TWI406659B - 抗細菌之喹啉衍生物(二) - Google Patents
抗細菌之喹啉衍生物(二) Download PDFInfo
- Publication number
- TWI406659B TWI406659B TW096146217A TW96146217A TWI406659B TW I406659 B TWI406659 B TW I406659B TW 096146217 A TW096146217 A TW 096146217A TW 96146217 A TW96146217 A TW 96146217A TW I406659 B TWI406659 B TW I406659B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- compound
- formula
- base
- Prior art date
Links
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title abstract description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 250
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 82
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 122
- -1 -C =N-OR 11 Chemical group 0.000 claims description 106
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 83
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 76
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 50
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 34
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 20
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical group C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZNPKAOCQMDJBIK-UHFFFAOYSA-N nitrocyanamide Chemical compound [O-][N+](=O)NC#N ZNPKAOCQMDJBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- RKWNRHMJDIKNFG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyltridecan-3-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)C(C)(C)C RKWNRHMJDIKNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005094 alkyl carbonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 146
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 6
- WMFHVNYOCKTDMX-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-bromo-2-methoxyquinoline Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1CC1=CC=CC=C1 WMFHVNYOCKTDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 5
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 4
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 4
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 4
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 4
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 4
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 4
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJBZDBLBQWFTPZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolnitrin Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1=CNC=C1Cl QJBZDBLBQWFTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 3
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 3
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 3
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- CXNPLSGKWMLZPZ-GIFSMMMISA-N (2r,3r,6s)-3-[[(3s)-3-amino-5-[carbamimidoyl(methyl)amino]pentanoyl]amino]-6-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,6-dihydro-2h-pyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCN(C)C(N)=N)C=C[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 CXNPLSGKWMLZPZ-GIFSMMMISA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(2s,3s)-2-methyl-4-oxo-1-sulfonatoazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C([O-])=O)\C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical class O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046774 Mikamycin Proteins 0.000 description 2
- 229930192051 Mikamycin Natural products 0.000 description 2
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 2
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- ZYPGADGCNXOUJP-CXVPHVKISA-N Variotin Chemical compound CCCC[C@@H](O)\C=C(/C)\C=C\C=C\C(=O)N1CCCC1=O ZYPGADGCNXOUJP-CXVPHVKISA-N 0.000 description 2
- 108010015940 Viomycin Proteins 0.000 description 2
- OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N Viomycin Natural products NCCCC(N)CC(=O)NC1CNC(=O)C(=CNC(=O)N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC1=O)C2CC(O)NC(=N)N2 OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 2
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CXNPLSGKWMLZPZ-UHFFFAOYSA-N blasticidin-S Natural products O1C(C(O)=O)C(NC(=O)CC(N)CCN(C)C(N)=N)C=CC1N1C(=O)N=C(N)C=C1 CXNPLSGKWMLZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 2
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 2
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 2
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 2
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 229950007764 mikamycin Drugs 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 2
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002132 pyrrolnitrin Drugs 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000614 sulbactam sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- XDLNRRRJZOJTRW-UHFFFAOYSA-N thiohypochlorous acid Chemical compound ClS XDLNRRRJZOJTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBCUBMBMZNEME-QBGWIPKPSA-L ticarcillin disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1([C@@H](C([O-])=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)C=CSC=1 ZBBCUBMBMZNEME-QBGWIPKPSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZXPGFNGPBEFR-UHFFFAOYSA-N trisodium butan-1-olate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] PSZXPGFNGPBEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 description 2
- 229950001272 viomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 2
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-SVNOMHMPSA-N (3'r,3as,4s,4's,5'r,6r,6'r,7s,7as)-4-[(1s,2r,3s,5r,6s)-3-amino-2,6-dihydroxy-5-(methylamino)cyclohexyl]oxy-6'-[(1s)-1-amino-2-hydroxyethyl]-6-(hydroxymethyl)spiro[4,6,7,7a-tetrahydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2,2'-oxane]-3',4',5',7-tetrol Chemical compound O[C@H]1[C@H](NC)C[C@H](N)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H]2OC3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-SVNOMHMPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N (3r,4r)-3,6-diamino-n-[(3s,6z,9s,12s,15s)-3-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)NCC1 HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYZJHUAOBHFJRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone diphenylmethanone Chemical class C1(=CC=CC=C1)CC(=O)C1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=CC=CC=C1 AYZJHUAOBHFJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LWQQWIGZNGLNEE-UHFFFAOYSA-N 12,12-dimethyltridecan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)CCCCCCCCCCCO LWQQWIGZNGLNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEBQZJXMAOMNBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 IEBQZJXMAOMNBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- IHTNRDIBNXBSIF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloxane Chemical compound CCC1CCCCO1 IHTNRDIBNXBSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C#N OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUATYNXRYJTQTQ-BVRBKCERSA-N 3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8z,11s,15s)-15-amino-11-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8z,11s,15s)-15-a Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)CC(N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1C1NC(=N)NCC1.N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)CC(N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1C1NC(=N)NCC1 TUATYNXRYJTQTQ-BVRBKCERSA-N 0.000 description 1
- DEGMFYNULJKSFA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)propanoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(CCC(Cl)=O)=C1 DEGMFYNULJKSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDXSNWZXJVDMC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-naphthalen-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCN(C)C)=CC=CC2=C1 CXDXSNWZXJVDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNXJNURJISYMS-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 QMNXJNURJISYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDALXIHTFDUFIR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)butan-2-one Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=C(F)C=C1 WDALXIHTFDUFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- INVSLPHYHVZCQL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)=CC(C)=O.NN Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)=CC(C)=O.NN INVSLPHYHVZCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCRUTWHNMMJEK-WYUVZMMLSA-M Cefacetrile sodium Chemical compound [Na+].S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 GXCRUTWHNMMJEK-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- NCFTXMQPRQZFMZ-WERGMSTESA-M Cefoperazone sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C([O-])=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 NCFTXMQPRQZFMZ-WERGMSTESA-M 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- REACMANCWHKJSM-DWBVFMGKSA-M Cefsulodin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S([O-])(=O)=O)[C@H]2SC1 REACMANCWHKJSM-DWBVFMGKSA-M 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- XATIFGDHQQXOMD-UHFFFAOYSA-N ClCl.[P] Chemical compound ClCl.[P] XATIFGDHQQXOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTNDZRUWKHDICY-DJHAJVGHSA-N Clindamycin palmitate hydrochloride Chemical compound Cl.O1[C@H](SC)[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1[C@@H]([C@H](C)Cl)NC(=O)[C@H]1N(C)C[C@H](CCC)C1 GTNDZRUWKHDICY-DJHAJVGHSA-N 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N Dihydrostreptomycin Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(NC)C1OC1C(CO)(O)C(C)OC1OC1C(N=C(N)N)C(O)C(N=C(N)N)C(O)C1O ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 108010038532 Enviomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- 206010061182 Genitourinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- DNYGXMICFMACRA-XHEDQWPISA-N Gentamicin C2b Chemical compound O1[C@H](CNC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N DNYGXMICFMACRA-XHEDQWPISA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 241000274177 Juniperus sabina Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229930182504 Lasalocid Natural products 0.000 description 1
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N Midecamycin Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- UKERDACREYXSIV-UHFFFAOYSA-N N-methoxy-N-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 UKERDACREYXSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFZKAPYNHPDSY-UHFFFAOYSA-N N1C(=CC2=CC=CC=C12)N.N1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(=CC2=CC=CC=C12)N.N1=CC=CC=C1 XNFZKAPYNHPDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 238000006153 Pfitzinger synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 229930182764 Polyoxin Natural products 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UGGAILYEBCSZIV-ITJSPEIASA-N Siccanin Chemical compound C1CCC(C)(C)[C@@H]2CC[C@]3(C)OC4=CC(C)=CC(O)=C4[C@H]4[C@@H]3[C@@]21CO4 UGGAILYEBCSZIV-ITJSPEIASA-N 0.000 description 1
- UGGAILYEBCSZIV-UHFFFAOYSA-N Siccanin Natural products C1CCC(C)(C)C2CCC3(C)OC4=CC(C)=CC(O)=C4C4C3C21CO4 UGGAILYEBCSZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229930195482 Validamycin Natural products 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- XBKWIHNHSRUUTI-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]CCCCCl Chemical compound [Br-].[Mg+]CCCCCl XBKWIHNHSRUUTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010079465 amphomycin Proteins 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002342 anti-penicillin Effects 0.000 description 1
