JP6362235B2 - ピリジン誘導体およびその抗マイコバクテリウムにおける使用 - Google Patents

ピリジン誘導体およびその抗マイコバクテリウムにおける使用 Download PDF

Info

Publication number
JP6362235B2
JP6362235B2 JP2017502218A JP2017502218A JP6362235B2 JP 6362235 B2 JP6362235 B2 JP 6362235B2 JP 2017502218 A JP2017502218 A JP 2017502218A JP 2017502218 A JP2017502218 A JP 2017502218A JP 6362235 B2 JP6362235 B2 JP 6362235B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dimethylamino
phenylbutan
naphthalen
group
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017502218A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017523966A (ja
Inventor
チャオチュン ディン
チャオチュン ディン
シュフェイ チェン
シュフェイ チェン
チガン ファン
チガン ファン
ウェイ ロ
ウェイ ロ
ツァ ツァイ
ツァ ツァイ
イェペェン ワン
イェペェン ワン
ドゥンドゥン タン
ドゥンドゥン タン
Original Assignee
ツーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
ツーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
シャンハイ ジャ タン ファーマテック カンパニー リミテッド
シャンハイ ジャ タン ファーマテック カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201410335196.XA external-priority patent/CN105330595B/zh
Application filed by ツーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド, ツーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド, シャンハイ ジャ タン ファーマテック カンパニー リミテッド, シャンハイ ジャ タン ファーマテック カンパニー リミテッド filed Critical ツーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
Publication of JP2017523966A publication Critical patent/JP2017523966A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6362235B2 publication Critical patent/JP6362235B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/647—One oxygen atom attached in position 2 or 6 and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、一連の新規なピリジン誘導体の製造方法と使用に関する。このような誘導体は、マイコバクテリウム菌、特に病原性マイコバクテリウム菌、たとえばマイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アビウム、およびマイコバクテリウム・マリヌムによる関連疾患の治療に使用することができる。
［背景技術］
マイコバクテリウム・ツベルクローシスは結核病の病原体である。世界中に存在する致命的な感染性疾患として、世界保健機関の統計によると、毎年約800万人以上が感染され、200万人が結核病で死亡する。過去の十年間で、結核病の症例は世界中で20％の速度で増加し、この増加は貧困地域で特に顕著である。このまま発展していくと、結核病の症例はこれからの二十年で41％の増加幅で増加し続けるかもしれない。初めて化学療法が応用されてからの50年内で、結核病はずっとエイズにつぐ、成人の死亡につながる主な感染病である。結核病の合併症によって多くの薬剤耐性菌株が現れ、同時にエイズと共生の関係になった。エイズのウイルステストで陽性でかつ結核病に感染した人は、エイズのウイルステストで陰性の人と比べ、活性化された結核病に発展する確率が30倍高くなっている。平均すると、エイズで死亡する患者3人のうち、1人が結核病によるものである。
結核病の現在の治療は、いくつかの薬剤の組み合わせが応用される。たとえば、アメリカ公衆衛生局が推奨する一つの処方では、まず、イソニアジド、リファンピシン、ピラジンアミドおよびエタンブトールを組み合わせて2か月使用した後、単独でイソニアジドおよびリファンピシンを組み合わせて4か月使用する。エイズに感染した患者に対し、このような薬物の組み合わせの使用は7か月に延長する。多剤耐性結核病に感染した患者に対し、この薬物の組み合わせは、さらに、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、シクロセリン、シプロフロキサシンやレボフロキサシンのようなほかの薬剤を添加する必要がある。
患者と提供者の利益のため、現在の治療を改善できる新規な療法、たとえば治療周期がより短く、より少ない監督が必要な治療方法が切望されている。治療を受ける最初の2か月で、混合された4種類の薬物は集中して細菌を抑制し、大幅に細菌の数量を減少させ、患者の感染性を無くす。その後の4〜6か月で、患者の体内にある細菌が消滅され、再発の可能性が低下する。治療周期を2か月またはより短い期間に短縮させる強力な殺菌薬は巨大な利点をもたらす。同時に、このような薬物はより少ない監督が必要になる。もちろん、治療時間を短縮させながら、監督の頻度を減少させる薬物は最大の利益をもたらす。
伝染性結核病の合併症は多剤耐性の結核病を引き起こす。全世界の範囲で、4％の場合は多剤耐性の結核病に関連する。多剤耐性の結核病は主に標準治療薬におけるイソニアジドおよびリファンピシンに耐性を示す。治療せず、あるいは普通の結核病の標準治療法では、多剤耐性の結核病は致命的である。そのため、当該疾患の治療は2年間の第二選択薬の使用が必要になる。これらの第二選択薬の大半は毒性があり、価格が高く、そして効果が低い。有効な治療がないため、伝染性薬剤耐性結核病の患者は疾患を拡散し続けている。そのため、多剤耐性の結核病には、新規な作用機序を有する新薬が切望されている。
現在、すべての臨床薬のうち、抗結核病のATP合成酵素阻害剤が注目を集めている。特許WO2004/011436では、結核病を治療することができ、特に多剤耐性結核菌に感染した結核病患者に有効な化合物が紹介され、化合物分子の一般式(Ia)は以下の通りである。
この研究によると、結核病に対抗する新武器であるTMC207が開発され、化合物の分子式は（Ic）である。
TMC207（R207910、または「J」化合物とも呼ばれる）は、1種類のジアリールキノリンである。この化合物は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスのATP合成酵素のプロトンポンプを抑制する。TMC207は、ジョンソン・エンド・ジョンソン社が70,000個の抗マイコバクテリウム・スメグマチスの化合物をスクリーンすることによって得たもので、このマイコバクテリウム菌はマイコバクテリウム・ツベルクローシスよりも生長が早く、制御可能である。TMC207 (Sirturo) は、初めて新しい作用機序を応用する抗結核病のエネルギー代謝に干渉する薬物である。アメリカ食品医薬品局および欧州委員会は、それぞれ2012年年末および2014年三月にSirturoの成人多剤耐性肺結核の組み合わせ治療の一部への使用が許可された。
本発明は、新規なピリジン誘導体の化合物を発明し、マイコバクテリウム菌の生長を抑制することによって、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アビウム、およびマイコバクテリウム・マリヌムによる疾患に対する有用な治療を実現させることに尽力する。
本発明は、式（I）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体を提供する。
（ただし、
R1はH、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、 S(=O)2NH2、あるいは任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-10炭化水素基、C1-10ヘテロ炭化水素基、C3-10環状炭化水素基、C3-10ヘテロ環状炭化水素基、C3-10環状炭化水素基またはC3-10ヘテロ環状炭化水素基で置換されたC1-10炭化水素基、C3-10環状炭化水素基またはC3-10ヘテロ環状炭化水素基で置換されたC1-10ヘテロ炭化水素基から選ばれる。
mは0、1、2または3である。
R2はH、ハロゲン、ハロアルキル基、OH、CN、NH2、あるいは任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基またはC1-10アルキルチオ基から選ばれる。
R3は任意に0、1、2または3個のR01で置換された6〜12員のアリール基、6〜12員のヘテロアリール基、6〜12員のアリール-アルキレン基、6〜12員のヘテロアリール-アルキレン基、3〜6員のシクロアルキル基、3〜6員のヘテロシクロアルキル基、3〜6員のシクロアルキル-アルキレン基または3〜6のヘテロシクロアルキル-アルキレン基から選ばれる。
R4は任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-8アルキル基を表す。
R5およびR6はそれぞれ独立にH、C1-8アルキル基またはベンジル基から選ばれ、前記C1-8アルキル基は任意に0、1、2または3個のF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2またはCF3で置換された。
T1およびT2はそれぞれ独立にCHおよびNから選ばれる。
XはCH、-C(C6-12アリール基)-、-C(ハロゲン)-、-C(C1-10アルキル基)-、-C(C1-10アルコキシ基)-、-C[N(ジ- C1-10アルキル基)]-およびNから選ばれる。
YはCHおよびNから選ばれる。
R01はF、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、CF3、CF3O、(NH2)CH2、(HO)CH2、CH3C(=O)、CH3OC(=O)、CH3S (=O)2、CH3S (=O) C1-8 アルコキシ基およびC1-8アルキル基から選ばれる。
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、-C(=O)NH-、-NH-、-C(=NH)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-O-、-S-、N、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-または-NHC(=O)NH-から選ばれる。
ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に0、1、2または3から選ばれる。
任意に、R5およびR6はともに同一の原子に結合して一つの3〜6員の環を形成する。）
本発明の一つの形態において、上記R1はH、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、 S(=O)2NH2、R11または
から選ばれ、ここで、R11は任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ-(CH2)0-3、C3-6シクロアルキル基、3〜6員のヘテロ環状炭化水素基、5〜6員の環状炭化水素基および5〜6員のヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記R1はH、F、Cl、Br、I、R101および
から選ばれ、ここで、R101は任意に1、2または3個のF、Cl、Br、I、CH3、CF3、CH3OまたはCF3Oで置換されたフェニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、C1-6アルキル基、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ-(CH2)0-3、C3-4シクロアルキル基、
から選ばれ、
D101はCH2、O、S、NHおよびN(CH3)から選ばれ、
D102はCH2または単結合で、かつ
T101はCHまたはNである。
本発明の一つの形態において、上記R1は、
から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ基、あるいは任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記R2は、H、ハロゲン、ヒドロキシ基、CH3OおよびCF3から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記R3は任意に0、1、2または3個のR01で置換されたフェニル-(CH2)0-3、ナフチル-(CH2)0-3およびC3-6シクロアルキル-(CH2)0-3から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記R3は、
から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記R4、R5およびR6はそれぞれ独立にC1-6アルキル基から選ばれ、前記C1-6アルキル基は任意に0、1、2または3個のF、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2またはS(=O)2NH2で置換された。
本発明の一つの形態において、上記R4、R5およびR6はそれぞれ独立にCH3および

から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記構造単位
から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記化合物は、
1)2-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-3-（6-メトキシピリジン-3-イル）)ベンゾニトリル、
2)1-(5-(2-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
3)1-(5-シクロプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
4)4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
5)4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
6)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
7)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-メチルピロール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
8)1-(5-シクロペンチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
9)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
10)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
11)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
12)4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1'-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
13)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
14)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
15)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
16)4-(ジメチルアミノ)-1-(6'-メトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
17)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
18)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
19)1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
20)1-(5-(2-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
21)1-(5-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
22)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
23)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
24)1-(5-(3-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
25)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
26)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チエン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
27)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チエン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
28)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(イソチアゾール-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
29)3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）シアノベンゼン、
30)4-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）シアノベンゼン、
31)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
32)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(イソチアゾール-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
33)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
34)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
35)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-イソプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
36)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(フラン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
37)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(フラン-2-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
38)1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
39)1-(5-(5-クロロチエン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
40)1-(5-(2-クロロチエン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
41)1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
42)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
43)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
44)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-プロパルギル)ピリジン-3-イル)-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール、
45)1-(5-(5-ブロモチエン-3-イル)2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
46)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
47)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
48)1-(5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
49)1-(5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
50)4-(ジメチルアミノ)-1-[2-メトキシ-5-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール、
51)1-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメトキシアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
52)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
53)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)-1,2-ジフェニルブタン-2-オール、
54)4-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
55)2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
56)2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
57)2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
58)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
59)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
60)1-(4-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
61)1-(3-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
62)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
63)4-(ジメチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
64)4-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
65)1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
66)2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、
67)2-(3-クロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、
68)2-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、
69)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
70)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール、
71)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、
72)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルブタン-2-オール、
73)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルブタン-2-オール、
74)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-オール、
75)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-オール、
76)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
77)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
78)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルブタン-2-オール、
79)2-(3-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
80)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
81)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
82)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
83)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
84)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルブタン-2-オール、
85)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
86)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
87)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-チオモルホリノピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
88)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-モルホリノピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
89)1-(5-t-ブチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
90)1-(6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
91)2-シクロヘキシル-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
92)2-シクロペンチル-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
93)2-ベンジル-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
94)4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
95)1-(3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)-4-フェニルブチル)アゼチジン-3-オール、
96)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
97)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-3-ピリジル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール、
98)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール、
99)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール、
100)1-(4-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール、
101)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール、
102)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(p-メチルフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
103)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
104)1-(5-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
105)2-(2-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
106)2-(3-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
107)2-(4-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
108)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-オール、
109)2-(3-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-オール、
110)1-(5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
から選ばれる。
また、本発明は、上記化合物の製造方法であって、
a) 適切な触媒および溶媒の条件下で、式(II)中間体から式(I)化合物を製造する方法、
（ただし、W1は適切な脱離基を表す。ほかの変数は上記定義の通りである。）
b) 適切な塩基および適切な溶媒の条件下で、式(III)化合物と式(IV)化合物を反応させて得る方法、あるいは
（ほかの変数は上記定義の通りである。）
c) 適切な条件下で、式(III)化合物から5段階の反応によって得る方法、


（ほかの変数は上記定義の通りである。）
から選ばれる方法を提供する。
また、本発明は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスの疾患を治療する薬物の製造における上記化合物の使用を提供する。
テストでは、本発明の化合物は、マイコバクテリウム菌、特にマイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・マリヌムによる疾患に対して顕著な治療効果を有する。そのため、薬物として、以上で定義された式（I）化合物以外、本発明は薬剤学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩、立体化学的異性形態、互変異性形態も保護する。
同時に、本発明は薬剤学的に許容される担体、および治療目的の実現に有効な量を含む。本発明の化合物は異なる剤形に調製することができる。応用できるすべての薬剤成分はいずれも系統的な薬剤の使用に参考される。本発明の薬剤成分の製造は、活性組み合わせとしての有効投与量の特定の化合物（または塩の形態）および薬剤学的に許容される担体を組み合わせるが、薬物の施用実例に基づき、当該担体の形態は幅広く使用することができる。薬剤成分の施用は、いずれも同一の剤形で、特に経口投与、または注射である。例を挙げると、経口投与型薬剤を調製するために、通常の薬剤媒体はいずれも任意に使用できるが、たとえば経口投与液（たとえば懸濁液、シロップ、エリキシル剤、乳剤、溶液）の調製に、水、グリセロール、油脂、アルコールなど、あるいは固体担体（たとえば粉末、丸剤、カプセルや錠剤）の調製に、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑油、粘着剤、崩壊剤が挙げられる。使用の便利性のため、固体経口投与薬剤のうち、錠剤およびカプセルは最も有利な薬物担体である。、注射型薬剤では、通常、精製水は担体の最大の比率を占め、ほかの材料、たとえば溶解度を向上させる媒体も含まれる。注射液の調製は、通常、生理食塩水、ブドウ糖液、または両者の組み合わせを含む。懸濁注射液の調製は、適切な液体担体、たとえば懸濁助剤などを含む。調製された固体の形態は、通常、使用後すぐ液体の形態に変わる。
薬物の施用形態によって、薬剤は薬物担体の合計重量の0.05％〜99％、望ましくは0.1〜70 ％、より望ましくは1〜99.95 ％、さらにより望ましくは30〜99.9％を占める。
薬品は同時に添加成分、潤滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調整剤、界面活性剤、防腐剤、矯味剤または着色剤を含有することもある。一般的に、施用の便利性のため、以上の添加剤はいずれも同様の剤形とするが、使用量が異なる。ここの統一剤形とは、投与量に対するもので、物理的に離散の単位で、各単位は期待する治療目的に合わせて計算された有効投与量、および必要な薬剤担体を含む。このような統一剤形の例は、（切れ目入り、コーティング）錠剤、カプセル、丸剤、粉末パック、円状錠剤、坐剤、注射溶液または注射懸濁液、およびほかの類似の剤形、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む。本発明の化合物の一日の投与量は、化合物、投与形態、予期治療効果、および病状によって調整される。しかし、一般的に、満足できる治療効果を得るため、一日の投与量は、１グラム以下、たとえば10〜50 mg/kg体重の投与量を推奨する。
さらに、本発明は、式（I）化合物の使用、薬剤学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩、立体化学的異性形態、互変異性形態、および上記薬剤成分で工業的に製造される任意のマイコバクテリウム菌疾患の治療薬に関する。
そのため、別の角度からすると、本発明は患者の有効投与量、または薬剤成分を投与することを含む、マイコバクテリウム菌疾患の患者または感染者を治療する方法を提供する。
関連の定義
別途に定義しない限り、ここで使用される項目および言葉は以下の意味を有する。特別に定義されていない項目または言葉は、いずれも、曖昧な定義ではなく、その元の意味として理解される。出願者が説明する商品名は、商標名の商品、および当該商品に必要な活性製薬材料を含む。
C1-10は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10を含む基から選ばれ、C3-10
は、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10を含む基から選ばれる。
C1-10 アルキル基、C1-10ヘテロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10ヘテロシクロアルキル基を含み、C1-10アルキル基はC3-10シクロアルキル基またはC3-10ヘテロシクロアルキル基で置換され、C1-10ヘテロオキシアルキル基はC3-10シクロアルキル基またはC3-10ヘテロシクロアルキル基で置換されるが、
C1-10アルキル基、C1-10アルキルアミノ基、N,N-ジ(C1-10アルキル基)アミノ基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルカノイル基、C1-10アルコキシカルボニル基、C1-10アルキルスルホニル基、C1-10アルキルスルフィニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルアミノ基、C3-10ヘテロシクロアルキルアミノ基、C3-10シクロアルコキシ基、C3-10シクロアルキルアシル基、C3-10シクロアルキルオキシアシル基、C3-10シクロアルキルスルホニル基、C3-10シクロアルキルスルフィニル基、
メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、シクロプロピル基、シクロブチル基、プロピルメチレン基、シクロプロピオニル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピルアルケン、トリフルオロメチル基、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メタンスルホニル基、メチルスルフィニル基、エトキシ基、アセチル基、エタンスルホニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基およびジエチルアミノカルボニル基、
N(CH3)2、NH(CH3)、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(=O)2CH3、-CH2CH2CN、
-CH2CH(OH)(CH3)2、-CH2CH(F)(CH3)2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-S(=O)2CH3、-CH2CH2S(=O)2CH3、
フェニル基、チアゾリル基、ビフェニル基、ナフチル基、シクロペンチル基、フリル基、3-ピロリニル基、ピロリジル基、1,3-オキシ環、ピラゾリル基、2-ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、4H-ピラニル基、ピリジル基、ピペリジル基、1,4-ジオキサン基、モルホリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペラジル基、1,3,5-トリチアニル基、1,3,5-トリアジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、プテリジニル基またはキノキサリニル基、および
に限定されない。
ここで用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよ
び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の様態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の様態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む(Bergeら, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照)。 本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
中性形態の母体化合物は、容易に塩の形態で酸または塩基と作用させて分離して得ることができる。化合物の元の形態と塩の形態は、物理的特性（たとえば、極性溶媒における溶解度）で大きく異なる。
用語「薬剤学的に許容される塩」とは、公開された化合物の誘導体で、化合物の元の形態は酸付加塩または塩基付加塩から改造されたものである。薬剤学的に許容される塩は、鉱物質、または塩基性残留物（たとえばアミン）の有機酸塩、金属塩基または酸性残留物（たとえばカルボン酸）の有機塩基塩を含むが、これら限定されない。薬剤学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩、または化合物の元の形態（たとえば無毒性の無機/有機酸）から生成する第四級アンモニウム塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸または有機酸、たとえば、アセトキシ安息香酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリル-p‐アルサニル酸、ヘキシルイソフタル酸、ヒドロキサム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヒドロキシスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、 塩基性酢酸、コハク酸、アミノスルホン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されない。
薬剤学的に許容される塩は、いずれも一部に酸または塩基を含む化合物の元の形態から合成してもよい。一般的に、このような塩は、遊離酸または遊離塩基から、水または有機溶媒（通常は無水媒体、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル）あるいは両者が混合する環境で、もう一つの好適な塩基または酸と反応させることによって製造することができる。
塩の様態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの様態も存在する。ここで記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の様態または溶媒和物の様態で存在してもよく、水和物の様態を含む。一般的に、溶媒和物の様態は非溶媒和物の様態に相当し、いずれも本発明の範囲に含まれる。本発明の一部の化合物は、多結晶または無定形の様態で存在してもよい。
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。ここのラセミ体、アンビスケールミック化合物およびスケールミック化合物または鏡像異性的に純粋な化合物の図式的表示は、Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120から引用している。 別途に説明しない限り、楔形の結合および破線の結合でキラル中心の絶対配置を示す。ここに記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、E、Z幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、(-)-および(+)-鏡像異性体、(Ｒ)-および(Ｓ)-鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
光学活性な(Ｒ)-および(S)-異性体ならびにDおよびL異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。 あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の分別結晶化法またはクロマトグラフィー法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。
望ましくは、式I化合物は特定の鏡像異性混合体（以下、ジアステレオマーAまたはBと呼ばれる）で、これでほかのジアステレオマーと区別する。式I化合物は2つのキラル中心を有するため、混合物、特に(Ｒ,S)および(S,R)鏡像異性体のラセミ混合物、または(R,R)および(S,S)鏡像異性体のラセミ混合物と判断される。以下の記載において、この混合物における2つの鏡像異性体はジアステレオマーAまたはBと呼ばれる。ラセミ混合物をAまたはBと定義するかどうかは、どちらが先に合成工程で分離されるか（AまたはB）によって決まる。より望ましくは、式I化合物は特殊なエナンチオマー（ほかのエナンチオマーと区別する）である（ほかのエナンチオマーと区別する）。式I化合物は2つのキラル中心を有するため、(R,S)、(S,R)、(R,R)または(S,S)エナンチオマーと判断される。以下の相応する表記はそれぞれA1、A2、B1またはB2である。エナンチオマーをA1、A2、B1またはB2と
定義するかどうかは、合成工程で1番目または2番目に分離されるか、そしてジアステレオマーAまたはBから分離されうかによって決まる。
特に注目したのは、これらの化合物は式（I）の構造を有し、かつ単一の立体配置を有する化合物であることである。
CAS-標準命名法では、ある分子内に既知の絶対立体配置の2つの立体中心が存在する場合、符号RまたはSは最小番号のキラル中心、すなわち参照中心に表記される（カーン・インゴルド・プレローグ順位則に準ずる）。比較的には、[R*,R*]または[R*,S*]標識は2つ目の立体中心の立体配置を示し、R*は通常参照中心と呼ばれ、[R*,R*]は同じキラリティを有する中心を、[R*,S*]は異なるキラリティを有する中心を表す。たとえば、分子内で最小番号のキラル中心がSの立体配置を有し、2つ目のキラル中心がRの立体配置を有する場合、相応する符号はS-[S*, S*]となる。「α」および「β」標識も使用される場合、最小元素数の環における不斉炭素原子の最優先の置換基の位置はいつも環系で平面上のの「α」位置と標識される。参照炭素原子における最優先の置換基の位置に対し、平面上の同じ側のもう一つの不斉炭素原子の最優先の置換基の位置は「α」と、平面上の向こう側のものは「β」と標識される。
特定の立体異性体が指定される場合、この特定の構造の含有量は任意で、すなわち、ほかの異性体の含有量は50％未満で、好ましくは20％未満で、より好ましくは10％未満、さらに好ましくは5％未満で、またさらに好ましくは2％未満で、最も好ましくは1％未満である。そのため、分子式（I）の化合物が（R, S）と確認されると、当該化合物の（S, S）の異性体が含まれないことになる。
式I化合物および一部の化合物の中間体はいつも2つ以上の立体中心を持つため、4種類以上の異なる構造になる。
式I化合物は、鏡像異性体混合物（特にラセミ混合物）の様態で合成してもよく、通常の工程で分離してもよい。式Iのラセミ化合物は、キラル性酸と反応し、相応のジアステレオマーの塩の形態に転換することもある。当該ジアステレオマーの塩は、後の工程で分離することができ、たとえば、選択性結晶化または分離結晶化によって、エナンチオマーはアルカリ金属で分離される。もう一つの式I化合物のジアステレオマーの塩を分離する方法は、キラル固定相を使用する液相分離である。特定の立体異性体を得るため、好ましくは特殊な立体的方法によって化合物を製造する。このような方法の利点は、純物質の原料から立体配座を導入できることである。
式I化合物の互変異性形態も式（I）を有する化合物に含まれる。たとえば、エノールをケトに転換する（ケト-エノール互変異性）。ここで、式（I）化合物または化合物の中間体の互変異性体も本発明の保護範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素(3H)、ヨウ素-125(125 I)またはC-14(14C)のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippin
cott, Williams & Wilkins (2005)を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。
用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および/または媒体を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。
ここで使用される「置換される」とは、ある原子における一つまたは複数の水素原子がある特定の基で置換されることで、このような状況は水素原子の同位元素である重水素（D）原子を含み、元の原子の原子価が満たされるため、化合物はより安定する。当該置換基がケト（たとえば=O）の場合、原子における2つの水素が置換される。ケトは芳香環における部位を置換することができない。ここで使用される「任意に置換される」とは、ある原子が置換されるかどうかにかかわらず、特例のない場合、化学的に実現できれば、置換基の種類と数が制限されない。
任意の変量（たとえばR）が化合物の構成または分子式に数回現れる場合、当該変量の毎回の定義はほかの時の定義と関係しない。そのため、ある基が0〜2個の基Rで置換される場合、当該基は多くとも2つのRで任意に置換され、ここの任意のRの定義はそのRの元の定義と互いに独立している。また、置換基および/または変量の組み合わせが許容されるのは、当該組み合わせで安定した化合物が生成する場合のみである。
そのうちの一つが単結合の場合、それで連結する2つの基が直接連結し、たとえばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。
ある置換基の化学結合が連結する環における2つの原子の化学結合と交差する場合、当該置換基が環における任意の原子と結合できることになる。ある置換基の結合する原子が明示されない場合、当該置換基が任意の原子と結合できることになる。置換基および/または変量の組み合わせが許容されるのは、当該組み合わせで安定した化合物が生成する場合のみである。たとえば、構造単位
は、シクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されることを表す。
アルキル基およびヘテロアルキル基の原子団(通常アルキレン基、アルケニル基、ヘテロアルキレン基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基と呼ばれる基を含む)の置換基は、一般的に、「アルキル基置換基」と呼ばれ、-R’、-OR’、 =O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、ハロゲン、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、 -CO2R’、
-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、 -NR”C(O)R’、NR’ C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR”” C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、 -N3、-CH(Ph)2およびフルオロ(C1-C4)アルキル基のうちの一つまたは複数から得られるが、これらに限定されず、置換基の数は0〜(2m’+1)で、ここで、m’はこのような原子団における炭素原子の合計数である。 R'、R”、R”'、R’’’’およびR’’’’’はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のヘテロアルキル基、置換または無置換のアリール基(たとえば1〜3個のハロゲンで置換されたアリール基)、置換または無置換のアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基またはアルアルキル基が好ましい。本発明の化合物が一つ以上の基Rを含む場合、たとえば、各基Rは独立に選ばれ、一つ以上の基R'、R”、R”'、R’’’’およびR’’’’’が存在する場合のそれぞれのこれらの基と同様である。R'およびR”が同一の窒素原子と結合する場合、これらは当該窒素原子と結合して5-、6-または7-員環を形成してもよい。たとえば、-NR'R“とは1-ピロリジル基および4-モルホリル基を含むが、これらに限定されない。上記置換基についての検討に基づき、当業者は、用語「アルキル基」とは、炭素原子が非水素基に結合して構成した基、たとえばハロアルキル基(たとえば-CF3、-CH2CF3)およびアシル基(たとえば-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)を含むことが理解できる。
アルキル基原子団の前記置換基と同じように、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、一般的に、「アリール基置換基」と総称され、たとえば-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-ハロゲン、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、 -NR”C(O)R’、NR’ C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR”” C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-C4)アルコキシ基およびフルオロ(C1-C4)アルキル基などから選ばれ、置換基の数は0から芳香環の開放原子価の合計の間で、ここで、R’、R”、R”’、R”” およびR””’は独立に好ましくは水素、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のヘテロアルキル基、置換または無置換のアリール基および置換または無置換のヘテロアリール基から選ばれる。本発明の化合物が一つ以上の基Rを含む場合、たとえば、各基Rは独立に選ばれ、一つ以上の基R’、R”、R”’、R”” およびR””’が存在する場合のそれぞれのこれらの基と同様である。アリール基またはヘテロアリール基の環の隣接原子における2つの置換基は、任意に、一般式-T-C(O)-(CRR’)q-U-の置換基で置換されてもよいが、ここで、TおよびUは、独立に-NR-、-O-、CRR'-または単結合から選ばれ、qは、0〜3の整数である。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、自身でまたは別の置換基の一部として、特例の条件でない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子である。また、「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。たとえば、「ハロ(C1-C4)アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4-クロロブチル基、3-ブロモプロピル基およびその他を含むが、これらに限定されない。
ハロアルキル基に関する例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。「アルコキシ基」とは、以上で定義される、特定の数の炭素原子が酸素ブリッジによって連結する任意のアルキル基である。C1-6アルコキシ基とは、C1、 C2、 C3、C4、C5およびC6のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の関連例は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペントキシ基およびsec-ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル基」とは飽和環で、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基である。3-7シクロアルキル基とは、C3、C4、C5、C6,およびC7のシクロアルキル基を含む。「アルケニル基」とは、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖で、同時に一つまたは一つ以上の不飽和C-C結合が鎖における任意の安定した位置に現れ、たとえばビニル基やプロペニル基が挙げら
れる。
ここで使用される「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
ここの「ヘテロ」とは、特例でない限り、「ヘテロ原子」または「ヘテロラジカル基」（すなわち、ヘテロ原子を含むラジカル基）は、炭素原子および水素原子以外のすべての原子、ならびに上記ヘテロ原子を有するラジカル基を含む。関連例は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)およびホウ素(B)、さらに任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-または-S(=O)N(H)-を含む。
ここで使用される「環」は、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、あるいは置換または無置換のヘテロアリール基を表す。いわゆる環は縮合環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「5〜7員環」とは環状に並ぶ5〜7個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。そのため、「5〜7員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「5〜7員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
ここで用いられるように、用語「複素環」または「ヘテロシクロ基」とは安定した5、6または7員の単環または7、8、9または10員の二環の複素環で、飽和、部分飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNOおよびS(O)p)。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい(すなわちNまたはNRで、ここで、RはHまたはここで定義されたほかの置換基である)。当該複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載された複素環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。複素環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、複素環におけるSおよびO原子の合計が1を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、複素環におけるSおよびO原子の合計が1以下である。ここで用いられるように、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した5、6、7員の単環または二環あるいは7、8、9または10員の二環複素環基の芳香環で、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい(すなわちNまたはNRで、ここで、RはHまたはここで定義されたほかの置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNOおよびS(O)p)。注意すべきのは、芳香族複素環におけるSおよびO原子の合計が1以下であることである。
橋架け環も複素環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちC、O、NまたはS）が2つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素-窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。
特に説明しない限り、複素環化合物の実例は、アゼチジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニ
ル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、4aH-カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、2H, 6H-1, 5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H-インダゾリル基、インダゾリル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H-インドリル基、イサチノイル(isatinoyl)基、イソベンゾフリル基、ピラン、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチルジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、4-ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジル基、ピロリニル基、2H-ピロリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H-キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，6H-1,2,5-チアジアジニル基、1,2,3-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,5-トリアゾリル基、1,3,4-トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物、たとえば上記複素環を含む。
用語「炭化水素基」またはそれより下位概念の定義（たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基やフェニル基など）は、そのものまたはもう一つの置換基の一部として、特例でない限り、一つの直鎖または分岐鎖、または環状の炭化水素ラジカル基、あるいは以上の任意の組み合わせを表す。それは完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和のものでもよく、単置換、二置換または多置換のものでもよく、一価（たとえばメチル基）、二価（たとえばメチレン基）または多価（たとえばメチン基）でもよく、二価または多価のラジカル基を含んでもよいが、炭素原子数は所定のものである（たとえば、C1-C10は1〜10個の炭素原子を表す）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。脂肪族炭化水素基は、直鎖および環状のものがあり、特にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されない。芳香族炭化水素基は、6〜12員の芳香族炭化水素基、フェニル基、およびフマル酸ジメチルを含むが、これらに限定されない。一部では、「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖、あるいは以上の組み合わせのもので、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和のものでもよく、二価または多価のラジカル基を含んでもよい。飽和の炭化水素基のラジカル基の例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基のような基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基およびほかの類似物と異性体を含むが、これらに限定されない。一つの不飽和アルキル基は、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有する。不飽和アルキル基の例は、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-iso-ペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル基、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロパルギル、3-ブチニル、及びより
高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロシクロアルキニル基やヘテロアリール基など）は、そのものまたはもう一つの概念との組み合わせとして、特例でない限り、安定した直鎖または分岐鎖、または環状炭化水素ラジカル基、あるいは以上の任意の組み合わせのもので、所定の炭素原子数および少なくとも一つの原子を含む。一部では、「ヘテロアルキル基」は、そのものまたはもう一つの概念との組み合わせとして、安定した直鎖または分岐鎖、あるいは以上の組み合わせのもので、所定の炭素原子数および少なくとも一つの原子を含む。典型的な場合は、ヘテロ原子がB、O、NおよびSを含む基由来で、かつ窒素、硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロ原子B、O、NおよびSはヘテロ炭化水素基（炭化水素基が分子のほかの部分と連結する位置を含む）の内部の任意の位置で置き換えられてもよい。例は-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3および-CH=CH-N(CH3)-CH3を含むが、これらに限定されない。多くとも2個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、-CH2-NH-OCH3が挙げられる。
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルキル基）は、通常の意味で使用され、それぞれ一つの酸素原子、一つのアミノ基または一つの硫黄原子によって分子の他の部分と連結するアルキル基を指す。
用語「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはほかの下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基やヘテロシクロアルキニル基など）は、そのものまたはもう一つの概念との組み合わせとして、特例でない限り、それぞれ「炭化水素基」または「ヘテロ炭化水素基」の環状形態を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基やヘテロシクロアルキル基）について、一つのヘテロ原子は当該複素環が分子のほかの部分と連結する位置を占めてもよい。シクロアルキル基の関連例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基およびその他を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の非制限的な例は、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)基、1-ピペリジル基、2-ピペリジル基、3-ピペリジル基、4-モルホリル基、3-モルホリル基、テトラヒドロフラン-2-イル基、テトラヒドロフリル-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル基、テトラヒドロチエン-3-イル基、1-ピペラジル基および2-ピペラジル基を含む。
「アリール基」とは、特例でない限り、多不飽和で、芳香族で、単環または多環（通常1〜3個の環）が融合または共役結合した置換基である。「ヘテロアリール基」とは1〜4個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。典型的なヘテロ原子は、通常、B、O、NおよびSで、かつ窒素および硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロアリール基はヘテロ原子によって分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の例は、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、4-ビフェニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、3-ピラゾリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、ピラジニル基、2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、2-フェニル-4- オキサゾリル基、5-オキサゾリル基、3 -イソオキサゾリル基、4-イソオキサゾリル基、5-イソオキサゾリル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ベンゾチアゾリル基、プリニル基、2-ベンゾイミダゾリル基、5-インドリル基、1-イソキノリル基、5-イソキノリル基、2-キノキサリニル基、5-キノキサリニル基、3-キノリル基和
6-キノリル基を含むが、これらに限定されない。以上のすべてのアリール基およびヘテロアリール環の置換基は、以下のように記載される置換基から選ばれる。
説明の便宜上、「アリール基」がほかの言葉との組み合わせに使用される場合（たとえば、アリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）、以上で定義されたすべてのアリール基およびヘテロアリール基環が含まれる。そのため、「アルアルキル基」は、アリール基が連結したアルキル基（たとえば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基およびその他）のうちのラジカル基を含むアルキル基の炭素原子（たとえば、メチレン基）が置き換えられてもよい（たとえば、酸素原子、たとえばフェノキシメチル基、2-ピリジルオキシ基、3-(1-ナフトキシ)プロピル基およびその他）。
用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、p-ブロモベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
用語「保護基」は「窒素保護基」、「ヒドロキシ保護基」および「硫黄保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、t-ブトキシカルボニル（Boc）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Cbz）基および9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Bn）基、トリフェニルメチル（Tr）基、1,1-ビス(4'-メトキシフェニル)メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（TMS）基およびt-ブチルジメチルシリル（TBS）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびt-ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Bn）基、p-メトキシベンジル（PMB）基、9-フルオレニルメチル（Fm）基およびジフェニルメチル（DPM）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（TMS）基およびt-ブチルジメチルシリル（TBS）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明は下記略号を使用する。LDAはジイソプロピルアミノリチウムを、TMPLiはリチウム-2,2,6,6-テトラメチルピペリジンを、DCMは塩化メチレンを、EtOAcは酢酸エチルを、EtOHはエタノールを、MeOHはメタノールを、TFAはトリフルオロ酢酸を、PCCはクロロクロム酸ピリジニウムを、NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、THFはテトラヒドロフランを、DCEは1,2-ジクロロエタンを、FAはギ酸を、MeCNはアセトニトリルを、Pd/Cはパラジウム炭素を、BF3-Et2Oは三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル複合体を、TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウムを、TLCは薄層クロマトグラフィー法を、HPLCは高速液体クロマトグラフィー法を、SFCは超臨界流体クロマトグラフィーを、Pd(dppf)Cl2は[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドを、Pd(PPh3)Cl2はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドを表す。
図1は、化合物のマイコバクテリウム・ツベルクローシス噴霧感染マウス体内モデルの薬物効果評価実験で、感染から35日後、すべてのマウスを安楽死させ、かつ肺組織を研磨した後プレートに滴下して菌量を計算し、得られた実験結果である。
発明の実施の形態
合成方法
本発明の化合物は、当業者に熟知の多くの合成方法によって、一連の合成工程で製造することができる。
一般的に、式（I）の化合物は、式（II）の中間体から製造することができる。Wは、適切な脱離基、たとえばハロゲン（たとえば、臭素）を表し、アリールホウ酸またはアリールホウ酸エステルと反応する。逆に、Wはアリールホウ酸エステルを表し、アリールハロリドと反応してもよい。当該反応に適切な触媒（たとえば、Pd(dppf)Cl2）、適切な塩基（たとえば、K2CO3）、適切な溶媒（たとえば、1,4-ジオキサン/水）が必要である。反応スキーム1に基づき、当該反応は高温で行われることが好ましい。
反応スキーム1
すべての変量は、式（I）の定義と同様である。
出発原料である式（II）で表される化合物は当業者に熟知の通常の反応工程で製造することができる。反応スキーム2はその一例である。
反応スキーム2


