecular Devices公司之Spectramax Gemini EM)於530nm的激發光波長及590nm的發射光波長讀取。化合物所達成的生長抑制百分率係根據標準方法來計算並以IC90 (μg/ml)(抑制90%細菌生長之濃度)值來表示。
D.2.於活體外試驗化合物對恥垢分枝桿菌(M. Smegmatis) ATCC607菌株之抗細菌活性之方法
於平底、無菌的96孔塑膠微量滴定盤中加入180μl添加了0.25% BSA的無菌去離子水。隨後，將45μl體積的化合物儲存溶液(7.8x最終試驗濃度)加入第2列中連續雙重複的孔 槽，以評估其對細菌生長之效應。使用客製化機器人系統(麻州霍金頓Zymark公司)直接於微量滴定盤的第2至11列進行連續五倍稀釋(180μl中的45μl)。每3次稀釋後更換量液管吸頭以使高疏水性化合物之吸量錯誤降至最小。各微量滴定盤中包含具有(第1列)及不具有(第12列)接種物之未處理的對照樣本。每孔約250 CFU的細菌接種物以100μl之2.8x Mueller-Hinton液體培養基體積加到A至H排(第12列除外)。將相同量無接種物之液體培養基加到第12列的A至H排。培養係於37℃於濕化的5% CO2 空氣中進行48小時(培養箱具有開放空氣閥及連續通風設備)。在培養結束前(培養後二天)，以螢光定量細菌生長。因此，係於所有的孔槽中加入20μl體積之阿爾瑪藍(Alamar Blue)(10x)並將此盤於50℃另再培養2小時。
螢光係以電腦控制的螢光光度計(Biosearch公司之Cytofluor)於530nm的激發光波長及590nm的發射光波長(增益值30)來讀取。化合物所達成的生長抑制百分率係根據標準方法來計算並以IC90 (μg/ml)來表示，IC90 係定義為抑制90%細菌生長之濃度。結果係如表11中所示。
D.3.於活體外試驗化合物抗各種非分枝桿菌菌株之抗細菌 活性之方法 製備用於易感染性試驗之細菌懸浮液：
用於此項研究之細菌係於含有100ml Mueller-Hinion液體培養基(Becton Dickinson-編號275730)之無菌去離水的 燒瓶中於37℃、震盪下生長至隔夜。將儲存液(0.5ml/試管)儲存於-70℃直到使用。於微量滴定盤中進行細菌滴定以偵測TCID50 ，其中TCID50 係代表於50%的接種培養中產生細菌生長之稀釋度。
一般而言，易感染性試驗係使用約100 TCID50 之接種量。
抗細菌易感染性試驗：IC 90 測定 微量滴定盤分析
於平底、無菌的96孔塑膠微量滴定盤中加入180μl添加了0.25% BSA的無菌去離子水。隨後，將45μl體積的化合物儲存溶液(7.8x最終試驗濃度)加入第2列中。直接於微量滴定盤的第2至11列進行連續五倍稀釋(180μl中的45μl)。各微量滴定盤中包含具有(第1列)及不具有(第12列)接種物之未處理的對照樣本。依照細菌種類每孔約10至60 CFU的細菌接種物(100 TCID50)以100μl之2.8x Nueller-Hinton液體培養基體積加到A至H排(第12列除外)。將相同量無接種物之液體培養基加到第12列的A至H排。培養係於37℃正常一般下進行24小時(培養箱具有開放空氣閥及連續通風設備)。在培養結束時(培養後一天)，以螢光定量細菌生長。因此，在接種培養後3小時，於所有的孔槽中加入20μl量之刃天青(0.6mg/ml)並將滴定盤再培養至隔夜。顏色由藍色變成粉色顯示細菌生長。
螢光係以電腦控制的螢光光度計(Biosearch公司之 Cytofluor)於530nm的激發光波長及590nm的發射光波長來讀取。化合物所達成的生長抑制%係根據標準方法來計算。IC90 (以μg/ml表示)係定義為抑制90%細菌生長之濃度。結果係如表12中所示。
瓊脂稀釋法
MIC99 值(得到99%細菌生長抑制之最小濃度)可藉由進行標準的瓊脂稀釋法根據NCCLS標準* 來測定，其中所使用的培養基包括Mueller-Hinton瓊脂。
* 臨床實驗室標準學會，2005。用於好氧性細菌的稀釋抗細菌易感染性試驗之方法：已認可之標準-第六版。
時間殺菌分析
化合物的殺細菌或抑制細菌活性可於時間殺菌分析中使用液體培養基微量稀釋法* 來測定。在金黃色葡萄球菌及抗甲西林金黃色葡萄球菌(MRSA)之時間殺菌分析中，金黃色葡萄球菌及MRSA之起始接種物為106 CFU/ml之Muller Hinton液體培養基。抗細菌化合物係使用0.1至10倍的MIC(亦即如微量測定盤分析中所測定之IC90 )。孔槽中無抗細菌劑的為培養生長的對照組。將含有微生物及試驗化合物之測定盤置於37℃培養。0、4、24及48小時後，將培養樣本移出藉由於無菌PBS中連續稀釋(10-4 至10-6 )及植入(200μl)Mueller Hinton瓊脂中來測定菌數。將此盤於37℃下培養24小時並測定菌落數。殺菌曲線可由每毫升 (ml)log10 CFU對時間做圖來建構。殺細菌效應通常係定義為相較於未處理的接種物，每ml的CFU數下降3-log10 。藉由連續稀釋移除潛在的藥物殘留效應並計算植入所用最高稀釋度之菌落。