- 238000002829 antibacterial sensitivity test Methods 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- BIDUPMYXGFNAEJ-APGVDKLISA-N astromicin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](N(C)C(=O)CN)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](N)CC[C@@H]([C@H](C)N)O1 BIDUPMYXGFNAEJ-APGVDKLISA-N 0.000 description 1
- 229950004074 astromicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005412 bacampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N bacampicillin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N 0.000 description 1
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 1
- PERZMHJGZKHNGU-JGYWJTCASA-N bambermycin Chemical compound O([C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O1)CO[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1NC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)C(=O)NC=1C(CCC=1O)=O)O)C)[C@H]1[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H](OC\C=C(/C)CC\C=C\C(C)(C)CCC(=C)C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1OC(N)=O PERZMHJGZKHNGU-JGYWJTCASA-N 0.000 description 1
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 description 1
- SSQNAPWMQSPZRM-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-diol;sodium Chemical compound [Na].OC1=CC=C(O)C=C1 SSQNAPWMQSPZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WOUDXEYYJPOSNE-VKZDFBPFSA-N bicozamycin Chemical compound N1C(=O)[C@@]2(O)NC(=O)[C@]1([C@@H](O)[C@@](O)(CO)C)OCCC2=C WOUDXEYYJPOSNE-VKZDFBPFSA-N 0.000 description 1
- 229950007558 bicozamycin Drugs 0.000 description 1
- WOUDXEYYJPOSNE-UHFFFAOYSA-N bicyclomycin Natural products N1C(=O)C2(O)NC(=O)C1(C(O)C(O)(CO)C)OCCC2=C WOUDXEYYJPOSNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N biphenylene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C2=C1 IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002968 capreomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N cascade blue Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(NCC)=CC=1C(C=1C=CC(=CC=1)N(CC)CC)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 229960003408 cefazolin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- MPTNDTIREFCQLK-UNVJPQNDSA-N cefmenoxime hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C MPTNDTIREFCQLK-UNVJPQNDSA-N 0.000 description 1
- 229960002417 cefoperazone sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- 229960002727 cefotaxime sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229960003844 cefroxadine Drugs 0.000 description 1
- RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N cefroxadine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CCC=CC1 RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960001281 cefsulodin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- ADLFUPFRVXCDMO-LIGXYSTNSA-M ceftizoxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 ADLFUPFRVXCDMO-LIGXYSTNSA-M 0.000 description 1
- 229960000636 ceftizoxime sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 208000025222 central nervous system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N cephamycin Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](C)[C@]21OC UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N 0.000 description 1
- 229940009063 cephapirin sodium Drugs 0.000 description 1
- VGEOUKPOQQEQSX-OALZAMAHSA-M cephapirin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 VGEOUKPOQQEQSX-OALZAMAHSA-M 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- PXKHGMGELZGJQE-ILBGXUMGSA-N chloramphenicol palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](NC(=O)C(Cl)Cl)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PXKHGMGELZGJQE-ILBGXUMGSA-N 0.000 description 1
- 229960001805 chloramphenicol palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960003185 chlortetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960000792 clindamycin palmitate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 229960003026 cloxacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- SCLZRKVZRBKZCR-SLINCCQESA-M cloxacillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl SCLZRKVZRBKZCR-SLINCCQESA-M 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960001127 colistin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 1
- 229960003807 dibekacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960002222 dihydrostreptomycin Drugs 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N dihydrostreptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](CO)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- ZYPGADGCNXOUJP-UHFFFAOYSA-N dl-Variotin Natural products CCCCC(O)C=C(C)C=CC=CC(=O)N1CCCC1=O ZYPGADGCNXOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 208000015355 drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- NJCUSQKMYNTYOW-MWUYRYRWSA-N enramicina Chemical compound O.N1C(=O)NC(=O)C(C=2C=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC2N=C(N)NC2)NC(=O)C(CCCNC(N)=O)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(C=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(C=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)N(CCCCN)C(=O)C(C=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)/C=C/C=C/CCCCC(C)CC)C(C)OC(=O)C(C=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(C)NC(=O)C1CC1CNC(N)=N1 NJCUSQKMYNTYOW-MWUYRYRWSA-N 0.000 description 1
- 108700041171 enramycin Proteins 0.000 description 1
- 229950003984 enramycin Drugs 0.000 description 1
- 229950000219 enviomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003203 erythromycin estolate Drugs 0.000 description 1
- AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N erythromycin estolate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N 0.000 description 1
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical class CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N gentamicin C1A Natural products O1C(CNC)CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N gramicidin S Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009774 gramicidin s Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- CFUQBFQTFMOZBK-QUCCMNQESA-N ibazocine Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2C[C@H]2N(CC=C(C)C)CC[C@]1(C)C2(C)C CFUQBFQTFMOZBK-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- WTWYVKTZGUQBNA-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-yl(1h-imidazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)C1=CNC=N1 WTWYVKTZGUQBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 1
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 description 1
- 229960002064 kanamycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-UHFFFAOYSA-N kanendomycin Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)C(O)C(CO)O2)O)C(N)CC1N SKKLOUVUUNMCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTHJAPFENJVNC-MHRBZPPQSA-N kasugamycin Chemical compound N[C@H]1C[C@H](NC(=N)C(O)=O)[C@@H](C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O PVTHJAPFENJVNC-MHRBZPPQSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229950007634 kitasamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- BBMULGJBVDDDNI-OWKLGTHSSA-N lasalocid Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(CC)O[C@@H]([C@H](C2)C)[C@@H](CC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)CCC=2C(=C(O)C(C)=CC=2)C(O)=O)C[C@](O)(CC)[C@H](C)O1 BBMULGJBVDDDNI-OWKLGTHSSA-N 0.000 description 1
- 229960000320 lasalocid Drugs 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- XYJOGTQLTFNMQG-KJHBSLKPSA-N leucomycin V Chemical compound CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XYJOGTQLTFNMQG-KJHBSLKPSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940019826 methicillin sodium Drugs 0.000 description 1
- MGFZNWDWOKASQZ-UMLIZJHQSA-M methicillin sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 MGFZNWDWOKASQZ-UMLIZJHQSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960004744 micronomicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002757 midecamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N 0.000 description 1
- JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIMWTRCFFSTNMG-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C(=O)CO)CC1 SIMWTRCFFSTNMG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004832 netilmicin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930189801 nocardicin Natural products 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 1
- 229960003994 oxacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960005065 paromomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000599 pecilocin Drugs 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 1
- 229960004894 pheneticillin Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960005264 piperacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- YEBIHIICWDDQOL-YBHNRIQQSA-N polyoxin Polymers O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(C=O)N)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(O)=O)=C1 YEBIHIICWDDQOL-YBHNRIQQSA-N 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZBTOKZJWJQSYNB-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxamide;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.NC(=O)C1=CN=CC=N1 ZBTOKZJWJQSYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N ribostamycin Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](N)C[C@H]1N NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N 0.000 description 1
- 229930190553 ribostamycin Natural products 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N ribostamycin A Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(N)CC1N NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N rolitetracycline Chemical compound O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCCC1 HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N 0.000 description 1
- 229960005009 rolitetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- ILFPCMXTASDZKM-RXMQYKEDSA-N sarkomycin Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229950008379 siccanin Drugs 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VDUVBBMAXXHEQP-ZTRPPZFVSA-M sodium;(2s,6r)-3,3-dimethyl-6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)SC21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 VDUVBBMAXXHEQP-ZTRPPZFVSA-M 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960000887 spectinomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DCHJOVNPPSBWHK-UXXUFHFZSA-N spectinomycin hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.O.O.Cl.Cl.O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O DCHJOVNPPSBWHK-UXXUFHFZSA-N 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- ITDGBBBUDJYCDB-QACTWMCZSA-N stendomycin Chemical compound CC1OC(=O)C(C2N(C(=N/C)/NCC2)C)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)CCCCCCCCCCC(C)C ITDGBBBUDJYCDB-QACTWMCZSA-N 0.000 description 1
- 108010028992 stendomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002780 talampicillin Drugs 0.000 description 1
- SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N talampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)(C)C)=CC=CC=C1 SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N tiamulin Chemical compound CCN(CC)CCSCC(=O)O[C@@H]1C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@]23CC[C@@H](C)[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)CC3 UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N 0.000 description 1
- 229960004885 tiamulin Drugs 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004075 ticarcillin disodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930188428 trichomycin Natural products 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- JARYYMUOCXVXNK-IMTORBKUSA-N validamycin Chemical compound N([C@H]1C[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)CO)[C@H]1C=C(CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JARYYMUOCXVXNK-IMTORBKUSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
本發明係關於可有效用於治療細菌疾病之新穎的經取代喹啉衍生物,該細菌疾病包括(但不限於)由病原性分枝桿菌(mycobacteria)例如結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis
)、牛型結核桿菌(M
.bovis
)、痳瘋分枝桿菌(M
.leprae
)、鳥型結核桿菌(M
.avium
)及海洋分枝桿菌(M
.marinum
)或病原性葡萄球菌(Staphylococci)或鏈球菌(Streptococci)所引起之疾病。
結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis
)為結核病(TB)(一種廣佈世界之嚴重及潛在的致死性感染)之病源體。世界衛生組織之估計指出每年有超過8百萬人罹患TB,及每年2百萬人死於結核病。在過去十年中,TB案件在全世界高負擔之最貧窮的社區中已成長了20%。若此趨勢持續,在未來的二十年,TB發生率將增加41%。自從有效的化療引入已五十年,TB仍為僅次於AIDS造成世界上成人致死率之主要的感染原因。使TB病更複雜的為多重抗藥菌株之上升趨勢及與HIV致命的共生作用。HIV-陽性並感染TB者可能發展開放性TB為HIV陰性者的30倍,且全世界患有HIV/AIDS的人中每三人有一人死於TB。
既有的治療結核病之方法皆與多藥劑組合有關。例如,美國公共衛生學會建議的療法為異菸肼(isoniazid)、利福平
(rifampicin)及吡醯胺(pyrazinamide)併用二個月,接著另再單獨使用異菸肼及利福平四個月。感染HIV之病患另再持續使用這些藥劑七個月。對於感染結核分枝桿菌之多重抗藥性菌株的病患,則加入藥劑例如乙胺丁醇(ethambutol)、鏈黴素(streptomycin)、卡那黴素(kanamycin)、艾米卡黴素(amikacin)、卷曲黴素(capreomycin)、乙硫異菸胺(ethionamide)、環絲胺酸(cycloserine)、環丙沙星(ciprofoxacin)及氧氟沙星(ofloxacin)至組合治療中。在結核病之臨床治療上並無有效的單一藥劑存在,且並無任何的藥劑組合可提供低於六個月的治療期間。
對於藉由給予幫助病患及提供依從性之療法來改善目前治療之新藥劑有高度醫療需求。較短的療法及需要較少監督之療法為達成此目的之最好方法。在四種藥物共同給予之時期,在加強或殺菌期間,治療之大多數的效益係來自前2個月;細菌負荷大大地降低,且病患變成無傳染性。需要4-至6-個月持續期或殺菌期以消除頑固菌以及將再患之風險降至最低。將治療期縮短至2個月或更低之有效力的殺菌藥物應為非常有利的。需要較低密集監督、促進依從性之藥物亦是需要的。明顯地,降低總治療時間及給藥頻率之化合物應能提供最佳之利益。
使TB病複雜者為多重抗藥菌株或MDR-TB之發生率增加。全世界所有案例中多達四個百分比被視為MDR-TB-對最有效的四種藥物標準之藥物、異菸肼及利福平具抗性者。當不治療或無法經由標準療法適當地治療時,MDR-TB為致命
的,所以治療需要高達2年的「第二線」藥物。這些藥物通常為具毒性、昂貴及效用有限。在缺乏有效的治療下,具傳染性的MDR-TB病患持續傳播疾病,產生新的MDR-TB菌株之感染。對於具有新的作用機制之新藥物(其可能展現對抗抗藥性之活性,特別是MDR菌株)有高度的醫療需求。
如前文或下文所用之術語「抗藥性」為熟習微生物者所完全了解之術語。抗藥性之分枝桿菌為不易受至少一種前述的有效藥物影響之分枝桿菌;該分枝桿菌已發展出受至少一種前述的有效藥物攻擊之抵抗抗生素能力。抗藥菌株可將此抵抗能力延續至其繼代。該抗性可能係因細菌細胞中之隨機的基因突變而改變其對單一藥物或對不同藥物之敏感性所產生。
MDR結核病為一種因細菌對至少一種異菸肼及利福平(目前二種最強力的抗-TB藥物)具抗性(具有或不具有對其他藥物之抗性)的抗藥性結核病之特定形式。因此,無論何時前文或下文所用之「抗藥性」皆包括多重抗藥性。
另一個TB病控制之因子為潛伏性TB之問題。儘管數十年的結核病(TB)控制計畫,雖然無症狀,但約有20億人感染結核分枝桿菌。這些人中約有10%在其存活期間係處於發展成開放性TB之風險中。感染TB之HIV病患及多重抗藥性TB菌株(MDR-TB)之增加更加劇了全球的TB病。潛伏性TB之再復發為疾病發展之高危險因子且造成HIV感染個體32%的死亡。為了控制TB病,所需要的是發現可殺死潛在或潛伏桿菌之新藥物。潛在的TB可藉由數種因子,如藉由使用免疫抑制
劑(如抗生素抗腫瘤壞死因子α或干擾素-γ)壓抑宿主免疫力而再復發造成疾病。在HIV陽性病患的案例中,唯一可用於潛伏性TB之預防性治療為利福平及吡醯胺之二-三個月療法。此治療療法之效力仍不清楚,且再者治療的長短在資源受限的環境中為一重要的限制。因此,強烈地需要確認出可用於藏匿潛伏性TB桿菌之個體,作為化學預防藥劑的新藥物。
結核桿菌藉由吸入進入健康的個體;其被肺之肺泡巨噬細胞所吞噬。此造成了強力的免疫反應並形成肉芽腫,該肉芽腫係由巨噬細胞經被T細胞所包圍的結核分枝桿菌感染所組成。在6-8星期後,宿主免疫反應藉由細胞壞死及帶有特定被巨噬細胞、表皮細胞及周圍淋巴組織層包圍的特定胞外桿菌之乾酪樣物質累積,造成感染的細胞死亡。在健康的個體中,大多數的分枝桿菌在這些環境下被殺死,但少部分的桿菌仍存活且被認為係以非複製、低代謝狀態存在並耐受抗TB藥物如異菸肼之殺滅。這些桿菌可存留在變化的生理環境下,甚至終其此個體的一生而無顯現任何疾病的臨床症狀。然而,這些潛伏性桿菌案例中有10%可能再復發造成疾病。有關這些耐藥細菌發生之其中一種假設為人類病灶中病理生理學環境,亦即氧壓降低、營養受限及酸性pH。這些因子已然成為讓這些細菌成為表型上耐受主要的抗分枝桿菌藥物之基本條件。
除了TB病之管理外,仍存有對第一線抗生素藥劑之抗性所引發的問題。一些重要的實例包括抗青黴素(penicillin)之
肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、抗萬古黴素(vancomycin)之腸球菌(enterococci)、抗甲西林(methicillin)之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗藥性之沙門氏菌(salmonellae)。
對抗生素藥劑具抗性之結果非常嚴重。由抗藥性微生物所造成的感染無法反應治療,造成病期延長及更大的死亡風險。治療失敗亦造成傳染期加長,而增加了受感染人數在社區中移動並因此將一般民眾暴露於招致抗藥菌株感染之風險中。
醫院為全世界抗藥性問題之危險成員。高度易受感染病患、密集和延長使用抗微生物劑以及交叉感染之組合已造成高度抗藥性細菌病原之傳染。
抗微生物劑之自我醫療為另一個造成抗藥性的主要因素。自我醫療的抗微生物劑可能為非必須的,但常常被不適當的給劑,或可能不含有適當量之活性藥物。
病患對建議治療之依從性為另一個主要問題。病患忘了服藥、在其開始感覺較好時中斷其治療,或無法負擔完整的療程,因而為微生物創造一個適應的理想環境而非殺死微生物。
因為出現多重抗生素之抗藥性,醫師面對無有效治療之感染。此等感染之罹病率、死亡率及財務成本迫使全世界健康照護系統之負擔增加。
因此,對於治療細菌感染,特別是分枝桿菌感染(包括抗藥性及潛伏性分枝桿菌感染)以及其他細菌感染,特別是
由抗藥菌株所引起的感染之新化合物有高度需求。
WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430及WO2005/075428揭示了具有抗分枝桿菌(特別是抗結核分枝桿菌)活性之特定經取代喹啉衍生物。WO2005/117875描述了具有對抗抗藥性分枝桿菌菌株活性之經取代喹啉衍生物。WO2006/067048描述了具有對抗潛伏性結核病活性之經取代喹啉衍生物。這些經取代喹啉衍生物之其中一種特別化合物係描述於Science (2005), 307, 223-227中且其作用模式係描述於WO2006/035051中。
其他的經取代喹啉係描述於US-5,965,572中(美國)用於治療具抗生素抗性之感染,以及描述於WO00/34265中用於抑制細菌性微生物之生長。
本發明之目的係提供具有抑制細菌(特別是分枝桿菌以及其他細菌例如鏈球菌及葡萄球菌)生長特性之新穎的化合物,特別是經取代喹啉衍生物,且因此可有效用於治療細菌疾病,特別是該等由病原性細菌例如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌或結核分枝桿菌(包括潛伏性疾病及包括抗藥性結核分枝桿菌菌株)、牛型結核桿菌、痳瘋分枝桿菌、鳥型結核桿菌及海洋分枝桿菌所造成之疾病。
本發明係關於式(Ia)或(Ib)之新穎的經取代喹啉衍生物:
包括其任何立體化學異構物形式,其中q為等於0、1、2、3或4之整數;p為等於1、2、3或4之整數;R1
為烯基、炔基、-C=N-OR11
、胺基、單或二(烷基)胺基、胺基烷基、單或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、胺基羰基、單或二(烷基)胺基羰基、芳基羰基、R5a
R4a
N烷基、R5a
R4a
N-、R5a
R4a
N-C(=O)-; R2
為氫、烷基氧基、芳基、芳基氧基、羥基、巰基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、單或二(烷基)胺基、吡咯啶基或式之基,其中Y為CH2
、O、S、NH或N-烷基;R3
為烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或;
R4
及R5
各自獨立地為氫、烷基或苯甲基;或R4
及R5
共同及包括與其相連結之氮原子可形成一個由下列群組中選出之基:吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌基、咪唑啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎啉基及噻嗎啉基,各基視需要經烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單或二烷基胺基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基及嘧啶基取代;R4a
及R5a
共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基:吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-噻嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基及三基,各基視需要經1、2、3或4個取代基取代,各取代基係獨立地選自烷基、鹵烷基、鹵基、芳基烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單或二烷基胺基、烷基硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基;R6
為芳基1
或Het; R7
為氫、鹵基、烷基、芳基或Het;
R8
為氫或烷基;R9
為酮基;或R8
及R9
共同形成-CH=CH-N=基;R11
為氫或烷基;芳基為一碳環係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基,各視需要經1、2或3個取代基取代,各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧基、鹵烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單或二烷基胺基羰基;芳基1
為一碳環係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基,各視需要經1、2或3個取代基取代,各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧基、烷基硫基、鹵烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基、Het或單或二烷基胺基羰基;Het為一單環雜環係選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基;或一雙環雜環係選自喹啉基、喹喏啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧己環基或苯并[1,3]間二氧雜成烯基;各單環或雙環雜環視需要經1、2或3
個取代基取代,各取代基係獨立地選自鹵基、羥基、烷基或烷基氧基;其N-氧化物、其醫藥上可接受鹽類或其溶劑化物。
無論何時文中所用之術語「式(1a)或(Ib)化合物」或「本發明化合物」係指亦包括其醫藥上可接受之鹽類或其N-氧化物形式或其溶劑化物。
式(1a)及(1b)化合物係相互關連,例如其中R9
等於酮基之式(1b)化合物係為R2
等於羥基(酮-烯醇互變異構物)之式(Ia)化合物的互變異構性同等物。
在Het的定義中,係指包括此等雜環之所有可能的異構物形式,例如吡咯基包括1H-吡咯基及2H-吡咯基。
若無特別指出,則如前文或下文所提及列於式(Ia)或(1b)化合物之取代基(參見例如R3
)定義中的芳基、芳基1
或Het,可經由任何適當的環碳或雜原子與式(Ia)或(1b)分子之其餘部分相連接。因此,例如當Het為咪唑基時,其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基及其類似物。
由取代基畫至環系之線係指該鍵可與任何適合的環原子相連結。
如前文或下文中所提的醫藥上可接受鹽類係指包含式(Ia)或式(1b)化合物所能形成之治療上具活性無毒的酸加成鹽形式。該酸加成鹽可藉由將鹼形式之式(Ia)或式(1b)化合物以適當的酸,例如無機酸如氫鹵酸,特別是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸;有機酸例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、
蘋果酸、酒石酸、檸樣酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸(cyclamic acid)、水楊酸、對胺基水楊酸及帕莫酸處理來製得。
含酸性質子之式(Ia)或(1b)化合物,藉由以適當的有機鹼或無機鹼處理,可轉變成其治療上具活性無毒的金屬或胺加成鹽形式。如前文或下文中所提的醫藥上可接受鹽類係指亦包括式(Ia)或(1b)化合物所能形成之治療上具活性無毒的金屬或胺加成鹽形式(鹼加成鹽形式)。適當的鹼加成鹽形式包括,例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽類,例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽及其類似物、有機鹼之鹽類,例如一級、二級及三級脂肪系和芳香系胺,如甲基胺、乙基胺、丙基胺、異丙基胺、四種丁基胺異構物、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二異丙基胺、二-正-丁基胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、啶、吡啶、喹啉及異喹啉、芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄胺、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、哈胺(hydrabamine)鹽類及胺基酸如,例如精胺酸、離胺酸及其類似物之鹽類。
相反地,該酸或鹼加成鹽形式可藉由以適當的鹼或酸處理,轉變為游離形式。
術語醫藥上可接受鹽亦包括式(Ia)或(1b)化合物所能形成之四級銨鹽(四級胺),其係藉由式(Ia)或(1b)化合物之鹼性氮與適當的四級胺化試劑,例如視需要經取代之C1-6
烷基鹵化物、芳基C1-6
烷基鹵化物、C1-6
烷基羰基鹵化物、芳基羰基鹵化物、HetC1-6
烷基鹵化物或Het羰基鹵化物例如碘甲烷
或苯甲基碘之間的反應所形成。較佳地,Het係代表選自呋喃基或噻吩基之單環雜環;或選自苯并呋喃基或苯并噻吩基之雙環雜環;各單環或雙環雜環可視需要經1、2或3個取代基取代,各取代基係獨立地選自鹵基、烷基及芳基之群。較佳地,此四級胺化劑為C1-6
烷基鹵化物。其他具有良好離去基之反應物亦可使用,例如C1-6
烷基三氟甲磺酸鹽、C1-6
烷基甲磺酸鹽及C1-6
烷基對甲苯磺酸鹽。四級胺具有一正電荷氮。醫藥上可接受之反離子包括氯基、溴基、碘基、三氟乙酸基、乙酸基、三氟甲磺酸基、硫酸基、磺酸基。較佳地,該反離子為碘基。選擇的反離子可使用離子交換樹脂來導入。
術語溶劑化物包括式(Ia)或(1b)化合物所能形成之水合物和溶劑加成形式以及其鹽類。此等形式之實例有例如水合物、醇化物及其類似物。
在本申請書之架構中,本發明化合物本質上係希望包含其所有的立體化學異構物形式。如前文或下文所用之術語「立體化學異構物形式」係定義為式(Ia)或(1b)化合物及其N-氧化物、醫藥上可接受鹽類、溶劑化物或生理功能衍生物可能具有之所有可能的立體異構物形式。除非另有提出或指出,否則化合物之化學名稱係指所有可能的立體化學異構物形式之混合物。特而言之,立體中心可具有R-或S-構形;在二價環狀(部分)飽和基上之取代基可具有順式-或反式-構形。包含雙鍵之化合物在該雙鍵上可具有E(相反(entgegen))或Z(共同(zusammen))-立體化學。術語順式、反式、R、S、
E及Z已為熟習本項技術者所熟知。
式(Ia)及式(1b)化合物之立體化學異構物形式明顯地係希望包含在本發明之範圍內。其中特別有利的為該等立體化學上純的式(Ia)或(1b)化合物。
依照CAS-命名規則,當已知的絕對構形之二個立體中心存在於一分子中時,R或S描述符號係指(以Cahn-Ingold-Prelog序列規則為基準)最低編號對掌中心(參照中心)。第二立體中心之構形係使用相對的描述符號[R
*,R
*]或[R
*,S
*]
表示,其中R
*都是指參照中心而[R
*,R
*]
係指帶有相同對掌性之中心,而[R
*,S
*]
係指不同對掌性之中心。例如,若分子中最低編號的對掌中心具有S構形且第二中心為R
,則立體描述符號則記為S
-[R
*,S
*]
。若使用「α」及「β」,則環系中不對稱碳上之最優先的取代基位置具有最低的環編號,常常係一定位於該環系所決定之平面的「α」位置上。在環系中其他不對稱碳原子上之最優先的取代基位置,相對於參照原子上之最優先取代基的位置,若在該環系所決定之平面的相同邊則稱作「α」,或若在該環系所決定之平面的另一邊則稱作「β」。
當指出一特定的立體異構物形式時,其係指該形式實質上無,亦即結合低於50%,較佳地低於20%,更加地低於10%,又更加地低於5%,進一步較佳地低於2%而最佳地低於1%之另一種異構物。因此,當式(Ia)或(1b)化合物例如被指為(R,S)時,其係指該化合物實質上無(S,R)異構物。
式(Ia)或(1b)化合物及某些中間化合物在其結構中一定
具有至少二個立體中心,則可導致至少4個立體化學上不同的結構。
式(Ia)或(1b)化合物可合成混合物之形式,特別是外消旋混合物、鏡像異構物形式,該混合物可依照已知技術的解析製程將彼此分離。式(Ia)或(1b)之外消旋化合物可藉由與適合的對掌性酸反應,轉變為對應的非對映異構物鹽形式。該非對映異構物鹽形式隨後例如以選擇性或部分結晶來分離,並將從其得來之鏡像異構物以鹼游離。另一種分離式(Ia)或(1b)化合物之鏡像異構物形式的方法係包括使用對掌固定相之液相層析。該純立體化學異構物形式亦可由適當起始物質之對應的純立體化學異構物形式來衍生,但限制條件為該反應發生需為立體特異性。較佳地,若所需的為一特定的立體異構物,則該化合物可由立體特異的製備方法來合成。這些方法有利地係應用鏡像異構上純的起始物質。
式(Ia)或(1b)化合物之互變異構物形式係指包含該等其中例如烯醇基團轉變為酮基(酮-烯醇化變異構作用)之式(Ia)或(1b)化合物。式(Ia)或(1b)化合物或本發明中間物之互變異構物形式係希望包含在本發明之範圍中。
本發明化合物之N-氧化物形式係指包括其中有一或數個三級氮原子被氧化成所謂的N-氧化物之式(Ia)或(1b)化合物。
依照將三價氮轉變為N-氧化物形式之已知技術的製程,可將式(Ia)及(1b)化合物轉變為對應的N-氧化物形式。該N-氧化反應一般可藉由將式(Ia)或(1b)之起始物質與適當的
有機或無機過氧化物反應來進行。適當的無機過氧化物包括,例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物(例如過氧化鈉、過氧化鉀);適當的有機過氧化物可包括過氧酸(例如過氧苯甲酸),或經鹵基取代之過氧苯甲酸(例如3-氯過氧苯甲酸)、過氧烷酸(例如過氧乙酸)、氫過氧化烷基(例如氫過氧化第三丁基)。適合的溶劑有,例如水、低碳醇(例如乙醇及其類似物)、烴類(例如甲苯)、酮類(例如2-丁酮)、鹵化烴類(例如二氯甲烷)及此等溶劑之混合物。
在本申請書之架構中,本發明化合物本質上係希望包含其化學元素之所有的同位素組合。在本申請書之架構中,化學元素,特別是提及時與式(Ia)或(1b)化合物相關,係包括此元素之所有同位素及同位素混合物,無論是天然生成的或合成產生的,無論具天然豐度或富含同位素形式。特而言之,當提及氫時,應了解係指1
H、2
H、3
H及其混合物;當提及碳時,應了解係指11
C、12
C、13
C、14
C及其混合物;當提及氮時,應了解係指13
N、14
N、15
N及其混合物;當提及氧時,應了解係指14
O、15
O、16
O、17
O、18
O及其混合物;當提及氟時,應了解係指18
F、19
F及其混合物。
因此本發明化合物本質上係包含帶有一或多種元素之一或多種同位素之化合物及其混合物,包括放射性化合物,亦稱為放射性標定化合物,其中一或多個非放射性原子己被其放射性同位素之一取代。術語「放射性標定化合物」係指任何式(Ia)或(1b)化合物、其醫藥上可接受鹽或其N-氧化物形式或其溶劑化物含有至少一個放射性原子。例如,化合物可
以正子或以γ發射之放射性同位素來標定。對於放射性配體結合技術而言(膜受體分析),3
H-原子或125
I-原子為所選擇取代之原子。對於顯影而言,最常用的正子發射(PET)放射性同位素為11
C、18
F、15
O及13
N,所有的同位素係由加速器產生並分別具有20、100、2及10分鐘之半衰期。因為這些放射性同位素之半衰期是如此之短,所以僅適合將其用於位置上具有產生同位素之加速器之機構,因而限制其用途。這些同位素中最廣泛使用的為18
F、99m
Tc、201
Tl及123
I。這些放射性同位素之處理、其製作、分離及併入分子中已為熟習技術者所知。
特而言之,該放射性原子係選自氫、碳、氮、硫、氧及鹵素之群。較佳地,該放射性原子係選自氫、碳及鹵素。
特而言之,該放射性同位素係選自3
H、11
C、18
F、122
I、123
I、125
I、131
I、75
Br、76
Br、77
Br及82
Br之群。較佳地,該放射性同位素係選自3
H、11
C及18
F之群。
在本申請書之架構中,烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基;或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基;或為與具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基相連結之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基;其中各碳原子可視需要經氰基、羥基、C1-6