すべての変量は、式（I）の定義と同様である。反応スキーム2の工程Aは、ジブロモ複素環をベンズアルデヒドと反応させるもので、当該反応に適切な塩基（たとえば、n-ブチルリチウム）、および適切な溶媒（たとえば、THF）が必要である。当該反応に必要な温度は-78℃〜-50℃である。次の工程Bにおいて、前の工程で得られた付加物をトリエチルシラン、三フッ化ホウ素と、DCMにおいて高温で反応させる。工程Cは、n-ブチルリチウムおよびDIPAを使用してTHF溶媒において反応させる。当該工程に必要な温度は-78℃〜-50℃である。次の工程Dにおいて、臭化物II-aとビス(ピナコラト)ジボロンを適切な触媒（たとえばPd(dppf)Cl2）、適切な塩基（たとえば酢酸カリウム）および適切な溶媒（たとえば1,4-ジオキサン）で反応させる。当該反応は高温で行われるのが好ましい。
もちろん、前後に記載の反応において、反応産物は反応媒体から分離し、場合によってさらに当業者に熟知の精製方法、たとえば抽出、結晶化やクロマトグラフィー精製を応用してもよい。また、もちろん、1つ以上の鏡像異性体が存在する反応産物に対し、式（I）の化合物は当業者に熟知の分離方法、特に調製クロマトグラフィー、たとえば調製型HPLC、SFCなどによってその異性体を分離してもよい。
式（I）で表される化合物は、式（III）で表される中間体と式（IV）で表される中間体から反応スキーム3に基づいて製造することもできる。
反応スキーム3
適切な塩基（たとえば、ジイソプロピルアミン）と適切な溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン）に、n-ブチルリチウムを入れ、すべての変量は式（I）における定義と同様である。撹拌は反応速度を上げることができ、反応に必要な温度は-78℃〜-50℃である。
式（III）および式（IV）の中間体はその出発原料を合成してもよく、市販品として購入してもよく、当業者に熟知の通常の反応によって製造してもよい。たとえば、式（III）の中間化合物は反応スキーム4に基づいて製造することができる。
反応スキーム4
すべての変量は、式（I）の定義と同様である。反応スキーム4の工程Aにおいて、出発原料のWは、脱離基、たとえばハロゲン（たとえば、臭素）を表し、アリールホウ酸またはアリールホウ酸エステルと反応する。当該反応に適切な触媒（たとえば、Pd(dppf)Cl2）、適切な塩基（たとえば、K2CO3）、適切な溶媒（たとえば、1,4-ジオキサン/水）が必要である。当該反応は高温で行われるのが好ましい。次の工程Bにおいて、付加物とベンズアルデヒド誘導体を反応させ、当該反応に適切な塩基（たとえば、TMPLiまたはLDA）、溶媒（たとえば、THF）が必要である。当該反応は、-78℃〜20℃の温度区間で行われる。次の工程Cにおいて、ヒドロキシ基はシラン（たとえば、トリエチルシラン）で還元される。当該反応は、TFAおよび高温で行われることが必要である。
式（IV）で表される中間化合物は市販品として購入してもよく、当業者に熟知の通常の反応スキームによって製造してもよい。たとえば、式IVの中間化合物は反応スキーム5に基づいて製造することができる。
反応スキーム5
反応スキーム5は、R3のアセチル誘導体（たとえば、シクロヘキシルエチルケトン）、およびパラホルムアルデヒド、ならびに１級アミンまたは2級アミンHNR4R5（好ましくは塩の形態）を、適切な酸（たとえば、塩酸）、適切な溶媒（たとえば、アルコール類、たとえばエタノール）で反応させることを含む。当該反応は高温環境で行われるのが好ましい。
式（I）で表される化合物は、式（III）で表される中間化合物を出発原料として、反応スキーム6によって製造することもできる。
反応スキーム6
反応スキーム3で製造できない化合物では、反応スキーム6に基づいて製造することができる。すべての変量は、式（I）の定義と同様である。式IIIを反応スキーム6における工程Aの出発原料とし、ベンズアルデヒド誘導体と反応させる。当該反応は、適切な塩基（たとえば、TMPLiまたはLDA）、溶媒（たとえば、THF）が必要で、適切な温度は-78℃〜20℃である。次の工程Bにおいて、アルコールは酸化剤（たとえば、PCCまたはデス・マーチン・ペルヨージナン）で酸化される。反応溶媒はDCMなどである。工程Cにおいて、カルボニル基に対して有機金属試薬（たとえば、アリルマグネシウムブロミド）および適切な溶媒（たとえば、THF）で付加反応を行う。工程Dにおいて、アルケンは適切な溶媒で酸化剤（たとえば、OsO4/NaIO4）で酸化され、通常、2,6-ジメチルピリジンの添加が必要である。次の工程Eにおいて、前の反応の中間化合物と1級アミンまたは2級アミン(HNR5R6)の塩の形態から、還元アミン化の条件下でアミノ基(-NR5R6)を導入する反応を行う。当該反応は適切な還元剤（たとえば、NaBH3CNまたはNaBH(OAc)3）、適切な溶媒（たとえば、ジクロロエタン、メタノールまたはジクロロエタン）で行われることが必要である。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化およびそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程または反応スキームを変更または選択することが必要であることもある。
式（I）で表される化合物は、式（I）で表される化合物そのものから本分野で熟知の官能基によって転化してなってもよい。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化およびそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程または反応スキームを変更または選択する
ことが必要であることもある。
本分野のすべての合成経路の設計における一つの考慮する重要な要素は、反応性官能基（たとえば本発明におけるアミノ基）に適切な保護基を選択することである。訓練を受けた従業者にとって、Greene and Wutsの(Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)はこの分野の権威である。本発明で引用されるすべての参照文献は全体として本発明に合併される。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の何らの制限にもならない。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、さらに精製せずにそのままで使用してもよい。反応は、通常、不活性の窒素ガスにおいて、無水溶媒で行われる。プロトン核磁気共鳴データはBruker Avance III 400 (400 MHz)分光計に記録され、化学シフトはテトラメチルシランの低磁場における(ppm)で表示された。質量分析はアジレント1200シリーズ6110(&1956A)によって測定された。 LC/ MSまたはShimadzu MSは一つのDAD：SPD-M20A(LC)およびShimadzu Micromass 2020検出器を含む。質量分析装置は、一つの正または負のモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ESI）を備える。
化合物は人工的にまたはChemDraw(R)ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
Shimadzu SIL-20A自動仕込み装置および日本島津DAD：SPD-M20A検出器を取り付けた島津LC20ABシステムで高速液体クロマトグラフィー分析を行い、Xtimate C18（3 フィラー、規格2.1 x 300 mm）クロマトグラフィーカラムを使用した。0-60AB_6分間の方法：直線勾配を応用し、100％A (A：0.0675％ TFAの水溶液)で溶離を始め、そして60％ B (B：0.0625％ TFAのMeCN溶液)で溶離を終わらせ、全過程は4.2分間、その後60％ Bで1分間溶離させた。クロマトグラフィーカラムを0.8分間で100:0に再平衡化し、全稼働時間は6分間である。10-80AB_6分間の方法：直線勾配を応用し、90％A (A：0.0675％ TFAの水溶液)で溶離を始め、そして80％ B (B：0.0625％ TFAのアセトニトリル溶液)で溶離を終わらせ、全過程は4.2分間、その後80％ Bで1分間溶離させた。クロマトグラフィーカラムを0.8分間で90:10に再平衡化し、全稼働時間は6分間である。カラム温度は50℃で、流速は0.8 mL/minである。ダイオードアレイ検出器の走査波長は200〜400 nmである。
Sanpont-groupのシリカゲルGF254の上で薄層クロマトグラフィー分析（TLC）を行い、通常の紫外線ランプで照射してドットを検出し、場合によってほかの方法でドットを検出し、このような場合、ヨウ素（10gのシリカゲルに約1gのヨウ素を入れて徹底的に混合してなる）、バニリン（約1gのバニリンを100 mLの10％ H2SO4に溶解させてなる）、ニンヒドリン（Aldrichから購入）または特殊な発色剤（(NH4)6Mo7O24・4H2O、5 g (NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450 mL H2Oおよび50 mL濃H2SO4を徹底的に混合してなる）で薄層プレートを拡散させ、化合物を検出した。Still, W. C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic
Chemistry, 1978, 43, 2923-2925.で公開された技術の類似の方法によって、Silicycleの40〜63μm（230〜400メッシュ）シリカゲルの上で快速カラムクロマトグラフィーを行った。快速カラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーの通常の溶媒は、塩化メチレン/メタノール、酢酸エチル/メタノールおよびヘキサン/酢酸エチルの混合物である。
Gilson-281 Prep LC 322システムでギルソンUV/VIS-156検出器によってクロマトグラフィー分析を行い、使用されたクロマトグラフィーカラムはAgella Venusil ASB Prep C18,5 、150 x 21.2 mm；Phenomenex Gemini C18、5 、150 x 30 mm；Boston Symmetrix C18,5 、150 x 30 mm；またはPhenomenex Synergi C18、4 、150 x 30 mmである。流速が
約25 mL/minの場合、低勾配のアセトニトリル/水溶離化合物を使用し、その中で、水に0.05％ HCl、 0.25％ HCOOHまたは0.5％ NH3?H2Oが含まれ、全稼働時間は8〜15分間である。
Agilent1260自動仕込み装置およびAgilent DAD：1260検出器を取り付けたAgilent 1260
Infinity SFCシステムによってSFC分析を行った。クロマトグラフィーカラムはChiralcel OD-H 250 x 4.6 mm I.D., 5 umまたはChiralpak AS-H 250 x 4.6mm I.D., 5 umまたはChiralpak AD-H 250 x 4.6 mm I.D., 5 umを使用した。OD-H_5_40_2.35MLのクロマトグラフィー条件：Chiralcel OD-Hクロマトグラフィーカラム（規格：250 x 4.6 mm I.D.、 5
umフィラー）、移動相：40％エタノール（0.05％DEA）- CO2、流速：2.35 mL/min、検出波長：220 nm。AS-H_3_40_2.35MLのクロマトグラフィー条件：Chiralpak AS-Hクロマトグラフィーカラム（規格：250 x 4.6 mm I.D.、5 umフィラー）、移動相：40％ メタノール(0.05％ DEA) -CO2、流速：2.35 mL/min、検出波長：220 nm。OD-H_3_40_2.35Mのクロマトグラフィー条件：Chiralcel OD-Hクロマトグラフィーカラム（規格：250 x 4.6 mm I.D、5 umフィラー）、移動相：40％ メタノール(0.05％DEA)-CO2、流速：2.35 mL/min、検出波長：220 nm。AD-H_2_50_2.35MLのクロマトグラフィー条件：Chiralpak AD-Hクロマトグラフィーカラム（規格：250 x 4.6 mm I.D、5 umフィラー）、移動相：50％ メタノール(0.1％ MEA)-CO2、流速：2.35 mL/min、検出波長：220 nm。
Gilson UV検出器を使用するWaters Thar 80 Pre-SFCシステムで調製型SFC分析を行い、使用されたクロマトグラフィーカラムはChiralcel OD-H（規格：250 x 4.6 mm I.D、5 フィラー）またはChiralpak AD-H（規格：250 x 4.6mm I.D、5 フィラー）である。流速が約40〜80 mL/minの場合、低勾配のエタノール-二酸化炭素またはメタノール-二酸化炭素溶離化合物を使用し、その中で、メタノールまたはエタノールに0.05％ NH3?H2O、0.05％ DEAまたは0.1％ MEAが含まれ、全稼働時間は20〜30分間である。
本発明は、新規な化合物、主にピリジン誘導体を提供する。このような化合物は、マイコバクテリウム菌の生長を抑制することができるため、マイコバクテリウム菌による関連疾患、特にマイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アビウム、およびマイコバクテリウム・マリヌムによる疾患の治療に使用することができる。
具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。
実験部分
一部の化合物または中間体のキラル中心の炭素原子の絶対立体配置、または二重結合の配置は、実験によってテストされていない。このような場合、最初に分離された異性体が「A」と、次に分離された異性体が「B」と標識される。当業者はだれでもある方法、たとえばNMRで「A」と「B」の異性体を明確に区別することができる。この方法は最も適切な立体配置の判断方法である。
「A」と「B」が異性体（特にエナンチオマー）の混合物である場合、さらに分離してもよいが、このような場合、1番目に分離された部分は「A1」と「B1」と、2番目に分離された部分は「A2」と「B2」と呼ばれる。当業者はある方法、たとえばX線回折で「A1」、「A2」と「B1」、「B2」の（鏡像）異性体を明確に区別することができる。
ジアステレオマーまたはエナンチオマーの最終化合物または中間体は別の最終化合物ま
たは中間体に転換される場合、新産物のジアステレオマー（AまたはB）あるいはエナンチオマー（A1、A2、B1、B2）はいずれも前の産物の対応の部分由来のものである。
下記の実例はいずれもここで説明された方法によって製造、分離および特徴付けを行われる。下記の実例は本発明の範囲のうちの代表的な一部だけで、発明の全部ではない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
中間体Aおよび中間体Bの製造
工程1：
（5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル）（フェニル）メタノール
窒素ガスの保護下で、3,5-ジブロモ-2-メトキシピリジン（118 g, 443 mmol）を1.2Lの無水ジエチルエーテルに溶解させ、-78℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，195 mL, 487 mmol)を入れ、温度を維持し、0.5時間撹拌し、ベンズアルデヒド(47.0 g, 443 mmol)を100mLの無水ジエチルエーテルに溶解させ、-78℃でゆっくり反応系に入れ、混合物をゆっくり15〜25℃に昇温させ、1時間撹拌した。600mLの飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで200mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜10/1）によって分離して（5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル）（フェニル）メタノール(73.5 g, 56.0％収率)を得、白色固体
であった。LCMS (ESI) m/z: 294.0 (M+1).
工程2：
3-ベンジル-5-ブロモ-2-メトキシピリジン
（5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル）（フェニル）メタノール(73.5 g, 264 mmol)を500mLの塩化メチレンに溶解させ、トリエチルシラン(61.3 g, 529 mmol)および三フッ化ホウ素(103.2 mL, 872 mmol)を入れ、60℃に加熱し、2時間反応させ、反応の完成をTLC（石油エーテル/酢酸エチル=10/1）でモニタリングした。反応液を濃縮させ、飽和炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで200mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜20/1）によって分離して3-ベンジル-5-ブロモ-2-メトキシピリジン(65.0 g, 93.5％収率)を得、無色油状物であった。LCMS (ESI) m/z: 278.0 (M+1).
工程3：
1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（32.7 g, 324 mmol）を10 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，129 mL, 324 mmol)を入れ、温度を維持して0.5時間撹拌した。3-ベンジル-5-ブロモ-2-メトキシピリジン(60.0 g, 216 mmol)を150mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくり反応系に入れ、添加終了後-70℃に維持して1時間撹拌した。3-(ジメチルアミノ)-1-(ナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(58.8 g, 259 mmol)を150mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくり反応系に入れ、1〜2時間撹拌を続けた。600mLの飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで200mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜30/1）によって分離して1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール（中間体A）(48 g, 43.1％収率)を得、白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 505.1 (M+1).
工程4：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