*Zurenko,G.E.等人，U-100593及U-100766於活體外之活性，新穎的唑啶酮抗細菌劑。Antimicrob. Agents Chemother.40 , 839-845 (1996)。
細胞ATP量之測定
為了分析細胞總ATP濃度之變化(使用Roche公司的ATP生物發光套組)，分析係藉由將金黃色葡萄球菌(ATCC29213)培養於100ml Mueller Hinton燒瓶中並於震盪培養器中以37℃(300rpm)培養24小時來進行。測量OD405 nm及計算CFU/ml。將培養稀釋至1x106 CFU/ml(ATP測量之最終能濃度：每孔1x105 CFU/100μl)並加入0.1至10倍MIC(亦即如微量測定盤分析中所測定之IC90 )之試驗化合物。將這些試管於300rpm及37℃下培養0、30及60分鐘由壓蓋試管中取用0.6ml細菌懸浮液並加到新的2ml艾本德(eppendorf)試管中。加入0.6ml細胞解離試劑(Roche套組)，以最大速度旋轉並於室溫下培養5分鐘。於冰上冷卻。讓冷光光度計暖機至30℃(具有注射器之化學發光分析儀試驗室系統(Luminoskan Ascent Labsystems))。於一列(=6孔)加入100μl的相同樣本。使用注射器系統於每個孔槽中加入100μl的螢光酶試劑。測量發光1秒鐘。
STA 29213係指金黃色葡萄球菌(ATCC29213);SPN 6305係指肺炎鏈球菌(ATCC6305);EFA 29212係指糞腸球菌(ATCC29212);SPY 8668係指化膿性鏈球菌(ATCC8668);PAE 27853係指綠膜桿菌(ATCC27853);STA RMETH係指抗 甲西林之金黃色葡萄球菌(MRSA)(來自安特衛普大學(Uniyersity of Antwerp)之臨床分離株)；STA 25923係指金黃色葡萄球菌(ATCC25923)。 ATCC係指美國菌種保存中心。

Claims (19)

  1. 一種式(Ia)化合物， 包括其任何立體化學異構形式，其中Q 代表下式之基 p 為1；q 為1、2或3之整數；R1 為氫、鹵基、苯基、呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、C1-6 烷基或C1-6 烷基氧基；R2 為氫、C1-6 烷基氧基或C1-6 烷基硫基；R3 為C1-6 烷基、苯基-C1-6 烷基、苯基、鹵苯基、經C1-6 烷氧基取代之苯基、萘基、或噻吩基；R3a 為氫、氰基、C1-4 烷基或苯基-C1-6 烷基；R4 及R5 各自獨立地為C1-6 烷基；或R4 及R5 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：哌啶基、哌基、嗎啉基、或三唑基，各環視需要經C1-6 烷 基取代，或選自由下列組成之群：1,1-二氧化物-噻嗎啉基、氮呾基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，各環視需要經C1-6 烷基或苯基C1-6 烷基取代；R6 為視需要經鹵基、氰基或C1-6 烷基氧基取代之苯基；R7 為氫；其醫藥上可接受鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 為甲基氧基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3a 為氰基、C1-6 烷基或苯基C1-6 烷基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4 及R5 係共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：六氫-1H-1,4-二氮呯基或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，各該等環係視需要經C1-6 烷基或苯基C1-6 烷基取代。