烷基氧基或酮基取代。較佳地烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基;或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基;其中各碳原子可視需要經羥基或C1-6
烷基氧基取代。
較佳地,烷基為甲基、乙基或環己基甲基,更佳地,甲
基或乙基。在前文或下文所用的所有定義中,有利的烷基實施例為C1-6
烷基,其係代表具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基,例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基及其類似基團。較佳的C1-6
烷基亞群為C1-4
烷基,其係代表具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基,例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基及其類似基團。
在本申請書之架構中,C2-6
烯基為含有一個雙鍵具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基,例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及其類似基團;C2-6
炔基為含有一個叁鍵具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基,例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團;C3-6
環烷基為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基,及一般為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在本申請書之架構中,鹵基為選自氟基、氯基、溴基及碘基之群之取代基,及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基,或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基,或與具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基相連結之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基,其中一或多個碳原子係經一或多個鹵基原子取代。較佳地,鹵基為溴基、氟基或氯基;特別是氯基或溴基。較佳地,鹵烷基為多鹵基C1-6
烷基其係定義為經單-或多鹵基取代之C1-6
烷基,例如帶有一或多個氟原子之甲基,如二氟甲基或三氟甲基、1,1-二氟-乙基及其類似基團。在鹵烷基或多鹵基C1-6
烷基的定義中,若有一個以上之鹵基原子與烷基或C1-6
烷基團相連結,則該鹵基
原子可為相同或不同。
第一有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中R1
為C2-6
烯基、C2-6
炔基、-C=N-OR11
、胺基、單或二(C1-6
烷基)胺基、胺基C1-6
烷基、單或二(C1-6
烷基)胺基C1-6
烷基、C1-6
烷基羰基胺基C1-6
烷基、胺基羰基、單或二(C1-6
烷基)胺基羰基、芳基羰基、R5a
R4a
N烷基、R5a
R4a
N-、R5a
R4a
N-C(=O)-; R2
為氫、C1-6
烷基氧基、芳基、芳基氧基、羥基、巰基、C1-6
烷基氧基C1-6
烷基氧基、C1-6
烷基硫基、單或二(C1-6
烷基)胺基、吡咯啶基或式之基,其中Y為CH2
、O、S、NH或N-C1-6
烷基;R3
為C1-6
烷基、C3-6
環烷基、芳基C1-6
烷基、芳基-O-C1-6
烷基、芳基-C1-6
烷基-O-C1-6
烷基、芳基、Het、Het-C1-6
烷基、Het-O-C1-6
烷基或Het-C1-6
烷基-O-C1-6
烷基或;R4
及R5
各自獨立地為氫、C1-6
烷基或苯甲基;或R4
及R5
共同及包括與其相連結之氮原子可形成一個由下列群組中選出之基:吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶
基、哌基、咪唑啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎啉基及噻嗎啉基,各基視需要經C1-6
烷基、鹵基、鹵基C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷基氧基、胺基、單或二(C1-6
烷基)胺基、C1-6
烷基硫基、C1-6
烷基氧基C1-6
烷基、C1-6
烷基硫基C1-6
烷基及嘧啶基取代;R4a
及R5a
共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基:吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-噻嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基及三基,各基視需要經1、2、3或4個取代基取代,各取代基係獨立地選自C1-6
烷基、多鹵基C1-6
烷基、鹵基、芳基C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷基氧基、C1-6
烷基氧基C1-6
烷基、胺基、單或二(C1-6
烷基)胺基、C1-6
烷基硫基、C1-6
烷基氧基C1-6
烷基、C1-6
烷基硫基C1-6
烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基;R6
為芳基1
或Het; R7
為氫、鹵基、C1-6
烷基、芳基或Het; R8
為氫或C1-6
烷基;R9
為酮基;或R8
及R9
共同形成-CH=CH-N=基;
R11
為氫或C1-6
烷基;芳基為一碳環係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基,各視需要經1、2或3個取代基取代,各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二(C1-6
烷基)胺基、C1-6
烷基、多鹵基C1-6
烷基、C1-6
烷基氧基、鹵基C1-6
烷基氧基、羧基、C1-6
烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單或二(C1-6
烷基)胺基羰基;芳基1
為一碳環係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基,各視需要經1、2或3個取代基取代,各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二(C1-6
烷基)胺基、C1-6
烷基、多鹵基C1-6
烷基、C1-6
烷基氧基、C1-6
烷基硫基、鹵基C1-6
烷基氧基、羧基、C1-6
烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基、Het或單或二(C1-6
烷基)胺基羰基;Het為一單環雜環係選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基;或一雙環雜環係選自喹啉基、喹喏啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧己環基或苯并[1,3]間二氧雜戊烯基;各單環或雙環雜環視需要經1、2或3個取代基取代,各取代基係獨立地選自鹵基、羥基、C1-6
烷基或C1-6
烷基氧基。
第二有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中R1
為C2-6
烯基、C2-6
炔基、-C=N-OR11
、胺基、單或二(C1-6
烷基)胺基、胺基C1-6
烷基、單或二(C1-6
烷基)胺基C1-6
烷基、C1-6
烷基羰基胺基C1-6
烷基、胺基羰基、單或二(C1-6
烷基)胺基羰基、R5a
R4a
N烷基、R5a
R4a
N-、R5a
R4a
N-C(=O)-;特別是R1
為C2-6
烯基、C2-6
炔基、-C=N-OR11
、R5a
R4a
N烷基、R5a
R4a
N-、R5a
R4a
N-C(=O)-;更特別是R1
為C2-6
烯基或-C=N-OR11
。
第三有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中p等於1。
第四有利的實施例係關於如前文所提及作為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中R2
為氫、烷基氧基或烷基硫基,特別是氫、C1-6
烷基氧基或C1-6
烷基硫基。更特別是,R2
為C1-6
烷基氧基,較佳地甲基氧基。
第五有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中R3
為烷基、芳基烷基、芳基或Het;特別是C1-6
烷基、芳基C1-6
烷基、芳基或Het;更特別是C1-6
烷基、視需要經取代之苯基、視需要經取代之萘基、芳基C1-6
烷基,其中芳基代表視需要經取代之苯基或視需要經取代之萘基或Het;又更特別是視需要經取代之苯基、視需要經取代之萘基、芳基C1-6
烷基,其中芳基代表視需要經取代之苯基或視需要經取代之萘基;其中視需要之取代基較佳的為鹵基,例如氯基。較佳地,R3
為苯基;萘基;苯基C1-6
烷基或萘基C1-6
烷基。
第六有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中q等於1、2或3。更佳地,q等於1或3。
第七有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中R4
及R5
各自獨立地代表氫或C1-6
烷基,特別是C1-6
烷基,更特別是甲基或乙基。較佳地,R4
及R5
為甲基。
第八有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中R4
及R5
共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基:哌啶基、哌基、嗎啉基、咪唑基、三唑基,各該等環係視需要經C1-6
烷基取代;更特別是哌啶基。
第九有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中R6
為視需要經鹵基、氰基或C1-6
烷基氧基取代之苯基;特別是視需要經鹵基取代之苯基。
第十有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中R7
為氫。
第十一有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中該化合物為式(Ia)化合物。
第十二有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中該化合物為式(Ib)化合物且其中R8
為氫而R9
為酮基。
第十三有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中該化合物為式(Ib)化合物,特別是其中R8
為烷基,更佳地C1-6
烷基,例如甲基。
第十四有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中R1
係位於喹啉環之位置6上。
在本申請書之架構中,式(Ia)或(Ib)化合物之喹啉環編號如下:
第十五有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其中芳基為苯基或萘基,更佳地苯基,各視需要經一或二個選自鹵基(例如氯基)、氰基、烷基(例如甲基)或烷基氧基(例如甲基氧基)之取代基取代。
第十六有利的實施例為如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其用於製造供治療革蘭氏陽性菌及/或革蘭氏陰性菌之細菌感染(較佳地,革蘭氏陽性菌之細菌感染)之醫藥品之用途。
第十七有利的實施例為如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群,其用於製造供治療細菌感染之醫藥品之用途,其中該式(Ia)或(1b)化合物具有IC90
<15 μl/ml抗至少一種細菌,特別是革蘭氏陽性菌;較佳地IC90
<10μl/ml;更佳地IC90
<5μl/ml;該IC90
值係如下文所述來測定。
第十八有利的實施例係關於如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)化合物或其任何亞群,其中係適用一或多個(較佳地,所有的)下列定義:R1
為C2-6
烯基、C2-6
炔基、-C=N-OR11
、胺基、胺基C1-6
烷基、單或二(C1-6
烷基)胺基C1-6
烷基、C1-6
烷基羰基胺基C1-6
烷基、單或二(C1-6
烷基)胺基羰基、芳基羰基、R5a
R4a
N烷基、R5a
R4a
N-、R5a
R4a
N-C(=O)-; R2
為烷基氧基,特別是C1-6
烷基氧基;較佳地,甲基氧基;R3
為芳基烷基或芳基;特別是苯基、萘基或視需要經鹵基取代之苯基C1-6
烷基;R4
及R5
為C1-6
烷基;特別是甲基;或R4
及R5
共同與其相連結之氮原子形成一個哌啶基;R6
為視需要經鹵基取代之苯基;R7
為氫;R11
為氫或C1-4
烷基;特別是氫或甲基;q為1或3; p為1。
較佳地,在如前文所提及為有利的實施例之式(Ia)或(1b)化合物或其任何亞群中,術語「烷基」係代表C1-6
烷基,更佳地C1-4
烷基,而術語鹵烷基係代表多鹵基C1-6
烷基。
最佳的式(Ia)或(1b)化合物為由下列選出之化合物
包括其任何立體化學異構物形式,其醫藥上可接受鹽、其N-氧化物形式或其溶劑化物。
特而言之,較佳的式(Ia)化合物為化合物7、33、9或34(參見下文表格);其醫藥上可接受鹽、其N-氧化物形式或其溶劑化物。
較佳地,式(Ia)或(1b)化合物為特定的鏡像異構物之混合物(下文稱為特定的A或B非對映立體異構物且因此實質上無其他非對映異構物)。若式(Ia)或(1b)化合物具有二個對掌中心,則係指此化合物為混合物,特別是(R,S)及(S,R)鏡像異構物之外消旋混合物,或特別是(R,R)及(S,S)鏡像異構物之外消旋混合物。在下文中,特別是2種鏡像異構物之外消旋混合物稱為非對映異構物A及B。依照在合成方法中無論首先分離出(亦即A)或第二分離出的(亦即B),指定此外
消旋混合物為A或B。更特而言之,該式(Ia)或(1b)化合物為特定的鏡像異構物(實質上無其他鏡像異構物)。若式(Ia)或(1b)化合物具有二個對掌中心,則係指此化合物為(R,S)、(S,R)、(R,R)或(S,S)鏡像異構物。在下文中,該特定的鏡像異構物則稱為A1、A2、B1或B2。在合成方法中依照首先或第二分離出的(1或2)及其係分離自A (A1, A2)或B (B1, B2)非對映異構物,將此鏡像異構物稱為A1、A2、B1或B2。
本發明化合物令人驚訝地已顯現適合用於治療細菌感染,包括分枝桿菌感染,特別是該等由病原性分枝桿菌例如結核分枝桿菌(包括潛伏性及其抗藥性形式)、牛型結核桿菌、痳瘋分枝桿菌、鳥型結核桿菌及海洋分枝桿菌所造成之疾病。因此本發明亦關於如上文所定義之式(Ia)或(1b)化合物、其醫藥上可接受鹽類或其N-氧化物形式或其溶劑化物用作為醫藥,特別是用作治療細菌感染(包括分枝桿菌感染)之醫藥。
另外,本發明亦關於式(Ia)或(1b)化合物、其醫藥上可接受鹽類或其N-氧化物形式或其溶劑化物以及如下文所述其任何醫藥組合物,用於製造供治療細菌感染(包括分枝桿菌感染)之醫藥品之用途。
因此,在另一方面,本發明係提供治療患有細菌感染或處於細菌感染(包括分枝桿菌感染)風險中之病患之方法,該方法包括投予該病患一治療上有效量之本發明化合物或醫
藥組合物。
本發明化合物除了抗分枝桿菌之活性外,亦具有抗其他細菌之活性。一般而言,細菌性病原可分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原菌。具有抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性病原菌活性之抗生素化合物一般被認為具有廣效之活性。本發明化合物被認為具抗革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性細菌性病原之活性,特別是抗革蘭氏陽性細菌性病原。特而言之,本發明化合物具對抗至少一種革蘭氏陽性菌,較佳地對抗數種革蘭氏陽性菌,更佳地對抗一或多種革蘭氏陽性菌及/或一或多種革蘭氏陰性菌之活性。
本發明化合物具有殺細菌或抑制細菌之活性。
革蘭氏陽性及革蘭氏陰性好氧及厭氧菌之實例包括葡萄球菌,例如金黃色葡萄球菌(S
.aureus
);腸球菌(Enterococci),例如糞腸球菌(E
.faecalis
);鏈球菌,例如肺炎鏈球菌(S
.pneumoniae
)、變種鏈球菌(S
.mutans
)、化膿性鏈球菌(S. pyogens
);桿菌(Bacilli),例如枯草桿菌(Bacillus subtilis
);李斯特菌(Listeria),例如單核細胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes
);嗜血桿菌(Haemophilus),例如流感嗜血桿菌(H. influenza
);莫拉氏菌(Moraxella),例如粘膜炎莫拉氏菌(M. catarrhalis
);假單胞菌(Pseudomonas),例如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa
);及埃希氏菌(Escherichia),例如大腸桿菌(E. coli
)。革蘭氏陽性病源菌,例如葡萄球菌、腸球菌及鏈球菌特別重要,因為發展成抗藥菌株,其例如一但從醫院環境產生,則難以治療及難以根
除。此等菌株之實例有抗甲西林之金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗甲西林之凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗青黴素之肺炎鏈球菌及多重抗藥性之糞腸球菌。
本發明化合物亦顯示對抗抗藥細菌株之活性。
本發明化合物特別具抗肺炎鏈球菌及金黃色葡萄球菌(包括抗藥性金黃色葡萄球菌,例如抗甲西林之金黃色葡萄球菌(MRSA))之活性。本發明化合物特別具抗肺炎鏈球菌之活性。
因此,本發明亦關於式(Ia)或(1b)化合物、其醫藥上可接受鹽類或其N-氧化物形式或其溶劑化物以及如下文所述其任何醫藥組合物,用於製造供治療細菌感染(包括由葡萄球菌及/或鏈球菌所造成的感染)之醫藥品之用途。
因此,在另一方面,本發明係提供治療患有細菌感染或處於細菌感染(包括由葡萄球菌及/或鏈球菌所造成的感染)風險中之病患之方法,該方法包括投予該病患一治療上有效量之本發明化合物或醫藥組合物。
不受限於任何理論,已知本發明化合物之活性係在於抑制F1FO ATP合成酶,特別是抑制F1FO ATP合成酶之FO複合物,更特別是抑制F1FO ATP合成酶FO複合物之亞單體c,藉由耗盡細菌細胞的ATP量來殺死細菌。因此,特而言之,本發明化合物對於該等依賴F1FO ATP合成酶適當運作而存活的細菌具活性。
可藉由本發明化合物治療之細菌感染包括,例如中樞神經系統感染、外耳感染、中耳感染例如急性中耳炎、顱內靜
脈竇感染、眼部感染、口腔感染例如牙齒、牙齦及黏膜感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖道感染、胃腸道感染、婦科感染、敗血症、骨骼及關節感染、皮膚及皮膚結構感染、細菌性心內膜炎、燒傷、手術之抗細菌預防及免疫抑制病患之抗細菌預防,例如接受癌症化療之病患或器官移植之病患。
無論何時用於前文或下文,本發明化合物可治療細菌感染,係指化合物可治療一或多種細菌株之感染。
本發明亦關於包含醫藥上可接受之載劑及作為活成性份之治療上有效量的本發明化合物之組合物。本發明化合物就給藥目的可調配成各種醫藥形式。可引用的適當組合物為通常用於全身性投予藥物之所有組合物。製備本發明之醫藥組合物,係將作為活性成份之有效量的特定化合物(視需要為加成鹽形式)與醫藥上可接受載劑混合成緊密的混合物,其中載劑依照所欲投予的製備物形式可採用各種不同的形式。這些醫藥組合物所欲的為適合(特別是)用於口服給藥或非經腸注射之單位劑型。例如,將組合物製備成口服劑型,任何常用的醫藥媒劑皆可應用,對於口服液體製備物(例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液)之情況,可用例如水、多元醇、油脂及其類似物;或對於散劑、藥丸、膠囊及錠劑之情況,可用固體載劑例如澱粉、糖、高領土、稀釋劑、潤滑劑、結著劑、崩解劑及其類似物。因為錠劑及膠囊給藥容易,所以其代表最有利的口服單位劑型,在此情況下明顯地係使用固體醫藥載劑。對於非經腸組合物,雖然可包括其他
的成份,但載劑通常會包括無菌水(至少佔大部分),例如幫助溶解。可製備注射溶液,例如其中載劑包含食鹽水、葡萄糖溶液或食鹽水和葡萄糖溶液混合物。亦可製備注射懸浮液,在此情況下可應用適當的液體載劑、懸浮劑及其類似物。在使用前立刻可被轉變為液體形式製備物之固體形式製備物亦包括在內。
依照給藥模式,醫藥組合物較佳地將包括從0.05至99%重量比,更佳地從0.1至70%重量比,又更佳地,從0.1至50%重量比之活性成份,以及從0.1至99.95%重量比,更佳的從30至99.9%重量比,又更佳的從50至99.9%重量比之醫藥上可接受載劑,所有的百分比係以組合物之總重量為基準。
醫藥組合物可另外含有各種其他本項技術中已知之成份,例如潤滑劑、安定劑、緩衝劑、乳化劑、黏度調節劑、界面活性劑、防腐劑、調味劑或色素。
特別有利地係將上述醫藥組合物調配成容易給藥之單位劑型及一致的劑型。本文所用之單位劑型係指是適合作為單位劑型之生理上不連續單位,各單位含有一經計算可產生所欲治療效果之預定量的活性成份與所需的醫藥載劑組合。此等單位劑型之實例有錠劑(包括刻痕錠劑或膜衣錠)、膠囊、藥丸、散劑包、藥膜、栓劑、注射溶液或懸浮液和其類似物,以及其分離的多藥劑。
本發明化合物之每日劑量當然將依所用的化合物、給藥模式、所欲的治療及所適用的分枝桿菌疾病而不同。然而,
一般而言,當本發明化合物以每天不超過1克,例如從10至50mg/kg體重之範圍內給藥時,將會得到令人滿意的結果。
就式(Ia)或(1b)化合物具抗細菌感活性之事實,本發明化合物可與其他的抗細菌劑組合以有效地對抗細菌感染。
因此,本發明亦關於(a)本發明化合物及(b)一或多種其他抗細菌劑之組合。
本發明亦關於用作醫藥之(a)本發明化合物及(b)一或多種其他抗細菌劑之組合。
本發明亦關於如上定義之組合或醫藥組合物用於治療細菌感染之用途。
本發明亦包括一醫藥組合物,其包含醫藥上可接受載劑及作為活性成份之治療上有效量的(a)本發明化合物及(b)一或多種其他抗細菌劑。
當以組合物給予時,(a)本發明化合物及(b)其他一或多種抗細菌劑之重量比率係由熟習本項技術者來決定。如熟習本項技術者所熟知,該比率和正確的劑量以及給藥的頻率係依照所用的特定本發明化合物及其他一或多種殺菌劑、所欲治療之特定症狀、所欲治療症狀之嚴重度、年齡、體重、性別、飲食、給藥時間及特定病患的一般身體狀況、給藥模式以及個人可能接受的其他醫療而定。再者,明顯地,有效的每日劑量依照受治療對象之反應及/或依照開立本發明化合物處方之醫師的評估可降低或增加。本發明式(Ia)或(1b)化合物及另外的抗細菌劑之特定重量比範圍可從1/10至10/1,
更特別是從1/5至5/1,又更特別是從1/3至3/1。
本發明化合物及一或多種抗細菌劑可組合成單一製備物或可調配為個別的製備物使其可同時、分開或連續給藥。因此,本發明亦關於含有(a)本發明化合物及(b)其他一或多種抗細菌劑之產品,其為組合的製備物供同時、分開或連續用於治療細菌感染。
其他可與式(Ia)或(1b)化合物組合之抗細菌劑有,例如本項技術中已知之抗細菌劑。其他抗細菌劑包括β-內醯胺類之抗生素,例如天然青黴素、半合成青黴素、天然頭孢菌素(cephalosporin)、半合成頭孢菌素、頭黴素(cephamycin)、1-氧頭孢烯(1-oxacephem)、克拉維酸(clavulanic acid)、青黴烯(penem)、碳青黴烯(carbapenem)、單內醯環(nocardicin)、諾卡黴素(monobactam);四環黴素(tetracycline)、去水四環黴素(anhydrotetracycline)、蔥環黴素(anthracycline);胺基糖苷(aminoglycoside);核苷例如N-核苷、C-核苷、碳環核苷、滅癌素S(blasticidin S);大環內酯(macrolide)例如12-員環大環內酯、14-員環大環內酯、16-員環大環內酯;安莎黴素(ansamycin);胜肽例如博萊黴素(bleomycin)、短桿菌肽(gramicidin)、多粘菌素(polymyxin)、崔西桿菌素(bacitracin)、含內酯連接鏈之大環胜肽抗生素、放線黴素類(actinomycin)、安福黴素(amphomycin)、捲曲黴素(capreomycin)、偏端黴素(distamycin)、恩拉黴素(enduracidin)、米卡黴素(mikamycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、塗鏈黴素(stendomycin)、紫黴素