窒素ガスの保護下で、1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール（中間体A）(10.0 g, 19.0 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.04 g, 35.61 mmol)および酢酸カリウム（3.88 g, 39.5 mmol）を100mLのジオキサンに溶解させてPd(dppf)Cl2 (1.44 g, 1.97 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、16時間撹拌した。200mLの水を入れ、酢酸エチルで100mL/回で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜1/1）によって分離して4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール（中間体B）(9.50 g, 86％収率)を得た。LCMS (ESI) m/z: 553.3 (M+1).
実施例1
2-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-3-（6-メトキシピリジン-3-イル）)ベンゾニトリル
窒素ガスの保護下で、中間体A(1.00 g, 1.98 mmol)、(2-シアノフェニル)ホウ酸(349 mg, 2.37 mmol)、酢酸カリウム(388 mg, 3.96 mmol)およびPd(dppf)Cl2(92 mg, 0.1 mmol)をジオキサン/水(10 mL/2 mL)の混合溶媒に入れ、反応液を80℃に加熱してこの温度で窒素ガスの保護下で5時間撹拌し、LCMSで反応の完全をモニタリングした。反応混合物を水(30 mL)に入れた。同時に、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合併し、乾燥し、濃縮させて粗製品の化合物を得、調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 15％〜45％; 水 (0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo
Co, Ltd ,IC-10um；超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220
nm）によって分離して化合物147(A1)(42.14 mg, 4.14％収率)と化合物148(A2)(30.89 mg, 2.96％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC,
Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um；超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40;
70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物149(B1)(40.09 mg, 3.84％収率)と化合物150(B2) (42.51 mg, 4.07％収率)を得、白色固体であった。化合物147 (A1) / 化合物 148
(A2): 1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 8.69-8.57 (m, 1H), 8.51 (br. s., 2H), 8.01 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.92-7.79 (m, 7H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.44-7.25 (m, 7H), 5.77 (s, 1H), 3.43-3.27 (m, 3H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 8H), 2.18 (m, 1H). 化合物149 (B1) / 化合物150 (B2): 1H NMR
(400 MHz, methanol-d4): δ 8.80 (br. s., 1H), 8.65 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.40 Hz, 2H), 7.83-7.48 (m, 7H), 7.29 (t, J = 7.59 Hz, 1H), 7.06 (br. s., 2H), 6.88 (br. s., 3H), 5.94-5.81 (m, 1H), 4.16 (br. s., 3H), 2.82-2.97 (m, 1H), 2.65-2.48 (m, 1H), 2.27 (br. s., 7 H), 2.05-2.15 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 528.3 (M+1).
実施例2
1-(5-(2-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、中間体B (2.00 g, 3.62 mmol)、1,2-ジブロモベンゼン(1.02 g, 4.34 mmol)、酢酸カリウム(710 mg, 7.24 mmol)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(209 mg, 0.18mmol)をジオキサン/水 (20 mL/4 mL)の混合溶液に入れ、温度を80℃に昇温し、温度を維持して窒素ガスの保護下で16時間撹拌した。LCMSで反応の完全をモニタリングした。反応混合物水(40 mL)に入れ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して粗製品の化合物を得、調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 30％-60％;
水 (0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物123(A1) (104.16 mg, 4.95％収率)と化合物124(A2) (33.73 mg, 1.60％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd ,IC-10um；超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によっ
て分離して化合物125(B1) (13.73 mg, 0.65％収率)と化合物126(B2) (26.50 mg, 1.26％収率)を得、白色固体であった。 化合物123 (A1)/ 化合物124 (A2): 1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.63 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.99 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 4H), 7.75-7.59 (m, 6H), 7.50 (t, J = 6.78 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 8H), 7.10 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.36 (s,
3H), 3.10 (br. s., 1H), 2.81 (br. s., 1H), 2.44 (s, 6H), 2.34-2.18 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 583.0 (M+1). 化合物125 (B1)/ 化合物126 (B2): 1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.68 (br. s., 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.91Hz, 2H), 7.55- 7.44 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.14 (br. s., 2H), 6.91-6.83 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.17 (s, 3H), 2.78 (d, J = 12.42 Hz, 1H), 2.17-2.32 (m, 2H), 2.12 (s, 6 H), 2.01 (br. s., 1H). LCMS (ESI) m/z: 583
.0 (M+1).
実施例3
1-(5-シクロプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aをシクロプロピルホウ酸と反応させて産物を得、粗製品を調製級HPLC(GX-D; Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um; アセトニトリル 70％-100％; 水(0.225％ HCl); 25mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd ,IC-10um；超臨界CO2/MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70ml/min; 220nm)によって分離して化合物5(A1)(5.64 mg, 0.66％収率)と化合物6(A2)(10.21 mg, 1.2％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd ,IC-10um；超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物7(B1)(17.62 mg, 2.09％収率)と化合物8(B2)(18.30 mg, 2.14％収率)を得、白色固体であった。 化合物5(A1)/化合物6(A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.64 (br.
s., 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.81-7.94 (m, 3H), 7.56-7.71 (m, 2H), 7.48 (t, J = 6.90 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 2H), 6.91-6.80 (m, 3H), 5.75 (br. s., 1H), 4.14-4.01 (m, 3H), 2.64 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 2.21-1.81 (m, 11H), 1.31 (br. s., 1H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.75-0.62 (m, 2H). 化合物7(B1) / 化合物8(B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.53 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.02 (d, J
= 7.28 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 3.23 (s, 3H), 2.62 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 13.43 Hz, 2H), 2.01 (s, 7H), 1.90 (br. s., 1H), 1.71 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 0.89 (d, J = 7.53 Hz, 3H), 0.61-0.43 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 467.3 (M+1).
実施例4
4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aを4-ピリジルボロン酸.と反応させて産物を得、粗製品を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 15％-45％; H2O (+0.225% HCOOH); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um；超臨界CO2/MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220nm)によって分離して化合物13(A1)(50.24 mg, 1.2％収率)と化合物14（A2)(47.56 mg, 1.19％収率)を得、白色固体であった。 画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd ,AS-10um；超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物15(B1) (20.43 mg, 0.51％収率)と化合物16(B2)(29.37 mg, 0.73％収率)を得、白色固体であった。 化合物 13 (A1)/ 化合物 14 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.83-8.59 (m, 4H), 8.54 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96-7.80 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.03 Hz, 4H), 7.53 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.14 (br. s., 2H), 6.98-6.84 (m, 3H), 5.89 (br. s., 1H), 4.21 (s, 3H), 3.06
(br. s., 1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.40 (s, 6H), 2.20 (d, J = 8.03 Hz, 2H). 化合物15 (B1) / 化合物16 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.74 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.27 Hz, 3H), 8.13 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.67-7.57 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 2.65 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.96-1.88 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 504.3 (M+1)
実施例5
4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aを4-ピリジルボロン酸と反応させて産物を得、粗製品を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 30％-54％; H2O
(+0.25％ HCl); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル
性SFC (sfc 80, AD-10um；超臨界CO2/MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min;
220nm)によって分離して化合物17(A1)(64.8 mg, 1.8％収率)と化合物18(A2)(83.3 mg, 2.4％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, AS-10um；超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物19(B1)(64.38 mg, 1.8％収率)と化合物20(B2)(69.52 mg, 2.0％収率)を得、白色固体であった。化合物17(A1)/ 化合物18(A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57
(d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H),
7.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.49-7.20 (m, 6H), 5.60 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.18-1.86 (m, 10H). 化合物19 (B1)/ 化合物20(B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.74 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.27 Hz, 3H), 8.13 (d, J
= 7.28 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.67-7.57 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.70 (s, 1H),
2.65 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.96-1.88 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 504.3 (M+1).
実施例6
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ) -2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル
窒素ガスの保護下で、-78 ℃で、ピロリジン-3-オン-1-カルボン酸 t-ブチル(5.0 g,27
mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液をゆっくりLiHMDS (30 mL, 30 mmol, 1M in THF)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に入れた。添加終了後、この温度で15分間撹拌した後、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N -（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホン酸(11.35 g, 30 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を反応液に入れ、-78 ℃に維持して撹拌して3時間反応させた後、30 ℃に昇温して1時間反応させた。反応液を炭酸水素ナトリウム溶液 (10 ％, 500 mL)でクエンチングし、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機相を合併して食塩水(100 mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮して粗製品を得てシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル = 100/1 〜 10/1)によって3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ) -2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル(5.1 g, 60％収率)を得、黄色液体であった。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 5.73-5.61 (m, 1H), 4.22-4.08
(m, 4H), 1.41 (s, 9H).
工程2：
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル
25 ℃の条件下で、3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ) -2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル(600 mg,1.9 mmol)、ピナコールボロナート(480 mg, 1.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2(140 mg,0.19 mmol)、 (ジフェニルホスフィノ)フェロセン(100 mg, 0.19 mmol)および酢酸カリウム(550 mg, 0.57 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶解させた。 反応系を窒素ガス3回置換した後、80℃に加熱して4時間反応させた。反応液を濃縮してそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜10/1）によって分離して3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル（400 mg, 72％収率）を得、黄色液体であった。
工程3：
3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル
窒素ガスの保護下で、1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(1.00 g, 1.98 mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル(643 mg, 2.18 mmol)、Pd(dppf)Cl2(144.88 mg, 198 umol)および酢酸カリウム（582.95 mg, 5.94 mmol）をジオキサン(10 mL)と水(2 mL)の中で混合し、80〜90℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を冷却した後、水に注ぎ、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(20 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/
酢酸エチル=30/1〜5/1）によって分離して3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル（500 mg, 42.7％収率）を得、黄色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 594.3 (M+1).
工程4：
3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル
3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル(500 mg, 0.84 mmol)および乾燥したパラジウム炭素(100 mg)をメタノール(10 mL)に入れ、25〜30 ℃で、15psiの水素ガス雰囲気で5時間反応させた。反応物をろ過し、濃縮して3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル(500 mg, 粗製品)を得、白色固体であった。粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 596.3 (M+1).
工程5：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
20〜30 ℃の条件下で、3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル(500 mg, 0.84 mmol)を塩化メチレン(10 ml)とトリフルオロ酢酸(2 mL)の混合溶媒に溶解させて2時間撹拌した。その後、反応液を濃縮させ、調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix
C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 10％-40％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc 80; AD-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220nm)によって分離して化合物57(A1)(46.6 mg, 11.2％収率)と化合物58（A2)(64.7 mg, 15.5％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC
250mm*20mm, 10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220
nm）によって分離して化合物59(B1) (26.9 mg, 6.46％収率)と化合物(B2) (19.47 mg, 4.68％収率)を得、白色固体であった。化合物57 (A1) / 化合物58 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.66 (br. s., 1H), 8.50 (s, 2H), 8.33 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.31
(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (br. s., 2H), 6.88 (br. s., 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4
.14 (s, 3H), 3.75 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.30-3.02 (m, 1H), 2.94 (br. s., 1H), 2.66-2.43 (m, 2H), 2.31 (br. s., 6H), 2.22-1.99 (m, 3H). 化合物59 (B1) / 化合物60 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.44 (br. s., 3H), 8.20-8.07 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.53 (m, 6H), 7.47-7.31 (m, 5H), 5.71 (s, 1H), 3.62-3.42 (m, 5H), 3.30-3.10 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 7H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 496.3 (M+1).
実施例7
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-メチルピロール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(500 mg, 1.0 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(100 mg, 1.5 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させた後、2mLのホルムアルデヒド水溶液を入れ、25〜30 ℃で5 h撹拌した。その後、反応液をろ過し、ろ液を回転乾燥して調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル; 10％-40％; 水(0.225％ FA); 25 mL/min)によって分離して化合物61 (A)(222.21 mg, 43.2％収率)と化合物62 (B)(124.27 mg, 29.5％収率)を得、白色固体であった。化合物 61 (A): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.67 (br. s., 1H), 8.47 (s, 2H), 8.30 (br. s., 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95-7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 2H), 6.90 (br. s., 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4.12 (br. s., 3H), 3.80-3.37 (m, 5H), 3.13-2.98 (m, 4H), 2.88 (br. s., 1H), 2.58-2.44 (m, 7H), 2.35-2.06 (m, 3H). 化合物 62 (B): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 3H), 8.19-8.07
(m, 2H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.28 (m, 6H), 5.71 (s, 1H), 3.67-3.37 (m, 7H), 3.26-2.96 (m, 6H), 2.57 (s, 6H), 2.45-2.23 (m, 3H), 2.06-1.89 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 510.3 (M+1)
実施例8
1-(5-シクロペンチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(5-(1-シクロペンテン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、中間体A(1.00 g, 1.98 mmol)、1-シクロペンテン-1-イルボロン酸(243.6 mg, 2.18 mmol)、Pd(dppf)Cl2(144.88 mg, 198 umol)および酢酸カリウム（582.95 g, 5.94 mmol）をジオキサン(10 mL)と水(2 mL)に入れ、80〜90℃に加熱して16 h撹拌した。反応液を冷却して水（20 mL）に注ぎ、酢酸エチル（10 mL×2）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得、この粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）によって1-(5-(1-シクロペンテン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(750 mg, 76.89％収率)を得、黄色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 493.3 (M+1).
工程2：
1-(5-シクロペンチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
1-(5-(1-シクロペンテン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(750 mg, 1.52 mmol)および乾燥した
パラジウム炭素(100 mg)をメタノール(10 mL)に入れ、25〜30 ℃で、水素ガス(15 psi)の雰囲気で5h撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を回転乾燥して調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 34％-64％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70ml/min; 220 nm）によって分離して化合物63(A1) (43.63 mg, 5.8％収率)と化合物64(A2) (43.96 mg, 5.85％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物65(B1) (32.98 mg, 4.39％収率)と化合物66(B2) (31.3 mg, 4.16％収率)を得、白色固体であった。化合物63 (A1) / 化合物64 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.65 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.44 (br. s., 1H), 7.99-7.77 (m, 3H), 7.73-7.58 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 2H), 6.94-6.80 (m, 3H
), 5.78 (br. s., 1H), 4.09 (s, 3H), 3.06 (quin, J = 8.38 Hz, 1H), 2.71 (br. s., 1H), 2.30 (br. s., 1H), 2.19-1.56 (m, 16H). 化合物65 (B1)/ 化合物66 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.61-8.45 (m, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 8.06 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.75-7.53 (m, 4H), 7.49-7.25 (m, 6H), 5.65 (s, 1H) 3.34 (d, J = 5.65 Hz, 3H), 2.93 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.64 (d, J = 10.04 Hz, 1H), 2.45-2.23 (m, 7H), 2.15 (d, J = 12.17 Hz, 1H), 1.97-1.66 (m, 5H), 1.40 (d, J = 8.91 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 495.3 (M+1).
実施例9
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
中間体A(1.2 g, 2.37 mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.55 g, 2.61 mmol)、酢酸カリウム(704 mg, 7.11 mmol)
をジオキサン（10mL）と水（2mL）の混合溶媒に溶解させた。窒素ガスの保護下で、Pd(dppf)Cl2(176 mg, 0.24 mmol)を反応液に入れた。 反応液を80℃に昇温して2 h撹拌した。水（100 mL）を反応液に入れ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜2/1）によって1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(0.70 g, 58％)を得、白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 509.3 (M+1).
工程2：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(0.7 g, 1.38 mmol)および乾燥したパラジウム炭素(70 mg)をメタノール(20 mL)に入れ、25〜30 ℃で、水素ガス(50 psi)の雰囲気で5h撹拌した。 反応液をろ過し、ろ液を回転乾燥して調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN 27％-57％; H2O(+0.0023 FA); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。 画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; ID-5um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物75(A1) (29.60 mg, 16.9％収率)と化合物76(A2) (33.08 mg, 18.9％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物77(B1) (12.08 mg, 6.9％収率)と化合物78(B2) (12.75 mg, 7.3 ％収率)を得、白色固体であった。化合物 75 (A1) / 化合物76 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.66 (s,1 H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (br. s., 1 H), 8.07-7.87 (m, 4H), 7.76-7.58 (m, 3H), 7.58-7.42 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.09 (br. s., 3H), 6.88 (d, J = 2.01 Hz, 4H), 5.80 (br. s., 1H), 4.22-3.96 (m, 5H), 3.74-3.51 (m, 2H), 2.99-2.66 (m, 2H), 2.41 (br. s., 2H), 2.21 (s, 9H), 2.14-1.96 (m, 3H), 1.94-1.66 (m, 6H). 化合物77 (B1) / 化合物78 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.56 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.25 (s,
1 H), 8.07 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.87-7.70 (m, 3H), 7.69-7.51 (m, 3H), 7.50-7.21 (m, 9H), 5.63 (s, 1H), 4.05 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.30 (s,
3H), 2.81-2.52 (m, 2H), 2.40-2.17 (m, 2H), 2.13 (s, 6H) 2.04-1.92 (m, 1H), 1.60
-1.48 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 511.2 (M+1).
実施例10
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシ-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボン酸 t-ブチル
中間体A(3.6 g, 7.11 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 t-ブチル(2.4 g, 7.84 mmol)および酢酸カリウム(2.2 g, 22 mmol)をジオキサン（30 mL）と水（6 mL）の混合溶媒に溶解させた。窒素ガスの保護下で、Pd(dppf)Cl2(0.53 g, 0.71 mmol)を入れた。反応液を80℃に加熱して2 h撹拌し、水（200 mL）を入れ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して粗製品を得た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=0/1〜2/1）によって5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシ-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボン酸 t-ブチル(3.3 g, 77％収率)を得、白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 608.3 (M+1).
工程2：
4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシ-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボン酸エステル(3.3 g, 1.38
mmol)を塩化メチレン(30 mL)とトリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解させ、20℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮して4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(2.8 g,
粗製品)を得、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 508.3 (M+1).
工程3：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(2 g, 3.9 mmol)をメタノール(60 mL)に溶解させた後、パラジウム炭素(100 mg)を入れ、30℃で、50psiの水素ガス雰囲気で20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製品（0.5 g）を得、調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 15％-50％; H2O (+0.0023 FA); 25 mL/min)によって分離して化合物79(A)(57.27 mg, 23.4％収率)および化合物80(B)(77.82 mg, 26.9％收率)を得、白色固体であった。化合物79 (A): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.66-8.43 (m, 1H), 8.25-8.04 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76-7.55 (m, 5H), 7.54 - 7.23 (m, 8H), 5.68 (s, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22-2.91 (m, 4H), 2.71 (d, J = 2.89 Hz, 2H), 2.52-2.10 (m, 9H), 2.02-1.68 (m, 4H). 化合物(B): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.66 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.06-7.84 (m, 3H), 7.84-7.65 (m, 5H), 7.53 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.11 (br. s., 3H), 6.90 (br. s., 5H), 5.83 (br. s., 1H),
4.14 (br. s., 4H), 3.69-3.44(m, 3H), 2.90-3.28 (m, 5H), 2.62 (d, J = 11.17 Hz, 6 H), 2.27-1.78 (m, 5 H). LCMS (ESI) m/z: 510.3 (M+1).
実施例11
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(1.00 g, 1.96 mmol)およびホルムアルデヒド溶液（5 mL）をメタノール(20 mL)に溶解させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(160 mg, 4 mmol)を入れ、30℃で2時間撹拌した。その後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して調製型HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 25％-55％; H2O (+0.0023 FA); 25 mL/min)によって分離して化合物81(A)(222.21 mg, 43.2％収率)および化合物82(B)(124.27 mg, 29.5％收率)を得、白色固体であった。化合物81(A): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.80-8.25 (m, 1H), 8.12-7.78 (m, 2H), 7.76-7.76 (m, 2H), 7.40-7.03 (m, 2H), 6.97-6.73 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.05-2.63
(m, 10H), 2.52-1.72 (m, 13H). 化合物(B): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.67-8.30 (m, 1H), 8.24-7.99 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.77-7.55 (m, 5H), 78254 -7.18 (m, 8H), 5.68 (s, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.20-2.94 (m, 3H), 2.73-2.41 (m, 8H), 2.41-2.15 (m, 2H), 2.01-1.69 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 524.3 (M+1).
実施例12
4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1'-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例11の方法に基づき、4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オールおよびホルムアルデヒド水溶液で製造し、粗製品を調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 15％-45％; H2O (+0.0023 FA); 25 mL/min)によって分離して化合物196(A)(45.62 mg, 9.00％収率)および化合物197(B)(66.75 mg, 13.1％收率)を得、白色固体であった。化合物196(A): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.82-8.31 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96-7.76 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.22 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.12 (br s, 2H), 6.69-6.96 (m, 3H), 6.14 (br s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.15 (s, 5H), 3.71 (br s, 3H), 3.20-2.60 (m, 10H), 2.40 (s, 9H), 2.16 (br. s., 2H). 化合物197(B): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.72-8.28 (m, 1H), 8.05 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.92-7.13 (m, 15H), 5.93 (br s,
1H), 5.69 (s, 1 H), 3.69 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21-2.96 (m, 2H),
2.96-2.68 (m, 5H), 2.66-2.15 (m, 7H). LCMS (ESI) m/z: 522.3 (M+1).
実施例13
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(2-フルオロフェニル)ボロン酸で製造し、粗製品を調製型HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル: 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm,10um；超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220nm)によって分離して化合物83(A1)(95.89 mg, 7.90％収率)と化合物84（A2)(105.59 mg, 8.80％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo
Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物85(B1) (75.10 mg, 6.18％収率)と化合物86(B2)(5.10 mg, 1.61％収率)を得、白色固体であった。化合物83(A1) / 化合物84 (A2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.88 (s., 1H), 8.65 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 4H), 6.90 (t, J = 4.00 Hz, 3H), 5.84 (s., 1H), 4.01-4.14 (m, 3H), 2.5
5 (d, J = 14.00 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 13.20 Hz, 1H), 2.02 (s, 8H). 化合物85(B1) / 化合物86(B2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.61 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 8.09
(d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.00 Hz, 1H),7.40-7.33 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.92-1.89 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 521.2 (M+1).
実施例14
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(4-フルオロフェニル)ボロン酸で製造し、粗製品を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル: 25％-55％; 水(0.225％ FA); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd;IC-10um；超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220nm)によって分離して化合物87(A1)(107 mg, 8.63％収率)と化合物88（A2)(144 mg, 11.6％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物89(B1) (123 mg, 9.92％収率)と化合物90(B2) (91 mg, 7.34％収率)を得、白色固体であった。 化合物87 (A1)/ 化合物88 (A2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.73 (s., 1H), 8.66 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.00 Hz, 1H),7.68-7.61 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.19 (s, 2 H), 7.12 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 3H), 5.84 (s., 1H), 4.18 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.85-1.83 (m, 1H). 化合物89 (B1)/化合物90 (B2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ8.61 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 8.00 Hz, 2H),7.68
(d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 3 H), 7.31-7.25 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 1 H), 7.08 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 5.72 (s., 1H), 3.36 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 1 H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.23 (s, 5 H), 2.11-2.06 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 521.2 (M+1).
実施例15
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(4-フルオロフェニル)ボロン酸で製造して産物を得、粗製品を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル: 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd;IC-10um；超臨界CO2/MeOH (0.05％ アンモニア水) = 65/35; 60 ml/min; 220nm)によって分離して化合物91(A1)(34.41 mg, 10.5％収率)と化合物92（A2)(43.97 mg, 13.5％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物93(B1) (16.8 mg, 18.0％収率)と化合物94(B2)(75.01 mg, 23.1％収率)を得、白色固体であった。化合物91(A1)/ 化合物92(A2): 1HNMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.69 (br. s., 1H), 8.29 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.05-7.77 (m, 2H), 7.76-7.41 (m, 5H), 7.38-7.05 (m, 5H), 6.98-6.69 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.18 (s, 3 H), 2.73 (br. s., 1H), 2.24-1.96 (m, 7H), 1.87 (br. s., 2H). 化合物93 (B1) / 化合物94 (B2): 1HNMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.50-8.63 (m, 1H), 8.12 (d, J =
7.40 Hz, 1H), 7.91-7.74 (m, 5H), 7.72-7.53 (m, 3H), 7.51-7.31 (m, 8H), 7.31-7.12 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.65 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 2.34-2.09 (m,
2H), 2.01 (s, 6H), 1.96-1.83 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 521.2 (M+1).
実施例16
4-(ジメチルアミノ)-1-(6'-メトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび2-ブロモピリジンから反応して製造し、粗製品を調製型HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 80/20; 55 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物95(A1) (8.07 mg, 0.88％収率)と化合物96(A2) (15.13 mg, 0.70％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物97(B1) (41.67 mg, 0.40％収率)と化合物98(B2) (51.37 mg, 4.5％収率)を得、白色固体であった。 化合物95(A1) / 化合物96(A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ
9.03 (br. s., 1H), 8.76-8.61 (m, 3H), 8.55 (br. s., 1H), 8.01-7.81 (m, 4H), 7.70
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.5, 7.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (br. s., 2H), 6.95-6.83 (m, 3H), 5.88 (br. s., 1H), 4.20 (s, 3H), 2.87 (br. s., 1H), 2.41 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 7H), 2.02 (br. s., 1H). 化合物97(B1) / 化合物98(B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66-8.57 (m, 2H), 8.53 (br. s., 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.95-7.80 (m, 4H), 7.69-7.60 (m, 3H), 7.50-7.27 (m, 6H), 5.74 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.36-2.18 (m, 7H), 2.07 (dd, J = 5.2, 11.9 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 504.3 (M+1).
実施例17
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2'-メトキシ-5-ビニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(2.00 g, 3.96 mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.61 g, 3.96 mmol)をジオキサン(60 mL)と水(6 mL)の中で混合し、Pd(dppf)Cl2(289 mg, 0.39 mmol)および酢酸カリウム(0.78 g, 7.8 mmol)を入れ、75〜85℃で8時間加熱した。LCMSで反応が完成したと示されたら、混合反応物を15〜35℃に冷却した後、45℃で減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル = 30/1〜0/1)によって4-(ジメチルアミノ)-1-(2'-メトキシ-5-ビニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(1.5 g, 83.7％収率)を得、黄色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 453.2 (M+1).
工程2：
5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシニコチンアルデヒド
4-(ジメチルアミノ)-1-(2'-メトキシ-5-ビニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(0.4 g, 0.88 mmol)、2,6-ジメチルピリジン(189 mg, 1.76 mol)および四酸化オスミウム(0.5 mL, 0.5 g in 100 mLトルエン)混合物を1,4-ジオキサン(9 mL)および水(3mL)に入れ、15〜35 ℃の温度条件下で過ヨウ素酸カリウム(760 mg,
3.52 mmol)を入れ、2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 15:1)によって反応の完成を検出した。混合反応物を20mLの水に注ぎ、塩化メチレン(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシニコチンアルデヒド(0.6 g，粗製品)を得、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 455.2 (M+1).
工程3：
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン1-イル)1-フェニルブタン-2-オール
5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシニコチンアルデヒド(0.6 g, 0.88 mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(0.36 g, 4.4 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解させ、15〜35℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(83.16 mg, 1.32 mmol)を入れ、2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 4/1)によって反応の完成を検出した。混合反応物を減圧で濃縮し、調製型HPLC (GX-G; Phenomenex
Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル; 10％-40％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して化合物99 (A)(60.33mg, 14.1％収率)と化合物100 (B)(105.82 mg, 24.7％収率)を得、白色固体であった。化合物99 (A): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ 8.85-8.56 (m, 1H), 8.53-8.35 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 2H), 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 5.94-5.70 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.26-4.03 (m, 4H), 3.25-3.09 (m, 1H), 3.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.55 (s, 6H), 2.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H). 化合物 100 (B): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45-8.34 (m, 4H), 8.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.21-3.97 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.70-2.52 (m, 14H), 2.30 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 484.2 (M+1).
実施例18
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-
2-(ナフタレン1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
4-(ジメチルアミノ)-1-5-(2-エトキシビニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-フェニルブタン-2-オール
中間体A(1.0 g, 1.98 mmol)、2-（2-エトキシビニル）-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.49 g, 2.37 mmol)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(100 mg)およびリン酸カリウム(835 mg, 3.96 mmol)を1,4-ジオキサン/水(20.0 mL/5.0 mL)の混合溶媒に溶解させ、窒素ガスの保護下で、酢酸パラジウム(100 mg, 0.2
mmol)を入れた。混合反応物を80℃に加熱して16時間撹拌した。水(20.0 mL)を入れ、酢酸エチルで抽出し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル = 20/1〜2/1)によって4-(ジメチルアミノ)-1-5-(2-エトキシビニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-フェニルブタン-2-オール(600 mg, 61.7％収率)を得、白色固体であった。 LCMS (ESI) m/z: 497.3 (M+1).
工程2：
2-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）アセトアルデヒド
4-(ジメチルアミノ)-15-(2-エトキシビニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-フェニルブタン-2-オール(0.6 g, 1.2 mmol)をTHF(3 mL)および水(3mL)に溶解させ、塩酸溶液(6N, 3mL)を入れ、加熱して還流させ、2時間撹拌した。氷水で冷却しながら、飽和炭酸水素ナトリウムでpHを7にし、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、2-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナ
フタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）アセトアルデヒド(500 mg，88.5％収率)を得、黄色油状物で、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。
工程3：
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
2-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）アセトアルデヒド(0.5 g, 1.06 mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(104 mg, 1.28 mmol)をメタノール(30 mL)に溶解させ、25℃で1時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(271 mg, 1.28 mmol)を入れ、続いて16時間撹拌した。氷水で冷却しながら、飽和炭酸水素ナトリウムでpHを7にし、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、粗製品を得、調製級HPLC(HPLC-D;
Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 80 mL/min)によって分離して化合物101(A)(41.74 mg, 8.72％収率)と化合物102(B)(78.27 mg, 5.48％収率)を得、白色固体であった。 化合物101 (A): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.66 (br. s., 1H), 8.46 (br. s., 2H), 8.19 (br. s., 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz,
1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (br. s., 2H), 6.89 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 5.82 (br. s., 1H), 4.14 (br. s., 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.19-3.00 (m, 3H), 2.97-2.87 (m, 7H), 2.50 (s, 6H), 2.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H). 化合物102 (B): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.49 (br. s., 2H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 3.04-2.74 (m, 11H), 2.51 (s, 6H), 2.40-2.21 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 498.3 (M+1).
実施例19
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(5-(1-シクロヘキセン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(1.00 g, 1.98 mmol)、1-シクロヘキセン-1-イルボロン酸(280 mg, 2.18 mmol)、Pd(dppf)Cl2(144.88 mg, 198 umol)および酢酸カリウム（582.95 mg, 5.94 mmol）を混合して1,4-ジオキサン(10 mL)と水(2 mL)に懸濁させ、窒素ガスで置換し、80〜90℃に加熱して16時間撹拌した。混合反応物を20 mLの水で冷却し、酢酸エチル（20 mL×2）で抽出した。有機相を合併し、飽和塩溶液(20 mL)で洗浄し、ろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）によって分離して純物質の1-(5-(1-シクロヘキセン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(500 mg, 49.7％収率)を得、黄色油状物であった。 LCMS
(ESI) m/z: 507.3 (M+1).
工程2：
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
1-(5-(1-シクロヘキセン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(500 mg, 0.98 mmol)および乾燥したPd/C触媒(100 mg)をメタノール(10 mL)で混合し、水素ガス(15 psi)の条件下で25〜30 ℃で5時間撹拌した。混合反応物をろ過し、ろ液を回転乾燥し、調製型HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 34％-64％; 水(0.225％ ギ酸); 25
mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) =
60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物103(A1)(13.98 mg, 2.8％収率)と化合物104(A2)(13.52 mg, 2.70％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物105(B1)(16.11 mg, 3.2％収率)と化合物106(B2)(17.52 mg, 3.5％収率)を得、白色固体であった。化合物103 (A1) / 化合物104 (A2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.71-8.50 (m, 1H), 8.4
3 (br. s., 1H), 7.94-7.80 (m, 3H), 7.73-7.57 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 2H), 6.92-6.80 (m, 3H), 5.78 (br. s., 1H), 4.08
(s, 3H), 2.78-2.48 (m, 2H), 2.25-1.78 (m, 14H), 1.56-1.31 (m, 5H). 化合物 105 (B1)/化合物106 (B2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.46-7.26 (m, 6H), 5.62 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.78 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.49-2.10 (m, 10H), 2.01 (br s, 1H), 1.87-1.61 (m, 4H), 1.53-1.24 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z: 509.3 (M+1).
実施例20
1-(5-(2-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(2-クロロフェニル)ボロン酸から反応して製造し、粗製品を調製型HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 26％-56％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm, 10um；超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物107(A1)(73.2 mg, 8.13％収率)と化合物108(A2)(87.15 mg, 9.68％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm,10um；超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 80/20; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して最終産物109(B1)(28.13 mg, 3.12％収率)と化合物110(B2)(24.34 mg, 2.7％収率)を得、白色固体であった。化合物107 (A1) / 化合物108 (A2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.76-8.49 (m, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (br. s., 2H), 6.91-6.78 (m,
3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.17 (s, 3H), 2.74 (br. s., 1H), 2.33-1.83 (m, 9H). 化合物109 (B1)/ 化合物110 (B2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92-7.75 (m, 3H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.43-7.23 (m, 7H), 7.21-7.12
(m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.32 (br. s., 3H), 2.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.42 (br. s., 1H), 2.27-2.16 (m, 7H), 2.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 537.2 (M+1).
実施例21
1-(5-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(3-クロロフェニル)ボロン酸から製造し、粗製品を調製型HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 29％-59％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc80; AD-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物111(A1)(46.6 mg, 5.17％収率)と化合物112(A2)(64.1 mg, 7.18％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物113(B1)(13.1 mg, 1.45％収率)と化合物114(B2)(7.32 mg, 0.81％収率)を得、白色固体であった。化合物111 (A1) / 化合物112 (A2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.75-8.51 (m, 2H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74-7.61 (m, 3H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.45-7.37
(m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.16 (br. s., 2H), 6.97-6.83 (m, 3H), 5.85 (br. s.,
1H), 4.18 (s, 3H), 2.82 (br. s., 1H), 2.44-2.27 (m, 1H), 2.23-1.88 (m, 8H). 化合物113 (B1)/ 化合物(B2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.61-8.52 (m, 2H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 4H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.46-7.27 (m, 9H),
5.70 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.40-1.93 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z: 537.2 (M+1).
実施例22
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(4-クロロフェニル)ボロン酸から製造し、粗製品を調製型HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物115(A1)(95.89 mg, 7.9％収率)と化合物116(A2)(105.59 mg, 8.8％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm,10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 80/20; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物117(B1)(43.78 mg, 3.65％収率)と化合物118(B2)(19.36 mg, 1.6
1％収率)を得、白色固体であった。化合物115 (A1) / 化合物116 (A2): 1H NMR (400MHz,
METHANOL-d4): δ 8.69 (br. s., 2H), 8.53 (br. s., 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74-7.57 (m, 4H), 7.51 (d, J =8.5 Hz, 3H), 7.31 (t,
J =7.8 Hz, 1H), 7.16 (br. s., 2H), 6.92-6.82 (m, 3H), 5.86 (br. s., 1H), 4.18 (s, 3H), 2.84 (br. s., 1H), 2.53-1.83 (m, 9H). 化合物117 (B1) / 化合物118 (B2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89-7.72 (m, 4H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.52-7.23 (m, 9H), 5.71 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (br. s., 1H), 2.48 (br. s., 1H), 2.37-2.03 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 537.2 (M+1).
実施例23
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
中間体A (1.50 g, 2.97 mmol)を50mLのメタノールに溶解させ、パラジウム/炭素(150 mg)を入れ、30℃で50 psiの水素ガスの雰囲気で、20時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得、粗製品を調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; MeCN 25%-65%; H2O(+0.0023 FA); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分割して化合物119(A1)(120.71 mg, 9.54％収率)と化合物120(A2)(93.85 mg, 7.41％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物121(B1)(70.83 mg, 5.60％収率)と化合物122(B2)(90.07mg, 7.12％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物119(A1) / 化合物120(A2)：1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.05 (dd, J =5.0, 7.3 Hz, 1H), 6.92-6.82 (m, 3H), 5.70 (br. s., 1H), 4.08 (br. s., 3H), 2.69-2.57 (m, 1H),
2.18-1.80 (m, 9H). 化合物121(B1) / 化合物122(B2)：1H NMR(400 MHz, methanol-d4):
δ 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35-8.26 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 4.9, 7.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.89 (s, 6H), 1.86-1.78 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 427.2 (M+1).
実施例24
1-(5-(3-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび1,3-ジブロモベンゼンから製造し、粗製品を調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物127(A1)(44.44 mg, 2.11％収率)と化合物128(A2)(51.23 mg, 2.43％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co,
Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物129(B1)(21.87 mg, 1.04％収率)と化合物130(B2)(32.10mg, 1.52％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物127 (A1) / 化合物128(A2)：1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.59 (d, J = 8.66 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.26 Hz, 1H),
8.16 (d, J = 6.78 Hz, 1H) ,7.88-7.72 (m, 4H), 7.71-7.59 (m, 3H), 7.56-7.25 (m,
10H), 5.71 (s, 1H) 3.38 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.23 (s, 6H), 2.08 (br. s., 1H). 化合物129(B1) / 化合物130(B2)：1HNMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.74-8.68 (m, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 3H), 5.88-5.83 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.30 (br. s., 1H), 2.13 (s, 8H), 2.01-1.86 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 581.0/583.0 (M+1).
実施例25
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび1,4-ジブロモベンゼンから製造し、粗製品を調製級HPLC (HPLC-A; SYNERGI; アセトニトリル 25％-50％; 水(0.225％ ギ酸); 80 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物131(A1)(145.96 mg, 6.93％収率)と化合物132(A2)(164.11 mg, 7.80％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeO
H (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物133(B1)(79.23 mg, 3.76％収率)と化合物134(B2)(90.10mg, 4.28％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物131 (A1) / 化合物132(A2)：1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.52 (d, J = 2.38 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89-7.75 (m, 4H), 7.69-7.52(m, 4H), 7.44-7.26 (m, 7H), 5.64 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.05-1.94 (m, 1H). 化合物133(B1) / 化合物134(B2)：1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.70 (d, J = 2.13 Hz, 1 H), 8.65-8.59 (m, 1H), 8.30 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 4H), 7.56-7.48(m, 3H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 3.26 Hz, 2H), 6.95-6.88 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.49 (br. s., 1H), 2.26-2.10 (m, 8H), 2.00-1.90 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 581.0/583.0 (M+1).
実施例26
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チエン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび3-チオフェンボロン酸から製造し、粗製品を調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 33％-63％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc80; AD-10um; 超臨界CO2/i-prOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70ml/min; 220 nm）によって分割して化合物135(A1)(118.93 mg, 11.89％収率)と化合物136(A2)(54.62 mg, 5.46％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc80; AD-10um; 超臨界CO2/i-prOH (0.05％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物137(B1)(127.90 mg, 12.79％収率)と化合物138(B2)(142.35mg, 14.23％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物135 (A1) / 化合物136(A2)：1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.70 (br. s., 2H)， 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.85-7.60 (m, 4H)， 7.59-7.43 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.11 (br. s., 2H), 6.95-6.85 (m, 3H), 6.00-5.72 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.08-2.83 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 1 H), 2.42-2.08 (m, 8H)。化合物137(B1) / 化合物138(B2)：1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.68-8.47 (m, 2H), 8.10 (d,
J=7.53 Hz, 1H), 7.92-7.74 (m, 4H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.52-7.19 (m, 8H), 5.69 (s, 1H), 3.34-3.33 (m, 3H), 2.98-2.75 (m, 1H), 2.48 (br. s., 1H), 2.37-2.03 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 509.2 (M+1).
実施例27
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チエン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび2-ブロモチオフェンから製造し、調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(sfc80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物139(A1)(67.17 mg, 3.71％収率)と化合物140(A2)(50.12 mg, 2.77％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物141(B1)(31.69 mg, 1.76％収率)と化合物142(B2)(32.81mg, 2.04％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物139 (A1) / 化合物140(A2)：1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.61-8.55 (m, 2H), 8.52 (br. s.,
1H), 8.11 (d, J = 7.28 Hz, 1 H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.40 Hz, 2H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 5H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 7H), 2.13-2.04 (m, 1H). 化合物141(B1) / 化合物142(B2)：1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.74 (m, 1H), 8.66 (m,
1H), 8.37 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.94-7.79 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.43 (d, J =5.14 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.91-6.86 (m, 3H), 5.83 (br. s., 1H), 4.15 (s, 3H), 2.88 (br. s., 1H), 2.47 (br. s., 1H), 2.25 (s, 6H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.07 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 509.2 (M+1).
実施例28
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(イソチアゾール-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび3-ブロモイソチアゾールから製造し、調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 24％-54％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 80/20; 55 mL/min; 220 nm）によって分割して化合物143(A1)(14.79 mg, 0.803％収率)と化合物144(A2)(12.89 mg, 0.7％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGram
TM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) =
60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物145(B1)(52.37 mg, 2.84％収率)と化合物146(B2)(49.58mg, 2.69％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物143 (A1)
/ 化合物144(A2)：1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 8.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.61 (t, J=7.8 Hz,
1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.37 (td, J = 7.5, 12.6 Hz, 4H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.66 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.93 (d, J = 12.2 Hz, 1H). 化合物145(B1) / 化合物146(B2)：1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 9.09 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.76 (br. s., 1H), 8.66 (d, J = 7.5
Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.53-7.46 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 2H), 6.92-6.84 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.18 (s, 3H), 2.73 (br. s., 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.86 (br. s., 1H). LCMS (ESI) m/z: 510.2 (M+1).
実施例29
3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）シアノベンゼン
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび3-シアノフェニルボロン酸から製造し、粗製品を調製級HPLC (GX-B; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物151(A1)(144.84 mg, 13.87％収率)と化合物152(A2)(92.24 mg, 8.84％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70ml/min; 220 nm）によって分割して化合物153(B1)(124.21 mg, 11.90％収率)と化合物154(B2)(139.29mg,
13.34％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物151 (A1) / 化合物152(A2)：1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 8.57-8.54 (m, 1H), 8.54-8.46 (m, 2H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.74-7.57 (m, 7H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.40 (s, 3H), 7.33-7.26 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.29 (s, 7H), 2.17-2.08 (m, 1H). 化合物153(B1) / 化合物154(B2)：1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 8.70 (br. s., 2H), 8.38 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 8.03-7.85 (m, 4H), 7.78-7.61 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.22 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.17 (br. s., 2H), 6.95-6.83 (m, 3H), 5.87 (s., 1H), 4.19 (s., 3H), 2.89 (br. s., 1H), 2.44 (br. s., 1H), 2.26-2.08 (m, 7H), 2.03 (br. s., 1H). LCMS (ESI) m/z: 528.3 (M+1).
実施例30
4-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）シアノベンゼン
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび4-シアノフェニルボロン酸から製造し、粗製品を調製級HPLC (GX-B; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 31％-61％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物155(A1)(81.22 mg, 7.78％収率)と化合物156(A2)(102.83 mg, 8.84％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物157(B1)(165.41 mg, 15.84％収率)と化合物158(B2)(151.07mg, 14.47％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物155 (A1) / 化合物156(A2)：1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ .59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10
(dd, J = 1.1, 7.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 2.02-1.97 (m, 1H). 化合物157(B1) / 化合物158(B2)：1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 4H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.20
(s, 3H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.18 (dd, J = 7.1,
14.1 Hz, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 528.3 (M+1).
実施例31
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび4-ブロモチアゾールから製造し、粗製品を調製級HPLC (GX-B; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 20％-50％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(sfc80; AD-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 2
20 nm）によって分割して化合物159(A1)(172.03 mg, 8.17％収率)と化合物160(A2)(189.75 mg, 8.83％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物161(B1)(135.61 mg, 6.44％収率)と化合物162(B2)(147.77 mg, 7.02％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物159(A1) / 化合物160(A2)：1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 9.05 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.19 (d, J = 1.88Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.40Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 3H), 7.71-7.65 (m, 4H), 7.47 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.33 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 2.27 (s,
6H), 2.11 (m, 1H). 化合物161(B1) / 化合物162(B2)：1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 9.13 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.67 (br. s., 2H), 8.49 (br. s., 1H),
7.95-7.77 (m, 3H), 7.72 (d, J = 6.65 Hz, 2H), 7.54 (br. s., 1H), 7.31 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 2H), 6.90 (br. s., 3H), 5.88 (br. s., 1H), 4.17 (br. s., 3H), 3.00 (br. s., 1H), 2.69 (br. s., 1H), 2.37 (br. s., 6H), 2.08-2.26 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 510.2 (M+1).
実施例32
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(イソチアゾール-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび4-ブロモイソチアゾールから製造し、粗製品を調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 25％-55％;
水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分割して化合物163(A1)(54.92 mg, 2.98％収率)と化合物164(A2)(53.62 mg, 2.91％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物165(B1)(35.32 mg, 1.73％収率)と化合物166(B2)(31.97 mg, 2.04％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物163(A1) / 化合物164(A2)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) 8.99-8.94 (m, 1H), 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88-7.81
(m, 3H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.32-7.25 (m,
2H), 5.69 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.04 (s,
6H), 1.95-1.91 (m, 1H). 化合物165(B1) / 化合物166(B2)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) 9.16 (br. s., 1H), 9.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.90
(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (br. s., 2H), 6.92-6.86 (m, 3H), 5.85 (br. s., 1H), 4.18 (br. s., 3H), 2.79 (br. s., 1H), 2.31 (br. s., 1H), 2.15 (s, 7H), 2.00 (br. s., 1H). LCMS (ESI) m/z: 510.2 (M+1).