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為式(a-1)之基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為式(a-2)之基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為氫、鹵基、 苯基、呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、C1-6 烷基或C1-6 烷基氧基；R2 為氫、C1-6 烷基氧基或C1-6 烷基硫基；R3 為C1-6 烷基、苯基C1-6 烷基、苯基、鹵苯基、經C1-6 烷氧基取代之苯基、萘基、或噻吩基；R4 及R5 為C1-6 烷基；或R4 及R5 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基：哌啶基、哌基、嗎啉基、咪唑基、三唑基、六氫-1H-1,4-二氮呯基或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，各該等環係視需要經C1-6 烷基或苯基C1-6 烷基取代；R6 為視需要經鹵基、氰基或C1-6 烷基氧基取代之苯基；R7 為氫；q為1、2或3；p為1；Q為式(a-1)、(a-2)或(a-3)之基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自 或其醫藥上可接受鹽類。
  9. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受載劑以及作為活性成份、治療上有效量之如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物。
  10. 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物之用途，係用於製造供治療細菌感染之醫藥品。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該細菌感染為革蘭氏陽性菌之感染。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該革蘭氏陽性菌為肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)。
  13. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該革蘭氏陽性菌為金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
  14. 如申請專利範圍第1項之之化合物，其具有下式 其中R1 、R2 、R3 、R6 、R7 、p及q係如申請專利範圍第1項之定義，且W1 代表適合的離去基；或其醫藥上可接受鹽。
  15. 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其特徵為a)將式(II-a)或(II-c)之中間物與適合的酸反應 其中R1 、R2 、R3 、R3a 、R4 、R5 、R6 、R7 、p及q係如申請專利範圍第1項之定義；b)將式(II-a)之中間物在適合溶劑的存在下與SOCl2 反應 其中R1 、R2 、R3 、R4 、RS 、R6 、R7 、p及q係如申請專利範圍第1項之定義；c)將式(IIIa)之中間物與式(IV)之中間物在適合的鹼及適合的溶劑存在下反應， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、p及q係如申請專利範圍第1項之定義且其中W1 代表一適合的離去基；d)將式(VII)之中間物與氰基甲基乙酸二乙酯在氫化鈉及合適溶劑的存在下反應， 其中R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、p及q係如申請專利範圍第1項之定義；或若需要，依照已知技術之轉化反應將式(Ia)或(Ib)化合物彼此轉變，及另外，若需要藉由以酸處理將式(Ia)或(Ib)化合物轉變為具治療活性、無毒的酸加成鹽，或藉由以鹼處理轉變為具治療活性、無毒的鹼加成鹽；或相反地，藉由以鹼處理 將酸加成鹽形式轉變成游離鹼，或藉由以酸處理將鹼加成鹽形式轉變成游離酸；且，若需要，製備其立體化學異構物形式、四級胺或N-氧化物形式。
  16. 一種(a)如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物與(b)一或多種其他抗細菌劑之組合。
  17. 一種包含(a)如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物與(b)一或多種其他抗細菌劑之產品，係作為供同時、分開或連續用於治療細菌感染之組合製備物。
  18. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該金黃色葡萄球菌為抗甲西林(methicillin)之金黃色葡萄球菌。
  19. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該細菌感染為結核分枝桿菌之感染。
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