(viomycin)、維吉尼黴素(virginiamycin);環已醯亞胺(cycloheximide);環絲胺酸(cycloserine);變曲黴素(variotin);肉瘤黴素A(sarkomycin A);新生黴素(novobiocin);灰黃黴素(griseofulvin);氯黴素(chloramphenicol);絲裂黴素(mitomycin);煙曲酶素(fumagillin);莫能黴素(monensin);吡咯菌素(pyrrolnitrin);磷黴素(fosfomycin);夫西地酸(fusidic acid);D-(對羥基苯基)甘胺酸;D-苯基甘胺酸;環烯二炔(enediyne)。
可與本發明之式(Ia)或(1b)化合物組合之特定抗生素有例如苯甲基青黴素(benzylpenicillin)(鉀、普魯卡因、芐星)、苯氧甲基青黴素(phenoxymethylpenicillin)(鉀)、苯氧乙基青黴素鉀(phenethicillin potassium)、丙匹西林(propicillin)、卡苯尼西林(carbenicillin)(二鈉、苯基鈉、氫茚基鈉)、磺芐西林(sulbenicillin)、替卡西林鈉(ticarcillin disodium)、甲西林鈉(methicillin sodium)、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、苯唑西林鈉(cloxacillin sodium)、二氯唑西林鈉(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、氨芐西林(ampicillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌西林鈉(piperacillin sodium)、安莫西林(amoxicillin)、環己西林(ciclacillin)、賀他西林(hectacillin)、舒巴坦鈉(sulbactam sodium)、酞胺西林鹽酸鹽(talampicillin hydrochloride)、巴坎西林鹽酸鹽(bacampicillin hydrochloride)、匹美西林(pivmecillinam)、頭孢胺芐(cephalexin)、頭孢克羅(cefaclor)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢拉啶(cephradine)、頭孢沙定
(cefroxadine)、頭孢匹林鹽酸鹽(cephapirin sodium)、頭孢噻吩鈉(cephalothin sodium)、頭孢乙腈鈉(cephacetrile sodium)、頭孢磺啶鈉(cefsulodin sodium)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢曲(cefatrizine)、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢孟多(cefamandole)、偉弗替安鹽酸鹽(vefotiam hydrochloride)、頭孢唑林鈉(cefazolin sodium)、頭孢唑肟鈉(ceftizoxime sodium)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、頭孢甲肟鹽酸鹽(cefmenoxime hydrochloride)、頭孢呋肟(cefuroxime)、頭孢曲松鈉(ceftriaxone sodium)、頭孢他定(ceftazidime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭抱甲氧氰挫(cefinetazole)、頭孢替坦(cefotetan)、拉他頭孢(latamoxef)、克拉維酸(clavulanic acid)、亞胺培南(imipenem)、胺曲南(aztreonam)、四環黴素(tetracycline)、金黴素鹽酸鹽(chlortetracycline hydrochloride)、去甲金黴素(demethylchlortetracycline)、土黴素(oxytetracycline)、甲烯土黴素(methacycline)、多西環素(doxycycline)、羅利環素(rolitetracycline)、二甲胺四環黴素(minocycline)、柔紅黴素鹽酸鹽(daunorubicin hydrochloride)、多柔比星(doxorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、卡那黴素硫酸鹽(kanamycin sulfate)、卡那黴素B (bekanamycin)、托普黴素(tobramycin)、慶大酶素硫酸鹽(gentamycin sulfate)、地貝卡星(dibekacin)、阿米卡星硫酸鹽(amikacin)、小諾黴素(micronomicin)、核糖黴素(ribostamycin)、新黴素硫酸鹽(neomycin sulfate)、巴龍黴素
硫酸鹽(paromomycin sulfate)、鏈黴素硫酸鹽(streptomycin sulfate)、二氫鏈黴素(dihydrostreptomycin)、德畜黴素A(destomycin A)、效高黴素B(hygromycin B)、阿布拉黴素(apramycin)、西索米星(sisomicin)、奈替米星硫酸鹽(netilmicin sulfate)、大觀黴素鹽酸鹽(spectinomycin hydrochloride)、阿司米星硫酸鹽(astromicin sulfate)、井岡黴素(validamycin)、春雷黴素(kasugamycin)、多抗黴素(polyoxin)、保米黴素S(blasticidin S)、紅黴素(erythromycin)、紅黴素依地酸鹽(erythromycin estolate)、竹桃黴素磷酸鹽(oleandomycin phosphate)、(tracetyloleandomycin)、北里黴素(kitasamycin)、交沙黴素(josamycin)、螺旋黴素(spiramycin)、泰樂菌素(tylosin)、伊維菌素(ivermectin)、麥迪黴素(midecamycin)、博來黴素硫酸鹽(bleomycin sulfate)、培洛黴素硫酸鹽(peplomycin sulfate)、短桿菌肽(gramicidin S)、多粘菌素B(polymyxin B)、桿菌肽(bacitracin)、粘桿菌素硫酸鹽(colistin sulfate)、粘桿菌素甲磺酸鈉(colistinmethanesulfonate sodium)、恩拉黴素(enramycin)、米卡黴素(mikamycin)、維吉尼黴素(virginiamycin)、捲曲黴素硫酸鹽(capreomycin sulfate)、紫黴素(viomycin)、恩維黴素(enviomycin)、萬古霉素(vancomycin)、放線菌素D(actinomycin D)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、貝他定(bestatin)、胃酶抑素(pepstatin)、孟寧素(monensin)、拉沙洛西(lasalocid)、沙利黴菌(salinomycin)、兩性黴素B(amphotericin B)、寧司泰定
(nystatin)、納他黴素(natamycin)、曲古黴素(trichomycin)、普卡黴素(mithramycin)、林可黴素(lincomycin)、克林黴素(clindamycin)、克林黴素棕櫚酸鹽酸鹽(clindamycin palmitate hydrochloride)、黃黴素(flavophospholipol)、環絲氨酸(cycloserine)、培西洛星(pecilocin)、灰黃黴素(griseofulvin)、氯黴素(chloramphenicol)、氯黴素棕櫚酸鹽(chloramphenicol palmitate)、絲裂黴素C(mitomycin C)、吡咯菌素(pyrrolnitrin)、磷黴素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、二環黴素(bicozamycin)、硫姆林(tiamulin)、西卡寧(siccanin)。
其他可與式(Ia)或(1b)化合物組合之分枝桿菌藥劑有例如利福平(rifampicin=rifampin);異菸肼;吡醯胺;艾米卡黴素;乙硫異菸胺;乙胺丁醇;鏈黴素;對-胺基水楊酸;環絲胺酸;捲曲黴素;卡那黴素;胺硫脲(thioacetazone);PA-824;喹啉酮/氟喹啉酮,例如莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin);大環內酯例如克拉黴素(clarithromycin)、氨苯吩嗪(clofazimine)、阿莫西林(amoxycillin)克拉維酸;利福黴素(rifamycins);利福布汀(rifabutin);利福噴丁(rifapentine);揭示於WO2004/011436中之化合物。
本發明化合物一般可由連續步驟來製備,各步驟已為熟技術者所知。
其中R1
代表C2-6
烯基之式(Ia)或(Ib)化合物(該化合物以(Ia-1)或(Ib-1)表示)可藉由將式(II-a)或(II-b)之中間物(其中W1
代表適合的離去基,例如鹵基,例如溴及其類似基)與三丁基(C2-6
烯基)錫(例如三丁基(乙烯基)錫),在適合的催化劑(例如Pd(PPh3
)4
)之存在下,在適合的溶劑(例如N,N
-二甲基甲醯胺)之存在下反應來製備。該反應較佳地係在升高的溫度下進行。
其中R1
代表R5a
R4a
N-之式(Ia)或(Ib)化合物(該化合物以(Ia-2)或(Ib-2)表示),可在適合的催化劑(例如叁(二苯亞甲基丙酮)鈀)、適合的配體(例如2-(二-第三丁基膦基)聯苯)、適合的鹼(例如第三丁醇鈉)及適合的溶劑(例如甲苯)之存在下,藉由式(II-a)或(II-b)中間物與R5a
R4a
NH反應來製備。
其中R1
代表-C=N-OR11
之式(Ia)或(Ib)化合物(該化合物以(Ia-3)或(Ib-3)表示)可在適合的溶劑(例如吡啶)之存在下,藉由式(III-a)或(III-b)中間物與羥基胺鹽酸鹽或C1-6
烷氧基胺鹽酸鹽反應來製備。
其中R1
代表-CH2
-NH2
之式(Ia)或(Ib)化合物(該化合物以(Ia-4)或(Ib-4)表示)可由式(III-a)或(III-b)中間物在H2
、在適合的催化劑(例如鈀碳)及適合的溶劑(例如NH3
/醇,如NH3
/甲醇)之存在下,藉由還原作用來製備。
其中R1
代表R5a
R4a
N-CH2
-之式(Ia)或(Ib)化合物(該化合物以(Ia-5)或(Ib-5)表示),可在適合的還原劑(例如BH3
CN)、適合的溶劑(例如乙腈及四氫呋喃)及適合的酸(例如乙酸)之存在下,藉由式(III-a)或(III-b)中間物與適合的式R5a
R4a
N-H之試劑反應來製備。
其中R1
代表胺基之式(Ia)或(Ib)化合物(該化合物以(Ia-6)或(Ib-6)表示),可在適合的溶劑中(例如甲苯),藉由將式(IV-a)或(IV-b)中間物與適合的疊氮基(例如疊氮基磷酸二苯酯(DPPA))及適合的鹼(例如三乙基胺)反應來製備。將得到的產物進行克爾蒂斯反應(Curtius reaction)並藉由加入三甲基矽烷基乙醇,而形成一胺甲酸酯中間物。在下個步驟,於適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下,將此中間物與四丁基溴化銨(TBAB)反應,得到胺基衍生物。
其中R1
代表胺基羰基、單或二(烷基)胺基羰基或R5a
R48
N-C(=O)-之式(Ia)或(Ib)化合物(該R1
以R1a
表示,及該化合物以(Ia-7)或(Ib-7)表示)可藉由將式(IV-a)或(IV-b)中間物與適合的胺、適合的偶合劑(例如羥基苯并三唑)、適合的活化劑(例如1,4'-羰基二咪唑或N,N'-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、適合的鹼(例如三乙
基胺)、適合的溶劑(例如四氫呋喃及二氯甲烷)反應來製備。
其中R1
代表芳基羰基之式(Ia)或(Ib)化合物(該化合物以(Ia-8)或(Ib-8)表示),可藉由於第一步驟(a)在nBuLi與適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下,將式(II-a)或(II-b)中間物與適合的芳基醛反應來製備。此反應較佳地係在低溫下(例如-70℃)進行。在下個步驟(b)中,將(a)步驟中得到的產物,在適合的溶劑(例如二氯甲烷)之存在下,以適合的氧化劑(例如氧化鎂)氧化。
式(I-a)或(Ib)化合物亦可根據下列反應流程,藉由將式(V-a)或(V-b)中間物與式(VI)中間物:
使用nBuLi於適合的鹼(例如二異丙基胺)及適合的溶劑(例如四氫呋喃)之混合物中反應來製備,其中所有的變數係如式(Ia)中所定義。攪拌可增加反應速率。此反應合宜地係在介於-20至-70℃的溫度範圍內進行。
其中q等於2、3或4之式(Ia)或(Ib)化合物(該化合物以(Ia-9)或(Ib-9)表示),可在適合的催化劑(例如Rh(cod)2
BF4
)之存在下,視需要在第二催化劑(例如Ir(cod)2
BF4
)(用於還原作用)之存在下,在適合的配體(例如4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos))之存在下,在適合的溶劑中(例如四氫呋喃或醇,例如甲醇),在CO及H2
(壓力下)之存在下,於升高的溫度係藉由將其中q'為0、1或2之式(VII-a)或(VII-b)中間物與一級或二級胺HNR4
R5
反應來製備。此反應較佳地係用於其中q'為1之式(VII)中間。
式(Ia)或(Ib)化合物亦可藉由將式(VIII-a)或(VIII-b)中間物(其中W2
代表一適合的離去基,例如鹵基,如氯基或溴基)與適合的一級或二級胺HNR4
R5
,視需要在適合的溶劑(例如乙腈)之存在下反應來製備。
在熟習技術者之理解內思慮探求適當的溫度、稀釋度及反應時間,以使上述之反應最適化而得到所欲的化合物。
式(Ia)或(Ib)化合物可進一步根據已知技術的基團轉化反應將式(Ia)或(Ib)化合物彼此轉變來製備。
式(Ia)或(Ib)化合物可依照將三價氮轉變為其N-氧化物形式之已知技術的製程,轉變為對應的N-氧化物形式。該N-氧化反應一般可藉由將式(Ia)或(Ib)之起始物質與適當的有機或無機過氧化物反應來進行。適當的無機過氧化物包括,例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物(例如過氧化鈉、過氧化鉀);適當的有機過氧化物可包括過氧酸(例如過氧苯甲酸)或經鹵基取代之過氧苯甲酸(例如3-氯過氧苯甲酸)、過氧烷酸(例如過氧乙酸)、氫過氧化烷基(例如氫過氧化第三丁基)。適合的溶劑有,例如水、低碳醇(例如乙醇及其類似物)、烴類(例如甲苯)、酮類(例如2-丁酮)、鹵化烴
類(例如二氯甲烷)及此等溶劑之混合物。
式(Ia)或(Ib)化合物亦可藉由與適當的四級胺化劑例如視需要經取代之C1-6
烷基鹵化物、芳基C1-6
烷基鹵化物、C1-6
烷基羰基鹵化物、芳基羰基鹵化物、Het1
C1-6
烷基鹵化物或Het1
羰基鹵化物例如碘甲烷或苯甲基碘,在適合的溶劑(例如丙酮)之存在下反應,轉變為四級胺;其中Het1
代表呋喃基或噻吩基;或選自苯并呋喃基或苯并噻吩基之雙環雜環;各單環或雙環雜環係視需要經1、2或3各取代基取代,各取代基係各自獨立地由選自鹵基、C1-6
烷基及芳基之群。該四級胺係以下式表示,其中R10
代表C1-6
烷基、C1-6
烷基羰基、芳基C1-6
烷基、芳基羰基、Het1
C1-6
烷基或Het1
羰基且其中A-
代表一醫藥上可接受反離子(例如碘)。
其中R6
代表經鹵基取代的苯基之式(Ia)或(Ib)化合物,在適合的催化劑(例如Pd(PPh3
)4
)、適合的鹼(例如Na2
CO3
)及適合的溶劑(例如甲苯或1,2-二甲氧基乙烷(DME)及醇,例如甲醇)之存在下,可藉由與Het-B(OH)2
反應,轉變為其中R6
代表經Het取代的苯基之式(Ia)或(Ib)化合物。
式(1a-4)或(Ib-4)化合物可在適合的鹼(例如N,N-二乙基乙醯胺)及適合的溶劑(例如二氯甲烷)之存在下,藉由與適合的烷基羰基氯反應,轉變為其中R1
代表烷基羰基胺基-CH2
-之式(Ia)或(Ib)化合物。
式(1a-4)或(Ib-4)化合物可在氰基硼氫化鈉、乙酸及適合的溶劑(例如乙腈)之存在下,藉由與適合的醛或酮試劑(例如三聚甲醛或甲醛)反應,轉變為其中R1
代表-CH2
-N(C1-6
烷基)2
之式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R2
代表甲氧基之式(Ia)化合物,可在適合的酸(例如鹽酸)及適合的溶劑(例如二烷)之存在下,藉由水解,轉變為其中R8
為氫及R9
為酮基之對應的式(Ib)化合物。
明顯的,在前述及下列的反應中,反應產物可從反應媒劑中分離出,且若需要,可根據本項技術一般所知之方法(例如萃取、結晶及層析)進一步純化。更明顯的,存有一種以上鏡像異構物形式之反應產物,可藉由已知的技術(特別是製備式層析,例如製備式HPLC、對掌性層析)從其混合物中分離出。個別的非對映異構物或個別的鏡像異構物亦可藉由超臨界流體層析(SCF)來獲得。
起始物及中間物為市售化合物或為可根據本項技術中一般所知之習用反應製程所製備之化合物。例如,式(IIa)至(IId)之中間物可根據WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430或WO2005/075428(其內容係以引用的方式併入本文中)中所描述之方法來製備。
特而言之,式(II-a)或(II-b)中間物可根據下列反應流程
(1),藉由將式(IX-a)或(IX-b)中間物與式(VI)中間物:
使用nBuLi於適合的鹼(例如二異丙基胺)及適合的溶劑(例如四氫呋喃)之混合物中反應來製備,其中所有的變數係如式(Ia)或(Ib)中所定義。攪拌可增加反應速率。此反應合宜地係在介於-20至-70℃的溫度範圍內進行。
式(III-a)或(III-b)中間物可藉由(II-a)或(II-b)中間物與N,N-二甲基甲醯胺在適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下反應來製備。此反應較佳地係在低溫下進行,例如-70℃。
式(IV-a)或(IV-b)中間物可藉由式(II-e)或(II-b)中間物與CO2
在nBuLi及適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下反應來製製備。此反應較佳地係在低溫下進行,例如-70℃。
式(V-a)之中間物可根據下列反應流程(2)來製備:
其中所有的變數係如式(Ia)中所定義。反應流程(2)包括步驟(a)其中係在適合的鹼(例如三乙基胺)及適合的反應惰性溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)之存在下,將適當經取代之苯胺與適當的醯基氯(例如3-苯基丙醯氯、3-氟苯丙醯氯或對氯苯丙醯氯)反應。此反應合宜地係在介於室溫至回流溫度之溫度範圍內進行。在下個步驟(b)中係將步驟(a)中所得到的接合物與磷醯氯(POCl3
)在N,N-二甲基甲醯胺之存在下反應(Vilsmeier-Haack甲醯化,接著環化)。此反應合宜地係在介於室溫至回流溫度的溫度範圍內進行。在下個步驟(c-1)中,特定的R2
-基團(其中R2
為例如C1-6
烷基氧基),係藉由將步驟(b)中所得到的中間化合物與-
O-C1-6
烷基在適合的溶劑(例
如HO-C1-6
烷基)之存在下反應來導入。步驟(b)中所得到的中間物亦可在適合的溶劑(例如醇,如乙醇或醇/水混合物)之存在下,視需要在適合的鹼(例如KOH)之存在下與S=C(NH2
)2
反應(參見(c-2)),接著在適合的鹼(例如K2
CO3
)及適合的溶劑(例如2-丙酮)之存在下,與C1-6
烷基-I反應,轉變為其中R2
為例如C1-6
烷基硫基之中間物(參見步驟(d))。步驟(b)中所得到的中間物亦可在適合的鹼(例如碳酸鉀)及適合的溶劑(例如乙腈)之存在下,藉由與適合的NH(R2a
)(烷基)鹽反應,轉變為其中R2
為-N(R2a
)(烷基)(其中R2a
為氫或烷基)之中間物(步驟(c-3))。步驟(b)中所得到的中間物亦可在NaH及適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下,藉由與視需要經C1-6
烷基氧基取代之C1-6
烷基氧基C1-6
烷基OH反應,轉變為其中R2
為視需要經C1-6
烷基氧基取代之C1-6
烷基氧基C1-6
烷基氧基(該R2
以R2b
表示)之中間物(步驟(c-4))。
其中R2
及R7
代表氫之式(V-a)中間物(該中間物以式(V-a-5)表示)可根據下列反應流程(3)來製備,其中在第一步驟(a)中係在適合的鹼(例如氫氧化鈉)之存在下,將經取代之吲哚-2,3-二酮與視需要經取代之3-苯基丙醛反應(Pfitzinger反應),之後將此羧酸化合物於步驟(b)中在高溫及適合的反應惰性溶劑(例如苯醚)之存在下,進行去羧基化。
其中R6
代表Het之式(V-a)中間物(該中間物以式(V-a-6)表示)可根據下列反應流程3a來製備。
反應流程(3a)包含步驟(a)其中係將適當的喹啉基團與Het-C(=O)-H使用nBuLi於適合的鹼(例如2,2,6,6-四甲基哌啶)及適合的溶劑(例如四氫呋喃)之混合物中反應。攪拌可增加反應速率。此反應合宜地係在介於-20至-70℃的溫度範圍內進行。在下個步驟(b)中,將步驟(a)中所得到的產物,藉由與適合的酸(例如三氟乙酸)及三異丙基矽烷,在適合的溶劑(例如二氯甲烷)之存在下反應,轉變為式(V-a-6)之中間物。
式(V-b)之中間物,特別是(V-b-1)或(V-b-2),可根據下列反應流程(4)來製備。
反應流程(4)包含步驟(a)其中係將喹啉基團藉由與適合的酸(例如鹽酸)反應轉變為喹啉酮基團。在下個步驟(b)中,藉由將步驟(a)中所得到的中間物與適合的烷化劑(例如烷基
碘化物,如碘甲烷)在適合的鹼(例如NaOH或苯甲基三乙基氯化銨)、適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下反應,導入R8
取代基。
其中R8
及R9
共同形成一-CH=CH-N=基之式(V-b)中間物(該中間物係以式(V-b-3)表示)可根據下列反應流程(5)來製備。
反應流程(5)包含步驟(a)其中係將該中間物與NH2
-CH2
-CH(OCH3
)2
反應。在下個步驟(b)中,藉由與乙酸在適合的溶劑(例如二甲苯)之存在下反應,形成稠合咪唑基團。
式(VI)之中間物係為市售化合物或可根據本項技術中一般已知之習用反應製程來製備。例如,式(VI)之中間物可根據下列反應流程(6)來製備。
反應流程(6)包含步驟(a)其中R3
,特別是適當經取代之芳基,更特別是適當經取代之苯基,係藉由Friedel-Craft反
應與適當的醯基氯(例如3-氯丙醯氯或4-氯丁醯氯),在適合的路易斯酸(例如AlCl3
、FeCl3
、SnCl4
、TiCl4
或ZnCl2
)及適合的反應惰性溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)之存在下反應。此反應合宜地可在介於室溫至回流溫度的溫度範圍內進行。在下個步驟(b)中,係藉由將步驟(a)中所得到的中間物與一級或二級胺(HNR4
R5
)反應,導入一胺基基團(-NR4
R5
)。
式(VI)之中間物亦可根據下列反應流程(7)來製備:
反應流程(7)包含步驟(a)其中R3
-C(=O)-H(例如一適當經取代之芳基甲醛,更特別是適當經取代之苯基或萘基甲醛),係與適當的中間化合物(例如1-溴-4-氯丁烷)在格林納試劑(Grignard reagent)及適合的溶劑(例如乙醚、四氫呋喃)之存在下反應。此反應合宜地可在低溫下(例如5℃)進行。在下個步驟(b)中,係在瓊斯試劑(Jones'reagent)之存在下,於適合的溶劑(例如丙酮)中進行氧化。在步驟(c)中,係將步驟(b)中所得到的中間化合物與一級或二級胺HNR4
R5
在適合的溶劑(例如乙腈)及適合的鹼(例如K2
CO3
)之存在下反應,導入一胺基基團(-NR4
R5
)。
另外,式(VI)之中間物可根據下列反應流程(8)來製備:
反應流程(8)包含步驟(a)其中係將例如適合的酸與NH(CH3
)(OCH3
)在1,1'-羰基二咪唑及適合的溶劑(例如CH2
Cl2
)之存在下反應。在下個步驟(b)中,將步驟(a)中所得到的產物與適合的格林納試劑(例如4-氯丁基溴化鎂)在適合的溶劑(例如四氫呋喃)之存在下反應。在下個步驟(c)中,係將步驟(b)中所得到的中間物與一級或二級胺HNR4
R5
在適合的溶劑(例如乙腈)、適合的鹼(例如K2
CO3
)之存在下反應,導入一胺基基團(-NR4
R5
)。
另外,其中q代表1之式(VI)中間物(該中間物係以式(VI-a)表示)可根據下列反應流程(9)來製備:
反應流程(9)包含其中將R3
之適合的乙醯基衍生物(例如乙醯基環己烷)與三聚甲醛及適合的一級或二級胺HNR4
R5
(較佳為其鹽形式),在適合的酸(例如鹽酸及其類似物)及在適合的溶劑(例如醇,如乙醇)之存在下反應之步驟。