実施例33
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび2-ブロモチアゾールから製造し、調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 30％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(sfc80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物167(A1)(97.61 mg, 5.40％収率)と化合物168(A2)(103.57 mg,
5.73％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) =
60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物169(B1)(34.56 mg, 1.91％収率)と化合物170(B2)(32.81 mg, 1.81％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物167(A1)
/ 化合物168(A2)：1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 8.85 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 8.08 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.65 Hz, 4H), 7.68-7.54 (m, 3H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.31
(t, J = 6.84 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.63-2.48 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 7H), 2.11 (br. s., 1H). 化合物169(B1) / 化合物170(B2)：1H
NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 9.07 (br. s., 1H), 8.74-8.60 (m, 2H), 7.97-7.87 (m, 3H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.15 (br. s., 2H), 6.95 - 6.81 (m, 3H), 5.83 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 3H), 2.79 (br. s., 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.15 (s, 7 H), 2.01 (br. s., 1H). LCMS (ESI) m/z: 510.2 (M+1).
実施例34
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび5-ブロモチアゾールから製造し、調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％
アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物171(A1)(72.84 mg, 3.95％収率)と化合物172(A2)(69.51 mg, 3.77％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物173(B1)(91.96 mg, 4.98％収率)と化合物174(B2)(56.90 mg, 3.08％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物171(A1) / 化合物172(A2)：1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 9.00 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.76-8.58 (m, 2 H), 8.50 (br. s., 1H), 8.40 (m, 1H), 8.15 (m, 1H,), 7.88 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 7.51 (br. s.,
1H), 7.31 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.14 (br. s., 2H), 6.89 (s, 3 H), 5.84 (br. s.,
1H), 4.17 (s, 3H), 2.90 (br. s., 1H), 2.47 (br. s., 1H), 2.24 (s., 6H), 2.19-1.97 (m, 2H). 化合物173(B1) / 化合物174(B2)：1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 8.96 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.40 Hz, 2H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.96 (br. s., 1H), 2.63 (br. s., 1H), 2.37-2.25 (m, 7H), 2.16 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 510.2 (M+1).
実施例35
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-イソプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-プロペン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(1.3 g, 2.57 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1-プロペン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.65 g, 3.09 mmol)および酢酸カリウム(760 mg, 7.72 mmol)を12.0mLの1,4-ジオキサンおよび2.0mLの水に溶解させた後、窒素ガスの保護条件下で触媒量のPd(dppf)Cl2(190 mg, 0.26 mmol, cat.)を入れた。反応液を80℃で2〜3時間撹拌した。その後、反応液に20mLの水を入れ、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜2/1）によって精製して4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-プロペン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブ
タン-2-オール(1.45 g, 粗製品)を得、黄色油状であった。LCMS (ESI) m/z: 467.2 (M+1).
工程2：
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-イソプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-プロペン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(500 mg, 1.07 mmol)および塩化コバルト六水和物(1.2 g, 5.3 mmol)を25 mLのエタノールに溶解させ、さらに50℃で2回に分けて水素化ホウ素ナトリウム(1.16 g, 32.1 mmol)を入れた。その後、反応液をその温度で2時間撹拌した。5Mの塩酸で反応液をpH=1に調整した後、気泡が出なくなるまで撹拌した。濃縮後、さらに塩化アンモニウム溶液でpH=9に調整し、混合液に20 mLの水を入れ、塩化メチレン/メタノールで50 mL/回で3回抽出し、有機相を合併した後、50 mLの飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して4-(ジメチルアミノ)-1-(5-イソプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(200 mg, 25％)を得、粗製品を調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.223％ FA); 25 mL/min)によって分離・精製して化合物175(A)(13.5 mg, 2.72％収率)および化合物176(B)(10.2 mg, 2.06％收率)を得、白色固体であった。化合物175(A)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.66 (s., 1H), 8.50 (s., 1H), 8.38 (s., 1H), 7.95 (s., 1H), 7.90 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.00 Hz, 1H),7.73-7.67 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.89-6.88 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.63-2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 5H). 化合物176(B)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.56 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.21- 8.05
(m., 1H), 7.83 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.77-7.59 (m., 5H), 7.44-7.31 (m,7H), 7.79
(d, J = 8.00 Hz, 1H),7.73-7.67 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 5.63 (s, 1 H), 3.30 (s, 3H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.42-2.62 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.05 (s, 2H), 1.16-1.11 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 469.3 (M+1).
実施例36
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(フラン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよびフラン-3-ボロン酸から製造し、調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (SFC 80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分割して化合物178(A1)(95.30 mg, 8.14％収率)と化合物179(A2)(98.4 mg, 8.41％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (SFC 80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分割して化合物180(B1)(123 mg, 10.5％収率)と化合物181(B2)(145 mg, 12.4％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物178(A1) / 化合物179(A2)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.59 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 6.93-6.86 (m, 4 H), 5.70 (s, 1 H), 4.09 (s, 3 H), 2.58 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 1.96 (s, 8 H), 1.84 (d, J = 8.00 Hz, 1 H). 化合物180(B1) / 化合物181(B2)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.00 Hz, 1H),
7.56 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.26 (s, 3 H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.93-1.90 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 493.2 (M+1).
実施例37
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(フラン-2-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよびフラン-2-ボロン酸から製造し、調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 24％-54％; 水(0.223％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (SFC 80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 80/20; 55 mL/min; 220 nm）によって分割して化合物182(A1)(61.90 mg, 5.29％収率)と化合物183(A2)(71.90 mg, 6
.14％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (SFC 80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分割して化合物184(B1)(37.6 mg, 3.13％収率)と化合物185(B2)(36.6 mg, 3.12％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物182 (A1) / 化合物183(A2)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.81 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.49 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.87 (s, 3H), 6.75 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 5.80
(s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.69 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.88 (s, 1H). 化合物184(B1) / 化合物185(B2)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.93-1.90 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 493.2 (M+1).
実施例38
1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
中間体Aを調製級HPLC（HPLC-D; SYNERGI-C 200*50 10um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 70mL/min）によって分離・精製して化合物194(A)および化合物195(B)を得、いずれも白色固体であった。化合物194 (A)：1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 (br. s., 2H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.55-7.48 (m, 1H),
7.33-7.27 (m, 1H), 7.06 (br. s., 2H), 6.92-6.86 (m, 3H), 5.77 (br. s., 1H), 4.11 (s, 3H), 2.95 (br. s., 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.18-2.06 (m, 2H). 化合物195(B)：1HNMR(400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 3H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.99 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.68 (br. s., 1H), 2.38 (s, 6H), 2.30-2.14 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 505.1 (M+1).
実施例39
1-(5-(5-クロロチエン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
(5-クロロチオフェン-3-イル)ボロン酸
3-チオフェンボロン酸(750.00 mg, 5.86 mmol)およびN-クロロスクシンイミド(938.98 mg, 7.03 mmol)を5mLのテトラヒドロフランで混合し、60℃に加熱して12時間撹拌し、TLC（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=50/1）で反応の完成と示されたら、反応液を濃縮し、そして20mLの混合溶媒（石油エーテル/酢酸エチル=20/1）で一回洗浄し、ろ過・乾燥後(5-クロロ-3-チエニル)ボロン酸(500 mg, 粗製品)を得、淡黄色固体で、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。
工程2：
1-(5-(5-クロロチエン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(5-クロロ-3-チエニル)ボロン酸から製造し、調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 30％-59％;
水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 50/50; 70ml/min; 220 nm）によって分割して化合物245(A1)(55.7 mg, 16.1％収率)と化合物246(A2)(40.28 mg, 11.6％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物247(B1)(70.48 mg, 20.4％収率)と化合物248(B2)(44.37 mg, 12.8％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物245(A1) / 化合物246(A2)：1H NMR (400
MHz, methanol-d4): δ 8.66 (br. s., 2H), 8.34 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.65 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.57-7.42 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 2H),
7.14 (br. s., 2H), 6.94-6.83 (m, 3H), 5.83 (br. s., 1H), 4.15 (s, 3H), 2.95-268
(m, 1H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.15 (s, 7H), 2.03-1.88 (m, 1H). 化合物247(B1) / 化合物248(B2)：1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 8.77 (br. s., 2H), 8.52 (br. s., 1H), 8.29 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.03 Hz,
2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.92-6.82 (m, 3H), 5.83 (br. s., 1H), 4.17 (s, 3H), 2.93-2.69 (m, 1H), 2.48-2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 8H). LCMS (ESI) m/z: 543.2 (M+1).
実施例40
1-(5-(2-クロロチエン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび3-ブロモ-2-クロロチエンから反応して生成し、粗製品を調製級HPLC(HPLC-D; SYNERGI-C 200*50 10um; アセトニトリル 25％-50％; 水(0.225％ ギ酸); 80 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/i-PrOH (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分割して化合物249(A1)(60.91 mg, 3.09％収率)と化合物250(A2)(65.42 mg, 3.32％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm, I.D-5um；超臨界CO2/IPA(0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分割して化合物251(B1)(18.08 mg, 0.92％収率)と化合物252(B2)(32.55mg, 1.65％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物249(A1) / 化合物250(A2)：1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.55-8.44 (m, 2H) ,8.07 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.94-7.80 (m, 4H), 7.65 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.65 Hz,
1H), 7.49-7.31 (m, 4H), 7.14 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H) 3.22 (s, 3H) 2.57 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 2.35-2.20 (m, 3H) ,2.07 (s,
6H), 1.33-1.20 (m, 1H). 化合物251(B1) / 化合物252(B2)：1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.80-8.74 (m, 1H), 8.73-8.64 (m, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 7.96-7.81 (m, 2H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 2H) ,7.56-7.48 (m, 1H), 7.42 (d, J
= 5.77 Hz, 1H), 7.30 (s, 1 H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.92-6.83 (m, 3H), 5.89-5.81 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.20 (br. s., 7H). LCMS (ESI) m/z: 543.2 (M+1).
実施例41
1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび2-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから反応して生成し、カラムクロマトグラフィー（カラム高さ：250mm；直径：100mm；100-200メッシュシリカゲル；溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜1/1）によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物257(A1)(43.72 mg, 3.53％収率)と化合物258(A2)(38.88 mg, 3.14％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物259(B1)(13.52 mg, 1.09％収率)と化合物260(B2)(13.43mg, 1.08％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物257(A1) / 化合物258(A2)：1H NMR(400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.61-8.54 (m, 1H), 8.52-8.45(m, 1H), 8.28-8.17(m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.77-7.55 (m, 6H), 7.50-7.29 (m, 6H), 6.03-5.95 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 3.35 (br. s., 3H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.86 (t, J = 5.65 Hz, 3H), 2.69-2.52(m, 3H),
2.46 (s, 6H), 2.39-2.21 (m, 3H). 化合物259(B1) / 化合物260(B2)：11HNMR(400 MHz,
METHANOL-d4): δ 8.74-8.61 (m, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.09 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.31
(s, 1H), 7.09 (br. s., 2H), 6.89 (d, J = 2.26 Hz, 3 H), 6.25 (br. s., 1H), 5.81
(br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.21-4.03 (m, 3H), 2.96-2.82 (m, 3H), 2.70 (br. s., 2H), 2.54 (br. s., 1H), 2.28 (s, 6H), 2.17-2.02 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 525.2 (M+1).
実施例42
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メトキシ-3-ピリジル)-4-（ジメチルアミノ）-2-（1-ナフチル）-1-フェニルブタン-2-オール(200.0 mg，381.16 umol)（化合物257と化合物258の混合物）を50 mLのメタノールに溶解させ、二酸化白金(20.00 mg, 88.07 umol)を入れ、この反応液を真空に吸引して水素ガスを数回導入した後、水素ガスの圧力が50 psi、温度が50℃の条件下で24時間撹拌した。LCMSでは出発
原料が完全に消耗されたと示されたら、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して画分Aを得た。以上の反応工程と同様に、画分Bは1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メトキシ-3-ピリジル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール（化合物257と化合物258の混合物）から反応して生成した。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak IC
250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 60/40; 70 g/min; 220 nm）によって分割して化合物253(A1)(20.76 mg, 10.34％収率)と化合物254(A2)(35.47 mg, 17.67％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak IC
250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物255(B1)(21.3 mg, 10.61％収率)と化合物256(B2)(16.18mg, 8.06％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物253(A1) / 化合物254(A2)：1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.49-8.43 (m, 1H), 8.29-8.22(m, 1H), 8.09 (d, J =
6.78 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.56-7.50(m, 1H), 7.48-7.30 (m, 5H), 5.60-5.54 (m, 1H), 3.25 (br. s., 3H), 2.90-2.67 (m, 4H), 2.00 (br. s., 6H), 1.91-1.71 (m, 4H), 1.28 (br. s., 3H), 0.95-0.79 (m, 2H). 化合物255(B1) / 化合物256(B2)：1HNMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.65-8.58 (m, 1H), 8.55-8.47 (m, 1H), 7.96-7.85 (m, 3H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.11 (br. s., 2H), 6.91 (d, J = 3.01 Hz, 3H), 5.81-5.77 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.90 (br. s., 2H), 2.77 (br. s., 2H), 2.61-2.46 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z: 527.2 (M+1).
実施例43
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）ボロン酸
中間体B(700.00 mg, 1.27 mmol)を50mLのアセトンに溶解させ、10〜20℃で過ヨウ素酸ナトリウム(897 mg, 4.19 mmol)を入れた後、当該混合物をこの温度で36時間撹拌し、LCMSでは出発原料が完全に消耗されたと示された。反応液を45℃で濃縮した後50mLの水に注ぎ、そして酢酸エチルで100mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で100mL/回で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮後(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-
ヒドロキシ-2-（ナフタレン-1-イル）-1-フェニルブチル）-6-メトキシピリジン-3-イル）ボロン酸(480.00 mg, 80.51％収率)を得、褐色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 471.2(M+1).
工程2：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
酸素ガスの雰囲気で、(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）ボロン酸(200.00 mg, 425.2 umol)、酢酸銅(155 mg, 0.851mmol)、トリエチルアミン(150 mg, 1.48 mmol)および4A分子篩(1 g)を8 mLのアセトニトリルに溶解させて10〜20℃で12時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得、粗製品を調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル; 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して化合物261(A)(2.7 mg, 1.3％収率)と化合物262(B)(2.8 mg, 1.3％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物261(A)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.56 (d, J= 9.3
Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88-7.72 (m, 4H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.36 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 7.32-7.24 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.46-2.11 (m, 9H), 2.00 (br. s., 4H). 化合物262(B)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87-7.72 (m, 4H), 7.68 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.13 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.40-2.11 (m, 9H), 2.00 (br. s., 4H). LCMS (ESI) m/z: 496.3 (M+1).
実施例44
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-プロパルギル)ピリジン-3-イル)-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
トリブチル（1-プロパルギル-1-イル）スタンナン
アルゴンの保護下で、乾燥した密封缶にトリメチル（1-プロパルギル-1-イル）シラン(2.00 g, 17.82 mmol)、1,1,1,3,3,3-ヘキサブチルジスタノキサン(5.26 g, 8.82 mmol)および40mLのテトラヒドロフランを入れた。フッ化テトラブチルアンモニウム(360 mL, 360.00 mmol, テトラヒドロフラン溶液、濃度1 mol/L)を入れた後、缶を密封して60℃で2.5時間撹拌した。揮発しやすい物質を除去してトリブチル（1-プロパルギル-1-イル）スタンナン（3.5 g, 粗製品）を得、無色油状物で、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。
工程2：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-プロパルギル)ピリジン-3-イル)-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、中間体A(1.20 g, 2.37 mmol)およびトリブチル（1-プロパルギル-1-イル）スタンナン(3.5 g, 粗製品)を40 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、15〜35℃で混合液に一括で触媒量のPd(dppf)Cl2(200 mg, cat.)を入れた。反応混合物を80℃で10分間撹拌した。LCMSで反応が完成したと示された。反応混合物を15〜35℃に冷却し、100 mLの飽和フッ化カリウム溶液で反応をクエンチングして20分間撹拌した。水相を酢酸エチルで50 mL/回で3回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で50 mL/回で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜1/1）によって分離・精製して粗製品を得、さらに調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 25％-55％;
水(0.223％ FA); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (SFC 80; AD-3um; 超臨界CO2/i-PrOH (0.05％ DEA) = 60/40; 55 mL/min; 220 nm）によって分割して化合物263(A1)(41.70 mg, 3.79％収率)と化合物264(A2)(92.80 mg, 8.43％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc80; AD-3um; 超臨界CO2/i-prOH (0.05％ ジエチルアミン) = 60/40; 55 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物265(B1)(62.20 mg, 5.65％収率)と化合物266(B2)(55.20 mg, 5.02％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物263(A1) / 化合物264(A2)：1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (d, J = 8.00Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 4.00Hz, 2H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.00Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.00Hz, 1H), 7.18-7.16
(m, 2H), 6.89 (br. s., 3H), 5.66 (s, 1H), 4.10 (s, 3H) 2.06 (s, 3H), 1.93-1.82(m, 10H). 化合物265(B1) / 化合物266(B2)：1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J = 12.0Hz, 1H), 8.24 (d, J = 4.00Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.00Hz, 2H), 7.77 (d, J =
8.00Hz, 2H), 7.71-7.68(m, 2H), 7.61(t, J = 8.00Hz, 1H), 7.48(t, J = 8.00Hz, 1H),
7.40-7.35 (m, 3H) 7.28 (t, J = 8.00Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z: 465.2 (M+1).
実施例45
1-(5-(5-ブロモチエン-3-イル)2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(粗製品，1.0 g, 1.81 mmol)および2,4-ジブロモチエン(0.438 g, 1.81 mmol)を20 mLの1,4-ジオキサンおよび4 mLの水に溶解させい、炭酸カリウム(250 mg, 1.81
mmol)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(210 mg, 0.181 mmol)を入れた。反応混合物を80〜90℃で12時間撹拌した。LCMSで反応が完成したと示された。反応混合物に20mLの水を入れた。水相を酢酸エチルで400 mL/回で3回抽出し、有機相を合併して20 mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して300 mgの粗製品を得、調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um;移動相：アセトニトリル：34％-58％; 水(+0.225％ ギ酸); 流速：25 mL/min；検出波長：220 nm/254 nm)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(IC-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物275(A1)(62.53 mg, 6.01％収率)と化合物276(A2)(49.88 mg, 5.14％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 30/70; 60 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物277(B1)(53.54 mg, 5.1％収率)と化合物278(B2)(68.19 mg, 6.55％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物275(A1) / 化合物276(A2)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.66 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83-7.65 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.07 (br. s., 2H), 6.95-6.85 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.16 (s, 3H), 3.13-2.93 (m, 1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.43 (s, 6H), 2.28-2.11 (m, 2H). 化合物277(B1) / 化合物278(B2)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.64-8.48 (m, 1H), 8.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.90-7.72 (m, 4H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 6H), 2.01-1.93 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 587.1 (M+1).
実施例46
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造し、粗製品を調製型HPLC(HPLC-D; SYNERGI-C 200*50 10um; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 80 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物283(A1)(135.24 mg, 8.72％収率)と化合物284(A2)(85 mg, 5.48％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物285(B1)(39.61 mg, 2.56％収率)と化合物286(B2)(22.15 mg, 1.43％収率)を得た。化合物 283 (A1)/ 化合物 284 (A2):1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.60-8.54 (m, 1H), 8.51-8.45 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 7.93- 7.87 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.50-7.30 (m, 6H), 5.67-5.63 (m, 1H), 3.31 (s, 3H),2.78-2.71 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.01 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H). 化合物 285 (B1)/ 化合物 286 (B2):1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.87 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80-7.59 (m, 5H), 7.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.95-6.83
(m, 2H), 5.85 (m, 1 H), 4.18 (s, 3H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.25-1.95 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 571.2 (M+1).
実施例47
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、中間体A、2-(4-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(278 mg, 1.19 mmol)、Pd(dppf)Cl2(87 mg, 120 umol)および炭酸ナトリウム(378 mg, 3.57 mmol)を8mLの1,4-ジオキサンおよび1mLの水に溶解させ、80℃に加熱し、 5時間撹拌した。LCMSで反応が終了したと示された。20mLの水を反応液に入れ、酢酸エチルで30mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um; アセトニトリル 27％-57％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Column IC-10um；超臨界CO2/MeOH (0.2％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/mi
n; 220 nm）によって分離して化合物299(A1)(64.64 mg, 10.22％収率)と化合物300(A2)(76.11 mg, 12.04％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (Column AD-10um；超臨界CO2/イソプロパノール (0.1％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物301(B1)(70.65 mg, 11.17％収率)と化合物302(B2)(74.00 mg, 11.70％収率)を得た。化合物299 (A1) /化合物300 (A2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63-8.53 (m, 2H),
8.35 (br. s., 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92-6.84 (m, 3H), 5.74 (br. s., 1H), 4.11 (br. s., 3H), 3.81 (s, 3H), 1.99- 1.80 (m,
10H). 化合物301 (B1)と化合物302 (B2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61-8.48 (m, 2H), 8.18-8.10 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 6H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.13-1.88 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z = 533.3 (M+1).
実施例48
1-(5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび1-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼンから製造し、粗産物を調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 15％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物331(A1) (31.07 mg, 1.91％収率)と化合物332(A2) (31.42 mg, 1.93％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (sfc 80, AD-10um；超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物333 (B1)(25.57 mg, 1.57％収率)と化合物334 (B2)(56.93 mg, 3.5％収率)を得た。化合物331 (A1)/ 化合物332 (A2): 1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.76-8.60 (m, 1 H), 8.37 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.79-7.59 (m, 3 H), 7.49 (d, J = 10.29 Hz, 2H), 7.39 (d, J =
8.03 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.18 (br. s., 2H), 6.81-6.96 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.18 (s, 3H), 2.86-2.66 (m, 1H), 1.83-2.36 (m, 10H). 化合物 333 (B1)/ 化合物 334 (B2): 1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 8.64-8.51 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.93-7.55 (m, 8H), 7.51-7.10 (m, 8H), 5.69 (s, 1H), 3.34 (br. s., 3H), 2.72 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 2.38-1.91 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z:
549.1 (M+1).
実施例49
1-(5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから反応して製造し、粗産物を調製型HPLC(GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸);
25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Column IC-10um；超臨界CO2/MeOH (0.05％ アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物303(A1)(61.40 mg, 5.16％収率)と化合物304(A2)(59.83 mg, 5.45％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (Column IC-10um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ アンモニア水) = 75/25; 60 mL/min; 220 nm）によって分離して化合物305(B1)(56.3 mg, 5.13％収率)と化合物306 (B2)(73.17 mg, 6.66％収率)を得た。化合物303 (A1)/ 化合物304 (A2): 1H NMR (400MHz, methanol-d4): δ 8.76-8.60 (m, 2H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.68-7.43 (m, 6H), 7.30 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.18 (s, 3H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 8H), 1.94-1.84 (m, 1H) 2.55-2.64 (m, 1H) 2.29 (s, 7H) 2.08-2.17 (m, 1H). 化合物305 (B1)/ 化合物306 (B2): 1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 8.61-8.54 (m, 2H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 4H), 7.68-7.54 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 6H), 5.69 (s, 1H), 3.31 (m, 3H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.98-1.90 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z = 555.2 (M+1).
実施例50
4-(ジメチルアミノ)-1-[2-メトキシ-5-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
トリブチル(2-フェニルエチニル)すず
窒素ガスの保護下で、フェニルアセチレン(2.00 g, 19.58 mmol)を無水テトラヒドロフ
ラン（50mL）に溶解させ、-78℃でゆっくりヘキサメチルジシラザンリチウム(4.26 g, 25.45 mmol)を入れ、続いて1時間撹拌した。トリブチルすずクロリド(8.29 g, 25.45 mmol)をゆっくりこの反応液に滴下し、20℃に昇温して続いて2時間撹拌した後、30mLの塩化アンモニウム水溶液を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで30mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で15mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してトリブチル(2-フェニルエチニル)すず(7.02 g, 収率：91.65％)を得、浅黄色液体で、精製せずにそのまま次の工程に使用した。
工程2：
4-(ジメチルアミノ)-1-[2-メトキシ-5-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、中間体A、トリブチル(2-フェニルエチニル)すず(929.44 mg, 2.38 mmol)およびPd(dppf)Cl2(138.98 mg, 198.00 umol)を10mLN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、15〜35 ℃で10分間撹拌した後、100℃に加熱し、3時間撹拌した。反応液を濃縮し、調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 35％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/i-prOH (0.05％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分離して化合物335(A1) (37.69 mg, 3.8％収率)と化合物336(A2)(35.85 mg, 3.6％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/
MeOH (0.05％ アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物337(B1) (74.95 mg, 7.5％収率)と化合物338(B2) (21.14 mg, 2.1％収率)を得た。化合物335 (A1)/ 化合物336 (A2): 1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.57 (d, J = 9.16 Hz, 1
H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.93-7.75 (m, 4H), 7.74-7.58 (m, 2H), 7.57-7.24 (m, 11H), 5.66 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.84-2.69 (m, 1H), 2.43-2.24 (m, 2H), 2.15 (br. s., 6H), 2.07-1.93 (m, 1H). 化合物337 (B1)/ 化合物338 (B2):
1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.64 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.01-7.78 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.16 Hz, 2H),
7.56 (dd, J = 7.47, 2.07 Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 1 H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.17 (br. s., 2H), 6.98-6.80 (m, 3H), 5.79 (br. s., 1H), 4.17 (s, 3H), 2.81-2.62 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 8H), 1.89 (d, J = 10.42 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 527.2 (M+1).
実施例51
1-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメトキシアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロランから反応して製造し、粗産物を調製級HPLC(GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Column IC-10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 65/35; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物347(A1)(81.22 mg, 7.78％収率)と化合物348(A2)(102.83 mg, 8.84％収率)を得、白色固体であった。画分Aをキラル性SFC (Column IC-10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 40/60; 70 g/min; 220 nm）によって分離して化合物349 (B1) (165.41 mg, 15.84％収率)と化合物 350 (B2) (151.07 mg, 14.47％収率)を得た。化合物347 (A1)/ 化合物 348 (A2): 1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 8.67 (br. s., 2H), 8.32 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.18 (s, 3H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.12-2.03(m, 7H), 1.96-1.87 (m, 1H). 化合物349 (B1)/ 化合物 350 (B2): 1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 8.61-8.53 (m, 2H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.86-7.76 (m, 4H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 7H), 5.68 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.95-1.88 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z = 539.2 (M+1).
実施例52
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
2-クロロ-6-フェニルニコチン酸
2,6-ジクロロニコチン酸(15.0 g, 0.0785 mol)を60 mLのエタノール、20 mLのジメチルエーテル、10 mLの水に溶解させ、炭酸カリウム(32.0 g, 0.2355 mol)、フェニルボロン酸(11.5 g, 0.0942 mol)、Pd(PPh3)Cl2(2.75 g, 0.003925 mmol)を入れ、100℃に加熱し、5時間撹拌した。TLC(ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル = 1/3)によって反応の終了が示された。反応液を30mLの水に注ぎ、酢酸エチルで50mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=1/1）によって分離して2-クロロ-6-フェニルニコチン酸(11.0 g, 60.14％)を得、淡黄色固体であった。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H). LCMS (ESI) M/Z 234 (M+1).
工程2：
2-メトキシ-6-フェニルニコチン酸
2-クロロ-6-フェニルニコチン酸(11.0 g, 47.2 mmol)を150 mLのメタノールに溶解させ、ナトリウムメトキシド(25.5 g, 0.47 mol)を入れ、60℃に加熱し、12時間撹拌した。TLC(ビヒクル：塩化メチレン/メタノール = 20/1)によって反応の終了が示された。反応液を50 mLの水でクエンチングし、酢酸エチルで30mL/回で5回抽出し、有機相を合併し、50 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、精製せずにそのまま次の工程に使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 4.04 (s, 3H).
工程3：
N,2-ジメトキシ-N-メチル-6-フェニルニコチンアミド
2-メトキシ-6-フェニルニコチン酸(9.0 g, 0.0393 mol)を50 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.367 g, 0.0472 mol)、カルボジイミド塩酸塩(6.372 g，0.0472 mol)、トリエチルアミン(12.0 g, 0.1179 mol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.71 g, 0.0589 mol)を入れ、25℃で12時間撹拌した。TLC(ビヒクル：塩化メチレン/メタノール = 20/1)によって反応の終了が示された。反応液を30mLの水に注ぎ、酢酸エチルで50mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン/メタノール=100/1）によって分離してN,2-ジメトキシ-N-メチル-6-フェニルニコチンアミド(10.0 g, 93.6％)を得、淡黄色固体であった。LCMS (ESI) M/Z 278 (M+1).
工程4：
2-メトキシ-6-フェニルニコチンアルデヒド
0℃で、N,2-ジメトキシ-N-メチル-6-フェニルニコチンアミド(500 mg, 1.83 mmol)を15
mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、水素化アルミニウムリチウム(140 mg, 3.66 mmol)を入れ、25℃に昇温し、2時間撹拌した。TLC(ビヒクル：塩化メチレン/メタノール =
20/1)によって反応の終了が示された。反応液を10 mLの10％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチングした。水相を酢酸エチルで20mL/回で3回抽出し、有機相を20 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=1/3）によって分離して2-メトキシ-6-フェニルニコチンアルデヒド(190 mg, 48.7％)を得、淡黄色固体であった。
工程5：
(Z)-N'-((2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)メチレン)-4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド
2-メトキシ-6-フェニルニコチンアルデヒド(50.0 mg, 0.235 mmol)を10 mLのエタノールに溶解させ、4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(43.0 mg, 0.282 mmol)を入れ、25℃で、2時間撹拌した。TLC(ビヒクル：塩化メチレン/メタノール = 20/1)によって反応の終了が示された。反応液を10 mLの水に注ぎ、酢酸エチルで30mL/回で3回抽出し、有機相を20 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品を得、精製せずにそのまま次の工程に使用した。
工程6：
3-ベンジル-2-メトキシ-6-フェニルピリジン
窒素ガスの保護下で、(Z)-N'-((2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)メチレン)-4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(5.7 g, 45 mmol)、フェニルボロン酸(6.58 g, 54mmol)、炭酸カリウム(12.44 g, 45 mmol)を1,4-ジオキサンに溶解させ、80℃に加熱し、2時間撹拌した。溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル = 100/1〜10/1)によって分離して3-ベンジル-2-メトキシ-6-フェニルピリジンを得、白色固体であった。
工程7：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.58 g, 15.6 mmol）を15 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，6.1 mL, 15.25 mmol)を入れて5分間撹拌し、3-ベンジル-2-メトキシ-6-フェニルピリジン(2.1 g, 7.6 mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を入れ、-70℃で続いて1時間
撹拌した。3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オン(1.62 g, 9.12 mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解させた後、ゆっくり反応液に滴下し、滴下終了後、-70℃でさらに2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（20 mL）を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで50mL/回で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）によって分離して600
mgの粗製品を得、無色液体であった。調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 20％-54％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物1(A1)(89.2 mg, 3.3％収率)と化合物2(A2)(95.4 mg, 3.5％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 80ml/min; 220 nm）によって分離して化合物3(B1)(64.8 mg, 1.8％収率)と化合物4(B2)(69.5 mg, 2.0％収率)を得た。化合物 1 (A1)/ 化合物 2 (A2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.52 (m, 1H), 8.37 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 8.24-7.83 (m, 4H), 7.80-7.10 (m, 12H), 7.02-6.69 (m, 3H), 5.74 (br. s., 1H), 4.20 (s, 3H), 1.86 (br. s., 10H); 化合物3 (B1)/ 化合物4 (B2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 8.46-8.24 (m, 1H), 8.03 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.92-7.57 (m, 6H), 7.53-7.11 (m, 7H), 5.60 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.20-1.69 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z: 503 (M+1).
実施例53
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)-1,2-ジフェニルブタン-2-オール
工程1：
2-メトキシ-5-フェニルピリジン
窒素ガスの保護下で、5-ブロモ-2-メトキシピリジン(25.0 g, 13.3 mmol)、フェニルボ
ロン酸(16.8 g, 140 mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.5 g, 198 umol)および炭酸カリウム（55.0 g, 400 mmol）を250 mLの1,4-ジオキサンと50 mLの水の中で混合し、90℃に加熱して12時間撹拌した。TLC(ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル = 10/1)によって反応の終了が示された。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル
= 30/1〜10/1)によって分離して2-メトキシ-5-フェニルピリジン(21.0 g, 85.3 ％)を得、黄色油状物であった。LCMS (ESI) m/z: 186 (M+1).
工程2：
(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(フェニル)メタノール
窒素ガスの保護下で、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（22.9 g, 162 mmol）を無水テトラヒドロフラン（400 mL）に溶解させ、-20℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，100 mL, 37.5 mmol)を入れ、室温で10分間撹拌した。2-メトキシ-5-フェニルピリジン(20.0 g, 108 mmol)を無水テトラヒドロフラン（100mL）に溶解させた後、当該反応液に入れ、続いて2時間撹拌した。ベンズアルデヒド(13.7 g, 130 mmol)を無水テトラヒドロフラン（100mL）に溶解させた後、ゆっくり当該反応液に滴下し、室温で続いて12時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで300mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜10/1）によって分離して（2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル）（フェニル）メタノール(20.0 g, 65 ％)を得、灰白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 292 (M+1).
工程3：
3-ベンジル-2-メトキシ-5-フェニルピリジン
（2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル）（フェニル）メタノール(20.0 g, 60 mmol)、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル(20 ml)、トリエチルシラン(20 ml)を200 mlの塩化メチレンに溶解させ、50℃に加熱して12時間撹拌した。TLC(ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル = 10/1)によって反応の終了が示された。反応液を室温に冷却し、炭酸カリウムで塩基化し、塩化メチレンで200mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜10/1）によって分離して3-ベンジル-2-メトキシ-5-フェニルピリジン(18 g, 95 ％)を得、灰白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 276 (M+1).
工程4：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1,2-ジフェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.58 g, 15.6 mmol）を15 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，6.1 mL, 15.25 mmol)を入れ、5分間撹拌した。3-ベンジル-2-メトキシ-5-フェニルピリジン(2.1 g, 7.6 mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解させた後、ゆっくり反応液に滴下し、滴下終了後、-70℃で1時間撹拌した。3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オン(2.1 g, 7.6 mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解させた後、ゆっくり反応液に滴下し、滴下終了後、-70℃でさらに2時間撹拌した。-70℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（20 mL）を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで50 mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）によって分離して600 mgの無色油状物の粗製品を得、調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 30％-54％; 水(0.225％ HCl); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物21(A1)(64.8 mg, 1.8％収率)と化合物22(A2)(83.3 mg, 2.4％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物23(B1)(64.4 mg, 1.8％収率)と化合物24(B2)(69.5mg, 2.0％収率)を得た。化合物21 (A1)/ 化合物22 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.67 (d, J = 2.51 Hz,
1H), 8.54 (br. s., 1H), 8.28 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.40 Hz, 2H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 1H), 7.05-6.90 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.53-2.38 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.14-2.05 (m, 3H); 化合物23 (B1)/ 化合物24(B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.66
(d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 7.96 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.40 Hz, 2H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.37-7.30 (m, 3H),
7.29-7.21 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.51-2.37 (m,
1H), 2.23-1.96 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 453 (M+1).
実施例54
4-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
3-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン
1-(2-フルオロフェニル)エチルケトン(3.0 g, 21.7 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(2.5
g, 30 mmol)、パラホルムアルデヒド(1.0 g, 32.6 mmol)、濃塩酸(0.1 mL)を20 mLのエタノールに溶解させ、80℃に加熱して還流させ、12時間撹拌した。減圧で濃縮し、3Mの塩酸で酸型化し、塩化メチレンで15 mL/回で3回洗浄した。水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基化し、pHを10に調整した。その後、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色油状の3-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロフェニル)プロパン-1-オンの粗製品を得、精製せずにそのまま次の工程に使用した。
工程2：
4-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、3-ベンジル-2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび3-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロフェニル)プロパン-1-オンから反応して製造し、粗産物を調製級HPLC(GX-D; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 26％-50％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 65/35; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物25(A1)(58.1 mg, 1.7％収率)と化合物26(A2)(62.8 mg, 1.8％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 65/35; 80ml/min; 220 nm）によって分離して化合物27(B1)(70.3 mg, 2.0％収率)と化合物28(B2)(74.9 mg, 2.2％収率)を得た。化合物25 (A1)/ 化合物26 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.57 (m, 1H), 7.97 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 8.03, 1.63 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.40 Hz, 2H),
7.52-7.41 (m, 4H), 7.34 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 7.28-7.14 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 12.36, 7.97 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.45 (d, J =
10.67 Hz, 1H), 2.32-2.01 (m, 9H); 化合物27 (B1)/ 化合物28 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.67 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.29 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 7.427.30 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.06-6.92 (m, 5H), 5.30 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.59 (br. s., 1H), 2.51-2.18 (m, 8H), 2.15-1.98 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1).
実施例55
2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
1-(2,3-ジフルオロフェニル)エチルケトン(3.0 g, 19.2 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(2.2 g, 27.0 mmol)、パラホルムアルデヒド(860 mg, 28.8 mmol)、濃塩酸(0.1 mL)を20 mLのエタノールに溶解させ、80℃に加熱して還流させ、12時間撹拌した。減圧で濃縮し、3Mの塩酸で酸型化し、塩化メチレンで15 mL/回で3回洗浄した。水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基化し、pHを10に調整した。その後、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、1-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(1.6 g,40 ％)の粗製品を得、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。
工程2：
2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、3-ベンジル-2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび1-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オンから反応して製造し、得られた産物を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た
。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物29(A1)(40.8 mg, 1.2％収率)と化合物30(A2)(50.6 mg, 1.5％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 65/35; 80ml/min; 220 nm）によって分離して化合物31(B1)(38.9 mg, 1.1％収率)と化合物32(B2)(37.9 mg, 1.1％収率)を得た。化合物 29 (A1)/ 化合物 30 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.56
(d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 7.55-7.41 (m, 5H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.12-6.97 (m, 2H), 5.12 (s, 1H) 3.76 (s, 3H), 2.38 (d, J = 12.67 Hz, 1H), 2.25-2.02 (m, 9H); 化合物 31 (B1)/ 化合物32 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.65 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.29 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.59 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, 4H), 6.93-7.08 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.53 (br. s., 1H), 2.41-2.19 (m, 8H), 2.10-2.04 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 489
(M+1).
実施例56
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルケトン(5.0 g, 32 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(10.5 g, 128 mmol)、パラホルムアルデヒド(3.7 g, 123 mmol)、濃塩酸(0.1 mL)を30 mLのエタノールに溶解させ、80℃に加熱して還流させ、12時間撹拌した。減圧で濃縮し、3Mの塩酸で酸型化し、塩化メチレンで30 mL/回で3回洗浄した。水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基化し、pHを10に調整した。その後、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(1.8 g,26 ％)の粗製品を得、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 214 (M+1).
工程2：
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、3-ベンジル-2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オンから反応して製造し、得られた産物を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 35%-59%; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物33(A1)(22.8 mg, 0.7％収率)と化合物34(A2)(20.1 mg, 0.6％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物35(B1)(27.5 mg, 0.8％収率)と化合物36(B2)(35.4 mg, 1.0％収率)を得た。化合物 33 (A1)/ 化合物 34 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.63
(d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.54 (br. s., 1H), 8.02 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.40 Hz, 2H), 7.53-7.43 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.29-7.17 (m, 3H), 6.74-6.65 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.47 (br. s., 1H), 2.29-1.99 (m, 9H); 化合物 35 (B1)/ 化合物 36 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.65 (d, J = 2.38
Hz, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.29 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.65 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.13-6.97 (m, 5H), 6.74-6.62 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 7H), 2.14-2.06 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 489 (M+1).
実施例57
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチルケトン(3.0 g, 19.2 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(2.2 g, 27.0 mmol)、パラホルムアルデヒド(860 mg, 28.8 mmol)、濃塩酸(0.1 mL)を20 mLのエタノールに溶解させ、80℃に加熱して還流させ、12時間撹拌した。減圧で濃縮し、3Mの塩酸で酸型化し、塩化メチレンで20 mL/回で3回洗浄した。水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基化し、pHを10に調整した。その後、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、1-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(1.8 g,44 ％)の粗製品を得、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 214 (M+1).
工程2：
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、3-ベンジル-2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび1-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オンから製造し、反応して得られた産物を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物37(A1)(73.1 mg, 2.1％収率)と化合物38(A2)(75.3 mg, 2.2％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物39(B1)(49.5 mg, 1.5％収率)と化合物40(B2)(48.4 mg, 1.4％収率)を得た。化合物 37 (A1)/ 化合物 38 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.53 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.02 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 5H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.08-6.89 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.65 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 2.35 (s, 8H), 2.18-2.04 (m, 1H); 化合物 39 (B1)/ 化合物 40 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.69 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.28 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.15 Hz, 3H),
7.30 (ddd, J = 9.94, 6.37, 3.26 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 4H), 6.91-6.83 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.43 (d, J = 11.42 Hz, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 7H), 2.10-1.98 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 489 (M+1).
実施例58
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イ
ル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
3-(ジメチルアミノ)-1-(ナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン
1-(ナフタレン-1-イル)エチルケトン(100 g, 0.587 mol)、ジメチルアミン塩酸塩(49.2
g, 0.61 mol)、パラホルムアルデヒド(860 mg, 28.8 mmol)および濃塩酸(0.75 mL)を375
mLのエタノールで混合し、80℃で12時間撹拌して還流させた。減圧で濃縮し、残留物を3M HCl溶液で酸型化し、塩化メチレン(300 mL×3)で洗浄した。飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で水相を塩基化し、さらに酢酸エチル(200 ml×3)で抽出した。酢酸エチル相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品の3-(ジメチルアミノ)-1-(ナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(80 g,粗製品)を得、黄色油状で、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.59 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.04-7.82 (m, 4H), 7.65-7.43 (m, 5H), 3.28 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 2.86 (t, J
= 7.28 Hz, 2H), 2.40-2.29 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 228 (M+1).
工程2：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、3-ベンジル-2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび3-(ジメチルアミノ)-1-(ナフタレン-1-イル)プロパン-1-オンから製造し、産物を調製型HPLC(GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 27％-57％; 水(0.225
％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物9(A1)(74.6 mg, 4.1％収率)と化合物10(A2)(55.1 mg,
3.0％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AS 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物11(B1)(48.0 mg, 2.6%収率)と化合物12(B2)(56.5 mg, 3.1%収率)を得、白色産物であった。化合物 9 (A1)/ 化合物 10 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.71 (br. s., 2H), 8.52 (br. s., 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 7.94-7.81 (m, 2H), 7.72-7.62 (m, 4H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.42-7.27 (m, 2H), 7.14 (br. s., 2H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.87 (br. s., 1H), 4.17 (s, 3H), 2.91 (d, J = 15.94 Hz, 2H), 2.50 (br. s., 1H), 2.24 (s, 6H), 2.19-1.99 (m, 2H); 化合物 11 (B1)/ 化合物12 (B2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.68-8.48 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.40 Hz, 1H),
7.93 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.40 Hz, 2H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.52-7.21 (m, 11H), 5.59 (s, 1H) 3.29 (s, 6H), 2.17-1.82 (m, 10H). LCMS (ESI) m/z: 503 (M+1).
実施例59
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
2-エトキシ-5-フェニルピリジン
実施例53の工程1の方法に基づき、5-ブロモ-2-エトキシピリジンおよびフェニルボロン酸から製造し、収率は86.2％であった。LCMS (ESI) m/z: 200 (M+1)。
工程2：
(2-エトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(フェニル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、2-エトキシ-5-フェニルピリジンおよびベンズアルデヒドから製造し、収率は53.6％であった。LCMS (ESI) m/z: 306 (M+1)。
工程3：
3-ベンジル-2-エトキシ-5-フェニルピリジン
実施例53の工程2の方法に基づき、(2-エトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(フェニル)メタノールから製造し、収率は76.8％であった。LCMS (ESI) m/z: 290 (M+1)。
工程4：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、3-ベンジル-2-エトキシ-5-フェニルピリジンおよび3-(ジメチルアミノ)-1-(ナフタレン-1-イル)プロパン-1-オンから製造し、得られた反応産物を調製型HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 35％-65％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) =
50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物217(A1)(40.6 mg, 0.6％収率)と化合物218(A2)(34.6 mg, 0.5％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 70/30; 60 ml/min;
220 nm）によって分離して化合物219(B1)(32.3 mg, 0.5％収率)と化合物220(B2)(32.3 mg, 0.5％収率)を得、白色固体であった。化合物217 (A1)/ 化合物 218 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.86-8.63 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.38 Hz, 1H
), 7.90 (d, J = 7.65 Hz, 2H), 7.74-7.57 (m, 4H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.51 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 5.02,
1.76 Hz, 3H), 5.94 (br. s., 1H), 4.70-4.39 (m, 2H), 2.96-2.72 (m, 1H), 2.46-1.94 (m, 9H), 1.66 (t, J = 6.84 Hz, 3H); 化合物 219 (B1)/ 化合物 220 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.68-8.49 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.90-7.75
(m, 4H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.52-7.19 (m, 12H), 5.73 (s, 1H), 3.96 (dd, J = 9.98, 6.96 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 2.96-2.79 (m, 1H), 2.61-2.45 (m, 1H), 2.25 (br. s., 7H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.03 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 517 (M+1).
実施例60
1-(4-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
工程1：
(4-クロロフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、反応産物は2-エトキシ-5-フェニルピリジンおよび4-クロロベンズアルデヒドから反応して製造し、収率は52.3％であった。LCMS (ESI) m/z: 326 (M+1).
工程2：
3-(4-クロロベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン
(4-クロロフェニル)（2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル基）メタノール(4.5 g,
13.8 mmol)を10mLのトリエチルシランおよび10mLのトリフルオロ酢酸に溶解させ、70℃で2時間撹拌し、TLC（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=20/1）では反応が完成されたと示された。反応液を室温に冷却して飽和炭酸カリウム溶液で塩基化した後、30 mLの塩化メチレンで3回抽出し、有機相を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜10/1）によって分離・精製して3-(4-クロロベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン(2.0 g, 46.8％)を得、無色油状物であった。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.29 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 5H), 7.37 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28
(s, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98-3.92 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1).
工程3：
1-(4-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、反応産物は3-(4-クロロベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オンから反応して製造し、調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) =
50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物45(A1)(158.1 mg, 5.4％収率)と化合物46(A2)(196.8 mg, 6.5％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 70/30; 60
ml/min; 220 nm）によって分割して化合物47(B1)(140.6 mg, 4.7％収率)と化合物48(B2)(82.1 mg, 2.7％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物45(A1) / 化合物46(A2)：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ8.67-8.54 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.51 Hz, 2H),
7.67 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.34-1.63 (m, 10H).
化合物47(B1) / 化合物48(B2)：1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.70 (d, J = 2.38
Hz, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.30 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.52-2.35 (m, 1H),
2.18 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 487 (M+1).
実施例61
1-(3-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イ
ル)-2-フェニルブタン-2-オール