式(VI)之中間物,其中R3
代表R3a'
-CH2
-CH2
-(其可能為該等其中R3
代表烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷
基-O-烷基、Het-烷基、Het-O-烷基或Het-烷基-O-烷基以及R3a'
與R3
相同但在與分子的其餘部分相連結之烷基鏈上少了2個碳原子之式(VI)中間物)及其中q代表1(該中間物係以式(VI-b)表示)可根據下列反應流程(10)來製備:
反應流程10包含步驟(a)其中係將適合的醛與酮在適合的鹼(例如氫氧化鈉)之存在下反應。在下個步驟(b)中,將步驟(a)中所得到的產物與一級或二級胺HNR4
R5
在CH2
(=O)、適合的酸(例如鹽酸及其類似物)及適合的溶劑(例如醇,如乙醇)之存在下反應。在下個步驟(c)中,係將步驟(b)中所得到的產物在適合的催化劑(例如鈀碳)及適合的溶劑(例如水及醇,如乙醇)之存在下氫化(H2
)。
式(VII-a)之中間物可根據下列反應流程(11)來製備:
反應流程(11)包含將適當經取代之喹啉(其中W2
代表一適合的離去基團,例如鹵基,如溴)與適當經取代之二苯基乙酮(deoxybenzoin)在適合的催化劑(例如二乙酸鈀)、適合的配體(例如X-PHOS)、適合的鹼(例如碳酸銫)、適合的溶劑(例如二甲苯)之存在下於N2
氣流下反應之步驟。在下個步驟(b)中,將步驟(a)中所得到的產物與格林納氏試劑(例如CH2
=CH-(CH2
)q
-Mg-Br,例如烯丙基溴化鎂)在適合的溶劑(例如四氫呋喃)中反應。
式(VII-b)之中間物可據此來製備。
式(VIII-a)之中間物可根據下列反應流程(12)來製備:
在反應流程(12)中,將式(V-a)之中間物與式(X)(其合成請參照流程6、7及8)之中間物,於nBuLi之存在下在適合的溶劑(例如四氫呋喃)及適合的鹼(例如二異丙基胺)中反應。攪拌可增加反應速率。此反應合宜地係在介於-20至-70℃的溫度範圍內進行。
式(VIII-b)之中間物可據此來製備。
另外,式(IX-a)或(IX-b)之中間物可根據上述(V-a)或(V-b)中間物之反應製程製備。
下列實例係說明本發明而非僅限於此等實例。
在某些化合物或中間物之立體碳的絕對立體化學構形或雙鍵的構形並非經實驗測定。在這些情況下,無進一步參照實際的立體化學構形,則將首先分離出的立體化學異構物形式稱為「A」而第二分離出的稱為「B」。然而,該「A」及「B」異構物形式可明白地由熟習本項技術者使用已知技術之方法(例如NMR)來定性。在熟習技術者之理解內思慮找出最適合測定實際立體化學構形之方法。
若「A」及「B」為立體異構物形式之混合物(特別是鏡像異構物之混合物),其可進一步分離,在無進一步參照實際的立體化學構形時,其中所分離出個別的第一溶離份分別稱為「A1」及「B1」及第二溶離份分別稱為「A2」及「B2」。然而該「A1」、「A2」及「B1」、「B2」異構物形式,特別是該「A1」、「A2」及「B1」、「B2」鏡像異構物形式可明白地由熟習本項技術者使用已知技術之方法(例如X-光繞射)來定性。
在某些案例中,當指為特定非對映異構物或鏡像異構物之最終化合物或中間物轉變為另一最終化合物/中間物時,後者可接替前者所指之非對映異構物(A或B)或鏡像異構物(A1、A2、B1、B2)。
下文中「DMF」係指N,N-二甲基甲醯胺,「i
PA」係指異丙基胺,「THF」係指四氫呋喃,而「DIPE」係指異丙基醚。
將4-(4-氟苯基)-2-丁酮(0.029mol)、甲醛(0.116mol)及N-甲基甲胺(0.116mol)之濃HCl(1.4ml)及乙醇(48ml)混合物攪拌及回流24小時,然後回到室溫。加入HCl 1N。將混合物以乙醚清洗、以K2
CO3
2M鹼化並以乙醚萃取。將有機層分離,乾燥(MgSO4
),過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 95/5/0.1 15-40μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率:1.6g的中間物18a (49%)。
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(0.0056mol)於-20℃及於N2
氣流下逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙醯胺(0.0564mol)之THF (10ml)溶液中。將混合物於-20℃攪拌20分鐘,然後
冷卻至-70℃。加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉[654655-69-3](WO 2004/011436之中間化合物3)(0.0051mol)之THF (20ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌90分鐘。加入中間物18a
(根據Al.a所製備)(0.0072mol)之THF (18ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌3小時。於-30℃加入H2
O。以EtOAc萃取混合物。將有機層分離,乾燥(MgSO4
),過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 98.5/1.5/0.1; 15-40μm),然後於Kromasil上(溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4OH99/1/0.1;10μm)純化。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率:0.2g的溶離份1及0.13g的溶離份2。將二個溶離份以DIPE結晶。將沉澱濾出並乾燥。產率:0.146g的中間物1
(5%)(m.p.148℃)及0.076g的中間物2
(3%)(m.p.157℃)。
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(0.0018mol)於-20℃及於N2
氣流下逐滴加到二異丙基胺(0.0018mol)之THF (4ml)溶液中。將混合物於-20℃攪拌20分鐘,然後冷卻至-70℃。加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉[654655-69-3],WO2004/011436中所述之中間物3(其內容係以引用的方式
並入本文中)(0.0015mol)之THF (5ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌90分鐘。加入1-苯基-5-(1-哌啶基)-1-丙酮(0.0018mol)之THF (5ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌90分鐘。加入H2
O。以EtOAc萃取混合物。將有機層以飽和的NaCl水溶液清洗,乾燥(MgSO4
),過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(0.9g)以管柱層析於Kromasil上純化(溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 97/3/0.1;10μm)。收集二個溶離份並蒸發溶劑。產率:0.085g的中間物14
(10%;m.p.129℃)及0.133g的第二溶離份(15%)。將此溶離份以DIPE結晶。將沉澱濾出並於60℃真空乾燥。產率:0.05g的中間物15
(6%;m.p.166℃)。
將溶於己烷之nBuLi 1.6 M(0.0071mol)於-70℃及於N2
氣流下逐滴加到WO2004/011436之25903852化合物190(0.0028mol)之THE (17ml)溶液中。將混合物於-70℃攪拌1小時。於-70℃加入N,N
-二甲基甲醯胺(0.014mol)之THE (11ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌2小時。加入H2
O。以EtOAc萃取混合物。將有機層以飽和的NaCl水溶液清洗,乾燥(MgSO4
),過濾並蒸發溶劑。產率:1.45g的中間物4
(非對映
異構物A)。
中間物5
係根據如中間物4
之相同製程,但是以WO2004/011436之化合物191為起始物所製備。產率:0.92g的中間物5
(非對映異構物B)。
中間物3
係根據如中間物4
之相同製程,但是以WO2004/011436之化合物66為起始物所製備。將殘餘物以DIPE結晶。產率:0.60g的中間物3
(69%;非對映異構物B)。
將nBuLi(1.6M溶於己烷,14.1ml, 0.0225mol)於-70℃及於氮氣流下逐滴加到WO2004/011436化合物14 (5.0g, 9.0mmol)之THE (50ml)溶液中。將混合物於-70℃攪拌90
分鐘,然後加入N,N
-二甲基甲醯胺(5.5ml, 0.072mol)。將生成的混合物於-70℃攪拌2小時,然後加入水。以EtOAc萃取混合物。將有機層以水清洗然後以食鹽水清洗,以MgSO4
乾燥,蒸發至乾。將殘餘物以異丙醚及甲醇結晶。產率:1.7g的中間物10
(38%)。
中間物11
(非對映異構物B)係根據中間物10
之製程,但是以WO2004/011436之化合物15(B)為起始物所製備。產率:1.0g的中間物11
(22%)。
中間物12
(A1;1R,2S)係根據中間物10
之製程,但是以WO2004/011436之化合物12(A1;1R,2S)為起始物所製備。產率:3.8g的中間物12
。
中間物13
(A2;1S,2R)係根據中間物10
之製程,但是以WO2004/011436之化合物13 (A2;1S,2R)為起始物所製備。產率:2g的中間物13
。
將6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉[654655-69-3](W02004/011436中所述之中間化合物3)(2.0g, 6.1mmol)、嗎啉(0.644ml, 7.3mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)鈀(0.28g, 0.31mmol)、2-(二-第三丁基膦基)聯苯(0.18g, 0.61mmol)及第三
丁醇鈉(0.82g, 8.54mmol)之甲苯(20ml)溶液於80℃攪拌24小時,然後冷卻至室溫並倒入水中。將有機層以EtOAc萃取,以水及鹽水清洗,乾燥(MgSO4
),過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(15-40μm, 200g,環己烷/EtOAc80:20)。收集溶離份並蒸發溶劑。產率:2.4g的中間物6
(產率:78%)。
將nBuLi(1.6M溶於己烷,14.1ml, 0.0225mol)於-70℃及於氮氣流下逐滴加到W02004/011436化合物14 (5.0g, 9.0mmol)之THE (50ml)溶液中。將混合物於-70℃攪拌2小時後加入乾冰。將生成的混合物於-70℃攪拌1小時然後加入水。將沉澱濾出,以水、CH3
OH然後CH3
CH2
OH清洗然後並真空乾燥。產率:0.8g的中間物7
(17%)。
從濾液中得到第二溶離份。產率:1.3g的中間物7
(28%)。
將疊氮基磷酸二苯酯(DPPA, 0.454ml, 2.11mmol)於氮氣流下加到中間物7
(根據A4.a所製備)(1.1g, 2.11mmol)及三乙基胺(0.297ml, 2.11mmol)之甲苯(20ml)溶液中。將混合物於80℃攪拌2小時然後加入2-(三甲基矽烷基)乙醇(0.61ml, 4.2mmol)。將溶液於80℃攪拌5小時然後於室溫下攪拌至隔夜。將混合物倒入水中並以EtOAc萃取。將有機層以水然後食鹽水清洗,乾燥(MgSO4
),過濾並蒸發至乾。將殘餘物(1.3g)以管柱層析於矽膠上純化(SiO2
15-40μm,溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:98/2/0.1)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率:0.46g的中間物8
(34%)。
中間物9
(非對映異構物B)係根據如中間物8
之相同製程,但是以WO2004/011436之化合物15為起始物所製備。產率:0.70g的中間物9
(52%)。
將溶於己烷之nBuLi 1.6 M(0.563ml, 0.90mmol)於N2
氣壓下逐滴加到冷卻至-70℃的WO2004/011436化合物12(0.25g, 0.45mmol)之THE (3ml)溶液中。將混合物於-70℃攪拌1小時,然後緩慢地加入3-溴苯甲醛(0.105ml,
0.90mmol)之THE (0.5ml)溶液。將反應混合物於-70℃攪拌1小時然後於-40℃以水稀釋。將有機層以乙酸乙酯萃取,並以鹽水清洗。接著,將有機層乾燥(MgSO4
),過濾並濃縮。將粗產物(0.34g)以管柱層析於矽膠上純化(15-40μm, 30g, CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 97:3:0.1)。產率:0.11g的中間物16
(37%;1R,2S)。
中間物17
(非對映異構物A)係根據如中間物16
之相同製程,但是以WO2004/011436之化合物14為起始物所製備)產率:0.11g的中間物17
(34%)。
據此,中間物18
(非對映異構物B)係根據如中間物16
之相同製程,但是以WO2004/011436之化合物36
為起始物所製備。產率:0.13g的中間物18
(36%).
將WO 2004/011436化合物14(非對映異構物A,RS及SR混合物;)(0.1g, 0.18mmol)、三丁基乙烯錫(0.114g, 0.36mmol)及PdCl2
(PPh3
)2
(0.013g, 0.018mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3ml)混合物於微波中加熱(80℃, 10分鐘,100W)。將混合物冷卻,倒入KF (10% w/w)水溶液中,以EtOAc萃取並以矽藻土(Celite)短封墊過濾。將有機層以水然後鹽水清洗並以MgSO4
乾燥,過濾及蒸發至乾。將殘餘物(0.26g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑:CH2
Cl2
:100至CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH; 98/2/0.2)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率:0.018g的化合物8
(非對映異構物A;產率:45%, mp:164℃)。
化合物9
係根據相同製程,但是以WO2004/011436之化合物12(αS,βR
;[843663-66-1])為起始物所製備。產率:0.060g的化合物9
(A1;1R,2S;產率:45%)。
化合物10
係根據相同製程,但是以WO2004/011436之化合物15(非對映異構物B, RR及SS混合物)為起始物所製備。產率:0.055g的化合物10
(非對映異構物B;產率:31%, mp:185℃)。
化合物13
係根據化合物8之製程,但是使用適當的炔試劑所製備。產率:45%(非對映異構物A;mp:100℃)。
化合物14
係根據化合物10之製程,但是使用適當的炔試劑所製備。產率:51%(非對映異構物B;mp:202℃)。
化合物1
係根據化合物8之製程,但是以WO2004/011436之化合物37為起始物所製備(非對映異構物A)。產率:25%(非對映異構物A;m.p.:184℃)。
化合物2
係根據化合物10之製程,但是以WO2004/011436之化合物36為起始物所製備(非對映異構物B)。產率:23%(非對映異構物B;m.p.:187℃)。
化合物11
係根據化合物8之製程所製備。產率:65%(非對映異構物A, (E);mp:190℃;)
化合物12
係根據化合物10之製程所製備。產率:47%(非對映異構物B, (E):mp:189℃)。
將中間物1
(0.2g, 0.00036mol)、三丁基(乙烯基)錫(0.21ml, 0.000725mol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(0.025g, 0.000036mol)之DMF (4ml)溶液於80℃的微波中攪拌10分鐘(100W)。然後再加入另份的三丁基(乙烯基)錫(1當量)及二氯雙(三苯基膦)鈀(0.05當量)並將混合物再次於80℃的微波中攪拌10分鐘(100W)。然後將混合物冷卻至室溫,倒入KF 10%的溶液中並於EtOAc中稀釋。將混合物於室溫攪拌1小時,以矽藻土(Celite)過濾及以水清洗。將有機層分離,以鹽水清
洗,以MgSO4
乾燥,過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH;從100/0/0至97/3/0.3;Sunfire 5μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。然後將產物以DIPE結晶。產率:0.067g的化合物6
(37%;mp:135℃)。
據此,化合物7
係根據相同之製程,但是以中間物2(根據A1.b所製備)
為起始物所製備。產率:化合物7
(20%;m.p:156℃)。
將中間物14
(根據A1.c所製備)(0.35mmol)、三丁基(乙烯基)錫(0.7mmol)及PdCl2
(PPh3
)2
(0.035mmol)之N,N
-二甲基甲醯胺(4ml)混合物於微波中加熱(80℃, 30', 100W)。然後將混合物冷卻,倒入KF(10%重量/重量)的水溶液中。加入EtOAc並將混合物以矽藻土(Celite)短封墊過濾。將濾液倒出並將有機層以水及鹽水清洗,以MgSO4
乾燥,過濾並蒸發至乾。將殘餘物以SFC純化(吡啶管柱,溶離劑:CO2
/MeOH/異丙基胺:80/20/0.5)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率:0.02g的化合物34(非對映異構物A;11%)。
化合物35
係根據化合物34
之製程,但是以中間物15
(根據A1.c所製備)為起始物所製備。產率:0.045g的化合物35
(非對映異構物B)(25%)。
將中間物4
(根據A2.a-1所製備)(0.38mmol)及羥基胺鹽酸鹽(0.57mmol)之吡啶(2ml)溶液於室溫下攪拌18小時。將混合物倒入水中並以EtOAc萃取。將有機層分離,以鹽水清洗,以MgSO4
乾燥,過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(0.4g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH96/4/0.4至88/12/1.2;kromasil Si 5μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率:0.044g的化合物33
(21%, m.p. 180℃)。
化合物32
係根據相同製程,但是以中間物5
(根據A2.a-1所製備)為起始物所製備。產率:0.1g的化合物32
(非對映異構物B)33%。
化合物3
係根據化合物33之製程,但是以中間物3
(根據A2.a-2所製備)為起始物所製備。產率:0.072g的化合物3
(非對映異構物B)43%。
化合物4
係根據化合物33之製程,但是以中間物3
(根據A2.a-2所製備)及甲氧基胺鹽酸鹽為起始物所製備。產率:0.082g的化合物4
(非對映異構物B)48%。
將中間物10
(非對映異構物A)(根據A2.a-3所製備)(0.15g, 0.297mmol)及羥基胺鹽酸鹽(0.031g, 0.446mmol)之吡啶(2ml)混合物於室溫下攪拌至隔夜,倒入水並以EtOAc萃取。將有機層以水然後鹽水清洗,以MgSO4
乾燥,過濾並蒸發至乾。將殘餘物(0.17g)以管柱層析於矽膠上純化(Sunfire 5μm,溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:99/1/0.1至CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:94/6/0.5)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率:0.07
g的化合物23
(46%, m.p.=187℃)。
化合物24
(非對映異構物B)係根據如化合物23
之相同製程,但是以中間物11
(非對映異構物B)(根據A2.a-3所製備)為起始物所製備。產率:0.064g的化合物24 (41%, m.p.167℃)。
化合物26
係根據化合物23
之製程,但是以中間物10
(根據A2.a-3所製備)及甲氧基胺鹽酸鹽為起始物所製備。產率:0.083g的化合物26
(非對映異構物A)(39%;m.p.=170℃)。
化合物25
係根據化合物23
之製程,但是以中間物11
(根據A2.a-3所製備)及甲氧基胺鹽酸鹽為起始物所製備。產率:0.115g的化合物25
(非對映異構物B)(54%;m.p.=228℃)。
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(2.24ml, 3.60mmol)於-20℃及於N2
氣流下逐滴加到二異丙基胺(0.503ml, 3.60mmol)之THF (8ml)溶液中。將混合物於-20℃攪拌20分鐘,然後冷卻至-70℃。緩慢加入中間物6
(根據A3所製備)(1.0g, 3.0mmol)之THF (10ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌1小時30分。緩慢加入3-(二甲基胺基)-1-苯基-1-丙酮(0.64g, 3.6mmol)之THF (7ml)溶液。將混合物於-70℃攪拌3小時,於-30℃以冰水進行水解並以EtOAc萃取。將有機層分離,以MgSO4
乾燥,過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(1.5g)以管柱層析於矽膠上純化(SiO2
15-40μm,溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:99/1/0.1)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。將產物以甲醇結晶,得到0.087g的化合物36
(6%, m.p.=190℃)(非對映異構物A)及0.088g的化合物5
(6%, m.p.=140℃)(非對映異構物B)。
化合物30
係根據化合物5
之製程,但是以中間物6
(根據A3所製備)及如化合物5製程中之3-(二甲基胺基)-1-(1-萘基)-1-丙酮為起始物所製備。產率:0.087g的化合物30
(非對映異構物B)(5%;m.p.=210℃)。
將四丁基溴化銨(TBAB 1M之THF溶液,1.45ml, 1.45mmol)於0℃逐滴加到中間物8
(根據A4.b所製備)(0.46g, 0.72mmol)之THF (5ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌2小時,然後倒入NaHCO3
10%水溶液中並以EtOAc萃取。將有機層以水然後鹽水清洗,以MgSO4
乾燥,過濾並蒸發至乾。將殘餘物(0.45g)以管柱層析於矽膠上純化(Sunfire 5μm,溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:98/2/0.2)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率:0.014g的化合物15
(4%, m.p.=205℃)。
化合物16
係根據如化合物15
之相同製程,但是以中間物9
(根據A4.b所製備)為起始物所製備。產率:0.037g的化合物16
(7%)。
將中間物13
(根據A2.a-3所製備)(鏡像異構物A2, 2.0g, 3.96mmol)之NH3
/MeOH (7N, 40ml)溶液於室溫下攪拌18小時,然後加入Pd/C(10%無水,2.0g)。將生成的懸浮液置於4巴(bar)的H2
下並攪拌24小時。將混合物以矽藻土(Celite)短封墊過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘餘物(2.0g)以管柱層析於矽膠上純化(SiO2
15-40μm,溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:93/7/0.5)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率:0.40g的化合物19 (A2;1S,2R;
20%)。
化合物17(非對映異構物A)
係根據如化合物19之相同製程,但是以中間物10
(根據A2.a-3所製備)為起始物所製備。產率:0.083g的化合物17
(8%, m.p.=180℃)。
化合物20(非對映異構物B)
係根據如化合物19之相同製程,但是以中間物11
(根據A2.a-3所製備)為起始物所製備。產率:0.06g的化合物20
(20%, m.p.=184℃).
化合物18 (A1;1R,S2)
係根據如化合物19之相同製程,但是以中間物12
(根據A2.a-3所製備)為起始物所製備。產率:0.73g的化合物18
(19%)。
將中間物10
(根據A3.a-3所製備)(0.0002mol)及甲基哌(0.0007mol)之CH3
CN (3ml)、THE (3ml)及AcOH (0.15ml)混合物於室溫下攪拌2小時。加入BH3
CN(聚合物載體)(0.0003mol),然後加入CH3
CN (0.0003mol)。將混合物於室溫攪拌48小時,倒入H2
O中並以EtOAc萃取。將有機層以飽和的NaCl水溶液清洗,乾燥(MgSO4
),過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 98/2/0.2至92/8/0.8; 5μm)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率:0.021g的化合物29
(12%)。
將氰基硼氫化鈉(0.056g, 8.9mmol)加到化合物17
(根據B5所製備)(0.15g, 0.30mmol)、甲醛30%水溶液(0.24ml, 3.0mmol)及乙酸(0.15ml)之乙腈(3ml)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌48小時並倒入水中。將有機層以EtOAc萃取並以鹽水清洗,以MgSO4
乾燥,過濾並蒸發至乾。將殘餘物(0.18g)以管柱層析於矽膠上純化(Sunfire 5μm,溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:98/2/0.2至CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:94/6/0.6)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率:0.07
g的化合物21
(44%)。
化合物22
(非對映異構物B)係根據如化合物21
之相同製程,但是以化合物20
(非對映異構物B)(根據B5所製備)為起始物所製備。產率:0.063g的化合物22
(40%)。
將化合物20
(根據B5所製備)(80mg, 0.158mmol)、乙醯氯(0.011ml, 0.158mmol)三乙基胺(0.024ml, 0.174mmol)之CH2
Cl2
(5ml)溶液於室溫下攪拌24小時。將混合物倒入水中並以CH2
Cl2
萃取。將有機層以水清洗,以MgSO4
乾燥,過濾並蒸發至乾。將殘餘物(0.14g)以管柱層析於矽膠上純化(Sunfire 5μm,溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:98/2/0.2至CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:94/6/0.6)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率:0.084g的化合物
27 (97%, m.p.=203℃)。
將中間物7
(根據A4.a所製備)(0.15g, 0.288mol)、二甲基胺鹽酸鹽(0.047g, 0.576mol)、羥基苯并三唑(0.047g, 0.346mol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.066g, 0.346mol)、三乙基胺(0.081ml, 0.576mol)之THE(2ml)及CH2
Cl2
(2ml)溶液於室溫下攪拌18小時,然後倒入水中。將有機層以CH2
Cl2
萃取並以水清洗,以MgSO4
乾燥,過濾並蒸發至乾。將殘餘物(0.15g)以管柱層析於矽膠上純化(Kromasil 5μm,溶離劑:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:99/1/0.1)。收集純的溶離份並蒸發溶劑。產率:0.010g的化合物28
(64%)。
化合物31
係根據化合物28
之製程,但是以中間物7
(根據A4.a所製備)及1-甲基哌為起始物所製備。產率:0.039g的化合物31
(非對映異構物A)(39%;m.p.=195℃)。
將溶於己烷之nBuLi 1.6 M(1.4ml, 0.018mol)於-70℃冷卻及於N2
氣壓下加到6-溴-α-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(非對映異構物A, RS及SR混合物;WO 2004/011436之化合物14)(0.5g, 0.009mol)之THF (10mol)溶液中。將混合物於-70℃攪拌2小時,然後逐滴加入N-甲基-N-甲氧基苯甲醯胺(0.3g, 0.0018mol)之THF (2.5ml)溶液。將反應混合物於-70℃攪拌3小時,然後以水稀釋。將有機層乾燥(MgSO4
),過濾並濃縮。將粗產物以SFC對掌層析純化(ChiralPakADH 5μm,溶離劑:CO2
/MeOH 10/i
PA: 92/8/0.5)。產率:63 mg的化合物37
(13%)。
將氧化鎂(0.11g)分次加到中間物16
(根據A5.a所製備)(0.11g, 0.166mmol)之CH2
Cl2
(5ml)溶液中,並將反應混合物於室溫下攪拌5小時。將生成的溶液以矽藻土過濾並以CH2
Cl2
清洗。將濾液濃縮至乾。將產物以2-丙醇結晶。產率:82 mg的化合物38
(A1;1R,2S)(75%, m.p.=118℃)。
化合物39
係根據化合物38
之製程,但是以中間物17
(根據A5.a所製備)為起始物所製備。產率:0.030g的化合物39
(非對映異構物A)(34%)。
化合物40
係根據化合物38
之製程,但是以中間物18
(根據A5.b所製備)為起始物所製備。產率:0.13g的化合物40
(非對映異構物B)(36%; m.p.=185℃)。
表1至3所列之式(Ia)化合物係根據上述製程(實例編號)之一所製備。
對於許多的化合物,熔點係以科夫納熱板所得來,該熱板係由帶有線性溫度梯度之加熱板、滑動指針及攝氏溫度計所組成。
某些化合物的質量係以LCMS(液相層析質譜)來記錄。所用之方法係如下述。
HPLC測量係使用Alliance HT 2795 (Waters)系統來進行,該系統包含帶有脫氣機的四個幫浦、自動取樣機、光二極體陣列偵測器(DAD)及如下列個別方法中所說明之管柱,而該管柱係保持在30℃的溫度。來自管柱之流體被分開至MS光譜儀。MS偵測器配置一個電子噴霧離子化來源。毛細管針電壓為3kV而來源溫度係於LCT上維持在100℃(來自Waters公司之Flight ZsprayTM
質譜儀-用於方法1、2、3及4)及3.15kV於ZQTM
上110℃(來自Waters公司之簡便四極ZsprayTM
質譜儀-用於方法5、6及7)。使用氮氣作為霧化氣體。數據之取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統來進行。
LC測量係使用UPLC(超高效液相層析法)Acquity
(Waters)系統來進行,該系統包含一對帶有脫氣機之幫浦、一自動取樣機、一光二極體陣列偵測器(DAD)及如下列個別方法中所述之管柱,而該管柱係保持在40℃的溫度。來自管柱之流體被帶至MS偵測器中。該MS偵測器配置一個電子噴霧離子化來源。毛細管針電壓為3kV而來源溫度係於Quattro(Waters公司之三段四極桿質譜儀)上維持在130℃。使用氮氣作為霧化氣體。數據之取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統來進行。
加於通用製程A:逆相HPLC係於Kromasil C18管柱(5μm, 4.6x150mm)以1.0ml/min之流速來進行。應用三個移動相(移動相A:100% 7mM乙酸銨;移動相B:100%乙腈;移動相C:0.2%甲酸+99.8%超純水)來進行下列梯度條件:從30% A、40% B及30% C(保持1分鐘)至100% B(4分鐘內)、100% B進行5分鐘,並以最初的條件再平衡3分鐘。使用5μl的注射量。錐孔電壓為正離子化模式20 V。質譜係使用0.08秒的掃描延遲時間於0.8秒內從100掃描至900所得到。
加於通用製程A:逆相HPLC係於Xterra-MS C18管柱(5μm, 4.6x150mm)以1.0ml/min之流速來進行。應用二個移動相(移動相A:100% 7 mM乙酸銨;移動相B:100%乙腈;來進行下列梯度條件:從85% A、15% B(保持0.5分鐘)至20
% A, 80% B(5分鐘內),於20% A及80% B保持6分鐘並以最初的條件再平衡3分鐘。使用20μl的注射量。錐孔電壓為正離子化模式20 V。質譜係使用0.08秒的掃描延遲時間於0.8秒內從100掃描至900所得到。
加於通用製程A:逆相HPLC係於Xterra-MS C18管柱(5μm, 4.6x150mm)以1.0ml/min之流速來進行。應用二個移動相(移動相A:100% 7 mM乙酸銨;移動相B:100%乙腈;來進行下列梯度條件:從85% A、15% B(保持3分鐘)至20% A, 80% B(5分鐘內),於20% A及80% B保持6分鐘並以最初的條件再平衡3分鐘。使用20μl的注射量。錐孔電壓為正離子化模式20 V及負離子化模式20 V。質譜係使用0.08秒的掃描延遲時間於0.8秒內從100掃描至900所得到。
加於通用製程A:逆相HPLC係於Kromasil C18管柱(5μm, 4.6x150mm)以1.0ml/min之流速來進行。應用三個移動相(移動相A:100% 7 mM乙酸銨;移動相B:100%乙腈;移動相C:0.2%甲酸+99.8%超純水)來進行下列梯度條件:從30% A、40% B及30% C(保持1分鐘)至100% B(4分鐘內)、100% B進行5分鐘,並以最初的條件再平衡3分鐘。使用5μl的注射量。錐孔電壓為正及負離子化模式
20 V。質譜係使用0.08秒的掃描延遲時間於0.8秒內從100掃描至900所得到。
加於通用製程A:逆相HPLC係於Sunfire C18管柱(3.5μm, 4.6x100mm)以0.8ml/min之最初流速來進行。應用二個移動相(移動相A:35% 6.5mM乙酸胺+30%乙腈+35%甲酸(2ml/l);移動相B:100%乙腈)來進行下列梯度條件:從100% A(保持1分鐘)至100% B(4分鐘內),於100% B以1.2ml/min的流速保持4分鐘並以最初的條件再平衡3分鐘。使用10μl的注射量。錐孔電壓為正及負離子化模式20 V。質譜係使用0.3秒的掃描延遲時間於0.4秒內從100掃描至1000所得到。
加於通用製程A:逆相HPLC係於Sunfire C18管柱(3.5μm, 4.6x100mm)以0.8ml/min之最初流速來進行。應用二個移動相(移動相A:35% 6.5mM乙酸胺+30%乙腈+35%甲酸(2ml/l);移動相B:100%乙腈)來進行下列梯度條件:從100% A(保持1分鐘)至100% B(4分鐘內),於100% B以1.2ml/min的流速保持4分鐘並以最初的條件再平衡3分鐘。使用10μl的注射量。以四種不同的錐孔電壓(20、40、50、55 V)使用正離子化模式。質譜係使用0.1秒的掃描延遲時間於0.4秒內從100掃描至1000所得到。
加於通用製程A:逆相HPLC係於Sunfire C18管柱(3.5μm, 4.6x100mm)以0.8ml/min之最初流速來進行。應用二個移動相(移動相A:25% 7 mM乙酸胺+50%乙腈+25%甲酸(2ml/l);移動相B:100%乙腈)來進行下列梯度條件:從100% A(保持1分鐘)至100% B(4分鐘內),於100% B以1.2ml/min的流速保持4分鐘並以最初的條件再平衡3分鐘。使用10μl的注射量。錐孔電壓為正及負離子化模式20 V。質譜係使用0.3秒的掃描延遲時間於0.4秒內從100掃描至1000所得到。
加於通用製程B:逆相UPLC係於Waters Acquity橋聯的乙基矽氧烷/矽膠混成(BEH)C18管柱(1.7μm, 2.1x100mm;)以0.4ml/min之流速來進行。應用二個移動相(移動相A:100% 7 mM乙酸銨;移動相B:100%乙腈)來進行下列梯度條件:從80% A及20% B(保持0.5分鐘)至10% A及90%(3.5分鐘內),保持2分鐘並以最初的條件再平衡2分鐘。使用2μl的注射量。錐孔電壓為正離子化模式20、30、45、60V。質譜係使用0.1秒的掃描延遲時間於0.2秒內從100掃描至1000所得到。
當化合物為異構物之混合物時,其在LCMS法中得到不同的波鋒,但在LCMS表中僅給予主要組份的滯留時間。表4
:LCMS:(MH+
)、(游離鹼之)質子化分子離子及滯留時
間(Rt
,以分鐘表示)
旋光度係使用旋光儀來測量。[α]D 20
係指於溫度20℃以鈉光D線之波長(589nm)所測量之旋光度。光程長度為1dm。在實際值之後係記載用於測量旋光度之溶液濃度及溶劑。
於平底、無菌的96孔塑膠微量滴定盤中加入100μl的Middlebrook (lx)液體培養基。隨後,將25μl體積的化合物儲存溶液(10x最終試驗濃度)加入第2列中連續雙重複的孔槽,以評估其對細菌生長之效應。使用客製化機器人系統(麻州霍金頓Zymark公司)直接於微量滴定盤的第2至11列連續進行五倍次稀釋。每3次稀釋後更換量液管吸頭以使高疏水性化合物之吸量錯誤降至最小。各微量滴定盤中包含具有(第1列)及不具有(第12列)接種物之未處理的對照樣本。每孔約5000 CFU的結核分枝桿菌(菌株H37RV)以100μl之Middlebrook (lx)液體培養基體積加到A至H排(第12列除外)。將相同量無接種物之液體培養基加到第12列的A至H排。培養係於37℃於濕化的空氣中進行7天(培養箱具有開放空氣閥及連續通風設備)。在培養結束的前一天(培養後6天),於所有的孔槽中加入20μl體積之刃天青(Resazurin)(1:5)並將滴定盤於37℃另再培養24小時。於第7天以螢光定量細菌生長。
螢光係以電腦控制的螢光光度計(Molecular Devices公司之Spectramax Gemini EM)於530nm的激發光波長及590nm的發射光波長讀取。化合物所達成的生長抑制百分率係根據標準方法來計算並以IC90
(μg/ml)值來表示,IC90
係定義為抑制90%細菌生長之濃度。參見表6。
於平底、無菌的96孔塑膠微量滴定盤中加入180μl添加了025% BSA的無菌去離子水。隨後,將45μl體積的化合物儲存溶液(7.8x最終試驗濃度)加入第2列中連續雙重複的孔槽,以評估其對細菌生長之效應。使用客製化機器人系統(麻州霍金頓Zymark公司)直接於微量滴定盤的第2至11列進行連續五倍次稀釋(180μl中的45μl)。每3次稀釋後更換量液管吸頭以使高疏水性化合物之吸量錯誤降至最小。各微量滴定盤中包含具有(第1列)及不具有(第12列)接種物之未處理的對照樣本。每孔約250 CFU的細菌接種物以100μl之2.8xMueller-Hinton液體培養基體積加到A至H排(第12列除外)。將相同量無接種物之液體培養基加到第12列的A至H排。培養係於37℃於濕化的5% CO2
空氣中進行48小時(培養箱具有開放空氣閥及連續通風設備)。在培養結束前(培養後二天),以螢光定量細菌生長。因此,係於所有的孔槽中加入20μl體積之阿爾瑪藍(Alamar Blue)(10x)並將此盤於50℃另再培養2小時。
螢光係以電腦控制的螢光光度計(Biosearch公司之Cytofluor)於530nm的激發光波長及590nm的發射光波長(增益值30)來讀取。化合物所達成的生長抑制百分率係根據標準方法來計算並以IC90
(ug/ml)來表示,IC90
係定義為抑制90%細菌生長之濃度。參見表6。
用於此項研究之細菌係於含有100ml Mueller-Hinton液體培養基(Becton Dickinson-編號275730)之無菌去離水的燒瓶中於37℃、震盪下生長至隔夜。將儲存液(0.5ml/試管)儲存於-70℃直到使用。於微量滴定盤中進行細菌滴定以偵測TCID50
,其中TCID50
係代表於50%的接種培養中產生細菌生長之稀釋度。
一般而言,易感染性試驗係使用約100 TCID50
之接種量。
於平底、無菌的96孔塑膠微量滴定盤中加入180μl添加了0.25% BSA的無菌去離子水。隨後,將45μl體積的化合物儲存溶液(7.8x最終試驗濃度)加入第2列中。直接於微量滴定盤的第2至11列進行連續五倍次稀釋(180μl中的45
μl)。各微量滴定盤中包含具有(第1列)及不具有(第12列)接種物之未處理的對照樣本。依照細菌種類每孔約10至60 CFU的細菌接種物(100 TCID50)以100μl之2.8xMueller-Hinton液體培養基體積加到A至H排(第12列除外)。將相同量無接種物之液體培養基加到第12列的A至H排。培養係於37℃一般大氣下進行24小時(培養箱具有開放空氣閥及連續通風設備)。在培養結束時(培養後一天),以螢光定量細菌生長。因此,在接種培養後3小時,於所有的孔槽中加入20μl量之刃天青(0.6mg/ml)並將滴定盤再培養至隔夜。顏色由藍色變成粉色顯示細菌生長。
螢光係以電腦控制的螢光光度計(Biosearch公司之Cytofluor)於530nm的激發光波長及590nm的發射光波長來讀取。化合物所達成的生長抑制%係根據標準方法來計算。IC90
(以μg/ml表示)係定義為抑制90%細菌生長之濃度。結果係如表6中所示。
MIC99
值(得到99%細菌生長抑制之最小濃度)可藉由進行標準的瓊脂稀釋法根據NCCLS標準*
來測定,其中所使用的培養基包括Mueller-Hinton瓊脂。
*臨床實驗室標準學會,2005。用於好氧性細菌的稀釋抗細菌易感染性試驗之方法:已認可之標準-第六版。
化合物的殺細菌或抑制細菌活性可於時間殺菌分析中
使用液體培養基微量稀釋法*
來測定。在金黃色葡萄球菌及抗甲西林金黃色葡萄球菌(MRSA)之時間殺菌分析中,金黃色葡萄球菌及MRSA之起始接種物為106
CFU/ml之Muller Hinton液體培養基。抗細菌化合物係使用0.1至10倍的MIC(亦即如微量測定盤分析中所測定之IC90
)。孔槽中無抗細菌劑的為培養生長的對照組。將含有微生物及試驗化合物之測定盤置於37℃培養。0、4、24及48小時後,將培養樣本移出藉由於無菌PBS中連續稀釋(10-4
至10-6
)及植入(200μl)Mueller Hinton瓊脂中來測定菌數。將此盤於37℃下培養24小時並測定菌落數。殺菌曲線可由每毫升(ml)log10
CFU對時間做圖來建構。殺細菌效應通常係定義為相較於未處理的接種物,每ml的CFU數下降3-log10
。藉由連續稀釋移除潛在的藥物殘留效應並計算植入所用最高稀釋度之菌落。
*Zurenko,G.E.等人,U-100592及U-100766於活體外之活性,新穎的唑啶酮抗細菌劑。Antimicrob. Agents Chemother.40,
839-845 (1996)。
為了分析細胞總ATP濃度之變化(使用Roche公司的ATP生物發光套組),分析係藉由將金黃色葡萄球菌(ATCC29213)培養於100ml Mueller Hinton燒瓶中並於震盪培養器中以37℃(300 rpm)培養24小時來進行。測量OD405
nm及計算CFU/ml。將培養稀釋至1x106
CFU/ml(ATP測
量之最終能濃度:每孔1x105
CFU/100μl)並加入0.1至10倍MIC(亦即如微量測定盤分析中所測定之IC90
)之試驗化合物。將這些試管於300 rpm及37℃下培養0、30及60分鐘。由壓蓋試管中取用0.6ml細菌懸浮液並加到新的2ml艾本德(eppendorf)試管中。加入0.6ml細胞解離試劑(Roche套組),以最大速度旋轉並於室溫下培養5分鐘。於冰上冷卻。讓冷光光度計暖機至30℃(具有注射器之化學發光分析儀試驗室系統(Luminoskan Ascent Labsystems))。於一列(=6孔)加入100μl的相同樣本。使用注射器系統於每個孔槽中加入100μl的螢光酶試劑。測量發光1秒鐘。
ECO 35218係指大腸桿菌(ATCC35218);EFA 29212係指糞腸球菌(ATCC29212);PAE 27853係指綠膿桿菌(ATCC27853);SPN 6305係指肺炎鏈球菌(ATCC6305);SPY 8668係指化膿性鏈球菌(ATCC8668);STA 29213係指金黃色葡萄球菌(ATCC29213);MSM 607係指恥垢分枝桿菌(ATCC607);MTB H37RV係指結核分枝桿菌(H37RV菌株);ATCC係指美國菌種保存中心。
Claims (30)
- 一種式(Ia)或(Ib)之化合物:
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1 為C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、單或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基胺基C1-6 烷基、胺基羰基、單或二(C1-6 烷基)胺基羰基、芳基羰基、R5a R4a N烷基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-;R2 為氫、C1-6 烷基氧基、芳基、芳基氧基、羥基、巰基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基硫基、單或二(C1-6 烷基)胺基、吡咯啶基或式之基,其中Y為CH2 、O、S、NH或 N-C1-6 烷基;R3 為C1-6 烷基、C1-6 環烷基、芳基C1-6 烷基、芳基-O-C1-6 烷基、芳基-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、芳基、Het、Het-C1-6 烷基、Het-O-C1-6 烷基或 Het-C1-6 烷基-O-烷基或; R4 及R5 各自獨立地為氫、C1-6 烷基或苯甲基;或 R4 及R5 共同及包括與其相連結之N可形成一個由下列群組中選出之基:吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌基、咪唑啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎啉基及噻嗎啉基,各基視需要經C1-6 烷基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷基氧基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基及嘧啶基取代;R4a 及R5a 共同與其相連結之氮原子形成一個由下列組成之群中選出之基:吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、4-噻嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮呯基、六氫-1H-1,4-二氮呯基、六氫-1,4-氧氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基及三基,各基視需要經1、2、3或4個取代基取代,各取代基係獨立地選自C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、鹵基、芳基C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷基氧基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基、 胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基C1-6 烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基;R6 為視需要經鹵基、氰基或C1-6 烷基氧基取代之苯基;R7 為氫、鹵基、C1-6 烷基、芳基或Het;R8 為氫或C1-6 烷基;R9 為酮基;或R8 及R9 共同形成-CH=CH-N=基;R11 為氫或C1-6 烷基;芳基 為一碳環,其係選自苯基、萘基、苊萘基或四氫萘基,各視需要經1、2或3個取代基取代,各取代基係獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、鹵基C1-6 烷基氧基、羧基、C1-6 烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單或二(C1-6 烷基)胺基羰基;Het 為單環雜環,其係選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基;或雙環雜環,其係選自喹啉基、喹喏啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧己環基或苯并[1,3]間二氧雜戊烯基;各單環或雙環雜環視需要經1、2或3個取代基取代,各取代基係獨立地選自鹵基、羥基、C1-6 烷基或C1-6 烷基氧基。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中R1 為C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C=N-OR11 、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、胺基C1-6 烷基、單或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基胺基C1-6 烷基、胺基羰基、單或二(C1-6 烷基)胺基羰基、R5a R4a N烷基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-。