工程1：
(3-クロロフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、反応産物は2-エトキシ-5-フェニルピリジンおよび3-クロロベンズアルデヒドから反応して製造し、収率は64％であった。LCMS (ESI) m/z: 326 (M+1).
工程2：
(3-クロロフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノール
実施例60の工程2の方法に基づき、(3-クロロフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノールから反応して製造し、収率は57％であった。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.52-7.50 (m, 2H); 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 7.36 (m, 1 H); 7.27-7.20 (m, 3H); 7.16-7.14 (m, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.97 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 294 (M+1).
工程3：
1-(3-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（754 mg, 7.47 mmol）を15 mLの無水テトラヒドロフランの溶液に溶解させ、-70℃でn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，3.0
mL, 7.50 mmol)を1滴ずつ反応混合物に滴下し、10分間撹拌した後、3-(3-クロロベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン(1.50g, 4.82 mmol)を5mLのテトラヒドロフランに溶解させて-70℃で2分間でゆっくり当該反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を-75℃で2時間撹拌した後、-70℃でそれに3-（ジメチルアミノ）-1-フェニルプロパン-1-ケトン(896 mg, 5.06 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を-75℃で2時間撹拌し、20 mLの飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得、カラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜10/1）によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 70
ml/min; 220 nm）によって分割して化合物41(A1)(164.0 mg, 5.5％収率)と化合物42(A2)(173.0 mg, 5.6％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物43(B1)(150.0 mg, 5.2％収率)と化合物44(B2)(173.1 mg,
5.6％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物41(A1) / 化合物42(A2)：1H NMR (400 MHz, Methanol-d6): δ 8.56 (s, 1H); δ 8.48 (s, 1H); 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.60-7.57 (m, 3H); 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H);
7.31-7.27 (m, 3H); 7.16-7.13 (m, 1H); 4.94 (s, 1 H); 3.78 (s, 3H); 2.88-2.82 (m, 1H); 2.52 (s, 6H); 2.41 -2.34(m, 2H); 2.12-2.07 (m, 1H). 化合物43(B1) / 化合物44(B2)：1H NMR (400 MHz, Methanol-d6): δ 8.62 (s, 1H); δ 8.52 (s, 1H); 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.51-7.46 (m, 4H); 7.39 (t, J = 4.0
Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H); 7.19-7.16 (m, 2H); 7.00-6.98 (m, 2H); 4.96 (s, 1 H); 4.07 (s, 3H); 2.70 (m, 1H); 2.39 (s, 6H); 2.28(m, 2H); 2.17-2.10 (m, 1H). LCMS
(ESI) m/z: 487 (M+1).
実施例62
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
工程1：
(2-フルオロフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、2-エトキシ-5-フェニルピリジンおよび2-フルオロベンズアルデヒドから反応して製造し、収率は56％であった。LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1).
工程2：
3-(2-フルオロベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン
実施例60の工程2の方法に基づき、(2-フルオロフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノールから反応して製造し、収率は59％であった。LCMS (ESI) m/z: 294 (M+1).
工程3：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（801 mg, 7.94 mmol）を18 mLの無水テトラヒドロフランの溶液に溶解させ、-70℃でn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，3.2
mL, 7.95 mmol)を1滴ずつ反応混合物に滴下し、-75℃で10分間撹拌し、3-(2-フルオロベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン(1.50g, 5.12 mmol)を5mLのテトラヒドロフランに溶解させ、-70℃で2分間で当該反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を-75℃で2時間撹拌した。3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オン(986 mg, 5.57 mmol)を5mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃で反応液に入れた。添加終了後、反応混合物をさらに-75℃で2時間撹拌し、20 mLの飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得、調製級HPLC（GX-G; Boston Symmetrix C18
ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min）によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D.,
5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物49(A1)(160.0 mg, 5.5％収率)と化合物50(A2)(168 mg, 5.6％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 60 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物51(B1)(82.1 mg, 2.8％収率)と化合物52(B2)(120.3 mg, 4.3％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物49(A1) / 化合物50(A2)：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ 8.57 (s, 1H); δ 8.45 (s , 1H); 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.62-7.56 (m, 3H); 7.44-7.45
(m, 4H); 7.37-7.27 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 3H); 5.43 (s, 1 H); 3.76 (s, 3H); 2.91-2.90(m, 1H); 2.54 (s, 6H); 2.44-2.39(m, 2H); 2.14-2.10 (m, 1H). 化合物51(B1) /
化合物52(B2)：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ 8.53 (brs, 1H); δ 8.41-8.39 (m
, 1H); 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.04-8.00 (m, 1H); 7.56-7.50 (m, 4H); 7.48-7.44 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H); 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 7.14-7.11 (m, 1H); 7.02-6.96 (m, 1H); 6.94-6.90 (m, 1H); 6.74-6.69 (m, 1H); 5.47 (s, 1 H); 4.10 (s, 3H);
2.58-2.55(m, 1H); 2.28 (s, 6H); 2.20 -2.15(m, 2H); 2.10-2.07 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1).
実施例63
4-(ジメチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
工程1：
(3-フルオロフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノール
実施例53の工程3の方法に基づき、反応産物は2-エトキシ-5-フェニルピリジンおよび3-フルオロベンズアルデヒドから反応して製造し、収率は66％であった。LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1).
工程2：
3-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン
実施例60の工程2の方法に基づき、(3-フルオロフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノールから反応して製造し、収率は53％であった。LCMS (ESI) m/z: 294 (M+1).
工程3：
4-(ジメチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.44 g, 14.2 mmol）を30 mLの無水テトラヒドロフランの溶液に溶解させ、-70℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，5.6 mL, 14.0 mmol)を入れ、反応混合物を-75℃で10分間撹拌し、3-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン(2.70g, 9.20 mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解させ、-70℃で4分間で当該反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を-75℃で2時間撹拌した。3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オン(1.71 g, 9.66 mmol)を無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃で反応液に滴下した。滴下終了後、反応混合物をさらに-75℃で2時間撹拌し、20 mLの飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで30mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得、調製級HPLC（GX-G; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min）によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物53(A1)(145 mg, 3.3％収率)と化合物54(A2)(128 mg, 2.9％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 60 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物55(B1)(182 mg, 4.1％収率)と化合物56(B2)(186 mg, 4.2％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物53(A1) / 化合物54(A2)：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), δ 8.53 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 6H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 4.96 (s, 1 H), 3.77 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.16-2.05 (m, 3H). 化合物55(B1) / 化合物56(B2)：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ 8.60 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.05-6.97
(m, 2H), 6.75-6.66 (m, 1H), 5.00 (s, 1 H), 4.08 (s, 3H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1).
実施例64
4-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
工程1：
(4-フルオロフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、反応産物は2-エトキシ-5-フェニルピリジンおよび4-フルオロベンズアルデヒドから反応して製造し、収率は69％であった。LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1).
工程2：
3-(4-フルオロベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン
実施例60の工程2の方法に基づき、(4-フルオロフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノールから反応して製造し、収率は80％であった。LCMS (ESI) m/z: 294 (M+1).
工程3：
4-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.44 g, 14.2 mmol）を15 mLの無水テトラヒドロフランの溶液に溶解させ、-70℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，6.1 mL, 15.25 mmol)を入れ、温度を維持して30分間撹拌し、3-(4-フルオロベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン(2.1 g, 7.6 mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくり当該反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を-70℃で1時間撹拌した後、3-（ジメチルアミノ）-1-フェニルプロパン-1-ケトン(1.62 g, 9.12 mmol)を10 mLの無水テトラヒドロフラン溶液に溶解させ、-70℃で反応溶液に滴下した。添加終了後、反応混合物をさらに-75℃で2時間撹拌し、20 mLの飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで50mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、調製級HPLC（GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 30％-54％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min）によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物67(A1)(78.5 mg, 2.6％収率)と化合物68(A2)(89.0 mg, 2.9％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak OJ 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 60/40; 60 ml/min; 220 nm）によって分割して化合物69(B1)(64.4 mg, 1.8％収率)と化合物70(B2)(69.5 mg, 2.0％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物67(A1) / 化合物68(A2)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.66-7.52 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 4H),
7.37-7.31 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.14-7.02 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 3.77 (s,
3H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.34-2.16 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 1H); 化合物69(B1) / 化合物70(B2)：1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.18-7.08 (m, 1H), 6.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.25-1.94 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 471
(M+1).
実施例65
1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
工程1：
(2,3-ジメトキシフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび2,3-ジメトキシベンズアルデヒドから製造し、収率は55.9％であった。LCMS (ESI) m/z: 352 (M+1).
工程2：
3-(2,3-ジメトキシベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン
実施例60の工程2の方法に基づき、(2,3-ジメトキシフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノールから製造し、収率は41.9％であった。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.25 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.56-7.39 (m, 5H), 7.34 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.82 (ddd, J = 19.70, 7.91, 1.38 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 336 (M+1).
工程3：
1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、3-(2,3-ジメトキシベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オンから製造し、粗製品を調製型HPLC(GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 23％-53％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.05％ Et2NH) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物71(A1)(136.9 mg, 4.8％収率)と化合物(A2)(150.0 mg, 5.1％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.05％ Et2NH) = 60/40; 80 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物73(B1)(137.3 mg, 4.7％収率)と化合物74(B2)(86.6 mg, 3.0％収率)を得、白色固体であった。化合物71 (A1)/ 化合物72 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.52 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.59 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.66 (br. s., 1H), 2.39-2.20 (m, 8H), 2.07-1.97 (m, 1H); 化合物73 (B1)/ 化合物
74 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.61 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.65 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 4.27 Hz, 4H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.19-7.02 (m, 3H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.57 (br. s., 1H),
4.15-3.96 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.61-2.32 (m,
8H), 2.10-1.98 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 513 (M+1).
実施例66
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.2 g, 12 mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃で1滴ずつn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，5 mL, 12.5 mmol)を入れた。15分間後、3-(2,3-ジメトキシベンジル)-2-メトキシ-5-フェニル
ピリジン(2.0 g, 5.97 mmol)を8mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり反応液に入れ、1時間撹拌した。1-(3-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(1.4 g, 6.6 mmol)を8mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でゆっくり反応系に入れ、添加終了後1時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（50 mL）でクエンチングし、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出した。有機相を合併し、食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して300mgの粗製品を得、黄色糖状物で、調製型HPLC (GX-E; Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um; アセトニトリル 40％-70％; 水(0.225％ 塩酸）; 25mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc-80; IC-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 40/60; 60ml/min; 220 nm）によって分離して化合物205(A1) (21.45 mg, 0.86％収率)と化合物206(A2) (27.58 mg, 0.84％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH
(0.1％ アンモニア水) = 40/60; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物207(B1) (29.25 mg, 0.89％収率)と化合物208(B2) (23.52 mg, 0.72％収率)を得、白色固体であった。化合物205 (A1)/ 化合物 206 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.32-8.20
(m, 1H), 7.72 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.29 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77-6.58 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 9H); 化合物207 (B1)/ 化合物 208 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.80 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.0
Hz, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.79 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.54 (br. s., 1H), 4.05 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.97 (br. s., 3H), 3.05 (dt, J = 4.4, 12.1 Hz, 1H), 2.76-2.72 (m, 6H), 2.66-2.49 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 548.2 (M+1).
実施例67
2-(3-クロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール
工程1：
1-(3-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
1-(3-クロロフェニル)エチルケトン(10.0 g, 64.7 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(26.37 g, 323 mmol)、パラホルムアルデヒド(7.77 g, 258 mmol)および濃塩酸(1 mL)を20 mL
のエタノールで混合し、80℃で16時間撹拌して還流させた。減圧で濃縮した。3M塩酸溶液で酸型化した後、塩化メチレン(50 mL×3)で洗浄した。飽和炭酸ナトリウム溶液(50 mL×3)で水相を塩基化した後、酢酸エチル(50 ml×3)で抽出した。酢酸エチル相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品の1-(3-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(6.30 g, 29.76 mmol, 46.0％収率)を得、浅黄色油状物で、精製せずにそのまま次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.65-3.56 (m, 4H), 2.98 (s, 6H) 2.72 (s, 1H); LCMS (ESI) m/z: 212.2 (M+1).
工程2：
2-(3-クロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.2 g, 12 mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃で1滴ずつn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，5 mL, 12.5 mmol)を入れた。15分間後、3-(2,3-ジメトキシベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン(2.0 g, 5.97 mmol)を8mLの無水テトラヒドロフランに溶解させて反応液に入れ、1時間撹拌した。さらに1-(3-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(1.4 g, 6.6 mmol)を8mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり反応系に入れ、-78℃で1時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（50 mL）でクエンチングし、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出した。有機相を合併し、食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して300mgの粗製品を得、黄色糖状物で、調製型HPLC (GX-E; Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um; アセトニトリル 35％-65％; 水(0.225％ 塩酸）; 25mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc-80; IC-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 50/50; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物209(A1) (26.62 mg, 0.82％収率)と化合物210(A2) (29.12 mg, 0.89％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 40/60; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物211(B1) (21.87 mg, 0.67％収率)と化合物212(B2) (19.92 mg, 0.61％収率)を得、白色固体であった。化合物209 (A1)/ 化合物 210 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (s, 3H),
2.51-2.38 (m, 1H), 2.24-1.94 (m, 9H); 化合物211 (B1)/ 化合物 212 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.03 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.3 Hz, 5H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 7.01-6
.96 (m, 1H), 5.54 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.08 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z:
547.2 (M+1).
実施例68
2-(3,5-クロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール
工程1：
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
1-(3,5-ジクロロフェニル)エチルケトン(10.0 g, 52.90 mmol)およびN-メチルアミン塩酸塩(8.63 g, 105.80 mmol)を100 mLのエタノールで混合し、25℃でパラホルムアルデヒド(3.18 g, 35.30 mmol)および濃塩酸(2 mL)を入れた。78℃で72時間撹拌した。減圧で濃縮した。混合物を80 mLの水に注ぎ、塩化メチレン(50 mL×2)で洗浄した。水相を炭酸カリウム水溶液で塩基化し、pHを10に調整した後、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。酢酸エチル相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(6.85 g, 52.6％収率)を得、黄色油状物で、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 246 (M+1).
工程2：
2-(3,5-クロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.2 g, 12 mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃で1滴ずつn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，5 mL, 12.5 mmol)を入れた。15分間後、3-(2,3-ジメトキシベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン(2.0 g, 5.97 mmol)を8mLの無水テトラヒドロフランに溶解させて反応液に入れ、1時間撹拌した。さらに1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(1.5 g, 6.1 mmol)を8mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり反応系に入れ、-78℃で1時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（50 mL）でクエンチングし、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出した。有機相を合併し、食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して300mgの粗製品を得、黄色糖状物で、調製型HPLC (GX-E; Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um; アセトニトリル 38％-68％; 水(0.225％ 塩酸）; 25mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc-80; AD-5um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 30/70; 55ml/min; 220 nm）によって分離して化合物213(A1) (61.28 mg, 1.8％収率)と化合物214(A2) (29.15 mg, 0.84％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/i-PrOH
(0.1％ アンモニア水) = 70/30; 70ml/min; 220 nm）によって分離して化合物215(B1) (46.87 mg, 0.74％収率)と化合物216(B2) (25.72 mg, 0.61％収率)を得、白色固体であった。化合物 213 (A1)/ 化合物 214 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.33-8.21 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 6H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.85 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75-6.64 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.06-1.94 (m, 9H); 化合物 215 (B1)/ 化合物 216 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.16
(br. s., 1H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.87-2.56 (m, 8H), 2.30-2.16 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 581.2 (M+1).
実施例69
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
工程1：
(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび2-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒドから製造し、収率は38.2％であった。LCMS (ESI) m/z: 340 (M+1).
工程2：
3-(2-フルオロ-3-メトキシベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン
実施例53の工程3の方法に基づき、(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)メタノールから製造し、収率は60.2％であった。LCMS (ESI) m/z: 324 (M+1).
工程3：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（0.97 g, 9.62 mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランの溶液に溶解させ、-70℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，2.6 mL, 6.41 mmol)を入れ、5分間撹拌し、3-(2-フルオロ-3-メトキシベンジル)-2-メトキシ-5-フェニルピリジン(2.2 g, 6.4 mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり反応液に入れ、滴下終了後-70℃で1時間撹拌した。その後、3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オン(1.75 g, 9.6 mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、反応系に入れ、-70℃で続いて2時間撹拌した。20 mLの飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで50 mL/回で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）および調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物224(A1)(34.5 mg, 1.1％収率)と化合物225(A2)(43.1 mg, 1.4％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物226(B1)(34.5 mg, 1.1％収率)と化合物227(B2)(43.1 mg, 1.4％収率)を得、白色固体であった。化合物224（A1）/ 化合物225（A2）: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (br. s., 2H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.99 (dt, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (dt, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H),
2.03 (br. s., 8H), 1.80 (d, J=14.7 Hz, 1H); 化合物226（B1）/ 化合物227（B2）: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.49 (br. s., 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.43-2.24 (m, 1H), 2.13 (br. s., 7H), 1.90 (br. s., 1H), 1.66-1.53 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 501 (M+1).
実施例70
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール
工程1：
(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ピリジン-2-イル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、2-エトキシ-5-フェニルピリジンおよび2-ピリジンカルボキシアルデヒドから製造し、収率は41％であった。LCMS (ESI) m/z: 293 (M+1).
工程2：
O-((2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ピリジン-2-イル)メチル) S-メチルジチオ炭酸
窒素ガスの保護下で、（2-メトキシ-5-フェニル-3-ピリジル）-（2-ピリジル）メタノール（1.50 g, 5.13 mmol）を20mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、0℃で一括で水素化ナトリウム（308.00 mg, 7.70 mmol）を入れ、30分間撹拌した。その後、二硫化炭素（1.17g, 15.4 mmol）およびヨードメタン（2.18 g, 15.4 mmol）を入れ、混合物を25℃で2時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、10 mLの氷水を入れ、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜20/1）によって分離してO-((2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ピリジン-2-イル)メチル) S-メチルジチオ炭酸(1.30 g, 66.3％収率)を得、黄色固体であった。
工程3：
2-メトキシ-5-フェニル-3-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン
窒素ガスの保護下で、O-((2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ピリジン-2-イル)メチル) S-メチルジチオ炭酸（1.30 g, 3.4 mmol）およびトリブチルスタンナン（2.27 g, 7.84 mmol）を30mLのトルエンの中で混合し、25℃でAIBN（0.1eq）を入れ、80℃に昇温して6時間撹拌した。反応液を冷却して150 mLの氷水に入れ、酢酸エチルで20mL/回で3回
抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜20/1）によって分離して2-メトキシ-5-フェニル-3-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジンを得、黄色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 277 (M+1).
工程4：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、2-メトキシ-5-フェニル-3-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジンおよび3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オンから製造した。画分Aは分離過程で分解し、画分Bはメタノールで再結晶させて化合物228（B）を得た。1HNMR(400
MHz, DMSO-d6): δ 8.40-8.34 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.43
(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.17-2.11 (m,
1H), 1.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.90 (s, 6H), 1.69-1.61 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 454 (M+1).
実施例71
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-2-オール
工程1：
(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ピリジン-3-イル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよびニコチンアルデヒドから製造し、収率は41％であった。LCMS (ESI) m/z: 293 (M+1).
工程2：
O-((2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ピリジン-3-イル)メチル) S-メチルジチオ炭酸
実施例70の工程2の方法に基づき、(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ピリジン-3-イル)メタノールから製造し、収率は62％であった。LCMS (ESI) m/z: 383 (M+1).
工程3：
2-メトキシ-5-フェニル-3-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン
実施例70の工程3の方法に基づき、O-((2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ピリジン-2-イル)メチル) S-メチルジチオ炭酸から製造し、収率は62％であった。LCMS (ESI)
m/z: 277 (M+1)
工程4：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、2-メトキシ-5-フェニル-3-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジンおよび3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オンから製造した。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）および調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物229(A1)(70.4 mg, 8.2％収率)と化合物230(A2)(39.9 mg, 4.6％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm
I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物231(B1)(26.4 mg, 2.9％収率)と化合物232(B2)(23.2 mg, 2.7％収率)を得、白色固体であった。化合物229（A1） / 化合物230（A2）: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.14-7.09 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 8H),
1.69 (br. s., 1H); 化合物231（B1）/ 化合物232（B2）: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.70 (br. s., 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.21 (br. s., 1H), 7.85 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.45 (br. s., 1H), 2.21-2.13 (m, 8H), 1.99-1.92 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 454 (M+1).
実施例72
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルブタン-2-オール
工程1：
(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび4-メトキシベンズアルデヒドから製造し、収率は61％であった。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.36-8.31 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.89-3.81 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 322 (M+1).
工程2：
2-メトキシ-3-(3-メトキシベンジル)-5-フェニルピリジン
実施例60の工程2の方法に基づき、(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(3-メトキシフェニル)メタノールから製造し、収率は62％であった。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.29-8.27 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.89-6.77 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 306.1 (M+1).
工程3：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、2-メトキシ-3-(3-メトキシベンジル)-5-フェニルピリジンおよび3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オンから製造し、粗製品を調製型HPLC(GX-E; Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um; アセトニトリル 28％-58％; 水
(0.225％ 塩酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC
(Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 50/50; 70 mL/min; 220 nm）によって分離して化合物233(A1)(6.65 mg, 0.14％収率)と化合物234(A2)(6.67 mg, 0.14％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak
IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 60/40; 70 mL/min; 220 nm）によって分離して化合物235(B1)(6.65 mg, 0.14％収率)と化合物236(B2)(6.67
mg, 0.14％収率)を得、白色固体であった。化合物233（A1）/ 化合物234（A2）: 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56-8.41 (m, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 1H),
7.30-7.27 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 4.79-4.52 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 1H); 化合物235（B1）/ 化合物236（B2）: 1HNMR(400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.61 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.60
(d, J = 7.53 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.47, 3.67 Hz, 4H), 7.37 (s, 1 H), 7.28 (t,
J = 7.65 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.89-6.79 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 8.16, 1.88 Hz, 1H), 4.64 (br. s., 2H), 4.07 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.67 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 2.36 (s, 6H), 2.24 (dd, J = 18.57, 8.28
Hz, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 483.2 (M+1).
実施例73
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルブタン-2-オール
工程1：
(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび4-メトキシベンズアルデヒドから製造し、収率は29％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2
H), 7.39-7.30 (m, 5H), 6.01 (br. s., 1H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); LCMS (ESI)
m/z: 322 (M+1).
工程2：
2-メトキシ-3-(4-メトキシベンジル)-5-フェニルピリジン
実施例60の工程2の方法に基づき、(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノールから製造し、収率は68％であった。LCMS (ESI) m/z: 306 (M+1).
工程3：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、2-メトキシ-3-(4-メトキシベンジル)-5-フェニルピリジンおよび3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オンから製造した。粗製品を調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um; アセトニトリル; 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して化合物237(A)(13.57 mg, 0.53％収率)と化合物238(B)(4.96 mg, 0.2％収率)を得、白色固体であった。化合物237（A）:
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90-4.88 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.25 (br. s., 6H), 2.20-2.09 (m, 3H); 化合物238（B）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.83-3.75 (m, 6H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.12-1.97 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 483.2 (M+1)。
実施例74
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-オール
工程1：
(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(2-トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドから製造し、収率は38％であった。LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1).
工程2：
2-メトキシ-5-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン
実施例60の工程2の方法に基づき、(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノールから製造した。収率は60％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.35 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
工程3：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（973mg，9.62mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，2.56 mL, 6.41 mmol)を入れ、混合物をこの温度で0.5時間撹拌した。2-メトキシ-5-フェニル-3-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピリジン(2.19 g, 6.41 mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃で1時間撹拌した。3-（ジメチルアミノ）-1-（ナフタレン-1-イル）プロパン-1-オン（1.75g，7.69mmol）を10 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくり入れ、-70℃下2時間撹拌した。水（10mL）で反応をクエンチングし、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、食塩水（20mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜1/1）および調製級HPLC (GX-D; Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物239(B1)(8.9 mg, 2.4％収率)と化合物240(B2)(7.0 mg, 1.9％収率)を得、白色固体であった。化合物239（B1）/ 化合物240（B2）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4):
δ 9.13(d, J = 8.0Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J =
8.0Hz, 1H), 7.82-7.72 (m, 5H), 7.61 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 7H), 7.34
(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (s., 1H), 2.73-2.67 (m, 4H), 2.25 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 571 (M+1).
実施例75
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-オール
工程1：
(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
実施例53の工程2の方法に基づき、2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドから製造し、収率は62％であった。LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1)。
工程2：
2-メトキシ-5-フェニル-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン
実施例53の工程3の方法に基づき、(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノールから製造し、収率は42％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 8H), 4.06 (s, 2H), 4.03 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 344.1 (M+1).
工程3：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-オール
実施例53の工程4の方法に基づき、2-メトキシ-5-フェニル-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジンおよび3-(ジメチルアミノ)-1-(ナフタレン-1-イル)プロパン-1-オンから製造した。粗製品を調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um; アセトニトリル 33％-63％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Column AD-10um；超臨界CO2/イソプロパノール (0.2％ アンモニア水) = 80/20; 55 mL/min; 220 nm）によって分離して化合物241(A1)(33.04 mg,
0.99％収率)と化合物242(A2)(26.54 mg, 0.74％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Column AD-10um；超臨界CO2/イソプロパノール (0.2％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分離して化合物243(B1)(57.35 mg, 1.6％)と化合物244(B2)(81.39 mg, 2.45％)を得、白色固体であった。化合物241（A1） / 化合物242（A2）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.70-8.60 (m, 1H),
8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99-7.84 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 4H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 4.19 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.99-1.90 (m, 1H); 化合物243（B1）/ 化合物244（B2）： 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.62-8.57 (m, 2H), 8.21-8.14 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.69-7.56 (m, 4H), 7.47-7.33 (m, 7H), 5.78 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.98-1.92 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 571.2 (M+1).
実施例76
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン
窒素ガスの保護下で、3-ベンジル-5-ブロモ-2-メトキシピリジン(10.00 g, 35.95 mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(5.90 g, 37.75 mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.32 g, 198 umol)および酢酸カリウム（10.58 g, 107.85 mmol）を100 mLの1,4-ジオキサンと20 mLの水に溶解させ、80〜90℃に加熱し、12時間撹拌した。冷却し、ろ過し、ろ液を水に注ぎ、酢酸エチルで50 mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜30/1）によって分離して3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(10.0 g, 89.8％収率)を得、灰白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1)。
工程2：
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（0.6 g, 5.9 mmol）を10 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78°Cでゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，2.4 mL, 5.9 mmol)を入れ、添加終了後、30分間撹拌した。3-ベンジル-5-（4-クロロフェニル）-2-メトキシピリジン（0.59 g, 1.9 mmol）を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でゆっくり反応液に滴下し、1.5時間撹拌した後、1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(0.7 g, 2.85 mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でゆっくり反応系に滴下し、続いて-78℃で1.5時間撹拌した。10mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで10mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜5/1）によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分離して化合物339(A1)(96.84 mg, 9.14％収率)と化合物340(A2)(110.63 mg, 10.44％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 65/35; 70 mL/min; 220 nm）によって分離して化合物341(B1)(62.8 mg, 5.92％収率)と化合物342(B2)(42.62mg, 4.02％収率)を得、白色固体であった。化合物339（A1）/ 化合物340（A2）: 1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.52-8.47 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.40 (s, 6H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 8H), 1.70-1.60 (m, 1H); 化合物341（B1）/ 化合物342（B2）: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.71-8.64 (m, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.15-6.98 (m, 4H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.08 (s, 8H), 1.76-1.71 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 555.1 (M+1).
実施例77
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例76の工程2の方法に基づき、3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジンおよび1-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オンから製造した。粗製品を調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 32％-62％; 水(0.225％ ギ酸); 80 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/i-PrOH (0.1％
アンモニア水) = 75/25; 60 g/min; 220 nm）によって分離して化合物291(A1)(40.2 mg,
1.59％収率)と化合物292(A2)(49.5 mg, 1.96％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 75/25; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物293(B1)(13.14 mg, 0.52％収率)と化合物294(B2)(21.96mg, 0.87％収率)を得、白色固体であった。化合物291（A1）/ 化合物292（A2）: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.51-8.46 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.41 (s, 5H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.32-2.24
(m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.05 (s, 7H), 1.31-1.21 (m, 1H); 化合物293（B1）/ 化合物294（B2）: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.79-8.74 (m, 1H), 8.29-8.23
(m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.06
(s, 3H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.05 (s, 3H),
2.34-2.26 (m, 1H), 2.16 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.05-1.96 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 523.2 (M+1).
実施例78
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例76の工程2の方法に基づき、3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジンおよび3-(ジメチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)プロパン-1-オンから製造した。粗製品をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜1/1）によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D
., 10um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物295(A1)(62.2 mg, 3.82％収率)と化合物296(A2)(47.1 mg, 2.89％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 75/25; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物297(B1)(68.6 mg, 4.21％収率)と化合物298（B2）(70.3mg, 4.31％収率)を得、白色固体であった。化合物295（A1）/ 化合物296（A2）: 1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.62-8.55 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 8H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.56-6.05 (m, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.20-2.07 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H); 化合物297（B1）/ 化合物298（B2）: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.77-8.69 (m, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.86-6.78 (m, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.10 (s, 8H), 1.84-1.77 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 505.2 (M+1).
実施例79
2-(3-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（980mg，9.69mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，3.88 mL, 9.7 mmol)を入れ、添加終了後、-70℃で0.5時間撹拌した。3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(1.0 g, 3.23 mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり反応液に入れ、-70℃で1.5時間撹拌した。その後、1-(3-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(820.51mg，3.88mmol)を10mLの無水テトラヒ
ドロフランに溶解させ、反応系に入れ、-70℃で2時間撹拌した。20 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜1/1）および調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 33％-63％; 水(0.225％ ギ酸); 80 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak OJ 100×4.6 mm I.D.,
3um；超臨界CO2/i-PrOH (0.05％ i-Pr2NH) = 60/40; 60 g/min; 220 nm）によって分離して化合物351(A1)(79.1 mg, 4.7％収率)と化合物352(A2)(54.7 mg, 3.3％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 100×4.6 mm I.D., 3um；超臨界CO2/メタノール (0.05％ i-Pr2NH) = 60/40; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物353(B1)(97.6 mg, 5.8％収率)と化合物354（B2）(105.0 mg, 6.2％収率)を得、白色固体であった。化合物351（A1）/ 化合物352（A2）: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.0, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.0, 2H) 7.29-7.24 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.04-7.01 (t, J = 8.0, 2 H), 6.96 (t, J = 4.0, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.98 (s, 6H)
, 1.97-1.90 (m, 3H); 化合物353（B1）/ 化合物354（B2）: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 4.0, 1H), 7.65-7.64 (m, 3H), 7.54 (s, 4H), 7.51
(d, J = 8.0, 1H), 7.31 (t, J = 8.0, 2 H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.00,
1H), 4.75 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.10 (t, J = 8.00, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.90-1.80 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 521 (M+1).
実施例80
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(2,3-ジクロロフェニル)エタノール
窒素ガスの保護下で、2,3-ジクロロベンズアルデヒド（8.00g，15.71mmol）を80mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、0oCでゆっくりメチルマグネシウムブロミド（3Mテトラヒドロフラン溶液，45.71mL，137.1mmol）を滴下し、滴下終了後、10〜35℃で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで40mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して1-（2,3-ジクロロフェニル）エタノール（7.00g，粗製品）を得、精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 191 (M+1)。
工程2：
1-(2,3-ジクロロフェニル)エチルケトン
窒素ガスの保護下で、1-1-（2,3-ジクロロフェニル）エタノール（7.00 g, 36.64 mmol）を80mLの塩化メチレンに溶解させ、10〜35℃で一括でクロロクロム酸ピリジニウム（15.80 g, 73.28 mmol）を入れ、10〜35℃で3時間撹拌し、混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜20/1）によって分離して1-（2,3-ジクロロフェニル）エチルケトン（6.00 g, 86.62％収率）を得、黄色油状物であった。LCMS (ESI) m/z: 189 (M+1)。
工程3：
1-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
1-(2,3-ジクロロフェニル)エチルケトン(5.50 g, 29.09 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(9.49 g, 116.38 mmol)、パラホルムアルデヒド(3.41 g, 37.82 mmol)および1 mLの濃塩酸を60 mLのエタノールで混合し、80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応液を濃縮し、20 mLの3Nの希塩酸を入れ、塩化メチレンで3回洗浄し、水相を10％の炭酸カリウム水溶液でpH値を10に調整し、酢酸エチルで30mL/回で3回抽出し、酢酸エチル相を合併し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して1-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(2.40 g,33.52％収率)を得、黄色油状物であった。LCMS (ESI) m/z: 246 (M+1).
工程4：
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.49g，14.77mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，5.81 mL, 14.53 mmol)を入れ、30分間撹拌した。3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(1.50 g, 4.84 mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃
で反応液に入れ、-78℃で1.5時間撹拌した。その後、1-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(1.31 g, 5.32 mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でゆっくり反応系に入れ、続いて1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aを調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)およびキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220nm)によって分離して化合物359(A1)(69.33 mg, 2.38 ％収率)と化合物360（A2)(53.83 mg, 1.85 ％収率)を得、白色固体であった。画分Bを調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 33％-63％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)およびキラル性SFC (sfc-80; IC-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 60/40; 70 g/min; 220nm)によって分離して化合物361(B1)(69.33 mg, 2.38 ％収率)と化合物362（B2)(53.83 mg, 1.85 ％収率)を得、白色固体であった。化合物359（A1）/ 化合物360（A2）: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.16, 1.51 Hz, 1H),
7.78 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H),
7.28-7.24 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.97 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 8H); 化合物361（B1）/ 化合物362（B2）: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.38
Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.03, 1.38 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2 H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.28 (s, 1 H), 7.08-6.96 (m, 4H), 5.83 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.78 (d, J = 15.06 Hz, 1H), 2.32-2.25 (m,
1H), 2.07-2.16 (m, 7H), 2.00-1.92 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 557.1 (M+1).
実施例81
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(2,5-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
1-(2,5-ジクロロフェニル)エチルケトン(5.00 g, 26.45 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(8.63 g, 105.80 mmol)、パラホルムアルデヒド(3.10 g, 34.39 mmol)および1 mLの濃塩酸を60 mLのエタノールで混合し、80℃に加熱し、16時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、20 mLの3Nの塩酸水溶液を入れ、30 mLの塩化メチレンで3回洗浄し、水相を10％の炭酸カリウム水溶液でpHを10に調整し、塩化メチレンで50mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して1-(2,5-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(900.0mg, 粗製品)を得、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 247.1 (M+1).
工程2：
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.49 g, 14.77 mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、n-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，5.81 mL, 14.53
mmol)を入れ、30分間撹拌した。3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(1.50 g, 4.84 mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃で反応液に入れ、-78℃で1.5時間撹拌した。その後、1-(2,5-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(1.31 g, 5.32 mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でゆっくり反応系に入れ、続いて1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで20 mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）および調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 34%-64%; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/イソプロパノール (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分離して化合物363(A1)(12.81
mg, 0.48％収率)と化合物364(A2)(14.13 mg, 0.53％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80; AD-5um; 超臨界CO2/イソプロパノール (0.1％ アンモニア水) = 75/25; 60 g/min; 220 nm）によって分離して化合物365(B1)(18.56 mg, 0.64％収率)と化合物366(B2)(13.30 mg, 0.46％収率)を得、白色固体であった。化合物363（A1）/ 化合物364（A2）: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (br. s., 1H), 8.26 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 4H), 5.78 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.61 (d, J =
15.69 Hz, 1H), 2.20-2.00 (m, 8H), 1.96-1.88 (m, 1H); 化合物365（B1）/ 化合物366（B2）: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.64
Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.41, 2.64 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.26 (d, J
= 12.55 Hz, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 2.02-1.97 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 557.1 (M+1).
実施例82
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
1-（3,4-ジクロロフェニル）エチルケトン（5.00 g, 26.45 mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（8.63 g, 105.80 mmol）、パラホルムアルデヒド（3.10 g, 34.39 mmol）および1mLの濃塩酸を60mLのエタノールの中で混合し、80℃に加熱し、16時間撹拌し、反応液を真空で濃縮し、20 mLの3Nの塩酸溶液を入れ、30 mLの塩化メチレンで3回洗浄し、水相を10％の炭酸カリウム水溶液で塩基化してpHを10に調整し、塩化メチレンで30mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(3.0 g, 46.1％収率)を得、黄色固体であった。粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 247.1 (M+1).
工程2：
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.30 g, 12.81 mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランの溶液に溶解させ、-78℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，5.04mL，12.6mmol)を入れ、-78℃で30分間撹拌し、3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(1.30 g, 4.20 mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でゆっくり反応液に入れ、温度を維持して1.5時間撹拌した。その後、1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(1.14 g, 4.62 mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でゆっくり反応液に入れ、続いて1.5時間撹拌し、10 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで20 mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）および調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 32％-52％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc-80; IC-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分離して化合物367(A1)(33.16 mg, 1.31％収率)と化合物368(A2)(28.11 mg, 1.11％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80; IC-10um; 超臨界CO2/MeOH
(0.1％ アンモニア水) = 65/35; 70 g/min; 220 nm）によって分離して化合物369(B1)(24.26 mg, 0.96％収率)と化合物370(B2)(43.36 mg, 1.72％収率)を得、白色固体であった。化合物367（A1）/ 化合物368（A2）: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.40
(m, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.11-6.98 (m, 3H), 4.81 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 8H), 1.83-1.77 (m, 1H); 化合物369（B1）/ 化合物370（B2）: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.51
Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.28 Hz, 3H), 7.40 (s, 4H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.28-7.23
(m, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 8H), 1.74-1.68 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 555.1 (M+1).
実施例83
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
3-ベンジル-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
窒素ガスの保護下で、3-ベンジル-5-ブロモ-2-メトキシピリジン（4.00g，14.38mmol）、4,4,5,5-テトラメチル-2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1,3,2-ジオキサボロラン（4.38g，17.26mmol）、Pd(dppf)Cl2（1.05g，1.44mmol）および酢酸カリウム（4.23g，43.14mmol）を1,4-ジオキサン（40mL）で脱気した後、80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を温熱に冷却してろ過した。ろ液を水(100 mL)に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した（100 mL×2）。合併した有機相を飽和食塩水（200 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜20/1）によって精製して3-ベンジル-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(3.10 g, 66.3％収率)を得、白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 326 (M+1).
工程2：
3-ベンジル-5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン
窒素ガスの保護下で、3-ベンジル-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン（5.00g，15.37mmol）、1,4-ジブロモベンゼン（4.35g，18.45mmol）、酢酸カリウム（4.53g，46.12mmol）およびPd(dppf)Cl2（1.12g，1.54mmol）を50 mLの1,4-ジオキサンおよび20 mLの水に溶解させ、80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水(20 mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル（20 mL×3）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜20/1）によって精製し、3-ベンジル-5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン(3.20 g, 58.77％収率)を得、灰白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 355 (M+1).
工程3：
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（959.8mg，9.49mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，3.73 mL, 9.33 mmol)を入れた。混合物を-78℃で30分間撹拌した。その後、3-ベンジル-5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン(1.10g，3.11mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃で1滴ずつ反応液に入れた。混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。その後、1-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(722.81mg，3.39mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させて1滴ずつ反応系に入れ、滴下終了後、反応混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。10 mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、酢酸エチルで（20mL×3）抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）および調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 32％-62％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 75/25; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物307(A1) (13.10 mg, 0.69％収率)と化合物308(A2) (17.80 mg, 0.93％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80;
AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物309(B1) (27.60 mg, 1.45％収率)と化合物310(B2) (34.20 mg, 1.79％収率)を得、白色固体であった。化合物307（A1）/ 化合物308（A2）: 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 8.73 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.11-6.97 (m, 3H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.84-6.75 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 8H), 2.08 -1.97 (m, 1H); 化合物309（B1）/ 化合物310（B2）: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.46 (ddd, J = 9.76, 6.37, 3.20 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 568.9 (M+1).
実施例84
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.29g，9.95mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランの溶液に溶解させ、-78℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，3.7mL，9.25mmol)を入れ、15分間後、3-ベンジル-5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン(1.10 g, 3.11 mmol)を8mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃で反応系に入れ、混合物をこの温度で1時間撹拌した。3-(ジメチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)プロパン-1-オン(728.6mg，3.73mmol)を8mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、反応液に入れ、得られた混合物を-78℃で撹拌した。50 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで50 mL/回で3回抽出し、有機相を合併して食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、粗産物（300 mg）を得、黄色シロップで、調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc-80; IC-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60ml/min; 220 nm）によって分離して化合物319(A1) (56.0 mg, 3.3％収率)と化合物320(A2) (51.6 mg, 3.0％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 65/35; 70ml/min; 220 nm）によって分離して化合物321(B1) (45.0 mg, 2.6％収率)と化合物322(B2) (57.8 mg, 3.4％収率)を得、白色固体であった。化合物319 (A1) / 化合物 320 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.65 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.35-7.15 (m, 5H), 7.07-6.93 (m, 3H), 6.84 (br. s., 1H), 4.91 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.24-2.00 (m, 9H); 化合物321 (B1) / 化合物 322 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.65 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.46-7.19 (m, 8H), 6.87-6.76 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.13-1.83 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 549.1 (M+1).
実施例85
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例83の工程3の方法に基づき、3-ベンジル-5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジンおよび1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オンから製造した。粗製品を調製級HPLC (GX-F; Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60 mL/min; 220 nm）によって分離して化合物343(A1)(38.74 mg, 2.83％収率)と化合物344(A2)(62.93 mg, 4.60％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水)
= 70/30; 55 mL/min; 220 nm）によって分離して化合物345(B1)(51.38 mg, 3.75％収率)と化合物346(B2)(57.87mg, 4.23％収率)を得、白色固体であった。化合物343（A1）/ 化合物344（A2）:1HNMR(400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.52-8.46 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.38 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.06 (s, 8H), 1.67-1.60 (m, 1H); 化合物345（B1）/ 化合物346 （B2）: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.70-8.64 (m, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.15-7.01 (m, 4H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.08 (s, 8H), 1.76-1.72 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 601.1 (M+1).
実施例86
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.03g，10.2mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M ヘキサン溶液，4.1mL，10.2mmol)を入れ、混合物をこの温度で0.5時間撹拌した。その後、3-ベンジル-5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン(1.20g，3.39mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、反応系に入れ、-70℃で1.5時間撹拌した。 1-（3-クロロフェニル）-3-（ジメチルアミノ）プロパン-1-オン（861.2mg，4.07mmol）を10 mLの無水テトラヒドロフラ
ンに溶解させ、-70℃でゆっくり入れ、-70℃下2時間撹拌した。20 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで20 mL/回で3回抽出し、合併した有機相を食塩水（20.0 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜1/1）および調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 33％-63％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D., 3um；超臨界CO2/メタノール (0.05％ i-Pr2NH) = 95/5〜60/40; 60 mL/min; 220 nm）によって分離して化合物355(A1)(54.3 mg, 2.8％収率)と化合物356(A2)(48.3 mg, 2.5％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D., 3um；超臨界CO2/メタノール (0.05％ i-Pr2NH) = 95/5〜60/40; 60 mL/min; 220 nm）によって分離して化合物357(B1)(67.7 mg, 3.5％収率)と化合物358(B2)(72.1mg, 3.7％収率)を得、白色固体であった。化合物355（A1）/ 化合物 356 (A2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H) 7.76-7.71 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.0, 2H) 7.29-7.24 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 1H),
7.03 (t, J = 8.0, 2H), 6.96 (t, J = 4.0, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.97-1.90 (m, 3H); 化合物357（B1）/ 化合物 358 (B2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) 7.69-7.64 (m, 5H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.0, 3H), 7.32 (t, J = 8.0, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.14
(d, J = 8.0, 1H), 4.76 (s, 1H) 3.71 (s, 3H) 2.19-2.05 (m, 1H) 1.95 (s, 6H) 1.91-1.80 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 565.1 (M+1).
実施例87
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-チオモルホリノピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
4-(5-ベンジル-6-メトキシピリジン-3-イル)チオモルホリン
3-ベンジル-5-ブロモ-2-メトキシピリジン（3.00g，10.79mmol）、チオモルホリン（1.34g，12.95mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0）（1.98g，2.16mmol）、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（1.54g，3.24mmol）およびカリウム-t-ブトキシド（2.42g，21.58mmol）を混合してトルエン（30mL）で脱気し、100℃に加熱し、窒素ガスの保護下で16時間撹拌した。反応混合物を冷却して水（60mL）に注ぎ、酢酸エチルで50mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、100 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜5/1）によって精製して4-(5-ベンジル-6-メトキシピリジン-3-イル)チオモルホリン(2.50 g, 77.11％収率)を得、白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 301.4 (M+1).
工程2：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-チオモルホリノピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.01 g, 9.99 mmol）を20 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，4.0mL，10.0mmol)を入れ、混合物をこの温度で0.5時間撹拌した。4-(5-ベンジル-6-メトキシピリジン-3-イル)チオモルホリン(2.0 g, 6.66mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり反応液に入れ、1時間撹拌した。その後、3-(ジメチルアミノ)-1-(ナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(1.67 g, 7.33 mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり入れ、滴下終了後、反応液を-70℃で2時間撹拌した。20 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで20 mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）および調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 75/25; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物271(A1) (30.73 mg, 0.88％収率)と化合物272(A2) (24.68 mg, 0.70％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80; IC-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.1％ アンモニア水) = 60/40; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物273(B1) (13.94 mg, 0.40％収率)と化合物274(B2) (15.99 mg, 4.5％収率)を得、白色固体であった。化合物271（A1）/ 化合物272（A2）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.54 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.40 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.16 Hz, 1H) 7.63-7.50 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 4H), 7.31-7.22 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.30-3.11 (m, 6H), 2.82-2.66 (m, 5H), 2.61-1.91 (m, 10H); 化合物273（B1）/ 化合物274（B2）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.78-8.46 (m, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.78-7.58 (m, 3H), 7.55-7.43 (m, 1H), 7.30 (t,
J = 7.72 Hz, 1H), 7.13 (br. s., 2H), 6.94-6.83 (m, 3H), 5.76 (br. s., 1H), 4.08
(s, 3H), 3.42 (d, J = 5.02 Hz, 4H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.71 (br. s., 1H), 2.34-1.89 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 528.2 (M+1).
実施例88
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-モルホリノピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
4-(5-ベンジル-6-メトキシピリジン-3-イル)モルホリン
実施例87の工程1の方法に基づき、3-ベンジル-5-ブロモ-2-メトキシピリジンおよびモルホリンから製造し、収率は52.2％であった。LCMS (ESI) m/z: 285 (M+1).
工程2：
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-モルホリノピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（554.9mg，5.48mmol）を10 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，2.0mL，5.0mmol)を入れ、混合物をこの温度で0.5時間撹拌した。4-(5-ベンジル-6-メトキシピリジン-3-イル)チオモルホリン(1.30g，4.57mmol)を5mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり反応液に入れ、1時間撹拌した。その後、3-(ジメチルアミノ)-1-(ナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(1.25g，5.48mmol)を5mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり入れ、滴下終了後、反応液を-70℃で2時間撹拌した。10 mLの水で反応をクエンチングし、酢酸エチルで20 mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜1/1）および調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18
150*30mm*4um; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc-80; IC-3um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 60/40; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物267(A1) (55.59 mg, 2.4％収率)と化合物268(A2) (57.43mg，2.5％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80; AD-3um; 超臨界CO2/i-PrOH (0.05％ Et2NH) = 60/40; 60ml/min; 220 nm）によって分離して化合物269(B1) (49.41mg, 2.1％収率)と化合物270(B2) (51.34mg，2.2％収率)を得、白色固体であった。化合物267（A1）/ 化合物268（A2）: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.0Hz, 3H), 7.58 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.37-7.24 (m, 2H), 5.49 (s., 1H), 3.73(s, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.92-2.76 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 9H); 化合物269（B1）/化合物270（B2）: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.90-6.85 (m, 3H): 5.66 (s., 1H), 4.01 (s, 3H), 3.78 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.08-3.00 (m, 4H); 2.50-2.44 (m, 2H), 1.93 (s, 8H). LCMS (ESI) m/z: 528.2 (M+1).
実施例89
1-(5-t-ブチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
3-ベンジル-5-t-ブチル-2-メトキシピリジン
窒素ガスの保護下で、シアン化第一銅（4.44g，48.3mmol）を40 mLの無水テトラヒドロフランに懸濁させ、-78℃でゆっくりt-ブチルマグネシウムクロリド(1Mのテトラヒドロフラン溶液，96.6mL，96.6mmol)を入れ、添加終了後、-78℃で30分間撹拌した。3-ベンジル-5-ブロモ-2-メトキシピリジン（1.68g，6.0mmol）を3mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃で反応系に入れ、室温に昇温して12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで100mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜10/1）によって分離して3-ベンジル-5-t-ブチル-2-メトキシピリジン(2.0g, 粗製品)を得、黄色油状物であった。粗製
品をそのまま次の工程に使用した。
工程2：
1-(5-t-ブチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.83g，18.0mmol）を40 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5Mのn-ヘキサン溶液，4.53mL，11.3mmol)を入れ、添加終了後、30分間撹拌した。-70℃で3-ベンジル-5-t-ブチル-2-メトキシピリジン(2.2 g, 8.6 mmol)を8mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり反応液に入れ、続いて1時間撹拌した。3-ジメチルアミノ-1-(ナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(2.74g，12.0mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり反応液に入れ、-78℃で2時間撹拌した。-70℃で飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで50mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）によって分離して300 mgの粗製品を得、調製級HPLC (GX-G; Phenomenex
Synergi C18 150*30mm*4um; MeCN: 18％-48％; H2O (+0.225 HCOOH); 25 mL/min; 220 nm/254 nm)によって分離して化合物177（AとBの混合物）（10mg，2.4％収率）を得、白色固体であった。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.68 (br. s., 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 2H), 6.91-6.79 (m, 3H), 5.78 (br. s.,
1H), 4.09 (s, 3H), 2.77-2.54 (m, 1H), 2.07 (s, 9H), 1.40 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 483.3 (M+1).
実施例90
1-(6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-1-オキシド
3-ベンジル-5-（4-クロロフェニル）-2-メトキシピリジン（6.0g，19.4mmol）およびm-クロロ過安息香酸（19.66g，96.85mmol）を100mLの酢酸で混合し、80℃で2時間撹拌した。300 mLの飽和炭酸カリウム溶液で反応をクエンチングし、塩化メチレンで100mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-1-オキシド(6.31 g, 粗製品)を得、黄色油状物で、粗製品をそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 326.1 (M+1)。
工程2：
3-ベンジル-6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン
3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-1-オキシド(6.25 g, 粗製品)および100 mLのオキシ塩化リンを混合し、110℃で2時間撹拌し、冷却して氷水に注ぎ、10分間撹拌し、酢酸エチルで100 mL/回で2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル）によっ
て分離して3-ベンジル-6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(800 mg, 12.1％収率)を得、黄色油状物であった。LCMS (ESI) m/z: 344.1 (M+1)。
工程3：
1-(6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（469.5mg，4.6mmol）を5 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，1.86mL，4.65mmol)を入れ、反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、3-ベンジル-6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(800 mg, 2.32 mmol)を3mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でゆっくり反応液に入れ、添加終了後、1時間撹拌した。3-(ジメチルアミノ)-1-(1-ナフチル)プロパン-1-オン(632.8mg,2.78mmol)を2mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃でゆっくり反応液に入れ、添加終了後、1時間撹拌した。20 mLの飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで50mL/回で2回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、得られた粗製品を調製級HPLC
(GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um; アセトニトリル 38％-68％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(SFC 80; IC-5um; 超臨界CO2/メタノール (0.05％ NH3・H2O) = 60/40; 70g/min; 220 nm）によって分離して化合物221(A1)(24.55 mg, 1.85％収率)と化合物371(A2)(23.43 mg, 1.77％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(SFC 80; IC-10um; 超臨界CO2/メタノール (0.05％ NH3・H2O) = 50/50; 70 g/min; 220 nm）によって分離して化合物222(B1)(25.00 mg, 1.89％収率)と化合物223(B2)(30.76 mg, 2.32％収率)を得、白色固体であった。化合物221（A1） / 化合物371（A2）:1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.61-8.53 (m,
2H), 7.89 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1 H), 7.45 (s,
4H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.57 (m, 1 H), 2.10 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 2.01 (m, 1H). 化合物222（B1） / 化合物223（B2）: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.40, 1.00 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.79 (d,
J = 7.40 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 6H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 5.57 (s, 1 H), 3.29 (s, 3H), 2.51 (d, J = 13.18 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.03 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 571.2 (M+1).
実施例91
2-シクロヘキシル-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
シクロヘキシル-2-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルエタノール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.25 g, 12.35 mmol）を30 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，3.9
mL, 9.69 mmol)を入れ、温度を維持して10分間撹拌し、3-ベンジル-2-メトキシ-5-フェニルピリジン(2.0 g, 6.46 mmol)を30mLのテトラヒドロフランに溶解させてゆっくり反応液に入れ、続いて1時間撹拌した。シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.87 g, 7.75 mmol)を30mLのテトラヒドロフランに溶解させ、反応系に入れ、さらに1時間反応させた。塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで30mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、50 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜20/1）によって分離して1-シクロヘキシル-2-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルエタノール(1.1 g, 37.7％収率)を得、黄色固体であった。
工程2：
1-シクロヘキシル-2-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルエチルケトン
1-シクロヘキシル-2-（2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル）-2-フェニルエタノール（900mg，1.99mmol）を20mLの塩化メチレンに溶解させ、25℃で一括でクロロクロム酸ピリジニウム（1.29g，5.97mmol）およびシリカゲル（1.29g，21.47mmol）を入れ、25℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル = 30/1〜20/1)によって分離して1-シクロヘキシル-2-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルエチルケトン(800 mg, 89.4 ％)を得、黄色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1)。
工程3：
2-シクロヘキシル-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニル-4-ペンテノール
窒素ガスの保護下で、1-シクロヘキシル-2-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルエチルケトン（647.82mg，1.44mmol）を10mLのテトラヒドロフランに溶解させ、0℃でゆっくりアリルマグネシウムブロミド（1Mテトラヒドロフラン溶液，2.88mL，2.88mmol）を入れ、滴下終了後、25℃で1時間撹拌した。反応液を50 mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで50mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜20/1）によって分離・精製して2-シクロヘキシル-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニル-4-ペンテノール(580 mg, 81.9％収率)を得、黄色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 428 (M+1)。
工程4：
3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-4-フェニルブチルアルデヒド
2-シクロヘキシル-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニル-4-ペンテノール（850mg，2.0mmol）を10mLの1,4-ジオキサンおよび3mLの水に溶解させ、四酸化オ
スミウム（2.59mg，10.2umol）、2,6-ジメチルピリジン（420mg，4.0mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（1.72g，8.0mmol）を入れ、20℃で2時間撹拌した。反応液を30 mLの水で希釈し、塩化メチレンで20mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、20 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-4-フェニルブチルアルデヒド(750 mg, 粗製品)を得、黄色固体であった。粗製品をそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1)。
工程5：
2-シクロヘキシル-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-4-フェニルブチルアルデヒド（750mg，1.6mmol）を10mLのメタノールに溶解させ、ジメチルアミン塩酸塩（650mg，8.0mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（190mg，3.2mmol）を入れ、20℃で2時間撹拌し、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、20mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 15％-45％; 水(0.225％ 甲酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/i-PrOH (0.2％ NH3・H2O) =
80/20; 55 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物186(A1)(67.8 mg, 3.5％収率)と化合物187(A2)(60.2 mg, 3.3％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.2％ NH3・H2O) = 70/30; 60 ml/min;
220 nm）によって分離して化合物188(B1)(35.6 mg, 2.1％収率)と化合物189(B2)(38.7 mg, 2.4％収率)を得、白色固体であった。化合物186（A1）/化合物187（A2）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.85 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 4H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.407.35 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 4.48 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.06 (s, 6H), 1.93-1.52 (m, 8H), 1.24-0.71 (m, 6H); 化合物188（B1）/ 化合物187（A2）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.58 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.40 Hz, 2H), 7.58-7.50 (m,
2H), 7.45 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.96-1.51 (m, 7H), 1.20-0.79 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1).
実施例92
2-シクロペンチル-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例91の方法に基づき、工程1、2、3、4、5の順で、工程1でシクロヘキサンカルボキシアルデヒドの代わりにシクロペンタンカルボアルデヒドを使用した。粗製品を調製級HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um; アセトニトリル 30％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して化合物190（AとBの混合物）を得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.59 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 6H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.79 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 1.72-1.44 (m, 4H), 1.22-0.97 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 445 (M+1)。
実施例93
2-ベンジル-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1,3-ジフェニルプロパン-2-オール
実施例91の工程1の方法に基づき、3-ベンジル-2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび2-フェニルアセトアルデヒドから製造し、収率は36％であった。LCMS (ESI) m/z: 396 (M+1)。
工程2：
1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1,3-ジフェニルプロパン-2-オン
実施例91の工程2の方法に基づき、1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1,3-ジフェニルプロパン-2-オールから製造し、収率は50％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 14H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (d, J = 7.0Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z: 394 (M+1)。
工程3：
2-ベンジル-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニル-4-ペンテン-2-オール
実施例91の工程3の方法に基づき、1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1,3-ジフェニルプロパン-2-オンおよびアリルマグネシウムブロミドから製造し、収率は45％であった。LCMS (ESI) m/z: 436 (M+1)。
工程4：
3-ベンジル-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-4-フェニルブチルアルデヒド
実施例91の工程4の方法に基づき、2-ベンジル-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニル-4-ペンテン-2-オールから製造し、粗製品をそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 438 (M+1)。
工程5：
2-ベンジル-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
3-ベンジル-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-4-フェニルブチルアルデヒド（1.0g，2.3mmol）およびジメチルアミン塩酸塩（563mg，6.9mmol）を10mLのメタノールに溶解させてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（217mg，3.45mmol）を入れ、混合物を16℃で続いて16時間撹拌した。反応混合物を20mLの水に注ぎ、酢酸エチルで30mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、調製型HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと化合物193（B）(283.7 mg, 24.16％収率)を得た。画分Aをキラル性SFC (Column OD-5um；超臨界CO2/MeOH (0.2％ アンモニア水) = 80/20; 55 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物191(A1)(26.91 mg, 2.5％収率)と化合物192(A2)(20.0 mg, 1.9％収率)を得た。化合物191（A1） / 化合物192（A2）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (q, J = 7.7 Hz, 3H), 7.28-7.20 (m, 6H), 4.49 (s, 1H), 3.98 (s, 3H),
2.90-2.81 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.73-1.61 (m, 2H); 化合物193（B）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.85 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.29 (s, 6H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.44 (s, 6H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 467.2 (M+1).
実施例94
4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
2-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)-2-フェニルエタノール
実施例91の工程1の方法に基づき、3-ベンジル-2-メトキシ-5-フェニルピリジンおよび1-ナフトアルデヒドから製造し、収率は43.4％であった。LCMS (ESI) m/z: 432 (M+1)。
工程2：
2-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)-2-フェニルエチルケトン
実施例91の工程2の方法に基づき、2-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)-2-フェニルエタノールから製造し、収率は47％であった。LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1)。
工程3：
1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニル-4-ペンテン -2-オール
実施例91の工程3の方法に基づき、2-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)-2-フェニルエチルケトンおよびアリルマグネシウムブロミドから製造し、収率は79.4％であった。LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1)。
工程4：
3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)-4-フェニルブチルアルデヒド
実施例91の工程4の方法に基づき、1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニル-4-ペンテン-2-オールから製造し、粗製品をそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 474 (M+1)。
工程5：
4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)-4-フェニルブチルアルデヒド（0.8g，1.69mmol）を1,2-ジクロロエタン（10 mL）に溶解させ、2-（メチルアミノ）エタノール（634mg，8.45mmol）を入れ、酢酸を入れてpHを5に調整し、混合物を15℃で0.5時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（159mg，2.53mmol）を入れ、そして15℃で続いて2時間撹拌した。反応混合物を30mLの水に注ぎ
、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、調製型HPLC (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um; アセトニトリル 25％-55％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 60/40; 45g/min; 220 nm）によって分離して化合物198(A1)(28.14mg，3.13％収率)と化合物199(A2)(27.29 mg, 3.03％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/i-PrOH (0.2％ アンモニア水) = 75/25; 60 g/min; 220 nm）によって分離して化合物200(B1)(44.9mg，4.99％収率)と化合物201(B2)(40.14mg，4.46％収率)を得、白色固体であった。化合物198（A1）/ 化合物199（A2）: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.56-8.44 (m, 2H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.28 Hz, 3H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.50-7.30 (m, 10H), 5.65-5.62 (m, 1H), 3.54-3.35 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 3H), 2.16 (s, 4H); 化合物200（B1）/ 化合物201（B2）: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.73-8.67 (m, 1H), 8.65-8.58 (m, 1H), 8.40-8.31 (m, 2H), 7.91 (s, 2H), 7.71-7.63 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.65 Hz, 4H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.18 (br. s., 2H), 6.94-6.90 (m, 3H), 5.85-5.81 (m, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.25 (s, 5H), 2.17-2.08 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 533.3 (M+1).
実施例95
1-(3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)-4-フェニルブチル)アゼチジン-3-オール
t-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸 t-ブチル（1.5g，8.66mmol）の塩化メチレン（40ml）溶液に2,2,2-トリフルオロ酢酸（5mL）を入れ、15 ℃で1時間撹拌し、真空で濃縮し、アゼチジン-3-オール（617mg）。得られたアゼチジン-3-オール（617mg，8.45mmol）を1,2-ジクロロエタン（10mL）に溶解させ、トリエチルアミン（2mL）を入れ、pHを5〜6に調整し、3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)-4-フェニルブチルアルデヒド（0.8g，1.69mmol）を入れ、0.5時間後シアノ水素化ホウ素ナトリウム（159mg，2.53mmol）を入れ、15℃で2時間撹拌した。反応混合物を30mLの水に注ぎ、酢酸エチルで30mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、調製型HPLC (GX-E; Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um; アセトニトリル 39％-69％; 水(0.225％ 塩酸); 25mL/min)によって分離して白色固体の化合物202（A）（68.22mg，7.61％収率）と画分Bを得た。画分Bをキラル性SFC (Chiralpak AD 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60
mL/min; 220 nm）によって分離して化合物203(B1)(11.44mg，1.28％収率)と化合物204(B2)(8.45 mg, 0.94％収率)を得、白色固体であった。化合物202（A）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.63-8.55 (m, 1H), 8.53-8.44 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.88- .80 (m, 2H), 7.78-7.62 (m, 4H), 7.41 (t, J = 6.40 Hz, 10H), 5.75-5.68 (m, 1H),
4.42-4.32 (m, 1H), 3.88 (d, J = 9.54 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H). 化合物203（B1）/化合物204（B2）: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.80-8.68 (m, 1H), 8.64-8.52 (m, 1H), 8.40-8.31 (m, 1H), 7.95-7.78 (m, 2H), 7.75-7.57 (m, 4H), 7.51 (t, J =7.15 Hz,
3H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.10 (br. s., 2H), 6.93 (br. s., 3H), 5.83 (br. s., 1H), 4.41-4.29 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 531.2 (M+1).
実施例96：
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
2-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-フェニルエタノール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（2.18g，21.5mmol）を30 mLのTHFに溶解させ、撹拌しながら-78℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，8.4 mL, 21. mmol)を入れた。混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後3-ベンジル-5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン(2.5g，7.06mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解させ、1滴ずつ反応液に入れ、-78℃で1時間撹拌した。その後、2,3-ジフルオロベンズアルデヒド（1.10g，7.77mmol）を20mLのテトラヒドロフランに溶解させ、5分間で1滴ずつ入れた。反応混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。10mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、加熱乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜20/1）によって分離して2-[5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシ-3-ピリジル]-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-フェニルエタノール(1.10 g, 31.39％収率)を得、灰白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 497.3 (M+1)。
工程2：
2-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-フェニルエチルケトン
窒素ガスの保護下で、2-[5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシ-3-ピリジル]-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-フェニルエタノール（1.10g，2.22mmol）およびクロロクロム酸ピリジニウム（1.44g，6.66mmol）を20mLの塩化メチレンに溶解させ、20〜30℃で窒素ガスで1
2時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜20/1）によって分離して2-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-フェニルエチルケトン(0.8 g, 72.90％収率)を得、黄色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 495.3 (M+1)。
工程3：
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-フェニル-4-ペンテン-2-オール
窒素ガスの保護下で、2-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-フェニルエチルケトン（0.8 g，1.62 mmol）を15mLのテトラヒドロフランに溶解させ、0℃でアリルマグネシウムブロミド（1Mテトラヒドロフラン溶液，8.10 mL，8.1 mmol）を入れた。混合物を0℃で2時間撹拌し、10 mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、酢酸エチルで10mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して産物の1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-フェニル-4-ペンテン-2-オール（800mg，粗産物）を得、黄色固体で、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 537.4 (M+1)。
工程4：
4-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアルデヒド
窒素ガスの保護下で、1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-フェニル-4-ペンテン-2-オール（800.00 mg，1.49 mmol）および2,6-ジメチルピリジン（319.61 mg，2.98 mmol）を1,4-ジオキサン（15mL）および3mLの水に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（1.28g，5.97mmol）および四酸化オスミウム（37.92mg，149.14ummol）を入れ、20 ℃で2時間撹拌し、10mLの水で反応液を希釈し、酢酸エチルで10mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、20 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、4-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアルデヒド（800mg，粗産物）を得、黄色油状物で、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 539.4 (M+1)。
工程5：
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
4-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアルデヒド（800mg，1.49mmol）およびジメチルアミン塩酸塩（605.8mg，7.43mmol）を10mLのメタノールに溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（112mg，1.78mmol）および0.1mLの濃塩酸を入れ、反応混合物を10-35℃で2時間撹拌し、10mLの水で希釈し、塩化メチレンで10mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、加熱乾燥し、調製型HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 31％-61％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/イソプロパノール (0.1％ アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分離して化合物311(A1) (31.19mg，3.41％収率)と化合物312(A2) (28.76mg，3.15％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/イソプロパノール (0.1％
アンモニア水) = 55/45; 70 mL/min; 220 nm）によって分離して化合物313(B1) (28.76mg， 3.15％収率)と化合物314(B2) (18.40mg，2.01％収率)を得、白色固体であった。化合物311（A1）/ 化合物312（A2）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.63 (s, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.30 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.28 Hz, 3H), 7.08-6.94 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.51 (br. s., 1H),2.39-2.15 (m, 8H), 2.11-1.99 (m, 1H); 化合物313（B1）/ 化合物314（B2）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.53 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.48 (br. s., 1H), 2.30-2.02 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 568.9 (M+1).
実施例97
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-3-ピリジル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール
実施例96の方法に基づき、工程1、2、3、4、5の順で、本実施例の表題化合物を製造し、中では、工程1で3-ベンジル-5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジンの代わりに3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジンを使用した。粗製品を調製級HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 25％-55％; H2O(+0.0023 HCOOH); 25 ml/min; 220 nm/254 nm)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (カラム：IC-10um；条件：30％ MeOH(アンモニア水) 60 mL/min; 検出波長：220 nm）によって分離して化合物287(A1)(19.79 mg, 2.6 ％収率)と化合物288(A2)(67.04 mg, 2.9 ％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (カラム：IC-10um；条件：25% MeOH(アンモニア水) 60 mL/min; 検出波長：220 nm）によって分離して化合物289(B1)(67.04 mg, 2.9 ％収率)と化合物290(B2)(68.91 mg, 2.0 ％収率)を得、白色固体であった。化合物287(A1) / 化合物288(A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.65 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.39-7.38 (d, J = 7.65 Hz, 3H), 7.11-6.92 (m, 4H), 5.25 (s, 1 H), 4.08 (s, 3H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.56-2.38 (m, 8H), 2.11-2.07 (m, 1H); 化合物289(B1) / 化合物290(B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.40 Hz, 3H), 7.57-7.22 (m, 13H), 7.17-6.92 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.05 (m, J = 4.89 Hz, 1H), 2.44-2.30 (s, 8H), 2.17-2.14 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 523.2 (M+1).
実施例98
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
2-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フェニルエタノール
実施例96の工程1の方法に基づき、3-ベンジル-5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジンおよび3,5-ジフルオロベンズアルデヒドから製造し、収率は22.8％であった。LCMS (ESI) m/z: 496 (M+1)。
工程2：
2-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-
2-フェニルエチルケトン
実施例96の工程2の方法に基づき、2-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フェニルエタノールから製造し、収率は94％であった。LCMS (ESI) m/z: 494 (M+1)。
工程3：
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-フェニル-4-ペンテン-2-オール
実施例96の工程3の方法に基づき、2-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フェニルエチルケトンおよびアリルマグネシウムブロミドから製造し、粗製品をそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 536/538 (M+1).
工程4：
4-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアルデヒド
実施例96の工程4の方法に基づき、1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-フェニル-4-ペンテン-2-オールから製造し、粗製品をそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 538/540 (M+1).
工程5：
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、4-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアルデヒド(500.00 mg, 928.71 umol)およびジメチルアミン塩酸塩(378.64 mg, 4.64 mmol)を10mLのメタノールに溶解させ、0℃で一括でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（87.54 mg, 1.39 mmol）および0.1mLの濃塩酸を入れ、10-35℃で2時間撹拌した。反応液を20mLの水で希釈し、塩化メチレンで10mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、得られた粗製品を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 33％-63％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/イソプロパノール (0.1％ アンモニア水) = 75/25; 60g/min; 220 nm）によって分離して化合物315(A1)(9.83 mg, 1.73％収率)と化合物316(A2)(14.89 mg, 2.61％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/イソプロパノール (0.1％ アンモニア水) = 65/35; 65 mL/min; 220 nm）によって分離して化合物317(B1)(27.33 mg, 4.8％収率)と化合物318(B2)(30.72 mg, 5.39％収率)を得、白色固体であった。化合物315(A1) / 化合物316 (A2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.66 (d, J = 2.01 Hz, 1H)，8.29 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.53 Hz,
2H), 7.11-6.97 (m, 5H), 6.67 (t, J = 8.91 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.39 (br. s., 1H), 2.18-2.02 (m, 9H); 化合物317（B1）/ 化合物318（B2）: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.63 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.53 Hz, 2H),
7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.68 (t, J = 8.78 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.34 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 2.20-1.88 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 568.9 (M+1).
実施例99
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール
実施例98の方法に基づき、工程1、2、3、4、5の順で、本実施例の表題化合物を製造し
、中では、工程1で3-ベンジル-5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジンの代わりに3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジンを使用した。粗製品を調製型HPLC(GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 22％-52％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分A（145.8mg）と画分B（220.1mg）を得た。画分Aをキラル性SFC (IC-10um；25％ MeOH (0.1％ アンモニア水) 60 mL/min; 220 nm）によって分離して化合物279(A1)(12.63 mg, 2.7％)と化合物280(A2)(10.10 mg, 2.6％)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (AD-10um., 5um; 30% i-PrOH (0.1％ アンモニア水) 60 g/min; 220 nm）によって分離して化合物281(B1)(65.57 mg, 6.8 ％)と化合物282(B2)(95.54 mg, 7.9％)を得、白色固体であった。化合物279(A1)/ 化合物280(A2): 1H NMR (400 MHz, METHANO L-d4): δ 8.66 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.72-7.26 (m, 6H), 7.18-6.92 (m, 5H), 6.67-6.65 (t, J = 8.85 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.18-1.96 (m, 10H); 化合物281(B1)/ 化合物282(B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.64 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.40-7.08 (m, 5H), 6.68 (t, J = 8.91 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.41-2.21 (m, 1H), 2.17-1.96 (m, 8H), 1.95-1.77(m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 523 (M+1).
実施例100
1-(4-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール
工程1：
（5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル）（4-クロロフェニル）メタノール
窒素ガスの保護下で、3,5-ジブロモ-2-メトキシピリジン（10.0 g, 37.4 mmol）を無水ジエチルエーテル（50 mL）に溶解させ、-78℃でゆっくりn-ブチルリチウム(100 mL, 37.5 mmol)を入れ、続いて30分間撹拌した。4-クロロベンズアルデヒド(6.32 g, 44.9 mmol)を20mLの無水ジエチルエーテル（20mL）に溶解させた後、ゆっくりこの反応液に滴下し、滴下終了後、-78℃で続いて1時間撹拌した、100mLの塩化アンモニウム水溶液を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで50mL/回で2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して（5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル）（4-クロロフェニル）メタノール(6.20 g, 収率：50.37％)を得、白色固体であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 3.85 (s, 3H)。
工程2：
5-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン
（5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル）（4-クロロフェニル）メタノール(6.2 g, 18.8 mmol)を20mLの塩化メチレンおよび10mLのトリフルオロ酢酸に溶解させ、10 mLのトリエチルシランを入れ、70℃で2時間撹拌し、TLC（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=10/1）では反応が完成されたと示された。反応液を濃縮し、100 mLの炭酸ナトリウム溶液を入れ、塩化メチレンで30 mL/回で2回抽出し、有機相を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=100/1）によって分離して5-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(5.0 g, 84％)を得、無色油状物であった。
工程3：
1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（4.86 g, 48.00 mmol）を50 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、-78 °Cでゆっくりn-ブチルリチウム(2.5M n-ヘキサン溶液，19mL，48.0mmol)を入れ、-78℃で続いて1時間撹拌した。5-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-
2-メトキシピリジン(5.00 g, 16.00 mmol)を50mLのテトラヒドロフランに溶解させた後、ゆっくり反応液に滴下し、滴下終了後、-78℃で1時間撹拌した。3-(ジメチルアミノ)-1-(1-ナフチル)プロパン-1-オール(4.00 g, 17.60 mmol)を50mLのテトラヒドロフランに溶解させた後、ゆっくり反応液に入れ、滴下終了後、-78℃でさらに1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで100mL/回で2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜10/1〜5/1）によって分離して1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール(5.0 g, 57.8％収率)を得、白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 539, 541.1 (M+1).
工程4：
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール(1.90 g, 3.52 mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(660 mg, 4.22 mmol)、炭酸カリウム（972 mg, 7.04 mmol）およびPd(dppf)Cl2(127 mg, 0.176 mmol)を20mLの1,4-ジオキサンおよび4mLの水に溶解させ、80℃に加熱して5時間撹拌した。反応液を50 mLの水に注ぎ、酢酸エチルで30mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜5/1）によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc80; IC-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.05% アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物327(A1) (230 mg, 11.44％収率)と化合物328(A2)(177 mg, 8.80％収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc80; IC-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.05% アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物329(B1) (170 mg, 8.45％収率)と化合物330(B2)(156 mg, 7.75％収率)を得、白色固体であった。化合物327(A1) / 化合物328(A2):1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 8.49 (d, J =2 .38 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 4H), 7.65 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.22 Hz, 1H), 7.48-7.33 (m, 8H), 5.61 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.11-2.04 (m, 7H), 2.02-1.97 (m, 1H); 化合物329 (B1) / 化合物330 (B2): 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 8.32
(d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.14
(d, J = 8.53 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.56 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H), 2.00-1.95 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 571.2 (M+1).
実施例101
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール
工程1：
1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-ピナコリルボラン)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール(1.6 g, 2.96 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.5 g, 5.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2(107 mg, 148 umol)および酢酸カリウム（409.2 mg, 5.9 mmol）を20 mLの1,4-ジオキサンに溶解させ、80℃に加熱し、16時間撹拌した。60mLの水を反応液に入れ、酢酸エチルで20mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜10/1）によって分離して1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-ピナコリルボラン)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール(1.4 g, 80.5％収率)を得、黄色油状物であった。LCMS (ESI) m/z: 587.3 (M+1).
工程2：
1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-ピナコリルボラン)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール(1.4 g, 2.39 mmol)、1,4-ジブロモベンゼン(0.675 g, 2.86 mmol)、炭酸カリウム（659 mg, 4.77 mmol）およびPd(dppf)Cl2(86 mg, 0.119mmol)を20mLの1,4-ジオキサンおよび4mLの水に溶解させ、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を60 mLの水に注ぎ、酢酸エチルで30mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜5/1）によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC (sfc80; IC-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.05% アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物323(A1) (48.40 mg, 3.29％収率)と化合物324(A2)(50.10 mg, 3.41％収率)を得た。画分Bをキラル性SFC (sfc 80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05％ アンモニア水) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm）によって分離して化合物325(B1) (10.90 mg, 0.74％収率)と化合物326(B2) (24.70 mg, 1.68％収率)を得た。化合物323(A1) / 化合物324 (A2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.14 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.53 -7.60 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 5.59
(s, 1H) 3.30 (s, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H) 2.32-2.26 (m, 1H), 2.19 (s, 6H) 2.04-1.97 (m, 1H). 化合物325 (B1) / 化合物326 (B2): 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 8.71 (br. s., 1H), 8.58 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 17.07, 7.78 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.53 Hz, 3H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.12
(m, 2H), 2.05 ( s, 6H), 2.01-1.95 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 617.1 (M+1).
実施例102
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(p-メチルフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
中間体A（1.50 g，2.97 mmol）、p-メチルフェニルボロン酸（485 mg，3.56 mmol）、酢酸カリウム（583 mg，5.94 mmol）およびPd(dppf)Cl2（109 mg，148.97ummol）を1,4-ジオキサン/H2O（16 mL/4 mL）の混合溶媒に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱し、窒素ガスの保護下で16時間反応させた。反応混合物を水（30 mL）に注ぎ、当該混合物を酢酸エチルで（30 mL×3）抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1）にかけ、そして調製級HPLC(GX-G; Phenomenex Synergi
C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって精製して画分Aと画分Bを得た。中では、画分Aをキラル性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ NH3・H2O) = 50/50; 70 g/min; 220 nm）によって分離して化合物371(A1)(95.16 mg, 6.20％収率)と化合物372(A2)(124.42 mg, 8.11％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D.,
10um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ NH3・H2O) = 60/40; 70 g/min; 220 nm）によって分離して化合物373(B1)(73.94 mg, 4.82％収率)と化合物374(B2)(86.76 mg, 5.65％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物371 (A1) / 化合物372 (A2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92-8.71 (m, 1H), 8.68-8.55 (m, 1H), 8.36-8.28 (m, 1H), 7.96-7.79 (m, 2H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 2H),
6.92-6.85 (m, 3H), 5.86-5.80 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.42 (s,
3H), 2.06 (br. s., 9H). 化合物373 (B1) / 化合物374 (B2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.50-8.44 (m, 1H), 8.43-8.34 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.92-7.74 (m, 4H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.48-7.34 (m, 4H), 7.30 (br. s., 3H), 7.25-7.18 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.38-3.23 (m, 3H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.29-2.11 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 517.3 (M+1).
実施例103
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例102の方法に基づき、中間体Aおよび（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸から表題化合物を製造した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル= 30/1〜5/1）によって精製し、そして調製型HPLC（GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25mL/min）によって分離・精製し、画分Aと画分Bを得たが、中では、画分Aはキラル性SFC（Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界 CO2/ MeOH (0.1％NH3・H2O) =70/30;
60g/min; 220nm）によって分離して化合物375（A1）（80.17 mg，4.60％収率）と化合物376（A2）（64.19 mg，3.68％収率）を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ NH3・H2O) = 65/35; 70 g/min; 220 nm）によって分離して化合物377(B1)(121.62 mg, 6.98％収率)と化合物37
8(B2)(115.28 mg, 6.62％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物375（A1）/化合物376（A2）: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.83-8.77 (m, 1H), 8.66-8.59 (m, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 4H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.18 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 3H), 5.87-5.82 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.11 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 7H); 化合物377（B1）/化合物378（B2）: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.52-8.38 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.86-7.76 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.28 (m, 8H), 7.25 (br. s., 1H), 5.64 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.11 (br. s., 7H); LCMS (ESI) m/z: 587.2 (M+1).
実施例104
1-(5-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例102の方法に基づき、中間体Aおよび（4-クロロ-3-メトキシフェニル）ボロン酸
から表題化合物を製造した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル= 30/1〜5/1）、および調製型HPLC（GX-G; Phenomenex Synergi
C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25mL/min）によって分離・精製し、画分Aと画分Bを得たが、中では、画分Aはキラル性SFC（Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界 CO2/ MeOH (0.1％NH3・H2O) =55/45; 70g/min; 220nm）によって分割して化合物379（A1）（15.06 mg，2.13％収率）と化合物380（A2）（23.37 mg，3.31％収率）を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/MeOH (0.1％ NH3・H2O) = 40/60; 70 g/min; 220 nm）によって分割して化合物381(B1)(14.96 mg, 2.12％収率)と化合物382(B2)(24.83 mg, 3.51％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物379 (A1) /化合物380 (A2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.76-8.69 (m, 1H), 8.68-8.63 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.17 (br. s., 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92-6.88 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H), 1.98 (s, 9H); 化合物381 (B1) /化合物382 (B2):1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.55-8.48 (m, 1H), 8.46-8.41 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 4H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.03 (br. s., 9H); LCMS (ESI) m/z: 567.2 (M+1).
実施例105
2-(2-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(2-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
窒素ガスの保護下で、1-（2-ブロモフェニル）エチルケトン（5.00 ，25.12 mmol）およびジメチルアミン塩酸塩（8.19 g，100.48 mmol）のEtOH（100 mL）混合物に20℃で一括でパラホルムアルデヒド（2.94 g，32.66 mmol）および濃塩酸（12 M，0.1 mL）を入れた。混合物を80〜90℃に昇温して16時間撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水に溶解させ、塩化メチレン（15 mL×3）で抽出した。水相を炭酸ナトリウムで塩基化してpHを約10にした後、塩化メチレン/メタノールで抽出した（10：1，30 ml×3）。2回目の抽出の有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、1-(2-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン（1.6 0g，24.87％）を得、黄色油状物であった。 LCMS (ESI) m/z: 256.1/258.1 (M+1).
工程2：
2-(2-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
ドライアイスで冷却し、窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン（1.49 g，14.76 mmol）のTHF（20mL）にn-ブチルリチウム（2.5M，5.81 mL，14.53 mmol）を1滴ずつ入れ、反応混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。その後、3-ベンジル-5-（4-クロロフェニル）-2-メトキシピリジン（1.50 g，4.84 mmol）のTHF溶液（10 mL）を-78℃で窒素ガスの保護
下で5分間で1滴ずつ反応液に入れた。混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。その後、1-（2-ブロモフェニル）-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン（1.24 g，4.84 mmol）のTHF溶液（10 mL）を-78℃で10分間で1滴ずつ反応液に入れた。最終反応混合物を-78℃で続いて1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（40 mL）で当該反応をクエンチングし、酢酸エチルで（20mL×3）抽出した。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜5/1）によって精製し、画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ NH3・H2O) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分割して化合物(A1)(13.10 mg, 0.48％)と化合物384(A2)(17.80 mg, 0.65％)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(sfc-80; IC-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.1％ NH3・H2O) = 60/40; 70 g/min; 220 nm）によって分割して化合物385(B1)(27.60 mg, 1.01％)を得、白色固体であった。化合物 (A1)/ 化合物384 (A2):1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.18 (t, J
= 7.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 7H), 1.99-1.88 (m, 1H); 化合物385 (B1): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
8.17 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.14 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.08-6.93 (m, 4H), 5.92 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 7H), 1.93-1.89 (m, 1H).
実施例106
2-(3-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(3-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
実施例105の工程1の方法に基づき、1-(3-ブロモフェニル)エチルケトンから製造し、収率は62.2％であった。
LCMS (ESI) m/z: 256.1/258.1 (M+1).
工程2：
2-(3-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジ
メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例105の工程2の方法に基づき、3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(1.50 g, 4.84 mmol)および1-(3-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オンから製造した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜5/1）によって分離して画分Aと画分Bを得た。 中では、画分Aをキラル性SFC(sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ NH3・H2O) = 70/30; 60 g/min; 220 nm）によって分割して化合物(A1)(68.92 mg, 2.52％収率)と化合物387(A2)(75.43 mg, 2.75％)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(sfc-80; IC-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1％ NH3・H2O) = 60/40; 70 g/min; 220 nm）によって分割して化合物388(B1)(27.47 mg, 1.00％収率)と化合物389(B2)(30.04 mg, 1.10％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物(A1)/ 化合物387 (A2):1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.54 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.69 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.29 (m, 7H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 4.72 (s, 1 H), 3.79 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 8H), 1.80-1.73 (m, 1H); 化合物388 (B1)/ 化合物389 (B2):1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-6.97 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.55-2.41 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 8H), 1.92-1.83 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 565.2/567.1 (M+1).
実施例107
2-(4-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
1-(4-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
実施例105の工程1の方法に基づき、1-(4-ブロモフェニル)エチルケトンから製造し、収率は37.3%であった。
工程2：
2-(4-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール
実施例105の工程2の方法に基づき、3-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(1.0 g, 3.23 mmol)および1-(4-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オンから製造した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜10/1〜1/1）によって分離して画分Aと画分Bを得た。中では、画分Aをキラル性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ NH3・H2O) = 70/30; 65g/min; 220 nm）によって分割して化合物390(A1)(81.52 mg, 7.41％収率)と化合物391(A2)(51.96 mg, 4.72％収率)を得、いずれも白色固体であった。 画分Aをキラル性SFC(Chiralpak IC 250×30mm A.D., 10um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ NH3・H2O) = 60/40; 70g/min; 220 nm）によって分割して化合物392(B1)(42.66 mg, 3.88％収率)と化合物393(B2)(44.17 mg, 4.02％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物390 (A1) / 化合物391 (A2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.74-8.68 (m, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H),
7.52-7.47 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.34 (s, 4H), 7.29 (s, 2H), 7.06-6.98 (m,
3H), 4.81 (s, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.04 (s,
8H), 1.77-1.73 (m, 1H); 化合物392 (B1) / 化合物393 (B2): 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 8.57-8.53 (m, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 6H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 8H), 1.74-1.69 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z:
565.2/567.1 (M+1).
実施例108
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-オール
工程1：
5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン
窒素ガスの保護下で、5-ブロモ-2-メトキシピリジンの溶液（10.00 g，53.19mmol）および（4-クロロフェニル）ボロン酸（9.15 g，58.5 mmol）の1,4-ジオキサン/水（50 mL/10 mL）溶液に順に炭酸カリウム（11.03 g，79.78 mmol）およびPd(dppf)Cl2（3.88g，5.31 mmol）を入れた。反応混合物を90-95℃に加熱して4時間撹拌した後、25℃に冷却して減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（100 mL×2）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮して5-（4-クロロフェニル）-2-メトキシピリジン（13 g，粗製品）を得、深褐色固体（冷却後）で、粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。
工程2：
3-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン
臭素（21.83 g，136.57 mmol）を酢酸（50 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、25℃の条件で4時間でゆっくり5-（4-クロロフェニル）-2-メトキシピリジン（12.00 g，54.63 mmol）のDMF（50 mL）溶液を入れた。当該混合物を25℃で24時間撹拌した。反応溶液を亜硫酸水素ナトリウムの水溶液（0.4M，1 L）に注ぎ、大量の固体が析出し、沈殿物をろ過し、水（100 mL×2）およびMeOH（100mL）で混ぜって洗浄し、ろ過・乾燥して3-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン（11.00 g，67.44％収率）を得、白色固体で、粗製品を精製せずにそのまま次の工程に使用した。
工程3：
(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノール
窒素ガスの保護下で、-78℃で3-ブロモ-5-（4-クロロフェニル）-2-メトキシピリジン（5.00 g，16.75 mmol）のTHF（60mL）溶液にn-ブチルリチウム（2.5 M，8.71 mL，21.77
mmol）を入れ、当該混合物をこの温度で1時間撹拌した後、2,3-ジメトキシベンズアルデヒド（3.34 g，20.10 mmol）のTHF（60 mL）溶液を当該混合物に入れた。得られた混合物を-70〜-60℃で続いて1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）でクエンチングし、水（50 mL）に注いだ。水相を酢酸エチル（40 mL×3）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=100/1、10/1〜1/1）によって精製して[5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-3-ピリジル]-(2,3-ジメトキシフェニル)メタノール(2.92 g, 45.2％収率)を得、黄色固体であった。
工程4：
5-(4-クロロフェニル)-3-(2,3-ジメトキシベンジル)-2-メトキシピリジン
[5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-3-ピリジル]-(2,3-ジメトキシフェニル)メタノール（2.70 g，7.00 mmol）をトリフルオロ酢酸（0.8 g，7.0 mmol）に溶解させ、25℃でゆっくりトリエチルシラン（5.11 g，43.95 mmol）を入れた。混合物を60℃に加熱して5時間撹拌し、真空で濃縮して残留物を得、それを飽和炭酸ナトリウム（30mL）水溶液に注ぎ、そして25℃で10分間撹拌した。酢酸エチル（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜50/1）によって精製して5-(4-クロロフェニル)-3-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-2-メトキシピリジン(850.00 mg,
32.83％収率)を得、黄色固体であった。
工程5：
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-オール
窒素ガスの保護下で、-78℃でn-ブチルリチウム（ヘキサンにおける2.5M，1.84 mL，4.60 mmol）をゆっくりジイソプロピルアミン（465.47 mg，4.60 mmol）のTHF（5 mL）に滴下した。当該混合物を-78℃で1時間撹拌した。 その後、ゆっくり5-（4-クロロフェニル）-3-[（2,3-ジメトキシフェニル）メチル] -2-メトキシピリジン（850.00 mg，2.30 mmol）のTHF（15.00 mL）溶液を入れた。当該混合物を-60〜-70℃で続いて1時間撹拌した。その後、ゆっくり1-（3,5-ジクロロフェニル）-3-（ジメチルアミノ）プロパン-1-オン（679.32 mg，2.76 mmol）のTHF溶液（15.00 mL）を滴下し、当該最終混合物を-60〜-70℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）でクエンチングし、水（30 mL）に注ぎ、EtOAc（30 mL×3）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜10/1）および調製型HPLC(GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 30％-60％; 水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって精製して画分Aと画分Bを得た。中では、画分Aをキラル性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ NH3・H2O) = 70/30; 60g/min; 220 nm）
によって分離して化合物394(A1)(83.86 mg, 5.80％収率)と化合物395(A2)(85.70 mg, 5.94％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(Chiralpak IC 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ NH3・H2O) = 50/50; 70g/min; 220 nm）によって分離して化合物396(B1)(30.46 mg, 1.97％収率)と化合物397(B2)(68.76 mg, 4.80％収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物 394 (A1)/ 化合物395 (A2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.41 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 8H), 1.99 (br. s. 1H); 化合物396 (B1)/ 化合物397(B2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ: 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54-7.34 (m, 7H), 7.10
(s, 1H), 7.01 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.42-5.40 (m, 1H),
3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 8H),
1.73 (d, J = 14.1 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 615.2 (M+1).
実施例109
2-(3-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-オール
実施例108の工程5の方法に基づき、5-(4-クロロフェニル)-3-[(2,3-ジメトキシフェニル)メチル]-2-メトキシピリジン(610.00 mg, 1.65 mmol)および1-(3-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(419.15 mg, 1.98 mmol)から製造した。粗製品を調製型HPLC (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um; アセトニトリル 30％-60％;
水(0.225％ ギ酸); 25 mL/min)によって精製して画分Aと画分Bを得た。中では、画分Aをキラル性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D., 10um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ NH3・H2O) =
70/30; 60g/min; 220 nm）によって分離して化合物398(A1)(14.10 mg, 1.46％収率)と化合物399(A2)(15.22 mg, 1.59％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D., 5um；超臨界CO2/EtOH (0.1％ NH3・H2O) = 70/30; 60g/min; 220 nm）によって分離して化合物400(B2)(25.90 mg, 2.67％収率)を得、白色固体であった。 化合物398 (A1)/ 化合物399 (A2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.27-8.18 (m, 2H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.51-7.35 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 7H), 2.04-2.01 (m, 1H); 化合物400 (B2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.62-8.57 (m, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 6H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.00 (s, 7H), 1.80 (br. s., 2H). LCMS (ESI) m/z: 581.2 (M+1).
実施例110
1-(5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(
ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
工程1：
5-ブロモ-2,6-ジメトキシピリジン-3-カルボン酸
窒素ガスの保護下で、-70〜-60℃で、n-ブチルリチウム（2.5 M，13.5 mL，33.75 mmol）をゆっくり3,5-ジブロモ-2,6-ジメトキシピリジン（10.0 g，33.7 mmol）のジイソプロ
ピルエーテル（100 mL）混合物溶液に滴下した。滴下終了後、混合物を-70〜-60℃に維持して10分間撹拌した。ドライアイス（7.41 g，168 mmol）を分けて反応系に入れ、続いて-70〜60℃で10分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（50 mL）でクエンチングし、酢酸エチル（100 mL×10）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗産物を20 mLの石油エーテルに懸濁させ、25℃で10分間撹拌した。沈殿物をろ過して乾燥し、5-ブロモ-2,6-ジメトキシピリジン-3-カルボン酸（6.70 g，75.91％収率）を得、浅黄色固体であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :
8.24 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
工程2：
5-ブロモ-N,2,6-トリメトキシ-N-メチルピリジン-3-カルボアミド
5-ブロモ-2,6-ジメトキシピリジン-3-カルボン酸（5.00 g，19.1 mmol）を塩化メチレン（30mL）に溶解させ、HATU（8.71 g，22.9 mmol）およびトリエチルアミン（5.43 g，53.6 mmol）を入れた。26℃で0.5時間撹拌した後、N-メトキシメチルアミン塩酸塩（2.23 g，22.9 mmol）を混合物に入れ、26℃で続いて48時間撹拌した。その後、混合物に水（100 mL）を入れて塩化メチレンで抽出した（50mL×3）。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗産物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜5/1）によって精製して5-ブロモ-N,2,6-トリメトキシ-N-メチルピリジン-3-カルボアミド(3.5 g, 60.1％収率)を得、浅黄色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 305.0/307.0 (M+1)。
工程3：
（5-ブロモ-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル）（フェニル）メチルケトン
窒素ガスの保護下で、0℃で5-ブロモ-N,2,6-トリメトキシ-N-メチルピリジン-3-カルボアミド（3.50 g，11.47 mmol）の無水テトラヒドロフラン（35 mL）溶液にフェニルマグネシウムブロミド（2.8 M，8.19 mL，22.93 mmol）を入れ、添加終了後、1時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（25 mL）で反応をクエンチングし、酢酸エチルで（50mL×3）抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜10/1）によって精製して（5-ブロモ-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル）フェニルメチルケトン(3.20 g, 86.60％収率)を得、浅黄色固体であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
工程4：
[5-(4-クロロフェニル)-2,6-メトキシ-3-ピリジル]フェニルメチルケトン
（5-ブロモ-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル）フェニルメチルケトン（3.20 g，9.93 mmol）、（4-クロロフェニル）ボロン酸（2.33 g，14.9 mmol）および炭酸ナトリウム（2.11 g，19.9 mmol）を1,4-ジオキサン/水（8 mL/2 mL）溶液で混合し、窒素ガスの保護下で、28℃でPd(dppf)Cl2（726 mg，993 ummol）を入れた。添加終了後、反応混合物を80℃に加熱し、窒素ガスの保護下で20時間撹拌した後、28℃に冷却し、水（50 mL）を入れ、酢酸エチルで抽出した（50 mL×3）。合併した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜1/1）によって精製して[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]フェニルメチルケトン(3.30 g, 93.93％収率)を得、浅黄色固体であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.87-7.79 (m, 3H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。
工程5：
3-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-5-(2-メトキシ-1-フェニルビニル)ピリジン
窒素ガスの保護下で、0℃で（メトキシメチレン）トリフェニルホスフィン塩酸塩（15.0 g，43.8 mmol）の無水THF（100 mL）溶液にKHMDS（8.19 g，41.0 mmol）を入れ、この温度で30分間撹拌した。その後、0℃で[5-(4-クロロフェニル)2,6-メトキシ-3-ピリジル]フェニルメチルケトン（3.30 g，9.33 mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（20 mL）を入れた。添加終了後、反応混合物を28℃で18時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）でクエンチングし、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出した。合併した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜10/1）によって精製し、3-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-5-(2-メトキシ-1-フェニルビニル)ピ
リジン(3.90 g, 粗製品)を得、淡黄色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 382.1 (M+1)。
工程6：
2-(5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-フェニルアセトアルデヒド
32℃で3-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-5-(2-メトキシ-1-フェニルビニル)ピリジン（3.90 g，10.2 mmol）のDCM（40 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（5.82 g，51.1 mmol）を入れ、そしてこの温度で20時間撹拌した。当該反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30 mL）に注ぎ、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、2-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-2-フェニルアセトアルデヒド（3.30 g，粗製品）を得、黄色油状物で、粗製品を精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 368.0 (M+1)。
工程7：
2-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-1-(1-ナフチル)-2-フェニルエタノール
マグネシウム屑（2.18 g，89.7 mmol）およびヨウ素（22.8 mg，89.7 ummol）を無水テトラヒドロフラン（30.00 mL）に懸濁させ、28℃で窒素ガスの保護下で2-ブロモナフタレン（1.5 g，7.25 mmol）を入れ、色がなくなるまで反応を加熱した。その後、2-ブロモナフタレン（7.79 g，37.65 mmol）の無水テトラヒドロフラン（10 mL）溶液を1滴ずつ入れた。添加終了後、反応液を30℃に維持して1時間撹拌した。上記新しく調製された1-ナフチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1 M, 15 mL）を0℃で窒素ガスの保護下で1滴ずつ2- [5-（4-クロロフェニル）-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-2-フェニルアセトアルデヒド（3.30 g，8.97 mmol）の無水テトラヒドロフラン（20.00 mL）溶液に入れ、1.5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（30 mL）でクエンチングし、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、粗産物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜20/1）によって精製し、2-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-1-(1-ナフチル)-2-フェニルエタノール(2.00 g, 粗製品)を得、黄色油状物であった。LCMS (ESI) m/z: 496.2 (M+1)。
工程8：
2-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-1-(1-ナフチル)-2-フェニルエチルケトン
2-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-1-(1-ナフチル)-2-フェニルエタノール（1.80 g，3.63 mmol）を塩化メチレン（20 mL）に溶解させ、32℃でデス・マーチン酸化剤（3.08 g，7.26 mmol）を入れ、30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗産物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル：石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜80/1）によって精製し、2-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-1-(1-ナフチル)-2-フェニルエチルケトン(1.10 g, 61.34％収率)を得、浅黄色固体であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.48-7.30
(m, 11H), 6.21 (s, 1H), 3.99-3.94 (m, 6H)。
工程9：
1-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-2-(1-ナフチル)-1-フェニル-4-ペンテン-2-オール
窒素ガスの保護下で、0℃で2-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-1-(1-ナフチル)-2-フェニルエチルケトン（1.10 g，2.23 mmol）の無水テトラヒドロフラン（10.0 mL）溶液にゆっくりアリルマグネシウムブロミド（1 M, 4.46 mL, 4.46 mmol）のジエチルエーテル溶液を滴下し、0℃に維持して30分間撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（30 mL）でクエンチングし、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、1-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-2-(1-ナフチル)-1-フェニル-4-ペンテン-2-オール（1.20 g，粗製品）を得、黄色油状物で、粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。
工程10：
4-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-3-ヒドロキシ-3-(1-ナフチル)-4-フェニルブチルアルデヒド
1-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-2-(1-ナフチル)-1-フェニル-4-ペンテン-2-オール（1.20 g，2.24 mmol）を1,4-ジオキサン/水（15.0 mL/5.0 mL）混合溶媒に溶解させ、32℃で過ヨウ素酸ナトリウム（1.92 g，8.95 mmol）、2,6-ジメチルピリジン（480 mg，4.48 mmol）および四酸化オスミウム（5.69 mg，22.39 umol）を入れた。 添加終了後、反応混合液を0.5時間撹拌した。水（30 mL）を反応液に入れ、塩化メチレンで抽出した（30 mL×3）。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、4-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-3-ヒドロキシ-3-(1-ナフチル)-4-フェニルブチルアルデヒド（1.80 g，粗製品）を得、黄色油状物で、粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 538.2 (M+1)。
工程11：
1-(5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
4-[5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシ-3-ピリジル]-3-ヒドロキシ-3-(1-ナフチル)-4-フェニルブチルアルデヒド（1.20 g，2.23 mmol）をメタノール（10.0 mL）に溶解させ、28℃でジメチルアミン塩酸塩（546 mg， 6.69 mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（210 mg，3.35 mmol）を入れた。添加終了後、反応液を28℃で続いて18時間撹拌した。反応混合物に水（10 mL）を入れ、酢酸エチルで抽出した（10 mL×3）。合併した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、粗製品を得、調製型HPLC (GX-B; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; アセトニトリル 50-80％; 水(0.225％ トリフルオロ酢酸); 25 mL/min)によって精製して画分Aと画分Bを得た。中では、画分Aをキラル性SFC(SFC 80; IC-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.05％ NH3・H2O) = 60/40; 70 mL/min; 220 nm）によって分割して化合物401(A1)(16.07 mg, 1.18％収率)と化合物402(A2)(19.75 mg, 1.44％収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(SFC 80; IC-10um; 超臨界CO2/MeOH (0.05％ NH3・H2O) = 60/40; 70 g/min; 220 nm）によって分割して淡黄色固体の化合物403(B1)(21.39 mg, 1.69％収率)と白色固体の化合物404(B2)(20.65 mg,
1.63％収率)を得た。化合物401 (A1) / 化合物402 (A2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
8.66 (br. s., 1H), 8.45 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46-7.70 (m, 6
H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 3H), 5.73 (br. s., 1H), 4.19 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.17 (br. s., 2H), 2.06 (s, 6H), 1.88-1.95 (m, 1H); 化合物403 (B1)/ 化合物404 (B2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.47-8.70 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.32-7.51 (m, 8H), 7.24-7.28 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.29-3.32 (m, 3H), 2.76 (br. s., 1H), 2.25-2.37 (m, 2H), 2.13 (br. s., 6H), 2.00 (br. s., 1H); LCMS
(ESI) m/z: 567.2 (M+1).
薬理学部分
第一部分：マイコバクテリウム・スメグマチス菌株ATCC19420を使用した抗マイコバクテリウム・ツベルクローシス化合物の体外薬物効果テスト
テスト当日に、濃度が12.8mg/mlになるように化合物を純DMSO(Sigma 276855-2L)に溶解させて化合物母液とした。V底96ウェルプレート（Axygen-wipp02280）のすべてのウェルに30 μl DMSOを入れた。1列目のウェルに30 μlの化合物の母液を入れ、吹いて均一に混合した後、1列目のウェルから30 μl取り出して2列目のウェルに入れ、吹いて均一に混合した。このように11列目まで操作した。12列目は薬物を入れず、30 μl DMSOのみ含まれる。これは化合物の「親プレート」である。1列目から12列目に相応する化合物の濃度は6.4、3.2、1.6、0.8、0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125、0.00625、0 mg/mlである。薬物効果の良い化合物に対し、適切にテスト濃度を低下させた。U底96ウェルプレート（Costar 3788）を「子プレート」とした。すべての子プレートのウェルに98 μlの0.02％ツイン80含有CA-MHB (BD-212322)培地を入れた。親プレートから2 μlの化合物を吸い取って相応の位置の子プレートに入れた。
2日前に、細菌をレーベンスタイン・ジェンセン斜面培地（Difco-244420）に接種し、37℃のインキュベーターで48時間培養した。テスト当日に、培地の斜面から細菌の集落を取って0.02％ツイン80含有無菌生理食塩水に懸濁させた。菌液に7〜10個の直径が3 mmの无菌ガラスビーズを入れ、ボルテックスミキサーで最大回転数で細菌を分散させた。シーメンスの濁度計（Siemens MicroScan turbidity meter）で菌液の濁度を0.10に調節し、相応する細菌濃度は〜1.5×108 cfu/mlである。CA-MHB+0.02％ツイン80培地でこの菌液を20倍希釈し、さらに25倍希釈した（合計500倍）。希釈後の菌液を子プレートへの接種に使用した。
子プレートの各ウェルに100 μlの菌液を入れた。各ウェルに、〜3.0×104cfuの細菌、1％ DMSO、および200μl CA-MHB+0.02％ツイン80培地における勾配希釈された化合物が含まれる。完成した子プレートを30℃インキュベーターに置いて培養した。72時間後、最小発育阻止濃度（MIC)を読み取った。
MICを読み取る標準は、完全にまたは顕著に細菌の増加を抑制する薬物の最低濃度というCLSI方法のM7-A7定義を参照する。化合物の検出結果を表1に示す。
第二部分：H37Rv菌株を使用した抗マイコバクテリウム・ツベルクローシス化合物の体外薬物効果テスト
テスト当日に、濃度が10 mg/mlになるように化合物を純DMSO(Sigma 276855-2L)に溶解させて化合物母液とした。V底96ウェルプレート（Axygen-wipp02280）の2列目から11列目のウェルに30 μl DMSOを入れた。2列目のウェルに30 μlの化合物の母液を入れ、均一に混合した後、2列目のウェルから30 μl取り出して3列目のウェルに入れ、吹いて均一に混合した。このように10列目まで操作した。11列目は薬物を入れず、30 μl DMSOのみ含まれる。これは化合物の「親プレート」である。2列目から11列目に相応する化合物の濃度は5、2.5、1.25、0.625、0.3125、0.156、0.078、0.039、0.02、0 mg/mlである。薬物効果の良い化合物に対し、適切にテスト濃度を低下させた。平底96ウェルプレート（Greiner 655090）を「子プレート」とした。すべての子プレートのウェルに98 μlの7H9 (Sigma
M0178)培地を入れた。親プレートから2 μlの化合物を吸い取って相応の位置の子プレートに入れた。子プレートのAおよびHの行、1列目および12列目に7H9培地のみ含まれる。
グリセリン冷凍保存管におけるH37Rv菌株を0.05％ツイン80含有7H9培地に接種し、37℃、200回/分のシェーカーで4週間培養した。菌液を0.05％ツイン80含有7H9培地で2回洗浄して同じ培地に再懸濁させた。同じ培地で菌液の吸光度をOD550=0.4-0.5の間に調整した。この菌液を微型遠心管に分けて-80℃で保存した。保存時間は1か月以下とした。テスト当日に、分けた菌液を解凍した。7H9培地で解凍した菌液を20倍希釈した後、さらに50倍希釈し、合計1000倍希釈し、この菌液を子プレートへの接種に使用した。100 μlの菌液を子プレートの各ウェルに接種し、12列目に100 μlの7H9培地を入れ、菌液を入れなかった。
テスト用子プレートを37℃インキュベーターに置いて培養し、湿度を＞80％に維持した。1週間後から、毎日一つの細菌を含有する1列目のウェルおよび一つの細菌を含有しない12列目のウェルに12.5 μlの20％ツイン80含有7H9培地および20 μlのアラマーブルー（Invitrogen DAL1100）を入れ、そして続いて24時間培養してから観察した。1列目のウェルにおける菌液が入れられたアラマーブルーを24時間内でピンク色に還元した場合、20％ツイン80含有7H9培地およびアラマーブルーをテストプレートにおけるすべてのウェルに入れ、37℃で続いて24時間培養してから蛍光値を測量した。
最小発育阻止濃度（MIC)の定義は、肉眼観察ではアラマーブルーの変色を完全に抑制できる最小薬物濃度、または蛍光計のよる測量では90％超の還元型アラマーブルーの生成を抑制できる最小薬物濃度である。化合物の検出結果を表1に示す。
結果分析：本発明で開発された化合物の大半はマイコバクテリウム・スメグマチスに対して優れた抑制活性を有し、中では、多くの化合物は有酸素（MABA）でも低酸素（LORA）の条件でもマイコバクテリウム・ツベルクローシスに対する抑制活性が市販された抗結核薬であるベダキリンよりも優れたかそれと同等である。そして、この一連の化合物はベロ細胞およびヒーラ細胞に対して顕著な細胞毒性を有さない。
第三部分：化合物の薬剤耐性マイコバクテリウム・ツベルクローシスに対する体外薬物効果の評価
第二部分に記載の同様の方法を利用し、薬物敏感および薬剤耐性のマイコバクテリウム・ツベルクローシス菌株を選んで本発明で開発された一部の化合物に対して活性テストを行い、結果を表2に示す。
結果分析：本発明で開発された化合物は、野生型マイコバクテリウム・ツベルクローシスH37Rvだけでなく、リファンピシン耐性およびイソニアジド耐性の菌株に対しても優れた抑制作用を表し、中では、化合物115および133は測定された3種類の菌株に対する抑制活性はいずれも市販された抗結核薬であるベダキリンと同等である。
第四部分：化合物のマイコバクテリウム・ツベルクローシス噴霧感染マウス体内モデルの薬物効果評価
結核菌の培養：結核菌（ATCC35801）の培養に使用された培地はMiddlebrook 7H9で、本実験はこの培地に基づき、さらに0.2％グリセリン、0.05％ツイン-80および10％油酸-アルブミン-右旋糖-カタラーゼ培地を添加した。37℃で培養し、4週間後、遠心して沈殿させ、0.05％ツイン-80含有PBSで洗浄した後、8-μmろ過膜でろ過して集合を減少させ、0.5ml/管で分けて入れ、-80℃の冷蔵庫で保存し、またはマウスの感染に使用した。
動物の受け取りと組み分け：本実験で使用されたマウスは体重19〜20 gの雌Balb/cマウスで、これらの動物は米国のCharls Rever実験室またはHarlanから購入された。動物は感染の3日前に施設に到着し、通常の健康検査を経て、ランダムに異なるかごに4〜5匹ずつ分けられた。分けた後、動物は標準化実験条件で飼育され、充分な食物と飲用水が与えられた。
マウスの感染および薬物処理：細菌懸濁液をMiddlebrook 7H9培地で所定のODになるように希釈し、最終細菌濃度の推測値を2*106 CFU/mL程度とした。感染に使用された菌液の実際の菌含有量は測定され、方法は10倍の勾配で感染に使用された菌液を希釈し、各希釈濃度で50 μL取って6ウェルプレートに塗り、培地は7H11寒天プレートで、37度で14〜18日培養した後計数した。すべてのマウスは吸入の方法によって感染を行った。
感染3日後、5匹のマウスを取って安楽死させ、肺組織を取って研磨した後、肺部の菌量を測定した。具体的な方法は、マウスの肺部を取り出して3 mLのHBSSに入れ、ホモジナイズ処理を行った後、100 μLの原液を取って900 μLのHBSSに入れて原液に対して10倍の勾配で希釈した後、同じ方法で1:10のサンプルを希釈し、このように、1:10000まで希釈した。各希釈ウェルを充分に混合し、各希釈濃度で50 μL取って6ウェルプレートに塗り、
培地は7H11寒天プレートで、37度で14〜18日培養した後計数し、各希釈濃度で2つの重複ウェルを設けて平均値を求めた。
感染10日後、さらに8匹のマウスを取って安楽死させ、肺組織を取って研磨した後、肺部の菌量を測定した。残りのすべてのマウスの体重を量り、結果を記録した。陽性薬物であるリファンピシンを20％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンで調製し、最終濃度は1.5 mg/mLである。ほかの合成薬物の調製濃度はいずれも2.5 mg/mLである。体重によって、1 kg体重に対して10 mLの投与体積で、胃内投与で、下記表における記載は異なる群のマウスに対して異なる薬物処理を行った。全投与周期は4週間続き、平日は1回/日で投与した。
治療群の実験設計を表3に示す。
感染35日後、すべてのマウスを安楽死させ、かつ肺組織を研磨した後プレートに滴下して菌量を計算した。実験結果を図1に示す。
結果分析：未感染群の3日目、10日目および35日目のマウス肺部の菌量の結果を比較したところ、どんな処理もしないと、マウスの肺部の菌量は連続の増長傾向を示すことがわかる。溶媒処理群と比べ、陽性対照のリファンピシンは顕著にマウスの肺部の菌量を減少させることができ、減少量は1.8 logで、合成の陽性対照品であるベダキリンは顕著な減少は5.2 logに達する。2つの測定されたサンプルの化合物115および133の結核菌に対する殺菌または抑菌効果も顕著で、ほぼ合成の陽性対照品と類似で、顕著な減少は5.2〜5.4 logに達する。このように、本発明で発見された2つの新規な化合物は潜在的な治療効果が顕著な結核菌に対する抗生物質として有望である。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、立体
    異性体または互変異性体。
    （ただし、
    R1はH、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、 S(=O)2NH2、あるいは任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-10炭化水素基、C1-10ヘテロ炭化水素基、C3-10環状炭化水素基、C3-10ヘテロ環状炭化水素基、C3-10環状炭化水素基またはC3-10ヘテロ環状炭化水素基で置換されたC1-10炭化水素基、C3-10環状炭化水素基またはC3-10ヘテロ環状炭化水素基で置換されたC1-10ヘテロ炭化水素基から選ばれる。
    mは0、1、2または3である。
    R2はH、ハロゲン、ハロアルキル基、OH、CN、NH2、あるいは任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基またはC1-10アルキルチオ基から選ばれる。
    R3は任意に0、1、2または3個のR01で置換された6〜12員のアリール基、6〜12員のヘテロアリール基、6〜12員のアリール-アルキレン基、6〜12員のヘテロアリール-アルキレン基、3〜6員のシクロアルキル基、3〜6員のヘテロシクロアルキル基、3〜6員のシクロアルキル-アルキレン基または3〜6員のヘテロシクロアルキル-アルキレン基から選ばれる。
    R4は任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-8アルキル基を表す。
    R5およびR6はそれぞれ独立にH、C1-8アルキル基またはベンジル基から選ばれ、前記C1-8アルキル基は任意に0、1、2または3個のF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2またはCF3で置換される。
    T1およびT2はそれぞれ独立にCHおよびNから選ばれる。
    XはCH、-C(C6-12アリール基)-、-C(ハロゲン)-、-C(C1-10アルキル基)-、-C(C1-10アルコキシ基)-、-C[N(ジ- C1-10アルキル基)]-およびNから選ばれる。
    YはCHおよびNから選ばれる。
    R01はF、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、CF3、CF3O、(NH2)CH2、(HO)CH2、CH3C(=O)、CH3OC(=O)、CH3S (=O)2、CH3S (=O) C1-8 アルコキシ基およびC1-8アルキル基から選ばれる。
    「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、-C(=O)NH-、-NH-、-C(=NH)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-O-、-S-、N、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-または-NHC(=O)NH-から選ばれる。
    ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に0、1、2または3から選ばれる。
    任意に、R5およびR6はともに同一の原子に結合して一つの3〜6員の環を形成する。）
  2. R1はH、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、R11または
    から選ばれ、ここで、R11は任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ-(CH2)0-3、C3-6シクロアルキル基、3〜6員のヘテロ環状炭化水素基、5〜6員の環状炭化水素基および5〜6員のヘテロ環状炭化水素基から選ばれる請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、立体異性体または互変異性体。
  3. R1はH、F、Cl、Br、I、R101および
    から選ばれ、ここで、R101は任意に1、2または3個のF、Cl、Br、I、CH3、CF3、CH3OまたはCF3Oで置換されたフェニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、C1-6アルキル基、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ-(CH2)0-3、C3-4シクロアルキル基、
    から選ばれ、
    D101はCH2、O、S、NHおよびN(CH3)から選ばれ、
    D102はCH2または単結合で、かつ
    T101はCHまたはNである、
    請求項2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、立体異性体または互変異性体
  4. R1は、
    から選ばれる請求項3に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、立体異性体または互変異性体。
  5. R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ基、あるいは任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基から選ばれる請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、立体異性体または互変異性体。
  6. R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ基、CH3OおよびCF3から選ばれる請求項5に記載の化合物
    、その薬学的に許容される塩、水和物、立体異性体または互変異性体。
  7. R3は任意に0、1、2または3個のR01で置換されたフェニル-(CH2)0-3、ナフチル-(CH2)0-3およびC3-6シクロアルキル-(CH2)0-3から選ばれる請求項3に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、立体異性体または互変異性体。
  8. R3は、
    から選ばれる請求項7に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、立体異性体または互変異性体。
  9. R4、R5およびR6はそれぞれ独立にC1-6アルキル基から選ばれ、前記C1-6アルキル基は任意に0、1、2または3個のF、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2またはS(=O)2NH2で置換された請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、立体異性体または互変異性体。
  10. R4、R5およびR6はそれぞれ独立にCH3および
    から選ばれる請求項9に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、立体異性体または互変異性体。
  11. 構造単位
    から選ばれる請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、立体異性体または互変異性体。
  12. 以下のものから選ばれる請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、立体異性体または互変異性体。
    1)2-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-3-（6-メトキシピリジン-3-イル）)ベンゾニトリル、
    2)1-(5-(2-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    3)1-(5-シクロプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    4)4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    5)4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    6)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    7)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-メチルピロール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    8)1-(5-シクロペンチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    9)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    10)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    11)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    12)4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1'-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    13)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    14)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    15)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    16)4-(ジメチルアミノ)-1-(6'-メトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    17)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    18)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    19)1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    20)1-(5-(2-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    21)1-(5-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    22)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    23)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    24)1-(5-(3-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    25)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    26)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チエン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    27)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チエン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    28)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(イソチアゾール-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    29)3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）シアノベンゼン、
    30)4-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル）シアノベンゼン、
    31)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    32)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(イソチアゾール-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    33)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    34)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    35)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-イソプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    36)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(フラン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    37)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(フラン-2-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    38)1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    39)1-(5-(5-クロロチエン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    40)1-(5-(2-クロロチエン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    41)1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    42)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    43)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    44)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-プロパルギル)ピリジン-3-イル)-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    45)1-(5-(5-ブロモチエン-3-イル)2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    46)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    47)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    48)1-(5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    49)1-(5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    50)4-(ジメチルアミノ)-1-[2-メトキシ-5-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    51)1-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメトキシアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    52)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    53)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)-1,2-ジフェニルブタン-2-オール、
    54)4-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    55)2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    56)2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    57)2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    58)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    59)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    60)1-(4-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
    61)1-(3-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
    62)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
    63)4-(ジメチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
    64)4-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
    65)1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
    66)2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、
    67)2-(3-クロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、
    68)2-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、
    69)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
    70)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール、
    71)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、
    72)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルブタン-2-オール、
    73)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルブタン-2-オール、
    74)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-オール、
    75)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-オール、
    76)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    77)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    78)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    79)2-(3-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    80)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    81)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    82)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    83)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    84)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    85)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    86)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    87)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-チオモルホリノピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    88)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-モルホリノピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    89)1-(5-t-ブチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    90)1-(6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    91)2-シクロヘキシル-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    92)2-シクロペンチル-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    93)2-ベンジル-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    94)4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    95)1-(3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)-4-フェニルブチル)アゼチジン-3-オール、
    96)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    97)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-3-ピリジル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール、
    98)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール、
    99)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール、
    100)1-(4-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-（ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール、
    101)1-(5-(4-ブロモフェ（ニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール、
    102)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(p-メチルフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    103)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    104)1-(5-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
    105)2-(2-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    106)2-(3-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    107)2-(4-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
    108)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-オール、
    109)2-(3-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-オール、
    110)1-(5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール。
  13. マイコバクテリウム・ツベルクローシス疾患を治療する薬物の製造における請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の使用。
JP2017502218A 2014-07-14 2015-07-09 ピリジン誘導体およびその抗マイコバクテリウムにおける使用 Active JP6362235B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410335196.XA CN105330595B (zh) 2014-07-14 2014-07-14 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
CN201410335196.X 2014-07-14
CN201510383612 2015-07-02
CN201510383612.8 2015-07-02
PCT/CN2015/083626 WO2016008381A1 (zh) 2014-07-14 2015-07-09 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017523966A JP2017523966A (ja) 2017-08-24
JP6362235B2 true JP6362235B2 (ja) 2018-07-25

Family

ID=55077907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017502218A Active JP6362235B2 (ja) 2014-07-14 2015-07-09 ピリジン誘導体およびその抗マイコバクテリウムにおける使用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9878982B2 (ja)
EP (1) EP3170810B1 (ja)
JP (1) JP6362235B2 (ja)
BR (1) BR112017000764B1 (ja)
CA (1) CA2954872C (ja)
RU (1) RU2664587C1 (ja)
TW (1) TWI572592B (ja)
WO (1) WO2016008381A1 (ja)
ZA (1) ZA201701066B (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017121323A1 (zh) * 2016-01-13 2017-07-20 辰欣药业股份有限公司 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
CN109069514B (zh) * 2016-03-07 2023-12-29 结核病药物开发全球联盟公司 抗菌化合物及其用途
JP7184915B2 (ja) * 2018-02-28 2022-12-06 クレストーン・インコーポレーテッド 新規の抗マイコバクテリア複素環式アミド
IL277071B1 (en) 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2020047596A1 (en) * 2018-09-04 2020-03-12 Monash University Antibacterial compounds and methods of use
CN110804016B (zh) * 2019-12-05 2022-11-04 福建省微生物研究所 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
RU2141322C1 (ru) * 1997-08-12 1999-11-20 Голощапов Николай Михайлович Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения
ES2201674T3 (es) * 1998-01-26 2004-03-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de quinolina con propiedades antibacterianas.
DK2301544T3 (da) * 2002-07-25 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer
MXPA06013888A (es) * 2004-05-28 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a los farmacos.
EE05697B1 (et) 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained
JO3271B1 (ar) * 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2684B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
EP2552893B1 (en) * 2010-03-31 2014-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Antibacterial isoquinolin-3-ylurea derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017523966A (ja) 2017-08-24
TW201604185A (zh) 2016-02-01
CA2954872A1 (en) 2016-01-21
WO2016008381A1 (zh) 2016-01-21
BR112017000764A2 (pt) 2017-11-21
US9878982B2 (en) 2018-01-30
EP3170810B1 (en) 2018-09-19
BR112017000764B1 (pt) 2022-07-12
CA2954872C (en) 2019-08-13
EP3170810A4 (en) 2017-12-06
ZA201701066B (en) 2019-06-26
TWI572592B (zh) 2017-03-01
EP3170810A1 (en) 2017-05-24
US20170174628A1 (en) 2017-06-22
RU2664587C1 (ru) 2018-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6362235B2 (ja) ピリジン誘導体およびその抗マイコバクテリウムにおける使用
CN105330595B (zh) 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
AU2011205302B2 (en) Voltage-gated sodium channel blockers
KR102252270B1 (ko) 우레아 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염
AU779870B2 (en) Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
AU2013344604B2 (en) Dihydropyrazole GPR40 modulators
CA2611376C (en) Therapeutic agents
JP2000128782A (ja) アニリド誘導体含有ｃｃｒ５拮抗剤
AU1683099A (en) Anilide derivative, production and use thereof
CN104507910A (zh) 部分饱和的含氮杂环化合物
EP1644320A1 (en) Indane derivates as muscarinic receptor agonists
JP2020511506A (ja) シグマ−２受容体の新規調節物質およびその使用方法
JP4416198B2 (ja) アニリド誘導体、その製造法および用途
CN116867778A (zh) 苯并七元环类双功能化合物及其应用
AU2012279091A1 (en) Voltage-gated sodium channel blockers
JP2009179562A (ja) グリシントランスポーター阻害剤
US9376387B2 (en) Oxidisable pyridine derivatives, their preparation and use as anti-alzheimer agents
EA028832B1 (ru) Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина
US10570117B2 (en) Phenylimidazole compound
EP3009421A1 (en) Glycine transporter inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170602

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180410

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180509

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180605

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20180614

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180622

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20180614

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6362235

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250