- 如申請專利範圍第3項之化合物,其中R1 為C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C=N-OR11 、R5a R4a N烷基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-。
- 如申請專利範圍第4項之化合物,其中R1 為C2-6 烯基或-C=N-OR11 。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其中p等於1。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其中R2 為C1-6 烷基氧基。
- 如申請專利範圍第7項之化合物,其中R2 為C甲基氧基。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其中 R3 為芳基C1-6 烷基或芳基。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其中q等於1或3。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其中R4 及R5 代表C1-6 烷基。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其中R4 及R5 共同與其相連結之氮原子形成一個哌啶基。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其中R6 為視需要經鹵基取代之苯基。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其中R7 為氫。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其中該化合物為式(Ia)化合物。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物為式(Ia)化合物且其中R1 為C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C=N-OR11 、胺基、胺基C1-6 烷基、單或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基胺基C1-6 烷基、單或二(C1-6 烷基)胺基羰基、芳基羰基、R5a R4a N烷基、R5a R4a N-、R5a R4a N-C(=O)-;R2 為烷基氧基;R3 為芳基烷基或芳基;R4 及R5 為C1-6 烷基;或R4 及R5 共同與其相連結之氮原子形成一個哌啶基;R6 為視需要經鹵基取代之苯基;R7 為氫;R11 為氫或C1-4 烷基;q為1或3;p為1。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,係用作 為醫藥。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,係用作為供治療細菌感染之醫藥。
- 如申請專利範圍第18項之化合物,其中該細菌感染為為分枝桿菌感染。
- 一種醫藥組合物,其包含醫藥上可接受載劑以及作為活性成份、治療上有效量之如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物。
- 一種如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物之用途,係用於製造供治療細菌感染之醫藥品。
- 如申請專利範圍第21項之用途,其中該細菌感染為革蘭氏陽性菌之感染。
- 如申請專利範圍第22項之用途,其中該革蘭氏陽性菌為肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)。
- 如申請專利範圍第22項之用途,其中該革蘭氏陽性菌為金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
- 一種下式之化合物
- 一種下式之化合物
- 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法,其特徵為a)將式(II-a)或(II-b)之中間物(其中W1 代表適合的離去基)與三丁基(C2-6 烯基)錫在適合的催化劑及適合的溶劑之存在下反應,
- 一種(a)如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物與(b)一或多種其他抗細菌劑之組合。
- 一種包含(a)如申請專利範圍第1至16項中任一項之 化合物與(b)一或多種其他抗細菌劑之產品,係作為供同時、分開或連續用於治療細菌感染之組合製備物。
- 如申請專利範圍第21項之用途,其中該細菌感染為結核分枝桿菌之感染。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06125499 | 2006-12-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200838528A TW200838528A (en) | 2008-10-01 |
TWI406659B true TWI406659B (zh) | 2013-09-01 |
Family
ID=38126091
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW096146217A TWI406659B (zh) | 2006-12-06 | 2007-12-05 | 抗細菌之喹啉衍生物(二) |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8415475B2 (zh) |
EP (1) | EP2099758B1 (zh) |
JP (1) | JP5466011B2 (zh) |
KR (1) | KR101490222B1 (zh) |
CN (2) | CN104744361B (zh) |
AP (1) | AP2479A (zh) |
AR (1) | AR064151A1 (zh) |
AU (1) | AU2007328887B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0720220B8 (zh) |
CA (1) | CA2669819C (zh) |
CL (1) | CL2007003514A1 (zh) |
CY (1) | CY1117766T1 (zh) |
DK (1) | DK2099758T3 (zh) |
EA (1) | EA016733B1 (zh) |
ES (1) | ES2573689T3 (zh) |
HK (1) | HK1208437A1 (zh) |
HR (1) | HRP20160585T1 (zh) |
HU (1) | HUE028769T2 (zh) |
IL (1) | IL199083A (zh) |
JO (1) | JO3271B1 (zh) |
ME (1) | ME02498B (zh) |
MX (1) | MX2009005978A (zh) |
MY (1) | MY181645A (zh) |
NO (1) | NO341983B1 (zh) |
NZ (1) | NZ576823A (zh) |
PL (1) | PL2099758T3 (zh) |
PT (1) | PT2099758E (zh) |
RS (1) | RS54794B1 (zh) |
SI (1) | SI2099758T1 (zh) |
TW (1) | TWI406659B (zh) |
UA (1) | UA100972C2 (zh) |
WO (1) | WO2008068267A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200903950B (zh) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104254528B (zh) | 2012-04-27 | 2017-06-06 | 詹森药业有限公司 | 抗菌的喹啉衍生物 |
CN104254527B (zh) | 2012-04-27 | 2017-05-31 | 詹森药业有限公司 | 抗菌的喹啉衍生物 |
EA026415B1 (ru) | 2012-10-16 | 2017-04-28 | Янссен Фармацевтика Нв | Связанные с метиленом хинолиниловые модуляторы ror-гамма-t |
US9309222B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-04-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
EP2909189B8 (en) | 2012-10-16 | 2017-04-19 | Janssen Pharmaceutica NV | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
KR20160068956A (ko) | 2013-10-15 | 2016-06-15 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | RORyT의 퀴놀리닐 조절제 |
US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
JP6423423B2 (ja) | 2013-10-15 | 2018-11-14 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Rorγtのアルキル結合キノリニルモジュレーター |
JP6362235B2 (ja) * | 2014-07-14 | 2018-07-25 | ツーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ピリジン誘導体およびその抗マイコバクテリウムにおける使用 |
CN105330595B (zh) * | 2014-07-14 | 2019-12-10 | 上海嘉坦医药科技有限公司 | 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用 |
MX2017009681A (es) * | 2015-01-27 | 2017-10-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composiciones dispersables. |
CN108473428B (zh) * | 2016-01-13 | 2021-07-23 | 上海嘉坦医药科技有限公司 | 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型 |
CN105601566A (zh) * | 2016-02-02 | 2016-05-25 | 张敏 | 一种护理烧伤后感染的药物组合物 |
KR102355154B1 (ko) * | 2016-03-07 | 2022-01-26 | 더 글로벌 얼라이언스 포 티비 드러그 디벨롭먼트, 잉크. | 항박테리아 화합물 및 그의 용도 |
US11857352B2 (en) | 2016-09-06 | 2024-01-02 | The Research Foundation For The State University Of New York | Positron imaging tomography imaging agent composition and method for bacterial infection |
KR20200115597A (ko) * | 2018-01-29 | 2020-10-07 | 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 | 항세균제로서 유용한 헤테로사이클릭 화합물 |
CN116437922A (zh) * | 2020-10-22 | 2023-07-14 | 卢内拉生物技术有限公司 | 预防转移的靶向γ亚单位的线粒体ATP抑制剂 |
AU2023235233A1 (en) | 2022-03-14 | 2024-09-12 | Slap Pharmaceuticals Llc | Multicyclic compounds |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
WO2005117875A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0936866A4 (en) * | 1996-10-28 | 2001-04-11 | Dept Of The Army Us Government | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ANTIBIOTIC RESIST INFECTIONS |
ES2306082T3 (es) | 2004-01-23 | 2008-11-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinas sustituidas y su utilizacion como inhibidores micobacterianos. |
SG166019A1 (en) | 2004-01-23 | 2010-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors |
KR101160183B1 (ko) | 2004-01-29 | 2012-06-26 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 마이코박테리아 저해제로서 사용하기 위한 퀴놀린 유도체 |
KR101539021B1 (ko) | 2004-09-28 | 2015-07-23 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 박테리아 atp 합성효소 결합 부분 |
EE05394B1 (et) | 2004-12-24 | 2011-04-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis |
CA2528849C (en) * | 2005-06-08 | 2014-01-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives as antibacterial agents |
JO2837B1 (en) * | 2005-08-03 | 2014-09-15 | جانسن فارمسيتكا ان في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
JO2855B1 (en) * | 2005-08-03 | 2015-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
JO2952B1 (en) * | 2005-08-03 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
-
2007
- 2007-11-29 JO JOP/2007/0504A patent/JO3271B1/ar active
- 2007-12-04 ME MEP-2016-109A patent/ME02498B/me unknown
- 2007-12-04 ES ES07847811.2T patent/ES2573689T3/es active Active
- 2007-12-04 EA EA200970535A patent/EA016733B1/ru unknown
- 2007-12-04 AP AP2009004874A patent/AP2479A/xx active
- 2007-12-04 SI SI200731779A patent/SI2099758T1/sl unknown
- 2007-12-04 US US12/516,065 patent/US8415475B2/en active Active
- 2007-12-04 DK DK07847811.2T patent/DK2099758T3/en active
- 2007-12-04 MX MX2009005978A patent/MX2009005978A/es active IP Right Grant
- 2007-12-04 EP EP07847811.2A patent/EP2099758B1/en active Active
- 2007-12-04 PT PT07847811T patent/PT2099758E/pt unknown
- 2007-12-04 BR BRPI0720220A patent/BRPI0720220B8/pt active IP Right Grant
- 2007-12-04 CA CA2669819A patent/CA2669819C/en active Active
- 2007-12-04 RS RS20160374A patent/RS54794B1/sr unknown
- 2007-12-04 CN CN201510088659.1A patent/CN104744361B/zh active Active
- 2007-12-04 NZ NZ576823A patent/NZ576823A/en unknown
- 2007-12-04 WO PCT/EP2007/063313 patent/WO2008068267A1/en active Application Filing
- 2007-12-04 CN CNA2007800449358A patent/CN101553470A/zh active Pending
- 2007-12-04 AU AU2007328887A patent/AU2007328887B2/en not_active Ceased
- 2007-12-04 JP JP2009539738A patent/JP5466011B2/ja active Active
- 2007-12-04 PL PL07847811T patent/PL2099758T3/pl unknown
- 2007-12-04 KR KR1020097012967A patent/KR101490222B1/ko active IP Right Grant
- 2007-12-04 UA UAA200904716A patent/UA100972C2/ru unknown
- 2007-12-04 MY MYPI20092283A patent/MY181645A/en unknown
- 2007-12-04 HU HUE07847811A patent/HUE028769T2/en unknown
- 2007-12-05 TW TW096146217A patent/TWI406659B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-12-05 AR ARP070105444A patent/AR064151A1/es unknown
- 2007-12-05 CL CL200703514A patent/CL2007003514A1/es unknown
-
2009
- 2009-06-02 IL IL199083A patent/IL199083A/en active IP Right Grant
- 2009-06-05 ZA ZA200903950A patent/ZA200903950B/xx unknown
- 2009-07-06 NO NO20092542A patent/NO341983B1/no unknown
-
2015
- 2015-09-10 HK HK15108797.1A patent/HK1208437A1/zh unknown
-
2016
- 2016-05-31 HR HRP20160585TT patent/HRP20160585T1/hr unknown
- 2016-06-08 CY CY20161100496T patent/CY1117766T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
WO2005117875A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI406659B (zh) | 抗細菌之喹啉衍生物(二) | |
TWI484959B (zh) | 抗細菌之喹啉衍生物(一) | |
TWI487525B (zh) | 抗菌之喹啉衍生物(二) | |
CA2869718A1 (en) | Antibacterial quinoline derivatives | |
TWI396536B (zh) | 抗細菌之喹啉衍生物(三) | |
CA2612619C (en) | Quinoline derivatives as antibacterial agents | |
TWI412364B (zh) | 抗菌之喹啉衍生物(一) | |
TWI487526B (zh) | 抗細菌之喹啉衍生物 | |
WO2013160431A1 (en) | Antibacterial quinoline derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |